專利名稱：夏天無總生物堿提取物、其制備方法、含該總生物堿提取物的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及傳統(tǒng)中草藥領(lǐng)域，具體涉及夏天無總生物堿、其制備方法、含有夏天無總生物堿的藥物組合物，以及該藥物組合物在藥物制劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
夏天無是罌粟科紫堇屬植物伏生紫堇Corydalis decumbens(Thunb.)Pers.的干燥塊莖或全草，夏天無廣泛分布于江蘇、安徽、浙江、江西、福建、臺(tái)灣、湖南等省，是我國常用中草藥，具活血、通絡(luò)、行氣、止痛等功效。主治高血壓、腦血管引起的中風(fēng)偏癱，并對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛、小兒麻痹后遺癥等有較好的作用。其主要有效成分為異喹啉類總生物堿。自70年代起，國內(nèi)外的學(xué)者就對(duì)該藥的化學(xué)成分、藥理活性、生藥及產(chǎn)地情況進(jìn)行了較為系統(tǒng)的研究與探討。對(duì)夏天無化學(xué)成分的研究迄今為止已分離得到30多個(gè)異喹啉類生物堿，主要含原阿片堿(protopine)、延胡索乙素(tetrahydropalmatine)、畢枯枯靈(bicuculline)、巴馬汀(palmatine)等生物堿，幾乎都屬于芐基異喹啉類，其中苯肽基異喹啉/四氫異喹啉(phthalideisoquinoline/tetrahydroisoquinoline)為較獨(dú)特的生物堿，共11個(gè)。
目前，提取夏天無總生物堿的方法很多。王振中等利用超臨界CO2萃取技術(shù)提取夏天無中的延胡索乙素，比較了水提醇沉、酸提堿沉、酸提-交換樹脂及超臨界CO2萃取等工藝路線，表明SFE-CO2萃取工藝提取夏天無所得固含物量少，延胡索乙素的提取率達(dá)到89.3％，酸提-樹脂工藝次之，均明顯優(yōu)于水提醇沉和醇提工藝。(王振中，彭國平.超臨界CO2萃取技術(shù)提取夏天無成分的研究[J].中國中藥雜志，2002，27(8)585-586)我們利用超臨界CO2萃取技術(shù)提取夏天無中的總生物堿有效部位，并與酸提-樹脂的工藝路線作了比較，結(jié)果見表1。
表1 夏天無不同提取工藝總生物堿含量

結(jié)果表明SFE-CO2萃取工藝提取夏天無所得固含物量少，有效成分含量高，具有低溫操作、耗能低、時(shí)間短、無有機(jī)殘留等優(yōu)點(diǎn)，明顯優(yōu)于酸提-樹脂工藝。
為了提高產(chǎn)品質(zhì)量，減少服用劑量，我們通過多因素多水平正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)，并結(jié)合HPLC法進(jìn)行指標(biāo)成分的含量測定，優(yōu)選了應(yīng)用超臨界CO2流體萃取夏天無中異喹啉類總生物堿的工藝條件，對(duì)夏天無總生物堿的提純應(yīng)用進(jìn)行了較系統(tǒng)的研究。
目前，市售的夏天無制劑包括夏天無片劑、夏天無注射劑及夏天無眼藥水等。夏天無制劑在臨床應(yīng)用上仍有很大的不足，如夏天無片具有服藥量大以及貯存不便等缺點(diǎn)；注射液需頻繁注射，給病人帶來極大不便。近年來，也有人進(jìn)行了夏天無膠囊劑及口服液的開發(fā)與研究，其鎮(zhèn)痛作用均強(qiáng)于夏天無片劑。我們考慮到夏天無總生物堿藥理活性的多樣性，及其有效治療濃度較低，較適合研制成多種新型現(xiàn)代劑型應(yīng)用于臨床。本發(fā)明人基于長期從事中藥現(xiàn)代化研究的經(jīng)驗(yàn)，首先全面改進(jìn)了中藥夏天無總生物堿的分離和提取方法，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究并提出了夏天無總生物堿可以制成片劑、膠囊、軟膠囊、栓劑、顆粒劑、透皮、滴丸、口腔速崩制劑、緩控釋制劑、凍干粉針等藥物新劑型的應(yīng)用，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是，針對(duì)上述技術(shù)的不足，建立了更科學(xué)高效的夏天無總生物堿提取方法，其制備方法是以夏天無為原料，利用優(yōu)選的超臨界CO2流體萃取條件進(jìn)行提取，收集萃取物，干燥得夏天無總堿提取物。該方法高效、簡便易行，平均純度大于90％，六個(gè)主堿的含量占提取物的80％以上。采用指紋圖譜進(jìn)行分析和質(zhì)量控制，進(jìn)行化學(xué)指紋圖譜與藥效指紋圖譜相關(guān)性聯(lián)系研究，規(guī)定組分的比例，對(duì)占總生物堿90％以上的化學(xué)成分采用HPLC法測定其重量百分比。
本發(fā)明的目的是公開一種夏天無總生物堿提取物，其總生物堿的重量分組成為原阿片堿 15～35％延胡索乙素10～25％畢枯枯靈 5～15％鹽酸巴馬汀0.05～2％紫堇爾明 5～15％夏無寧堿 15～30％其他生物堿及提取物10～25％。
其總生物堿平均含量用UV法測定為90％；六個(gè)主堿總含量用HPLC法測定占提取物的80％以上。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是公開一種制備所述夏天無總生物堿的方法，其步驟是(1)以罌粟科植物伏生紫堇(夏天無)的干燥塊莖為原料，打粉，得到合適的藥材粉末；所述藥材粒度為10目～100目；優(yōu)選為20目～80目；更優(yōu)選為30目～70目；最優(yōu)選為30目～80目。
(2)取適量步驟(1)所得藥材粉末，加入堿化劑拌至弱堿性；所述堿化劑為2～50％(v/v)氨水(規(guī)格25～28％)，用量為藥材重量的10～90％；優(yōu)選的堿化劑為5～25％氨水，用量為藥材重量的25～80％；更優(yōu)選的堿化劑為5～20％氨水，用量為藥材重量的40～70％；最優(yōu)選的堿化劑為5～15％氨水，用量為藥材重量的40～60％。
(3)將步驟(2)的藥材投入萃取釜中，對(duì)儲(chǔ)罐分別進(jìn)行加熱或冷卻；當(dāng)達(dá)到選定溫度時(shí)，開啟CO2瓶，通過高壓泵對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行加壓；當(dāng)萃取釜、解析釜I、解析釜II分別達(dá)到選定壓力時(shí)，保持恒溫恒壓及恒定CO2流量；萃取中加入夾帶劑；當(dāng)達(dá)到選定萃取時(shí)間后，從解析釜I和解析釜II得到總生物堿。
所述萃取釜壓力為15～50Mpa，溫度為30～85℃；所述解析釜I壓力為2～20Mpa，溫度為25～70℃；解析釜II壓力為0～10Mpa，溫度為25～70℃；所述CO2流量為10～60L/h；所述夾帶劑選自甲醇、丙酮、30％乙醇～無水乙醇中的一種，用量為藥材重量的10～95％；所述萃取時(shí)間可以是5分鐘～3小時(shí)間任意之一；優(yōu)選地，所述萃取釜壓力為20～45Mpa，溫度為45～80℃；所述解析釜I壓力為5～15Mpa，溫度為30～65℃；解析釜II壓力為0～8Mpa，溫度為30～65℃；所述CO2流量為20～55L/h；所述夾帶劑為60％乙醇～無水乙醇，用量為藥材重量的25～90％；所述萃取時(shí)間可以是10分鐘～2.5小時(shí)間任意之一；更優(yōu)選地，所述萃取釜壓力為25～40Mpa，溫度為55～80℃；所述解析釜I壓力為5～12Mpa，溫度為40～60℃；解析釜II壓力為2～8Mpa，溫度為30～50℃；所述CO2流量為30～50L/h；所述夾帶劑為80％乙醇～無水乙醇，用量為藥材重量的45～85％；所述萃取時(shí)間可以是15分鐘～2小時(shí)間任意之一。
最優(yōu)選地，所述萃取釜壓力為30～40Mpa，溫度為60～80℃；所述解析釜I壓力為5～10Mpa，溫度為45～60℃；解析釜II壓力為2～6Mpa，溫度為30～40℃；所述CO2流量為40～50L/h；所述夾帶劑為90％乙醇～無水乙醇，用量為藥材重量的50～80％；所述萃取時(shí)間是20分鐘～1.5小時(shí)任意之一。
所得夏天無總生物堿的平均含量以UV方法測定為90％。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是公開一種藥物組合物，其含有治療有效量的本發(fā)明所述的夏天無總生物堿提取物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是公開這種藥物組合物在制備片劑、膠囊、軟膠囊、栓劑、顆粒劑、透皮吸收制劑、滴丸、口腔速崩制劑、緩控釋制劑、凍干粉針等中的應(yīng)用。
薄層層析結(jié)果顯示，按本發(fā)明方法制備的夏天無總生物堿中包括但不只限于夏無寧堿((+)-egenine)、紫堇爾明((+)-kikemanine)、原阿片堿(protopine)、畢枯枯靈堿(bicuculline)、延胡索乙素(tetrahydropalmatine)和巴馬汀(palmatine)等多種生物堿。
本發(fā)明的夏天無總堿藥物組合物含有多種生物堿，并明確了各成分的重量百分比，能更安全有效的發(fā)揮它的藥理藥效。近十年的資料調(diào)研發(fā)現(xiàn)，一般都是針對(duì)夏天無總生物堿進(jìn)行的藥理藥效研究，原阿片堿及延胡索乙素僅僅是其中含量較高且較易提取分離得到的有效單體，夏天無一般是以總堿為有效部位入藥，符合中醫(yī)藥多成分、多靶點(diǎn)、多途經(jīng)作用模式。
本發(fā)明的藥物組合物由于具有這種組分和含量，以及高純度的總生物堿，使得在制成制劑方面相比現(xiàn)有技術(shù)具有無可比擬的優(yōu)勢，達(dá)到產(chǎn)品質(zhì)量安全可控。
本發(fā)明的夏天無總堿制劑是中藥毫克級(jí)給藥水平的某些新型制劑，使有效的血藥濃度提高，口服給藥的有效性提高，患者順應(yīng)性提高。
現(xiàn)有技術(shù)(王振中，彭國平.超臨界CO2萃取技術(shù)提取夏天無成分的研究[J].中國中藥雜志，2002，27(8)585-586)所涉及的超臨界CO2萃取夏天無總生物堿技術(shù)，側(cè)重的是對(duì)延胡索乙素的提取研究，并不是一種對(duì)夏天無總生物堿有效部位的提取，也很難做到符合質(zhì)量要求的制劑，尤其是像凍干粉針，緩、控釋制劑，口腔速崩制劑。
本發(fā)明涉及的提取工藝干燥技術(shù)采用了減壓干燥或噴霧干燥技術(shù)；夏天無口腔速崩制劑采用了包合技術(shù)及噴霧干燥技術(shù)，夏天無總堿凍干粉針采用了冷凍干燥技術(shù)，提高了制劑的質(zhì)量。
本發(fā)明的藥物組合物由于具有這樣明確的組分和含量，使提取工藝的質(zhì)量穩(wěn)定性有了保障，作為防病治病的藥物，這一點(diǎn)尤為重要。
由以上可知，本發(fā)明提供了夏天無總生物堿及其制備方法和所述總生物堿在藥物制劑中的應(yīng)用，它們克服了已有技術(shù)的缺陷，并實(shí)現(xiàn)了夏天無總生物堿內(nèi)在質(zhì)量的可控性。


圖1和圖2是表明本發(fā)明總生物堿有效成分存在的指紋圖譜，其中圖1是夏天無總生物堿的薄層色譜圖，圖2是高效液相色譜(HPLC)指紋圖。
圖中標(biāo)記分別表示a-畢枯枯靈，b-夏無寧堿，c-原阿片堿，d-夏天無總生物堿，e-延胡索乙素，f-紫堇爾明，g-鹽酸巴馬汀；1-畢枯枯靈，2-夏無寧堿，3-紫堇爾明，4-原阿片堿，5-延胡索乙素，6-鹽酸巴馬汀。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的實(shí)施例是用于說明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的限制。在不違背本發(fā)明的精神和原則的前提下，對(duì)發(fā)明個(gè)別技術(shù)步驟進(jìn)行的任何改動(dòng)和改變都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。在本發(fā)明中，各個(gè)成分在提取物中的百分含量是在色譜條件下，通過外標(biāo)兩點(diǎn)法，利用對(duì)照品與提取物中相應(yīng)成分的峰面積值計(jì)算所得。另外，(v/v)表示體積比濃度或者體積比；(w/w)表示重量比濃度或者重量比。除非另有說明，本發(fā)明的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)，除另有規(guī)定，本發(fā)明使用實(shí)施例1制備得到的夏天無總生物堿提取物進(jìn)行制劑制備。
實(shí)施例1夏天無總生物堿的一種制備方法取夏天無的干燥塊莖，打粉，得到粒度為10目～60目的藥材粉末；取藥材粉末200g，加入50％氨水作為堿化劑，用量為藥材重量的10％，拌至弱堿性；將藥材投入萃取釜中，對(duì)儲(chǔ)罐分別進(jìn)行加熱或冷卻；當(dāng)萃取溫度達(dá)到65℃、解析釜I溫度達(dá)到45℃、解析釜II溫度達(dá)到40℃時(shí)，開啟CO2瓶，通過高壓泵對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行加壓；當(dāng)萃取釜壓力達(dá)到25Mpa、解析釜I壓力達(dá)到3Mpa、解析釜II壓力達(dá)到0Mpa時(shí)，保持恒溫恒壓，保持恒定CO2流量為40L/h；萃取過程中連續(xù)加入甲醇作為夾帶劑，用量為藥材重量的70％；當(dāng)萃取10分鐘后，停止萃取，從解析釜I得到總生物堿提取物，干燥，即得?？偵飰A含量為98.07％。其重量百分比組成包括原阿片堿34.89％，延胡索乙素12.56％，畢枯枯靈8.51％，鹽酸巴馬汀1.84％，夏無寧堿15.77％，紫堇爾明14.58％，其他生物堿及提取物11.85％。
實(shí)施例2夏天無總生物堿的一種制備方法取夏天無的干燥塊莖，打粉，得到粒度為20目～60目的藥材粉末；取藥材粉末200g，加入15％氨水作為堿化劑，用量為藥材重量的70％，拌至弱堿性；將藥材投入萃取釜中，對(duì)儲(chǔ)罐分別進(jìn)行加熱或冷卻；當(dāng)萃取溫度達(dá)到45℃、解析釜I溫度達(dá)到35℃、解析釜II溫度達(dá)到30℃時(shí)，開啟CO2瓶，通過高壓泵對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行加壓；當(dāng)萃取釜壓力達(dá)到50Mpa、解析釜I壓力達(dá)到14Mpa、解析釜II壓力達(dá)到6Mpa時(shí)，保持恒溫恒壓，保持恒定CO2流量為50L/h；萃取過程中連續(xù)加入30％乙醇作為夾帶劑，用量為藥材重量的25％；當(dāng)萃取1.5小時(shí)后，停止萃取，從解析釜I得到總生物堿提取物，干燥，即得?？偵飰A含量為93.94％。其重量百分比組成包括原阿片堿27.52％，延胡索乙素13.75％，畢枯枯靈5.18％，鹽酸巴馬汀0.09％，夏無寧堿25.64％，紫堇爾明10.73％，其他生物堿及提取物17.09％。
實(shí)施例3夏天無總生物堿的一種制備方法取夏天無的干燥塊莖，打粉，得到粒度為30目～80目的藥材粉末；取藥材粉末200g，加入45％氨水作為堿化劑，用量為藥材重量的45％，拌至弱堿性；將藥材投入萃取釜中，對(duì)儲(chǔ)罐分別進(jìn)行加熱或冷卻；當(dāng)萃取溫度達(dá)到85℃、解析釜I溫度達(dá)到70℃、解析釜II溫度達(dá)到70℃時(shí)，開啟CO2瓶，通過高壓泵對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行加壓；當(dāng)萃取釜壓力達(dá)到20Mpa、解析釜I壓力達(dá)到10Mpa、解析釜II壓力達(dá)到5Mpa時(shí)，保持恒溫恒壓，保持恒定CO2流量為60L/h；萃取過程中連續(xù)加入丙酮作為夾帶劑，用量為藥材重量的10％；當(dāng)萃取2.5小時(shí)后，停止萃取，從解析釜I得到總生物堿提取物，干燥，即得。總生物堿含量為91.93％。其重量百分比組成包括原阿片堿16.49％，延胡索乙素21.53％，畢枯枯靈14.53％，鹽酸巴馬汀0.63％，夏無寧堿16.78％，紫堇爾明12.75％，其他生物堿及提取物17.29％。
實(shí)施例4夏天無總生物堿的一種制備方法取夏天無的干燥塊莖，打粉，得到粒度為40目～80目的藥材粉末；取藥材粉末200g，加入20％氨水作為堿化劑，用量為藥材重量的85％，拌至弱堿性；將藥材投入萃取釜中，對(duì)儲(chǔ)罐分別進(jìn)行加熱或冷卻；當(dāng)萃取溫度達(dá)到55℃、解析釜I溫度達(dá)到55℃、解析釜II溫度達(dá)到50℃時(shí)，開啟CO2瓶，通過高壓泵對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行加壓；當(dāng)萃取釜壓力達(dá)到30Mpa、解析釜I壓力達(dá)到20Mpa、解析釜II壓力達(dá)到10Mpa時(shí)，保持恒溫恒壓，保持恒定CO2流量為30L/h；萃取過程中連續(xù)加入60％乙醇作為夾帶劑，用量為藥材重量的55％；當(dāng)萃取40分鐘后，停止萃取，從解析釜I得到總生物堿提取物，干燥，即得。總生物堿含量為94.50％。其重量百分比組成包括原阿片堿23.76％，延胡索乙素15.85％，畢枯枯靈6.88％，鹽酸巴馬汀0.87％，夏無寧堿28.75％，紫堇爾明6.98％，其他生物堿及提取物16.91％。
實(shí)施例5夏天無總生物堿的一種制備方法取夏天無的干燥塊莖，打粉，得到粒度為50目～100目的藥材粉末；取藥材粉末200g，加入35％氨水作為堿化劑，用量為藥材重量的25％，拌至弱堿性；將藥材投入萃取釜中，對(duì)儲(chǔ)罐分別進(jìn)行加熱或冷卻；當(dāng)萃取溫度達(dá)到30℃、解析釜I溫度達(dá)到25℃、解析釜II溫度達(dá)到25℃時(shí)，開啟CO2瓶，通過高壓泵對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行加壓；當(dāng)萃取釜壓力達(dá)到45Mpa、解析釜I壓力達(dá)到16Mpa、解析釜II壓力達(dá)到8Mpa時(shí)，保持恒溫恒壓，保持恒定CO2流量為20L/h；萃取過程中連續(xù)加入無水乙醇作為夾帶劑，用量為藥材重量的95％；當(dāng)萃取1小時(shí)后，停止萃取，從解析釜I得到總生物堿提取物，干燥，即得?？偵飰A含量為90.68％。其重量百分比組成包括原阿片堿21.68％，延胡索乙素18.36％，畢枯枯靈12.64％，鹽酸巴馬汀1.61％，夏無寧堿18.71％，紫堇爾明8.75％，其他生物堿及提取物18.25％。
實(shí)施例6夏天無總生物堿的一種制備方法取夏天無的干燥塊莖，打粉，得到粒度為60目～120目的藥材粉末；取藥材粉末200g，加入2.5％氨水作為堿化劑，用量為藥材重量的55％，拌至弱堿性；將藥材投入萃取釜中，對(duì)儲(chǔ)罐分別進(jìn)行加熱或冷卻；當(dāng)萃取溫度達(dá)到75℃、解析釜I溫度達(dá)到65℃、解析釜II溫度達(dá)到60℃時(shí)，開啟CO2瓶，通過高壓泵對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行加壓；當(dāng)萃取釜壓力達(dá)到15Mpa、解析釜I壓力達(dá)到5Mpa、解析釜II壓力達(dá)到2Mpa時(shí)，保持恒溫恒壓，保持恒定CO2流量為10L/h；萃取過程中連續(xù)加入90％乙醇作為夾帶劑，用量為藥材重量的40％；當(dāng)萃取3小時(shí)后，停止萃取，從解析釜I得到總生物堿提取物，干燥，即得。總生物堿含量為89.90％。其重量百分比組成包括原阿片堿19.54％，延胡索乙素24.87％，畢枯枯靈9.67％，鹽酸巴馬汀1.24％，夏無寧堿19.58％，紫堇爾明5.64％，其他生物堿及提取物19.46％。
實(shí)施例7夏天無總生物堿的一種制劑——片劑夏天無總生物堿5克硬脂酸鎂 5克淀粉 90克制成 1000片上述組分(夏天無總生物堿、硬脂酸鎂與淀粉)混勻后按常規(guī)方法經(jīng)壓片、包衣、裝瓶等工藝即得夏天無總生物堿口服片劑。
實(shí)施例8夏天無總生物堿的一種制劑——口服硬膠囊劑夏天無總生物堿5克干淀粉100克制成 1000粒上述組分(夏天無總生物堿與干淀粉)混合制粒后裝入1000個(gè)硬膠囊，即得夏天無總生物堿口服硬膠囊劑。
實(shí)施例9夏天無總生物堿的一種制劑——軟膠囊夏天無總生物堿5克PEG400200克聚甘油酯 10克制成 1000粒夏天無總生物堿研成細(xì)粉，加入PEG400與聚甘油酯置膠體磨中，分散，勻質(zhì)后壓制法密封于軟質(zhì)囊材中。即得。
實(shí)施例10夏天無總生物堿的一種制劑——栓劑夏天無總生物堿5克半合成脂肪酸甘油脂適量制成 1000粒取半合成脂肪酸甘油脂加熱使融，適當(dāng)降溫后加入5克夏天無總生物堿混勻，制栓，冷卻即得夏天無總生物堿栓劑。
實(shí)施例11夏天無總生物堿的一種制劑——顆粒劑夏天無總生物堿5克乳糖 200克糊精 795克制成 500袋上述組分混合后制粒，分裝成500袋。即得夏天無總生物堿口服顆粒劑。
實(shí)施例12夏天無總生物堿的一種制劑——透皮吸收制劑夏天無總生物堿5克15％丙二醇適量5％油酸 適量1.5％氮酮 適量制成 1000塊夏天無總生物堿研成細(xì)粉，加入15％丙二醇、5％油酸、1.5％氮酮的混合溶液為促滲劑，適量，勻漿，溶解在醫(yī)用級(jí)硅酮壓敏膠中，配制各層基質(zhì)，將背襯層、含藥壓敏膠、保護(hù)層各層涂布，烘干，各層壓合，分切，包裝，即得。
實(shí)施例13夏天無總生物堿的一種制劑——滴丸夏天無總生物堿5克聚乙二醇 適量制成 1000粒夏天無總生物堿研成細(xì)粉，取聚乙二醇適量，加熱使熔融，加入夏天無總生物堿細(xì)粉，混勻，滴入冷卻的液體石蠟中，制成滴丸1000粒。
實(shí)施例14夏天無總生物堿的一種制劑——口腔速崩制劑(片劑)夏天無總生物堿7.5克β-環(huán)糊精 30克微晶纖維素130克交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30克硬脂酸鎂 1.5克甜菊甙1克制成 1000片夏天無總堿超細(xì)粉碎得300目細(xì)粉，取處方量β-環(huán)糊精進(jìn)行包合，然后稱取處方量微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、甜菊甙混合，低壓力壓制成1000片。
實(shí)施例15夏天無總生物堿的一種制劑——緩控釋制劑(凝膠骨架片)速釋部分夏天無總生物堿2.5克乳糖 50克淀粉 50克硬脂酸鎂 適量緩釋部分夏天無總生物堿5克羥丙基甲基纖維素 75克淀粉 25克硬脂酸鎂 適量制成 1000片按上述速釋部分和緩釋部分處方量分別過篩、混勻，制粒、干燥、整粒，加入淀粉、硬脂酸鎂混勻；將速釋部分和緩釋部分按處方比例壓制成雙層片。
實(shí)施例16夏天無總生物堿的一種制劑——凍干粉針夏天無總生物2克堿甘露醇 適量制成1000支取夏天無總生物堿2克，加1％鹽酸溶液使溶解，加入適量甘露醇，再用1％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH 4～5，過0.2μm的微孔濾膜，分裝，凍干，即得。
權(quán)利要求
1.一種夏天無總生物堿提取物，其特征在于，總生物堿的重量分組成為原阿片堿 15～35％延胡索乙素10～25％畢枯枯靈 5～15％鹽酸巴馬汀0.05～2％紫堇爾明 5～15％夏無寧堿 15～30％其他生物堿及提取物10～25％。
2.如權(quán)利要求1所述的夏天無總生物堿提取物，其特征在于，總生物堿平均含量用UV法測定為90％；原阿片堿、延胡索乙素、畢枯枯靈、鹽酸巴馬汀、紫堇爾明和夏無寧堿的總含量用HPLC法測定占提取物的80％以上。
3.制備權(quán)利要求1所述夏天無總生物堿提取物的方法，其步驟是1)以罌粟科植物伏生紫堇的干燥塊莖為原料，打粉，得到藥材粉末；2)取步驟1)所得藥材粉末，加入堿化劑拌至弱堿性；3)將步驟2)的藥材投入萃取釜中，對(duì)儲(chǔ)罐分別進(jìn)行加熱或冷卻；當(dāng)達(dá)到選定溫度時(shí)，開啟CO2瓶，通過高壓泵對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行加壓；當(dāng)萃取釜、解析釜I、解析釜II分別達(dá)到選定壓力時(shí)，保持恒溫恒壓及恒定CO2流量；萃取中加入夾帶劑；當(dāng)達(dá)到選定萃取時(shí)間后，從解析釜I和解析釜II得到總生物堿。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述夏天無藥材粉末為10目～120目；所述堿化劑為2～50％氨水，用量為藥材重量的10～90％；所述萃取釜壓力為15～50Mpa，溫度為30～85℃；所述解析釜I壓力為2～20Mpa，溫度為25～70℃；解析釜II壓力為0～10Mpa，溫度為25～70℃；所述CO2流量為10～60L/h；所述夾帶劑選自甲醇、丙酮、30％乙醇～無水乙醇中的一種，用量為藥材重量的10～95％；所述萃取時(shí)間為5分鐘～3小時(shí)間任意之一。
5.根據(jù)權(quán)利要求4方法，其中所述夏天無藥材粉末為20目～100目之一；所述堿化劑為5～25％氨水，用量為藥材重量的25～80％；所述萃取釜壓力為20～45Mpa，溫度為45～80℃；所述解析釜I壓力為5～15Mpa，溫度為30～65℃；解析釜II壓力為0～8Mpa，溫度為30～65℃；所述CO2流量為20～55L/h；所述夾帶劑為50％乙醇～無水乙醇，用量為藥材重量的25～90％；所述萃取時(shí)間為10分鐘～2.5小時(shí)間任意之一。
6.根據(jù)權(quán)利要求5方法，其中所述夏天無藥材粉末為20目～80目之一；所述堿化劑為5～20％氨水，用量為藥材重量的40～70％；所述萃取釜壓力為25～40Mpa，溫度為55～80℃；所述解析釜I壓力為5～12Mpa，溫度為40～60℃；解析釜II壓力為2～8Mpa，溫度為30～50℃；所述CO2流量為30～50L/h；所述夾帶劑為80％乙醇～無水乙醇，用量為藥材重量的45～85％；所述萃取時(shí)間為15分鐘～2小時(shí)間任意之一。
7.根據(jù)權(quán)利要求6方法，其中所述夏天無藥材粉末為30目～80目之一；所述堿化劑為5～15％氨水，用量為藥材重量的40～60％；所述萃取釜壓力為30～40Mpa，溫度為60～80℃；所述解析釜I壓力為5～10Mpa，溫度為45～60℃；解析釜II壓力為2～6Mpa，溫度為30～40℃；所述CO2流量為40～50L/h；所述夾帶劑為90％乙醇～無水乙醇，用量為藥材重量的50～80％；所述萃取時(shí)間為20分鐘～1.5小時(shí)間任意之一。
8.一種藥物組合物，其含有治療有效量的權(quán)利要求1所述的夏天無總生物堿提取物和藥學(xué)上可接受的載體。
9.權(quán)利要求8所述的藥物組合物制備成片劑、膠囊、軟膠囊、栓劑、顆粒劑、透皮吸收制劑、滴丸、口腔速崩制劑、緩控釋制劑或凍干粉針。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種夏天無總生物堿提取物及其制備方法，總生物堿主要包括原阿片堿、延胡索乙素、畢枯枯靈、鹽酸巴馬汀、紫堇爾明、夏無寧堿及其他生物堿。其制備方法是以夏天無為原料，利用優(yōu)選超臨界CO
文檔編號(hào)A61K9/20GK101058576SQ20061002594
公開日2007年10月24日 申請(qǐng)日期2006年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月21日
發(fā)明者蔣愛芳, 楊義芳 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院