專利名稱：具有降血脂作用的黃酮醇類化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥衛(wèi)生領域中一類具有降血脂作用的黃酮醇類化合物及其制備方法和在治療和預防高血脂、高膽固醇等疾病的藥物中應用。
背景技術：
高脂血癥是一種常見的心血管疾病，主要是由于血脂代謝紊亂引起的，在臨床上分為原發(fā)性高脂血癥和繼發(fā)性高脂血癥，常表現(xiàn)為高膽固醇血癥(TC升高)，高甘油三脂血癥(TG升高)或二者兼有。其與動脈硬化以及心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有緊密地聯(lián)系。由血脂異常，如高低密度脂蛋白膽固醇血癥、高甘油三脂血癥、尤其低高密度脂蛋白膽固醇血癥引起的血管疾病，如外周血管疾病、冠心病、中風疾病、血管再狹窄等血管疾病，成為嚴重威脅人類健康的危險因素。高脂血癥最初認為是體內(nèi)過量的甘油三酯所致。后來研究發(fā)現(xiàn)高血漿甘油三脂只是形成此類疾病的一個重要原因，并非主要病因。其主要病因是高血清總膽固醇或高低密度脂蛋白膽固醇。因此降低血清總膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇是治療和預防高脂血癥的一種重要方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類具有降血脂活性的黃酮醇類化合物和其制備方法，以及此類黃酮醇類化合物在治療和預防高血脂、高膽固醇、脂肪肝和抗動脈粥樣硬化等疾病的藥物中的應用。本發(fā)明所公開的黃酮醇類化合物在降血脂、降膽固醇、抗動脈硬化等方面具有顯著的效果。
本發(fā)明所公開的一種具有降血脂作用的黃酮醇類化合物，其化學結構通式為
其特征在于在通式I中R1代表(1)H；(2)鹵素是指氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟和氯；(3)-OR6其中R6為烷基是指包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，優(yōu)選甲基、三氟甲基和異丙基在內(nèi)的1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；通式I中R2，代表(1)H；(2)烷基是指包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，優(yōu)選甲基、三氟甲基和異丙基在內(nèi)的1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(3)鹵素是指氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟和氯；(4)-OR6其中R6為(a)烷基是指包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，優(yōu)選甲基、三氟甲基和異丙基在內(nèi)的1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)具有1～3個取代基的芐基，取代基可以位于鄰、間或?qū)ξ?，取代基可以是氯、氟、溴、碘、硝基、氰基、氨基、包括甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，苯甲酰氨基，苯乙酰氨基，對甲氧基苯甲酰氨基，對乙氧基苯甲酰氨基在?nèi)的取代氨基，羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧?；⒁已貂；?、甲?；?、乙?；?、丙?；?、甲硫基，乙硫基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基和環(huán)己基，優(yōu)選氯、甲氧基和乙酰氨基；1～3個取代基可以相同也可以不同；(5)硝基或氨基；(6)取代氨基-NHR7或-NR7R8，其中R7或R8為烷基是指包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，優(yōu)選甲基、三氟甲基和異丙基在內(nèi)的1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(7)酰氨基-NHCOR9其中R9為烷基是指包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，優(yōu)選甲基、三氟甲基和異丙基在內(nèi)的1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(8)-COOH；通式I中R3代表(1)H；(2)-OR6其中R6為烷基是指包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，優(yōu)選甲基、三氟甲基和異丙基在內(nèi)的1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；通式I中R4代表(1)H；
(2)烷基是指包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，優(yōu)選甲基、三氟甲基和異丙基在內(nèi)的1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(3)鹵素是指氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟和氯；(4)-OR6其中R6為烷基是指包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，優(yōu)選甲基、三氟甲基和異丙基在內(nèi)的1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；通式I中R5代表(1)H；(2)鹵素是指氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟和氯；(3)-OR6其中R6為烷基是指包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，優(yōu)選甲基、三氟甲基和異丙基在內(nèi)的1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(4)硝基或氨基。
該種具有降血脂作用的黃酮醇類化合物可應用于制備治療和預防高血脂、高膽固醇、脂肪肝和抗動脈粥樣硬化等疾病的藥物。
本發(fā)明所公開的具有通式I的黃酮醇類化合物由取代鄰羥基苯乙酮與取代苯甲醛經(jīng)縮合、環(huán)合而得到具有通式A的取代苯甲醛與具有通式B的取代苯乙酮在堿的作用下縮合得到具有通式C結構的查爾酮類化合物。反應以乙醇為溶劑，堿可用NaOH，其中以50～80％NaOH在乙醇溶液中反應為優(yōu)選條件。通式C在低溫條件下環(huán)氧化開環(huán)氧化得到相應的黃酮醇類化合物。其中溫度在5℃左右，個別反應需降溫至-5℃以下，濃度2～3N NaOH的條件為制備通式I的優(yōu)選條件。部分通式I類化合物的制備是在已得到通式I類化合物進一步以適當已知的反應制得，在此不做詳細敘述。
通式I類化合物的制備可用如下反應式表示 在制備通式I類化合物所用的原料-通式A的取代苯甲醛與具有通式B的種取代苯乙酮絕大部分是市售的已知物。在此不做詳細敘述。
本發(fā)明所公開的黃酮醇類化合物(通式I)采用如下方法進行了降低血脂實驗。采用清潔級Wistar大鼠，將大鼠按體重隨機分為空白對照組和造模組。造模組大鼠以高脂乳劑1ml/100g灌胃，每日1次，灌服一周，第八天禁食12小時，測空腹血清TC、TG、LDL-C、HDL-C。造模組和正常對照組相比，TC顯著升高，即確定造模成功。將造模組的大鼠按血清膽固醇隨機原則分組，分別給與通式1類化合物(50mg/kg)，水飛薊素(50mg/kg)，阿托伐他汀鈣片(5mg/kg)和膽固醇。分別在給藥一周后禁食12小時，眼眶取血測定TC、TG、HDL-C、LDL-C。結果顯示通式I類黃酮醇類化合物連續(xù)給藥一周以后，大部分化合物具有明顯的降低TC、TG、LDL-C和升高HDL-C的作用，同模型組比較，降低TC、TG、LDL-C和升高HDL-C的作用明顯(p＜0.05)，同水飛薊素和阿托伐他汀鈣片組比較，降低部分化合物在降低TC、TG、LDL-C和升高HDL-C的作用與之相當。從藥理實驗結果可以看出本發(fā)明所公開的黃酮醇類化合物(通式I)具有顯著的降血脂作用。
表部分化合物對高脂血癥大鼠血清血脂指標的影響

同模型組比較，*p＜0.05表中1-13，15，17，19分別代表實施例1-13，15，17，19。
從上表可以看出，大部分化合物高脂血癥大鼠與模型組比較均有不同程度的降低血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的作用明顯，部分化合物與水飛薊素和立普妥的作用相當。
具體實施例方式
實施例1. 7-甲基-4’-三氟甲基黃酮醇的制備取4-甲基-2-羥基苯乙酮0.03mol，對三氟甲基苯甲醛0.03mol，乙醇300ml，60％NaOH 40ml，70～80℃下反應1～2h，冷卻后倒入到500ml水中，用鹽酸酸化，析出黃色沉淀。過濾收集固體，并用冷水洗滌。干燥后用乙醇重結晶。得到黃色固體2’-羥基-7’-甲基-4-三氟甲基查爾酮。收率70％。
取2’-羥基-7’-甲基-4-三氟甲基查爾酮0.01mol，甲醇或乙醇100ml，2N NaOH 200ml，冷卻至0℃左右，向其中滴加30％ H2O260ml，并保持整個滴加過程為0℃。然后與0～5℃反應24h。反應結束后將反應液倒入到500ml的冰水中，用稀鹽酸酸化，析出淡黃色沉淀。過濾收集，干燥。乙醇重結晶。得到化合物7-甲基-4’-三氟甲基黃酮醇。收率90％。
1HNMR(CDCl3)δ，ppm2.39(3H，s，-CH3)，6.83(1H，d，8-H)，6.93(1H，m，6-H)，7.10(1H，s-OH)，7.32～7.35(2H，dd，2’，6’-H)，7.44～7.48(2H，dd，3’，4’-H)，7.64(1H，m，5-H).
元素分析，實測值％(計算值％)C17H11F3O3，C，63.62(63.75)；H，3.53(3.46).
實施例2. 6-硝基-4’-甲氧基黃酮醇的制備以5-硝基-2-羥基苯乙酮和對甲氧基苯甲醛為起始原料，方法同實施例1。收率73％。
1HNMR(CDCl3)δ，ppm3.89(1H，s-CH3)，7.01～7.04(2H，dd，3’，5’-H)，7.02(1H，s-OH)，7.33(1H，d，8-H)，7.86～7.89(2H，dd，2’，6’-H)，8.71(1H，m，7-H)，8.86(1H，m，5-H).
元素分析，實測值％(計算值％)C16H11NO6，C，61.46(61.35)；H，3.69(3.54)；N，4.59(4.47).
實施例3. 4’-乙基黃酮醇的制備以鄰羥基苯乙酮和4-乙基苯甲醛為起始原料，方法同實施例1。收率57％。
1HNMR(CDCl3)δ，ppm1.22(3H，t，-CH3)，2.61(2H，q，-CH2-)，6.93(1H，s-OH)，7.12(2H，dd，3’，5，-H)，7.26(2H，dd，2’，6’-H)，7.49(1H，m，6-H)，7.81(1H，m，8-H)，7.84(1H，m，7-H)，8.10(1H，m，5-H).
元素分析，實測值％(計算值％)C17H14O3，C，76.52(76.68)；H，5.41(5.30).
實施例4. 4’-二甲氨基黃酮醇的制備取鄰羥基苯乙酮0.03mol，對硝基苯甲醛0.03mol，乙醇300ml，60％NaOH40ml，70~80℃下反應1～2h，冷卻后倒入到500ml水中，用鹽酸酸化，析出紅色沉淀。過濾收集固體，并用冷水洗滌。干燥后用乙醇重結晶。得到黃色固體2’-羥基-4-硝基查爾酮。
取2’-羥基-4-硝基查爾酮0.01mol，甲醇或乙醇100ml，2N NaOH 200ml，冷卻至0℃左右，向其中滴加30％ H2O260ml，并保持整個滴加過程為0℃。然后與0～5℃反應24h。反應結束后將反應液倒入到1000ml的冰水中，用稀鹽酸酸化，析出淡黃色沉淀。過濾收集，干燥。乙醇重結晶。得到化合物4’-硝基黃酮醇。
取4’-硝基黃酮醇0.005mol，氯化亞錫0.015mol，1N鹽酸5ml，乙醇10ml，50℃反應至反應結束(TLC跟蹤反應)。向反應物中加入水30ml，并用3N NaOH溶液調(diào)節(jié)至pH9左右。過濾沉淀。待沉淀干燥后用索氏提取器，用乙酸乙酯提取8h，回收乙酸乙酯提取液。然后將得到的固體用乙醇重結晶得4’-氨基黃酮醇。
取4’-氨基黃酮醇0.001mol，碳酸鈉0.005mol，碘甲烷0.0021mol，甲醇10ml，40℃反應至反應結束(TLC跟蹤反應)。然后減壓除去溶劑，并向剩余物中加水10ml，稍微加熱，過濾。得到的固體乙醇重結晶。得到4’-二甲氨基黃酮醇，收率68％。
1HNMR(CDCl3)δ，ppm3.10(6H，s，-CH3)，6.82～6.85(2H，dd，2’，6，-H)，6.96(1H，s，-OH)，7.42(1H，m，6-H)，7.59-7.60(1H，m，7-H)，7.65-7.70(1H，m，8-H)，8.26(1H，m，5-H)，8.23～8.25(2H，dd，3’，5’-H).
元素分析，實測值％(計算值％)C17H15NO3，C，72.69(72.58)；H，5.47(5.37)；N，5.16(4.98)實施例5. 4’-乙酰氨基黃酮醇的制備取鄰羥基苯乙酮0.04mol，對硝基苯甲醛0.04mol，乙醇300ml，60％NaOH70ml，70℃下反應1～2h，冷卻后倒入到500ml水中，用鹽酸酸化，析出黃色沉淀。過濾收集固體，并用冷水洗滌。干燥后用乙醇重結晶。得到黃色固體2’-羥基-4-硝基查爾酮。
取2’-羥基-4-硝基查爾酮0.02mol，氯化亞錫0.06mol，1N鹽酸15ml，乙醇30ml，50℃反應至反應結束(TLC跟蹤反應)。向反應物中加入水20ml，并用3N NaOH溶液調(diào)節(jié)至pH9左右。過濾沉淀。待沉淀干燥后用索氏提取器，用乙酸乙酯提取8h，回收乙酸乙酯提取液。然后將得到的固體重結晶得4-氨基-2’-羥基查爾酮。
取4-氨基-2’-羥基查爾酮0.01mol，乙酸酐0.01mol，三乙胺0.02mol，丙酮10ml，室溫攪拌反應48h以上，然后將反應液倒入水中，柱層析分離(氯仿∶甲醇＝60∶1)，得到4-乙酰氨基-2’-羥基查爾酮。
取4-乙酰氨基-2’-羥基查爾酮0.005mol，甲醇或乙醇200ml，2N NaOH 20ml，冷卻至0℃左右，向其中滴加30％ H2O26ml，并保持整個滴加過程為0℃。然后與0～5℃反應24h。反應結束后將反應液倒入到50ml的冰水中，用稀鹽酸酸化，析出淡黃色沉淀。過濾收集，干燥。乙醇重結晶。得到4’-乙酰氨基黃酮醇。收率62％。
1HNMR(CDCl3)δ，ppm2.11(3H，s，-CH3)，6.96(1H，s，-OH)，7.31(2H，dd，3’，5’-H)，7.50～7.51(1H，m，6-H)，7.65～7.66(2H，dd，2’，6，-H)，7.82(1H，m，8-H)，7.86(1H，m，7-H)，8.12(1H，m，5-H)，9.01(1H，s，-NH-).
元素分析，實測值％(計算值％)C17H13NO4，C，69.15；H，4.44；N，4.74.
實施例6. 7-乙氧基-3’，4’-二亞甲氧基黃酮醇的制備以4-乙氧基-2-羥基苯乙酮和3，4-二亞甲氧基苯甲醛為起始原料，方法同
1HNMR(CDCl3)δ，ppm1.36(3H，t，-CH3)，4.12(2H，q，-CH2-CH3)，6.01(2H，s，-CH2-)，6.63(1H，m，6-H)，6.77(1H，d，2’-H)，6.97(1H，s，-OH)，7.13(1H，m，5’-H)，7.24(1H，d，8-H)，7.32(1H，m，6’-H)，8.11(1H，m，8-H).
元素分析，實測值％(計算值％)C18H14O6，C，66.39(66.26)；H，4.43(4.32).
實施例7. 4’-黃酮醇羧酸的制備取鄰羥基苯乙酮0.01mol，對氰基苯甲醛0.01mol，乙醇200ml，60％ NaOH50ml，60℃下反應1～2h，冷卻后倒入到500ml水中，用鹽酸酸化，析出黃色沉淀。過濾收集固體，并用冷水洗滌。干燥后用乙醇重結晶。得到黃色固體2’-羥基-4-羧基查爾酮。
2’-羥基-4-羧基查爾酮0.005mol，甲醇100ml，2N NaOH 20ml，冷卻至-5℃左右，向其中滴加30％ H2O26ml，并保持整個滴加過程為-5℃。然后于-5℃反應24h。反應結束后將反應液倒入到50ml的冰水中，用稀鹽酸酸化，析出淡黃色沉淀。過濾收集，干燥，柱層析分離(氯仿∶甲醇＝70∶1)，得4’-黃酮醇羧酸。收率42％。
1HN(DMSO-d6)δ，ppm7.01(1H，s，-OH)7.48(1H，m，6-H)，7.65～7.66(2H，dd，2’，6’-H)，7.81(1H，m，8-H)，7.84(1H，m，7-H)，7.95(1H，dd，3’.5’-H)，8.11(1H，m，5-H)，11.05(1H，s，-OH)，12.89(1H，s，-COOH).
元素分析，實測值％(計算值％)C16H10O5，C，68.21(68.09)；H，3.40(3.57).
實施例8. 7-甲基-4’-硝基黃酮醇的制備以4-甲基-2-羥基苯乙酮和4-硝基苯甲醛為起始原料，方法同實施例1。收率67％。
1HNMR(CDCl3)δ，ppm2.33(3H，s，-CH3)，6.77(1H，d，8-H)，6.89(1H，m，6-H)，7.01(1H，s，-OH)7.49(1H，m，5-H)，7.55～7.58(2H，dd，2’，6’-H)，8.23～8.25(2H，dd，3’，5’-H).
元素分析，實測值％(計算值％)C16H11NO5，C，64.46(64.65)；H，3.89(3.73)；N，4.60(4.71).
實施例9. 4’-丙氧基黃酮醇的制備以鄰羥基苯乙酮和4-丙氧基苯甲醛為起始原料，方法同例1。收率85％。
1HNMR(CDCl3)δ，ppm1.09(3H，t，-CH3)，1.81(2H，m，-CH2-)，4.16(2H，t，O-CH2-)，6.94(2H，dd，3’，5’-H)，6.95(1H，s，-OH)，7.57(1H，m，6-H)，7.76(2H，dd，2’，6’-H)，7.86(1H，m，8-H)，7.89(1H，m，7-H)，8.17(1H，m，5-H)元素分析，實測值％(計算值％)C18H16O4，C，73.09(72.96)；H，5.31(5.44)實施例10. 6-硝基-，3’，4’，5’-三甲氧基黃酮醇的制備以5-硝基-2-羥基苯乙酮和3’，4’，5’-三甲氧基苯甲醛為起始原料，方法同例1，收率56％。
1HNMR(DMSO-d6)δ，ppm3.71(3H，s，4’-OCH3)，3.84(6H，s，3’，5’-OCH3)，6.39(2H，d，2’，6’-H)，7.06(1H，s，-OH)，7.23(1H，m，8-H)，8.45(1H，m，7-H)，8.74(1H，m，5-H)，元素分析，實測值％(計算值％)C18H15NO8，C，57.77(57.91)；H，4.19(4.05)；N，3.62(3.75).
實施例11. 6-氨基-3’，4’，5’-三甲氧基黃酮醇的制備取6-硝基-3’，4’，5’-三甲氧基黃酮醇0.01mol，氯化亞錫0.03mol，1N鹽酸15ml，乙醇30ml，50℃反應至反應結束(TLC跟蹤反應)。向反應物中加入水20ml，并用3N NaOH溶液調(diào)節(jié)至pH9左右。過濾沉淀。待沉淀干燥后用索氏提取器，用乙酸乙酯提取8h，回收乙酸乙酯提取液。然后將得到的固體乙醇重結晶得6-氨基-3’，4’，5’-三甲氧基黃酮醇。收率56％。
1HNMR(DMSO-d6)δ，ppm3.73(3H，s，4’-OCH3)，3.86(6H，s，3’，5’-OCH3)，6.28～6.29(2H，d，2’，6’-H)，6.01(2H，m，-NH)，6.55(1H，m，7-H)，6.89(1H，m，8-H)，，6.99(1H，s，-OH)，7.01(1H，m，5-H).
元素分析，實測值％(計算值％)C18H17NO6，C，62.84(62.97)；H，5.14(4.99)；N，4.05(4.08).
實施例12. 6-溴-3’，4’，5’-三甲氧基黃酮醇的制備以5-溴-2-羥基苯乙酮和3’，4’，5’-三甲氧基苯甲醛為起始原料，方法同例1，收率67％。
1HNMR(DMSO-d6)δ，ppm3.72(3H，s，4’-OCH3)，3.86(6H，s，3’，5’OCH3)，6.49(2H，d，2’，6’-H)，6.99(1H，s，-OH)，7.16(1H，m，8-H)，7.65(1H，m，7-H)，7.95(1H，m，5-H).
元素分析，實測值％(計算值％)C18H15BrO6，C，53.11(53.09)；H，3.85(3.71).
實施例13. 6-氯-3’，4’，5’-三甲氧基黃酮醇的制備以5-氯-2-羥基苯乙酮和3’，4’，5’-三甲氧基苯甲醛為起始原料，方法同例1，收率63％。
1HNMR(DMSO-d6)δ，ppm3.70(3H，s，4’-OCH3)，3.84(6H，s，3’，5’OCH3)，6.77(2H，d，2’，6’-H)，7.00(1H，s，-OH)，7.79(1H，m，8-H)，7.94(1H，m，7-H)，8.19(1H，m，5-H).
元素分析，實測值％(計算值％)Cl8H15ClO6，C，59.17(59.60)；H，4.16(4.17).
實施例14. 6-氟-，3’，4’，-二亞甲氧基黃酮醇的制備以5-氟-2-羥基苯乙酮和3’，4’二亞甲氧基苯甲醛為起始原料，方法同例1，收率60％。
1HNMR(CDCl3)δ，ppm6.11(2H，s，-CH2-)，6.87(1H，s，2’-H)，6.92(1H，s，-OH)，6.94(1H，m，8-H)，7.16(1H，m，7-H)，7.33(1H，m，6’-H)，7.47(1H，m，5-H).
元素分析，實測值％(計算值％)C16H9FO5，C，64.12(64.01)；H，3.06(3.02).
實施例15. 3’-氟-4’-甲氧基黃酮醇的制備以3-氟-4-甲氧基苯甲醛和鄰羥基苯乙酮為起始原料，方法同實施例1。收率64％.
1HNMR(CDCl3)δ，ppm3.72(3H，s，4’OCH3)，6.66(1H，m，5’-H)，6.91(1H，m，2’-H)，6.99(1H，s，-OH)，7.38(1H，m，6’-H)，7.51(H，m，6-H)，7.83(1H，m，8-H)，7.89(1H，m，7H).
元素分析，實測值％(計算值％)C16H11FO4，C，67.10(67.13)；H，3.78(3.87).
實施例16. 4’-芐氧基黃酮醇的制備以4’-芐氧基苯甲醛和鄰羥基苯乙酮為起始原料，方法同實施例1。收率50％1HNMR(CDCl3)δ，ppm5.19(2H，s，-CH2-)，6.78(2H，dd，3’，5’-H)，7.01(1H，s，-OH)，7.41～7.48(5H，m，Bz-H)，7.47(1H，m，6-H)，7.68(2H，dd，2’，6’-H)，7.76(1H，m，8-H)，7.82(1H，m，7-H)，8.11(1H，d，5-H)元素分析，實測值％(計算值％)C22H16O4，C，76.84(76.73)；H，4.51(4.68).
實施例17. 7-甲氧基-4’-三氟甲基黃酮醇的制備以4-甲氧基-2-羥基苯乙酮和對三氟甲基苯甲醛為原料，方法同實施例1。收率50％。
1HNMR(CDCl3)δ，ppm3.65(3H，s，-CH3)，6.45(1H，m，6-H)，6.99(1H，s，-OH)7.10(1H，m，8-H)，7.19(2H，dd，2’，6’-H)，7.36(2H，dd，3’，5’-H)，7.98(1H，m，5-H)元素分析，實測值％(計算值％)C17H11F3O4，C，60.78(60.72)；H，3.31(3.30).
實施例18. 6-甲氧基-4’-三氟甲基黃酮醇的制備以5-甲氧基-2-羥基苯乙酮和對三氟甲基苯甲醛為原料，方法同實施例1。收率60％。
1HNMR(CDCl3)δ，ppm3.72(3H，s，-CH3)，6.99(1H，s，-OH)，7.10(1H，m，5-H)，7.21(2H，dd，2’，6’-H)，7.36(1H，m，7-H)，7.41(2H，dd，3’，5’-H)，7.65(1H，m，8-H)元素分析，實測值％(計算值％)C17H11F3O4，C，60.73(60.72)；H，3.25(3.30)實施例19. 7-氟-4’-甲氧基黃酮醇的制備以4-甲氧基苯甲醛和4-氟-2-羥基苯乙酮為起始原料，方法同實施例1。收率45％.
1HNMR(CDCl3)δ，ppm3.75(3H，s，-CH3)，6.73(1H，d，8-H)，6.93(1H，m，6-H)，7.00(1H，s-OH)，6.83～6.86(2H，dd，3’，5’-H)，7.61(1H，m，5-H)，7.66～7.69(2H，dd，2’，6’-H).
元素分析，實測值％(計算值％)C16H11FO4，C，67.21(67.13)；H，3.92(3.87).
實施例20. 7-甲基-4’-溴黃酮醇的制備以4-溴苯甲醛和4-甲基-2-羥基苯乙酮為起始原料，方法同實施例1。收率35％.
1HNMR(CDCl3)δ，ppm2.25(3H，s，-CH3)，6.81(1H，d，8-H)，7.00(1H，s-OH)，7.01(1H，m，6-H)，7.42～7.45(2H，dd，2’，6’-H)，7.86～7.89(2H，dd，3’，5’-H)，7.98(1H，m，5-H).
元素分析，實測值％(計算值％)C16H11BrO3，C，58.03(58.21)；H，3.35(3.12).
實施例21. 7-甲基-3’-氟黃酮醇的制備以3-氟苯甲醛和4-甲基-2-羥基苯乙酮為起始原料，方法同實施例1。收率30％.
1HNMR(CDCl3)δ，ppm2.36(3H，s，-CH3)，6.84(1H，d，8-H)，6.89(1H，m，6-H)，6.90(1H，s-OH)，7.13(1H，m，4’-H)，7.14(H，m，2’-H)，7.15(1H，m，6’-H)，7.68(1H，m，5’-H).
元素分析，實測值％(計算值％)C16H11FO3，C，71.26(71.11)，H，4.11(4.10).
實施例22. 7-乙氧基-3’-氟黃酮醇的制備以4-乙氧基-2-羥基苯乙酮和3-氟苯甲醛為起始原料，方法同實施例1。收率32％。
1HNMR(CDCl3)δ，ppm1.33(3H，t，-CH3)，4.14(2H，q，-CH2-CH3)，6.59(1H，m，6-H)，7.01(1H，s，-OH)，7.02-7.09(3H，m，2’，4’，6’-H)，7.23(1H，m，8-H)，8.10(1H，m，8-H).
元素分析，實測值％(計算值％)C17H13FO4，C，67.86(68.00)；H，4.35(4.36).
權利要求
1.一種具有降血脂作用的黃酮醇類化合物，其化學結構通式為 其特征在于在通式I中R1代表(1)H；(2)鹵素是指氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟和氯；(3)-OR6其中R6為烷基是指包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，優(yōu)選甲基、三氟甲基和異丙基在內(nèi)的1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；通式I中R2，代表(1)H；(2)烷基是指包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，優(yōu)選甲基、三氟甲基和異丙基在內(nèi)的1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(3)鹵素是指氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟和氯；(4)-OR6其中R6為(a)烷基是指包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，優(yōu)選甲基、三氟甲基和異丙基在內(nèi)的1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)具有1～3個取代基的芐基，取代基可以位于鄰、間或?qū)ξ?，取代基可以是氯、氟、溴、碘、硝基、氰基、氨基、包括甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，苯甲酰氨基，苯乙酰氨基，對甲氧基苯甲酰氨基，對乙氧基苯甲酰氨基在?nèi)的取代氨基，羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧?；?、乙氧?；?、甲酰基、乙?；?、丙?；?、甲硫基，乙硫基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基和環(huán)己基，優(yōu)選氯、甲氧基和乙酰氨基；1～3個取代基可以相同也可以不同；(5)硝基或氨基；(6)取代氨基-NHR7或-NR7R8，其中R7或R8為烷基是指包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，優(yōu)選甲基、三氟甲基和異丙基在內(nèi)的1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(7)酰氨基-NHCOR9其中R9為烷基是指包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，優(yōu)選甲基、三氟甲基和異丙基在內(nèi)的1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(8)-COOH；通式I中R3代表(1)H；(2)-OR6其中R6為烷基是指包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，優(yōu)選甲基、三氟甲基和異丙基在內(nèi)的1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；通式I中R4代表(1)H；(2)烷基是指包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，優(yōu)選甲基、三氟甲基和異丙基在內(nèi)的1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(3)鹵素是指氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟和氯；(4)-OR6其中R6為烷基是指包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，優(yōu)選甲基、三氟甲基和異丙基在內(nèi)的1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；通式I中R5代表(1)H；(2)鹵素是指氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟和氯；(3)-OR6其中R6為烷基是指包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，優(yōu)選甲基、三氟甲基和異丙基在內(nèi)的1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(4)硝基或氨基。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種具有降血脂作用的黃酮醇類化合物在制備治療和預防高血脂、高膽固醇、脂肪肝和抗動脈粥樣硬化等疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥衛(wèi)生領域，提供一類具有通式I結構的黃酮醇類衍生物，其結構如附圖
所示。它由取代鄰羥基苯乙酮與取代苯甲醛經(jīng)縮合、環(huán)合而得到。該類化合物可用于降低血清甘油三脂，降低LDL膽固醇水平以及升高HDL膽固醇水平，可在治療高血脂癥和預防諸如外周血管疾病、冠心病、動脈粥樣硬化、血管再狹窄等心血管疾病的藥物中應用。
文檔編號A61K31/352GK1837202SQ20061002601
公開日2006年9月27日 申請日期2006年4月25日 優(yōu)先權日2006年4月25日
發(fā)明者金永生, 姜遠英, 黃德才, 任天舒, 李林鵬 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學