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      復(fù)方鼻炎噴霧劑及其制備方法

      文檔序號(hào):1113521閱讀:436來源:國知局
      專利名稱:復(fù)方鼻炎噴霧劑及其制備方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及中藥制劑,尤其是用于治療鼻炎的一種復(fù)方鼻炎噴霧劑,本發(fā)明還涉及該復(fù)方鼻炎噴霧劑的制備方法。
      背景技術(shù)
      鼻腔位于呼吸道的最前端,對(duì)吸入空氣有濕潤、加溫、過濾的作用,是呼吸系統(tǒng)的第一道防線,也是最易被感染的器官之一,更是炎癥進(jìn)入人體,向下呼吸道及相鄰器官蔓延的必由之路。近年來,由于大氣污染、全球氣候變暖、氣溫驟變、細(xì)菌病毒的感染、接觸過敏原、機(jī)體抵抗力下降等原因,各種鼻腔炎癥的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì),各種鼻炎的患病率在西方約為10%至40%,據(jù)專家估計(jì),我國也接近10%。
      鼻炎指的是鼻腔粘膜和粘膜下組織的炎癥,其表現(xiàn)多種多樣。從鼻腔粘膜的病理學(xué)改變來說,有慢性單純性鼻炎、慢性肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎等;從發(fā)病的急緩及病程的長短來說,可分為急性鼻炎和慢性鼻炎。此外,有一些鼻炎,雖發(fā)病緩慢,病程持續(xù)較長,但有特定的致病原因,因而便有特定的名稱,如變態(tài)反應(yīng)性鼻炎(亦即過敏性鼻炎)等。由于鼻腔和鼻竇粘膜相毗鄰和相延續(xù),鼻炎患者常繼發(fā)鼻竇炎。以鼻塞、流涕、頭痛、嗅覺減退為主要表現(xiàn)的各種鼻炎、鼻竇炎不僅影響人們的呼吸功能,而且使人產(chǎn)生易倦、乏力、頭昏、失眠、記憶力減退及鼻部各種不適感,如果治療不當(dāng),病情會(huì)時(shí)輕時(shí)重,久治不愈。同時(shí)由于炎癥進(jìn)入人體,向下呼吸道及相鄰器官蔓延,鼻腔炎癥易與其他呼吸道疾病合并,嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致肺炎、哮喘等疾病,遷延反復(fù),難以向愈,故危害較大,嚴(yán)重影響著患者的工作、學(xué)習(xí)和生活質(zhì)量。因而,研究開發(fā)有效的鼻炎類藥物有著巨大的市場(chǎng)空間。
      由于鼻炎、鼻竇炎和過敏性鼻炎的病因較為復(fù)雜,醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)研制生產(chǎn)了品種繁多的治療藥物。目前市場(chǎng)上銷售的鼻炎、鼻竇炎和過敏性鼻炎治療藥物有口服及局部H1-抗組胺藥、口服/肌注及鼻用糖皮質(zhì)激素、口服及局部減充血?jiǎng)⒕植靠拱兹┧幍?,多為西藥制劑,雖然起效快,但長期使用易產(chǎn)生副作用,導(dǎo)致人體陰陽失調(diào),發(fā)生內(nèi)分泌障礙,造成機(jī)體免疫力下降,使病情反復(fù)難愈。而中藥中治療鼻炎、鼻竇炎和過敏性鼻炎的藥物則以清熱解毒的方劑為主,標(biāo)本兼治,提高人體抗病能力,具有療效好,副作用小等優(yōu)點(diǎn),但起效較慢。所以中、西藥共用治療鼻炎、鼻竇炎和過敏性鼻炎藥物具有很多的優(yōu)勢(shì)和市場(chǎng)潛力。
      復(fù)方鼻炎膏為中西藥復(fù)方制劑,收載于部頒標(biāo)準(zhǔn)第十三冊(cè),標(biāo)準(zhǔn)號(hào)為WA3-B-2581-97。其功效清熱解毒抗炎,用于治療過敏性鼻炎,急、慢性鼻炎及鼻竇炎。處方中穿心蓮、鵝不食草清熱解毒抗炎;鹽酸麻黃堿為腎上腺素受體激動(dòng)劑,具有收縮血管的作用;鹽酸苯海拉明為H1受體拮抗劑,抗炎、抗過敏;薄荷素油、桉油有透提作用,配伍使用,通過多年臨床實(shí)踐證明具有很好的療效。但由于是軟膏劑,在劑型上具有很多不足之處,比如起效慢、難于定量、攜帶易污染衣物及不易保存等,均使其使用受到限制。所以市場(chǎng)反應(yīng)平淡,目前僅有廣州何濟(jì)公制藥有限公司生產(chǎn)。另外,該品種在工藝及質(zhì)量控制方面也有很多缺點(diǎn)首先,處方中的穿心蓮濃縮液是穿心蓮藥材的水提濃縮液,而據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,穿心蓮抗菌消炎的有效成分穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯均難溶于水,顯然,水提工藝有效成分損失大,并不可?。黄浯?,該品種處方中含有腎上腺素受體激動(dòng)劑鹽酸麻黃堿和抗組胺藥鹽酸苯海拉明,應(yīng)嚴(yán)格控制其用量,但該品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并沒有對(duì)二者的含量進(jìn)行控制,導(dǎo)致產(chǎn)品安全性較差。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明的目的在于提供一種使用方便、吸收快、生物利用率高、存放穩(wěn)定性的一種復(fù)方鼻炎噴霧劑。
      本發(fā)明的另一目的是提供一種工藝合理、藥材利用率高、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的上述復(fù)方鼻炎噴霧劑的制備方法。
      本發(fā)明的前一目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種復(fù)方鼻炎噴霧劑,每1000ml水劑中含有300g穿心蓮的乙醇提取物、100g鵝不食草的水提取物、5g鹽酸麻黃堿、1.5g鹽酸苯海拉明、10ml薄荷素油、10ml桉油、30g聚維酮K30、40g聚山梨酯-80、5.7g氯化鈉和2g山梨酸鉀。
      本發(fā)明的后一目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種復(fù)方鼻炎噴霧劑的制備方法,包括下述步驟(1)穿心蓮加85%的乙醇回流提取兩次,合并藥液,濾過,濾液回收乙醇,減壓濃縮至2倍生藥量,加入生藥量4%的活性炭回流30分鐘,濾過,濾渣用50~65%乙醇洗滌,濾過,合并以上濾液,回收乙醇,減壓濃縮成相對(duì)密度為1.15~1.25/60℃的稠膏,備用;(2)鵝不食草加水煎煮兩次,合并煎液,濾過,濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10/60℃的清膏,加乙醇至含醇量為60%,攪勻,靜置過夜,取上清液回收乙醇至無醇味,備用;(3)以上穿心蓮稠膏和聚維酮K30分別加85%乙醇溶解,混合均勻,加入聚山梨酯-80混勻,揮去乙醇,放冷,加入薄荷素油和桉油,混勻,加入鵝不食草濃縮液及水,攪勻;另取鹽酸麻黃堿和鹽酸苯海拉明加水溶解,加入上述藥液中,攪勻,加氯化鈉調(diào)等滲,加入山梨酸鉀,調(diào)節(jié)pH值為6.0,加水至1000ml,攪勻,靜置,濾過,即得。
      上述復(fù)方鼻炎噴霧劑的制備方法中步驟(1)中原藥穿心蓮切成小于5cm的小段,提取時(shí)第一次加9倍量乙醇,第二次加8倍量乙醇,每次回流提取1.5小時(shí)。
      上述復(fù)方鼻炎噴霧劑的制備方法中步驟(1)中所述的純化條件是提取液減壓濃縮至2倍生藥量,加入生藥量4%的活性炭回流30分鐘。
      上述復(fù)方鼻炎噴霧劑的制備方法中步驟(2)中每次加10倍水,煎煮1.5小時(shí)。
      本發(fā)明針對(duì)穿心蓮其有效成分穿心蓮內(nèi)酯易溶于甲醇、乙醇,難溶于水的特點(diǎn),為了更好地發(fā)揮穿心蓮的藥用功效,將穿心蓮由水提改為醇提,以乙醇濃度、乙醇用量、提取時(shí)間及藥材粒度確定最佳工藝,并采用活性炭回流純化提取液。
      本發(fā)明針對(duì)鵝不食草水提液中存在大量樹脂、黏液質(zhì)等大分子成分,影響液體制劑的澄明度和穩(wěn)定性,采用加醇沉淀法純化,以總黃酮的量為考察指標(biāo),確定最佳醇沉工藝。
      本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比,具有下述優(yōu)點(diǎn)(1)本發(fā)明的噴霧劑具有噴出的霧滴較細(xì),在鼻腔內(nèi)分布均勻、不易流失、吸收快、生物利用度高,易于被患者接受。
      (2)本發(fā)明的噴霧劑經(jīng)藥效學(xué)相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明,有明顯的抗炎、增強(qiáng)免疫功能,并有定的止癢、鎮(zhèn)痛和抗菌作用。
      (3)本發(fā)明的噴霧劑經(jīng)六個(gè)月的加速試驗(yàn)和一年的恒溫恒濕存放實(shí)驗(yàn)表明,其性狀、鑒別、檢查、含量等均無明顯變化,證明其存放穩(wěn)定性好。


      下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步地詳細(xì)說明,但不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的任何限制。
      圖1是本發(fā)明的工藝流程示意圖。
      具體實(shí)施例方式
      本發(fā)明的復(fù)方鼻炎噴霧劑,其組方為300g穿心蓮、100g鵝不食草、5g鹽酸麻黃堿、1.5g鹽酸苯海拉明、10ml薄荷素油、10ml桉油、30g聚維酮K30、40g聚山梨酯-80、5.7g氯化鈉、2g山梨酸鉀。
      實(shí)施例1復(fù)方鼻炎噴霧劑具體的工藝流程示意圖參閱1所示,制備方法是(1)稱取3000g穿心蓮原藥并切成小于5cm的小段,加85%的乙醇回流提取兩次,第一次加9倍乙醇,第二次加8倍乙醇,每次回流1.5小時(shí),合并藥液,濾過,濾液回收乙醇,減壓濃縮至2倍生藥量,加入生藥量4%的活性炭回流30分鐘,濾過,濾渣用適量50~65%乙醇洗滌,濾過,合并以上濾液,回收乙醇,減壓濃縮成相對(duì)密度為1.15~1.25(60℃)的稠膏,備用;(2)稱取1000g鵝不食草加水煎煮兩次,每次加10倍水,煎煮1.5小時(shí),合并煎液,濾過,濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10(60℃)的清膏,加乙醇至含醇量為60%,攪勻,靜置過夜,取上清液回收乙醇至無醇味,備用;(3)將以上穿心蓮稠膏和300g聚維酮K30分別加適量85%乙醇溶解,混合均勻,加入400g聚山梨酯-80混勻,揮去乙醇,放冷,加入100ml薄荷素油和100ml桉油,混勻,加入鵝不食草濃縮液及適量水,攪勻;另取50g鹽酸麻黃堿和15g鹽酸苯海拉明加適量水溶解,加入上述藥液中,攪勻,加57g氯化鈉調(diào)等滲,加入20g山梨酸鉀,調(diào)節(jié)pH值為6.0,加水至10000ml,攪勻,靜置,濾過,灌裝,即得。
      實(shí)驗(yàn)例1穿心蓮的提取驗(yàn)證試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法穿心蓮藥材100g,切段,加85%乙醇回流二次,第一次加9倍,第二次加8倍,每次回流1.5小時(shí),合并藥液,濾過,稱重,測(cè)定穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯含量,計(jì)算總轉(zhuǎn)移率,結(jié)果見表1。
      表1穿心蓮有效成分提取驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果

      驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果基本一致,三次試驗(yàn)RSD=1.75%,說明提取方法穩(wěn)定性好。
      實(shí)驗(yàn)例2穿心蓮的提取液的純化工藝驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法按工藝條件進(jìn)行三批驗(yàn)證,每批取穿心蓮藥材1kg,切成<5cm小段,加85%乙醇回流提取2次,第一次加9倍,第二次加8倍,每次回流提取1.5小時(shí),合并煎液,濾過,濾液回收乙醇至2倍生藥量,加入生藥量4%的活性炭回流30分鐘,趁熱濾過,用適量稀乙醇洗滌濾渣,濾過,合并濾液,回收乙醇,測(cè)定藥液中穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯總量,計(jì)算轉(zhuǎn)移率。結(jié)果見表2表2穿心蓮的提取液純化驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果

      結(jié)果顯示本發(fā)明的提取純化工藝穩(wěn)定,穿心蓮內(nèi)酯和脫水穿心蓮內(nèi)酯總轉(zhuǎn)移率基本一致,RSD=2.92%。
      實(shí)驗(yàn)例3鵝不食草提取液的純化工藝驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法按工藝條件進(jìn)行三批驗(yàn)證,每批取鵝不食草1kg,照原工藝提取,濾過,濾液濃縮至相對(duì)密度約1.10(60℃),用95%乙醇調(diào)使含醇量達(dá)60%,攪勻,放置過夜,取上清液,測(cè)定總黃酮含量,結(jié)果見表3表3鵝不食草提取液純化驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果表

      驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果基本一致,RSD=2.38%,說明提取純化工藝穩(wěn)定。
      試驗(yàn)例4急性毒性試驗(yàn)1.實(shí)驗(yàn)方法以昆明種小鼠為研究系統(tǒng),用灌胃給藥(i.g.)途徑觀察給予本發(fā)明的復(fù)方鼻炎噴霧劑后小鼠的毒性反應(yīng)和死亡情況。復(fù)方鼻炎噴霧劑5個(gè)組的劑量分別為17.06、13.65、10.92、8.73、6.99g/kg。一次i.g.給藥,連續(xù)觀察7天,記錄動(dòng)物毒性反應(yīng)情況及死亡動(dòng)物數(shù)。
      2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果小鼠在第1次給藥后30min均出現(xiàn)跳躍、燥動(dòng)、四肢和唇呈淺粉紅色;1h后上述現(xiàn)象更明顯;2h后,17.06g/kg組和13.65g/kg組各有1只小鼠死亡;3h后17.06g/kg組和13.65g/kg組各增加2只小鼠死亡;24h后17.06g/kg組小鼠全部死亡,13.65g/kg組又增加4只死亡,10.92g/kg組死5只,8.73g/kg組死2只;36h后6.99g/kg死1只。上述死亡小鼠,解剖肉眼觀察均未見心、肝、肺、腎、脾等重要器官出血、壞死等異常表現(xiàn)。至藥后72h存活小鼠的精神、活動(dòng)、大小便、食欲均無異常。我們用Bliss法測(cè)定了LD50,其值為10.88g/kg,95%可信限為9.47~12.45g/kg。
      實(shí)驗(yàn)例5動(dòng)物長期毒性試驗(yàn)1.實(shí)驗(yàn)方法取Wistar大鼠為試驗(yàn)對(duì)象,按高劑量組、中劑量組、低劑量組給藥劑量分別為0.616g(1.44ml)/kg、0.308g(0.72ml)/kg、0.154g(0.36ml)/kg,分別相當(dāng)于人臨床日擬用量0.0077g(0.018ml)/kg的80、40、20倍。連續(xù)經(jīng)鼻腔滴入給藥3個(gè)月,停藥后繼續(xù)觀察21天。
      2.觀察項(xiàng)目(1)動(dòng)物的外觀體征、行為活動(dòng)、食欲、大小便等一般狀況;(2)紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板及骨髓有核細(xì)胞等血液學(xué)指標(biāo);(3)谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、肌酐、尿素氮、血清總蛋白、白蛋白、血糖、總膽固醇、球蛋白、甘油三脂和膽紅素等血液生化指標(biāo);(4)心、肝、腎、脾、肺、腦、胸腺、膀胱、腎上腺、子宮、卵巢、睪丸、附睪、前列腺、精囊腺等臟體系數(shù)等;(5)心、肝、腎、脾、肺、腦、胸腺、脾臟、腎上腺、胃、大腸、小腸、膀胱、子宮、卵巢、睪丸、附睪、胰腺、前列腺、精囊腺、骨髓、腦垂體、主動(dòng)脈、氣管、甲狀腺、甲狀旁腺、視神經(jīng)、坐骨神經(jīng)、淋巴結(jié)、脊髓、鼻粘膜等器官組織病理學(xué)。
      3.結(jié)果顯示各組大鼠的一般狀況良好,體重、攝食量、臟體系數(shù)無異常,血液學(xué)、血液生化學(xué)指標(biāo)未見明顯異常,組織病理學(xué)未發(fā)現(xiàn)有異常改變。提示本發(fā)明的復(fù)方鼻炎噴霧劑無明顯的毒副作用,同時(shí)表明在本試驗(yàn)條件下,復(fù)方鼻炎噴霧劑的無毒作用劑量>0.616g/kg。因而認(rèn)為按擬定的臨床劑量、給藥途徑和療程應(yīng)用復(fù)方鼻炎噴霧劑應(yīng)是安全的。
      實(shí)驗(yàn)例6藥效學(xué)試驗(yàn)1.試驗(yàn)方法用巴豆油致小鼠耳廓炎癥、角叉菜膠致大鼠足腫脹和大鼠棉球肉芽腫模型研究本發(fā)明復(fù)方鼻炎噴霧劑的抗炎作用;用組胺所致小鼠皮膚瘙癢觀察其抗組胺止癢作用;用小鼠熱板法觀察其鎮(zhèn)痛作用;用綿羊紅細(xì)胞致小鼠溶血素抗體生成和小鼠廓清試驗(yàn)觀察其對(duì)免疫功能的影響;用體外抗菌實(shí)驗(yàn)的方法觀察其抗菌作用。
      2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,本發(fā)明的復(fù)方鼻炎噴霧劑有明顯的抗炎作用,能顯著減輕致炎劑巴豆油所致的耳廓腫脹和角叉菜膠所致的大鼠足腫脹;抑制大鼠棉球肉芽腫的形成;促進(jìn)抗SRBC抗體的產(chǎn)生和提高碳粒廓清指數(shù),表明有增強(qiáng)免疫功能作用;并有一定的止癢、鎮(zhèn)痛作用。在體外對(duì)白色念珠菌也有一定的抑菌作用。以上結(jié)果提示,本發(fā)明的復(fù)方鼻炎噴霧劑有明顯的抗炎、增強(qiáng)免疫功能,并有一定的止癢、鎮(zhèn)痛和抗菌作用。
      實(shí)驗(yàn)例7動(dòng)物安全性試驗(yàn)通過對(duì)復(fù)方鼻炎噴霧劑進(jìn)行了兔鼻腔粘膜刺激試驗(yàn)及豚鼠皮膚過敏試驗(yàn),結(jié)果表明復(fù)方鼻炎噴霧劑對(duì)家兔鼻腔粘膜未見明顯的刺激性反應(yīng),也未見皮膚過敏反應(yīng)。
      權(quán)利要求
      1.一種復(fù)方鼻炎噴霧劑,其特征是每1000ml水劑中含有300g穿心蓮的乙醇提取物、100g鵝不食草的水提取物、5g鹽酸麻黃堿、1.5g鹽酸苯海拉明、10ml薄荷素油、10ml桉油、30g聚維酮K30、40g聚山梨酯-80、5.7g氯化鈉和2g山梨酸鉀。
      2.權(quán)利要求1所述復(fù)方鼻炎噴霧劑的制備方法,其特征是包括下述步驟(1)穿心蓮加85%的乙醇回流提取兩次,合并藥液,濾過,濾液回收乙醇,減壓濃縮后加入活性炭回流純化,濾過,濾渣用50~65%乙醇洗滌,濾過,合并以上濾液,回收乙醇,減壓濃縮成相對(duì)密度為1.15~1.25/60℃的稠膏,備用;(2)鵝不食草加水煎煮兩次,合并煎液,濾過,濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10/60℃的清膏,加乙醇至含醇量為60%,攪勻,靜置過夜,取上清液回收乙醇至無醇味,備用;(3)將穿心蓮稠膏和聚維酮K30分別加85%乙醇溶解,混合均勻,加入聚山梨酯-80混勻,揮去乙醇,放冷,加入薄荷素油和桉油,混勻,加入鵝不食草濃縮液及水,攪勻;另取鹽酸麻黃堿和鹽酸苯海拉明加水溶解,加入上述藥液中,攪勻,加氯化鈉調(diào)等滲,加入山梨酸鉀,調(diào)節(jié)pH值為6.0,加水至1000ml,攪勻,靜置,濾過,即得。
      3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征是步驟(1)中原藥穿心蓮切成小于5cm的小段,提取時(shí)第一次加9倍量乙醇,第二次加8倍量乙醇,每次回流提取1.5小時(shí)。
      4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征是步驟(1)中所述的純化條件是提取液減壓濃縮至2倍生藥量,加入生藥量4%的活性炭回流30分鐘。
      5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征是步驟(2)中每次加10倍水,煎煮1.5小時(shí)。
      全文摘要
      本發(fā)明公開了一種復(fù)方鼻炎噴霧劑及其制備方法,屬中藥制劑技術(shù)領(lǐng)域,每1000ml水劑含有300g穿心蓮的乙醇提取物、100g鵝不食草的水提取物、5g鹽酸麻黃堿、1.5g鹽酸苯海拉明、10ml薄荷素油、10ml桉油、30g聚維酮K30、40g聚山梨酯-80、5.7g氯化鈉和2g山梨酸鉀。制備方法(1)穿心蓮用85%乙醇回流提取兩次,濾液濃縮純化后成稠膏;(2)鵝不食草加水煎煮兩次,濾液濃縮后醇沉處理;(3)穿心蓮稠膏、聚維酮K30分別用乙醇溶解后混合,加聚山梨酯-80后去乙醇,加薄荷素油、桉油、鵝不食草濃縮液及水,再加鹽酸麻黃堿和鹽酸苯海拉明的水溶液,加氯化鈉、山梨酸鉀后調(diào)節(jié)pH值為6.0,加水至1000ml即得。本發(fā)明的噴霧劑具有使用方便、吸收快、生物利用率高、存放穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)。
      文檔編號(hào)A61P11/00GK1879676SQ20061003545
      公開日2006年12月20日 申請(qǐng)日期2006年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月12日
      發(fā)明者彭桂華, 黃軒清 申請(qǐng)人:廣西嘉進(jìn)藥業(yè)有限公司
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