專利名稱：脫一氧化碳化用分離膜、分離膜組件、方法、裝置及脫一氧化碳化的氧載體及其醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氧載體的處理方法。更詳細(xì)地說(shuō)，涉及在使用時(shí)應(yīng)解除為了不使血紅蛋白的氧氣輸送功能長(zhǎng)期失活而進(jìn)行的氧載體的一氧化碳化的脫一氧化碳處理的含有氧載體的水溶液的處理方法和處理的氧載體及其處理裝置。
背景技術(shù)：
氧載體存在天然氧載體和人工氧載體。作為天然氧載體，可以列舉含有來(lái)自人、來(lái)自?；騺?lái)自其它生物等的血紅蛋白，含有來(lái)自人、來(lái)自?；騺?lái)自其它生物等的濃厚紅血球和肌紅蛋白、或含有來(lái)自魚(yú)類、來(lái)自其它生物等的血清蛋白這樣的氧載體。此外，作為人工氧載體，可以列舉修飾的血紅蛋白、血紅蛋白內(nèi)包型脂質(zhì)體這樣的利用天然氧載體的高性能氧載體、在白蛋白、白蛋白二聚物、白蛋白多聚物中夾雜的還含有卟啉衍生物的卟啉金屬絡(luò)合物的化合物和全氟化碳這樣完全的合成型氧載體、采用基因重組技術(shù)得到的基因重組血紅蛋白、基因重組修飾血紅蛋白、修飾型基因重組血紅蛋白、基因重組血紅蛋白內(nèi)包型脂質(zhì)體等基因重組型氧載體，其可代替人和各種動(dòng)物的紅血球。
這些氧載體在醫(yī)療領(lǐng)域中的向缺血部位和腫瘤組織供氧用、大量出血患者的輸血用、器官保存環(huán)流液用、體外循環(huán)液用以及細(xì)胞培養(yǎng)用等中使用(例如專利文獻(xiàn)1、專利文獻(xiàn)2和非專利文獻(xiàn)1)。
作為卟啉金屬絡(luò)合物，可以列舉2-[8-(2-甲基-1-咪唑基)辛酰氧基甲基]-5，10，15，20-四[α，α，α，α-鄰-(1-甲基環(huán)己?；被?苯基]卟吩絡(luò)合物和原卟啉衍生物(非專利文獻(xiàn)2)。
血紅蛋白內(nèi)包型脂質(zhì)體是在由脂質(zhì)雙分子膜形成的脂質(zhì)體的內(nèi)層上內(nèi)包了血紅蛋白的物質(zhì)，現(xiàn)正在進(jìn)行著各種調(diào)配法和研究(專利文獻(xiàn)1)。
氧載體僅在含有氧載體分子中所含的血紅素鐵的中心金屬的原子價(jià)為2價(jià)的狀態(tài)具有氧運(yùn)輸功能，血紅素鐵氧化形成3價(jià)，即向正鐵肌紅蛋白轉(zhuǎn)化(メト化)的正鐵肌紅蛋白化人工氧載體不具有氧輸送功能。因此，必須防止正鐵肌紅蛋白化人工氧載體的生成，作為該方法之一，已知有將人工氧載體分子中的血紅素鐵與一氧化碳形成配體，即通過(guò)將人工氧載體一氧化碳化而穩(wěn)定化的方法。
將該血紅素鐵與一氧化碳形成配體而穩(wěn)定化的一氧化碳化人工氧載體不具有氧輸送功能。因此，在作為紅血球代替品使用之前，必須除去與人工氧載體分子中的血紅素鐵形成配體的一氧化碳，即通過(guò)脫一氧化碳化以恢復(fù)人工氧載體的氧輸送功能。
作為將一氧化碳化人工氧載體脫一氧化碳化而恢復(fù)氧輸送功能的方法，已知有在圓底燒瓶中放入相對(duì)其容量為1/100左右容量的人工氧載體溶液，在冰浴中照射200W的光，在旋轉(zhuǎn)的同時(shí)吹入氧氣10分鐘的方法(例如，非專利文獻(xiàn)4)。
此外，作為其改良方法，已知有使用由多孔性中空絲膜形成的中空絲，也就是中空纖維，通過(guò)上述中空絲膜，從其一側(cè)吹入氧氣，同時(shí)在上述中空絲膜的相反側(cè)流通含有一氧化碳化人工氧載體的水溶液，在光照射下將該水溶液中的人工氧載體進(jìn)行脫一氧化碳化處理的方法(例如，專利文獻(xiàn)3)。
專利文獻(xiàn)1特開(kāi)2004-307404號(hào)公報(bào)，段落“0008”，或段落“0009”，對(duì)于血紅蛋白內(nèi)包型脂質(zhì)體的調(diào)整方法為段落“0039”的“實(shí)施例”專利文獻(xiàn)2特開(kāi)2004-277329號(hào)公報(bào)，段落“0002”，段落“0003”專利文獻(xiàn)3特開(kāi)平06-329550號(hào)公報(bào)，段落“0008”等非專利文獻(xiàn)1小松等，人工血液，第6卷，110-114頁(yè)，1998，第111頁(yè)左欄第16～19行非專利文獻(xiàn)2Bioconjugate Chem.，vol.13，p397-402，200非專利文獻(xiàn)3Methods in ENZYMOLOGY，vol.76，HEMOGLOBINS，ACADEMIC PRESS，p9，198非專利文獻(xiàn)4Methods in ENZYMOLOGY，vol.76，HEMOGLOBINS，ACADEMIC PRESS，p164，1981發(fā)明內(nèi)容目前恢復(fù)一氧化碳化氧載體的氧氣輸送功能的方法，例如在通過(guò)圓底燒瓶進(jìn)行的處理中，為每次均進(jìn)行導(dǎo)入和回收一氧化碳化氧載體的分批操作法，因此生產(chǎn)性較低。
此外，在通過(guò)圓底燒瓶進(jìn)行的處理中，即使是在使用中空纖維的改良方法中，由于需供應(yīng)氧氣作為氣體，因此伴隨著人工氧載體的發(fā)散而產(chǎn)生濃縮，發(fā)生蛋白等的改性。同時(shí)，在中空纖維膜的表面中，伴隨著溶劑的分散產(chǎn)生干燥，中空纖維膜的透過(guò)性能降低。
另外，作為氧氣，由于熱交換率低，因此由于光照射容易熱積蓄，會(huì)產(chǎn)生由于熱產(chǎn)生的中空纖維膜的劣化和人工氧載體的改性。
本發(fā)明是鑒于這樣的課題而作出的，本發(fā)明人們進(jìn)行了精心的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過(guò)分離膜設(shè)置一氧化碳化氧載體溶液和氧氣溶解溶液，通過(guò)在該設(shè)置部分用光照射，能夠得到脫一氧化碳化的氧載體，從而完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及(1)一種氧載體的脫一氧化碳化方法，其中通過(guò)分離膜設(shè)置一氧化碳化氧載體溶液和氧氣溶解溶液，在該設(shè)置部分照射光。
(2)如(1)所述的氧載體的脫一氧化碳化方法，其中分離膜是中空絲型分離膜。
(3)脫一氧化碳化的氧載體，其中通過(guò)分離膜設(shè)置一氧化碳化氧載體溶液和氧氣溶解溶液，在該設(shè)置部分照射光。
(4)如(3)所述的氧載體，其中氧載體是選自血紅蛋白內(nèi)包型脂質(zhì)體、卟啉金屬絡(luò)合物-白蛋白復(fù)合物、PEG修飾型卟啉金屬絡(luò)合物-白蛋白復(fù)合物、血紅蛋白溶液、分子交聯(lián)型血紅蛋白、血紅蛋白聚合物或聚乙二醇(以下簡(jiǎn)稱為PEG)修飾型血紅蛋白聚合物中的1種或多種的組合。
(5)由選自還原劑、電解質(zhì)類、糖類、pH調(diào)整劑、等滲化劑、付與膠質(zhì)滲透壓的高分子物質(zhì)中的1種或多種的藥劑與(3)所述的氧載體構(gòu)成的醫(yī)藥組合物。
(6)氧載體的脫一氧化碳化用分離膜，其為通過(guò)分離膜設(shè)置一氧化碳化氧載體溶液和氧氣溶解溶液的分離膜，在該設(shè)置部分照射光。
(7)內(nèi)置(6)所述的脫一氧化碳化用分離膜的分離膜組件。
(8)如(7)所述的分離膜組件，其中僅在光照射部分設(shè)置分離膜。
(9)氧載體的脫一氧化碳化裝置，其中包括通過(guò)分離膜設(shè)置一氧化碳化氧載體溶液和氧氣溶解溶液的分離膜、在該設(shè)置部分照射光的光源、和輸送各個(gè)溶液的泵。
通過(guò)采用本發(fā)明的分離膜設(shè)置一氧化碳化氧載體溶液和氧氣溶解溶液，在該設(shè)置部分照射光的氧載體的脫一氧化碳方法，不會(huì)由于氧載體的濃縮產(chǎn)生蛋白等的改性。同時(shí)，不會(huì)伴隨分離膜的干燥產(chǎn)生膜性能的降低。
此外，由于各溶液間的熱交換率較高，因此不容易由于光照射產(chǎn)生熱的積蓄，不會(huì)由于熱導(dǎo)致分離膜的劣化和氧載體的改性。
此外，由于使用分離膜，還設(shè)置了連續(xù)進(jìn)行氧載體的脫一氧化碳化處理的裝置系統(tǒng)，因此與目前例如通過(guò)圓底燒瓶處理這樣的分批操作法相比，生產(chǎn)性可以得到提高。
進(jìn)而，由于僅在通過(guò)光照射而使光透過(guò)的表面部設(shè)置分離膜，氧載體通過(guò)光照射部，因此可以更有效地進(jìn)行脫一氧化碳化。


圖1為在使用根據(jù)本發(fā)明的氧氣溶解溶液的中空絲膜的情況下的脫一氧化碳化裝置系統(tǒng)的說(shuō)明圖。中空絲型膜組件3的縱線表示中空絲沿縱向設(shè)置。
圖2為在使用根據(jù)目前的氧氣的中空絲膜的情況下的脫一氧化碳化裝置系統(tǒng)的說(shuō)明圖。
圖3為在使用根據(jù)本發(fā)明的氧氣溶解溶液的平面膜的情況下的脫一氧化碳化裝置系統(tǒng)的說(shuō)明圖。平面膜型組件3’表示從側(cè)面看到的形式，實(shí)際中采用具有一定深度的平面形狀。平面膜型組件3’的縱線表示平面狀膜的端部。
圖4為在使用根據(jù)本發(fā)明的氧氣溶解溶液的中空絲膜的情況下的脫一氧化碳化裝置系統(tǒng)的說(shuō)明圖。中空絲膜組件19、20、21的縱線表示中空絲沿縱向設(shè)置。
圖5為在使用根據(jù)本發(fā)明的氧氣溶解溶液的尿烷密封中空絲型膜組件31的情況下的連續(xù)的脫一氧化碳化裝置系統(tǒng)的說(shuō)明圖。中空絲膜組件31以截面表示，其縱線表示中空絲沿縱向設(shè)置，中空絲膜組件的中心部分中空絲的通路表示具有不被堵塞的功能。
圖6為表示實(shí)施例1、2和比較例1中一氧化碳率(CO化率)隨時(shí)間變化的圖表?！醣硎緦?shí)施例1的CO化率，○表示實(shí)施例2的CO化率，△表示實(shí)施例3的CO化率。
圖7為表示實(shí)施例3中一氧化碳率(CO化率)隨時(shí)間變化的圖表。
圖8為表示實(shí)施例2和比較例2中氧載體循環(huán)容器的人工氧輸液溫度的隨時(shí)間變化的圖表。○表示實(shí)施例2的溫度隨時(shí)間變化的測(cè)定結(jié)果，▲表示比較例2的溫度隨時(shí)間變化的測(cè)定結(jié)果。
圖9為使用本發(fā)明的尿烷密封中空絲型膜組件31的高效率型組件的說(shuō)明圖。一氧化碳化氧載體溶液與氧氣溶解溶液通過(guò)中空絲膜互相沿相反的方向流動(dòng)。這些分別通過(guò)圖9波狀線的箭頭和實(shí)線的箭頭表示。中空絲膜在由水珠花紋模樣表示的外側(cè)至第2個(gè)的圓筒位置，作為氧載體的通路以中空絲膜的束存在，但僅表現(xiàn)為圓筒的兩側(cè)的出現(xiàn)縱線，前面和背面等省略。在斜線部分表示的中心部分圓筒位置存在中空絲膜的束，其上下也被尿烷密封，為沒(méi)有作為氧載體通路的功能的部分。
圖10為使用本發(fā)明的尿烷密封中空絲型膜組件的高效率型組件的說(shuō)明圖。人工氧載體溶液與氧氣溶解溶液通過(guò)中空絲膜互相沿相反的方向流動(dòng)。這些分別通過(guò)波狀線的箭頭和實(shí)線的箭頭表示。中空絲膜以1個(gè)中空絲膜或中空絲的束存在，其以縱線表示。
圖11為表示實(shí)施例5中一氧化碳化率(CO化率)與通過(guò)次數(shù)關(guān)系的圖表。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明涉及通過(guò)分離膜設(shè)置一氧化碳化氧載體溶液和氧氣溶解溶液，在該設(shè)置部分用光照射的氧載體的脫一氧化碳化方法、得到的脫一氧化碳化氧載體、用于脫一氧化碳化的裝置。
為了實(shí)施本發(fā)明的方法，可以列舉例如如圖1所示的循環(huán)一氧化碳化氧載體溶液的裝置系統(tǒng)、即由氧載體循環(huán)容器1、氧氣溶解溶液循環(huán)容器2、中空絲型膜組件3、光源4、氧載體循環(huán)泵5、氧氣溶解溶液循環(huán)泵6、氧氣溶解溶液的供應(yīng)泵7和氧氣供應(yīng)管線8、流量調(diào)節(jié)閥9構(gòu)成的裝置。
在如圖1所示的裝置系統(tǒng)中，從氧載體循環(huán)容器1通過(guò)泵輸送的一氧化碳化氧載體在中空絲型膜組件3中，通過(guò)從氧氣溶解溶液循環(huán)容器2輸送的氧氣溶解溶液和由光源4產(chǎn)生的光進(jìn)行脫一氧化碳化，之后返回至氧載體循環(huán)容器1。
另一方面，從氧氣溶解溶液循環(huán)容器2通過(guò)泵輸送的氧氣溶解溶液向中空絲型膜組件3中供應(yīng)氧氣，同時(shí)從氧載體接受一氧化碳，之后返回至氧氣溶解溶液循環(huán)容器2。返回的含有一氧化碳溶液中的一氧化碳通過(guò)來(lái)自氧氣供應(yīng)管線8的氧氣補(bǔ)充氧氣，同時(shí)從氣體排出管線8’排出。
此外，為了實(shí)施本發(fā)明的方法，可以列舉例如圖4所示那樣的不循環(huán)一氧化碳化氧載體溶液而連續(xù)回收的裝置系統(tǒng)，即由氧載體貯存容器17、氧氣溶解溶液循環(huán)容器18、中空絲型膜組件A19、中空絲型膜組件B20、中空絲型膜組件C21、光源A22、光源B23、光源C24、氧載體供應(yīng)泵25、氧溶解溶液循環(huán)泵26、氧供應(yīng)線27和脫一氧化碳化氧載體回收容器28構(gòu)成的裝置系統(tǒng)。在該裝置系統(tǒng)中，由于能夠連續(xù)回收脫一氧化碳化氧載體，因此可以飛躍性地提高其生產(chǎn)效率。
以上，以圖1、圖4為例子而例示了裝置系統(tǒng)，但本發(fā)明當(dāng)然不限定于其中。
本發(fā)明中使用的氧載體，例如作為天然的氧載體，可以列舉含有在所含的血紅素鐵的原子價(jià)為2價(jià)的狀態(tài)下具有氧輸送功能的來(lái)自人、來(lái)自牛或來(lái)自其它生物等的血紅蛋白、含有來(lái)自人、來(lái)自?；騺?lái)自其它生物等的濃厚紅血球和肌紅蛋白、含有來(lái)自魚(yú)類、來(lái)自其它生物等的血清蛋白這樣的氧載體。
此外，作為人工氧載體，可以列舉修飾的血紅蛋白、血紅蛋白內(nèi)包型脂質(zhì)體這樣的利用天然氧載體的高性能氧載體；在白蛋白、白蛋白二聚物、白蛋白多聚物中夾雜還含有卟啉的卟啉金屬絡(luò)合物的化合物和全氟化碳這樣的完全合成型氧載體；分子交聯(lián)性血紅蛋白和血紅蛋白聚合物、PEG修飾型血紅蛋白聚合物等各種修飾血紅蛋白；在白蛋白中夾雜血紅素鐵的藥物，例如卟啉金屬絡(luò)合物-白蛋白復(fù)合物、卟啉金屬絡(luò)合物-白蛋白二聚物、卟啉金屬絡(luò)合物-白蛋白多聚物、PEG修飾型卟啉金屬絡(luò)合物-白蛋白復(fù)合物、PEG修飾型卟啉金屬絡(luò)合物-白蛋白二聚物、PEG修飾型卟啉金屬絡(luò)合物-白蛋白多聚物，還可以列舉采用基因重組技術(shù)得到的基因重組血紅蛋白、基因重組修飾血紅蛋白、修飾型基因重組血紅蛋白、基因重組血紅蛋白內(nèi)包型脂質(zhì)體等基因重組型氧載體。其中，優(yōu)選血紅蛋白內(nèi)包型脂質(zhì)體；PEG修飾型苯基卟啉金屬絡(luò)合物-白蛋白復(fù)合物或PEG修飾型卟啉金屬絡(luò)合物-白蛋白復(fù)合物、基因重組血紅蛋白內(nèi)包型脂質(zhì)體。
此外，還可以是選自上述氧載體群組中的1種或多種的組合。
由于這些氧載體通過(guò)一氧化碳而穩(wěn)定化，因此在長(zhǎng)期保存和加工時(shí)進(jìn)行一氧化碳化。另外，在用作氧載體時(shí)，這些氧載體為脫一氧化碳化的活性狀態(tài)或?yàn)槊撗趸姆€(wěn)定狀態(tài)。
氧載體的顆粒直徑可以使用5nm～8μm左右，為了用作紅血球替代品，適合為5～450nm左右。
在本發(fā)明的氧載體的脫一氧化碳化方法中，使用的脫一氧化碳化用分離膜形狀可以為平面狀，也可以為中空絲狀。作為分離膜的材料，可以使用通常的超濾膜和過(guò)濾用過(guò)濾器，優(yōu)選為聚砜、纖維素三乙酸酯、纖維素二乙酸酯、聚碳酸酯、聚醚砜或聚磷脂質(zhì)聚合物制的膜。
在脫一氧化碳化用分離膜的膜表面貫穿的孔徑可以根據(jù)氧載體的顆粒直徑進(jìn)行選擇，必須是小于氧載體的孔徑。使用的分離膜的孔徑通常為5000～0.001nm，另外適合為10～0.01nm。作為分離膜的形狀，從光容易到達(dá)出發(fā)，平面狀膜是有利的，但還可以列舉中空絲狀的膜，并無(wú)特別限定。
本發(fā)明中所謂的分離膜組件，是指用于保護(hù)分離膜和維持分離性能的單位，由脫一氧化碳化用分離膜、固定·保護(hù)分離膜的殼體(外殼)、用于確保通路的接頭、用于通路分離·防止漏液的襯墊等構(gòu)成。作為分離膜，在使用中空絲的情況下稱為中空絲型膜組件，在使用平面膜的情況下稱為平面膜型組件。通過(guò)在中空絲的殼體內(nèi)設(shè)置中空絲型膜組件，從而分離膜組件為平面狀，或?yàn)楹笫瞿菢拥膱A筒狀。
分離膜組件的殼體(外殼)優(yōu)選由能透過(guò)光的材料構(gòu)成，至少設(shè)置平面狀膜和中空絲膜的殼體部分可以為透明或半透明的。
中空絲型膜組件通常常用的是在圓筒殼體中設(shè)置中空絲的組件，在本發(fā)明中，可以使用比如中空絲型膜組件FB-50UGA(ニプロ社產(chǎn))、FB-210UGA(ニプロ社產(chǎn))。此外，通過(guò)僅在光照射部分設(shè)置分離膜以提高一氧化碳化氧載體溶液和氧氣溶解溶液的接觸機(jī)會(huì)，或提高光的到達(dá)度，從而可以提高分離膜中氧載體的脫一氧化碳化的效率。
所謂的僅在光照射部位設(shè)置分離膜，是指設(shè)置分離膜，使得光充分照射到分離膜中，可以列舉減少分離膜與殼體之間的死角的分離膜的設(shè)置，或盡量減少光難以到達(dá)的分離膜組件的中心部分的分離膜的設(shè)置等。
例如，在上述的圓筒狀中空絲型膜組件中，通過(guò)設(shè)置填充物，以使試料溶液不通過(guò)在主體殼體的中心部分放置不能通過(guò)試料溶液的填充物(圖9)，由此可以將有效的中空絲膜作為從殼體圓筒側(cè)面部1cm或以下的層狀而設(shè)置在圓筒狀殼體(外殼)的內(nèi)表面部。由此，需要脫一氧化碳化的氧載體溶液不通過(guò)中空絲膜組件的中心部分，僅通過(guò)表面部分的光照射部分，因此適合有效地脫一氧化碳化。
在此情況下，中空絲型膜組件可以是預(yù)先在主體殼體內(nèi)表面設(shè)置中空絲膜的改良型，也可以是在通常的透析膜的中心部分通過(guò)尿烷等水不透過(guò)性樹(shù)脂密封，僅能通過(guò)圓筒表面部分的改良型，或者還可以是在平型的殼體中設(shè)置中空絲，使得其為1cm或以下的平面層狀的改良型。
在使用的分離膜的形狀為平面狀情況下的裝置系統(tǒng)還可以是例如圖3所示的使用平面膜型組件的裝置系統(tǒng)。即，其由氧載體循環(huán)容器1、氧氣溶解溶液循環(huán)容器2、平面膜型組件3’、光源4、氧載體循環(huán)泵5、氧氣溶解溶液循環(huán)泵6、氧氣溶解溶液供應(yīng)泵7、氧氣供應(yīng)管線8構(gòu)成。因此，來(lái)自光源的光可以有效地均勻到達(dá)。
所謂的通過(guò)本發(fā)明的分離膜設(shè)置一氧化碳化氧載體溶液和氧氣溶解溶液，是指以分離膜為邊界，一面放置一氧化碳化載體溶液，另一方面設(shè)置氧氣溶解溶液。在該狀態(tài)中，分離膜在不分離溶劑、離子、氧氣溶解溶液中溶解的氧氣和一氧化碳的情況下下使其自由透過(guò)，但阻止并分離氧載體的透過(guò)。因此，通過(guò)由分離膜供應(yīng)的氧和光進(jìn)行脫一氧化碳化。
一氧化碳化氧載體溶液可以循環(huán)，還可以在不循環(huán)脫一氧化碳化的氧載體溶液的情況下進(jìn)行回收。在不進(jìn)行循環(huán)而回收的情況下，可以連續(xù)地生產(chǎn)脫一氧化碳化的氧載體溶液。一氧化碳氧載體溶液的輸送速度根據(jù)分離膜的性能等任意確定，適合為每單位膜面積，一氧化碳化氧載體溶液的輸送量為1L/m2/min或以下。
氧氣溶解溶液為對(duì)純氧氣和空氣等進(jìn)行鼓泡或施加壓力，使得氧氣溶解的溶液，對(duì)溶液中的氧濃度沒(méi)有特別的限定，也可以是飽和狀態(tài)。氧氣溶解溶解溶液可以進(jìn)行循環(huán)，或也可以以其原狀態(tài)一次性使用，但循環(huán)的方法是經(jīng)濟(jì)的。供應(yīng)的氧氣還起到將從分離膜循環(huán)返回的溶液中的一氧化碳作為氣體排放的作用。作為溶解的氧氣量，適合為4ppm或以上。
氧氣溶解溶液的循環(huán)流速受到根據(jù)分離膜性質(zhì)的影響。該循環(huán)流速必須進(jìn)行設(shè)定，使得循環(huán)的氧載體溶液相對(duì)于對(duì)分離膜切線方向的壓力達(dá)到平衡，可以進(jìn)行調(diào)整，使得盡可能不從氧載體溶液除去水分。
在本發(fā)明中，所謂的一氧化碳化氧載體溶液與氧氣溶解溶液的設(shè)置部分照射光，是在一氧化碳化氧載體與通過(guò)分離膜供應(yīng)的氧相遇的部分用光照射的方式。作為光源，可以列舉白熾燈和鹵燈、發(fā)光二極管、鈉燈、金屬氧化物燈。在1個(gè)光源中，亮度在500000(lm)或以上也是可能的，但進(jìn)一步適合為1～500000(lm)，更進(jìn)一步適合為100～200000(lm)。此外，還可以將2個(gè)或以上具有上述亮度的光源組合使用。
本發(fā)明方法中得到的脫一氧化碳化氧載體可以形成具有氧氣分子的氧化氧載體和不具有氧氣分子的氧載體。氧化的氧載體的氧氣分子對(duì)將氧載體的血紅素鐵從2價(jià)氧化為3價(jià)起到促進(jìn)，使得氧載體本身不穩(wěn)定。與之相對(duì)，氧化的氧載體通過(guò)在例如氮?dú)庵泄呐莸鹊拿撗趸幚磉M(jìn)行脫氧，從而可以得到穩(wěn)定的脫氧的氧載體。
本發(fā)明的方法中的脫一氧化碳化的一氧化碳化氧載體溶液還可以由該載體和還原劑構(gòu)成。此外，為了抑制由于氧導(dǎo)致的氧載體中存在的血紅素鐵從2價(jià)氧化形成3價(jià)的氧化反應(yīng)，防止作為氧載體的性能產(chǎn)生劣化，對(duì)本發(fā)明的方法中得到的氧載體進(jìn)行脫氧化處理的試料還可以共存含有作為添加物的還原劑的抗氧化劑。
作為還原劑，可以列舉連二亞硫酸、連二亞硫酸鹽(連二亞硫酸鈉等)、亞硫酸氫鹽(亞硫酸氫鈉等)、亞硫酸鹽(亞硫酸鈉、干燥的亞硫酸鈉等)、焦亞硫酸鹽(焦亞硫酸鈉等)、偏亞硫酸氫鹽(焦亞硫酸鈉)、甲醛次硫酸鈉(CH2OHSO2Na)、抗壞血酸或其鹽(L-抗壞血酸、L-抗壞血酸鈉等)、異抗環(huán)血酸或其鹽(異抗環(huán)血酸鈉等)、半胱氨酸(優(yōu)選為鹽酸半胱氨酸)、硫代甘油、α-硫代甘油、依地酸鹽(依地酸鈉等)、檸檬酸、檸檬酸異丙酯、二氯代異氰酸鹽(二氯代異氰酸鉀等)、巰基乙酸鹽(巰基乙酸鈉等)、硫羥蘋(píng)果酸(硫羥蘋(píng)果酸鈉等)、焦亞硫酸鈉1，3-丁二醇、丁基羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、沒(méi)食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、dl-α-生育酚、乙酸生育酚酯、天然維他命E、d-δ-生育酚、濃縮混合生育酚、愈創(chuàng)木脂、去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)、L-抗壞血酸硬脂酸酯、大豆卵磷脂、棕櫚酸抗壞血酸、苯并三唑、季戊四醇-四[3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸酯]2-巰基苯并咪唑、乙二胺四乙酸鈣二鈉和乙二胺四乙酸二鈉。
其中，優(yōu)選L-抗壞血酸或L-抗壞血酸鈉。
此外，可以僅使用選自這些物質(zhì)的一種還原劑，還可以同時(shí)使用多種還原劑。作為還原劑的濃度，還可以根據(jù)情況進(jìn)行添加，在存在還原劑的情況下為0.01～150g/L，更適合為0.1g/L～10g/L。
脫氧化或氧化的氧載體通過(guò)組合1種或多種選自還原劑、電解質(zhì)類、糖類、pH調(diào)整劑、等滲化劑、付與膠質(zhì)滲透壓的高分子物質(zhì)等藥劑，可以構(gòu)成有用的醫(yī)藥組合物。
所謂由選自電解質(zhì)類、糖類、pH調(diào)整劑、等滲化劑、付與膠質(zhì)滲透壓的高分子物質(zhì)中的1種或多種的藥劑與氧載體構(gòu)成的醫(yī)藥組合物，是指可以將氧載體給藥至生物體內(nèi)，安全有效地體現(xiàn)氧氣輸送功能的醫(yī)藥組合物的方式，可以列舉具有輸液制劑、凍干制劑、試劑盒制劑以及預(yù)充液注射器等劑型的組合物。
作為本發(fā)明醫(yī)藥組合物中使用的糖類，可以列舉葡萄糖、果糖木糖醇、麥芽糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖、甘油、甘露醇、甘油、乳糖、赤蘚醇、糊精等。
作為本發(fā)明醫(yī)藥組合物中使用的pH調(diào)整劑，可以列舉己二酸、氨水、鹽酸、酪蛋白鈉、干燥碳酸鈉、稀鹽酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、檸檬酸二氫鈉、甘氨酸、葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯、葡糖酸、葡糖酸鈉、結(jié)晶磷酸二氫鈉、琥珀酸、乙酸、乙酸銨、乙酸鈉、二異丙醇胺、酒石酸、D-酒石酸、L-酒石酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、碳酸鈉、三異丙醇胺、三乙醇胺、巴比妥的鈉鹽等。
作為本發(fā)明醫(yī)藥組合物中使用的等滲化劑，可以列舉氨基乙基磺酸亞硫酸氫鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鈉、苯扎氯銨、氯化鎂、果糖、木糖醇、檸檬酸、檸檬酸鈉、甘油、結(jié)晶磷酸二氫鈉、溴化鈣、溴化鈉、氫氧化鈉、酒石酸鈉·二水合物等。
作為本發(fā)明醫(yī)藥組合物中使用的付與膠質(zhì)滲透壓的高分子物質(zhì)，可以列舉葡聚糖(低分子葡聚糖)、HES(羥基乙基淀粉，平均分子量70000)、明膠(修飾明膠)、白蛋白(人生血漿、人血清白蛋白、加熱的人血漿蛋白、人重組體白蛋白)、藻酸鈉、葡萄糖、葡萄糖(D-葡萄糖-水合物)、寡糖類(低聚糖)、多糖類分解物、氨基酸、蛋白分解物等。
本發(fā)明中使用的氧載體例如是在磷酸緩沖液和生理鹽水等中懸浮的物質(zhì)，期望pH調(diào)整為5.0～8.0，進(jìn)一步適合為7.0～7.5。血紅蛋白溶液的濃度期望為1～20g/dL，進(jìn)一步適合為5～15g/dL。脂質(zhì)濃度期望為2.5～15g/dL，進(jìn)一步適合為4.5～8.5g/dL。
此外，卟啉金屬絡(luò)合物-白蛋白復(fù)合物、PEG修飾型卟啉金屬絡(luò)合物-白蛋白復(fù)合物期望基因重組白蛋白的濃度(recombinanthuman serum albumin。以下，簡(jiǎn)略為rHSA濃度)期望為0.5～25％，進(jìn)一步適合為4.0～6.0％。鐵含量期望為0.3～15mM，進(jìn)一步適合為2.0～4.0mM。
在上述各個(gè)氧載體中，通過(guò)使用上述添加劑，從而期望具有膠質(zhì)滲透壓為1～50mmHg、晶體滲透壓為50～500mOsm、氧親和性(氧載體與氧的結(jié)合率為50％時(shí)的氧氣分壓P50)為5～50Torr的物性的醫(yī)藥組合物。
所謂的由通過(guò)脫一氧化碳化用分離膜設(shè)置一氧化碳化氧載體溶液和氧氣溶解溶液的分離膜、在該設(shè)置部分照射光的光源、輸送各溶液的泵構(gòu)成的氧載體的脫一氧化碳化裝置，是指具有這些結(jié)構(gòu)，將一氧化碳化氧載體脫一氧化碳化的一系列裝置。即，對(duì)于分離膜而言，可以是平面狀或中空絲狀，只要是通過(guò)該分離膜設(shè)置一氧化碳化氧載體溶液和氧氣溶解溶液，照射光的裝置，則可以是任意方式的組合。
實(shí)施例以下，通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明并不限定于這些實(shí)施例中。
卟啉金屬絡(luò)合物白蛋白夾雜化合物的制備將2-[8-(2-甲基-1-咪唑)辛酰氧基甲基]-5，10，15，20-四[α，α，α，α-鄰-(1-甲基環(huán)己?；被?苯基]卟吩絡(luò)合物(關(guān)東化學(xué)產(chǎn))的乙醇溶液通過(guò)一氧化碳進(jìn)行鼓泡，從而制備一氧化碳化的1.07mM卟吩絡(luò)合物溶液。在1.6L該1.07mM卟吩絡(luò)合物溶液中，加入6.5L溶解于1/30mM磷酸緩沖水溶液(pH7.4)的0.27mM白蛋白的溶液，攪拌混合。
在8.1L該混合液中加入60L1/30mM磷酸緩沖水溶液(pH7.4)，同時(shí)使用設(shè)置了超濾分子量為30000的膜的超濾裝置(シリポア社產(chǎn))進(jìn)行定量超濾透析，除去混合液中所含的乙醇。此外，在同一個(gè)超濾裝置中將混合液濃縮至300mL，得到期望的卟啉金屬絡(luò)合物白蛋白夾雜化合物的rHSA的濃度為約5％，鐵含量為3mM的分散液(以下，簡(jiǎn)稱為rHSA-FecycP分散液)。
血紅蛋白內(nèi)包型脂質(zhì)體的制備在血紅蛋白(以下省略為Hb)溶液([Hb]40g/dL)中加入是Hb3倍摩爾量的吡哆醛5’磷酸(以下省略為PLP)溶液(溶劑NaOH水溶液)以及高半胱氨酸(以下省略為Hcy)后，調(diào)節(jié)pH為7.4，在4℃下攪拌一夜后，通過(guò)0.22μm的過(guò)濾器過(guò)濾(最終濃度Hb5.9mmol/L，PLP17.3mmol/L，Hcy5mmol/L)。將該液體脫氣并吹入一氧化碳(以下省略為CO)，重復(fù)該CO氣體流程3次，從而將液體中的Hb一氧化碳化(以下省略為CO化)，得到CO化Hb溶液。
另一方面，稱量20g二-棕櫚酰磷脂酰膽堿(以下省略為DPPC)/膽固醇/1，5-二-棕櫚?；?L-谷氨酸酯-N-琥珀酸＝10/10/2(摩爾比)的混合物，將其溶解在1L苯中。
將1g在二-硬脂?；於ｕブ薪Y(jié)合了聚乙二醇的復(fù)合物(以下省略為PEG-DSGE)溶解在1L生理食鹽水中，在上述溶解在苯中的混合物中混合，使得相對(duì)于全脂質(zhì)量的PEG-DSGE的濃度比率為0.3mol％，得到混合液。之后，將混合液凍干，得到均勻分散的脂質(zhì)混合粉末。
在CO化Hb溶液中少量添加該脂質(zhì)混合粉末，在溫度為4℃下進(jìn)行水合，使用強(qiáng)制攪拌機(jī)攪拌一夜。然后，通過(guò)擠壓機(jī)(LIPEXBIOMEMBRANES，INC產(chǎn))調(diào)整粒徑為0.22μm，得到血紅蛋白溶液的濃度約10g/dL，脂質(zhì)濃度為6g/dL的血紅蛋白內(nèi)包型脂質(zhì)體(以下省略為HbV)的分散液，即人工氧載體。
根據(jù)一氧化碳率(以下省略為CO化率)的評(píng)價(jià)方法將隨時(shí)間回收的人工氧載體通過(guò)1mM磷酸緩沖液(pH7.4)適度稀釋，將5mL封入紫外線單元(以下，省略為UV單元)后，添加0～30mg純度為75％或以上的連二亞硫酸，在混合后1分鐘以內(nèi)通過(guò)紫外可視吸光度測(cè)定法測(cè)定300～700nm處吸收的光譜。吸收光譜可以確認(rèn)在波長(zhǎng)為427nm處有來(lái)自CO體的最大吸收，在波長(zhǎng)為443nm處有來(lái)自脫氧化的人工氧載體，即脫氧體(Dexoy體)的最大吸收，在波長(zhǎng)為435nm處等有吸收點(diǎn)，從而通過(guò)下式求得CO化率。CO化率越小，氧載體的脫CO化就越容易進(jìn)行。
(式1)CO化率(％)＝(Os-Qo)/(O100-Qo)×100(式2)QS＝ES427/ES435(式中符號(hào)的說(shuō)明)
O100∶CO化率為100％的試料的波長(zhǎng)為427nm與波長(zhǎng)為435nm的吸光度比。
Os測(cè)定試料的波長(zhǎng)為427nm與波長(zhǎng)為435nm的吸光度比。
QoCO化率為0％的試料的波長(zhǎng)為427nm與波長(zhǎng)為435nm的吸光度比。
ES427測(cè)定試料的波長(zhǎng)為427nm的吸光度。
ES435測(cè)定試料的波長(zhǎng)為435nm的吸光度。
對(duì)于透過(guò)次數(shù)是指以由氧載體貯存容器(圖5的情況下為氧載體貯存容器29)至脫一氧化碳化氧載體回收容器(圖5的情況下為脫一氧化碳化氧載體回收容器36)，且全部的一氧化碳化氧載體試料透過(guò)中空絲膜型組件(在圖5的情況下為尿烷密封中空絲型膜組件31)，進(jìn)行處理回收為1次，其一系列操作的次數(shù)。即，本操作的的透過(guò)次數(shù)，是將處理結(jié)束后的人工氧載體溶液從人工氧載體貯存容器移送至人工氧載體貯存容器，再將該溶液重復(fù)透過(guò)中空絲型膜組件的重復(fù)次數(shù)。
(實(shí)施例1)在作為概略的圖1中所示方式的裝置系統(tǒng)中，將rHSA-FecycP分散液進(jìn)行脫一氧化碳化。圖1的裝置系統(tǒng)包括氧載體循環(huán)容器1、氧氣溶解溶液循環(huán)容器2、中空絲型膜組件3、光源4、氧載體循環(huán)泵5、氧氣溶解溶液循環(huán)泵6、氧氣溶解溶液的供應(yīng)泵7和氧氣供應(yīng)管線8。
在本實(shí)施例中，在室溫下，使用親水性的中空絲型膜組件FB-50UGA(ニプロ社產(chǎn))作為中空絲型膜組件3、在氧載體循環(huán)容器1中加入200mLrHSA-FecycP分散液的10倍稀釋液，通過(guò)氧載體循環(huán)泵5，以200mL/min的循環(huán)流量循環(huán)人工氧載體。
另一方面，在氧氣溶解溶液循環(huán)容器2中，加入2L1/30mM磷酸緩沖水溶液(pH7.4)，通過(guò)氧氣溶解溶液循環(huán)泵6，以500mL/min的循環(huán)流量循環(huán)氧氣溶解溶液。此時(shí)，從氧氣供應(yīng)管線8以2L/min向氧氣溶解溶液循環(huán)容器2中鼓泡供應(yīng)氧氣。
使用50W的鹵素?zé)糇鳛楣庠?，從約5cm之上的距離向中空絲型膜組件3照射全部光束為約1100(lm)的白色光。
目視觀察人工氧載體的狀態(tài)和中空絲型膜組件3的狀態(tài)。此外，為了評(píng)價(jià)裝置，從氧載體循環(huán)容器1隨時(shí)間回收人工氧載體，通過(guò)CO化率評(píng)價(jià)脫一氧化碳化狀態(tài)。
結(jié)果，CO化率如圖6所示，以30分鐘為69％，60分鐘為60％，120分鐘為39％這樣降低，人工氧載體的脫一氧化碳快速進(jìn)行。此外，在氧載體循環(huán)容器1與中空絲型膜組件3中，沒(méi)有看到由于人工氧載體的濃度導(dǎo)致蛋白等改性、伴隨著分離膜干燥的膜性能的降低、由于熱導(dǎo)致的分離膜的劣化和人工氧載體的改性。
(實(shí)施例2)除了使用500W的鹵素?zé)糇鳛楣庠?，用全部光束為約6500(lm)或以上的白色光照射以外，通過(guò)與實(shí)施例1同樣的裝置、同樣的試料、同樣的方法對(duì)rHSA-FecycP分散液進(jìn)行脫一氧化碳化。
結(jié)果，CO化率如圖6所示，以30分鐘為27％，60分鐘為13％，120分鐘為1.5％這樣降低，人工氧載體的脫一氧化碳快速進(jìn)行。此外，在氧載體循環(huán)容器1與中空絲型膜組件3中，沒(méi)有看到由于人工氧載體的濃度導(dǎo)致蛋白等改性，伴隨著分離膜干燥的膜性能的降低，由于熱導(dǎo)致的分離膜的劣化和人工氧載體的改性。
(比較例1)目前的一種方法的供應(yīng)氧氣的如圖2所示的裝置系統(tǒng)中，對(duì)rHSA-FecycP分散液進(jìn)行脫一氧化碳化。即，在供應(yīng)氧氣代替氧氣溶解溶液的方面，與實(shí)施例1是不同的。
圖2的裝置系統(tǒng)包括氧載體循環(huán)容器11、氧氣供應(yīng)管線12、中空絲型膜組件13、光源14、氧載體循環(huán)泵15、氧氣供應(yīng)泵16。
從氧載體循環(huán)容器11通過(guò)泵輸送的人工氧載體在中空絲型膜組件13中通過(guò)氧氣供應(yīng)管線12的氧氣和來(lái)自光源14的光進(jìn)行脫一氧化碳化，之后返回氧載體循環(huán)容器11。
氧氣通過(guò)氧氣供應(yīng)泵16直接從氧氣供應(yīng)管線12供應(yīng)至中空絲型膜組件13內(nèi)，同時(shí)補(bǔ)充氧氣并排出一氧化碳。
在本比較例中，與實(shí)施例1同樣，使用親水性的中空絲型膜組件FB-50UGA(ニプロ社產(chǎn))作為中空絲型膜組件13、在氧載體循環(huán)容器11中加入200mLrHSA-FecycP分散液的10倍稀釋液，通過(guò)氧載體循環(huán)泵15，以200mL/min的循環(huán)流量循環(huán)人工氧載體。另一方面，通過(guò)氧氣供應(yīng)泵16，以2000mL/min向中空絲型膜組件13內(nèi)直接吹送氧氣。使用50W的鹵素?zé)糇鳛楣庠?4，從約5cm之上的距離向中空絲型膜組件13照射全部光束為約1100(lm)的白色光。
結(jié)果，CO化率如圖6所示，以30分鐘為89％，60分鐘為74％，120分鐘為55％這樣降低。此外，在氧載體循環(huán)容器11與中空絲型膜組件13中，沒(méi)有看到由于人工氧載體的濃度導(dǎo)致蛋白等改性、伴隨著分離膜干燥的膜性能的降低、由于熱導(dǎo)致的分離膜的劣化和人工氧載體的改性。
(比較例2)除了使用500W的鹵素?zé)糇鳛楣庠?，用全部光束為約6500(lm)或以上的白色光照射以外，通過(guò)與比較例1同樣的裝置、同樣的試料、同樣的方法對(duì)rHSA-FecycP分散液進(jìn)行脫一氧化碳化。
結(jié)果顯示出中空絲型膜組件13和氧載體循環(huán)容器11中的人工氧載體溶液在20分鐘內(nèi)上升至65℃或以上的異常的溫度。中空絲型膜組件13的外殼由于從500W的鹵素?zé)粽丈涞墓猱a(chǎn)生的熱而熔化，中空絲膜產(chǎn)生堵塞，確認(rèn)人工氧載體溶液改性。
(試驗(yàn)例)檢查實(shí)施例2和比較例2中的氧載體循環(huán)容器內(nèi)的人工氧輸液溶液的溫度及其隨時(shí)間的變化。結(jié)果，如圖8所示，在實(shí)施例2方式的本發(fā)明方法中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)人工氧輸液溶液溫度上升，在如比較例2的供應(yīng)氧氣的方法中，在20分鐘左右就遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)60度。由于遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)60度的溫度是導(dǎo)致蛋白改性的溫度，因此從不導(dǎo)致溫度上升的觀點(diǎn)出發(fā)，本發(fā)明的供應(yīng)氧氣溶解溶液的方法和裝置也是優(yōu)選的。
(實(shí)施例3)除了使用血紅蛋白內(nèi)包型脂質(zhì)體分散液代替rHSA-FecycP分散液以外，通過(guò)與實(shí)施例1同樣的裝置、同樣的試料、同樣的方法對(duì)血紅蛋白內(nèi)包型脂質(zhì)體分散液進(jìn)行脫一氧化碳化。
結(jié)果，CO化率如圖7所示，以30分鐘為50％，60分鐘為27％，120分鐘為8％，210分鐘基本為0％這樣降低，人工一氧化碳化氧載體的脫一氧化碳化快速進(jìn)行。此外，在氧載體循環(huán)容器1與中空絲型膜組件3中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)由于人工氧載體的濃度導(dǎo)致蛋白等改性、伴隨著分離膜干燥的膜性能的降低、由于熱導(dǎo)致的分離膜的劣化和人工氧載體的改性。
(實(shí)施例4)除了不將人工一氧化碳化氧載體循環(huán)至氧載體循環(huán)容器1，將3個(gè)中空絲型膜組件串連連接、將透過(guò)中空絲型膜組件的試料連續(xù)回收的系統(tǒng)以外，通過(guò)與實(shí)施例1同樣的裝置、同樣的試料、同樣的方法在圖4所示的裝置系統(tǒng)中對(duì)rHSA-FecycP分散液進(jìn)行脫一氧化碳化。
即，圖4的裝置系統(tǒng)包括氧載體貯存容器17、氧氣溶解溶液循環(huán)容器18、中空絲型膜組件A19、中空絲型膜組件B20、中空絲型膜組件C21、光源A22、光源B23、光源C24、氧載體供應(yīng)泵25、氧溶解溶液循環(huán)泵26、氧供給管線27和脫一氧化碳化氧載體回收容器28。
結(jié)果，能夠以200mL/min連續(xù)回收脫一氧化碳化的人工氧載體，其CO化率在透過(guò)中空絲型膜組件A后為89％，在透過(guò)中空絲型膜組件B后為77％，在透過(guò)中空絲型膜組件C后為67％。由此認(rèn)為，通過(guò)進(jìn)一步增加中空絲型膜組件的數(shù)量可以連續(xù)得到CO化率為0％左右的醫(yī)藥組合物。
此外，在氧載體貯存容器17和中空絲型膜組件19～20中，確認(rèn)沒(méi)有由于人工氧載體的濃縮導(dǎo)致蛋白等改性、伴隨著分離膜干燥的膜性能的降低、由于熱導(dǎo)致的分離膜的劣化和人工氧載體的改性。
(實(shí)施例5)在中空絲型組件的內(nèi)部端口入口中的中空絲束截面的中心部分，以圓狀涂布異氰酸酯類樹(shù)脂，以處理液僅在該組件的容易受光的外周部分流動(dòng)的方式制作組件。
即，中空絲型膜組件FB-210UGA(ニプロ社產(chǎn))的端口內(nèi)的中空絲束截面的直徑為3.6～3.8cm。因此，以與相對(duì)于該中空絲束截面的中心相同直徑的3.0～3.2cm的圓狀來(lái)涂布異氰酸酯類的樹(shù)脂。從而得到處理液可以透過(guò)外周部分為2～4mm左右的圓柱狀部分的尿烷密封的中空絲型膜組件。
除了不向氧載體循環(huán)容器1中循環(huán)人工一氧化碳化氧載體，連接尿烷密封的中空絲型膜組件，連續(xù)回收透過(guò)尿烷密封的中空絲型膜組件的試料血紅蛋白內(nèi)包型脂質(zhì)體分散液的系統(tǒng)以外，通過(guò)與實(shí)施例1同樣的裝置、同樣的試料、同樣的方法對(duì)血紅蛋白內(nèi)包型脂質(zhì)體進(jìn)行脫一氧化碳化。其裝置系統(tǒng)如圖5所示。與之前所述的中空絲型膜組件不同，使用的組件使用了1個(gè)如圖9和圖10所示那樣的改良型尿烷密封中空絲型膜組件31。
結(jié)果，脫一氧化碳化率如圖11所示，降低到1次透過(guò)為91％，2次透過(guò)為78％，10次透過(guò)為3％，人工一氧化碳化氧載體的脫一氧化碳化快速進(jìn)行。此外，在氧載體循環(huán)容器1與中空絲型膜組件3中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)由于人工氧載體的濃縮導(dǎo)致蛋白等改性、伴隨著分離膜干燥的膜性能的降低、由于熱導(dǎo)致的分離膜的劣化和人工氧載體的改性。
另一方面，在圖5所示的裝置系統(tǒng)中，換用不密封尿烷密封的中空絲型膜組件31的市售的組件進(jìn)行設(shè)置，1次透過(guò)為96％，2次透過(guò)為84％，與本組件相比是低效率的。
工業(yè)上的利用可能性通過(guò)本發(fā)明得到的人工氧載體可以用于醫(yī)療領(lǐng)域中的向缺血部位和腫瘤組織供氧用、大量出血患者的輸血用、器官保存環(huán)流液用、體外循環(huán)液用以及細(xì)胞培養(yǎng)用等中。
符號(hào)說(shuō)明5’氧載體供應(yīng)管線5”氧載體回收管線6’氧氣溶解溶液輸送管線6”氧氣溶解溶液回收管線
10 攪拌棒及其葉片12’氣體排出管線25’氧載體供應(yīng)管線25”氧載體回收管線26 氧氣溶解溶液循環(huán)泵26’氧氣溶解溶液輸送管線26”氧氣溶解溶液回收管線27’氣體排出管線30 氧氣溶解溶液循環(huán)容器32 光源A33 氧載體供應(yīng)泵33’氧載體供應(yīng)管線33”氧載體回收管線34 氧氣溶解溶液循環(huán)泵34’氧氣溶解溶液輸送管線34”氧氣溶解溶液回收管線35 氧氣供應(yīng)管線35’氣體排出管線
權(quán)利要求
1.一種氧載體的脫一氧化碳化方法，其中通過(guò)分離膜設(shè)置一氧化碳化氧載體溶液和氧氣溶解溶液，在該設(shè)置部分照射光。
2.如權(quán)利要求1所述的氧載體的脫一氧化碳化方法，其中分離膜是中空絲型分離膜。
3.一種脫一氧化碳化的氧載體，其中通過(guò)分離膜設(shè)置一氧化碳化氧載體溶液和氧氣溶解溶液，在該設(shè)置部分照射光。
4.如權(quán)利要求3所述的氧載體，其中氧載體是選自血紅蛋白內(nèi)包型脂質(zhì)體、卟啉金屬絡(luò)合物-白蛋白復(fù)合物、PEG修飾型卟啉金屬絡(luò)合物-白蛋白復(fù)合物、血紅蛋白溶液、分子交聯(lián)型血紅蛋白、血紅蛋白聚合物或PEG修飾型血紅蛋白聚合物群組中的1種或多種的組合。
5.一種醫(yī)藥組合物，其由選自還原劑、電解質(zhì)類、糖類、pH調(diào)整劑、等滲化劑、付與膠質(zhì)滲透壓的高分子物質(zhì)中的1種或多種的藥劑與權(quán)利要求3所述的氧載體構(gòu)成。
6.一種氧載體的脫一氧化碳化用分離膜，其為通過(guò)分離膜設(shè)置一氧化碳化氧載體溶液和氧氣溶解溶液的分離膜，在該設(shè)置部分照射光。
7.一種分離膜組件，其內(nèi)置如權(quán)利要求6所述脫一氧化碳化用分離膜。
8.如權(quán)利要求7所述的分離膜組件，其中僅在光照射部位設(shè)置分離膜。
9.一種氧載體的脫一氧化碳化裝置，其包括通過(guò)分離膜設(shè)置一氧化碳化氧載體溶液和氧氣溶解溶液的分離膜；在該設(shè)置部分照射光的光源；輸送各個(gè)溶液的泵。
全文摘要
在目前的供應(yīng)氧氣作為氣體恢復(fù)一氧化碳化氧載體的氧輸送功能的方法中，生產(chǎn)性低，而且會(huì)產(chǎn)生由于光照射而熱積蓄產(chǎn)生蛋白質(zhì)等的變性、由于人工氧氣輸液的水分蒸發(fā)產(chǎn)生濃縮、由于中空絲(中空纖維)膜的表面干燥產(chǎn)生性能降低的問(wèn)題。該問(wèn)題可以通過(guò)采用分離膜設(shè)置一氧化碳化氧載體溶液和氧氣溶解溶液，在該設(shè)置部分照射光的氧載體的脫一氧化碳化的方法，進(jìn)而是采用中空絲型分離膜設(shè)置一氧化碳化氧載體溶液和氧氣溶解溶液，在該設(shè)置部分照射光的氧載體的脫一氧化碳化的方法而解決。
文檔編號(hào)A61K31/409GK1864822SQ20061007233
公開(kāi)日2006年11月22日 申請(qǐng)日期2006年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月15日
發(fā)明者福富一平, 甲斐俊哉, 片山直久, 二塚健, 木田善規(guī) 申請(qǐng)人:尼普洛株式會(huì)社