專利名稱：治療多種惡性腫瘤的藤黃制劑及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑，具體地說，是一種治療多種惡性腫瘤的藤黃制劑及其制備工藝。
背景技術：
藤黃是一味中藥，祖國醫(yī)書記載，藤黃具有攻毒、蝕瘡，破血散結等攻效，外治癰疽、瘰疬、頑癬、惡瘡，服用過量有封喉之說。查詢國內外資料，未見有用于癌癥等的治療報導。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種以藤黃為主的治療多種惡性腫瘤的藤黃制劑及其制備工藝。
為達到上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案它由以下重量組份的成份組成藤黃25-35、白芨15-25、青黛40-60、黃枝子20-30、瓦楞子30-40。
其制備工藝如下a、藤黃原料醇提濃縮得浸膏；b、取藤黃浸膏、白芨粉、青黛粉、黃枝子粉、瓦楞子粉，加入淀粉按常規(guī)片劑制備方法混合，調濕料，制顆粒烘干，整粒加0.5％硬指酸鎂，壓片即可。
發(fā)明人自1973年6月起，對藤黃抗癌、抗炎進行了一系列的研究，經(jīng)過幾十年艱辛的科學研究，證實了藤黃中的主要抗癌有效成分是藤黃酸、別藤黃酸、新藤黃酸。發(fā)明人對藤黃的研究，不僅突破了藤黃不可以內服的傳統(tǒng)用法，而且收到了治療癌癥的特別效果。藤黃治療癌癥，其毒副作用較之臨床使用的5-Fu、喜樹堿、環(huán)磷酰胺等化療藥物要小，無血象抑制作用。
療效實驗1、藤黃抗腫瘤作用
1982年雷秋模等實驗表明，藤黃對小鼠腹水型肝癌ECA、ARS、S180、S37、MA737、U14、ARA4、W256有抑制作用，抑制率為35.6％～80.0％，對體外培養(yǎng)的人肝癌細胞BEL-7402與HeLa宮頸癌細胞株也有程度不等的殺傷作用；對SMMC-7721肝癌細胞株也有明顯的殺傷作用，這種殺傷作用與環(huán)磷酰胺近似，大于5-氟脲嘧啶，小于阿霉素。1980年曹濟民等曾對體外培養(yǎng)肝癌細胞株SMMC-7721有明顯的抑制和殺傷作用。從培養(yǎng)細胞形態(tài)學損傷為指標的對比實驗觀察，藤黃比喜樹堿、石蒜堿內胺鹽、漳州水仙堿的抑制作用要強。劉若庸等對藤黃合并放療有增效作用、能提高小鼠腫瘤MA737放射治療的效果。程廷楷等通過電鏡觀察藤黃可致S180細胞表面微絨毛減少，甚至消失；粗面內質網(wǎng)明顯減少，線粒體脹大、皺褶，甚至破裂，可使小鼠網(wǎng)織細胞肉瘤ARA4腹水細胞有絲分裂和無絲分裂指數(shù)顯著降低。放射性膠體198金對動物機體免疫功能無明顯增強或抑制；同位素放射自顯影提示該藥抑制ARS瘤細胞DNA合成，影響瘤細胞的多種化學成分，與烴化劑相類似，屬于細胞周期性非特異性藥物。1984、1986年丘相寰等用流式細胞光度術(FCM)以及早熟聚集染色體(PCC)方法研究對HeLa細胞、小鼠腹水型肝癌細胞周期移行的影響，也證明G2→M延緩是抑制的主要機制。
2、藤黃酸抗腫瘤作用應用流式細胞光度術(FCM)以及早熟聚集染色(PCC)方法觀察藤黃酸對HeLa細胞以及小鼠腹水型肝癌細胞周期移行的影響，結果發(fā)現(xiàn)1.8μg/ml對細胞有明顯殺傷，細胞死亡在20％以上。對小鼠腹水型肝癌以15mg/kg劑量時具有同樣的抑制作用，作用抑制為藤黃酸可導致Hela細胞周期各時相細胞數(shù)目發(fā)生變化、G期、S期和M期細胞減少。而G2期細胞增加，說明藥物可抑制G2期細胞向M期移行；1988年董成以5μg/ml的藤黃酸作用24hr，即可有效殺死肝癌細胞，其抗癌作用與藥物濃度及作用時間呈正相關；黃永昌報道將藤黃酸腹腔注射對S180腹水型有明顯的抑制作用；但為避免腫瘤的個體差異，選擇生長能力不佳的小鼠移植性網(wǎng)質細胞肉瘤進行抑瘤試驗，抑制率分別為32.9％、38.1％和40.1％，證明同樣具有抑瘤作用。用H500型掃描電鏡觀察藤黃酸腹腔給藥時，艾氏腹水癌細胞的微絨毛見明顯減少或消失，線粒體腫脹，破裂等亞顯微結構；且ARA4細胞有絲分裂和無絲分裂指數(shù)顯著降低，從而提示該藥可能屬于一種細胞毒類藥物。
3、新藤黃酸抗腫瘤作用實驗表明新藤黃酸具有抗癌譜廣、毒性較低特點。與藤黃酸對比，新藤黃酸對小鼠白血病L1210的抑制作用更優(yōu)，最高生存期延長可達292％，而藤黃酸最高只達到119％。對艾氏腹水癌療效的研究也表明了新藤黃有效強的依賴性，劑量3.6mg/kg～7.0mg/kg范圍內(ip)其生長期延長隨劑量的增大而增長，同時給藥方式以隔日，隔4日或一次大劑量給藥對艾氏腹水癌均有明顯療效，且比每日給藥為優(yōu)，為臨床用藥提供了依據(jù)。同時新藤黃酸對S180、Lewis肺癌，Las795肺腺癌等實體癌均有較好抑制作用，并有一定的選擇性抗轉移作用。應用顯微分光光度術和掃描方法研究了新藤黃酸對L1210白血病細胞周期的影響，結果表明新藤黃酸(10mg/kg)可使S期細胞減少，G1期細胞增多，在較低通道處出現(xiàn)新的細胞峰。這些低DNA含量細胞的出現(xiàn)說明了新藤黃酸可抑制G1～S期細胞的進行；也可能由于該藥破壞了S期細胞。另外，新藤黃酸(10mg/kg)對L1210細胞的RNA含量亦有明顯減低作用。
4、其他1984年朱泣衡等曾用30％藤黃酊劑濃度在10-7g/ml時即對SM44-RK7的生長有抑制作用，初步認為藤黃對皰疹病毒I型有直接的抑制作用。南昌市醫(yī)科所微生物研究室對藤黃抗菌效果測定認為對革蘭氏陽性細菌有抗菌作用，尤對芽胞桿菌的抗菌作用較強。
5、染色細胞形態(tài)學觀察小鼠接種癌細胞(ECA、S180腹水型細胞)后，分別以藤黃酸5mg/kg量治療，連續(xù)7天后處死動物，取腹腔滲出液涂片，同時設正常對照及環(huán)磷酰胺(15mg/kg)陽性對照。對照組癌細胞生長旺盛，RNA豐富，甲綠一派洛顆粒均勻分布，細胞圓型鮮艷，可見蘭深色核和粗大紅色核仁，分裂相多為邊板形、花型，也可見末期分裂相胞漿常偽足樣突起。環(huán)磷酰胺對照組癌細胞與正常對照組相似，但癌細胞往往出現(xiàn)空泡嗜堿性減弱。藤黃酸實驗組，未找到癌細胞，見大量白細胞。小鼠接種ECA細胞，6天后腹腔給藥，1、2天細胞形態(tài)學無多大變化，3、4天給藥后，可見細胞出現(xiàn)空泡，有的核模糊、消失或溶解，并可見大量白細胞。
6、毒性試驗小鼠ip急性毒性試驗，藤黃LD50為33mg/kg(可信限26-40)；藤黃酸LD50為6.2±0.5mg/kg；新藤黃酸LD50為22.0±2mg/kg。倘若大劑量用藥可致家兔、大白鼠、小白鼠臟器病變，尤以肝、腎、肺明顯；小劑量累積用藥，雖劑量與上相同，但病變顯著輕微、局限。有效劑量作用于狗，心、肝、腎功能無明顯變化，僅在加常用量10倍時，家兔的心電圖有短暫的T波縮短和T波微倒，故提示藤黃可通過掌握劑量范圍安全用于臨床。
7、體內代謝3H標記的藤黃酸24小時仍然在瘤體內維持高的濃度，而排泄量低，對臟器組織有選擇性積聚作用體內分布以肝脾含量較高。另S180實體瘤放射自顯影觀察表明，在5~7小時肝細胞的胞漿中充滿標記藥物，脾臟的白髓中次之；9小時心肌纖維膜處、腎的近曲小管中出現(xiàn)少量放射性顆粒，肺中極少；24小時后各臟器組織中的放射性顆粒未增多。
8、臨床使用使用的藤黃制劑包括針劑、片劑、軟膏、糊劑和酊劑。1個月為一療程，每個患者可用1至多個療程。有效病例起效時間一般在2周左右，多數(shù)患者用藥后，一般情況改善，表現(xiàn)為食欲增進，腹脹減輕，疼痛緩解或消失，以及瘤體不同程度縮小或轉移灶得到控制；對一些較晚期失去手術機會的患者分期變小后，也獲得了手術切除的可能，延長了帶癌生存期和提高了生活質量。治療不同病種選用不同劑型，如實體瘤多選用針劑和/或片劑、軟膏；對體表癌潰瘍可選用酊劑、軟膏、針劑；宮頸糜爛及各類型皮膚病變可選用糊劑或酊劑；該藥療效與病理類型，病灶形態(tài)有一定關聯(lián)，比如對皮膚基底細胞癌近期效果較佳，對潰瘍型皮膚癌療效又優(yōu)于包塊型皮膚癌，但并不能完全防止復發(fā)，而復發(fā)的病例再次用藥亦見效，該藥與放療或化療并用還有增敏作用；糊劑治療宮頸糜爛其療效與電烙、火燙、冷凍、婦炎靈、硝酸銀、酪酸酐等治療方法對比，有效率較高，痊愈率居中，不需特殊設備，平均上藥3～7次即可治愈。1982年雷秋模等報告用藤黃提取物治療皮膚癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤、軟組織肉瘤、頭頸癌等獲得較好的近期療效，125例總有效率為69.69％，顯效率為21.6％；還有用藤黃糊劑局部涂用治療宮頸糜爛478例，有效率為95.82％，平均用藥6～7次即愈；1986年又相繼報道用5％藤黃軟膏配合針劑和或片劑治療41例皮膚癌，總有效率為71％，顯效率為41％(該藥曾由著名皮膚科專家黃潮平教授在援外醫(yī)療隊使用，取得了滿意的療效)；1986年雷秋模等用藤黃配合手術綜合治療乳腺癌77例，總有效率為76.6％，顯效率19.5％，其中對有手術條件者或可能爭取手術者作為術前治療，使腫瘤縮小，分期變小，為手術創(chuàng)造了條件，切下標本鏡下呈現(xiàn)不同程度的壞死性變，癌瘤周緣亦見明顯淋巴細胞、漿細胞及單核細胞浸潤，提示藤黃對乳腺癌有一定的抑制和殺傷作用。上饒腫瘤醫(yī)院潘德年臨床單用藤黃注射液治療惡性腫瘤取得較好效果；1988年又對用藤黃治療顯效以上的病例追蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)在晚期惡性腫瘤7年未復發(fā)轉移的有4例，10年以上未復發(fā)轉移的有3例，有少數(shù)復發(fā)者再用藤黃治療依然有效；另外解放軍184醫(yī)院董成用藤黃酸針劑直接注入肝癌腫塊處，取得了癌灶明顯縮小、細胞壞死的療效。江西省軍區(qū)醫(yī)療門診部原李芷珠主任患舌根部未分化鱗癌，建議切除，頸部清掃未被接受而僅經(jīng)放療一療程加藤黃治療，迄今20余年未復發(fā)；南昌市第三醫(yī)院腫瘤科與湖南省腫瘤醫(yī)院曾將藤黃注射液行動脈介入治療亦取得了腫瘤明顯縮小的效果。雷秋模等對43例惡性腫瘤的病理活檢和手術標本進行了病理形態(tài)學業(yè)觀察，見部分病例經(jīng)藤黃治療后癌灶出現(xiàn)程度不同的退變壞死；治愈的病例癌細胞完全消失，并可見新生的組織。另外，觀察31例乳腺癌腫周緣與正常組織間免疫功能性淋巴細胞、漿細胞反應，發(fā)現(xiàn)呈高度、中度反應各9例，輕度反應12例，無反應1例。另外，用軟膏或酊劑治療無名腫毒、皮膚炎癥、潰瘍瘡面療效特佳。
在毒副反應觀察方面，對108例患者血象對比觀察、有30例作了血小板檢查無明顯變化，表明該藥對骨髓無明顯抑制。還有41例在治療前后作了尿常規(guī)，35例作了肝腎功能，25例作了心電圖檢查對比，均無明顯異常改變。有4例在2～5年中間斷或連續(xù)用藤黃3～5年療程，對神經(jīng)系統(tǒng)和心、肝、腎等功能方面無損害，又不抑制骨髓和損傷免疫系統(tǒng)功能性淋巴細胞、漿細胞，故認為是一種比較安全，且可長期連貫使用的抗癌藥物。主要副反應是靜脈注射用量過大時，對體質極差，營養(yǎng)欠佳的晚期癌患者，可出現(xiàn)一過性的頭昏、出汗、口干、皮疹等現(xiàn)象。但一般都能自行消失，個別反應重者，經(jīng)對癥處理后均有改善。片劑服用有少數(shù)病人產生輕度腹痛腹瀉，但不致影響治療的進行。靜脈注射藥液外溢，滴注過速，濃度稍高或時間較長，可引起局部腫脹與疼痛；甚或引致淺靜脈炎，其發(fā)生率為9.6％，后采取先輸液，證實無滲漏血管外，再加藤黃注射液滴注，滴畢后予以少量葡萄糖液沖洗，癥情可明顯減輕和好轉。
本發(fā)明用藤黃配伍其他中草藥制劑成藤黃片，用于臨床治療多種惡性腫瘤，臨床效果明顯且毒副作用小，對血象無抑制作用，是值得推廣的一味祖國中藥瑰寶。
具體實施例方式
實施例1它由以下重量組份的成份組成藤黃25、白芨15、青黛40、黃枝子30、瓦楞子40。
其制備工藝如下a、藤黃原料醇提濃縮得浸膏；
b、取藤黃浸膏、白芨粉、青黛粉、黃枝子粉、瓦楞子粉，加入淀粉按片劑制備方法混合，調濕料，制顆粒烘干，整粒加0.5％硬指酸鎂，壓片即可。
實施例2它由以下重量組份的成份組成藤黃35、白芨25、青黛60、黃枝子20、瓦楞子30。
其制備工藝如下a、藤黃原料醇提濃縮得浸膏；b、取藤黃浸膏、白芨粉、青黛粉、黃枝子粉、瓦楞子粉，加入淀粉按片劑制備方法混合，調濕料，制顆粒烘干，整粒加0.5％硬指酸鎂，壓片即可。
實施例3它由以下重量組份的成份組成藤黃30、白芨20、青黛50、黃枝子25、瓦楞子35。
其制備工藝如下a、藤黃原料醇提濃縮得浸膏；b、取藤黃浸膏、白芨粉、青黛粉、黃枝子粉、瓦楞子粉，加入淀粉按片劑制備方法混合，調濕料，制顆粒烘干，整粒加0.5％硬指酸鎂，壓片即可。
實施例4它由以下重量組份的成份組成藤黃27、白芨18、青黛46、黃枝子28、瓦楞子32。
其制備工藝如下a、藤黃原料醇提濃縮得浸膏；b、取藤黃浸膏、白芨粉、青黛粉、黃枝子粉、瓦楞子粉，加入淀粉按片劑制備方法混合，調濕料，制顆粒烘干，整粒加0.5％硬指酸鎂，壓片即可。
實施例5它由以下重量組份的成份組成藤黃33、白芨23、青黛56、黃枝子23、瓦楞子36。
其制備工藝如下a、藤黃原料醇提濃縮得浸膏；b、取藤黃浸膏、白芨粉、青黛粉、黃枝子粉、瓦楞子粉，加入淀粉按片劑制備方法混合，調濕料，制顆粒烘干，整粒加0.5％硬指酸鎂，壓片即可。
權利要求
1.一種治療多種惡性腫瘤的藤黃制劑，由以下重量組份的成份組成藤黃25-35、白芨15-25、青黛40-60、黃枝子20-30、瓦楞子30-40。
2.一種權利要求1所述的治療多種惡性腫瘤的藤黃制劑的制備工藝，其特征在于a、藤黃原料醇提濃縮得浸膏；b、取藤黃浸膏、白芨粉、青黛粉、黃枝子粉、瓦楞子粉，加入淀粉按片劑制備方法混合，調濕料，制顆粒烘干，整粒加0.5％硬指酸鎂，壓片即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥制劑，具體地說，是一種治療多種惡性腫瘤的藤黃制劑及其制備工藝。由以下重量組份的成份組成藤黃25－35、白芨15－25、青黛40－60、黃枝子20－30、瓦楞子30－40。本發(fā)明用藤黃配伍其他中草藥制劑成藤黃片，用于臨床治療多種惡性腫瘤，臨床效果明顯且毒副作用小，對血象無抑制作用，是值得推廣的一味祖國中藥瑰寶。
文檔編號A61P35/00GK1899524SQ20061010371
公開日2007年1月24日 申請日期2006年7月27日 優(yōu)先權日2006年7月27日
發(fā)明者雷秋模, 劉金妹 申請人:雷秋模