專利名稱：一種氨基酸聯苯化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學領域，具體地說涉及一種具有治療高血壓及其他心腦腎血管疾病、偏頭痛、肺動脈高壓等疾病的氨基酸聯苯化合物。
背景技術：
從19世紀40年代高血壓病被確認起，抗高血壓藥物經歷了以下發(fā)展歷程。20世紀40年代首先用神經阻斷藥六烴季銨治療惡性高血壓，50年代利尿藥，60年代抗腎上腺素阻滯劑，70年代α-受體阻滯劑的進一步發(fā)展，80年代血管緊張素轉化酶抑制劑、鈣通道阻斷劑，90年代血管緊張素受體拮抗劑等新一代抗高血壓藥的開始應用，并得到了蓬勃發(fā)展。
1970年Marshall等人合成了第一個受體拮抗劑非肽類化合物沙拉新(Sarala-sinSarl-Ala8-Ang II)，它與AII的結構十分相似，其對離體組織有專屬性拮抗作用。但在臨床實際應用中，由于存在口服無效，代謝不穩(wěn)定，并具有部分AII激動作用而受到限制。1982年，日本武田制藥公司在研究咪唑乙酸類化合物的利尿降壓作用時，首先發(fā)現S-8307能夠抑制AII誘發(fā)的兔動脈收縮和升壓效應，雖然活性較弱，但屬于AII受體專一性拮抗劑，且沒有Saralasin的激動效應。80年代末期，Dupont公司(Med.Rev.1992，12149-158)和Smithkline Beecham(Drugs of the fixture.1992，17575-593)公司的研究人員，利用假定的AII活性構象的兩種不同分子模型，將AII的C-末端區(qū)域與S-8307排列比較，對S-8307進行了系列的結構修飾，以增強與受體的親和力，結果分別得到了兩種不同結構類型的、都具有較高活性的化合物Dup-753(Losartan)和SK&F-108566(Eprosartan)，Losartan于1994年在瑞典上市(Drugs of the Future.1997，221079-1085)，Eprosartan于1997年在德國上市(Drugs of the future.1996，21(8)794-798)。
目前，非肽類AII受體拮抗劑以其與AII受體親和力強、選擇性高、口服有效、作用時間長等優(yōu)點而被看好，是一類很有前途的降壓藥。自Dupont公司發(fā)現Losartan以來，世界各大制藥公司都參與了AII受體拮抗劑的研究工作，相繼合成并篩選出一大批具有較強降壓活性的非肽類AII受體拮抗劑，如氯沙坦(Losartan)、纈沙坦(Valsartan)、坎地沙坦(Candesartan)、伊貝沙坦(Irbesartan)、奧美沙坦(Olmesartan)、替米沙坦(Telmisartan)、伊普沙坦(Eprosartan)和艾力沙坦(Elisartan)。
目前上市藥物和進入臨床試驗的化合物中大多數都包含了四氮唑基團，但由于四氮唑的合成和代謝存在一定的缺陷，如其合成需要用到有毒性及易爆炸的疊氮化合物，在體內它容易以葡萄糖苷酸化的形式被代謝，導致化合物體內存在時間縮短(Drug Metab Dispos，1993，21792-799)。而且化合物中含有2個酸性基團時(四氮唑和羧基)，由于其極性大，一般口服生物利用度不高，需要形成前藥以提高口服性(Bioorg Med Chem Lett，1944，4201-206)。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題在于提供一種氨基酸聯苯化合物，以解決本發(fā)明的原理是利用5-氧代-1，2，4-噁二唑與羧基具等電位性(Annu RepMed Chem，1986，21283-291)、比四氮唑有更好的親脂性、口服生物利用度更高、合成路線安全的特點，將聯苯與氨基酸、噁二唑有機地連接起來，設計合成了系列化合物，該化合物為結構式(1)的化合物 其中，R1為正烷基；R2為烷基或雜環(huán)基；R3為噁二唑基團，位置優(yōu)選為鄰位。
其中R1優(yōu)選為正丙基或正丁基，即-CH2CH2CH2CH3；-CH2CH2CH3。
R2優(yōu)選為異丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-苯甲基或3-吲哚基甲基，即-CH(CH3)CH3；-CH(CH3)CH2CH3；-CH2CH(CH3)CH3； 其中R3為 優(yōu)選的位置為鄰位的，即5-氧代-1，2，4-噁二唑。
優(yōu)選的化合物為N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-丁酰基-L-纈氨酸；N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-戊?；?L-纈氨酸；N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-丁?；?L-異亮氨酸；N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-戊?；?L-異亮氨酸；N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-丁酰基-L-苯丙氨酸；N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-戊?；?L-苯丙氨酸；
N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-丁?；?L-色氨酸；N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-戊?；?L-色氨酸；N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-丁?；?L-亮氨酸；N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-戊?；?L-亮氨酸。
本發(fā)明提供的化合物，可以通過下述方法制備氨基酸與醇在氯化亞砜作用下發(fā)生酯化反應生成氨基酸酯鹽酸鹽；該氨基酸酯鹽酸鹽與2’-氰基-4-溴甲基聯苯發(fā)生烷基化反應，爾后與酰氯發(fā)生酰化反應，生成N-[4-(2-氰基苯基)芐基]-N-烷?；?L-氨基酸酯；該酰化產物與羥胺反應后，與氯甲酸酯反應，然后環(huán)合，生成N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-烷?；?L-氨基酸酯；繼爾將酯水解，制得氨基酸聯苯化合物。
本領域技術人員根據上述描述可以合成該化合物。
經進一步的研究發(fā)現，上述化合物對高血壓、冠心病、心腦腎血管疾病、偏頭痛、肺動脈高壓等疾病可能具有較好的預防或治療作用。因此，本發(fā)明的化合物可用于制備預防或治療上述疾病的藥物。
上述化合物對自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)模型的降壓作用及一氧化氮(NO)與內皮素(ET)值變化的實驗表明，該類化合物具有顯著的降壓作用。
具體實施例方式N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-丁?；?L-纈氨酸步驟1(L)-纈氨酸甲酯鹽酸鹽向50mL三頸燒瓶中加入2mL無水甲醇，攪拌，加入0.615mL氯化亞砜(8.55mmol)與1g(L)-纈氨酸(8.55mmol)，攪拌2h，蒸除溶劑。用甲醇-乙醚(1∶15)重結晶，得無色針狀固體1.35g，收率94.8％，mp128-132℃。
步驟2N-[4-(2-氰基苯基)芐基]-L-纈氨酸甲酯將2.0g(L)-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(12.0mmol)溶于30mL DMF中，攪拌，加入1.53mL三乙胺(12.0mmol)，然后加入3.0g 2’-氰基-4-溴甲基聯苯(11mmol)。50℃反應1h，加入15mL蒸餾水，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有機相，飽和KHCO3溶液30mL×2洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得黃色油狀物。柱層分離，洗脫劑(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，得無色油狀液體3.28g，收率84.8％。1H-NMR(CDCl3，300.75MHz)δ7.78-7.25(m，8H，Ph-H)，3.90，3.65(two d，2H，J＝13.5Hz，-NH-CH2-)，3.74(s，3H，-OCH3)，3.05(d，1H，J＝6.3Hz，-CO-CH-N-)，1.94(m，1H，-CO-CH-)，0.96，0.97(two d，6H，J＝6.6Hz，-CH-CH3)；MS(m/z)323.2[M+1]+，345.2[M+Na]+。
步驟3N-[4-(2-氰基苯基)芐基]-N-丁?；?L-纈氨酸甲酯將3.8g N-[4-(2-氰基苯基)芐基]-N-丁?；?L-纈氨酸甲酯(11.8mmol)溶于100mL甲苯，滴加1.5mL三乙胺(11.8mmol)和0.09g DMAP(0.7mmol)，滴加1.03g(11.8mmol)正丁酰氯，90℃攪拌2h。加入15mL蒸餾水，有機相依次用1mol/L鹽酸(20mL×2)、5％的NaHCO3(15mL×2)、去離子水(15mL×2)洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得黃色油狀物。柱層分離，洗脫劑(石油醚-乙酸乙酯＝20∶1)，白色液體3.9g，收率84.1％。1H-NMR(CDCl3，300.75MHz，doubling due to amide rotamers)δ7.78-7.25(m，8H，Ph-H)，5.07(d，J＝15.3Hz)，4.96(d，1H，J＝10.5Hz，-N-CH-)，4.62-4.77(m)，4.25(d，J＝15.3Hz)，4.05(d，2H，J＝10.8Hz，-N-CH2-)，3.35(s)，3.43(s，3H，-OCH3)，2.57-2.27(m，3H，-CO-CH2-，-CH-CH3)，1.82-1.64(m，2H)，1.05-0.84(m，9H)；MS(m/z)393.2[M+1]+，415.2[M+Na]+.
步驟4N-[4-((2-(N-羥基)脒基)苯基)芐基]-N-丁酰基-L-纈氨酸甲酯3.9g N-[4-(2-氰基苯基)芐基]-N-丁?；?L-纈氨酸甲酯(9.9mmol)溶于無水200mL DMSO中，加入0.69g鹽酸羥胺(9.9mmol)和1.63mL三乙胺(9.9mmol)，130℃攪拌24h，用水(30mL)稀釋，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得黃色油狀物。柱層分離，洗脫劑(石油醚-乙酸乙酯10∶1)，得白色固體1.94g，收率46％。1H-NMR(CDCl3，300.75MHz，doubling due to amide rotamers)δ7.68-7.15(m，8H，Ph-H)，5.03(d，J＝15.3Hz)，4.97(d，1H，J＝10.8Hz，-N-CH-)，4.45(s，2H，-NH2)，4.75-4.57(m)，4.28(d，J＝15.3Hz)，4.06(d，J＝10.8Hz，-CH2-N-)，3.47(s)，3.39(s，3H，-OCH3)，2.65-2.21(m，3H，-CO-CH2-，-CH-CH3)，1.70(m，2H)，1.07-0.91(m，9H)；MS(m/z)426.2[M+1]+，448.3[M+Na]+.
步驟5N-[4-((2-(N-異丁酸酐基)脒基)苯基)芐基]-N-丁酰基-L-纈氨酸甲酯1.9g N-[4-(2-氰基苯基)芐基]-N-丁?；?L-纈氨酸甲酯(4.4mmol)于50mL DMF中，加入0.356mL吡啶(4.4mmol)，攪拌，加入0.53mL氯甲酸異丁酯(4.4mmol)，攪拌0.5h，將反應液倒入15mL水中，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，水(15mL×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，得黃色油狀物。柱層分離，洗脫劑(石油醚-乙酸乙酯10∶1)，得無色固體2.05g，收率87.3％。1H-NMR(CDCl3，500.12MHz，doubling due to amide rotamers)δ7.64-7.19(m，8H，Ph-H)，5.00(d，J＝15.3Hz)，4.96(d，1H，J＝10.8Hz，-N-CH-)，4.71-4.56(m)，4.31(d，J＝15.3Hz)，4.07(d，J＝10.8Hz，-CH2-N-)，4.04(d，2H，J＝6.6Hz，-OCH2)，3.46(s)，3.40(s，3H，-OCH3)，2.63-2.03(m，3H，-CO-CH2-，-CHCH3)，1.84-1.65(m，2H，-CH2CH2-CO-)，1.05-0.85(m，15H)；MS(m/z)526[M+1]+，548[M+Na]+.
步驟6N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-丁酰基-L-纈氨酸甲酯1.5g N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-丁?；?L-纈氨酸甲酯(2.85mmol)溶于20mL二甲苯，80℃攪拌1h，蒸干溶劑，得黃色液體，重結晶(石油醚-乙酸乙酯12∶1)，得白色結晶物1.19g，收率92.4％。1H-NMR(CDCl3，500.12MHz，doubling due to amide rotamers)δ7.76-7.19(m，8H，Ph-H)，4.91-4.83(m，1H，-N-CH-)，4.72-4.04(m，2H，-NCH2)，3.50-3.42(m，3H，-OCH3)，2.58-2.17(m，3H，-CO-CH2-，-CHCH3)，1.84-1.65(m，2H，-CH2CH2-CO-)，1.04-0.92(m，9H)；MS(m/z)452.2[[M+1]+，474.2[M+Na]+.
步驟7N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-丁?；?L-纈氨酸1.0g N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-丁?；?L-纈氨酸(2.2mmol)溶于10mL DMF中，加入6mL 5mol/L NaOH水溶液，加入1mL甲醇，70℃攪拌8h，用5mol/L鹽酸調節(jié)pH至3，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，飽和食鹽水(15mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，得淺紅色固體。柱層分離，洗脫劑(氯仿-甲醇＝200∶1)，得白色固體0.83g，收率85.6％。mp77-81℃.1H-NMR(CDCl3，500.12MHz，doubling due to amide rotamers)δ7.73-7.21(m，8H，Ph-H)，4.77-4.57(m，1H，-N-CH-)，4.29-3.71(m，2H，-NCH2)，2.58-2.17(m，3H，-CO-CH2-，-CHCH3)，1.84-1.65(m，2H，-CH2CH2-CO-)，1.04-0.92(m，9H)；MS(m/z)438[M+1]+，450.1[M+Na]+. N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-戊?；?L-纈氨酸實驗步驟如實施例1所述，收率82.4％。1H-NMR(CDCl3，500.12MHz，doubling due to amide rotamers)δ7.64-7.22(m，8H，Ph-H)，4.70(d，J＝16.0Hz)，4.22-4.10(m，2H，-N-CH2-)，4.02-3.72(m，1H，-CHN-)，2.75-2.38(m，3H，-CHCH3，-CO-CH2-)，1.78-1.68(m，2H，-CH2-CH2-CH2)，1.49-1.25(m，2H，-CH2-CH2-CH3)，1.01-0.87(m，9H)；MS(m/z)452.3[M+1]+，474.3[M+Na]+. N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-丁?；?L-苯丙氨酸實驗步驟如實施例1所述，收率89.4％。1H-NMR(CDCl3，500.12MHz，doubling due to amide rotamers)δ7.61-7.41(13H，m，Ph-H)，4.43(d，1H，J＝14.2Hz，-N-CH-)，4.30-4.27(m)，3.63(d，J＝16.3Hz，-CH2-N-)，3.27(d，2H，J＝7.8Hz，-CH-CH2-Ph)，2.31-2.27(m，2H，-CO-CH2-)，1.31-1.28(m，2H，-CH2-CH2-CH3)，0.91-0.85(m，3H，-CH3)；MS(m/z)486.1[M+1]+，508.2[M+Na]+. N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-戊酰基-L-苯丙氨酸實驗步驟如實施例1所述，收率89.4％。1H-NMR(CDCl3，500.12MHz，doubling due to amide rotamers)δ7.77-7.16(13H，m，Ph-H)，4.42(d，J＝16.3Hz)，4.28(m，-N-CH2-)，3.64(d，1H，J＝17.1Hz，-CH-N-)，3.31-3.24(m，2H，-CH-CH2-Ph)，2.34-2.24(m，2H，-CO-CH2-)，1.58-1.53(m，2H，-CH2-CH2-CH2)，1.39-132(m，2H，-CH2-CH2-CH3)，0.91-0.84(m，3H，-CH3)；MS(m/z)500.1[M+1]+，522.1[M+Na]+. N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-丁?；?L-異亮氨酸實驗步驟如實施例1所述，收率81.6％。1H-NMR(CDCl3，500.12MHz，doubling due to amide rotamers)δ7.92-7.18(m，8H，Ph-H)，4.72(d，J＝16.2Hz)，4.56(d，J＝16.7Hz)，4.27-4.06(m，-N-CH2-，-CH-N-)，2.67-2.12(m，3H，-CO-CH2-，-CH-CH3)，1.54-1.26(m，4H，-CH2-CH3)，1.04-0.90(m，-9H，-CH3)；MS(m/z)452[M+1]+，474[M+Na]+. N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-戊?；?L-異亮氨酸實驗步驟如實施例1所述，收率為78.6％，mp79-82℃。1H-NMR(CDCl3，500.12MHz，doubling due to amide rotamers)δ7.66-7.18(m，8H，Ph-H)，4.72(d，1H，J＝16.4Hz，-CH-N-)，4.56(d，1H，J＝9.6Hz)，4.07(d，J＝11.2Hz，-N-CH2-)，2.59-2.03(m，3H，-CO-CH2-，-CH-CH3)，1.61-1.25(m，6H，-CH2-CH2CH2-，-CH2-CH3)，0.94-0.82(m，9H，-CH2-CH3)；MS(m/z)466.4[M+1]+，488.4[M+Na]+. 降壓藥物活性篩選實驗實驗動物自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)30只，健康，♀♂各半(雌性未孕)，購自上海必凱實驗動物有限公司，合格證號滬動合證證字第152號；受試藥品降壓活性化合物N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-戊酰基-L-纈氨酸(化合物1)。
陽性對照藥氯沙坦，臨床用量為50mg/kg，設人體重為60kg，人用劑量為5/6mg/kg，換算為大鼠劑量5mg/kg，氯沙坦分子量為461，換算成摩爾濃度為1.86mol/L，陽性對照藥相當于藥效實驗中劑量(低、中、高劑量之比為1∶2∶4)，設定為3.72mol/L。
實驗方法選用30只自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)模型，分為空白組，陽性對照組，化合物1給藥組，用小動物無創(chuàng)傷血壓換能器經載波放大之后連至MPA-HBBS型清醒自由活動動物血壓記錄分析系統(tǒng)(上海，奧爾科特)，四肢皮下插入針形電極，連接到交流放大器用于監(jiān)測標準二導聯心電圖。尾袖法測量清醒大鼠尾動脈平均動脈壓(MAP)，收縮壓(SAP)，舒張壓(DAP)，心率(HR)及心電圖(ECG)。
試驗時將化合物1配制成濃度為3.72mol/L的水溶液。陽性對照藥氯沙坦片，試驗時配制成濃度為3.72mol/L的水溶液。各組動物每天按上述劑量灌胃給藥1次，空白組給同體積的生理鹽水，連續(xù)用藥2周。
血壓測定采用無創(chuàng)測量大鼠血壓的尾動脈搏動法，所有大鼠分別于給藥前及給藥后1個月各測血壓1次，每次血壓取3次測量的平均值。
血漿ET、NO的測定采血2ml，注入含10％的EDTA二鈉30和抑肽酶40的試管中，混勻，4℃，3000r/min離心10min，分離血漿，放一20℃的冰箱內保存。測定前使樣本置于室溫中復融，再次4℃，3000r/min離心5min，取上清測定，然后按各自試劑說明書嚴格操作。
數據處理所有實驗數據均以均數±標準差(x±SD)表示，用藥后各組間血壓、NO及ET比較用完全隨機設計的方差分析，如各組總體均數不等，再用多個樣本均數間的多重比較，即q檢驗進行處理。
實驗結果血壓結果以治療前后血壓差值作為變量，各組均值比較有極顯著差異(P＜0.01)，再經多樣本均數的q檢驗證明，化合物1組及陽性對照與空白組比較有極顯著差異(P＜0.01)，化合物1組與陽性對照組比較有極顯著差異(P＜0.01)，說明化合物1優(yōu)于陽性對照氯沙坦組。
一氧化氮(NO)結果用藥后NO值經方差分析(P＜0.05)，說明各組之間比較有顯著差異，再經多樣本均數的q檢驗證明，化合物1組明顯優(yōu)于其他組(P＜0.05)。
內皮素(ET)結果用藥后ET值經方差分析(P＜0.01)，說明各組之間比較有極顯著差異，再經多樣本均數的q檢驗證明，化合物1組明顯優(yōu)于其他組(P＜0.01)。
表1.實驗后各組血壓、一氧化氮(NO)及內皮素(ET)值比較(x±SD N＝10)

注與空白組比較**P＜0.01；與陽性對照組比較#P＜0.05，##P＜0.0權利要求
1.一類氨基酸聯苯化合物，如結構式(1) 其中R1為正烷基，R2為烷基或者雜環(huán)基，R3為噁二唑基團。
2.根據權利要求1所述的氨基酸聯苯化合物，其特征在于所述的R1為正丙基或正丁基。
3.根據權利要求1所述的氨基酸聯苯化合物，其特征在于所述的R2為異丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、苯甲基或3-吲哚基甲基。
4.根據權利要求1所述的氨基酸聯苯化合物，其特征在于所述的R3為5-氧代-1，2，4-噁二唑。
5.根據權利要求1所述的氨基酸聯苯化合物，其特征在于該化合物為N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-丁酰基-L-纈氨酸；N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-戊?；?L-纈氨酸；N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-丁酰基-L-異亮氨酸；N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-戊?；?L-異亮氨酸；N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-丁?；?L-苯丙氨酸；N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-戊?；?L-苯丙氨酸；N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-丁酰基-L-色氨酸；N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-戊?；?L-色氨酸；N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-丁?；?L-亮氨酸；N-[4-(2-(5-氧代-1，2，4-噁二唑)苯基)芐基]-N-戊?；?L-亮氨酸。
6.權利要求1-5任一項所述化合物在制備預防和治療高血壓、冠心病、心腦腎血管疾病、偏頭痛、肺動脈高壓等疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氨基酸聯苯化合物，該化合物是由聯苯與氨基酸、噁二唑有機地連接起來而成，是血管緊張素II受體阻滯劑，該化合物可用于制備預防或治療高血壓、冠心病、心腦腎血管疾病、偏頭痛、肺動脈高壓等疾病的藥物。
文檔編號A61P9/00GK1948294SQ20061011799
公開日2007年4月18日 申請日期2006年11月6日 優(yōu)先權日2006年11月6日
發(fā)明者陳志龍, 王俊麗, 賈琳, 溫彩紅, 余秀峰, 田娟, 朱泉 申請人:東華大學, 陳志龍