專利名稱：5，5’位連接的1, 1’－聯(lián)苯類軸手性配體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化工技術(shù)領(lǐng)域的方法，具體的說，涉及一種5，5’位連接的1，1’-聯(lián)苯類軸手性配體的合成方法。
背景技術(shù)：
不對稱催化合成的關(guān)鍵是如何設(shè)計和合成高選擇性和催化活性的手性催化劑，其中手性配體是催化劑產(chǎn)生不對稱誘導和控制的源泉。C2型手性雙噁唑啉配體，由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，被廣泛應(yīng)用于金屬催化的不對稱反應(yīng)中，如不對稱環(huán)丙烷化反應(yīng)、分子內(nèi)Wacker-Type環(huán)化反應(yīng)、烯烴的不對稱氧化反應(yīng)和分子內(nèi)[2+1]環(huán)加成反應(yīng)等等。經(jīng)過30年來的發(fā)展，已有大量的手性噁唑啉配體涌現(xiàn)出來，特別是含有各種手性側(cè)鏈的手性噁唑啉配體相繼被開發(fā)出來。其中軸手性側(cè)鏈因其特有的剛性結(jié)構(gòu)，在配體中得到了廣泛的應(yīng)用。經(jīng)多年的研究積累含有聯(lián)萘結(jié)構(gòu)的軸手性配體BINAP已成功地應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)具有光學活性的化合物上。BINAP的成功工業(yè)化應(yīng)用，大大推進了軸手性在配體設(shè)計合成上的應(yīng)用。含有軸手性側(cè)鏈的噁唑啉配體也相繼被開發(fā)出來，并應(yīng)用于各種金屬催化的不對稱反應(yīng)中。
經(jīng)對現(xiàn)有技術(shù)的文獻檢索發(fā)現(xiàn)，E.J.Corey等在《Tetrahedron Letters》(四面體通訊)(Vol.36，No.48，pp.8745-8748)上發(fā)表的“The FirstEnantioselective Synthesis of the Chemotactic Factor Sirenin by anIntramolecular[2+1]Cyclization Using a New Chiral Catalyst”(一類新型手性催化劑通過分子內(nèi)[2+1]環(huán)化反應(yīng)第一次實現(xiàn)了Sirenin對映選擇性合成)，該文中提出的軸手性配體的設(shè)計概念均是在聯(lián)芳基軸鄰位加上兩個較大的基團，通過它們的位阻來得到穩(wěn)定的軸手性。其不足在于這兩個較大的基團也限制了聯(lián)苯可轉(zhuǎn)動的角度，即限制了二面角。而二面角的大小已被證實影響著不對稱催化反應(yīng)的催化活性和選擇性。為此設(shè)計和合成新型的軸手性配體是有機化學者研究的熱點之一。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種5，5’位連接的1，1’-聯(lián)苯類軸手性配體的合成方法，突破了目前軸手性配體的設(shè)計概念，使其二面角的變化范圍變得更大，從而可篩選出具有更好的不對稱催化效果的軸手性配體。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的，本發(fā)明以2-溴-4-甲氧基苯甲酮為原料經(jīng)氧化和酯化制得化合物V。化合物V經(jīng)銅粉偶聯(lián)和脫甲基化反應(yīng)制得5，5’-二羥基-1，1’-聯(lián)苯-2，2’-二甲酸甲酯 VII。然后化合物VII通過與二鹵代烷烴的反應(yīng)得到5，5’-位相聯(lián)的(R)和(S)構(gòu)型混合的化合物VIII，然后通過與各種手性氨基醇反應(yīng)得到(R)和(S)構(gòu)型的酰胺類化合物IX，最后利用甲基磺酰氯在三乙胺存在下制得一系列(R)和(S)構(gòu)型的目標配體II和III。
所述的一系列(R)和(S)構(gòu)型的目標配體II和III，其結(jié)構(gòu)式分別如下 式中n＝5、6、7、8、9或10；R1＝氫，苯基，萘基，芐基或1-8碳的烷基；R2＝氫，苯基，萘基，芐基或1-8碳的烷基；R3＝氫，苯基，萘基，芐基或1-8碳的烷基；R4＝氫，苯基，萘基，芐基或1-8碳的烷基。
本發(fā)明的方法中化合物IV-VII以及軸具有(R)和(S)構(gòu)型的化合物VIII和IX的結(jié)構(gòu)式如下
軸具有(R)構(gòu)型的化合物VIII和IX的結(jié)構(gòu)式為 軸具有(S)構(gòu)型的化合物VIII和IX的結(jié)構(gòu)式為 上述結(jié)構(gòu)中n、R1、R2、R3和R4如前所述。
以下對本發(fā)明方法作進一步的說明，具體步驟如下(1)從2-溴-4-甲氧基苯甲酮制備化合物IV在氫氧化鈉水溶液中液溴存在下，2-溴-4-甲氧基苯甲酮在氫氧化鈉水溶液中轉(zhuǎn)化為2-溴-4-甲氧基苯甲酸IV。其中氫氧化鈉水溶液濃度為5-20％；2-溴-4-甲氧基苯甲酮與液溴的摩爾比為1∶4-6；反應(yīng)溫度為20-70℃；反應(yīng)時間為12-20小時。
(2)從化合物IV制備化合物V在甲醇溶液中二氯亞砜存在下，化合物IV可轉(zhuǎn)化為2-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯V。其中化合物IV與二氯亞砜的摩爾比為1∶1-10；反應(yīng)溫度為20-80℃；反應(yīng)時間為1-12小時。
(3)從化合物V制備化合物VI在銅粉存在下，化合物V可轉(zhuǎn)化為5，5’-二甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-2，2’-二甲酸甲酯VI。其中化合物V與銅粉的摩爾比為1∶2-5；反應(yīng)溫度為150-180℃；反應(yīng)時間為2-24小時。
(4)從化合物VI制備化合物VII在二氯甲烷中乙硫醇存在下，化合物VI與三氯化鋁作用得到5，5’-二羥基-1，1’-聯(lián)苯-2，2’-二甲酸甲酯VII。其中化合物VI與三氯化鋁的摩爾比為1∶3-6；反應(yīng)溫度為0-25℃；反應(yīng)時間為2-6小時。
(5)從化合物VII制備(R)和(S)構(gòu)型的化合物VIII在有機溶劑中碳酸鉀存在下，化合物VII與二鹵代烷烴反應(yīng)可制得5，5’-相聯(lián)的(R)和(S)構(gòu)型混合的5，5’-烷二氧基-1，1’-聯(lián)苯-2，2’-二甲酸甲酯VIII。其中5，5’-二羥基-1，1’-聯(lián)苯-2，2’-二甲酸甲酯與二鹵代烷烴的摩爾比為1∶1-1.5；反應(yīng)溫度為20-100℃；反應(yīng)時間為8-72小時。有機溶劑可以是DMF、乙腈、丙酮等。
二鹵代烷烴為 其中m＝3、4、5、6、7或8；X和X’為氯基、溴基或碘基，X和X’可能相同或不同。
(6)從(R)或(S)構(gòu)型化合物VIII制備(R)或(S)構(gòu)型的化合物IX在碳酸鉀存在下，(R)和(S)構(gòu)型混合物VIII與各種手性氨基醇反應(yīng)可分別得到軸具有(R)和(S)構(gòu)型的酰胺類非對映異構(gòu)體化合物IX。其中混合物VIII與手性氨基醇的摩爾比為1∶3-10；反應(yīng)溫度為50-120℃；反應(yīng)時間為4-12小時。
(7)從(R)或(S)構(gòu)型化合物IX制備(R)或(S)構(gòu)型的化合物II和III。
在二氯甲烷溶液中三乙胺和甲基磺酰氯存在下，軸具有(R)或(S)構(gòu)型的酰胺類非對映異構(gòu)體化合物IX可轉(zhuǎn)化為軸具有(R)或(S)構(gòu)型的化合物II或III。其中化合物IX、三乙胺與甲基磺酰氯的摩爾比為1∶5-25∶3-12；反應(yīng)溫度為室溫；反應(yīng)時間為12-36小時。
本發(fā)明制得的催化劑既含有噁唑啉的中心手性，同時也含有聯(lián)苯類的軸手性。該類配體可應(yīng)用于各種金屬催化的不對稱反應(yīng)中，如不對稱環(huán)丙烷化反應(yīng)，分子內(nèi)Wacker-Type環(huán)化反應(yīng)，烯烴的不對稱氧化反應(yīng)和分子內(nèi)[2+1]環(huán)加成反應(yīng)等，具有很高的反應(yīng)活性和立體選擇性，具有較好的應(yīng)用前景。
具體實施例方式
通過下述實施例將有助于進一步理解本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實施例1(1)從2-溴-4-甲氧基苯甲酮制備化合物IV在冰浴下，將溴(2.8mL，35.1mmol)緩慢滴至NaOH(4.5g，111.4mmol)水溶液(10mL)中，攪拌10min，再將2-溴-4-甲氧基苯甲酮(2.1g，9.2mmol)滴至上述反應(yīng)液中，在室溫下攪拌15h。反應(yīng)結(jié)束后，加入亞硫酸鈉水溶液，以消滅未反應(yīng)的次溴酸鈉。用乙酸乙酯萃取，分離出中性化合物，再用6N鹽酸在冰浴下酸化水相，出現(xiàn)大量白色固體。抽慮得到白色固體IV(2.0g，95％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)8.05(d，J＝8.7Hz，1H，Ar-H)，7.23(d，J＝2.7Hz，1H，Ar-H)，6.91(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H，Ar-H)，3.87(s，3H，OCH3)。
(2)從化合物IV制備化合物V在冰浴下，將二氯亞砜(2.9mL，38.7mmol)緩慢滴加至2-溴-4-甲氧基苯甲酸IV(4.5g，19.3mmol)的甲醇(10mL)溶液中，升至室溫并加熱回流，TLC監(jiān)控反應(yīng)。在2h時反應(yīng)完畢，蒸除過量二氯亞砜和甲醇，用乙酸乙酯稀釋，用水洗，再用飽和碳酸鈉洗，有機相用無水硫酸鎂干燥得產(chǎn)物V(4.3g，91％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)7.87(d，J＝9.2Hz，1H，Ar-H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H)，6.87(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H，Ar-H)，3.90(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)。
(3)從化合物V制備化合物VI在氮氣下，將2-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯V(7.3g，29.6mmol)和活化銅粉(7.0g，0.1mol)加熱至160-170℃攪拌反應(yīng)15h。冷卻后加入乙酸乙酯，過濾，用熱的二氯甲烷洗滌銅粉，蒸除溶劑，用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到產(chǎn)物VI(3.0g，61％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)8.02(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，6.92(dd，J＝8.8，2.8Hz，2H，Ar-H)，6.69(d，J＝2.8Hz，2H，Ar-H)，3.85(s，6H，OCH3)，3.61(s，6H，OCH3)。
(4)從化合物VI制備化合物VII在冰浴下，將3mL乙硫醇滴加至三氯化鋁(0.8g，6.0mmol)的3mL二氯甲烷溶液中，攪拌溶解。在冰浴下將化合物VI(0.3g，1.0mmol)的5mL二氯甲烷溶液滴加至上述溶液中，在0℃下反應(yīng)2h，升至室溫反應(yīng)0.5h。用冰水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，用石油醚和乙酸乙酯過柱。分離得到目標產(chǎn)物VII(0.1g，33％)。
1H NMR(CD3COCD3，400MHz)7.87(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，6.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，2H，Ar-H)，6.64(d，2H，J＝2.4Hz，Ar-H)，3.52(s，6H，OCH3)。
(5)從化合物VII制備化合物VIII將化合物VII(1.0g，3.3mmol)、無水碳酸鉀(1.4g，9.9mmol)和1，8-辛二溴(0.6mL，3.3mmol)加至200mL DMF溶液中，在室溫下攪拌72h。將反應(yīng)液過濾，減壓蒸除DMF，用乙酸乙酯和石油醚過柱得到產(chǎn)物VIII(0.8g，55％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)7.94(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，6.91(dd，J＝8.4，2.4Hz，2H，Ar-H)，6.76(d，J＝2.4Hz，2H，Ar-H)，4.40(t，J＝7.6Hz，2H，OCH)，4.37(t，J＝7.6Hz，2H，OCH)，3.62(s，6H，OCH3)，1.89-2.01(m，2H，CH2)，1.55-1.67(m，2H，CH2)，1.20-1.53(m，8H，CH2)。
(6)從化合物VIII制備化合物IX(R1＝i-Pr，R2＝R3＝R4＝H)將化合物VIII(0.3g，0.7mmol)、無水碳酸鉀(0.4g，2.9mmol)、L-纈氨醇(0.7mL，6.5mmol)和2mL甲醇加入至5mL二口燒瓶中，加熱至50℃，TLC跟蹤反應(yīng)。等反應(yīng)結(jié)束后用二氯甲烷稀釋，水洗有機相，用無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得產(chǎn)物IX(0.24g，60％)。
(7)從化合物IX制備化合物II(R1＝i-Pr，R2＝R3＝R4＝H)和III(R1＝i-Pr，R2＝R3＝R4＝H)將上述產(chǎn)物IX(0.16g，0.3mmol)溶于10mL二氯甲烷中，并加入三乙胺(0.5mL，3.6mmol)。在冰浴下加入甲基磺酰氯(0.1mL，1.1mmol)，在室溫下反應(yīng)18小時，TLC幾乎不變。加二氯甲烷稀釋，用水洗，飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，用乙酸乙酯和石油醚過柱得到兩個目標產(chǎn)物II(14.9mg)和III(46.8mg)。
II1H NMR(CDCl3，400MHz)7.76(s，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，6.86(dd，J＝8.4，2.4Hz，2H，Ar-H)，6.83(d，J＝2.4Hz，2H，Ar-H)，4.40(t，J＝7.6Hz，2H，OCH)，4.37(t，J＝7.6Hz，2H，OCH)，4.03-4.15(m，4H，OCH and NCH)，3.65-3.75(m，4H，OCH2)，1.87-1.97(m，4H，CH)，1.55-1.68(m，4H，CH)，1.43-1.54(m，2H，CH)，1.37(m，4H，CH2)，1.20-1.32(m，2H，CH)，0.93(d，J＝6.8Hz，6H，CH3)，0.79(d，J＝6.8Hz，6H，CH3)。
III1H NMR(CDCl3，400MHz)7.71(s，2H，Ar-H)，6.85-6.93(m，4H，Ar-H)，4.43(t，J＝7.6Hz，2H，OCH)，4.30(t，J＝7.6Hz，2H，OCH)，4.03-4.20(m，4H，OCH and NCH)，3.75-3.90(m，4H，OCH2)，1.90-2.01(m，2H，CH2)，1.48-1.80(m，6H，CH)，1.42(m，4H，CH2)，1.20-1.35(m，2H，CH)，0.81(d，J＝6.8Hz，6H，CH3)，0.80(d，J＝6.8Hz，6H，CH3)。
實施例2(1)從2-溴-4-甲氧基苯甲酮制備化合物IV在冰浴下，將溴(2.7mL，34.2mmol)緩慢滴至NaOH(4.5g，111.4mmol)水溶液(20mL)中，攪拌10min，再將2-溴-4-甲氧基苯甲酮(1.3g，5.7mmol)滴至上述反應(yīng)液中，在50℃下攪拌15h。反應(yīng)結(jié)束后，加入亞硫酸鈉水溶液，以消滅未反應(yīng)的次溴酸鈉。用乙酸乙酯萃取，分離出中性化合物，再用6N鹽酸在冰浴下酸化水相，出現(xiàn)大量白色固體。抽慮得到白色固體IV(1.2g，92％)。
(2)從化合物IV制備化合物V在冰浴下，將二氯亞砜(3.2mL，42.8mmol)緩慢滴加至2-溴-4-甲氧基苯甲酸IV(1.0g，4.3mmol)的甲醇(10mL)溶液中，升至室溫并加熱回流，TLC監(jiān)控反應(yīng)。在1h時反應(yīng)完畢，蒸除過量二氯亞砜和甲醇，用乙酸乙酯稀釋，用水洗，再用飽和碳酸鈉洗，有機相用無水硫酸鎂干燥得產(chǎn)物V(1.0g，94％)。
(3)從化合物V制備化合物VI在氮氣下，將2-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯V(1.8g，7.3mmol)和活化銅粉(2.3g，36.2mmol)加熱至160-170℃攪拌反應(yīng)20h。冷卻后加入乙酸乙酯，過濾，用熱的二氯甲烷洗滌銅粉，蒸除溶劑，用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到產(chǎn)物VI(0.76g，63％)。
(4)從化合物VI制備化合物VII在冰浴下，將3mL乙硫醇滴加至三氯化鋁(0.8g，6.0mmol)的3mL二氯甲烷溶液中，攪拌溶解。在冰浴下將化合物VI(0.6g，2.0mmol)的10mL二氯甲烷溶液滴加至上述溶液中，在0℃下反應(yīng)1h，升至室溫反應(yīng)1.5h。用冰水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，用石油醚和乙酸乙酯過柱。分離得到目標產(chǎn)物VII(0.08g，26％)。
(5)從化合物VII制備化合物VIII將化合物VII(0.8g，2.6mmol)、無水碳酸鉀(1.1g，7.9mmol)和1，8-辛二溴(0.5mL，2.7mmol)加至180mL乙腈溶液中，在加熱回流下攪拌72h。將反應(yīng)液過濾，減壓蒸除乙腈，用乙酸乙酯和石油醚過柱得到產(chǎn)物VIII(0.7g，60％)。
(6)從化合物VIII制備化合物IX(R1＝i-Pr，R2＝R3＝R4＝H)將化合物VIII(0.3g，0.7mol)、無水碳酸鉀(0.4g，2.9mol)、L-纈氨醇(0.4mL，3.7mmol)和2mL甲醇加入至5mL二口燒瓶中，加熱至回流，TLC跟蹤反應(yīng)。等反應(yīng)結(jié)束后用二氯甲烷稀釋，水洗有機相，用無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得產(chǎn)物IX(0.20g，50％)。
(7)從化合物IX制備化合物II(R1＝i-Pr，R2＝R3＝R4＝H)和III(R1＝i-Pr，R2＝R3＝R4＝H)將上述產(chǎn)物IX(0.16g，0.3mmol)溶于10mL二氯甲烷中，并加入三乙胺(1.0mL，7.2mmol)。在冰浴下加入甲基磺酰氯(0.3mL，3.4mmol)，在室溫下反應(yīng)18小時，TLC幾乎不變。加二氯甲烷稀釋，用水洗，飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，用乙酸乙酯和石油醚過柱得到兩個目標產(chǎn)物II(15.1mg)和III(45.5mg)。
實施例3(1)從2-溴-4-甲氧基苯甲酮制備化合物IV在冰浴下，將溴(1.6mL，20.3mmol)緩慢滴至NaOH(3.5g，86.6mmol)水溶液(40mL)中，攪拌10min，再將2-溴-4-甲氧基苯甲酮(1.5g，6.6mmol)滴至上述反應(yīng)液中，在70℃下攪拌15h。反應(yīng)結(jié)束后，加入亞硫酸鈉水溶液，以消滅未反應(yīng)的次溴酸鈉。用乙酸乙酯萃取，分離出中性化合物，再用6N鹽酸在冰浴下酸化水相，出現(xiàn)大量白色固體。抽慮得到白色固體IV(0.9g，61％)。
(2)從化合物IV制備化合物V在冰浴下，將二氯亞砜(1.6mL，21.4mmol)緩慢滴加至2-溴-4-甲氧基苯甲酸IV(1.0g，4.3mmol)的甲醇(10mL)溶液中，升至室溫并加熱回流，TLC監(jiān)控反應(yīng)。在1h時反應(yīng)完畢，蒸除過量二氯亞砜和甲醇，用乙酸乙酯稀釋，用水洗，再用飽和碳酸鈉洗，有機相用無水硫酸鎂干燥得產(chǎn)物V(1.0g，94％)。
(3)從化合物V制備化合物VI在氮氣下，將2-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯V(0.5g，2.0mmol)和活化銅粉(0.3g，4.7mmol)加熱至160-170℃攪拌反應(yīng)24h。冷卻后加入乙酸乙酯，過濾，用熱的二氯甲烷洗滌銅粉，蒸除溶劑，用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到產(chǎn)物VI(0.15g，45％)。
(4)從化合物VI制備化合物VII在冰浴下，將3mL乙硫醇滴加至三氯化鋁(0.8g，6.0mmol)的3mL二氯甲烷溶液中，攪拌溶解。在冰浴下將化合物VI(0.4g，1.3mmol)的5mL二氯甲烷溶液滴加至上述溶液中，升至室溫反應(yīng)2.5h。用冰水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，用石油醚和乙酸乙酯過柱。分離得到目標產(chǎn)物VII(0.05g，17％)。
(5)從化合物VII制備化合物VIII將化合物VII(1.0g，3.3mmol)、無水碳酸鉀(1.1g，7.9mmol)和1，8-辛二碘(1.0g，2.7mmol)加至180mL DMF溶液中，室溫攪拌72h。將反應(yīng)液過濾，減壓蒸除乙腈，用乙酸乙酯和石油醚過柱得到產(chǎn)物VIII(0.8g，55％)。
(6)從化合物VIII制備化合物IX(R1＝i-Pr，R2＝R3＝R4＝H)該合成方法與實施例1中(6)一致。
(7)從化合物IX制備化合物II(R1＝i-Pr，R2＝R3＝R4＝H)和III(R1＝i-Pr，R2＝R3＝R4＝H)該合成方法與實施例1中(7)一致。
上述實施例合成方法簡單，收率較高。步驟五可為其他大環(huán)化合物的合成提供有效的合成方法。
權(quán)利要求
1.一種5，5’位連接的1，1’-聯(lián)苯類軸手性配體的合成方法，其特征在于，以2-溴-4-甲氧基苯甲酮為原料經(jīng)氧化和酯化制得化合物V，化合物V經(jīng)銅粉偶聯(lián)和脫甲基化反應(yīng)制得5，5’-二羥基-1，1’-聯(lián)苯-2，2’-二甲酸甲酯VII，然后化合物VII通過與二鹵代烷烴的反應(yīng)得到5，5’-位相聯(lián)的(R)和(S)構(gòu)型混合的化合物VIII，然后通過與各種手性氨基醇反應(yīng)得到(R)和(S)構(gòu)型的酰胺類化合物IX，最后利用甲基磺酰氯在三乙胺存在下制得一系列(R)和(S)構(gòu)型的目標配體II和III，所述的目標配體II和III，其結(jié)構(gòu)式分別如下 式中n＝5、6、7、8、9或10；R1＝氫，苯基，萘基，芐基或1-8碳的烷基；R2＝氫，苯基，萘基，芐基或1-8碳的烷基；R3＝氫，苯基，萘基，芐基或1-8碳的烷基；R4＝氫，苯基，萘基，芐基或1-8碳的烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的5，5’位連接的1，1’-聯(lián)苯類軸手性配體的合成方法，其特征是，具體步驟如下(1)從2-溴-4-甲氧基苯甲酮制備化合物IV在氫氧化鈉水溶液中液溴存在下，2-溴-4-甲氧基苯甲酮在氫氧化鈉水溶液中轉(zhuǎn)化為2-溴-4-甲氧基苯甲酸IV，2-溴-4-甲氧基苯甲酮與液溴的摩爾比為1∶4-6；(2)從化合物IV制備化合物V在甲醇溶液中二氯亞砜存在下，化合物IV轉(zhuǎn)化為2-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯V，其中化合物IV與二氯亞砜的摩爾比為1∶1-10；(3)從化合物V制備化合物VI在銅粉存在下，化合物V轉(zhuǎn)化為5，5’-二甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-2，2’-二甲酸甲酯VI，其中化合物V與銅粉的摩爾比為1∶2-5；(4)從化合物VI制備化合物VII在二氯甲烷中乙硫醇存在下，化合物VI與三氯化鋁作用得到5，5’-二羥基-1，1’-聯(lián)苯-2，2’-二甲酸甲酯VII，其中化合物VI與三氯化鋁的摩爾比為1∶3-6；(5)從化合物VII制備(R)和(S)構(gòu)型的化合物VIII在有機溶劑中碳酸鉀存在下，化合物VII與二鹵代烷烴反應(yīng)制得5，5’-相聯(lián)的(R)和(S)構(gòu)型混合的5，5’-烷二氧基-1，1’-聯(lián)苯-2，2’-二甲酸甲酯VIII，其中5，5’-二羥基-1，1’-聯(lián)苯-2，2’-二甲酸甲酯與二鹵代烷烴的摩爾比為1∶1-1.5；(6)從(R)或(S)構(gòu)型化合物VIII制備(R)或(S)構(gòu)型的化合物IX在碳酸鉀存在下，(R)和(S)構(gòu)型混合物VIII與各種手性氨基醇反應(yīng)分別得到軸具有(R)和(S)構(gòu)型的酰胺類非對映異構(gòu)體化合物IX，其中混合物VIII與手性氨基醇的摩爾比為1∶3-10；(7)從(R)或(S)構(gòu)型化合物IX制備(R)或(S)構(gòu)型的化合物II和III，在二氯甲烷溶液中三乙胺和甲基磺酰氯存在下，軸具有(R)或(S)構(gòu)型的酰胺類非對映異構(gòu)體化合物Ⅸ轉(zhuǎn)化為軸具有(R)或(S)構(gòu)型的化合物II或III，其中化合物IX、三乙胺與甲基磺酰氯的摩爾比為1∶5-25∶3-12。
3.如權(quán)利要求2所述的5，5’位連接的1，1’-聯(lián)苯類軸手性配體的合成方法，其特征是，所述的(1)中，氫氧化鈉水溶液濃度為5-20％，反應(yīng)溫度為20-70℃，反應(yīng)時間為12-20小時。
4.如權(quán)利要求2所述的5，5’位連接的1，1’-聯(lián)苯類軸手性配體的合成方法，其特征是，所述的(2)中，反應(yīng)溫度為20-80℃，反應(yīng)時間為1-12小時。
5.如權(quán)利要求2所述的5，5’位連接的1，1’-聯(lián)苯類軸手性配體的合成方法，其特征是，所述的(3)中，反應(yīng)溫度為150-180℃，反應(yīng)時間為2-24小時。
6.如權(quán)利要求2所述的5，5’位連接的1，1’-聯(lián)苯類軸手性配體的合成方法，其特征是，所述的(4)中，反應(yīng)溫度為0-25℃，反應(yīng)時間為2-6小時。
7.如權(quán)利要求2所述的5，5’位連接的1，1’-聯(lián)苯類軸手性配體的合成方法，其特征是，所述的(5)中，反應(yīng)溫度為20-100℃，反應(yīng)時間為8-72小時，有機溶劑是DMF、乙腈或丙酮，所述的二鹵代烷烴為 其中m＝3、4、5、6、7或8，X和X’為氯基、溴基或碘基。
8.如權(quán)利要求2所述的5，5’位連接的1，1’-聯(lián)苯類軸手性配體的合成方法，其特征是，所述的(6)中，反應(yīng)溫度為50-120℃，反應(yīng)時間為4-12小時。
9.如權(quán)利要求2所述的5，5’位連接的1，1’-聯(lián)苯類軸手性配體的合成方法，其特征是，所述的(7)中，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為12-36小時。
10.如權(quán)利要求1或者2所述的5，5’位連接的1，1’-聯(lián)苯類軸手性配體的合成方法，其特征是，化合物IV-VII以及軸具有(R)和(S)構(gòu)型的化合物VIII和IX的結(jié)構(gòu)式如下 軸具有(R)構(gòu)型的化合物VIII和IX的結(jié)構(gòu)式為 軸具有(S)構(gòu)型的化合物VIII和IX的結(jié)構(gòu)式為 式中n＝5、6、7、8、9或10；R1＝氫，苯基，萘基，芐基或1-8碳的烷基；R2＝氫，苯基，萘基，芐基或1-8碳的烷基；R3＝氫，苯基，萘基，芐基或1-8碳的烷基；R4＝氫，苯基，萘基，芐基或1-8碳的烷基。
全文摘要
一種化工技術(shù)領(lǐng)域的5，5’位連接的1，1’－聯(lián)苯類軸手性配體的合成方法。本發(fā)明以2－溴－4－甲氧基苯甲酮為原料經(jīng)氧化和酯化制得化合物V。化合物V經(jīng)銅粉偶聯(lián)和脫甲基化反應(yīng)制得5，5’－二羥基－1，1’－聯(lián)苯－2，2’－二甲酸甲酯VII。然后化合物VII通過與二鹵代烷烴的反應(yīng)得到5，5’－位相聯(lián)的(R)和(S)構(gòu)型混合的化合物VIII，然后通過與各種手性氨基醇反應(yīng)得到(R)和(S)構(gòu)型的酰胺類化合物IX，最后利用甲基磺酰氯在三乙胺存在下制得一系列(R)和(S)構(gòu)型的目標配體II和III。本發(fā)明制得的配體可應(yīng)用于各種金屬催化的不對稱反應(yīng)中，具有很高的反應(yīng)活性和立體選擇性，具有較好的應(yīng)用前景。
文檔編號C07D413/14GK1793141SQ20051011223
公開日2006年6月28日 申請日期2005年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月29日
發(fā)明者張萬斌, 張勇健, 王飛軍 申請人:上海交通大學