專利名稱：：包含一氧化氮供體和二硫戊環(huán)的組合物及其在性功能改善中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及固體組合物，其包括一種改善一氧化氮的可得性的物質(zhì)，如一氧化氮供體或其生物合成的一氧化氮前驅(qū)物或一種直接或間接一氧化氮增效劑，其中精胺酸為優(yōu)選的化合物，且與二硫戊環(huán)結(jié)合，其中二硫戊環(huán)以a-硫辛酸為優(yōu)選的化合物，并且此組合物可用來(lái)改善性功能。根據(jù)本發(fā)明，組合物包括一氧化氮供體或其前驅(qū)物以成份的摩爾量為基準(zhǔn)為過(guò)量。此組合物也適合改善性功能。本發(fā)明特別是關(guān)于二硫戊環(huán)結(jié)合一氧化氮供體或其前驅(qū)物的使用方法，以作為性功能障礙的藥物治療。
背景技術(shù)：
：性功能為成年人生活中的重要生物與社交因子。其可幫助伴侶關(guān)系品質(zhì)的提升以及為達(dá)成個(gè)體生殖目標(biāo)所不可或缺。其可補(bǔ)償外界的沖擊與壓力。因此良好而正面的熟練的性功能對(duì)其他器官的功能具有一正回饋?zhàn)饔们乙话憧筛纳平】怠４蠖鄶?shù)人察覺到良好的性生活對(duì)正面的生活品質(zhì)而言為一關(guān)鍵因子。性健康與性功能在許多方面會(huì)被減弱。其可為缺少性欲或器官性功能的受損。男性與女性通常遭受到不同的問(wèn)題。然而，目前可得的治療或改善方法大多僅限于支持男性勃起功能障礙(erectiledysfunction,ED)。由于勃起為精確連續(xù)事件的結(jié)果，所以當(dāng)任何這些事件被中斷時(shí)，勃起功能障礙就可能發(fā)生。這些連續(xù)事件包括于腦中的神經(jīng)沖動(dòng)、脊柱(spinacolumn)、陰莖周圍區(qū)域、肌肉中的反應(yīng)以及在陰莖海綿體(corporacavernosa)中與附近的纖維組織、靜脈與動(dòng)脈。對(duì)于神經(jīng)、動(dòng)脈、平滑肌與纖維組織的損傷通常為疾病所造成的結(jié)果，其大都會(huì)導(dǎo)致勃起功能障礙。疾病，如糖尿病、腎臟病、慢性酒精中毒(chronicalcoholism)、多發(fā)性硬化癥(multiplesclerosis,MS)、動(dòng)脈粥樣石更化(atherosclerosis)、血管疾病與神經(jīng)疾病對(duì)生理上的勃起功能障礙負(fù)有責(zé)任。在具有糖尿病的男性中有35-50%經(jīng)歷勃起功能障礙。手術(shù)(特別是因癌癥的根治性前列腺摘除手術(shù)與膀胱手術(shù))會(huì)傷害陰莖附近的神經(jīng)與動(dòng)脈而導(dǎo)致勃起功能障礙。對(duì)陰莖、脊柱、前列腺、膀胱與骨盆的損傷會(huì)導(dǎo)致勃起功能障是因?yàn)閭Φ疥幥o海綿體的神經(jīng)、平滑肌、動(dòng)脈與纖維組織。此夕卜，許多一4殳的藥物，如血壓藥、抗組織胺(antihistamines)、抗憂郁劑(antidepressants)、食欲抑制劑(appetitesuppressants)與西咪替丁(cimetidine)(—種治療潰瘍藥物)可引起勃起功能障礙的副作用。專家相信心理因素如壓力、焦慮、內(nèi)疚、沮喪、低自我認(rèn)同與對(duì)性行為失敗的恐懼也會(huì)引起勃起功能障礙。具有由生理問(wèn)題所引起的勃起功能障礙的男性也會(huì)頻繁地經(jīng)歷與心理原因(壓力、焦慮、內(nèi)疚、沮喪)相同的情形。其它可能的原因?yàn)槲鼰?，其?huì)影響于靜脈與動(dòng)脈中的血流與造成荷爾蒙的異常，如缺乏睪丸素(testosterone)。勃起功能障礙為通過(guò)運(yùn)用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)勃起功能指數(shù)(InternationalIndexofErectileFunction,IIEF)的臨床^1M古。等纟及包括與勃起功能相關(guān)的五個(gè)項(xiàng)目，分?jǐn)?shù)自從未(never)(l分)至總是(always)(5分)。21-25分代表無(wú)勃起功能障礙，16-20代表具輕微勃起功能障礙，11-15分代表具中度勃起功能障礙，以及5-10分代表具嚴(yán)重勃起功能障礙。女性性功能可通過(guò)女性性功能指數(shù)(IndexofFemaleSexualFunction,IFSF)來(lái)評(píng)估，其為九個(gè)項(xiàng)目的自我評(píng)估問(wèn)巻。相較于國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)勃起功能指數(shù)，女性性功能指數(shù)在性功能評(píng)估方面為更有充分理解力。評(píng)估參數(shù)為在性交期間的不適、陰道的干燥程度、試圖性交的次數(shù)、性欲的頻率與程度、性生活與關(guān)系的滿意程度、陰蒂感覺的程度與性高潮的品質(zhì)。現(xiàn)行治療勃起功能障礙的著名方式為使用磷酸二酯酶抑制劑第5型(phosphodiesteraseinhibitor,PDE5-I),如西非那丁(Silfenadil)、伐地那非(Vardenadil)或他達(dá)那非(Tadalafil)。由于作用機(jī)制，磷酸二酯酶抑制劑第5型不能誘發(fā)勃起，更確切而言它們是改善勃起。然而磷酸二酯酶抑制劑第5型只能作用于性興奮發(fā)生時(shí)，它們無(wú)法誘發(fā)性興奮。由于作用模式，磷酸二酯酶抑制劑第5型無(wú)法在具有心臟或血管疾病的情況下使用。特別是當(dāng)其與硝酸鹽藥物(nitratemedication)—起服用時(shí)可導(dǎo)致死亡的副作用。它們也不能與性刺激劑(sexualstimulation)如一氧化氮供體(例如烷基硝酸(alkylnitrates)與亞硝酸鹽(-nitrites))—起服用。其它藥物如多巴胺促動(dòng)劑(apomorphine)與育亨賓(yohimbine)具有不同作用模式但也有相似的限制。前列腺素El(ProstaglandinEl)(Alprostadil)為一局部藥物，其必須注射入陰莖內(nèi)且可誘發(fā)勃起。然而此種治療對(duì)患者而言一點(diǎn)也不方便。前述藥物可幫助改善或誘發(fā)勃起。而這些藥物中沒有一個(gè)能改善性功能的其它癥候或癥狀，特別是缺乏性欲或早泄(prematureejaculation)且其對(duì)女性也不具幫助。甚至對(duì)心理性勃起功能障礙也不具幫助。在近十年間，a-硫辛酸(a-lipoicacid)為醫(yī)學(xué)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)與藥學(xué)所熟知。所使用的a-硫辛酸可為消旋混合物(racemicmixture)、鏡像異構(gòu)物(enantiomer)之一、或鏡像異構(gòu)物的混合(DE4035442A1)。a-硫辛酸也可^皮化學(xué)性修飾(例如減少雙硫醇(dithiol)、硫辛酰胺(liponamide)與其衍生物如US6,387，945B2所述、卩-硫辛酸、曱基硫辛酸(methyllipoicacid)、雙和四硫辛酸(bis-andtetratnorlipoicacid)、硫代磺酸鹽(thiosulfonates)、亞磺?；?silfinylsulfones)、二砜、磺酸(sulfonicacid)與其它衍生物如EP089126Al所述、酯類(ester-)連結(jié)至甘油(glycerine)、酯類與酰胺(amides)以及一般鹽類等)。也有人提出使用其鹽類與代謝產(chǎn)物。具有-0.325伏特的氧化還原電位的二硫戊環(huán)(dithiolane)基的氧化還原位為所有這些化學(xué)修飾中的有效部分。因此，二碌u戊環(huán)的部分還原了所有細(xì)胞內(nèi)氧化還原系統(tǒng)，且可通過(guò)NADH-與NADPH氧化還原等價(jià)物(redoxequivalent)來(lái)酵素化或非酵素化再利用。二硫戊環(huán)部分的分子衍生物在藥效(pharmacodynamically)上都依據(jù)此基礎(chǔ)機(jī)制。然而，化學(xué)衍生化(derivatisation)影響氧化還原再利用的代謝、分布與周轉(zhuǎn)率。制劑包括藥片、膠嚢、注射安瓿(ampouleforinfusion)、立即可使用的注射劑與經(jīng)皮膚(transdermal)、皮下(subcutaneous)與直腸施用的制劑，以及吸入劑(inhalation)的配方，可單獨(dú)使用或與前述搭配使用。先前技術(shù)已敘述了快速釋放、控制性釋放與緩效釋放的配方。根據(jù)文獻(xiàn)，此化合物已建議使用于多種狀態(tài)與疾病，例如糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變(diabeticpolyneuropathy)、肝病、蕈類中毒(mushroompoisoning)、重金屬中毒(heavymetalintoxication)、放射病(radiationdisease)、糖尿病、高血月旨癥(hyperlipidaemia)、皮月夫疾病(skindisorders)、偏頭痛(migraine)等。也在阿滋海默癥(Alzheimer'sdisease)中與乙酰膽堿酯酶(acetylcholineaterase)結(jié)合使用，且也建議使用于其它情況。化合物精胺酸是使用于短暫性疲勞(transientfatigue)的情況，且也在長(zhǎng)期服用后可用來(lái)將低密度膽固醇正常化。更進(jìn)一步而言，其可使用于勃起功能障礙，因?yàn)槠錇橐谎趸铣傻那膀?qū)物。一氧化氮一皮假定為可改善陰莖流通(penilecirculation)且因此改善勃起張力(erectiletension)。然而此種作￡-沒尚未于臨床證實(shí)。但仍有人提出結(jié)合一氧化氮供體化合物或一氧化氮竟?fàn)幓衔?agonisticcompound)如精胺酸與磷酸二酯酶抑制劑第5型來(lái)治療勃起功能障礙。一氧化氮為血管松弛劑調(diào)節(jié)物之一，也是所謂的內(nèi)皮舒張因子(endothelialderivedrelaxingfactor)。如一非常平常的作支i殳，所有抗氧化劑，如二石克戊環(huán)，例如(X-硫辛酸^皮認(rèn)為對(duì)一氧化氮的有益性具有正面的影響。在實(shí)驗(yàn)試管中，一具反應(yīng)性的氧物質(zhì)，超氧化離子(superoxideanion)與一氧化氮反應(yīng)形成氧化亞硝酸鹽(peroxynitrite)(Duetal.)。一抗氧化劑如a-硫辛酸清除自由氧游離基且因此可增加一氧化氮的生物利用率(bioavailability)。然而根據(jù)其它細(xì)胞測(cè)試系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，此潛在地增加一氧化氮的提議的機(jī)制已被反駁。Liang與Akaike報(bào)導(dǎo)在肝細(xì)胞(hepatocytes)中a-硫辛酸會(huì)抑制一氧化氮合成，通過(guò)包括a-疏辛酸的硫醇類減少細(xì)胞激素(cytokine)誘導(dǎo)的一氧化氮的形成(Tabatabaieetal.)與由促發(fā)炎(proinflammatory)刺激引起的一氧化氮的產(chǎn)生(Guoetal.)?？傊@示包括a-硫辛酸的硫醇類減少了一氧化氮合成酶(nitricoxidesynthase,NOS)的活性。a-硫辛酸的衍生物已被用來(lái)當(dāng)作一氧化氮合成酶抑制劑(US6,605,637;US2004/00190084Al)。此夕卜，由于相同趨勢(shì)的藥學(xué)作用，一氧化氮合成酶與一氧化氮合成的其它抑制劑如硝基-精胺酸(nitro-arginine)已與包括a-硫辛酸的硫醇類結(jié)合(WO03/028714A2;WO00/59448)。由以上可知，并無(wú)理論基礎(chǔ)可說(shuō)明ctJ克辛酸與二石克戊環(huán)對(duì)一氧化氮的生物利用率的生物體內(nèi)刺激作用。相對(duì)的，抑制作用為本
技術(shù)領(lǐng)域：
中的現(xiàn)狀。因此，迄今沒有一起應(yīng)用精胺酸與a-硫辛酸或兩者的組合物以改善勃起功能障礙情況報(bào)導(dǎo)的存在，且無(wú)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示兩成份對(duì)一氧化氮的生物利用率產(chǎn)生附加或協(xié)同作用。唯一在勃起功能障礙的情況中將兩化合物結(jié)合的提議為通過(guò)抗氧化劑減少精胺酸的副作用(產(chǎn)生自由氧游離基)且同時(shí)運(yùn)用肉堿(carnitine)與輔酶QK)(WO03/032751)。特別是在文獻(xiàn)中并沒有提到將精胺酸與a-硫辛酸一起應(yīng)用以改善一般性功能，包括不需依賴一氧化氮的功能。相對(duì)而言，包括a-硫辛酸的抗氧化劑復(fù)方只用來(lái)清除由于精胺酸補(bǔ)充所出現(xiàn)的氧自由游離基，如WO03/028714所述，其具有避免精胺酸依賴的副作用，如月申毒性(pulmonarytoxicity)。WO03/032751Al敘述使用肉堿與氯化鋅的鹽類加上依照l(shuí)-3g、80-100mg與20-50g的比例的精胺酸、輔酶Q!。與a-硫辛酸的固體于性功能失調(diào)(精子移動(dòng)與勃起功能障礙)的男性。加入Q^與a-硫辛酸以降低精胺酸的副作用(產(chǎn)生自由游離基)，其并無(wú)改善或增加藥效學(xué)作用。在EP1273295中已敘述具有a-硫辛酸與精胺酸的臭氧化油(ozonizedoil)結(jié)合物具有最大量25%重量的精胺酸。EP947194Bl敘述具有a-硫辛酸的精胺酸混合物，兩者形成一鹽類。a-硫辛酸與堿性胺基酸兩者間形成鹽類以作為注射或注入用的液體組合物也已在DE3840076A1中被敘述。一些專利文件，如US5，281，722從消旋混合物(racemicmixture)分離出a-硫辛酸的鏡像異構(gòu)物。也只提R(+)-a-硫辛酸與精胺酸的固體鹽類為等摩爾(equimolar)比例。DE4317646公開具有堿性化合物的a-硫辛酸混合物，其包括精胺酸，然而，在此組合物中，a-硫辛酸為過(guò)量。這些組合物中沒有一個(gè)適合應(yīng)用于性功能障礙的情況，因?yàn)檫@些組合物的成份中都無(wú)合適的含量與需要的比例。若根據(jù)前面的敘述方法來(lái)配制，如預(yù)期的使用方式所需的組合物的制劑也無(wú)法實(shí)施。這些組合物不適合口服液體吸收。總之，目前仍沒有為了在男性與女性兩者中改善其性功能或治療其性功能障礙的良好而無(wú)嚴(yán)重副作用的治療方法。因此，急需一種可運(yùn)用的組合物而不具任何嚴(yán)重的副作用，此組合物甚至當(dāng)作一種飲食補(bǔ)充品，以改善男性與女性的性功能，此組合物也可作為一種對(duì)于治療性功能障礙的有效藥物。優(yōu)選的為此組合物適合任何簡(jiǎn)單的施用，更優(yōu)選的為經(jīng)由口服，或甚至更優(yōu)選的為以具有令人喜歡的口味的液體來(lái)吸收。因此，可得到患者的喜愛，也適合年老患者。特別是對(duì)于通常需要更進(jìn)一步藥物治療的群體，如上述的為改善性功能的藥物治療(如磷酸二酯酶抑制劑)應(yīng)避免令人不快的可能的兩種或多種藥物交互作用。
發(fā)明內(nèi)容令人驚訝的是，所有上述問(wèn)題都可通過(guò)使用一組合物包括一氧化氮供體或其前驅(qū)物(精胺酸為其優(yōu)選的化合物)結(jié)合二硫戊環(huán)(a-硫辛酸為其優(yōu)選的化合物)來(lái)改善性功能。根據(jù)本發(fā)明，組合物包括一氧化氮供體或其前驅(qū)物，其中對(duì)二碌^戊環(huán)的摩爾比例而言一氧化氮供體或其前驅(qū)物為過(guò)量。在一實(shí)施例中，精胺酸的含量基于摩爾基準(zhǔn)超出a-硫辛酸2.1-40倍，優(yōu)選為4-20倍。此組合物也適合有效治療性功能障礙的癥候或癥狀。具體實(shí)施例方式根據(jù)一實(shí)施例，本發(fā)明與使用二硫戊環(huán)結(jié)合一氧化氮供體或其前驅(qū)物為治療性功能障礙的藥物治療制劑相關(guān)。一氧化氮供體或其前驅(qū)物或其激化物(agonist)的例子為內(nèi)皮素(endothlin)、纟田胞激素(cytokines)、血管擴(kuò)張素(bradykinin)、4丐網(wǎng)蛋白(calreticulin)、p比沙可咬(bisacodyl)、酚酞(phenolphthalein)、有機(jī)硝酸鹽與亞硝酸鹽包括揮發(fā)性硝酸烷基酯(alkylnitrate)制劑等。也使用a-腎上腺素能阻斷劑(a-adrenergicblocker),如酚妥拉明(phentolamine)、囂粟械(papaverine)與前列腺素。一種優(yōu)選的化合物為精胺酸。在本發(fā)明中適合的二石克戊環(huán)化合物，例如a-好u辛酸、p-碌u辛酸、二氫硫辛酸(dihydrolipoicacid)、硫辛酰胺、雙和四硫辛酸、曱基硫辛酸、7,8-二硫代庚酸、7，8-二硫代壬酸等(參見US6，387，945B2與EP089126Al),而a-硫辛酸為谷胱甘肽(glutathione)優(yōu)選的前驅(qū)物、前藥(prodrug)與功能性激化物，且可用于此目的。根據(jù)本發(fā)明的此組合物的兩成份為精胺酸與a-硫辛酸，除此之外，不可缺的為一氧化氮供體或其前驅(qū)物(此處為精胺酸)以二硫戊環(huán)a-硫辛酸的摩爾量為基準(zhǔn)為過(guò)量，在此組合物中優(yōu)選的化合物含量范圍為200mg-15g的精胺酸與25mg-1.2g的a-硫辛酸。優(yōu)選的含量為500mg-10g的精胺酸與55-800mg的a-硫辛酸，更優(yōu)選的含量為3.5-5g的精胺酸與100-600mg的a-硫辛酸。對(duì)于單獨(dú)的制劑而言，兩種化合物的總吸收可根據(jù)各別的需求來(lái)調(diào)整各別的比例，而各別的需求為考慮到藥物動(dòng)力(pharmacokinetic)與藥效的不同、患者的情況以及個(gè)體的共藥物治療(co-medication)與共營(yíng)養(yǎng)4勿(co國(guó)nutrition)。一般而言，根據(jù)本發(fā)明組合物至少包括一氧化氮供體或其前驅(qū)物(一氧化氮誘導(dǎo)物)與二硫戊環(huán)。優(yōu)選的為，一氧化氮供體為天然胺基酸精胺酸，其為一氧化氮合成的前驅(qū)物，且二硫戊環(huán)為天然共因子(cofactor)a-硫辛酸。更優(yōu)選的為使用生物學(xué)上"L-型"精胺酸與生物學(xué)上R(+)鏡像異構(gòu)物的a-硫辛酸。根據(jù)本發(fā)明使用方式，兩種化合物包括"一氧化氮供體或其前驅(qū)物"與"二硫戊環(huán)"可出現(xiàn)于分離的組合物，只要兩種物質(zhì)的結(jié)合出現(xiàn)對(duì)于改善性功能的吸收。根據(jù)本發(fā)明的新使用方法，從分離的組合物吸收有利于各別成份視個(gè)體的實(shí)際需求作單獨(dú)的劑量調(diào)整。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施例，本發(fā)明的組合物為口服施用。一優(yōu)選的劑量用法(doseregimen)為一天一次，但將一日的劑量分成多次服用也有幫助。一般而言，必須加入藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無(wú)機(jī)鹽類，由于在此組合物中二硫戊環(huán)的含量低于一氧化氮供體或其前驅(qū)物，特別是精胺酸。此種鹽類特別需要液體配方，因?yàn)榫匪崤ca-硫辛酸兩者的溶解度非常小。為了達(dá)到活性成份(activepartner)所需的濃度必須使用鹽類配方，特別是在液體配方中。服配方也需鹽類配方。優(yōu)選的為對(duì)于過(guò)剩的精胺酸使用有機(jī)酸當(dāng)作鹽類，例如一般的天門冬胺酸(asparticacid)、谷胺酸(glutamicacid)、丙酉同酉交(pyruvate)、苯曱酉吏(benzoicacid)、乳酉臾(lacticacid)、4寧才蒙酉臾(citricacid)、丙二酉交(malonicacid)或聚陰離子(polyanion)或羧酸(carboxylicacid)。優(yōu)選的為對(duì)過(guò)剩的精胺酸所需的額外的鹽類可為一酸強(qiáng)于a-硫辛酸(pKa5.3),例如抗壞血酸(ascorbicacid)、丙二酸、一寧纟蒙酸與其它。此對(duì)于液體組合物有益處，如較易達(dá)到在液體中的活性化合物所要求的高濃度。a-石克辛酸極差的口味通常使其無(wú)法自液體配方以口服吸收，然而加入提議的組合物的話，液體組合物的口服施用就變成可能。此也對(duì)固體組合物有益處，若活性鹽類的溶解度在消化后提升，優(yōu)選的為適合口服吸收。組合物具有稍微超過(guò)補(bǔ)償過(guò)剩精胺酸的堿性所需的額外鹽類，對(duì)于口味的提升有益。然而對(duì)安定性而言，具有較高含量硫辛酸的組合物(如100mg或更多)，優(yōu)選的搭配以輕微過(guò)剩的堿性組成。通過(guò)精胺酸或甚至優(yōu)選的為一額外的堿性成份可達(dá)到此過(guò)剩，而額外的堿性成份優(yōu)選的為具有較高的pKb,如乙醇胺(ethanolamine)或氨基丁三醇(tromethamine)或有機(jī)堿性化合物?？墒褂靡还腆w基質(zhì)或膠質(zhì)分散膠體多離子性基質(zhì)(colloid-dispersegelpolyionicmatrix)作為固體形式分散。或者一基質(zhì)如膠質(zhì)分散溶膠(colloid-dispersesol)適合為一液體形式。根據(jù)本發(fā)明，組合物為在一釋放狀態(tài)下。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員會(huì)選擇已知相關(guān)的藥學(xué)上實(shí)施適合的賦形劑(excipient)來(lái)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化劑量形式(standardizeddosageform)。除了本發(fā)明所討論的兩種成份外，本發(fā)明更可包括適合的化合物，如維生素與礦物質(zhì)、代謝中間產(chǎn)物(metabolicintermediates)、碳水化合物、脂質(zhì)、脂肪酸、酒精、胺基酸與肽用以制藥或藥學(xué)或營(yíng)養(yǎng)所使用，或可加入用以改善口味或氣味的化合物。對(duì)于固體口服劑量形式，單劑量的總重在容易吞咽的范圍內(nèi)。此可導(dǎo)致一次或整天多單位的吸收。在口服液(liquidtonics)或泡騰(effervescent)組合物溶解下，以單一劑量可輕易達(dá)到整曰的吸收。固體在吞咽前適合變成液體且優(yōu)選為快速在口中崩解。通過(guò)增加增甜劑(sweetener)、香料(flavor)與著色劑(colorant)可促進(jìn)液體形式的消耗。優(yōu)選的為一劑量表現(xiàn)在一單位中。更優(yōu)選為兩化合物(一氧化氮供體與二硫戊環(huán))以一固定的比例表現(xiàn)在一劑量單位中。預(yù)包裝可允許在銷售處為一單獨(dú)劑量組合物。一種液體組合物的例子可包括10gR(+)-a-碌u辛酸為二疏戊環(huán)化合物，300g精胺酸為一氧化氮供體化合物，199.5g天門冬胺酸為額外的陰離子鹽類?；衔锟扇芙庠诰哂?o/o蔗糖一起攪拌的情況下，在水/乙醇為95/5(w/w)且總體積為5L的混合物中，經(jīng)過(guò)滅菌注入孔徑0.2[im的濾膜過(guò)濾。在無(wú)菌情況下以50ml填入々大用安瓿(drinkingampoule)。通過(guò)離子鍵以外的化學(xué)鍵在本發(fā)明組合物中的兩種化合物可能化學(xué)性鍵結(jié)在一起。為了此目的，兩活性成份(activepartner)可通過(guò)功能性間隔連接(functionalspacer),其通過(guò)兩成份的化學(xué)活性部分(activemoieties)來(lái)結(jié)合兩者，例如通過(guò)酰胺鍵(amidebond)、酉旨4建(esterbond)、石克酉旨4建(thioesterbond)或酸4建。本發(fā)明也提供制藥或營(yíng)養(yǎng)物包裝，包括一或多個(gè)根據(jù)本發(fā)明的各別的劑量形式。包裝可與管理與反應(yīng)制藥、生物或營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品的制造、分配、推銷、保存或使用的政府或大眾行政機(jī)構(gòu)的用藥須知結(jié)合。包裝也可包含一用藥須知，其顯示包裝的內(nèi)容物與組合物、劑量與吸收情況與實(shí)施的穩(wěn)定度與方法以及使用目的。用藥須知可加在印刷物上或可印于包裝材料上。根據(jù)本發(fā)明的化合物，為首次使用天然化合物來(lái)改善勃起功能并在最多的案例中使其功能正常化。如果發(fā)生勃起障礙的話，組合物的一氧化氮與二硫戊環(huán)在建議的含量與比例下為有效，其中很至高劑量單一的精胺酸或a-硫辛酸也無(wú)法提供治療效果(treatmenteffect)。因此建議結(jié)合于勃起功能障礙的效果可被視為協(xié)同作用(synergistic)且無(wú)法歸因于因硫醇類的精胺酸依賴副作用的降低。最令人驚訝的是，所獲得的效果不只限于生理勃起功能障礙，也更包括診斷為心理勃起功能障礙與勃起功能障礙以外的性功能障礙的癥候與癥狀，如減少或缺乏性欲、貧乏或缺乏對(duì)于體驗(yàn)性高潮的能力、減少或缺乏分泌物、減低或缺乏陰蒂勃起與應(yīng)激性(excitability)以及減少陰唇或陰道充血。很明顯地，已知精胺酸對(duì)于性功能的影響的貢獻(xiàn)是基于一氧化氮代謝。因此，任何潛在的合并作用應(yīng)只限于生理勃起功能障礙。令人驚訝的是，如上述，一氧化氮供體與二硫戊環(huán)的結(jié)合的效果不限于一氧化氮相關(guān)的藥理學(xué)。此結(jié)果克服了于本
技術(shù)領(lǐng)域：
中的偏見。雖然本發(fā)明不限于此種假定，然而此根據(jù)本發(fā)明組合物的交互作用，必須部分依賴一氧化氮代謝效果。此種假定是通過(guò)觀察到除了勃起功能，一般的性功能的改善所支持，其中性功能包括男性與女性兩者的性欲。雖然還并未完全了解所荻得的組合物的臨床效果的機(jī)制，但正面效果出現(xiàn)為根據(jù)兩化合物上述比例，其優(yōu)選的為精胺酸與a-石克辛酸，而精胺酸為過(guò)剩。需注意的是，根據(jù)本發(fā)明的組合物可有效治療使用磷酸二酯酶抑制劑第5型治療而失敗的勃起功能障礙的案例。特別是發(fā)明關(guān)于一組合物包括一氧化氮供體或其前驅(qū)物以及二硫戊環(huán)，其中該一氧化氮供體或其前驅(qū)物為過(guò)量，以摩爾比例為基準(zhǔn)。如前述的組合物，其中一氧化氮供體或其前驅(qū)物為精胺酸，而二硫戊環(huán)為a-硫辛酸衍生物。如前述的組合物，其中a-硫辛酸衍生物為a"危辛酸。如前述的組合物，其中更加入另外的酸，酸優(yōu)選為藥學(xué)上可接受的，如天門冬胺酸、谷胺酸、丙酮酸、乳酸、苯曱酸、丙二酸、檸檬酸、抗壞血酸與其它。如前述的組合物，其中使用的a-硫辛酸和/或精胺酸的化學(xué)衍生物如鹽類、酯類、酰胺類與其它化學(xué)衍生物，其中衍生物通過(guò)化學(xué)鍵直接和/或間接結(jié)合一部份來(lái)形成。如前述的組合物，使用如一藥物、醫(yī)療食品、食物補(bǔ)充品、營(yíng)養(yǎng)食品或食物。如前述的組合物為一液體形式，除了Ct-石克辛酸之外包括額外的陰離子鹽作為一氧化氮或其前驅(qū)物的相對(duì)離子，一氧化氮或其前驅(qū)物優(yōu)選的為精胺酸。如前述的組合物為一固體，除了a-硫辛酸之外包括額外的陰離子鹽作為一氧化氮或其前驅(qū)物的相對(duì)離子，一氧化氮或其前驅(qū)物優(yōu)選的為精胺酸。一包裝劑量形式，包括如前述的組合物處于固體或液體形式。一包裝劑量形式，包括兩分離的劑量單位，其中若一起吸收，則如此處所述的組合物的吸收。在其中之一單位中可加入額外的鹽類。如此處所述的組合物的使用方法為改善性功能。如此處所述的組合物的使用方法為改善男性性功能。如此處所述的組合物的使用方法為改善女性性功能。如此處所述的組合物的使用方法，其中性功能障礙為勃起功能障礙。如此處所述的組合物的使用方法，其中性功能障礙為心理勃起功能障礙。如此處所述組合物的使用方法，其中性功能障礙為生理勃起功能障礙。如此處所述組合物的使用方法，其中性功能障礙為男性的性欲喪失。如此處所述組合物的使用方法，其中性功能障礙為女性的性欲喪失。如此處所述組合物的使用方法，其中性功能障礙為基于生理因素。如此處所述組合物的使用方法，其中性功能障礙為基于心理因素。如此處所述組合物的使用方法，其中性功能障礙為性冷感、無(wú)法達(dá)到性高潮、早泄、令人不滿意的低持久度性交、分泌物缺乏、陰蒂的勃起或興奮的減低或缺乏以及陰唇或陰道充血的減少。如此處所述組合物的使用方法，為對(duì)于性功能障礙的治療的藥物治療準(zhǔn)備。對(duì)于上述治療的使用，其中性功能障礙為勃起功能障礙。對(duì)于上述治療的使用，其中性功能障礙為男性和/或女性喪失性欲。對(duì)于上述治療的使用，其中性功能障礙為基于生理因素。對(duì)于上述治療的使用，其中性功能障礙為性冷感。對(duì)于上述治療的使用，其中性冷感導(dǎo)致難以達(dá)到性高潮。對(duì)于上述治療的使用，其中性功能障礙為基于心理因素。對(duì)于上述治療的使用為用于男性。對(duì)于上述治療的使用為用于女性。對(duì)于上述治療的使用，其中性功能障礙為早泄所導(dǎo)致令人不滿意的低持久度性交。如上述的使用，其中a-硫辛酸與精胺酸或相關(guān)化合物為在一固體或液體形式以口服或非口服服用。如上述的使用，其中使用的a-硫辛酸為鏡像異構(gòu)物R(+)或S(-),或?yàn)殓R像異構(gòu)物的混合物，包括消旋混合物。如上述的使用，其中使用的精胺酸為L(zhǎng)-或D-同分異構(gòu)物或兩者的混合。如上述的使用，可減低對(duì)于勃起功能障礙的基礎(chǔ)治療的藥物治療劑量?；A(chǔ)藥物治療可為磷酸二酯酶抑制劑第5型、血流增進(jìn)劑(bloodflowenhancer)、勃起促進(jìn)劑、荷爾蒙取代治療。如此處所述組合物的使用，對(duì)于治療性功能障礙的藥物治療的準(zhǔn)備，當(dāng)同時(shí)減少對(duì)于治療勃起功能障礙的藥物治療的劑量以避免有害的副作用在基礎(chǔ)藥物治療時(shí)發(fā)生。如此處所述組合物或兩成份一起的使用，還有烷硝酸(alkylnitrates)的基礎(chǔ)吸收，如揮發(fā)性烷硝酸或其它性刺激劑。實(shí)施例制藥實(shí)施例下列實(shí)施例l-4顯示本發(fā)明典型的組合物。當(dāng)制備組合物時(shí)，直接溶解硫辛酸或精胺酸的鹽取代自由的酸或堿具有優(yōu)點(diǎn)，特別是對(duì)天然形式的例子。精胺酸過(guò)剩的比例提供穩(wěn)定且可接受的口味。水必須優(yōu)先在10。C滅菌與將其中的氣體去除?？寡趸瘎┤缈箟难釋?duì)于改善穩(wěn)定度有幫助且改善口味。雜味(off-flavour)幫助掩蓋剩余微量的不佳氣味。合成或天然的復(fù)合碳水化合物幫助防止不好的口味。下列實(shí)施例只為特定實(shí)施例，并不用以限制本發(fā)明。實(shí)施例1<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>包裝于聚乙烯對(duì)苯二曱酸酯瓶200ml且保存于4。C。實(shí)施例2<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>包裝于聚乙烯對(duì)苯二曱酸酯瓶200ml且保存于4。C。實(shí)施例3<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>包裝于聚乙烯對(duì)苯二曱酸酯瓶200ml且保存于4。C。實(shí)施例4<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>包裝于5袋或壓制成5發(fā)泡碇。臨床實(shí)施例案例1一37歲男性遭受3個(gè)月的勃起惡化(陰莖張力減低)與輕微性欲減低。他的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)勃起功能指數(shù)測(cè)驗(yàn)分?jǐn)?shù)為9分。所有生化參數(shù)與荷爾蒙為在正常值范圍內(nèi)。陰莖血管的杜普勒超音波(dopplersonography)為正常。以西非那丁(Silfenadil)挑戰(zhàn)試驗(yàn)(challengetest)為正反應(yīng)，因此排除器官病變的勃起功能障礙。服用西非那丁引起嚴(yán)重臉部變紅，患者產(chǎn)生不舒適感。在試驗(yàn)之后診斷為心理勃起功能障礙。口服600mg的a-硫辛酸無(wú)法改變國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)勃起功能指數(shù)的分?jǐn)?shù)。在性交前30分鐘口服5g的精胺酸與600mg的a-硫辛酸。治療后勃起正常。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)勃起功能指數(shù)的分?jǐn)?shù)從9分改善為21分。案例2一21歲男性具有約一星期的勃起不足。此男性自18歲開始性生活，具有規(guī)律的性交每周兩次。3個(gè)月前，他改變性伴侶。他與新伴侶的第一次性交表現(xiàn)過(guò)度興奮。自那時(shí)起勃起惡化，在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)勃起功能指數(shù)的分?jǐn)?shù)為8分。生化與荷爾蒙值為在正常值范圍內(nèi)。診斷為心里勃起功能障礙與失敗預(yù)期癥候群(failureexpectationsyndrome)?？谠铝?g的斗青胺酸無(wú)法改變國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)勃起功能指數(shù)的分?jǐn)?shù)。在性交前30分鐘一起口服lg的精胺酸與600mg的a-石克辛酸也無(wú)法產(chǎn)生任何改善。在更改為4g的精胺酸與300mg的a-硫辛酸后，勃起改善。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)勃起功能指數(shù)的分?jǐn)?shù)從8分改善為12分。在這期間，患者改為長(zhǎng)期每天服用lg的精胺酸加上100mg的a-硫辛酸。偶而他會(huì)依需求于性交前服用4g的精胺酸加上3OOmg的a-硫辛酸。案例3一35歲男性具有7年的勃起惡化。只可能在特定的位置性交。此外，他也具有早泄的問(wèn)題。他的性欲維持良好。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)勃起功能指數(shù)診斷為11分。診斷為生理勃起功能障礙與早泄。給予600mg的a-硫辛酸為單一劑量且給予精胺酸為4個(gè)單一劑量隔一天2g。勃起改善且性交從l-2分鐘延長(zhǎng)至7分鐘。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)勃起功能指數(shù)從ll分改變?yōu)?5分。4個(gè)單一劑量改為10g的精胺酸的一單一劑量與a-硫辛酸一起服用。案例4一44歲患者(公司經(jīng)理具有心理壓力)在近13年具有勃起減少與性欲減低的問(wèn)題。維持早晨反應(yīng)，而性接觸的頻率為一星期三次至一個(gè)月三次。診斷為心理勃起功能障礙與經(jīng)理癥候群(managersyndrome)。纟合予單一齊'J量的200mg的a-石克辛酉臾;殳有任何效果，而增力口至600mg則的確改善情況。然而200mg的a-硫辛酸與5g的精胺酸將勃起完全正?；?。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)勃起功能指數(shù)從9分改善為24分。為了長(zhǎng)期吸收，精胺酸的每日劑量減少成2g而a-硫辛酸的吸收則沒有改變。案例5一37歲患者具有勃起惡化與早泄問(wèn)題。在給予西非那丁(Silfenadil)與伐地那非后，勃起改善，但仍有早泄問(wèn)題。診斷為心里勃起功能障礙與早泄。于此基礎(chǔ)治療的頂端給予10g的精胺酸，而不具有任何效果。然而200mg的硫辛酸(thiocticacid)則使國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)勃起功能指數(shù)從8分改善為20分，性交則從1分鐘延長(zhǎng)為4分鐘。案例6一32歲女性在生完她的第一個(gè)小孩后遭受到喪失性欲的問(wèn)題。由于分泌物減少，性交時(shí)常引起疼痛。因?yàn)樗械叫杂狈Γ虼藳]有經(jīng)歷任何性高潮。兩年來(lái)她與她丈夫規(guī)律地參與婚姻咨詢。她以每天吸收3g精胺酸開始增加至10g，而此并無(wú)改善情況。加入a-石克辛酸以每天100mg開始。劑量每星期增加100mg。在接受300mg的a-硫辛酸后，她告知第一次感到性欲。她現(xiàn)在一起服用300mg的a-硫辛酸與5g的精胺酸且重新得到規(guī)律的性高潮。改善了女性性功能指數(shù)(IO分)。她告知她與伴侶的關(guān)系改善。并且不需再參加婚姻咨詢。案例7一55歲的年老男性5年來(lái)只能在以鼻吸收亞硝戊酯(isoamylnitrite)后執(zhí)行性交。由于無(wú)法預(yù)期的勃起與早泄，性交仍令人不滿意。診斷為生理勃起功能障礙與早泄。在吸收10g的精胺酸與600mg的a-硫辛酸后，性交期間可從2分鐘延長(zhǎng)至5分鐘，且亞硝戊酯(amyl-nitrite)的劑量可減少。在長(zhǎng)期吸收精胺酸加上a-碌u辛酸其間，兩者的量分別減少至5g的精胺酸加上300mg的a-硫辛酸。且不再需要吸收亞硝戊酯。沒有一個(gè)案例報(bào)導(dǎo)由于吸收結(jié)合物而出現(xiàn)有害的事件。沒有出現(xiàn)心血管功能障礙。短期施用口服液體，長(zhǎng)期則施用液體與固體兩者。此結(jié)合物對(duì)于勃起功能障礙的癥候與癥狀為有效，但不只限于生理(器官)勃起功能障礙。也改善男性與女性的性功能與性欲的其它特質(zhì)?？偠灾?，結(jié)合物的吸收提供治療效果，治療效果包括通過(guò)一氧化氮傳達(dá)的效果，但不限于一氧化氮相關(guān)的藥理學(xué)。權(quán)利要求1.一種組合物，其包括一氧化氮供體或其前驅(qū)物以及二硫戊環(huán)，其中該一氧化氮供體或其前驅(qū)物為過(guò)量，以該組合物中的該二硫戊環(huán)的摩爾量為基準(zhǔn)。2.—種組合物，其包括一種一氧化氮供體或其前驅(qū)物以及一種二硫戊環(huán)，其中該一氧化氮供體或其前驅(qū)物為過(guò)量，以該組合物中的該二硫戊環(huán)的摩爾量為基準(zhǔn)，并且該組合物為液體且適合口服吸收或該組合物為固體，且用于以液體方式口力艮吸收。3.根據(jù)權(quán)利要求l和/或2所述的組合物，其中該組合物為一發(fā)泡錠和/或包裝于一袋中。4.根據(jù)權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)所述的組合物，其中該過(guò)量為該二硫戊環(huán)的摩爾量的2.1-50倍。5.根據(jù)權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)所述的組合物，其中相對(duì)于該二硫戊環(huán)的陰離子，該一氧化氮供體的陽(yáng)離子的過(guò)量部分由額外的陰離子鹽所補(bǔ)償。6.根據(jù)權(quán)利要求l-5任一項(xiàng)所述的組合物，其中該一氧化氮供體或其前驅(qū)物為精胺酸而該二石克戊環(huán)為a-石克辛酸。7.根據(jù)權(quán)利要求l-6任一項(xiàng)所述的組合物，其中該精胺酸的含量為200mg-15g而該ot-硫辛酸的含量為25mg-1200mg。8.根據(jù)權(quán)利要求l-7任一項(xiàng)所述的組合物，其中該精胺酸的含量為500mg-10g而該a-硫辛酸的含量為55mg-1200mg。9.根據(jù)權(quán)利要求l-8任一項(xiàng)所述的組合物，其中該精胺酸為L(zhǎng)-精胺酸。10.才艮據(jù)權(quán)利要求l-9任一項(xiàng)所述的組合物，其中該a-硫辛酸為R-a-石充辛酸。11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的組合物，其中該精胺酸為L(zhǎng)-精胺酸且ct-硫辛酸為R-a-硫辛酸。12.根據(jù)權(quán)利要求l-ll任一項(xiàng)所述的組合物，其中該組合物為固體。13.—種根據(jù)權(quán)利要求l-12任一項(xiàng)所述的組合物的使用方法，該組合物用來(lái)改善男性與女性的性功能障礙。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物的使用方法，其中該兩種活性成分是以任意組合一起服用，但其來(lái)自至少兩種不同的外觀形式，其可為獨(dú)立包裝單位或取自單一共同結(jié)合包裝單位。15.根據(jù)權(quán)利要求13-14任一項(xiàng)所述的組合物的使用方法，其中該性功能障礙為勃起功能障礙。16.根據(jù)權(quán)利要求13-15任一項(xiàng)所述的組合物的使用方法，其中該性功能障礙為男性和/或女性喪失性欲。17.根據(jù)權(quán)利要求13-16任一項(xiàng)所述的組合物的使用方法，其中該性功能障礙是基于生理原因和/或心理原因。18.根據(jù)權(quán)利要求13-17任一項(xiàng)所述的組合物的使用方法，其中該性功能障礙為性冷感、無(wú)法達(dá)到性高潮或延遲性高潮、生殖器知覺損傷、早泄、令人不滿意的低持久度性交、分泌物缺乏、陰蒂的勃起或興奮的減低或缺乏以及陰唇或陰道的充血的減少。全文摘要本發(fā)明涉及一種固體組合物，其包括一種改善一氧化氮的可得性的物質(zhì)，如一氧化氮供體或其生物合成的一氧化氮前驅(qū)物或一種直接或間接一氧化氮增效劑，其中精胺酸為優(yōu)選的化合物，且與二硫戊環(huán)結(jié)合，其中二硫戊環(huán)以α-硫辛酸為優(yōu)選的化合物，并且此組合物可用來(lái)改善性功能。根據(jù)本發(fā)明的組合物包括一氧化氮供體或其前驅(qū)物以成份的摩爾量為基準(zhǔn)為過(guò)量。此組合物也適合改善性功能。本發(fā)明特別是關(guān)于二硫戊環(huán)結(jié)合一氧化氮供體或其前驅(qū)物的使用方法，以作為性功能障礙的藥物治療。文檔編號(hào)A61K31/198GK101237862SQ200680028957公開日2008年8月6日申請(qǐng)日期2006年8月4日優(yōu)先權(quán)日2005年8月4日發(fā)明者克勞斯·韋塞爾申請(qǐng)人:艾克斯特瑪有限公司