專利名稱：p38 MAP激酶抑制劑及使用它的方法
專利說明p38 MAP激酶抑制劑及使用它的方法 本發(fā)明涉及稠合吡唑并嘧啶衍生物及相關(guān)的化合物，它們的制備方法，包含它們的藥物制劑及使用它們的方法。更具體而言，公開了稠合吡唑并嘧啶類化合物及相關(guān)化合物的有用前藥化合物，以及制備和使用它們的方法。
促分裂原活化蛋白激酶(MAP)是脯氨酸-定向的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，它們通過雙重磷酸化激活它們的底物。所述激酶是通過多種信號(hào)活化的，這些信號(hào)包括營養(yǎng)和滲透壓、UV光、生長因子、內(nèi)毒素以及炎性細(xì)胞因子。一組MAP激酶是p38激酶組，包括多種同工型(例如p38α、p39β、p38γ和p38δ)。p38激酶負(fù)責(zé)磷酸化和活化轉(zhuǎn)錄因子以及其它激酶，并且被物理和化學(xué)應(yīng)激、促炎細(xì)胞因子和細(xì)菌脂多糖激活。
更為重要的是，據(jù)顯示p38磷酸化產(chǎn)物介導(dǎo)了炎性細(xì)胞因子，包括TNF和IL-1以及環(huán)加氧酶-2的產(chǎn)生。這些細(xì)胞因子的每一種都涉及多種疾病狀態(tài)和癥狀。例如，TNF-α是一種主要由激活的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。過量或不受控制地產(chǎn)生TNF-α已經(jīng)被認(rèn)為是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的起因之一。最近，已經(jīng)表明抑制TNF的產(chǎn)生在炎癥、炎性腸病、多發(fā)性硬化和哮喘的治療中有廣泛應(yīng)用。
TNF還涉及病毒感染，例如HIV、流感病毒以及皰疹病毒，包括1型單純皰疹病毒(HSV-1)、2型單純皰疹病毒(HSV-2)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、Epstein-Barr病毒、人皰疹病毒-6(HHV-6)、人皰疹病毒-7(HHV-7)、人皰疹病毒-8(HHV-8)、假狂犬病和鼻氣管炎等。
類似地，IL-1也是由激活的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的，在許多病理生理響應(yīng)包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱和骨再吸收的減少中起作用。
另外，p38的介入可能與中風(fēng)、阿爾茨海默氏病、骨關(guān)節(jié)炎、肺損傷、膿毒性休克、血管發(fā)生、皮炎、牛皮癬和特異性皮炎有關(guān)。治療專利專家意見雜志(J.Exp.Opin.Ther.Patents)，2000，10(1)。
p38 MAP激酶作為腫瘤學(xué)中的治療靶的作用已經(jīng)綜述Podar等，治療靶的專家意見(Expert Opinion on therapeutic Targets)2005，9，359-381；Schultz，藥物研究進(jìn)展(Progress in Drug Research)2003，60，59-92。
通過抑制p38激酶而對(duì)這些細(xì)胞因子進(jìn)行抑制有益于控制、減輕和緩解許多這些疾病狀態(tài)。
活性藥物部分的化學(xué)衍生經(jīng)常由于各種原因而發(fā)生，所述的原因包括活性藥物物理性質(zhì)的改變、藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的優(yōu)化以及活性部分對(duì)于特定靶組織或細(xì)胞的位點(diǎn)特異性靶向或定位。Albert引入術(shù)語前藥用來描述缺乏內(nèi)在生物活性但能夠代謝轉(zhuǎn)化為活性藥物物質(zhì)的化合物(Albert，選擇性毒性(Selective Toxicity)，Chapman和Hall，倫敦，1951)。雖然可以由特定酶，通常是水解酶，催化代謝轉(zhuǎn)化，但活性化合物也可以由非特異性的化學(xué)方法釋放。最近對(duì)前藥進(jìn)行了綜述(Ettmayer等.，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.MedChem.)2004 47(10)2393-2404；Beaumont等，當(dāng)代藥物代謝(Curr.DrugMetab.)2003 4461-485；Bundgaard，前藥的設(shè)計(jì)在前藥設(shè)計(jì)中對(duì)于各種官能團(tuán)和化學(xué)實(shí)體的生物可逆衍生物(Design of ProdrugsBioreversiblederivatives for various functional groups and chemical entities in Design ofProdrugs)，Bundgaard(編輯)Elsevier科學(xué)出版社，阿姆斯特丹1985)。
本發(fā)明提供式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If，Ig或Ih的化合物

或其藥用鹽， 其中 R1是芳基，雜芳基，芳烷基或環(huán)烷基； R2是芳基，雜芳基，環(huán)烷基，支鏈烷基，雜環(huán)基，羥烷基，環(huán)烯基或羥基環(huán)烷基； R3是氫或烷基； R4是氫，烷基，羥基，氨基，雜烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，羥基環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烷基磺酰基，烷基亞磺酰氨基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，-(CHRa)r-C(＝O)-Rb，-(CHRa)r-O-C(＝O)-Rb，-(CHRa)r-NH-C(＝O)-Rb或-SO2-Rb，其中 Ra是氫，烷基或雜烷基； Rb是烷基，羥基，氨基，雜烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，或雜環(huán)基； r是0至4； R5是氫，-C(＝O)-Rc，-(O＝)P(ORd)2，-S(＝O)2ORd，或一-、二-或三-肽； R6是-C(＝O)-Rc或-(O＝)P(ORd)2-，-S(＝O)2ORd，或一-、二-或三-肽；其中 Rc是烷基，烷氧基，氨基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，環(huán)烷基氧基，環(huán)烷基烷基氧基，芳基氧基，芳基烷基氧基，雜芳基氧基，雜芳基烷基氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基，-(CH2)p-C(＝O)-Re，-(CH＝CH)-C(＝O)-Re，或-CH(NH2)-Rf；其中Re是氫，羥基，烷氧基或氨基；p是2或3；Rf是氫，烷基，羥烷基，氨基烷基，任選取代的苯基，芐基，胍基烷基，羧基烷基，酰胺基烷基，硫代烷基或咪唑基烷基； Rd是氫，烷基，堿金屬離子或堿土金屬離子； X和Y是氮，或X和Y中的一個(gè)是氮而另一個(gè)是CRg；其中 Rg是氫，烷基，羥基，烷氧基，氨基，鹵代烷基，氰基，鹵素，雜烷基，C(＝O)-Rh或-SO2-Rh，其中Rh是氫或烷基； D是-(CR7R8)n-；其中 n是1至3； R7和R8各自獨(dú)立地是氫或烷基； W是鍵，O，S(O)q，CH2或NRi； E是O，S(O)q，CH2或NRi；其中 q是0至2； Ri是氫，烷基，雜烷基，雜環(huán)基，羥基環(huán)烷基，-C(＝O)-Rj或-SO2-Rj，其中Rj是烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜烷基或雜環(huán)基； 或R4和Ri與它們連接的原子一起可以形成雜環(huán)； A是O，CH2，S(O)s，C(＝O)，NRk，或CH(ORk)，其中 s是0至2； Rk是氫或烷基， k是0或1； B是O，S(O)j，-(CHRm)t，-NRmSO2-，NRm，NRmC(＝O)或C(＝O)，其中j是0，1或2； t是1至3；并且 Rm是氫或烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種藥物制劑，其包含一種或多種式I化合物和用于該藥物制劑的藥用載體、稀釋劑和/或賦形劑。
本發(fā)明的化合物是蛋白激酶的抑制劑，表現(xiàn)出有效的體內(nèi)抗p38活性。相對(duì)于細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶和酪氨酸激酶，它們對(duì)p38激酶具有選擇性。因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療由促炎細(xì)胞因子例如TNF和IL-1介導(dǎo)的疾病。因而，本發(fā)明的另一個(gè)方面提供用于治療p38介導(dǎo)的疾病或癥狀的方法，其中將治療有效量的一種或多種式I化合物向患者給藥。
在本公開內(nèi)容中引用的所有出版物都通過引用而將它們的全部內(nèi)容結(jié)合在本文中。
除非另外說明，本申請(qǐng)中，包括說明書和權(quán)利要求中使用的下列術(shù)語具有下面所給出的定義。必須注意的是，如在說明書和后附權(quán)利要求書中所用的，單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”或“所述的”包括多個(gè)所指對(duì)象，除非上下文清楚地表示有另外的含義。
“烷基”是指1至6個(gè)碳原子的直鏈飽和一價(jià)烴部分或3至6個(gè)碳原子的支鏈飽和一價(jià)烴部分，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。
“亞烷基”是指1至6個(gè)碳原子的直鏈飽和二價(jià)烴部分或3至6個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴部分，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。
″鏈烯基″是指2至6個(gè)碳原子的直鏈一價(jià)烴基或3至6個(gè)碳原子的支鏈一價(jià)烴基，其含有至少一個(gè)雙鍵，例如乙烯基，丙烯基等。″亞鏈烯基″是指二價(jià)鏈烯基。
″炔基″是指2至6個(gè)碳原子的直鏈一價(jià)烴基或3至6個(gè)碳原子的支鏈一價(jià)烴基，其含有至少一個(gè)叁鍵，例如乙炔基，丙炔基等。″亞炔基″是指二價(jià)炔基。
“烷氧基”是指式-OR的部分，其中R是如本文中所定義的烷基部分。烷氧基部分的實(shí)例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“烷氧基烷基”是指式Ra-O-Rb-的部分，其中Ra是烷基，并且Rb是亞烷基，烷基和亞烷基如本文所定義。示例性的烷氧基烷基包括，舉例而言，2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基磺酰基烷基”是指式Ra-SO2-Rb-的部分，其中Ra是烷基，并且Rb是如本文定義的亞烷基。示例性烷基磺?；榛ɡ?-甲磺?；?，2-甲磺酰基乙基，2-甲磺?；取?br> ″烷氧基氨基″是指式-NR-OR′的部分，其中R是氫或烷基，并且R′是如本文定義的烷基。
″烷硫基″是指式-SR的部分，其中R是如本文定義的烷基。
″烷基磺?；迨侵甘?SO2R的部分，其中R是如本文定義的烷基。
″堿金屬離子是指Ia族金屬的一價(jià)離子，所述的Ia族金屬如鋰、鈉、鉀、銣、或鈀，優(yōu)選鈉或鉀。
″堿土金屬離子″是指指IIA族金屬的二價(jià)離子，所述的IIA族金屬如鈹、鎂、鍶或鋇，優(yōu)選鎂或鈣。
″氨基″是指基團(tuán)-NR′R″，其中R′和R″各自獨(dú)立地是氫或烷基。如本文使用的″氨基″包括″烷基氨基″和″二烷基氨基″。
″烷基氨基烷基″是指基團(tuán)-R-NHR′，其中R是亞烷基，并且R′是烷基。烷基氨基烷基包括甲基氨基甲基，甲基氨基乙基，甲基氨基丙基，乙基氨基乙基等。
″二烷基氨基烷基″是指基團(tuán)-R-NR′R″，其中R是亞烷基，并且R′和R″是如本文定義的烷基。二烷基氨基烷基包括二甲基氨基甲基，二甲基氨基乙基，二甲基氨基丙基，N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
″氨基烷氧基″是指基團(tuán)-OR-R′，其中R′是氨基，并且R是如本文定義的亞烷基。
″烷基磺?；０被迨侵甘?NR′SO2-R的部分，其中R是烷基，并且R′是氫或烷基。
“芳基”指一價(jià)單環(huán)或雙環(huán)芳香烴部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基優(yōu)選選自烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、氰基、氨基、單-和二烷基氨基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、?；?、雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基和任選取代的雜芳烷基。特別優(yōu)選的芳基取代基是鹵化物。更具體而言，術(shù)語芳基包括但不限于，苯基、1-萘基、2-萘基等，其每一個(gè)可以是取代或未取代的。
“芳烷基”是指式-R-R′的部分，其中R是亞烷基，并且R′是如本文定義的芳基。
″芳烷氧基″是指基團(tuán)-O-R-R′，其中R是亞烷基，并且R′是如本文定義的芳基。
“取代的芳烷基”或“任選取代的芳烷基”是指芳烷基，其中芳基部分分別是取代的或任選取代的。
“環(huán)烷基”指的是3至7個(gè)環(huán)碳的飽和一價(jià)環(huán)狀烴部分，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、4-甲基-環(huán)己基等。環(huán)烷基可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代。優(yōu)選地，環(huán)烷基取代基選自烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、氨基、單-和二烷基氨基、雜烷基、?；?、芳基和雜芳基。
“環(huán)烷基烷基”是指式Rc-Rd-的部分，其中Rc是環(huán)烷基，并且Rd是如本文定義的亞烷基。
“鹵素(halo)”、″鹵素(halogen)″和“鹵化物”在本文中可以互換地使用，并且指的是氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的鹵化物是氟和氯，其中氟是特別優(yōu)選的鹵化物。
“鹵代烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素原子取代的烷基，例如，-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“雜烷基”是指如本文中所定義的烷基部分，其中一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子已經(jīng)被取代基所代替，所述的取代基獨(dú)立地選自-ORa，-NRbRc(其中如果Rb和Rc都獨(dú)立地為烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，則n是0或1，而如果不是，則n為0)和-S(O)nRd(其中n是0至2的整數(shù))，條件是，雜烷基部分的連接點(diǎn)是通過碳原子的，其中Ra是氫，?；?，烷氧基羰基，烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，烷基磺?；?，氨基羰基，氨基磺酰基氨基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基烷基；Rb和Rc彼此獨(dú)立地是氫，?；?，烷氧基羰基，氨基羰基，氨基羰基，氨基磺?；被u基烷基，烷氧基烷基，烷基磺?；?，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烷基磺?；?，氨基磺?；瑔?或二-烷基氨基磺?；被榛?，單-或二-烷基氨基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，羥基烷基磺酰基或烷氧基烷基磺?；?；并且在n是0時(shí)，Rd是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，或芳基，并且在n是1或2時(shí)，Rd是烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，烷基氨基，氨基羰基，氨基磺?；被?，烷基磺酰基，氨基，或任選取代的苯基。代表性實(shí)例包括但不限于2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-羥基-1-羥基甲基乙基，2，3-二羥基丙基，1-羥基甲基乙基，3-羥基丁基，2，3-二羥基丁基，2-羥基-1-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺?；一被酋；谆?，氨基磺?；一?，氨基磺酰基丙基，甲基氨基磺酰基甲基，甲基氨基磺?；一?，甲基氨基磺?；取Ｒ蚨u基烷基和烷氧基烷基是雜烷基的子集。
“雜芳基”是指5至12個(gè)環(huán)原子的一價(jià)單環(huán)或二環(huán)部分，具有至少一個(gè)芳環(huán)，所述芳環(huán)包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、O或S(優(yōu)選N或O)的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子是C，條件是雜芳基部分的連接點(diǎn)將在芳環(huán)上。該雜芳環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立地取代，并且優(yōu)選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵素、硝基和氰基。更具體而言，術(shù)語雜芳基包括但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]-吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基及它們的衍生物。
“雜芳烷基”是指式-R-R′的部分，其中R是亞烷基，并且R′是如本文定的雜芳基。
″雜芳烷氧基″是指基團(tuán)-O-R-R′，其中R是亞烷基，并且R′是如本文定的雜芳基。
“雜環(huán)基”是指3至8個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和非芳香環(huán)狀部分，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子是選自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整數(shù))的雜原子，優(yōu)選為N或O，余下的環(huán)原子是C，其中一個(gè)或兩個(gè)C原子可以任選地被羰基所代替。雜環(huán)基環(huán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立地取代，優(yōu)選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鹵素、硝基、氰基、氰基烷基、羥基、烷氧基、氨基、單-和二烷基氨基、芳烷基、-(X)n-C(O)Re(其中X是O或NRf，n是0或1，Re是氫、烷基、鹵代烷基、羥基(當(dāng)n是0時(shí))、烷氧基、氨基、單-和二烷基氨基或任選取代的苯基，并且Rf是H或烷基)、-亞烷基-C(O)Rg(其中Rg是烷基、-ORh或NRiRj，并且Rh是氫、烷基或鹵代烷基，并且Ri和Rj獨(dú)立地是氫或烷基)和-S(O)nRk(其中n是0至2的整數(shù))，從而當(dāng)n是0時(shí)，Rk是氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，并且當(dāng)n是1或2時(shí)，Rk是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、?；被?、單烷基氨基或二烷基氨基。雜環(huán)基取代基的特別優(yōu)選基團(tuán)包括烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氨基、單-和二烷基氨基、芳烷基和-S(O)nRk。具體地，術(shù)語雜環(huán)基包括但不限于，四氫呋喃基、吡啶基、四氫吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、嗎啉代、硫代嗎啉代、硫代嗎啉代-1-氧化物、硫代嗎啉代-1，1-二氧化物、4-(1，1-二氧代-四氫-2H-噻喃基)、吡咯啉基、咪唑啉基、N-甲磺?；?哌啶-4-基及它們的衍生物，其每一個(gè)都可以被任選取代。
″雜環(huán)基烷基″是指式-R-R′的部分，其中R是亞烷基并且R′是雜環(huán)基，亞烷基和雜環(huán)基如本文所定義。
″雜環(huán)基氧基″是式-OR的部分，其中R是如本文所定義的雜環(huán)基。
″雜環(huán)基烷氧基″是指式-OR-R′的部分，其中R是亞烷基并且R′是雜環(huán)基，亞烷基和雜環(huán)基如本文所定義。
″羥基烷氧基″是指式-OR的部分，其中R是如本文定義的羥基烷基。
″羥基烷基氨基″是指式-NR-R′的部分，其中R是氫或烷基，并且R′是如本文定義的羥基烷基。
″羥基烷基氨基烷基″是指式-R-NR′-R″的部分，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，并且R″是如本文定義的羥基烷基。
“羥基烷基”指的是雜烷基的子集，并且具體指的是如本文中所定義的烷基部分，該烷基部分被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)羥基所取代，條件是同一碳原子帶有的羥基不超過一個(gè)。代表性的實(shí)例包括但不限于，羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基。
“羥基環(huán)烷基”指的是如本文所定義的環(huán)烷基部分的子集，并且具體指的是如本文所定義的環(huán)烷基部分，其中環(huán)烷基部分中的一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子被羥基取代基所代替。代表性的實(shí)例包括但不限于，2-、3-或4-羥基環(huán)己基等。
“肽”是指由兩種以上的氨基酸，通過組合一種酸的氨基與羧基而得到的酰胺?！逡浑摹迨侵敢粋€(gè)氨基酸，″二肽″是指包含兩個(gè)氨基酸的酰胺化合物，″三肽″是指包含三個(gè)氨基酸的酰胺化合物等?！咫摹宓腃-端可以經(jīng)由酯官能團(tuán)而結(jié)合到另一部分上。
“離去基團(tuán)”具有合成有機(jī)化學(xué)中常規(guī)的含義，即能夠被親核試劑置換的原子或基團(tuán)，包括鹵素(如氯、溴和碘)、鏈烷磺酰氧基、芳烴磺酰氧基、烷基羰氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如，2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羥基氨基等。
″任選取代的″，在與″芳基″，苯基″，″雜芳基″、″環(huán)烷基″或“雜環(huán)基”聯(lián)合使用時(shí)，是指獨(dú)立地被1至4個(gè)取代基，優(yōu)選1或2個(gè)取代基任選取代的芳基，苯基，雜芳基，環(huán)烷基或雜環(huán)基，所述的取代基選自烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基，羥基烷基，鹵素，硝基，氰基，羥基，烷氧基，氨基，酰基氨基，單-烷基氨基，二-烷基氨基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，雜烷基，-COR(其中R是氫，烷基，苯基或苯基烷基)，-(CR’R”)n-COOR(其中n是0至5的整數(shù)，R’和R”獨(dú)立地為氫或烷基，并且R是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或苯基烷基)，或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n為0至5的整數(shù)，R’和R”獨(dú)立地為氫或烷基，并且Ra和Rb彼此獨(dú)立地為氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或苯基烷基)，或如本文其它地方提供的。
“藥用賦形劑”是指用于制備藥物組合物的通常是安全、無毒并且既無生物學(xué)上的也無其它方面的不良作用的賦形劑，而且包括可用于獸醫(yī)用以及人類藥用的賦形劑。說明書和權(quán)利要求書中使用的”藥用賦形劑”包括一種或一種以上的這類賦形劑。
化合物的“藥用鹽”是指藥學(xué)上可接受并具有母體化合物的所需的藥理學(xué)活性的鹽。此類鹽包括(1)與無機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?-苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子代替或與有機(jī)堿配位時(shí)生成的鹽，所述的金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子，并且所述的有機(jī)堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
術(shù)語“前-藥和“前藥”在本文中可以互換地使用，并且是指在將這樣的前藥對(duì)哺乳動(dòng)物受試者給藥時(shí)，在體內(nèi)釋放活性母體藥物的任何化合物。
“保護(hù)基團(tuán)”指的是當(dāng)連接到分子中活性基團(tuán)上時(shí)掩蔽、減少或防止所連接基團(tuán)的反應(yīng)性的一組原子。保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例可以參見T.W.Green和P.G.Futs，有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基(Protective Groups in Organic Chemistry)(Wiley，1991年第二版)；Harrison和Harrison等，合成有機(jī)化學(xué)概要(Compendiumof Synthetic Organic Methods)，1-8卷(John Wiley & Sons，1971-1996)。代表性的氨基保護(hù)基團(tuán)包括甲?；?、乙酰基、三氟乙?；⑵S基、芐氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺?；?SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、硝基-藜蘆基氧基-羰基(NVOC)等。代表性的羥基保護(hù)基團(tuán)包括羥基被?；虮煌榛幕鶊F(tuán)，例如芐基和三苯甲基醚以及烷基醚類、四氫吡喃基醚類、三烷基甲硅烷基醚類和烯丙基醚類。
疾病的“治療”或“療法”包括(1)預(yù)防疾病，也就是使疾病的臨床癥狀不會(huì)在哺乳動(dòng)物中發(fā)展，所述的哺乳動(dòng)物可能與該疾病接觸或易患有該疾病但還不曾經(jīng)歷或顯現(xiàn)出疾病癥狀，(2)抑制疾病，即，阻止或減輕該疾病或其臨床癥狀的發(fā)展，或(3)緩解疾病，也就是引起疾病或其臨床癥狀的減退。
“治療有效量”指當(dāng)向哺乳動(dòng)物給藥以治療疾病時(shí)，足以實(shí)現(xiàn)對(duì)該疾病的治療的化合物的量?！敝委熡行Я俊睉?yīng)根據(jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重性和被治療哺乳動(dòng)物的年齡、體重等來改變。
如本文所用的，術(shù)語“如上所定義的那些”和“本文中所定義的那些”在本文中可以互換使用，并且當(dāng)涉及變量時(shí)，通過引用而結(jié)合該變量的廣義定義，以及優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的定義(如果有的話)。
“調(diào)節(jié)劑”是指與目標(biāo)相互作用的分子。相互作用包括但不限于，如本文中所定義的激動(dòng)劑、拮抗劑等。
“任選的”或“任選地”是指隨后描述的事件或情形可能而不是必須地發(fā)生，并且該描述包括其中所述事件或情形發(fā)生的情況，以及不發(fā)生的情況。
“疾病狀態(tài)”是指任何疾病、狀態(tài)、癥狀或適應(yīng)癥。
“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”是指溶劑在與其結(jié)合而描述的反應(yīng)的條件下是惰性的，包括，例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷或二氯代甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反的規(guī)定，在本發(fā)明的反應(yīng)中使用的溶劑都是惰性溶劑。
“溶劑化物”是指含有化學(xué)計(jì)量比或非化學(xué)計(jì)量比量的溶劑的溶劑加成形式。某些化合物傾向于以晶體固態(tài)捕獲固定摩爾比率的溶劑分子，從而形成溶劑化物。如果溶劑是水，則形成的溶劑化物是水合物；當(dāng)溶劑是醇時(shí)，形成的溶劑化物是醇化物。水合物是通過將一個(gè)或多個(gè)水分子與一種物質(zhì)組合而形成的，在該物質(zhì)中水保持其作為H2O的分子態(tài)，這種組合能夠形成一種或多種水合物。
“對(duì)象”是指哺乳動(dòng)物或非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物是指哺乳綱的任何成員，包括但不限于，人類；非人的靈長類如黑猩猩屬和其它猿，以及猴種；農(nóng)畜如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜如兔、狗和貓；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，包括嚙齒類如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥類等。術(shù)語“對(duì)象”不表示特定的年齡或性別。
術(shù)語“上面定義的那些”和“本文中所定義的那些”，當(dāng)涉及變量時(shí)，通過引用而結(jié)合該變量的廣義定義，以及其優(yōu)選的、更優(yōu)選和最優(yōu)選的定義，如果有的話。
術(shù)語“處理”、“接觸”和“反應(yīng)”，當(dāng)涉及化學(xué)反應(yīng)時(shí)，是指在適宜的條件下加入或混合兩種或更多種的試劑，以生成所示和/或所需要的產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)理解的是，生成所示和/或所需產(chǎn)物的反應(yīng)可以不必直接由最初加入的兩種試劑的組合而得到，即，可以存在一種或多種在混合物中生成的中間體，所述的中間體最終導(dǎo)致所示和/或所需產(chǎn)物的形成。
大體上，本申請(qǐng)中使用的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，一種用于生成IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein Institute計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。本文中所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)是使用

2.2版得到的。本文所示結(jié)構(gòu)中的碳、氧或氮原子上出現(xiàn)的任何空的價(jià)態(tài)表示氫的存在。在結(jié)構(gòu)中存在手性中心，但沒有示出具體的對(duì)映異構(gòu)體的情況下，所述的結(jié)構(gòu)同時(shí)包含與所述的手性中心相關(guān)的對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明提供p38調(diào)節(jié)劑的前藥化合物，所述的前藥化合物在治療p38-介導(dǎo)的疾病中對(duì)于更有效的給藥療法達(dá)到更高血液水平的活性成分。本發(fā)明的前藥化合物驚奇地顯示出相對(duì)于母體化合物改善的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
在式Ia至Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，k是0。
在式Ia至Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，X和Y是氮。
在式Ia至Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，A是O，S或NRh。
在式Ia至Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，R2是芳基。
在式Ia至Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，R1是芳基。
在式Ia至Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，R2是任選取代的苯基，如2-鹵代苯基，2，4-二鹵代苯基，或2-鹵代-5-烷基磺?；交?。
在式Ia至Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，R1是任選取代的苯基，如被鹵素取代1次或2次的苯基。在具體的實(shí)施方案中，R1可以是2，4-二鹵代苯基，如2，4-氟苯基。
在式Ia至Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，X是氮，并且Y是CRg。
在式Ia至Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，Y是氮，并且X是CRg。
在式Ia至Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，A是O。
在式Ia至Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，n是1或2。
在式Ia至Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，R7和R8是氫。
在式Ia至Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，R2是被以下基團(tuán)取代1次或2次的苯基鹵素，烷基，鹵代烷基，氰基，雜烷基，雜環(huán)基，烷基磺?；?，氨基磺酰基，羥基環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基烷氧基，雜芳基烷基，雜芳基氧基，雜芳基烷氧基，或-C(＝O)-Rn，其中Rn是烷基，鹵代烷基，雜烷基，雜環(huán)基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基。
在式Ia至Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，R2是雜芳基。優(yōu)選的雜芳基包括噻吩基，呋喃基，吡啶基和嘧啶基。
在式Ia至Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，k是0，A是O，并且X和Y是氮。
在式Ia至Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，并且R1是任選取代的苯基。
在式Ia至Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任選取代的苯基，并且R2是任選取代的苯基。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任選取代的苯基，R2是任選取代的苯基和n是1。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任選取代的苯基，R2是任選取代的苯基，n是1，并且R7和R8是氫。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，W是O或NRi。在許多這樣的實(shí)施方案中，W是NRi。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，R4是雜烷基。示例性雜烷基包括羥烷基，氨基烷基，烷氧基烷基和烷基磺酰基烷基。優(yōu)選的雜烷基是羥烷基，烷氧基烷基和烷基磺?；榛?，并且更優(yōu)選的是羥烷基和烷基磺?；榛?。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，R5是氫。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，R5是-C(＝O)-Rc. 在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，Rc是-(CH2)p-C(＝O)-Re。在這樣的實(shí)施方案中，p可以是2，并且Re可以是羥基。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，R5是-(O＝)P(ORd)2-。在這樣的實(shí)施方案中，Rd可以是氫。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，Rc是-CH(NH2)-Rf。在這樣的實(shí)施方案中，Rf可以是烷基。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，k是0，W是鍵，并且R4是氫。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任選取代的苯基，R2是任選取代的苯基，n是1，R7和R8是氫，W是NRi，并且R4是雜烷基，優(yōu)選羥烷基或烷基磺酰基烷基。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任選取代的苯基，R2是任選取代的苯基，n是1，R7和R8是氫，W是NRi，R4是羥烷基或烷基磺?；榛?，并且R5是氫。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任選取代的苯基，R2是任選取代的苯基，n是1，R7和R8是氫，W是NRi，R4是羥烷基或烷基磺酰基烷基，并且R5是-C(＝O)-Rc。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任選取代的苯基，R2是任選取代的苯基，n是1，R7和R8是氫，W是NRi，R4是羥烷基或烷基磺?；榛?，R5是-C(＝O)-Rc，并且Rc是-(CH2)p-C(＝O)-Re。在這樣的實(shí)施方案中，p可以是2，并且Re可以是羥基。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任選取代的苯基，R2是任選取代的苯基，n是1，R7和R8是氫，W是NRi，R4是羥烷基或烷基磺?；榛?，R5是-C(＝O)-Rc，并且Rc是-CH(NH2)-Rf。在這樣的實(shí)施方案中，Rf可以是烷基。
在式Ia，Ic，Ie和Ig中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任選取代的苯基，R2是任選取代的苯基，n是1，R7和R8是氫，W是NRi，R4是羥烷基或烷基磺?；榛?。，并且R5是-(O＝)P(ORd)2-。在這樣的實(shí)施方案中，Rd可以是氫。
在Ib，Id，If和Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任選取代的苯基，R2是任選取代的苯基和n是2. 在Ib，Id，If和Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，E是O或NRi。在許多這樣的實(shí)施方案中，E是NRi。
在Ib，Id，If和Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，R6是氫。
在Ib，Id，If和Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，R6是-C(＝O)-Rc. 在Ib，Id，If和Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，Rc是-(CH2)p-C(＝O)-Re。在這樣的實(shí)施方案中，p可以是2，并且Re可以是羥基。
在Ib，Id，If和Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，R6是-(O＝)P(ORd)2-。在這樣的實(shí)施方案中，Rd可以是氫。
在Ib，Id，If和Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，Rc是-CH(NH2)-Rf。在這樣的實(shí)施方案中，Rf可以是烷基。
在Ib，Id，If和Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任選取代的苯基，R2是任選取代的苯基，n是2和E是NRi。
在Ib，Id，If和Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任選取代的苯基，R2是任選取代的苯基，n是2，E是NRi，并且R6是-C(＝O)-Rc。
在Ib，Id，If和Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任選取代的苯基，R2是任選取代的苯基，n是2，E是NRi，R6是-C(＝O)-Rc，并且Rc是-(CH2)p-C(＝O)-Re。在這樣的實(shí)施方案中，p可以是2，并且Re可以是羥基。
在Ib，Id，If和Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任選取代的苯基，R2是任選取代的苯基，n是2，E是NRi，R6是-C(＝O)-Rc，并且Rc是-CH(NH2)-Rf。在這樣的實(shí)施方案中，Rf可以是烷基。
在Ib，Id，If和Ih中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，k是0，A是O，X和Y是氮，R1是任選取代的苯基，R2是任選取代的苯基，n是2，E是NRi，并且R6是-(O＝)P(ORd)2-。在這樣的實(shí)施方案中，Rd可以是氫。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述的化合物可以是式IIa，IIb，IIc，IId，IIe，IIf，IIg或IIh的化合物；

其中 u是0至4； v是0至4； 每個(gè)R9獨(dú)立地是鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷基，或氰基； 每個(gè)R10獨(dú)立地是鹵素，烷基，鹵代烷基，氰基，雜烷基，雜環(huán)基，烷基磺酰基，氨基磺?；?，羥基環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基烷氧基，雜芳基烷基，雜芳基氧基，雜芳基烷氧基，或-C(＝O)-Rn，其中 Rn是烷基，鹵代烷基，雜烷基，雜環(huán)基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基；并且 W，X，Y，D，E，R4，R5和R6如本文中所定義。
在式IIa至IIf中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，u是1或2，并且R9是鹵素。優(yōu)選u是2，并且R9是氟。
在式IIa至IIf中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，v是1或2，并且R10是鹵素或烷基磺酰基。在這樣的實(shí)施方案中，v可以是1，并且R10可以是氯，或v可以是2，并且每個(gè)R10可以是氟，或v可以是2，并且R10中的一個(gè)是鹵素，而另一個(gè)是烷基磺?；?。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，n是1。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，R7和R8是氫。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，W是O或NRi。優(yōu)選W是NRi。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，W是鍵，并且R4是氫。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，R4是雜烷基。示例性雜烷基包括羥烷基，氨基烷基，烷氧基烷基和烷基磺?；榛?yōu)選的雜烷基是羥烷基，烷氧基烷基和烷基磺?；榛?，并且更優(yōu)選的是羥烷基和烷基磺?；榛?。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，R5是氫。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，R5是-C(＝O)-Rc。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，Rc是-(CH2)p-C(＝O)-Re。在這樣的實(shí)施方案中，p可以是2，并且Re可以是羥基。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，R5是-(O＝)P(ORd)2-。在這樣的實(shí)施方案中，Rd可以是氫。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，Rc是-CH(NH2)-Rf。在這樣的實(shí)施方案中，Rf可以是烷基。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，n是1，并且R7和R8是氫。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，n是1，R7和R8是氫，u是2，并且R9是氟。
在式IIa至IIf中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，n是1，R7和R8是氫，u是2，R9是氟，并且v是1，并且R10是氯或v是2，并且每個(gè)R10獨(dú)立地是鹵素或烷基磺?；?。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，n是1，R7和R8是氫，u是2，R9是氟，v是1，R10是氯，并且W是NRi。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，n是1，R7和R8是氫，u是2，R9是氟，v是1，并且R10是氯或v是2，并且每個(gè)R10獨(dú)立地是鹵素或烷基磺?；琖是NRi，并且R4是羥烷基或烷基磺?；榛?。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，n是1，R7和R8是氫，u是2，R9是氟，v是1，并且R10是氯或v是2，并且每個(gè)R10獨(dú)立地是鹵素或烷基磺?；?，W是NRi，R4是羥烷基或烷基磺?；榛?，并且R5是氫。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，n是1，R7和R8是氫，u是2，R9是氟，v是1，R10是氯，W是NRi，R4是羥烷基或烷基磺?；榛?，并且R5是-C(＝O)-Rc。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，n是1，R7和R8是氫，u是2，R9是氟，v是1，并且R10是氯或v是2，并且每個(gè)R10獨(dú)立地是鹵素或烷基磺?；?，W是NRi，R4是羥烷基或烷基磺酰基烷基，R5是-C(＝O)-Rc，并且Rc是-(CH2)p-C(＝O)-Re。在這樣的實(shí)施方案中，p可以是2，并且Re可以是羥基。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，n是1，R7和R8是氫，u是2，R9是氟，v是1，并且R10是氯或v是2，并且每個(gè)R10獨(dú)立地是鹵素或烷基磺?；?，W是NRi，R4是羥烷基或烷基磺?；榛?，R5是-C(＝O)-Rc，并且Rc是-CH(NH2)-Rf。在這樣的實(shí)施方案中，Rf可以是烷基。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，n是1，R7和R8是氫，u是2，R9是氟，v是1，并且R10是氯或v是2，并且每個(gè)R10獨(dú)立地是鹵素或烷基磺?；琖是NRi，R4是羥烷基或烷基磺?；榛?，并且R5是-(O＝)P(ORd)2-。在這樣的實(shí)施方案中，Rd可以是氫。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，n是2。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，E是O或NRi。優(yōu)選E是NRi。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，R6是氫。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，R6是-C(＝O)-Rc。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，Rc是-(CH2)p-C(＝O)-Re。在這樣的實(shí)施方案中，p可以是2，并且Re可以是羥基。
在式IIa，IIc，IIe或IIg中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，R5是-(O＝)P(ORd)2-。在這樣的實(shí)施方案中，Rd可以是氫。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，Rc是-CH(NH2)-Rf。在這樣的實(shí)施方案中，Rf可以是烷基。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，n是2，u是2，并且R9是氟。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，n是2，u是2，R9是氟，并且v是1，并且R10是氯或v是2，并且每個(gè)R10獨(dú)立地是鹵素或烷基磺?；?。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，n是2，u是2，R9是氟，v是1，并且R10是氯或v是2，并且每個(gè)R10獨(dú)立地是鹵素或烷基磺?；?，并且E是NRi。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，n是2，u是2，R9是氟，v是1，并且R10是氯或v是2，并且每個(gè)R10獨(dú)立地是鹵素或烷基磺酰基，E是NRi，并且R6是氫。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，n是2，u是2，R9是氟，v是1，并且R10是氯或v是2，并且每個(gè)R10獨(dú)立地是鹵素或烷基磺?；珽是NRi，并且R6是-C(＝O)-Rc。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，n是2，u是2，R9是氟，v是1，并且R10是氯或v是2，并且每個(gè)R10獨(dú)立地是鹵素或烷基磺?；珽是NRi，R6是-C(＝O)-Rc，并且Rc是-(CH2)p-C(＝O)-Re。在這樣的實(shí)施方案中，p可以是2，并且Re可以是羥基。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，n是2，u是2，R9是氟，v是1，并且R10是氯或v是2，并且每個(gè)R10獨(dú)立地是鹵素或烷基磺?；珽是NRi，R6是-C(＝O)-Rc，并且Rc是-CH(NH2)-Rf。在這樣的實(shí)施方案中，Rf可以是烷基。
在式IIb，IId，IIf或IIh中的任何一個(gè)的一些實(shí)施方案中，n是2，u是2，R9是氟，v是1，并且R10是氯或v是2，并且每個(gè)R10獨(dú)立地是鹵素或烷基磺?；珽是NRi，并且R6是-(O＝)P(ORd)2-。在這樣的實(shí)施方案中，Rd可以是氫。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述的化合物可以是式IIIa或IIIb的化合物。

其中A，D，E，W，X，Y，R1，R3，R4和R10如本文中所定義。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述的化合物可以是式IVa或IVb的化合物。

其中u，v，D，E，W，R4，R5，R6，R9和R10如本文中所定義。
在式IVa的一些實(shí)施方案中，W是鍵，并且R4是氫。
在式IVa的一些實(shí)施方案中，W是O或NRi，并且R4是羥烷基或烷基磺?；榛?br> 在式IVa的一些實(shí)施方案中，n是1，并且R7和R8是氫。
在式IVa的一些實(shí)施方案中，u是1或2，并且R9是鹵素。優(yōu)選u是2，并且R9是氟。
在式IVa的一些實(shí)施方案中，v是1或2，并且每個(gè)R10獨(dú)立地是鹵素或烷基磺?；?br> 在式IVa的一些實(shí)施方案中，R5是氫。
在式IVa的一些實(shí)施方案中，R5是-C(＝O)-Rc。
在式IVa的一些實(shí)施方案中，Rc是-(CH2)p-C(＝O)-Re。在這樣的實(shí)施方案中，p可以是2，并且Re可以是羥基。
在式IVa的一些實(shí)施方案中，R5是-(O＝)P(ORd)2-。在這樣的實(shí)施方案中，Rd可以是氫。
在式IVa的一些實(shí)施方案中，Rc是-CH(NH2)-Rf。在這樣的實(shí)施方案中，Rf可以是烷基。
在式IVa的一些實(shí)施方案中，n是1，R7和R8是氫，u是1或2，并且R9是鹵素，v是1或2，每個(gè)R10獨(dú)立地是鹵素或烷基磺?；?，W是鍵，并且R4是氫。
在式IVa的一些實(shí)施方案中，n是1，R7和R8是氫，u是1或2，并且R9是鹵素，v是1或2，每個(gè)R10獨(dú)立地是鹵素或烷基磺?；?，W是O或NRi和R4是羥烷基或烷基磺?；榛?br> 在式IVb的一些實(shí)施方案中，n是2，并且R7和R8各自獨(dú)立地是氫或甲基。
在式IVb的一些實(shí)施方案中，u是1或2，并且R9是鹵素。優(yōu)選u是2，并且R9是氟。
在式IVb的一些實(shí)施方案中，v是1或2，并且每個(gè)R10獨(dú)立地是鹵素或烷基磺酰基。
在式IVb的一些實(shí)施方案中，R6是氫。
在式IVa的一些實(shí)施方案中，R6是-C(＝O)-Rc。
在式IVa的一些實(shí)施方案中，Rc是-(CH2)p-C(＝O)-Re。在這樣的實(shí)施方案中，p可以是2，并且Re可以是羥基。
在式IVa的一些實(shí)施方案中，R6是-(O＝)P(ORd)2-。在這樣的實(shí)施方案中，Rd可以是氫。
在式IVa的一些實(shí)施方案中，Rc是-CH(NH2)-Rf。在這樣的實(shí)施方案中，Rf可以是烷基。
在式IVb的一些實(shí)施方案中，n是2，R7和R8各自獨(dú)立地是氫或甲基，u是1或2，并且R9是鹵素，v是1或2，并且每個(gè)R10獨(dú)立地是鹵素或烷基磺酰基，并且E是O或NRi。
在R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Rk或Rm中的任何一個(gè)是烷基或含有烷基部分的本發(fā)明實(shí)施方案中，這樣的烷基優(yōu)選低級(jí)烷基，即C1-C6烷基，并且更優(yōu)選C1-C4烷基。
式I化合物的藥用酸加成鹽包括從無機(jī)酸衍生的鹽，所述的酸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸等；以及從有機(jī)酸衍生的鹽，所述的有機(jī)酸如脂肪族單-和二-羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二羧酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等。因此，這些鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。還包括氨基酸的鹽如精氨酸鹽等，和葡糖酸鹽，半乳糖醛酸鹽[例如參見Berge等，藥物科學(xué)雜志(J.of Pharmaceutical Science)，1977，66，1-19)。
堿性化合物的酸加成鹽可以通過以常規(guī)方式將游離堿形式與足夠量的所需的酸接觸來制備。通過以常規(guī)方式將該鹽形式與堿接觸并分離游離堿，可以再生出游離堿形式。該游離堿形式在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度方面有些不同于它們各自的鹽形式，但對(duì)于本發(fā)明的目的而言，這些鹽與它們各自的游離堿在其它方面是等價(jià)的。
根據(jù)本發(fā)明的代表性化合物示于下表1中。
表1 #名稱(AutonomTM) MP/M+H 1琥珀酸單-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-羥基 562-丙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯 2琥珀酸單-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-羥基 576-2-甲基-丙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯 3琥珀酸單-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-甲磺 612?；?乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯 4[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-甲磺?；?乙基-氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-甲醇 5磷酸單-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-甲磺酰 590基-乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯 (M-H) 6琥珀酸單-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-吡唑并 489[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯 7[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶--1-基]-甲醇 81-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-羥基甲基-1H-吡 462唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇 91-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-羥基甲基-1H-吡 476 唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-丙-2-醇 10磷酸單-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-羥基- 542 丙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯 112-氨基-3-甲基-丁酸3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧 611 基)-4-(2-甲磺?；?乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲 酯 12磷酸單-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑 并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基}酯 13磷酸單-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑 并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基}酯 142-氨基-3-甲基-丁酸2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧 基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基酯 本發(fā)明的化合物可以由下面所示和所述的說明性合成反應(yīng)方案中所述的各種方法制備。
在制備這些化合物中所用的原料和試劑通?；蛘呖梢詮纳虡I(yè)供應(yīng)商如奧爾德利?；瘜W(xué)公司(Aldrich Chemical Co.)獲得，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，按照在參考文獻(xiàn)中規(guī)定的程序制備，所述參考文獻(xiàn)如有機(jī)合成費(fèi)爾舍和費(fèi)爾舍氏試劑(Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis)；Wiley & Sons紐約，1991，卷1-15；羅德氏碳化合物化學(xué)(Rodd’sChemistry of Carbon Compounds)，Elsevier科學(xué)出版社，1989，卷1-5和增刊；和有機(jī)反應(yīng)(Organic Reactions)，Wiley & Sons紐約，1991，卷1-40。下面的合成反應(yīng)方案僅僅是一些方法的舉例說明，通過所述的方法可以合成本發(fā)明的化合物，并且可以對(duì)這些合成反應(yīng)方案進(jìn)行各種修飾，而且本發(fā)明的技術(shù)人員在參考本申請(qǐng)中所包含的公開內(nèi)容后將受到啟示。
如果需要，可以對(duì)合成反應(yīng)方案中的原料和中間體使用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離和純化，所述的常規(guī)技術(shù)包括但不限于，過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜等。這些物質(zhì)可以使用常規(guī)手段，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)，來表征。
除非有相反的規(guī)定，本文中所述的反應(yīng)優(yōu)選在下面的條件下進(jìn)行惰性氣氛，大氣壓，反應(yīng)溫度約-78℃至約150℃、更優(yōu)選約0℃至約125℃，并且最優(yōu)選和適宜地為室溫(或環(huán)境溫度)附近，例如約20℃。
用于制備本發(fā)明的吡唑并嘧啶化合物的具體方法之一示于下面的方案I中，其中X，Y，A，u，v，R4，R9，R10，Rc，Rd和Ri如本文中定義。

方案I 在方案I的步驟1中，將二氯硫代化合物a使用堿如二異丙基氨基鋰(LDA)或本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的其它適宜的堿而去質(zhì)子化。將去質(zhì)子化的嘧啶a與苯甲醛b或其衍生物反應(yīng)，以制備醇c。在步驟2中，將醇c氧化，例如由二氧化錳等氧化，以制備嘧啶苯基酮d。在步驟3中，酮d與肼反應(yīng)提供吡唑并嘧啶e形式的閉環(huán)產(chǎn)物。在步驟4中，吡唑并嘧啶e與親核體如胺f的反應(yīng)置換在化合物e上的氯基團(tuán)，以提供氨基化合物f。備選地，可以使用醇鹽R4O-或硫醇鹽R4S-代替胺f。然后在步驟5中，可以將化合物f上的硫代基團(tuán)氧化，例如用過硫酸氫鉀試劑(Oxone)，間-氯過苯甲酸或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它氧化劑氧化，以制備磺酰基衍生物g。然后在步驟6中，將在化合物g上的磺酰基用親核芳基h置換，如用任選取代的酚鹽，任選取代的苯胺，或任選取代的噻吩鹽置換，以制備化合物j。在步驟7中，將化合物j的1-位氮通過與甲醛反應(yīng)而烷基化，得到羥基甲基化合物k。然后可以將化合物k用酸酐l處理，以提供酯化合物m。酸酐可以是環(huán)狀酸酐如馬來酸酐或琥珀酸酐?？梢匀芜x將化合物o水解，使得Rd是氫?；衔飉和o是根據(jù)本發(fā)明的式Ia化合物。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，考慮對(duì)上述方案的一些修改并且在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，一些步驟將包括使用與特殊反應(yīng)條件不相容的官能團(tuán)用的保護(hù)基團(tuán)。
制備本發(fā)明化合物更具體的細(xì)節(jié)描述于下面的實(shí)施例部分。
本發(fā)明包括藥物組合物，該藥物組合物包含本發(fā)明的至少一種化合物，或其單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非消旋混合物，或藥用鹽或溶劑化物，以及至少一種藥用載體，和任選的其它治療和/或預(yù)防成分。
通常，本發(fā)明的化合物將以治療有效量，通過所接受的起類似效用的藥劑給藥方式中的任何一種給藥。適宜的劑量范圍典型地為每天1-500mg，優(yōu)選每天1-100mg，并且最優(yōu)選每天1-30mg，這取決于眾多因素，如待治療疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡和相對(duì)的健康，所使用化合物的效力，給藥的途徑和形式，給藥針對(duì)的癥狀以及有關(guān)醫(yī)師的喜好和經(jīng)驗(yàn)。治療這種疾病的領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員將能夠在不經(jīng)過多實(shí)驗(yàn)并且依靠個(gè)人知識(shí)和本申請(qǐng)的公開內(nèi)容的情況下，確定本發(fā)明的化合物對(duì)于給定疾病的治療有效量。術(shù)語″制劑″或″劑量形式″意欲同時(shí)包括活性化合物的固體或液體制劑，并且本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解活性成分根據(jù)靶向器官或組織并且根據(jù)適宜的劑量和藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)而可以以不同的制劑形式存在。
通常，本發(fā)明化合物將以藥物制劑形式給藥，所述的制劑包括適宜于下列的那些口服(包括含服和舌下服用)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或胃腸外(包括肌肉內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi))給藥；或以適宜于通過吸入或吹入給藥的形式給藥。優(yōu)選的給藥方式通常是口服，使用可以根據(jù)痛苦的程度而調(diào)節(jié)的方便的每日劑量服法。
可以將本發(fā)明的化合物與一種或多種常規(guī)的輔劑、載體或稀釋劑放入藥物組合物或單位劑量形式中。藥物組合物和單位劑量形式可以包括常規(guī)比例的常規(guī)成分，具有或沒有另外的活性化合物或要素，并且單位劑量形式可以含有與將采用的預(yù)定每日劑量范圍相稱的任何適宜有效量的活性成分。藥物組合物的采用形式可以是固體如片劑或填充膠囊，半固體，粉劑，持續(xù)釋放制劑，或液體如溶液劑、懸浮劑、乳劑、酏劑，或口服用的填充膠囊；或者是直腸或陰道給藥的栓劑形式；或者是胃腸外用途的無菌注射性溶液形式。每片含有約一(1)毫克活性成分，或者更廣泛地，約0.01至一百(100)毫克活性成分的制劑相應(yīng)地是適宜的代表性單位劑量形式。
可以將本發(fā)明的化合物配制成各種各樣的口服給藥劑量形式。藥物組合物和劑量形式可以包含本發(fā)明的一種或多種化合物或其藥用鹽作為活性組分。藥用載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和分散性顆粒。固體載體可以是一種或多種還可以用作以下的物質(zhì)稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。粉劑中，載體通常是細(xì)碎的固體，其是與細(xì)碎的活性組分的混合物。片劑中，活性組分通常與具有所需要粘合能力的載體以適宜比例混合并且壓制為所需要的形狀和大小。粉劑和片劑優(yōu)選含有約一(1)至約七十(70)百分比的活性化合物。適宜的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語“制劑”意在包括活性化合物與作為載體的包封材料的制劑，以提供膠囊，其中有或沒有載體的活性組分被與它結(jié)合的載體包圍。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適宜于口服給藥的固體形式。
適宜于口服給藥的其它形式包括液體形式制劑，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液劑、水懸浮劑，或旨在即將使用前轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以在溶液中制備，例如在丙二醇水溶液中制備，并且可以含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可以通過將活性組分溶解于水中并且加入適宜的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。水分散劑可以通過將細(xì)碎的活性組分分散在具有粘性物質(zhì)的水中來制備，所述的粘性物質(zhì)如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它公知的懸浮劑。固體形式制劑包括溶液劑、懸浮劑和乳劑，并且除了活性組分外，還可以含有著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工或天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
可以配制本發(fā)明的化合物用于腸胃外給藥(例如，通過注射如推注或連續(xù)輸注)，并且可以以單位劑量形式存在于安瓿、預(yù)裝注射器或小體積輸注中，或者存在于加有防腐劑的多劑量容器中。該組合物可以采取的形式如在油性或水性賦形藥中的懸浮劑、溶液劑或乳劑，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄欖油)以及可注射的有機(jī)酯類(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制劑如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。備選地，活性成分可以是粉末形式，其是通過滅菌固體的無菌分離或通過使用前用適宜賦形劑如無菌的無熱原水配制的溶液的凍干而得到的。
可以配制本發(fā)明的化合物用于給表皮的局部給藥，作為軟膏、乳膏或洗劑，或作為透皮貼片。軟膏和乳膏例如可以用水性或油性基質(zhì)，在加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑的情況下配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制，并且通常也將含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適宜于口中局部給藥的制劑包括錠劑，其在調(diào)味基質(zhì)中包含活性成分，所述的調(diào)味基質(zhì)通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠劑，其在惰性基質(zhì)中包含活性成分，所述的惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠；以及漱口藥，其在適宜液體載體中包含活性成分。
可以配制本發(fā)明的化合物作為栓劑用于給藥。將低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔化，并且將活性組分通過例如攪拌均勻地分散。然后，將熔融的均勻混合物傾倒入適宜大小的模具中，使其冷卻，并且固化。
可以配制本發(fā)明的化合物用于陰道給藥。本領(lǐng)域中已知適宜的是陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、膏劑、泡沫或噴霧劑，其除了活性成分外還含有例如載體。
可以配制本發(fā)明的化合物用于經(jīng)鼻給藥。由常規(guī)裝置例如用滴管、吸管或噴霧器將溶液劑或懸浮劑直接施用至鼻腔。制劑可以以單劑量或多劑量形式提供。在滴管或吸管的后一種情況下，這可以通過患者給藥適宜的、預(yù)定體積的溶液劑或懸浮劑來實(shí)現(xiàn)。在噴霧器的情況下，這可以通過例如計(jì)量的噴霧泵來實(shí)現(xiàn)。
可以配制本發(fā)明的化合物用于氣霧劑給藥，特別是對(duì)呼吸道給藥，并且包括鼻內(nèi)給藥。該化合物通常具有小的粒子大小，例如約五(5)微米或更小。這樣的粒子大小可以通過本領(lǐng)域中已知的方式獲得，例如通過微粉化獲得。將活性成分提供在具有適宜推進(jìn)劑的加壓容器中，所述的推進(jìn)劑如氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它適宜的氣體。氣霧劑還可以方便地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可以通過計(jì)量閥來控制。備選地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在適宜粉末基質(zhì)中的粉末混合物，所述的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式存在，例如在如明膠的膠囊或藥筒中，或泡狀包裝中，這些包裝中的粉末劑可以通過吸入器給藥。
需要時(shí)，可以用適宜于活性成分的持續(xù)或受控釋放給藥的腸溶衣制備制劑。例如，可以將本發(fā)明的化合物配制在透皮或皮下藥物輸送裝置中。當(dāng)需要化合物的持續(xù)釋放時(shí)，以及當(dāng)患者對(duì)治療方式的順從性是關(guān)鍵時(shí)，這些輸送系統(tǒng)是有利的。常常將透皮輸送系統(tǒng)中的化合物粘附至皮膚-粘合劑固體載體上。感興趣的化合物也可以與滲透增強(qiáng)劑例如Azone(1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮)組合。將持續(xù)釋放系統(tǒng)通過外科手術(shù)或注射皮下插入至皮下層。皮下植入物將該化合物封裝在脂溶性膜如硅橡膠或可生物降解的聚合物如聚乳酸中。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。在這種形式下，將制劑再分成含有適宜量的活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝制劑，該包裝含有離散量的制劑，如小包片劑、膠囊或在管瓶或安瓿中的粉劑。此外，單位劑量形式可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者它可以是適宜數(shù)量的這些包裝形式中的任何一種。
其它適宜的藥物載體以及它們的制劑描述于雷明頓藥物科學(xué)與實(shí)踐(RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy)1995，由Martin編輯，Mack出版公司，第19版，Easton，賓夕法尼亞州。在下面的實(shí)施例中描述了含有本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑。
本發(fā)明的化合物可以用于但不限于，治療人或其它哺乳動(dòng)物由于該哺乳動(dòng)物過量或未調(diào)節(jié)的TNF或p38激酶產(chǎn)生而加劇或?qū)е碌娜魏尾“Y和疾病狀況。因此，本發(fā)明提供一種治療p38介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括將有效量的本發(fā)明化合物、或其藥用鹽、溶劑化物或前藥向需要的患者或病人給藥。
本發(fā)明的化合物可以用于但不限于，治療患者的炎癥，和用作治療發(fā)熱的退熱藥。本發(fā)明的化合物可用于治療關(guān)節(jié)炎，包括但不限于，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡和幼年型關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎疾病。這樣的化合物可用于治療肺病或肺炎癥，包括成人呼吸窘迫綜合征、肺肉瘤病、哮喘、矽肺病和慢性肺炎性疾病。該化合物還可用于治療病毒和細(xì)菌感染，包括膿毒病、膿毒性休克、革蘭氏陰性膿毒病、瘧疾、腦膜炎、感染繼發(fā)惡病質(zhì)或惡性腫瘤、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)繼發(fā)惡病質(zhì)、AIDS、ARC(AIDS相關(guān)并發(fā)癥)、肺炎和皰疹病毒。所述化合物還可以用于治療骨吸收疾病，例如骨質(zhì)疏松癥、內(nèi)毒素性休克、中毒性休克綜合征、再灌注損傷、自身免疫性疾病，包括移植物對(duì)宿主的反應(yīng)和同種異體移植排斥，心血管病，包括動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成、充血性心力衰竭和心臟再灌注損傷，腎再灌注損傷、肝病和腎炎，以及感染引起的肌痛。
該化合物還可以用于治療阿爾茨海默氏病、流感、多發(fā)性硬化、癌癥、糖尿病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚相關(guān)性疾病例如牛皮癬、濕疹、燒傷、皮炎、瘢痕形成和疤痕組織形成。此外，本發(fā)明的化合物還可以用于治療胃腸道疾病例如炎性腸病、局限性回腸炎、胃炎、腸易激綜合征和潰瘍性結(jié)腸炎。該化合物還可以用于治療眼病，例如視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎、恐光癥和對(duì)眼組織的急性損傷。該化合物還可以用于治療血管生成，包括瘤形成；轉(zhuǎn)移；眼科疾病例如角膜移植排斥、眼新血管形成、視網(wǎng)膜新血管形成，包括損傷或感染后的新血管形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、晶狀體后纖維增生和新生血管性青光眼；潰瘍性疾病，例如胃潰瘍；病理性但非惡性病癥，例如血管瘤，包括新生兒血管瘤、鼻咽的血管纖維瘤和骨的無血管形成性壞死；糖尿病性腎病和心肌??；以及女性生殖系統(tǒng)疾病例如子宮內(nèi)膜異位。該化合物還可以用于預(yù)防環(huán)加氧酶-2的產(chǎn)生并且具有止痛性能。因此，式I的化合物可以用于治療疼痛。
式I化合物的其它用途包括治療HCV、嚴(yán)重哮喘、銀屑病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌癥、多發(fā)性骨髓瘤以及其它可以用抗-TNF化合物治療的疾病。
除了可以用于人類的治療，這些化合物還可以用于包括哺乳動(dòng)物、嚙齒動(dòng)物等的陪伴動(dòng)物(companion animals)、外來動(dòng)物和農(nóng)畜的獸醫(yī)治療。更優(yōu)選的動(dòng)物包括馬、狗和貓。
本發(fā)明化合物還可用于共同治療，部分地或完全地代替其它常規(guī)抗炎藥，例如與甾類、環(huán)加氧酶-2抑制劑、NSAIDs、DMARDS、免疫抑制劑、5-脂氧化酶抑制劑、LTB4拮抗劑和LTA4水解酶抑制劑共同給藥。
如本文中使用的，術(shù)語“TNF介導(dǎo)的疾病”指TNF發(fā)揮作用的任何和所有病癥和疾病狀況，所述作用是通過TNF本身的控制，或者通過TNF導(dǎo)致另一種單核因子(例如但不限于IL-1、IL-6或IL-8)被釋放而發(fā)揮的。例如，在一種疾病狀況中，IL-1是一種主要成分，它的產(chǎn)生或作用響應(yīng)于TNF而加劇或分泌，因此這種疾病被認(rèn)為是TNF介導(dǎo)的疾病。
如本文中使用的，術(shù)語“p38介導(dǎo)的疾病”指通過p38本身的控制，或者通過p38導(dǎo)致另一種因子(例如但不限于IL-1、IL-6或IL-8)被釋放，而發(fā)揮作用的任何和所有病癥和疾病狀況。例如，在一種疾病狀況中，IL-1是一種主要成分，它的產(chǎn)生或作用響應(yīng)于p38而加劇或分泌，因此這種疾病被認(rèn)為是p38介導(dǎo)的疾病。
因?yàn)門NF-β與TNF-α(也稱為惡液質(zhì)素)存在密切的結(jié)構(gòu)同源性，并且因?yàn)樗鼈兏髯哉T導(dǎo)類似的生物反應(yīng)并結(jié)合相同的細(xì)胞受體，所以，TNF-α和TNF-β的合成都被本發(fā)明的化合物所抑制，因此在本發(fā)明中總稱為“TNF”，除非另有具體說明。
實(shí)施例 給出下面的制劑和實(shí)施例，以使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)踐本發(fā)明。它們不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍，而僅是舉例說明和代表。
除非另外指明，所有的溫度，包括熔點(diǎn)(即MP)都是攝氏度(℃)。應(yīng)當(dāng)理解，生產(chǎn)所示和/或所需產(chǎn)物的反應(yīng)不一定是由最初加入的兩種試劑的組合直接導(dǎo)致，即，可以存在在混合物中產(chǎn)生的一種或多種中間體，其最終導(dǎo)致所示和/或所需產(chǎn)物的形成。
下列縮略語可以用于實(shí)施例中AcOH乙酸；DCM二氯甲烷；DMFN，N-二甲基甲酰胺；DMAP4-二甲基氨基吡啶；EtOAc乙酸乙酯；Gc氣相色譜法；HMPA六甲基磷酰胺；Hplc高效液相色譜法；mCPBA間-氯過苯甲酸；MeCN乙腈；MeOH甲醇；TEA三乙胺；THF四氫呋喃；LDA異丙基氨基鋰；TLC薄層色譜法；TMSBR三甲代甲硅烷基溴；uL微升；RT室溫；min分鐘 實(shí)施例1合成琥珀酸單-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-(S)-羥基-丙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯 步驟1.制備(2-氯苯基)-(4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)-甲醇。
于-78℃，在氮?dú)庀拢?，6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶(Aldrich)(5.0g，25.64mmol)在無水THF(130mL)中的溶液中，通過注射器慢慢地加入2.0MLDA(23.0mL，1.8eq)在THF中的溶液。將得到的混合物于-78℃攪拌另外20min，之后，通過注射器滴加入2-氯苯甲醛(Aldrich)(7.2mL，2eq)。將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌另外30min，然后用飽和氯化銨溶液猝滅。加入乙酸乙酯，并且將混合物溫?zé)嶂罵T。將水層分離并且用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌用硫酸鎂干燥，過濾并且濃縮，得到粗制產(chǎn)物(14.2g)，為油。使用用在己烷中的5％乙酸乙酯洗脫的硅膠快速柱色譜的純化，得到標(biāo)題化合物(8.60g，(M+H)+＝336，M.P.＝109.5-112.5℃)，其通過放置而結(jié)晶，得到白色固體。
步驟2.制備(2-氯苯基)-(4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)-甲酮 向(2-氯苯基)-(4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)-甲醇(8.6g，25.6mmol)在甲苯(300mL)中的溶液中，加入二氧化錳(IV)(Aldrich)(22.3g，10eq)，并且將得到的混合物在攪拌下加熱回流共5小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至RT，然后過濾通過3.5cm硅藻土墊，并且將濾液濃縮，得到8.84g的粗制產(chǎn)物。由用純己烷開始并且進(jìn)展到在己烷中的2％乙酸乙酯且最后是在己烷中的5％乙酸乙酯洗脫的硅膠快速柱色譜的純化，得到標(biāo)題化合物，為灰白色粉末(1.388g，(M+H)+＝333)。
步驟3.制備4-氯-3-(2-氯苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
于0℃，向(2-氯苯基)-(4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)-甲酮(875mg，2.62mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.69mL，1.5eq)在THF(20mL)中的混合物中，在攪拌下滴加入肼(83μL，1eq)在THF(20mL)中的溶液。在加入完成后，在2小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)物逐漸地溫?zé)嶂罵T。由TLC的分析表明然后有原料殘留。將另外3mL的肼(17μL)在THF(10mL)中的溶液滴加到反應(yīng)混合物中，并且將反應(yīng)混合物于RT攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)稀釋。將有機(jī)層分離，用水(4×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末(867mg，(M+H)+＝311)。
步驟4.制備(S)-1-[3-(2-氯苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇 向4-氯-3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(300mg，0.964mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.34mL，2 eq)在THF(5mL)中的混合物中，滴加入(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(Aldrich)(0.217g，3eq)在THF中的溶液。將得到的混合物于RT攪拌過夜。由TLC分析監(jiān)測反應(yīng)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(150mL)和水(70mL)稀釋。將有機(jī)層分離，用水(2×70mL)和鹽水(1×70mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且濃縮，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(328mg，(M+H)+＝350)。
步驟5.制備(S)-1-[3-(2-氯苯基)-6-甲磺?；?1H-吡唑并[3，4d]嘧啶4-基氨基]丙-2-醇 向(S)-1-[3-(2-氯苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]丙-2-醇(320mg，0.915mmol)在THF(15mL)和甲醇(5mL)中的溶液中，加入間-氯過氧苯甲酸(Aldrich)(431mg，2.1eq)，并且將得到的混合物于RT攪拌30小時(shí)。由TLC分析監(jiān)測反應(yīng)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(170mL)和飽和碳酸氫鈉(50mL)稀釋。將有機(jī)層分離，用飽和碳酸氫鈉(3×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且濃縮，得到標(biāo)題化合物，為灰白色粉末(325mg，(M+H)+＝382)。
步驟6.制備(S)-1-[3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]丙-2-醇 向在微波反應(yīng)器容器中的2，4-二氟苯酚(Aldrich)(0.15mL，4eq)在DMSO(2mL)中的0℃溶液中，加入叔丁醇鉀在THF中的1.0M溶液(1.61mL，4.1eq)。將得到溶液溫?zé)嶂罵T，并且攪拌10min，然后將反應(yīng)混合物放置于微波反應(yīng)器中，并且于150℃加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并且用乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)稀釋。將有機(jī)層分離，用水(2×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且濃縮，提供粗制化合物(370mg)。通過用在二氯甲醇中的5％甲醇洗脫的制備薄層色譜的純化，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(109mg，(M+H)+＝432，M.P.＝254.6-258.2℃)。
步驟7.制備1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-羥基甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇 將(S)-1-[3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]丙-2-醇(2.4g，5.5mmol)懸浮于50mL MeOH中，并且攪拌。加入甲醛(3.3mL，過量)，并且將反應(yīng)混合物于RT攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配，并且將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并且減壓下濃縮，得到2.0g的1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-羥基甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇，MS(M+H)＝462。
步驟8.制備琥珀酸單-[3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-(S)-羥基-丙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯 將1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-羥基甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇(2.0g，4.3mmol)溶解于80mL THF中，并且在RT攪拌的同時(shí)，加入二異丙胺(0.78g，5.6mmol)，二甲基氨基吡啶(52mg，0.4mmol)和琥珀酸酐(703mg，7.0mmol)。將反應(yīng)混合物于RT攪拌16小時(shí)，然后在水和乙酸乙酯之間分配，并且將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并且在減壓下濃縮濃縮。將得到的剩余物溶解于EtOAc中，并且由快速色譜(硅膠，己烷/EtOAc 1∶1至EtOAc/AcOH 100∶1)純化，得到0.62g的琥珀酸單-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-羥基-丙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯，MS(M+H)＝562 根據(jù)上面的實(shí)施例制備的其它化合物示于表1中。
實(shí)施例2合成(S)-磷酸單-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基}酯 步驟1.制備(S)-磷酸2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙酯二甲酯 于RT，將(S)-1-[3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]丙-2-醇(2.5g，5.79mmol)溶解于20mL吡啶中，并且將混合物在攪拌下冷卻至0℃。慢慢地加入P(OCH3)3(1.93mL，過量)和CBr4(0.96g)，并且在20min內(nèi)將反應(yīng)混合物在攪拌下下溫?zé)嶂罵T。將反應(yīng)混合物傾倒入冷1N HCl中，并且將得到的溶液用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用1N HCl，接著用飽和NaHCO3水溶液，然后用飽和鹽水洗滌。將有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾，并且在減壓下濃縮。將剩余物由快速色譜(硅膠，在二氯甲烷中的30％-60％EtOAc)純化，得到3.132g的磷酸2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙酯二甲酯，MS(M+H)＝540。
步驟2.制備(S)-磷酸單-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基}酯 向在35mL二氯甲烷中的(S)-磷酸2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙酯二甲酯(3.1g，5.74mmol)中，加入三甲代甲硅烷基溴(2.97mL，過量)。將反應(yīng)混合物于RT攪拌4小時(shí)，然后在減壓下除去溶劑。加入甲醇(80mL)，并且將反應(yīng)混合物于RT攪拌。再在減壓下除去溶劑，并且將剩余物加入到2N NaOH(100mL)和EtOAc(mL)中。將混合物攪拌15min，然后將有機(jī)層分離，用飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并且在減壓下濃縮，得到2.243g的(S)-磷酸單-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基}酯，MS(M+H)＝512。將此固體通過用15Ml在MeOH中的0.5M NaOCH3處理而轉(zhuǎn)化為2.182g的相應(yīng)的二鈉鹽；MP＞300℃，MS(M+H)＝512。
根據(jù)上面的實(shí)施例制備的其它化合物示于表1中。
實(shí)施例32-氨基-3-甲基-丁酸2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基酯 步驟1制備4-氯-3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 于0℃，在氮?dú)庀?，?-氯-3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(2.30g，7.39mmol)和2-(三甲代甲硅烷基)-乙氧基二氯甲烷(1.96mL，11.086mmol)在無水DMF(40mL)中的溶液中，加入氫化鈉(0.354g在礦物油中的的60％固體，14.78mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，并且在此期間溫?zé)嶂罵T。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配，并且將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并且減壓下濃縮。將剩余物經(jīng)過二氧化硅(在己烷中的01％至20％EtOAc)的色譜，得到2.30g的4-氯-3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
步驟2制備(S)-1-[3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1-(3-三甲硅烷基-丙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇 向4-氯-3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(2.30g，5.21mmol)在45mL無水THF中的溶液中，加入(S)-1-氨基-丙-2-醇(1.565g，20.84mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，然后在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層干燥，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并且減壓下濃縮，得到2.42g的(S)-1-[3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1-(3-三甲硅烷基-丙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇。
步驟3制備(S)-1-[3-(2-氯-苯基)-1-(3-二甲硅烷基-丙氧基)-6-甲磺?；?1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇 將(S)-1-[3-(2-氯-苯基)-6-甲硫基-1-(3-三甲硅烷基-丙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇(2.41g，5.02mmol)溶解于50mL THF中，并且加入間-氯過苯甲酸(2.36g的77％固體，10.54mmol)。將反應(yīng)混合物于RT攪拌18小時(shí)，然后在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層分離，用鹽水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾并且減壓下濃縮，得到2.10g的(S)-1-[3-(2-氯-苯基)-1-(3-二甲硅烷基-丙氧基)-6-甲磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇。
步驟4制備(S)-1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-(3-二甲硅烷基-丙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇 使用實(shí)施例1步驟6的程序，將(S)-1-[3-(2-氯-苯基)-1-(3-二甲硅烷基-丙氧基)-6-甲磺?；?1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇(2.09g，4.00mmol)轉(zhuǎn)化為1.59g的(S)-1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-(3-三甲硅烷基-丙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇。
步驟5制備(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸(S)-2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙酯 將(S)-1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-(3-三甲硅烷基-丙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇(50mg，0.2846mmol)，Boc-(L)-纈氨酸(68mg，0.313mmol)，4-二甲基氨基吡啶(7mg，0.057mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(60mg，0.313mmol)在4mL DMF中的溶液于RT攪拌3天，然后加熱至120℃4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并且在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層分離，用0.5N HCl水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并且減壓下濃縮。將剩余物經(jīng)過二氧化硅(在己烷中的0％至50％EtOAc)的色譜，得到50mg的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸(S)-2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-甲基1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙酯 步驟6制備2-氨基-3-甲基-丁酸2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙酯 將(S)-3-甲基-2-甲基氨基-丁酸(S)-2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-(3-三甲硅烷基-丙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基酯(15mg，0.0197mmol)，HCl(1mL的5N水溶液)和二噁烷(1mL)的混合物加熱至80℃30min，然后冷卻至RT。通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液，使反應(yīng)混合物為微堿性，并且將得到的沉淀物過濾，用水洗滌并且在真空下干燥，提供7mg的2-氨基-3-甲基-丁酸2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基酯。
實(shí)施例42-氨基-3-甲基-丁酸6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲酯 步驟12-叔丁氧碳基氨基-3-甲基-丁酸6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-4-(2-甲磺?；?乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲酯 將[6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-4-(2-甲磺?；?乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-甲醇(170mg，0.33mmol)溶解于二氯甲烷中，并且加入Boc-(L)-纈氨酸(216mg，0.99mmol)，二甲基氨基吡啶(81mg，0.66mmol)，和三乙胺(0.23mL，1.6mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并且在氮?dú)庀聰嚢?，并且加入氯甲酸異丙烯?54uL，0.49mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌10min，然后在水和二氯甲烷之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并且減壓下濃縮。將剩余物由通過二氧化硅(1∶1己烷/EtOAc)的快速色譜純化，得到120mg的叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-4-(2-甲磺?；?乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲酯，為油。
步驟22-氨基-3-甲基-丁酸6-(24-二氟-苯氧基)-3-(25-二氟-苯基)-4-(2-甲磺?；?乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲酯 將2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-4-(2-甲磺?；?乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲酯(110mg，0.15mmol)溶解于Et2O中，并且用4mL的HClEt2O處理。將反應(yīng)混合物于RT攪拌3小時(shí)，然后在減壓下濃縮，提供100mg的2-氨基-3-甲基-丁酸6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-4-(2-甲磺?；?乙基氨基)-吲唑-1-基甲酯，MS(M+H)＝611。
實(shí)施例5磷酸單-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-4-(2-甲磺?；?乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯 步驟1磷酸二叔丁酯6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-4-(2-甲磺?；?乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲酯 將磷酸二(叔丁氧基)氯甲酯(410mg，1.5mmol)溶解于乙腈中，并且加入[6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(2-甲磺?；?乙基)-胺(180mg，0.37mmol)和碳酸鈀(300mg，0.92mmol)。將反應(yīng)混合物在攪拌下加熱至80℃2小時(shí)，然后冷卻至RT，過濾以除去不溶物，并且將濾液在減壓下濃縮。將剩余物由通過二氧化硅的快速色譜(EtOAc中的50％至100％己烷)純化，得到190mg的磷酸二叔丁酯6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-4-(2-甲磺?；?乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲酯。
步驟2磷酸單-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-4-(2-甲磺?；?乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯 磷酸二叔丁酯6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-4-(2-甲磺?；?乙基氨基)-吲唑-1-基甲酯(180mg，0.25mmol)溶解于二氯甲烷中，并且用三氟乙酸(29uL，0.51mmol)處理。將反應(yīng)混合物于RT攪拌5小時(shí)，然后在減壓下濃縮。將剩余物與二氯甲烷一起研磨，并且在減壓下濃縮，得到40mg的磷酸單-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2，5-二氟-苯基)-4-(2-甲磺?；?乙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯。
實(shí)施例6在前藥磷酸單-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基}酯的給藥之后，1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇及其前藥磷酸單-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基}酯的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的確定 雄性Crl將導(dǎo)管插入體重為240-260g的WI(GLx/BRL/Han)IGS BR(Hanover-Wistar)大鼠。對(duì)于每一劑量水平的實(shí)驗(yàn)化合物，使用三只大鼠的組。包括一只另外的未插入導(dǎo)管的動(dòng)物作為載體對(duì)照。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間，允許動(dòng)物正常接近食物和水。將試驗(yàn)物質(zhì)磷酸單-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基}酯配制成水懸浮液，并且將3或30mg/kg(按1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇當(dāng)量計(jì))的劑量通過管飼法口服給藥。在經(jīng)由頸導(dǎo)管給藥之后，在0(給藥前)，0.083，0.25，1，2，4，6，并且8小時(shí)從每只治療的大鼠收集血樣(0.3mL)。在給藥后的24小時(shí)，從每只治療的大鼠經(jīng)由心臟穿刺術(shù)收集血液。在24hr時(shí)，也從未治療的動(dòng)物經(jīng)由心臟穿刺術(shù)收集血液。在采樣處理過程中，將肝素鋰加入在冰上貯存的樣品中。盡可能快地將樣品在4℃的冷凍離心機(jī)中旋轉(zhuǎn)，并且在離心之后立即將血漿樣品于-20℃貯存直到分析。由HPLC-MS/MS測定試驗(yàn)化合物的濃度。使用上述程序，對(duì)于化合物1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇，測量出1.33和9.80μg/mL的Cmax(分別地，對(duì)于3mg/kg和30mg/kg)和12.6和124μg*h/mL的AUC(分別地，對(duì)于3mg/kg和30mg/kg)。由3-mg/kg的劑量，在大鼠血漿中未檢測出前藥磷酸單-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基}酯(在0.0005μg/mL的定量限值下)。由30-mg/kg的劑量，對(duì)于前藥測量出0.214μg/mL的Cmax和0.188μg*h/mL的AUC。
實(shí)施例7在前藥琥珀酸單-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-羥基-2-甲基-丙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯的給藥之后，1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-丙-2-醇及其前藥琥珀酸單-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-羥基-2-甲基-丙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的確定 雄性Crl將導(dǎo)管插入體重為240-260g的WI(GLx/BRL/Han)IGS BR(Hanover-Wistar)大鼠。對(duì)于每一劑量水平的實(shí)驗(yàn)化合物，使用三只大鼠的組。將試驗(yàn)物質(zhì)琥珀酸單-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-羥基-2-甲基-丙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯配制成水懸浮液，并且將3或10mg/kg(按1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-丙-2-醇當(dāng)量計(jì))的劑量通過管飼法口服給藥。在經(jīng)由頸導(dǎo)管給藥之后，在0(給藥前)，0.083，0.25，1，2，4，6，并且8小時(shí)從每只治療的大鼠收集血樣(0.3mL)。在給藥后的24小時(shí)，從每只治療的大鼠經(jīng)由心臟穿刺術(shù)收集血液。在采樣處理過程中，將肝素鋰加入在冰上貯存的樣品中。盡可能快地將樣品在4℃的冷凍離心機(jī)中旋轉(zhuǎn)，并且在離心之后立即且直到分析，將血漿樣品于-20℃貯存。由HPLC-MS/MS測定試驗(yàn)化合物的濃度。使用上述程序，對(duì)于化合物1-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-丙-2-醇，對(duì)于3-mg/kg和10-mg/kg的劑量，分別測量出1.34和7.05μg/mL的Cmax和9.27和47.4μg*h/mL的AUC。對(duì)于前藥琥珀酸單-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-羥基-2-甲基-丙基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]酯，對(duì)于3-mg/kg和10-mg/kg的劑量，分別測量出1.83和9.25μg/mL的Cmax的6.11和20.9μg*h/mL的AUC。
實(shí)施例8可以用于評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的p38(MAP)激酶的體外試驗(yàn)。
本發(fā)明的化合物在體外的p-38MAP激酶抑制活性是使用對(duì)Ahn等在生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)2664220-4227(1991)中所述的方法進(jìn)行微小改進(jìn)的方法，通過測定p-38激酶將γ-33p-ATP中的γ-磷酸轉(zhuǎn)移給髓鞘堿性蛋白(MBP)而確定的。
將重組p38MAP激酶的磷酸化形式與SEK-1和MEKK在大腸桿菌中共表達(dá)[參見Khokhlatchev等，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)27211057-11062(1997)]，然后用鎳柱通過親和色譜純化。
將磷酸化的p38MAP激酶在激酶緩沖液(20mM 3-(N-嗎啉代)丙磺酸，pH 7.2，25mM β-磷酸甘油，5mM乙二醇-雙(β-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸，1mM正釩酸鈉，1mM二硫蘇糖醇，40mM氯化鎂)中稀釋。加入溶解于DMSO的實(shí)驗(yàn)化合物或僅DMSO(對(duì)照)，樣品在30℃溫育10分鐘。通過加入含有MBP和γ-33P-ATP的底物混合物引發(fā)激酶反應(yīng)。在30℃下繼續(xù)溫育20分鐘后，加入0.75％磷酸終止該反應(yīng)。利用磷酸纖維素膜(Millipore，Bedford，MA)從殘余γ-33P-ATP分離出磷酸化MBP，并且利用閃爍計(jì)數(shù)器(Packard，Meriden，CT)定量測定。
使用上述程序，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物為p38MAP激酶的抑制劑。例如，母體化合物3-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-1，2-二醇的p38 IC50(uM)為0.004。
實(shí)施例9制劑 如下表所示配制用于通過各種途徑輸送的藥物制劑。表中所使用的“活性成分”或“活性化合物”是指一種或多種式I的化合物。
用于口服給藥的組合物 將這些成分混合，并且分配在膠囊中，每個(gè)膠囊含有約100mg，一個(gè)膠囊接近于總的每日劑量。
用于口服給藥的組合物 將這些成分混合，并且使用溶劑如甲醇造粒。然后將制劑干燥，并且用合適的壓片機(jī)形成為片劑(含有約20mg的活性化合物)。
用于口服給藥的組合物 將這些成分混合，形成口服給藥的懸浮液。
腸胃外制劑 將活性成分溶解在部分注射用水中。然后在攪拌下加入足夠量的氯化鈉，以使溶液等滲。用剩余的注射用水將該溶液補(bǔ)足重量，用0.2微米膜過濾器過濾，并且在無菌條件下包裝。
栓劑制劑 在蒸氣浴上將這些成分一起熔化并且混合，傾倒入含有2.5g總重量的模具中。
局部制劑 將除水外的所有成分混合，并且在攪拌的情況下加熱至約60℃。然后，在強(qiáng)力攪拌的情況下加入足夠量的約60℃的水，以乳化成分，然后加入適量水至約100g。
鼻噴霧制劑 制備幾種含有約0.025-0.5％的活性化合物的水性懸浮液，作為鼻噴霧制劑。這些制劑任選含有例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等惰性成分?？梢约尤臌}酸以調(diào)節(jié)pH。鼻噴霧制劑可以通過鼻噴霧計(jì)量泵來輸送，該計(jì)量泵典型地每次啟動(dòng)輸送約50-100微升制劑。典型的劑量進(jìn)度是每4-12小時(shí)噴2-4次。
雖然本發(fā)明已經(jīng)參考其具體實(shí)施方案進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，在不離開本發(fā)明的真實(shí)精神和范圍的條件下，可以進(jìn)行各種改變，并且可以等同替換。此外，可以進(jìn)行各種修飾，以使特別的情形、材料、物質(zhì)的組成、工藝、一個(gè)或多個(gè)工藝步驟適應(yīng)于本發(fā)明的目標(biāo)精神和范圍。所有這樣的修飾均在后附的權(quán)利要求范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1. 式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If，Ig或Ih的化合物
或其藥用鹽，
其中
R1是芳基，雜芳基，芳烷基或環(huán)烷基；
R2是芳基，雜芳基，環(huán)烷基，支鏈烷基，雜環(huán)基，羥烷基，環(huán)烯基或羥基環(huán)烷基；
R3是氫或烷基；
R4是氫，烷基，羥基，氨基，雜烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，羥基環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烷基磺?；?，烷基亞磺酰氨基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，-(CHRa)r-C(＝O)-Rb，-(CHRa)r-O-C(＝O)-Rb，-(CHRa)r-NH-C(＝O)-Rb或-SO2-Rb，其中
Ra是氫，烷基或雜烷基；
Rb是烷基，羥基，氨基，雜烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，或雜環(huán)基；
r是0至4；
R5是氫，-C(＝O)-Rc，-(O＝)P(ORd)2，-S(＝O)2ORd，或一-、二-或三-肽；
R6是-C(＝O)-Rc或-(O＝)P(ORd)2-，-S(＝O)2ORd，或一-、二-或三-肽；其中
Rc是烷基，烷氧基，氨基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，環(huán)烷基氧基，環(huán)烷基烷基氧基，芳基氧基，芳基烷基氧基，雜芳基氧基，雜芳基烷基氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基，-(CH2)p-C(＝O)-Re，-(CH＝CH)-C(＝O)-Re，或-CH(NH2)-Rf；其中
Re是氫，羥基，烷氧基或氨基；p是2或3；Rf是氫，烷基，羥烷基，氨基烷基，任選取代的苯基，芐基，胍基烷基，羧基烷基，酰胺基烷基，硫代烷基或咪唑基烷基；
Rd是氫，烷基，堿金屬離子或堿土金屬離子；
X和Y是氮，或X和Y中的一個(gè)是氮而另一個(gè)是CRg；其中
Rg是氫，烷基，羥基，烷氧基，氨基，鹵代烷基，氰基，鹵素，雜烷基，C(＝O)-Rh或-SO2-Rh，其中Rh是氫或烷基；
D是-(CR7R8)n-；其中
n是1至3；
R7和R8各自獨(dú)立地是氫或烷基；
W是鍵，O，S(O)q，CH2或NRi；
E是O，S(O)q，CH2或NRi；其中
q是0至2；
Ri是氫，烷基，雜烷基，雜環(huán)基，羥基環(huán)烷基，-C(＝O)-Rj或-SO2-Rj，
其中Rj是烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜烷基或雜環(huán)基；
或R4和Ri與它們連接的原子一起可以形成雜環(huán)；
A是O，CH2，S(O)s，C(＝O)，NRk，或CH(ORk)，其中
s是0至2；
Rk是氫或烷基，
k是0或1；
B是O，S(O)j，-(CHRm)t，-NRmSO2-，NRm，NRmC(＝O)或C(＝O)，其中
j是0，1或2；
t是1至3；并且
Rm是氫或烷基。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物是式Ia的化合物。
3. 權(quán)利要求2的化合物，其中所述的化合物是式IVa的化合物
其中
u是0至4；
v是0至4；
每個(gè)R9獨(dú)立地是鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷基，或氰基；
每個(gè)R10獨(dú)立地是鹵素，烷基，鹵代烷基，氰基，雜烷基，雜環(huán)基，烷基磺?；被酋；?，羥基環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基烷氧基，雜芳基烷基，雜芳基氧基，雜芳基烷氧基，或-C(＝O)-Rn，其中
Rn是烷基，鹵代烷基，雜烷基，雜環(huán)基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基；并且
W，D，R4和R5如權(quán)利要求1所定義。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物是式Ib的化合物。
5. 權(quán)利要求4的化合物，其中所述的化合物是式IVb的化合物
其中
u是0至4；
v是0至4；
每個(gè)R9獨(dú)立地是鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷基，或氰基；
每個(gè)R10獨(dú)立地是鹵素，烷基，鹵代烷基，氰基，雜烷基，雜環(huán)基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，羥基環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基烷氧基，雜芳基烷基，雜芳基氧基，雜芳基烷氧基，或-C(＝O)-Rn，其中
Rn是烷基，鹵代烷基，雜烷基，雜環(huán)基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基；并且
D，E，R3和R6如權(quán)利要求1所定義。
6. 一種組合物，其包含(a)藥用賦形劑；和(b)權(quán)利要求1的化合物。
7. 一種治療p38介導(dǎo)的疾病的方法，所述的p38介導(dǎo)的疾病選自關(guān)節(jié)炎、局限性回腸炎、腸易激綜合征、成人呼吸窘迫綜合征或慢性阻塞性肺病，該方法包括對(duì)患者給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療p38介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
9. 如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If，Ig或Ih的化合物，其中X和Y是氮，或X和Y中的一個(gè)是氮而另一個(gè)是CRg，并且W，D，E，R4，R5，R6和Rg如本文中所定義。還公開了制備所述化合物的方法及將所述的化合物用于治療由p38MAP激酶介導(dǎo)的疾病的方法。
文檔編號(hào)A61P29/00GK101248077SQ200680030757
公開日2008年8月20日 申請(qǐng)日期2006年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月25日
發(fā)明者諾蘭·詹姆斯·德沃丹尼, 托比亞斯·加布里埃爾, 克里斯滕·林恩·麥凱萊布 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司