專利名稱：：新型二氫偽紅霉素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型二氫偽紅霉素(dihydropsedoerythromycin)衍生物。本發(fā)明特別是涉及抗炎作用優(yōu)異、且穩(wěn)定的新型二氫偽紅霉素書t生物。
背景技術(shù)：
：紅霉素(14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯)因同時具有抗炎作用和抗菌作用而難以用作抗炎癥藥。為了解決上述問題，有人報道了具有抗炎作用而不具有抗菌作用的偽紅霉素衍生物(12元環(huán)，參照北里研究所EM700系列，WO2002/14338和WO2004/39823)。代表性的化合物有下式所示的EM703。\NH上述偽紅霉素衍生物遇酸則部分分解，比較不穩(wěn)定，因此存在通過口服給藥其藥理作用可能未充分發(fā)揮的問題。為了解決上述問題而還原得到的二氫物對酸穩(wěn)定，通過口服給藥顯示良好的藥理作用。在FaghihR，NellansHN,LarteyPA,PetersenA,MarshK，BennaniYL，PlattnerJJ.Preparationof9-deoxo-4，，-deoxy-一l-r"o-oH三o6，9-epoxyerythromycinlactams(9-去氧-4，，-脫氧-6,9-環(huán)氧紅霉素內(nèi)酰胺的制備)"motilactides，，potentandorallyactiveprokineticagents(有力的口服有效的促動力劑).BioorgMedChemLett.1998,8(7):805-10中記載有二氫偽紅霉素衍生物，但是均為克拉定糖(3位的糖)的4，，-去羥基物。該文獻中記載該二氫偽紅霉素衍生物顯示弱胃腸道運動促進活性，但并沒有記載抗炎作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于避免紅霉素的抗菌作用，開發(fā)只具有抗炎作用的化合物，特別是開發(fā)穩(wěn)定的偽紅霉素衍生物。本發(fā)明人等鑒于上述課題進行了深入研究，結(jié)果通過形成12元環(huán)，可以避免抗菌作用；通過進一步還原成二氫物，成功提高了對酸的穩(wěn)定性，從而完成了本發(fā)明。即本發(fā)明如下。[1]下述通式[I]所示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽O、3AB[式中，Me表示曱基；Rj和R2相同或不同，分別表示氫原子、烷基、?；?、磺酰基、取代或未取代的芳基取代烷基、芳基取代烷氧基羰基、烯基或炔基；或者R,和R2—起與相鄰的氮原子一同形成的取代或未取代的脂環(huán)式雜環(huán)基；R3表示氫原子、取代或未取代的酰基或芳基取代烷氧基羰基；A為氫原子，B為羥基或下述通式[II]所示的基團8OR4(式中，Me表示曱基；R4表示氫原子或?；?；或者A和B—起表示二O;R為下述通式[m]所示的基團ReOA、Me、、則OR5(式中，Me表示曱基；Rs和R6相同或不同，分別表示氫原子或?；?；或者Rs和R6—起表示羰基或者取代或未取代的亞烷基)、下述通式[IV]所示的取代基DMb[IV](式中，Me表示曱基；D表示O或N-OH，或者D表示氫原子和羥基(-H、-OH))、或者下述式[V]所示的取代基0</Me'[V](式中，Me表示曱基)]。[2]上述[l]的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R為下述通式[III]所示的基團[III](式中，Me表示曱基；Rs和R6相同或不同，分別表示氬原子或酰基;或者R5和R6—起表示羰基或取代或未取代的亞烷基)。[3]上述[1]或[2]的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中A和B一起表示K)。[4]上述[1]或[2]的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中A為氫原子，B為羥基。[5]上述[1]或[2]的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中A為氬原子，B為下述通式[II]所示的基團(式中，Me表示曱基；R4表示氫原子或酰基)。[6]上述[5]的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R4為氬原子。[7]上述[1][6]中任一項的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R,和R2相同或不同，分別表示氫原子、烷基、取代或未取代的千基或節(jié)氧基羰基；或者R,和R2—起表示與相鄰的氮原子一同形成的取代或未取代的脂環(huán)式雜環(huán)基。[8]上述[7]的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R,和R2相同或不同，分別表示氫原子、碳原子數(shù)為13的低級烷基或鹵素取代的芐基。[9]上述[7]的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中Ri和R2—起與相鄰的氮原子一同形成的取代或未取代的脂環(huán)式雜環(huán)基為取代或未取代的嗎啉環(huán)、哌咬環(huán)、哌，秦環(huán)或吡咯烷環(huán)。[10]上述[1][9]中任一項的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R3表示氫原子、乙?；?、取代或未取代的苯曱酰基或千氧基羰基。[11]上述[10]的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R3為氫原子、取代或未取代的乙?；虮綍貂；?。10[12]以下的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽(1)9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物；(2)去(3，-N-曱基)-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物；(3)去(3，-N-曱基)-3，-N-千基冬二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物；(4)雙去(r-N-甲基)A-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物；(5)雙去(3，-N-曱基)-雙(3，-N-芐基)-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物；(6)去(3，-N-曱基)-3，-N-(對氯千基)-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物；(7)去[12-(l-羥丙基)]-9-二氫-12-氧代-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物；(8)去[12-(l-羥丙基)]-9-二氫-12-羥基肟-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物；(9)去[12-(l-羥丙基)]-屮二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物；(10)12，13-環(huán)氧基-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物；(11)去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物；(12)4"，13-0-二乙?；?9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物；(13)2'-0-乙酰基-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物；(14)去(3，-二甲氨基)-3，-嗎啉基-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物；(15)2，-0-乙?；?去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物12,13"友酸酯；(16)去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-S同.-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12，13-碳酸酯；(17)去(3，-N-曱基)-3，-N-(對氯芐基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物；(18)2，-0-乙?；?去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-去(3，-二曱氨基)_3，—嗎啉基-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物12，13-碳酸酯；(19)去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-S同-去(3，-二曱氨基)-3，-嗎啉基-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12,13-石灰酸酯；(20)去(3，-N-曱基)-2，-0-3，-N-雙(芐氧基羰基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12,13-碳酸酯；(21)去(3，-^[-曱基)-3，-^(對氯芐基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物12，13-碳酸酯；(22)去(3-0-克拉定糖基)-9-二氬-去(3，-二曱氨基)-3，-嗎啉基-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物12,13-碳酸酯；(23)去(3，-N-曱基)-3，-N-(對氯芐基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12，13-異亞丙基縮醛；(24)去(3，-1^甲基)-3，^-(對氯芐基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物。[13]以下的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽(1)去(3，-N-甲基)-3，-N-(對氯千基)-9-二氬-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物；(2)去(3，-二曱氨基)-3，-嗎啉基-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物；(3)去(3，-N-曱基)J，-N-(對氯千基)-去(:3-0-克拉定糖基)牟二氫-^酮-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物12，13-碳酸酯。[14]藥物組合物，該組合物含有上述[1][13]中任一項的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。[15]上述[14]的藥物組合物，該組合物用于炎癥性疾病的預(yù)防或治療。[16]上述[15]的藥物組合物，其中炎癥性疾病為炎癥性腸病。[17]炎癥性疾病的預(yù)防或治療方法，該方法包含對有需要的患者給予有效量的上述[1][13]中任一項的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。[18]上述[17]的方法，其中炎癥性疾病為炎癥性腸病。[19]上述[1][13]中任一項的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽在制備用于炎癥性疾病的預(yù)防或治療的藥物中的應(yīng)用。[20]上述[19]的應(yīng)用，其中炎癥性疾病為炎癥性腸病。[21]商品包裝，該商品包裝包括含有上述[1][13]中任一項的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的炎癥性疾病的預(yù)防或治療藥；和記載了該藥物能夠用于或應(yīng)該用于炎癥性疾病的預(yù)防或治療的文件。發(fā)明的詳細說明在上述通式[I]所示的化合物中，對8位和9位的立體結(jié)構(gòu)沒有特別限定。本發(fā)明的化合物包含8位和9位的所有立體異構(gòu)體。本說明書中，"烷基"表示碳原子數(shù)為112的直鏈或支鏈烷基或者碳原子數(shù)為310的環(huán)狀烷基。可以列舉如曱基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、2-己基、叔辛基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、l-金剛烷基等，優(yōu)選為碳原子數(shù)為13的低級烷基(曱基、乙基、正丙基等)。本說明書中，"?；?表示曱?；⒕哂刑荚訑?shù)為112的直鏈或支鏈烷基或者碳原子數(shù)為310的環(huán)狀烷基的?；⒕哂刑荚訑?shù)為212的直鏈或支鏈烯基或者碳原子數(shù)為3~10的環(huán)狀烯基的?；?、或具有碳原子數(shù)為614的芳基的酰基。其中，芳基是指碳原子數(shù)為614的單環(huán)三環(huán)式芳族烴基，其例子有苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基、菲基等。?；睦佑屑柞；?、乙?；?、丙?；⒍□；?、異丁酰基、戊?；?、異戊?；?、新戊酰基、己?；?、丙烯酰基、曱基丙烯?；?、巴豆?；?、異巴豆?；?、苯甲酰基、萘甲酰基等，優(yōu)選為乙酰基、苯曱?；?。本說明書中，"取代或未取代的酰基"意思是指未取代的?；?定義同上)或取代的?；?。該取代基的例子有鹵素(硤、溴、氯、氟)、烷基(定義同上)、烷氧基、羥基、卣素取代的烷基、囟素取代的烷氧基等，優(yōu)選為卣素。其中，烷氧基是指具有碳原子數(shù)為112的直鏈或支鏈烷基或者碳原子數(shù)為3~10的環(huán)狀烷基的烷氧基，其例子有曱氧基、乙氧基、丙氧基、1-曱基乙氧基、丁氧基、2-曱基丙氧基、1,1-二曱基乙氧基、戊氧基、3-曱基丁氧基、己氧基、4-曱基戊氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。卣素取代的烷基或鹵素取代的烷氧基分別是指一個或多個囟素(定義同上)取代的烷基(定義同上)或烷氧基(定義同上)。本說明書中，"取代或未取代的芳基取代烷基"意思是指未取代的芳基取代烷基或取代的芳基取代烷基。"芳基取代烷基"是指被"芳基"(定義同上)取代的烷基(定義同上)，其例子有苯曱基(芐基)、二苯基曱基、三苯基曱基(三苯曱基)、苯基乙基(苯乙基)、3-苯基丙基、2-苯基丙基、4-苯基丁基、聯(lián)苯基甲基、萘基曱基等，優(yōu)選為節(jié)基。作為芳基取代烷基的取代基，可以列舉如烷氧基(定義同上)、鹵素(定義同上)、烷基(定義同上)、羥基、卣素取代的烷基(定義同上)、鹵素取代的烷氧基(定義同上)等，優(yōu)選為鹵素。只要沒有特別說明，則上述取代基的位置和數(shù)目是任意的，沒有特別限定。當被兩個以上的取代基取代時，這些取代基可以相同也可以不同。本說明書中，"芳基取代烷氧基羰基"意思是指被芳基(定義同上)取代的、具有碳原子數(shù)為112的直鏈或支鏈烷基或者碳原子數(shù)為310的環(huán)狀烷基的烷氧基羰基。其例子有千氧基羰基、三苯曱基氧基羰基、二苯基曱基氧基羰基、苯乙基氧基羰基等，優(yōu)選為芐氧基羰基。本說明書中，"烯基"意思是指具有1個不飽和鍵(雙鍵)的碳原子數(shù)為212的直鏈或支鏈烯基或者碳原子數(shù)為310的環(huán)狀烯基，其例子有烯丙基、丙烯基、丁烯基、環(huán)己烯基等。優(yōu)選為烯丙基。本說明書中，"炔基"意思是指具有l(wèi)個不飽和鍵(三鍵)的碳原子數(shù)為212的直鏈或支鏈炔基或者碳原子數(shù)為310的環(huán)狀炔基，其例子有炔丙基、l-戊炔基。本說明書中，"取代或未取代的脂環(huán)式雜環(huán)基"意思是指未取代的脂環(huán)式雜環(huán)基或取代的脂環(huán)式雜環(huán)基。"脂環(huán)式雜環(huán)，，是指碳原子和至少一個以上的氧原子、氮原子、硫原子等雜原子結(jié)合形成的、不含最多數(shù)目的共軛雙鍵的單環(huán)，具體例子有吡咯啉環(huán)、吡咯烷環(huán)、咪唑啉環(huán)、四氬咪哇環(huán)、吡唑啉環(huán)、吡哇烷環(huán)、^r艮p定環(huán)、咪。秦環(huán)、嗎啉環(huán)等，優(yōu)選為嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、吡咯烷環(huán)；特別優(yōu)選為嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán)。作為脂環(huán)式雜環(huán)基的取代基，可以列舉如烷基(定義同上)、芳基(定義同上)、羰基(例如上述的芳基取代烷氧基羰基)等。優(yōu)選R,和R2相同或不同，分別表示氬原子、烷基、取代或未取代的千基、千氧基羰基，或者R,和R2—起與相鄰的氮原子一同形成的取代或未取代的脂環(huán)式雜環(huán)基；進一步優(yōu)選A和R2相同或不同，分別表示氫原子、碳原子數(shù)為13的低級烷基、鹵素取代的節(jié)基，或者R,和112—起與相鄰的氮原子一同形成的取代或未取代的嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌噪環(huán)或吡咯烷環(huán)(優(yōu)選嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán))。作為脂環(huán)式雜環(huán)基的取代基，可以列舉如烷基(定義同上)、芳基(定義同上)、羰基(定義同上)等，優(yōu)選為芳基取代烷氧基羰基，更優(yōu)選為芐氧基羰基。R3優(yōu)選氫原子、乙?；?、取代或未取代的苯曱酰基或芐氧基羰基，進一步優(yōu)選氬原子或乙酰基。A為氫原子，B為羥基或下述通式[II]所示的基團(式中，Me表示甲基；R4表示氫原子或?；?，或者優(yōu)選A和B—起表示=0。特別優(yōu)選R4為氫原子。R優(yōu)選為下述通式[III]所示的基團化合物編號(EM)(實施例編號)RiR2R3RiR5903(實施例4)HHHHHH901(實施例2)HMeHHHH912(實施例13)HBzlHHHH928(實施例29)HpCl-BzlHHHH900(實施例1)MeMeHHHH933(實施例34)MeEtHHHHRe。、、MeMe^V^[H](式中，Me表示曱基；Rs和R6相同或不同，分別表示氬原子或?；?；或者R5和R6—起表示羰基或者取代或未取代的亞烷基)。本發(fā)明的優(yōu)選化合物的具體例子如下表所示，但本發(fā)明的化合物并不限于這些。本說明書中的各符號的定義如下。Me:曱基；Et:乙基；iPr:異丙基；nHex:正己基；Ac:乙?；?；Bzl:千基；pCl-Bzl:對位被氯取代的卡基；pBr-Bzl:對位被溴取代的節(jié)基；pF-Bzl:對位被氟取代的千基；pI-Bzl:對位被硤取代的千基；oCl-Bzl:鄰位被氯取代的芐基；mCl-Bzl:間位被氯取代的芐基；pCF3-Bzl:對位被三氟曱基取代的節(jié)基；pOMe-Bzl:對位被甲氧基取代的千基；Cbz:千氧基羰基；pBr-Bz:對位被溴取代的苯曱酰基；pMe-Bzl:對位被曱基取代的千基。表l16化合物編號(EM)(實施例編號)RiR2R3R4R5R6911(實施例12)MeMeHAcAcH913(實施例14)MeMeAcHHH927(實施例28)MeMepBr-BzHHH930(實施例31)MeCbzCbzHHH914(實施例15)嗎啉HHHH955(實施例55)旅咬HHHH940(實施例41)MeiPrHHHH962(實施例62)MenHcxHHHH902(實施例3)MeBzlHHHH904(實施例5)BzlBzlHHHH905(實施例6)MepCl-BzlHHHH919(實施例20)MepCF3-BzlHHHH920(實施例21)MepBr-BzlHHHH921(實施例22)MepF-BzlHHHH922(實施例23)MeoCl-BzlHHHH923(實施例24)MemCl-BzlHHHH924(實施例25)MepI-BzlHHHH959(實施例59)MepOMe-BzlHHHH957(實施例57)Me蹄丙基HHHH929(實施例30)Me丙炔基HHHH958(實施例58)MepMe-BzlHHHH961(實施例61)MeS02MeHHHH960(實施例60)MeAcHHHH17頁956(實施例56)吡咯烷HHHH965(實施例63)N-Cbz-派溱HHHH966(實施例64)哌噪HHHH化合物編號(EM)(實施例編號)R2R3R5R910(實施例11)MeMeHHH934(實施例35)MeHHHH941(實施例42)HHHHH915(實施例16)MeMeAcHH916(實施例17)MeMeAcC-O925(實施例26)MepCl-BzlHHH926(實施例27)嗎啉HHH946(實施例46)嗎啉Hc=o948(實施例48)嗎啉AcOO931(實施例32)MeCbzCbzHH936(實施例37)MeCbzCbzc=o942(實施例43)MeCbzCbzC(CH3)2950(實施例50)嗎啉HC(CH3)2951(實施例51)嗎啉AcC(CH3)2表3R3o、"2、、、0^5^H:一o6-o5<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>特別優(yōu)選的化合物為(1)屮二氫-偽紅霉素A《屮環(huán)氧化物；(2)去(y-N-曱基)一-二氫-偽紅霉素A6,9_環(huán)氧化物；(3)去(3，-N-曱基)-3，-N-節(jié)基-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物；(4)雙去(3'-N-曱基)-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物；(5)雙去(3，-N-曱基)-雙(3，-N-千基)-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物；(6)去(3，-N-曱基)-3，-N-(對氯千基)-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物；(7)去[12-(1-羥丙基)]-9-二氬-12-氧代-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物；(8)去[12-(l-羥丙基)]-9-二氬-12-羥基^"-偽紅霉素A6,9_環(huán)氧化物；(9)去[12-(l-羥丙基)]-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物；(10)12,13-環(huán)氧基-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物；(11)去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物；(12)4，，,13-0-二乙?；?9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物；(13)2'-0-乙?；?9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物；(14)去(3，-二曱氨基)-3，-嗎啉基-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物；(15)2，-0-乙?；?去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12,13-碳酸酯；(16)去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12,13-碳酸酯；(17)去(3，-N-曱基)-3，-N-(對氯千基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物；(18)2，-0-乙酰基-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-去(3，-二曱氨基)-3，-嗎啉基-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12,13-碳酸酯；(19)去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-去(3，-二曱氨基)-3，-嗎啉基-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物12，13-碳酸酯；(20)去P，-N-曱基)-r-0-3，->1-雙(千氧基羰基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物12,13-碳酸酯；(21)去(3，-N-曱基)-3，-N-(對氯芐基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12,13-碳酸酯；(22)去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-去(3，-二甲氨基)-3，-嗎啉基-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12,13-碳酸酯；(23)去(3，-N-曱基"，-N-(對氯節(jié)基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12,13-異亞丙基縮醛；(24)去(3,-N-曱基)-3，-N-(對氯節(jié)基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-S同-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物。進一步優(yōu)選的化合物為去(3，-N-曱基)-3，-N-(對氯千基)-9-二氬-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物；去(3，-二曱氨基)-3，-嗎啉基-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物；去(3，-N-曱基)-3，-N-(對氯芐基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12,13-碳酸酯。對本發(fā)明化合物的制備方法沒有特別限定，例如可以按照下述方法等進行制備。另外，在本說明書的實施例中，關(guān)于本發(fā)明中的優(yōu)選化合物更具體地例示了制備方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過參照以下的一般說明和實施例的具體說明，根據(jù)需要適當修飾或改變起始原料、反應(yīng)條件、反應(yīng)試劑等，可以制備本發(fā)明化合物的任一種。例如，上述通式[I]所示的化合物中，A為氫原子、B為上述通式[II]所示基團的化合物可以按照下述流程圖所示的方法進行制備。即，4姿照文獻(a)I.O.Kibwage,R.Busson,G.Janssen,J.Hoogmartens,H.Vanderhaeghe,TranslactonizationofErythromycins,J.Org.Chem.,52,990-996，1987,(b)H.A.Kirst,J.A.Wind,J.W.Paschal,SynthesisofRing國ConstractedDerivativesofErythromycin(纟工霉素環(huán)狀衍生物的合成)，J.Org.Chem.52，4359-4362，1987，首先將紅霉素A用冰醋酸進行處理，得到8，9-無水紅霉素A6，9-半縮酮(EM201)。接著，在碳酸鉀的存在下，通過在曱醇中加熱回流，得到8,9-無水偽紅霉素A6,9-半縮酮(EM701)。然后，通過使用氧化鉑和二氟乙酸在乙酸中進行接觸氫還原，來合成9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM900)。接著，用碘和乙酸鈉進行處理，得到去(3，-N-甲基)-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物(EM901),通過進一步用硤和甲醇鈉進行處理，得到雙去(3，-N-曱基)-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM903)。使用上述的EM901或EM903，進行各種烷基化、?；龋梢院铣衫缛?3，-N-曱基)-3，-N-卡基-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物(EM902)等作為本發(fā)明化合物的各種衍生物。另一方面，上述通式[I]所示的化合物中，A和B—起表示K)或A為氫原子、B為羥基的化合物，例如可以利用下述流程圖所示的方法進行制備。EM336EM937即，以上述9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM900)為起始原料，用芐氧基羰基氯進行處理，得到去(3，-N-曱基)-2，-0-3，-N-雙(芐氧基羰基)-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM930)，之后通過在乙腈中用鹽酸進行處理，得到去(3，-N-曱基)-2，-0-3，-N-雙(芐氧基羰基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM931)。在氫氧化鈀催化劑的存在下對上述EM931進行接觸氫還原，可以合成去(3-0-克拉定糖基)-去(3，-N-曱基)-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM934)。另外，將EMW1在吡咬中用三光氣進行處理，得到去(3，-N-曱基)-2，-0-3，-N-雙(芐氧基羰基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12,13-碳酸酯(EM936),用Dess-Martin試劑將其氧化,得到去(3，-N-甲基)-2，-0-3，-N-雙(千氧基羰基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12,13-碳酸酯(EM937),進一步在氫氧化鈀催化劑的存在下進行接觸氬還原，可以合成去(3-0-克拉定糖基)-去(3，-N-曱基)-9-二氫-3-酮-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12，13-碳酸酯(EM938;)。使用上述EM934、EM938等，進行各種烷基化、酰基化等，可以合成例如去(3，-N-曱基)-3，-N-(對氯芐基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物(EM925)等作為本發(fā)明化合物的各種書亍生物。本發(fā)明化合物能夠形成的藥學(xué)上可接受的鹽的例子有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；琥珀酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、甲磺酸鹽、曱苯磺酸鹽等有機酸鹽；鈉鹽、鉀鹽等^威金屬鹽；鎂鹽、釣鹽等堿土金屬鹽；銨鹽、烷基銨鹽等銨鹽等。另外，本發(fā)明還包含上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑合物，其溶劑的例子有水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯等。本發(fā)明的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽對人以及牛、馬、狗、小鼠、大鼠等哺乳動物具有優(yōu)異的抗炎作用，因此能夠適用于炎癥性疾病的預(yù)防或治療。適應(yīng)癥的例子有克羅恩病、潰瘍性大腸炎等炎癥性腸病(IBD);慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支氣管炎、呼吸道疾病、嚢腫性纖維化、彌漫性全細支氣管炎(DPB)、肺炎、肺纖維化、副鼻竇炎、支氣管擴張、鼻竇支氣管綜合征、間質(zhì)性肺炎、滲出性中耳炎、牛皮辨、尿頻、間質(zhì)性膀胱炎等。本發(fā)明的藥物的有效成分可以使用一種或兩種以上選自上述化合物及其鹽以及它們的水合物和溶劑合物的物質(zhì)。對本發(fā)明的藥物的給藥途徑?jīng)]有特別限定，可以口服給藥或非口服給藥。作為本發(fā)明的藥物，可以將上述物質(zhì)直接給予患者，但優(yōu)選應(yīng)該作為包含有效成分、和藥理學(xué)和制劑學(xué)上可接受的添加劑的藥物組合物的形式的制劑進行給藥。作為藥理學(xué)和制劑學(xué)上可接受的添加劑，例如可以使用賦形劑、崩解劑或崩解輔助劑、結(jié)合劑、包衣劑、色素、稀釋劑、基質(zhì)、溶解劑或助溶劑、等滲劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定化劑、噴射劑、粘合劑等。適合口服給藥的制劑的例子有片劑、膠嚢劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、液體制劑、糖漿劑等；適合非口服給藥的制劑的例子有注射劑、點滴劑、軟膏劑、霜劑、經(jīng)皮吸收劑、滴眼劑、滴耳劑、吸入劑、栓劑等，但制劑形式并不限于這些。在適合口服給藥的制劑中，添加劑例如可以使用葡萄糖、乳糖、D-甘露醇、淀粉、結(jié)晶纖維素等賦形劑；羧曱基纖維素、淀粉、羧曱基纖維素鈣等崩解劑或崩解輔助劑；羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠等結(jié)合劑；硬脂酸鎂、滑石粉等潤滑劑；羥丙基曱基纖維素、白糖、聚乙二醇、明膠、高嶺土、甘油、純凈水、固體脂肪等基質(zhì)。適于注射或點滴用的制劑中可以使用水性或使用時能夠構(gòu)成溶解型注射劑的溶解劑或助溶劑(注射用蒸餾水、生理鹽水、丙二醇等)；等滲劑(葡萄糖、氯化鈉、D-甘露醇、甘油等)；pH調(diào)節(jié)劑(無機酸、有機酸、無機堿或有機堿等)等制劑用添力口劑。本發(fā)明的藥物的給藥量應(yīng)該根據(jù)適用的疾病種類、預(yù)防或治療的目的、患者的年齡、體重、癥狀等條件適當增減，通常成人每天的給藥量以有效成分的量計，口服給藥時約0.05500mg左右。通?？梢詫⑸鲜鼋o藥量每天分為1次數(shù)次進行給藥，可以每幾天給藥一次。當有效成分為兩種以上時，其總量設(shè)定在該范圍內(nèi)。實施例以下，通過原料合成例、實施例和實驗例以及處方例來進一步詳細說明本發(fā)明，但這些實施例并不對本發(fā)明的范圍有任何限定。整篇申請所引用的所有出版物均以參照的形式納入本說明書中。另外，本發(fā)明中使用的試劑、裝置、材料只要沒有特別言及，則可以從市場上獲取。原料合成例l8,9-脫水紅霉素A6，9-半縮酮(EM201)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>將104.4g(16.90mmol)紅霉素A(EMA)的710.0mL冰醋酸溶液在室溫下攪拌2小時，之后緩慢加入NaHC03水溶液進行中和。反應(yīng)液用CHCl3進行提取，將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到99.30g粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物溶解在250mLCHCl3中，加入50mL己烷進行重結(jié)晶，得到74.50g(71。/o)白色粉末EM201。EM201Rf=0.63(CHC13:MeOH:NH4OH水溶液45:1:0.2)原料合成例28,9-脫水偽紅霉素A6，9-半縮酮(EM701)的合成K2G03,MeOHEM201向7.600g(10.60mmol)EM201的150.0mLMeOH溶液中加入<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>1.400g(10.60mmol)K2C03,加熱回流2小時?；貜?fù)至室溫后餾去溶劑，將殘余物溶解在NaHC03水溶液中。反應(yīng)液用CHCl3進行提取，將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到9.300g粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(flashcolumnchromatography)(CHC13:MeOH:NH40H水溶液-10:0.5:0.01~10:1:0.05)進行分離純化，得到5細g(78。/。)白色粉末EM701。EM701Rf=0.47(CHC13:MeOH:NH40H水溶液-15:1:0.2)實施例l9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM900)的合成向7.000mL乙酸(AcOH)中加入476.2mg(2.100mmol)Pt02和299.0(il(4.750mmol)CF2HCOOH,在H2環(huán)境下、5大氣壓、室溫下攪拌1小時，加入l.OOOg(1.400mmol)EM701的7.000mLAcOH溶液，在H2環(huán)境下、5大氣壓、室溫下攪拌4小時。之后，加入7.000gCH3C02NH4進行攪拌，之后過濾、濃縮。濃縮液用CHCl3進行提取，并用飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌。洗滌的有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到968.4mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHC13:MeOH:NH40H水溶液二50:1:0.02~30:1:0.02)進行分離純化，得到767.7mg(76%)白色粉末EM900。EM900Rf=0.53(CHC13:MeOH:NH4OH水溶液45:1:0.2);HR-MSm/z:718.4767[M+H]+,"C37H68NO^i":718.4742[M+H]實施例2去(3，-N-曱基)-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物(EM901)的合成向706.3mg(0.984mmol)EM900的9.840mL曱醇(MeOH)溶液中加入403.6mg(4.920mmol)乙酸鈉(AcONa)、499.5mg(1.968mmol)12、飽和NaHC03溶液后，用通用試紙確認為堿性，在5(TC下攪拌20分鐘。攪拌后加入400.0mgNa2S203，回復(fù)至室溫。用CHCl3從反應(yīng)液中提取，并用鹽水和NH40H水溶液的混合溶液進行洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到700.0mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:麗4011水溶液=100:1:0.1~30:1:O.l)進行分離純化，得到546.5mg(79。/。)白色粉末EM901。EM901Rf=0.53(CHC13:MeOH:,4011水溶液=10:1:0.2)HR畫MSm/z:704.4615[M+H]+，以(:361166]^012計704.4585[M+H]實施例3去(3，-N-甲基)-3，-N-千基-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM902)的合成向60.00mg(0,0852mmol)EM901的850.0filCHCl3溶液中加入74.00(0.426mmol)二異丙基乙基胺(/-Pr2NEt)、51.00|il(0.426mmol)芐基溴(BnBr),在Ar環(huán)境下、室溫下攪拌l小時。攪拌后加入10.00mL飽和Na2S203溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和Na2S203溶液、飽和NH4Cl水溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到70.10mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NH40H水溶液二100:1:O.l)進行分離純化，得到62.30mg(92。/。)白色粉末EM902。EM卯2HR-MSm/z:794.5073[M+H]+，以(3431172>^012計794.5055[M+H]實施例4雙去(3，-N-曱基)-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物(EM903)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>將21.80mg(0.9480mmol)Na的15.80mLMeOH溶液冷卻至0°C，加入11L5mg(0.1580mmol)EM901、200.5mg(0.7900mmol)12，在Ar環(huán)境下、0。C下攪拌40分鐘。攪拌后加入IOO.OmgNa2S203，回復(fù)至室溫。用CHCl3從反應(yīng)液中提取，并用鹽水和NH40H水溶液的混合溶液洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到IOO.Omg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色i普法(CHCb:MeOH:NH4OH水溶液=100:1:0.1~10:1:0.1)進行分離純化，得到98.40mg(90%)白色粉末EM903。EM卯3Rf=0.43(CHC13:MeOH:雨4011水溶液=10:1:0.2)HR-MSm/z:690.4431[M+H]+,"C35H64NO^+:690.4429[M+H]實施例5雙去(3，-N-曱基)-雙(3，-N-芐基)-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM904)的合成在Ar環(huán)境下將20.00mg(0.0290mmol)EM903的580.0pl1,2畫二氯乙烷溶液冷卻至0。C,加入3.100(al(0.0300mmol)苯曱醛、2.500^1(0.0440mmol)AcOH、9.300mg(0.0440mmol)NaBH(OAc)3，在0。C下攪拌2.5小時。攪拌后追加14.80pl(0.1430mmol)苯曱醛、8.300^1(0.1460mmol)AcOH、31.00mg(0.1460mmol)NaBH(OAc)3，之后升至室溫，攪拌l小時。攪拌后加入7.000mL飽和NaHC03溶液，用CHC13進行提取，并用飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到23.00mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NH40H水溶液-100:1:0.1~50:1:O.l)進行分離純化，得到15.80mg(63%)白色粉末EM904。EM904HR-MSm/z:870.5385[M+H]+，以(34必76>1012計870.5368[M+H]實施例6去(3，-N-曱基)-3，-N-(對氯芐基)-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM905)的合成向20.00mg(0.0280mmol)EM901的280.0plCHCl3溶液中加入24.40pl(0.14mmol)/-Pr2NEt、28.80mg(0.1400mmol)對氯千基溴(p-C舊nBr)，在N2環(huán)境下、室溫下攪拌2小時。攪拌后加入7.000mL飽和Na2S203溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和Na2S2(33溶液、飽和NEUC1溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到24.10mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:麗4011水溶液=100:1:O.l)進行分離純化，得到21.60mg(93%)白色4分末EM905。EM905Rf=0.59(CHC13:MeOH:,4011水溶液=30:1:0.2)HR-MSm/z:828.4657[M+H]+,"C43H71N012Cli+:828.4665[M+H]實施例7去[12-(l-羥丙基)]-9-二氫-12-氧代-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM906)的合成在N2環(huán)境下將301.4mg(0.420mmol)EM900的14.00mLCH2C12溶液冷卻至0。C,加入300.0mg(0.6720mmol)Pb(OAc)4，在0。C下攪拌3小時。攪拌后加入25.00mL飽和NaHC03溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到305.0mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:麗401水溶液=100:1:0.1~50:1:O.l)進行分離純化，得到154.7mg(56%)白色粉末EM906。EM906HR-MSm/z:658.4172[M+H]+，以C34HgoNOu計658.4166[M+H]實施例8去[12-(l-羥丙基)]-9-二氫-12-羥基肟-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM907)的合成在N2環(huán)境下將147.6mg(0.2250mmol)EM906的1.100mLEtOH溶液冷卻至0。C,加入48.00mg(0.6750mmol)NH2OH'HCl，滴力口l.lmL(13.60mmol)吡啶，在0。C下攪拌4小時。攪拌后加入5mL飽和NaHC03溶液，用CHCl3進行提取，將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到162.0mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NH40H水溶液K30:1:0.1~10:1:O.l)進行分離純化，得到140.4mg(93%)白色粉末EM907。EM907HR-MSm/z:673.4256[M+H]+，以C34H^N20n計673.4275[M+H]實施例9去[12-(1-羥丙基)]-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM908)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>在N2環(huán)境下將39.00mg(0.0593mmol)EM906的3.000mLMeOH;容液冷卻至-78。C，力口入22.40mg(0.5930mmol)NaBH4,在-78。C下攪拌1.5小時。攪拌后回復(fù)至室溫，用CHCl3稀釋后加入30.00mL鹽水，用CHCl3進行提取，并用水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到40.30mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色鐠法(CHC13:MeOH:,011水溶液=30:1:0.1~10:1:O.l)進行分離純化，得到30.80mg(79。/。)白色粉末EM908。EM908HR-MSm/z:660.4319[M+H]+，以C34H62NOn計660,4323[M+H]實施例IO12，13-環(huán)氧基-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物(EM909)的合成在N2環(huán)境下向106.8mg(0.1490mmol)EM900的1,500mLCH2Cl2溶液中加入250.0mg(0.3720mmol)Martin，s硫酸鹽，攪拌l.O小時。攪拌后追加50.00mg(0.0740mmol)Martin，s硫酸鹽，攪拌0.5小時。攪拌后加入5.000mL飽和NaHC03溶液，用CHCl3進行提取，并用鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到IIO.Omg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NH4OH水溶液=40:1:0.1~10:1:O.l)進行分離純化，得到34.60mg(33%)白色粉末EM909。EM909HR-MSm/z:700.4655[M+H]+，以C37H66NOu計700.4636[M+H]實施例ll去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物(EM910)的合成EM300EM910向100.0mg(0.1390mmol)EM900的1.390mLMeOH溶液中加入48.60mg(0.2090mmol)樟腦磺酸(CSA)，攪拌3小時。攪拌后加入10.00mL飽和NaHC03溶液，用CHCl3進行提取，并用鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到99.00mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:,4011水溶液=50:1:0.1~10:1:O.l)進行分離純化，得到18.70mg(24%)白色粉末EM910。EM910HR-MSm/z:560.3813[M+H]+,以(3291^5^09計560.3799[M+H]實施例124，，,13-0-二乙?；?9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM911)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>在NJ不境下向100.0mg(0.1390mmol)EM900的1.390mL吡咬溶液中加入1.698mg(0.0139mmol)4-(N，N-二曱氨基)p比咬(DMAP)、78.69pl(0.8340mmol)Ac20,攪拌1小時。攪拌后加入1.698mg(0.0139mmol)DMAP、78.69|il(0.8340mmol)Ac20，攪拌2小時。攪拌后加入IO.OOmL10%枸櫞酸溶液，用AcOEt進行提取，并用飽和NaHC03溶液洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到120.0mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NH40H水溶液二50:1:O.l)進行分離純化，得到116.0mg白色粉末產(chǎn)物。將l16.0mg該產(chǎn)物的1.390mLMeOH溶液在50。C下攪拌12小時，攪拌后濃縮，得到117.1mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHC13:MeOH:順4011水溶液=50:1:0.1~10:1:O.l)進行分離純化，得到104.5mg(94。/。)白色粉末EM911。EM911HR-MSm/z:802.4973[M+H]+，以01172]^014計802.4953[M+H]實施例13雙去(3，-N-曱基)-3，-N-千基-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物(EM912)的合成在Ar環(huán)境下將20.00mg(0.0290mmol)EM903的580.0|nl1，2-二氯乙烷溶液冷卻至0。C，向其中加入3.100pl(0.0300mmol)苯曱醛、2.500pi(0.0440mmol)AcOH、9.300mg(0.0440mmol)NaBH(OAc》，在0。C下攪拌2.5小時。攪拌后追加14.80pl(0.1430mmol)苯曱醛、8.300|il(0.1460mmol)AcOH、31.00mg(0.1460mmol)NaBH(OAc)3，之后升至室溫，攪拌1小時。攪拌后加入7.000mL々包和NaHCO3溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到23.00mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCb:MeOH:NH40H水溶液400:1:0.1~50:1:0.1)進行分離純化，得到6.900mg(31。/。)白色粉末EM912。EM912HR-MSm/z:780.4900[M+H]+,"C42H70NO^"h780.4898[M+H]實施例142，-0-乙?；?9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM913)的合成在N2環(huán)境下向641.9mg(0.8950mmol)EM900的8.950mL丙酮溶液中加入506.7(5.370mmol)Ac20,攪拌0.5小時。攪拌后加入IOO.OmL飽和NaHC03溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和NaHC03溶液洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到670.0mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NH40H水溶液-50:1:0.1-20:1:O.l)進行分離純化，得到602.3mg(89%)白色粉末EM913。EM913HR-MSm/z:760.4879[M+H]+，以C39H7oNO,3計760.4847[M+H]實施例15去(3，-二甲氨基)-3，-嗎啉基-9-二氬-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物(EM914)的合成在Ar環(huán)境下向24,20mg(0.0350mmol)EM903的7.000mLCH3CN溶液中加入61.00pl(0.3500mmol)/-Pr2NEt、44.00pl(0.3500mmol)雙(2-溴乙基)醚，在80。C下攪拌"j、時。攪拌后追加61.00(il(0.3500mmol)"Pr2NEt、44.00pl(0.3500mmol)雙(2-溴乙基)醚，在80°C下攪拌6小時。攪拌后加入7.000mL飽和Na2S203溶液，用CHC13進行提取，并用飽和Na2S203溶液、飽和NH4C1溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到36.50mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:麗4011水溶液=100:1:0.1-30:1:O.l)進行分離純化，得到23.60mg(89%)白色粉末EM914。EM914Rf=0,44(CHC13:MeOH:麗4011水溶液=30:1:0.2)HR-MSm/z:760.4885[M+H]+,以C39H7oNO,3計760.4847[M+H]實施例162，-0-乙?；?去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM915)的合成HC1水溶液<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>向104.5mg(0.1380mmol)EM913中加入1.380mL1.0N的HCl水溶液，攪拌5小時。攪拌后加入20.00mL飽和NaHC03溶液，用CHC13進行提取，并用鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到91.10mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:冊401^水溶液=50:1:0.1~20:1:O.l)進行分離純化，得到37.60mg(46%)白色4分末EM915。EM915HR-MSm/z:602.3899[M+H]+,以C3!H56NO,。計602.3904[M+H]實施例172'-0-乙酰基-去(3-0克拉定糖基)-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物12,13-碳酸酯(EM916)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>在N2環(huán)境下將32.90mg(0.0547mmol)EM915的1.100mLCH2Cl2溶液冷卻至-78。C,力。入79.10pl(0.6560mmol)吡啶，滴力口32.30mg(0.1090mmol)三光氣的2.200mLCH2Cl2溶液，在-78。C下攪拌2小時。攪拌后追力口106.2|il(1.312mmol)吡咬，升至室溫，攪拌0.5小時。攪拌后加入15.00mL飽和NH4Cl溶液，用012(:12進行提取，并用飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到35.00mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色i普法(CHCl3:MeOH:NH40H水溶液二50:1:0.1~10:1:O.l)進行分離純化，得到25.00mg(73%)白色4分末EM916。EM916HR畫MSm/z:628.3697[M+H]+,以C32H54NOn計628.3697[M+H]實施例182，-0-乙?；?去(3-0-克拉定糖基)-9-二氬-3-酮-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12，13-碳酸酯(EM917)的合成EM916EM917在N2環(huán)境下向24.50mg(0.0391mmol)EM916的782,0CH2C12溶液中加入165.8mg(0.3910mmol)Dess-Martin氧化劑(Dess-MartinPeriodinane)，攪拌2小時。攪拌后追加165.8mg(0.3910mmol)Dess-Martin氧化劑，攪拌41小時。攪拌后加入15.00mL飽和Na2S203溶液，用EtOAc進行提取，并用飽和Na2S203溶液、飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到31.00mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NH40H水溶液=50:1:O.l)進行分離純化，得到19.50mg(80%)白色粉末EM917。EM917MSm/z:626[M+H]+實施例19去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物12，13-碳酸酯(EM918)的合成EM917EM918將14.10mg(0.0225mmol)EM917的225.0plMeOH溶液升溫至50°C，攪拌30小時。攪拌后濃縮，得到14.20mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:,4011水溶液=30:1:O.l)進行分離純化，得到12.20mg(92。/o)白色粉末EM918。EM918HR-MSm/z:584.3452[M+H]+，以(33(^5(^010計584.3435[M+H]實施例20去(3，-N-曱基)-9-二氫-3，-N-(對三氟曱基芐基)-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM919)的合成在Nz環(huán)境下向36.70mg(0.0522mmol)EM901的520.0|ilCHC13溶液中加入45.50(il(0.2610mmol)/-Pr2NEt、62.40mg(0.2610mmol)對三氟曱基千基溴(p-CF3BnBr),在室溫下攪拌l小時。攪拌后追加45.50pl(0.2610mmol)z-Pr2NEt、62.40mg(0.2610mmol)p-CF3BnBr,攪拌2小時。攪拌后加入10.00mL飽和Na2S2O3溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和Na2S203溶液、飽和NH4Cl溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到50.00mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色語法(CHCl3:MeOH:NH40H水溶液二100:1:O.l)進行分離純化，得到33.30mg(74%)白色粉末EM919。EM919HR-MSm/z:862.4966[M+H]+，"C44H71N012F"i":862.4928[M+H]實施例21去(3，-N-曱基)-3，-N-(對溴芐基)-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM920)的合成在NJ不境下向40.40mg(0.0574mmol)EM卯1的574.0CHC13溶液中加入50.00fil(0.2870mmol)/-Pr2NEt、71.70mg(0.2870mmol)對溴芐基溴(p-BrBnBr)，在室溫下攪拌l小時。攪拌后追加50.00pl(0.2870mmol)/-Pr2NEt、71.70mg(0.2870mmol)p-BrBnBr，在室溫下攪拌1小時。攪拌后加入50.00mL飽和Na2S2O3溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和Na2S2Cb溶液、飽和NH4C1溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到53.00mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:麗4011水溶液=100:1:O.l)進行分離純化，得到33.30mg(67%)白色粉末EM920。EM920HR誦MSm/z:872.4158[M+H]+,以C43H"NO!2Br計872.4160[M+H]實施例22去(3，-N-曱基)-3，-N-(對氟芐基)-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM921)的合成在N2環(huán)境下向42.70mg(0.0607mmol)EM卯1的607.0^tlCHC13溶液中加入53.00pl(0.3040mmol)〖-Pr2NEt、37.卯|il(0.3040mmol)對氟芐基溴(p-FBnBr)，在室溫下攪拌l小時。攪拌后加入53.00)il(0.3040mmol)z'-Pr2NEt、37.90(il(0.3040mmol)p國FBnBr，在室溫下攪拌1.5小時。攪拌后加入40.00mL飽和Na2S203溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和Na2S2(V容液、飽和NH4C1溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到50.0Gmg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:,4011水溶液=100:1:O.l)進行分離純化，得到42.40mg(86%)白色粉末EM921。EM921HR-MSm/z:812.4985[M+H]+，"C43H71FNO^+:812.4960[M+H]實施例23去(3，-N-曱基)-3，-N-(對氯芐基)-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM922)的合成在N2環(huán)境下向42.00mg(0.0597mmol)EM901的597.0piCHC13溶液中加入77.50(xl(0,8960mmol)z'-Pr2NEt、104.0|il(0.5970mmol)o-C舊nBr,在室溫下攪拌2小時。攪拌后加入38.80|il(0.2990mmol)/-Pr2NEt、52.00pi(0.2990mmol)o-C舊nBr，在室溫下攪拌0.5小時。攪拌后加入40.00mL飽和Na2S203溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和Na2S203溶液、飽和NH4Cl溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到50.00mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NH40H水溶液-100:1:O.l)進行分離純化，得到48.60mg(98%)白色粉末EM922。EM922HR-MSm/z:828.4646[M+H]+，以C43H7,ClNO,2計828.4665[M+H]實施例24去(3，-N-曱基)-3，-N-(間氯芐基)-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物(EM923)的合成在N2環(huán)境下向44.60mg(0.0634mmol)EM901的634.0piCHC13溶液中加入55.20pi(0.3170mmol)/-Pr2NEt、41.60jil(0.3170mmol)ClBnBr,在室溫下攪拌l小時。攪拌后追加55.20pi(0.3170mmol)/-Pr2NEt、41.60(il(0.3170mmol)m-C舊nBr,在室溫下攪拌2小時。攪拌后加入40.00mL飽和Na2S203溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和Na2S203溶液、飽和NH4C1溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到55.00mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NH40H水溶液二100:1:O.l)進行分離純化，得到45.10mg(86%)白色粉末EM923。EM923HR-MSm/z:828,4689[M+H]+,以C43H"C1NC^計828.4665[M+H]實施例25去(3，-N-曱基)-9-二氫-3，-N-(對碘芐基)-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM924)的合成在N2環(huán)境下向40.80mg(0.0580mmol)EM901的580.0^tlCHC13溶液中加入50.50pl(0.2900mmol)/-Pr2NEt、86.10mg(0.2900mmol)對碘千基溴(p-IBnBr)，在室溫下攪拌l小時。攪拌后追加50.50pl(0.2900mmol)/-Pr2NEt、86.10mg(0.2900mmol)/-IBnBr,在室溫下攪拌2小時。攪拌后加入40.00mL飽和Na2S203溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和Na2S203溶液、飽和NHtCl溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到55.00mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:順4€水溶液=100:1:O.l)進行分離純化，得到48.20mg(90%)白色粉末EM924。EM924HR畫MSm/z:920.4011[M+H]+，以(:4311711^0121計920.4021[M+H]實施例26去(3，-N-甲基)-3，-N-(對氯芐基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物(EM925)的合成EM334EM325在N2環(huán)境下向37.60mg(0.0689mmol)后述實施例35得到的EM934的689.0jxlCHCl3溶液中加入120,0(il(0.6890mmol)/-Pr2NEt和141.6mg(0.6890mmol)p-C舊nBr，在室溫下攪拌2小時。攪拌后加入40.00mL飽和Na2S2O3溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和Na2S203溶液、飽和NH4C1溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到50.00mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:,401水溶液=100:1:O.l)進行分離純化，得到33.00mg(72%)白色粉末EM925。EM925HR-MSm/z:670.3705[M+H]+，以C35H57ClNO"i":670.3722[M+H]實施例27去(3-0-克拉定糖基)-去(3，-二曱氨基)-3，-嗎啉基-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM926)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>向71.20mg(0.0937mmol)EM914的937.0plCH3CN溶液中加入937.0&11.0N的HC1水溶液，攪拌0.5小時。攪拌后加入50.00mL飽和NaHCO;溶液，用CHCl3進行提取，并用鹽水洗滌，之后將有才幾層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到60.00mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:順4011水溶液=50:1:0.1~30:1:0.1)進行分離純化，得到25.30mg(44%)白色粉末EM926。EM926HR-MSm/z:602.3884[M+H]+，"C31H56N01(^"h602.3904[M+H]買施例282'-0-(對溴苯曱?；?-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物(EM927)的合成在N2環(huán)境下向100.8mg(0.1400mmol)EM900的4.200mLCH3CN溶液中加入58.30pl(0.4200mmol)Et3N、30.70mg(0.1400mmol)對溴苯曱?；?p-BrBzCl),攪拌1.0小時。攪拌后加入6.000mLNH3水溶液，濃縮，得到126.0mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NH40H7K溶液50:1:0.1~30:1:O.l)進行分離純化，得到107.4mg(85%)白色粉末EM927。EM927HR-MSm/z:900.4091[M+H]+，以(:441171]^01381"計900.4109[M+H]實施例29雙去(3，-N-曱基)-3，-N-(對氯芐基)-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM928)的合成EM903EM928在N2環(huán)境下將49.60mg(0.0719mmol)EM903的1.440mL1,2-二HO'一O.NH2t0/對氯苯甲搭A(yù)cOH，關(guān)H(OAi^:1,2-二氯乙烷o、\S氯乙烷溶液冷卻至0。C,加入10.60mg(0.0755mmol)對氯苯曱醛、6.180(il(0.1080mmol)AcOH、22.卯mg(0.1080mmol)NaBH(OAc)3，在0。C下攪拌2.5小時，之后升至室溫，攪拌1小時。攪拌后加入50.00mL飽和NaHC03溶液，用CHCb進行提取，并用飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到62.00mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色語法(CHCl3:MeOH:NH4OH水溶液=100:1:0.1~10:1:O.l)進行分離純化，得到32.30mg(55%)白色粉末EM928。EM928HR-MSm/z:814.4515[M+H]+，"C42H69ClNO^+:814.4508[M+H]實施例30去(3，-N-曱基)-3，-N-炔丙基-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM929)的合成向909.3mg(1.267mmol)EM900的12.67mLMeOH溶液中加入519.7mg(6.335mmol)AcONa、643.2mg(2.534mmol)12、飽和NaHC03溶液，用通用試紙確認為堿性，在50。C下攪拌20分鐘。攪拌后加入400.0mgNa2S203，回復(fù)至室溫。用CHC13自反應(yīng)液中提取，并用鹽水和NH40H的混合溶液洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到粗產(chǎn)物。在N2環(huán)境下向所得的892.0mg(1.267mmol)粗產(chǎn)物的12.67mLCHCl3溶液中加入1.100mL(6,335mmol)/-Pr2NEt、471.9(il(6.335mmol)3-溴丙炔,在室溫下攪拌l小時。攪拌后追加1.100mL(6.335mmol)/-Pr2NEt、471.9pl(6.335mmol)3-溴丙炔，在室溫下攪拌12小時。攪拌后加入200.0mL飽和Na2S2O3溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和Na2S2Cb溶液、飽和NH4Cl溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到940.2mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:,4011水溶液=100:1:0.1)進4亍分離純化，得到600.1mg(64%)白色粉末EM929。EM929HR-MSm/z:742.4730[M+H]+，"C39H68NO^+:742.4742[M+H]實施例31去(3，-N-曱基)-2，-0-3，-N-雙(芐氧基羰基)-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物(EM930)的合成向5.004g(6.975mmol)EM900的69.80mLEtOAc溶液中加入8.790g(104.6mmol)NaHC03，滴力口14.93mL(104.6mmol)千氧基羰基氯(CbzCl)，升溫至70。C,攪拌2小時。攪拌后加入Et3N，回復(fù)至室溫。用EtOAc從反應(yīng)液中提取，并用鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到7.000g粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NH40H水溶液二50:1:O.l)進行分離純化，得到6.365g(94%)白色粉末EM930。EM930HR-MSm/z:994.5170[M+Na]+，以(352:77節(jié)16他計994.5140[M+Na]實施例32去(3，-N-曱基)-2，-0-3，-N-雙(芐氧基羰基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氬-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM931)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>向5.081g(5.230mmol)EM930的104.6mLCH3CN溶液中加入52.30mLl.ON的HCl水溶液，攪拌4小時。攪拌后加入400.0mL飽和NaHC03溶液，用CHCl3進行提取，并用鹽水洗涂，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到4.312g粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:麗4011水溶液=50:1:O.l)進行分離純化，得到4.028g(95%)白色粉末EM931。EM931HR-MSm/z:814.4384[M+H]+，以04116^013計814.4378[M+H]實施例332，-0-乙?；?去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-去(3，-二曱氨基)-3，-嗎啉基-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12，13-碳酸酯(EM932)的合成EM948EM932在N2環(huán)境下向152.5mg(0.228mmol)后述實施例48得到的EM948的4.560mLCH2C12溶液中加入165.8mg(0.391mmol)Dess-Martin氧化劑，攪拌2小時。攪拌后加入50.00mL飽和Na2S203溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和Na2S203溶液、飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到160.0mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NH40H水溶液=100:1:O.l)進行分離純化，得到151.1mg(90%)白色粉末EM932。EM932HR-MSm/z:668.3642[M+H]+，"C34H54NO^+:668.3646[M+H]實施例34去(3，-N-曱基)-3，-N-乙基-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物(EM933)的合成EM901EM933在N2環(huán)境下向41.20mg(0.0586mmol)EM901的586.0piCH3CN溶液中加入102.1|il(0.5860mmol)z-Pr2NEt、43.70(0.5860mmol)溴乙烷，在室溫下攪拌22小時。攪拌后升溫至50。C,攪拌134小時，再追加102.1|il(0.5860mmol)/-Pr2NEt、43.70(il(0.5860mmol)溴乙烷，在50。C下攪拌14小時。攪拌后加入40,00mL飽和Na2S2O3溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和Na2S203溶液、飽和NH4Cl溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S.04干燥后過濾、濃縮，得到50.00mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NH40H水溶液-100:1:O.l)進行分離純化，得到42.40mg(86%)白色粉末EM933。EM933HR-MSm/z:732,4911[M+H]+,以(:38&0>^012計732.4898[M+H]實施例35去(3-0-克拉定糖基)-去(3，-N-曱基)-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM934)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>EM931EM934在N2環(huán)境下向108.4mg(0.1330mmol)EM931中加入21.70mgPd(OH)2、2.660mLEtOH，在H2環(huán)境下、室溫下攪拌l小時。攪拌后過濾、濃縮，得到15(Umg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHC13:MeOH:NH40H水溶液-30:1:0.1~10:1:O.l)進行分離純化，得到70.30mg(97%)白色粉末EM934。EM934HR-MSm/z:546.3622[M+H]+，以(:281!54>109計546.3642[M+H]實施例36去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-去(3，-二曱氨基)-3，-嗎啉基-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物12,13-碳酸酯(EM935)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>將104.6mg(0.157mmol)EM932的6.280mLMeOH溶液升溫至5(TC，攪拌68小時。攪拌后濃縮，得到101.2mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:>411401€水溶液=100:1:O.l)進行分離純化，得到98.00mg(100%)白色4分末EM935。EM935HR-MSm/z:626.3533[M+H]+，以C32Hs2NOu計626.3540[M+H]實施例37去(3'-N-曱基)-2，-0-3，-N-雙(節(jié)氧基羰基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12,13-碳酸酯(EM936)的合成EM331EM936在N2環(huán)境下將2.027g(2.492mmol)EM931的49.80mL012(312溶液冷卻至-78。C，加入2.420mL(29.90mmol)吡咬，滴力卩1.479g(4.984mmol)三光氣的99.70mLCH2Cl2溶液，從-78。C升至室溫，攪拌0.5小時。攪拌后加入400.0mL飽和NH4Cl溶液，用CH2Cb進行提取，并用飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到1.900g粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:腿4011水溶液=100:1:O.l)進行分離純化，得到1.882g(90%)白色粉末EM936。EM936HR-MSm/z:862.4000[M+Na]+，以C45H^NOMNa計862.3990[M+Na]實施例38去(3，-N-曱基)-r-(W，-N-雙(芐氧基羰基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氬-3-酮-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物12，13-碳酸酯(EM937)的合成-Cbz、VcbzCbzOT"-~^7\A卜n〕>CbzO"7^^-7,、0^0-^Dess-Martin氧化劑CH2CI25h6。em936em937在Nz環(huán)境下向1.718g(2.047mmol)EM936的40.80mL0"12<^12溶液中加入4.343g(10.24mmol)Dess-Martin氧化劑，攪拌1.5小時。攪拌后加入300.0mL飽和Na2S203溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和alio:430Na2S2(V容液、飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到1.700g粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:順4011水溶液=50:1:O.l)進行分離純化，得到1.668g(97%)白色粉末EM937。EM937HR-MSm/z:838.4012[M+H]+,以<:45116(^014計838.4014[M+H]實施例39去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-去(3，-N-曱基)-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12，13-碳酸酯(EM938)的合成EMM7EM338在N2環(huán)境下向1.461g(1.745mmol)EM937中加入292.2mgPd(OH)2、34.90mLEtOH，在H2環(huán)境下、室溫下攪拌3小時。攪拌后在N2環(huán)境下追加292.2mgPd(OH)2,在&環(huán)境下、室溫下攪拌2.5小時。攪拌后，在N2環(huán)境下再追力口146.1mgPd(OH)2，在H2環(huán)境下、室溫下攪拌l小時。過濾、濃縮，得到1.302g粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:風(fēng)011水溶液=50:1:0.1~30:1:0.1)進行分離純化，得到967.3mg(97%)白色粉末EM938。EM938HR-MSm/z:570.3307[M+H]+，以C29H48NO,o計570.3278[M+H]實施例40去(3，-N-曱基)-3，-N-(對氯芐基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12,13-碳酸酯(EM939)的合成向303.4mg(0.533mmol)EM938的5.330mLCHCl3溶液中加入928.4pl(5.330mmol)/-Pr2NEt、1.095g(5.330mmol)p-CffinBr,在N2環(huán)境下、室溫下攪拌2小時。攪拌后加入50.00mL飽和Na2S203溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和Na2S203溶液、飽和NH4Cl溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到350.1mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色語法(CHCl3:MeOH:NH40H水溶液=100:1:O.l)進行分離純化，得到342.5mg(93%)白色粉末EM939。EM939HR-MSm/z:694.3353[M+H]+,以C36Hs3NOK)Cl計694.3358[M+H]實施例419-二氫-去(3，-N-曱基)-3，-N-異丙基-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物(EM940)的合成在N2環(huán)境下向39.70mg(0.0564mmol)EM901的564.0piCH3CN溶液中力口入98.20pl(0.5840mmol)/-Pr2NEt、56.30jil(0.5640mmol)2-碘丙烷0'-Prl),在50。C下攪拌134小時。攪拌后追加98.20(il(0.5840mmol)/-Pr2NEt、56.30(il(0.5640mmol)"PrI，在50。C下攪拌26.5小時。進一步追加196.4jxl(1.128mmol)/-Pr2NEt、112,6pi(1.128mmol)/-PrI,在50。C下攪拌97.5小時。攪拌后加入30.00mL飽和Na2S203溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和Na2S203溶液、飽和NH4Cl溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到50.00mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCb:MeOH:NH40H水溶液=100:1:0.1-50:1:0.1)進行分離純化，得到16.10mg(38%)白色粉末EM940。EM940HR-MSm/z:746.5043[M+H]+，"C39H72NO^+:746.5055[M+H]實施例42去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-雙去(3，-N-曱基)偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM941)的合成EM334EM941將222.2mg(9.666mmol)Na的161.1mLMeOH溶液冷卻至0。C，在N2環(huán)境下加入878.6mg(1.611mmol)EM934、2.044g(8.055mmol)12，在0。C下攪拌1小時。攪拌后加入6.000gNa2S203，回復(fù)至室溫。用CHCl3從反應(yīng)液中提取，并用鹽水和NH40H的混合溶液洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到870.2mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:腿4011水溶液=30:1:0.1~10:1:O.l)進行分離純化，得到549.7mg(64%)白色粉末EM941。EM941HR-MSm/z:532.3509[M+H]+,以027^15。>109計532.3486[M+H]實施例43去(3，-N-曱基)-2，-OJ，-N-雙(芐氧基羰基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二55氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物12,13-異亞丙基縮醛(EM942)的合成,CbzMe2C(0Me)2PPTS,咖F、『""EM931EM942向686.5mg(0.843mmol)EM931的8.434mL二甲基甲酰胺(DMF)溶液中加入2.120g(8.434mmol)對曱苯磺酸吡啶鐵鹽(PPTS)、5.497mL(44.70mmol)丙酮縮二曱醇(Me2C(OMe)2),在N2環(huán)境下、室溫下攪拌21小時。攪拌后加入IOO.OmL飽和NaHC03溶液，用CHCl3進行提取，并用H20洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮。將該濃縮物溶解在己烷AcOEt-l:l中，用1120洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到700.2mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NH40H水溶液-100:1:O.l)進行分離純化，得到697.6mg(97%)白色粉末EM942。EM942HR-MSm/z:876.4503[M+Na]+,以C47H67NO。Na計876.4510[M+Na]實施例44去(3，-N-甲基)-2，-0-3，-N-雙(千氧基羰基)-去(3-0克拉定糖基)-9-二氬一3-酮-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物12，13-異亞丙基縮醛(EM943)的合成、N-Ctek、0^>0-/^Dess-Martin氧化劑Vcbz在N2環(huán)境下向482.6mg(0.565mmol)EM942的11.30mLCH2C12溶液中加入479.3mg(1.130mmol)Dess陽Martin氧化劑，攪拌2小時。6牧攪拌后加入IOO.OmL飽和Na2S203溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和Na2S203溶液、飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到1.700g粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:順4011水溶液=100:1:O.l)進行分離純化，得到480.0mg(100%)白色粉末EM943。EM943HR-MSm/z:874.4383[M+Na]+，以C47H65NOnNa計874.4354[M+Na]實施例45去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-去(3，-N-曱基)偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12，13-異亞丙基縮醛(EM944)的合成EM9"EM944在N2環(huán)境下向406.8mg(0.478mmol)EM943中加入81.4mgPd(OH)2、9.56mLEtOH，在&環(huán)境下、室溫下攪拌2小時。過濾、濃縮，得到300.0mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:麗4011水溶液=50:1:0.1~10:1:O.l)進行分離純化，得到275.6mg(99%)白色粉末EM944。EM944HR-MSm/z:584.3795[M+H]+，"C31H54NCVH":584.3799[M+H]實施例46去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-去(3，-二曱氨基)-3，-嗎啉基-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12,13-碳酸酯(EM946)的合成EMMSEM94S在N2環(huán)境下將259.3mg(0.431mmol)EM926的8.620mLCH2C12溶液冷卻至-78。C，加入418.3pl(5.172mmol)p比1^,滴加255.8mg(0.862mmol)三光氣的17.24mLCH2Cl2溶液，從-78。C升至室溫，攪拌1小時。攪拌后加入100.0mL飽和NH4Cl溶液，用CH2Cl2進行提取，并用飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到285.3mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NH4OH水溶液-100:1:0.1~50:1:O.l)進行分離純化，得到265.7mg(98%)白色粉末EM946。EM946HR-MSm/z:628.3669[M+H]+,以C32Hs4NOu計628.3697[M+H]實施例47去(3，-N-曱基)-3，-N-(對氯芐基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物12，13-異亞丙基縮醛(EMM7)的合成EM343EM947向230.9mg(0.396mmol)EM943的3.960mLCHCl3溶液中加入689.8(J(3.960mmol)z'-Pr2NEt、813.7mg(3.960mmol)/-C舊nBr，在N2環(huán)境下、室溫下攪拌2小時。攪拌后加入30.00mL飽和Na2S203溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和Na2S203溶液、飽和NH4Cl溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到279.1mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色語法(CHCl3:MeOH:NH4OH水溶液=100:1:0.1-50:1:0.1)進行分離純化，得到250.0mg(89%)白色粉末EM947。EM947HR-MSm/z:708.3847[M+H]+,以C38H59N09CBi":708.3878[M+H]實施例482，-0-乙酰基-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-去(3，-二曱氨基)-3，-嗎啉基-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12,13-碳酸酯(EM948)的合成在N2環(huán)境下向209.7mg(0.334mmol)EM946的3.340mL丙酮溶液中加入l89.0jil(2.004mmol)Ac20，攪拌2小時。攪拌后進一步追加189.0pi(2.004mmol)Ac20，攪拌4小時。攪拌后加入IOO.OmL飽和NaHC03溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到210.1mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NH4OH水溶液=50:1:O.l)進行分離純化，得到202.9mg(91%)白色粉末EM948。HR-MSm/z:670.3809[M+H]+，以(3341156:^012計670.3803[M+H]實施例49去(3，-N-曱基)-3，-N-(對氯芐基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EMM9)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>在N2環(huán)境下向75.3mg(0.106mmol)EM947的2.120mL四氫呔喃(THF)溶液中加入41.30mg(0.217mmol)對甲苯磺酸(TsOH)，攪拌l小時。攪拌后追加41.30mg(0.217mmol)TsOH，攪拌4小時。攪拌后再追力口201.4mg(1.059mmol)TsOH,攪拌12小時。攪拌后加入20.00mL飽和NaHC03溶液，用CHCl3進行提取，并用鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到8(U2mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NH40H水溶液-100:1:O.l)進行分離純化，得到43.2mg(61%)白色粉末EM949。EM949HR畫MSm/z:690.3353[M+Na]+，以(:3511541^09(:^3計690.3385[M+Na]實施例50去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-去(3，-二曱氨基)-3，-嗎啉基-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12，13-異亞丙基縮醛(EM950)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>EM926EM950向235.3mg(0.391mmol)EM926的3.910mLDMF;容液中力口入982.0mg(3.910mmol)PPTS、2.550mL(20.72mmol)Me2C(OMe)2，在N2環(huán)境下、室溫下攪拌5小時。攪拌后加入30.00mL飽和NaHC03溶液，用CHCl3進行提取，有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮。將濃縮物溶解在己烷AcOEt=1:l中，用1120洗滌，之后將有才幾層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到250.2mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NH40H水溶液-100:1:0.1~50:1:0.1)進行分離純化，得到236.6mg(94%)白色粉末EM950。EM950HR-MSm/z:642.4221[M+H]+，以C34H6。NO,。計642.4217[M+Na]實施例512，-0-乙?；?去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-去(3，-二曱氨基)-3，-嗎啉基-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物12，13-異亞丙基縮醛(EM951)的合成EM柳EM351在N2環(huán)境下向181.1mg(0.282mmol)EM950的2.820mL丙酮溶液中加入79.80pl(0.846mmol)Ac20，拔拌2小時。再追加425.6jil(4.512mmol)Ac20，攪拌1小時。攪拌后加入25.00mL飽和NaHC03溶液，用CHCb進行提取，并用鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到210.1mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:順4011水溶液=50:1:O.l)進行分離純化，得到192.0mg(100%)白色4分末EM951。EM951HR-MSm/z:684.4318[M+H]+，"C^HwNOj:684.4323[M+H]實施例522'-0-乙酰基-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-去(3，-二曱氨基)-3，-嗎啉基-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12,13-異亞丙基縮醛(EM952)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>o6hEM951在N2環(huán)境下向132.3mg(0.194mmol)EM951的3.900mLCH2C12溶液中加入164.4mg(0.388mmol)Dess-Martin氧化劑，攪拌l小時。攪拌后加入25.00mL飽和Na2S203溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和Na2S203溶液、飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌，之后將有纟幾層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到151.0mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:,4011水溶液=100:1:0.1~50:1:0.1)進行分離純化，得到121.6mg(92%)白色粉末EM952。EM952HR-MSm/z:682.4163[M+H]+，以C36H6。NOu計682.4166[M+H]實施例53去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-S同-去(3，-二曱氨基)-3，-嗎啉基-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12，13-異亞丙基縮醛(EM953)的合成0MeOHEM訴2EMS53將92.4mg(0.136mmol)EM952的5.440mLMeOH溶液升溫至50°C,攪拌36小時。攪拌后濃縮，得到101.2mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NH40H水溶液二100:1:0.1~50:1:O.l)進行分離純化，得到85.50mg(98%)白色粉末EM953。EM953HR-MSm/z:640.4053[M+H]+,以(:341158]^010計640.4061[M+H]實施例54去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-去(3，-二曱氨基)-3，-嗎啉基-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM954)的合成在N2環(huán)境下向56.6mg(0.0885mmol)EM953的THF和H20(4:1)的1.770mL混合溶液中加入33.70mg(0.177mmol)TsOH，攪拌28小時。攪拌后加入IO.OOmL飽和NaHC03溶液，用CHCl3進行提取，并用鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到60.12mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NH40H水溶液=50:1:O.l)進行分離純化，得到44.9mg(85%)白色粉末EM954。EM954HR-MSm/z:600.3749[M+H]+,以(:311154]^010計600.3748[M+Na]實施例55去(3，-二曱氨基)-3，-哌啶基-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物(EM955)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>在N2環(huán)境下向109.5mg(0.159mmol)EM903的31.80mLCH3CN溶液中加入554.0id(3.180mmol)/-Pr2NEt、433.0pl(3.180mmol)1,5-二溴戊烷，在80。C下攪拌0.5小時。攪拌后追加1.300mL(9.540mmol)/-Pr2NEt、1.660mL(9.540mmol)1，5-二溴戊烷，在80。C下攪拌21小時。攪拌后加入IOO.OmL飽和Na2S203溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和Na2S203溶液、飽和NH4C1溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到102.7mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:順4€水溶液=50:1:O.l)進行分離純化，得到98.20mg(82%)白色粉末EM955。HR-MSm/z:758.5054[M+H]+，，C40H72NO^+:758.5055[M+H]實施例56去(3，-二曱氨基)-3，-吡咯烷基-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物(EM956)的合成在N2環(huán)境下向112.9mg(0.164mmol)EM903的32.80mLCH3CN溶液中加入571.3|il(3.280mmol)/-Pr2NEt、388.7pi(3.280mmol)1,4-二溴丁烷，在80。C下攪拌2小時。攪拌后追加1.710mL(9.840mmol)Z-Pr卿、1.170mL(9.840mmol)1,4-二溴丁烷，在80。C下攪拌22小時。攪拌后加入IOO.OmL飽和Na2S203溶液，用CHCl3進fH是取，并用飽和Na2S203溶液、飽和NH4C1溶液、鹽水洗滌，之后將有才幾層經(jīng)Na2S(Vf燥后過濾、濃縮，得到100.7mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:麗4011水溶液=50:1:0.1~30:1:0.1)EM955HO、/Sho.進行分離純化，得到75.1Qmg(62%)白色粉末EM956。EM956HR-MSm/z:744.4893[M+H]+，以039^17(^012計744.4898[M+H]實施例57去(3，-N-曱基)-3，-N-烯丙基冬二氫-偽紅霉素A《9-環(huán)氧化物(EM957)的合成在N2環(huán)境下向106.4mg(0.151mmol)EM901的1.510mlCHCb溶液中加入263.0pl(1.510mmol)/-Pr2NEt、137.1|il(1.510mmol)埽丙基碘，攪拌3小時。攪拌后追力口263.0(11(1.510mmol)f-Pr2NEt、137.1(1.510mmol)烯丙基碘，攪拌3小時。攪拌后加入10.00mL飽和Na2S203溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和Na2S203溶液、飽和NH4Cl溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到80.50mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NH40H水溶液=50:1:0.1~30:1:O.l)進行分離純化，得到60.50mg(54%)白色粉末EM957。EM957HR-MSm/z:744.4911[M+H]+,"C39H70NO^i":744.4898[M+H]實施例58去(3，-N-曱基)-9-二氫-3，-N-(對曱基芐基)-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM958)的合成在N2環(huán)境下向47.80mg(0.0680mmol)EM901的680.0(ilCHC13溶液中加入236.9jul(1.360mmol)/-Pr2NEt、178.7(xl(1.360mmol);-MeBnCl，在室溫下攪拌0.5小時。攪拌后加入203.9mg(1.360mmol)Nal，在室溫下攪拌22小時。攪拌后加入15.00mL飽和Na2S2O3溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和Na2S203溶液、飽和NH4C1溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到40.30mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NH40H水溶液-100:1:0.1)進行分離純化，得到24.20mg(45。/o)白色粉末EM958。EM958HR-MSm/z:808.5217[M+H]+,以〇441174]^012計808.5211[M+H]實施例59去(3，-N-曱基)-9-二氫-3，-N-(對曱氧基千基)-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物(EM959)的合成EM恥9在N2環(huán)境下將112.1mg(0.159mmol)EM901的3.180mL1,2-二氯乙烷溶液冷卻至0。C,力口入39.50(il(0.326mmol)對茴香醛、27.30pl(0.477mmo1)AcOH、101.1mg(0.477mmol)NaBH(OAc)3,升至室溫，攪拌2.5小時。攪拌后加入20.00mL飽和NaHC03溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到100.00mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NH40H水溶液-100:1:0.1~10:1:O.l)進行分離純化，得到63.40mg(48%)白色粉末EM959。EM959HR-MSm/z:824.5173[M+H]+,以(:44117^013計824.5160[M+H]實施例60去(3，-N-曱基)-9-二氫-3，-N-乙酰基偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM960)的合成EM901EM960在N2環(huán)境下將124.9mg(0.177mmol)EM901的3.540mLCH2C12溶液冷卻至0。C,加入25.10(il(0.266mmol)Ac20，攪拌10分鐘，之后升至室溫，攪拌0.5小時。攪拌后加入10.00mL飽和NaHCO3溶液，用CHCl3進行提取，并用鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到140.2mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NEUOH水溶液-50:1:O.l)進行分離純化，得到132.0mg(100。/0)白色粉末EM960。EM960HR-MSm/z:768.4538[M+Na]+，以C38H6NOnNa計768.4510[M+Na]實施例61去(3，-N-甲基)-9-二氫-3，-N-甲磺?；?偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM961)的合成EM901EM961在N2環(huán)境下將107.0mg(0.152mmol)EM901的3.040mLCH2C12溶液冷卻至0。C,加入23.50(il(0.304mmol)MsCl，攪拌0.5小時，之后升至室溫，攪拌1.5小時。攪拌后追加47.00pl(0.608mmol)MsCl，攪拌4小時。攪拌后加入20.00mL飽和NaHCO3溶液，用CHCl3進行提取，并用鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到lll.lmg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NHtOH水溶液二50:1:O.l)進行分離純化，得到75.80mg(64%)白色粉末EM961。EM961HR-MSm/z:804.4183[M+Na]+,以C"H67NOMSNa計804.4180[M+Na]實施例62去(3，-N-曱基)-9-二氫-3，-N-正戊基-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物(EM962)的合成EM恥1在N2環(huán)境下將131.5mg(0.189mmol)EM901的3.780mL1，2-二氯乙烷溶液冷卻至0。C,加入41.10jal(0.387mmol)正戊醛、32.50|al(0,567mmol)AcOH、120.2mg(0.567mmol)NaBH(OAc)"升至室溫，攪拌2小時。攪拌后加入20.00mL飽和NaHCO3溶液，用CHCl3進行提取，并用鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥后過濾、濃縮，得到120.5mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:NH40H水溶液-50:1:O.l)進行分離純化，得到118.8mg(81%)白色粉末EM962。EM962HR-MSm/z:774.5383[M+H]+，以(:411176>1012計774,5368[M+H]實施例63去(3，-二曱氨基)-3，-(4，"-7V-芐氧基羰基哌嗪基)-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物(EM965)的合成EM803EM98S在N2環(huán)境下向213mg(0.308mmol)EM903的61.6mLCH3CN溶液中加入537jxl(3.08mmol)f-Pr2NEt、760mg(2.08mmol)雙(2-溴乙基)氨基曱酸千酯，在80。C下攪拌12小時。攪拌后加入60.0mL飽和Na2S2Cb溶液，用CHCl3進行提取，并用飽和NH4Cl溶液、鹽水洗滌，之后將有機層經(jīng)Na2S04干燥。干燥后過濾、濃縮，得到250mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCb:MeOH:30。/。NH40H水溶液=100:1:0.1)進行分離純化，得到169mg(61。/。)白色粉末EM965。IR(KBr〉vcnf1;3469,2.971,2935,2883,1708,1625,1455,1378,1267,1166,1110,1054,102213C腿(67.5MHz,CDC13)5(ppro):177.2(C-l),139.1(2C,4"'-2^02CH2Ph,4'〃-NC02CH2Ph￡-l),128.9(4"'-WC02CH2Ph2-3,5),128.4(4'〃-M:02CH2Ph2,6),127*1(4"'-JVC02CH2PhS-4),104-1(C-1'),97,9(C-l"),83.9(C-9),83.2(C-6),82,9(C-5),80.5《C-3),"78.1(C-4"〉，77.3(C-12),75.9(C-13),74.8(C-ll),72-3(C-3"),70,8(C-2'),68.9(C-5'),65-3(2C,C-5",C-3'),60,1(4〃'-WC02gi2Ph),53.6(2C,3'-W(gH2CH2)2NZ),49.2(3〃-0CH3),46.7(2C,C-2,3'-W(CH《H2)2NZ),41.7(C-7),36.6(C-4),35.2(C-2〃)，33.8(C-IO),33.7(C-8〉，22.5(13-gH2CH3),22.3(6-CH3),21-5(3〃-CH3),21.1(5'-CH3),18.0(5〃-CH3),17.6(8-CH3),16.9(12-CH3),16.1(10-CH3),14.1(2—CH3),12.0(13—CH《H3),9.6(4-CH3)實施例64去(3，-二曱氨基)-3，-哌嗪基-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物(EM966)的合成圖65EM966在N2環(huán)境下向122mg(0.137mmol)EM965中加入24.2mgPd(OH)2、2.70mLEtOH，在&環(huán)境下、室溫下攪拌4小時。攪拌后濃縮，得到150mg粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法(CHCl3:MeOH:30%麗4011水溶液=100:1:0.1~50:1:O.l)進行分離純化，得到54.2mg(52%)白色粉末EM966。70IR(KBr)vcm"*1;3451,2973,2935,2884,2786,1706,1631,1457,1382,1270,107B,101813CNMR(67.5MHz,CDC13)5(ppm):177.3(C-1),103.3(C-98.0(C—1〃),83.9(C-9),83.2(C-6),82.6(C-5),80.4(C-3),78.1(C-4〃)，77.2(C-12),75.9(C-13),74,8(C-ll),72.4(C-3"),68.6(2C,C-2',C-5'),65.4(2C,C-5",C-3'),52.1(2C,3'-W(2H2CH2>2NH),49.1(3"-OCH3),46.6(C-2),41.8(C-7),40.6(2C,3'-W(CH^H2)2NH),36.4(C-4),35.2(C-2"),33.7(C-IO,C-8),33.5(C—4'),22.5(13—^H2CH3),22.1(6-CH3),21.5(3〃—CH3),20.8(5'-CH3),18.1(5"-CH3),17.6(8-CH3),17.0(12-CH3),16.0(IO-CH3),13.9(2-CH3),12.0(13-CH2￡H3),10.2(4-CH3)實驗例l作為本發(fā)明化合物的抗炎作用的一個指標，測定THP-l細胞的分化誘導(dǎo)促進活性。測定如下進行。將THP-l細胞(ATCCNo.TIB-202)用培養(yǎng)基(RPMI1640)調(diào)整為2xl()S細胞/ml的濃度，添加PMA使最終濃度為12^M,向96孔平板的每孔中注入100W。向各孔中添加100,l用培養(yǎng)基調(diào)整至適當濃度的含受試物質(zhì)的溶液，輕輕緩慢攪拌后，在37。C、5。/。C02條件下溫育7296小時。用PBS洗滌各孔，之后按100/d/孔添加含活細胞數(shù)測定試劑SF(NacalaiTesque)的培養(yǎng)基，在37。C、5%032條件下溫育35小時。使用平板讀數(shù)儀(platereader)進行吸光度測定。如上操作測定的THP-1分化誘導(dǎo)促進活性的結(jié)果如表6所示。應(yīng)說明的是，表中的活性值為受試化合物相對于本試驗中紅霉素A在100^M下的活性值顯示50%活性值的最低濃度。<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>狀況選擇模型動物。對該模型動物經(jīng)口給予受試藥物6天、每天2次。最終給藥的第二天斷頭放血后采取自肛門起至約15cm的大腸，按照Wallace等人的方法(Wallace,J.L.等，Inhibitionofleukotrienesynthesismarkedlyaccelerateshealinginaratmodelofinflammatoryboweldisease(大鼠炎癥性腸病模型中抑制白三烯合成顯著促進治愈).Gastroenterology96，2936(1989))對損傷程度進行打分，來評價藥效。結(jié)果如表7所示?？芍景l(fā)明化合物具有改善由TNBS誘發(fā)的大腸潰瘍的效果。表7試驗組用量(mg/kg)/天例數(shù)潰瘍中的炎癥分數(shù)對照(0.5%CMC-Na)一154.27±0.38EM90510x2143.29±0.22EM90530x2152.67土CL變EM91410x2152.93±0.41EM91430x2132，69±0.33**:p<0.05實驗例3按照美國臨床檢查標準委員會(NCCLS)的抗菌感受性測定方法測定本發(fā)明化合物和紅霉素的抗菌作用。結(jié)果如表8所示。記載各化合物對菌的最低抑制濃度(MIC)Cug/ml)的值?？芍景l(fā)明化合物不具有紅霉素所具有的抗菌作用。表8MIC(/ml)菌株/物質(zhì)紅霉素EM卯0EM卯1EM卯5EM914EM939金黃色葡萄球菌FDA209P2002.1.31S0.5>128>128>128>128>64金黃色葡萄球菌Smith2002.1.31>128>128>128>128>64金黃色葡萄球菌8325(pEP2104)64>128>128>128>128>64表皮葡萄球菌IF0126482002.1.31>128>128>128—>64藤黃孩吏球菌ATCC93412002.1.31S0.5128>128>128一>64糞腸球菌ATCC212122002.1.311>128>128>128>128>6473大腸桿菌NIHJJC-22002.1.3164>128>128>128>128>64克雷伯^f菌NCTN96322002.1.3132>128>128>128>128>64粘質(zhì)沙雷氏菌IF0126482002.2.1128>128>128>128>128>64產(chǎn)氣桿菌NCTC100062002.2.1128>128>128>128>128>64醋酸釣不動桿菌IF025522002.2.14>128>128>128>128>64處方例本發(fā)明的藥物組合物可以使用該
技術(shù)領(lǐng)域：
慣用的方法和制劑用添加劑進行制備。本發(fā)明藥劑的典型處方例如下所示，但本發(fā)明的藥物組合物并不受限于此。(1)片劑每片中含有1~500mg各實施例化合物。添加劑包括枸櫞酸鈉、玉米淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、醋酸鄰苯二曱酸纖維素、丙二醇、聚乙二醇、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、蓖麻油。(2)軟膏1g中含有10mg(效價)各實施例化合物。添加劑包括輕質(zhì)液體石蠟、白凡士林。(3)注射劑向500mg(效價)各實施例化合物中加入IOml注射用蒸餾水，制成5。/。溶液，用葡萄糖注射液、生理鹽水(注射用)等進行稀釋，制成點滴靜注溶液。產(chǎn)業(yè)實用性根據(jù)本發(fā)明，可以提供具有優(yōu)異的抗炎作用、且穩(wěn)定的新型二氫偽紅霉素衍生物。以上，詳細說明了本發(fā)明的若干具體方案，該領(lǐng)域技術(shù)人員可以在實質(zhì)上不脫離本發(fā)明的指教和優(yōu)點的范圍內(nèi)對所示的特定方案進行各種修正和變更。因此，上述修正和變更均包括在后述的權(quán)力要求范圍所請求的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。本申請以在日本申請的特愿2005-301070為基礎(chǔ)，其全體內(nèi)容均包含在本申請中。權(quán)利要求1.下述通式[I]所示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽式中，Me表示甲基；R1和R2相同或不同，分別表示氫原子、烷基、?；⒒酋；?、取代或未取代的芳基取代烷基、芳基取代烷氧基羰基、烯基或炔基；或者R1和R2一起與相鄰的氮原子一同形成的取代或未取代的脂環(huán)式雜環(huán)基；R3表示氫原子、取代或未取代的酰基、或者芳基取代烷氧基羰基；A為氫原子，B為羥基或下述通式[II]所示的基團，或者A和B一起表示＝O；式中，Me表示甲基；R4表示氫原子或?；?；R為下述通式[III]所示的基團、下述通式[IV]所示的取代基或下述式[V]所示的取代基式中，Me表示甲基；R5和R6相同或不同，分別表示氫原子或?；换蛘逺5和R6一起表示羰基或者取代或未取代的亞烷基；式中，Me表示甲基；D表示O或N-OH，或者D表示氫原子和羥基；式中，Me表示甲基。2.權(quán)利要求l的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R為下述通式[III]所示的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中，Me表示甲基；Rs和R6相同或不同，分別表示氫原子或?；?；或者Rs和R6—起表示羰基或者取代或未取代的亞烷基。3.權(quán)利要求1或2的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中A和B一起表示O。4.權(quán)利要求1或2的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中A為氫原子，B為羥基。5.權(quán)利要求1或2的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中A為氫原子，B為下述通式[II]所示的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式中，Me表示曱基；R4表示氳原子或?；?.權(quán)利要求5的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中Rt為氫原子。7.權(quán)利要求16中任一項的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R,和R2相同或不同，分別表示氫原子、烷基、取代或未取代的千基或節(jié)氧基羰基；或者表示R!和R2—起與相鄰的氮原子一同形成的取代或未取代的脂環(huán)式雜環(huán)基。8.權(quán)利要求7的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R,和R2相同或不同，分別表示氫原子、碳原子數(shù)為13的低級烷基或鹵素取代的千基。9.權(quán)利要求7的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R，和R2—起與相鄰的氮原子一同形成的取代或未取代的脂環(huán)式雜環(huán)基為取代或未取代的嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)或吡咯烷環(huán)。10.權(quán)利要求19中任一項的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R3表示氫原子、乙?；⑷〈蛭慈〈谋郊柞；蚱S氧基羰基。11.權(quán)利要求10的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中113為氫原子、取代或未取代的乙?；虮綍貂；?2.以下的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽(1)屮二氫-偽紅霉素A6,9_環(huán)氧化物；(2)去C3，-N-曱基)牟二氫-偽紅霉素A6,環(huán)氧化物；(3)去(3，-N-曱基)-3，-N-芐基-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物；(4)雙去p，-N-曱基)-屮二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物；(5)雙去(3，-N-曱基)-雙(3，-N-芐基)-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物；(6)去P，-N-曱基)-3，-N-(對氯芐基)-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物；(7)去[12-(l-羥丙基)]-9-二氫-12-氧代-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物；(8)去[12-(l-羥丙基)]-9-二氫-12-羥基肟-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物；(9)去[12-(l-羥丙基)]-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物；(10)12,13-環(huán)氧基-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物；(11)去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物；(12)4，，，13-0-二乙酰基-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物；(13)2，-0-乙酰基-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物；(14)去(3，-二曱氨基)-3，-嗎淋基-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物；(15)2，-0-乙?；?去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物12，13-碳酸酯；(16)去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物12,13-碳酸酯；(17)去(3，-N-曱基)-3，-N-(對氯芐基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物；(18)2'-0乙?；?去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-去(3，-二曱氨基)-3，-嗎啉基-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12,13-碳酸酯；(19)去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-去(3，-二甲氨基)-3，-嗎啉基-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12,13-碳酸酯；(20)去(3，-N-曱基)-2，-0-3，-N-雙(千氧基羰基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物12,13-碳酸酯；(21)去(3，-N-曱基)-3，-N-(對氯芐基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3隱酮-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12,13J灰酸酯；(22)去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-去(3，-二曱氨基)-3，-嗎啉基-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12,13-碳酸酯；(23)去(3，畫N-甲基)-3，-N-(對氯千基)-去(3-0-克拉定糖基)誦9-二氫-3-酮-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12，13-異亞丙基縮酪；(24)去(3，-N-曱基)-3，-N-(對氯芐基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-酮-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物。13.以下的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽(1)去(3，-N-曱基)-3，-N-(對氯芐基)-9-二氫-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物；(2)去(3，-二曱氨基)-3，-嗎啉基-9-二氫-偽紅霉素A6，9-環(huán)氧化物；(3)去(3，-^曱基)-3，-^(對氯芐基)-去(3-0-克拉定糖基)-9-二氫-3-§同-偽紅霉素A6,9-環(huán)氧化物12，13-碳酸酯。14.藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求113中任一項的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。15.權(quán)利要求14的藥物組合物，該組合物用于炎癥性疾病的預(yù)防或治療。16.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中炎癥性疾病為炎癥性腸病。17.炎癥性疾病的預(yù)防或治療方法，該方法包含對有需要的患者給予有效量的權(quán)利要求113中任一項的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。18.權(quán)利要求17的方法，其中炎癥性疾病為炎癥性腸病。19.權(quán)利要求113中任一項的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽在制備用于炎癥性疾病的預(yù)防或治療的藥物中的應(yīng)用。20.權(quán)利要求19的應(yīng)用，其中炎癥性疾病為炎癥性腸病。21.商品包裝，該商品包裝包括含有權(quán)利要求113中任一項的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的炎癥性疾病的預(yù)防或治療藥；和記載了該藥物能夠用于或應(yīng)該用于炎癥性疾病的預(yù)防或治療的文件。全文摘要通式[I]所示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽、以及含有該化合物作為有效成分的藥物組合物。式中，各符號的定義如說明書中所記載。文檔編號A61P29/00GK101326192SQ20068004625公開日2008年12月17日申請日期2006年10月13日優(yōu)先權(quán)日2005年10月14日發(fā)明者大村智,山邊晴子,島秀明,砂塚敏明,長井賢一郎申請人:社團法人北里研究所;株式會社阿普霍伊尼西