專利名稱：雜環(huán)衍生物和藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作藥物的新的雜環(huán)衍生物或其鹽。
背景技術(shù)：
已知下式中表示的雜環(huán)衍生物可用作抗癌藥劑(國際公開公報(bào)WO95/27699)。 (其中，A是任選取代的雜芳基或其氧化物，B是任選取代的亞乙基，D是任選取代的亞苯基，G是任選取代的苯基，R0是氫、乙酰基、任選取代的烷基或鏈烯基)。
還知道(E)-4-(2-(2-(N-(4-甲氧基-苯磺?；?氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物(以下稱為化合物A)有很強(qiáng)的抑制癌細(xì)胞增殖的作用，以及(E)-4-(2-(2-(N-乙?；?N-(4-甲氧基苯磺?；?氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物(下稱化合物B)有抗癌作用，毒性低，已知作為肺癌、乳癌、胃腸癌、前列腺癌、血癌等各種惡性腫瘤的經(jīng)口治療劑是非常有用的。然而，盡管化合物A和B適合作為經(jīng)口給藥劑，但是由于它們在注射用溶解液中的溶解性非常低，因此很難作為靜脈注射給藥等液體劑來使用。
通常，經(jīng)口給予的抗癌藥的吸收性因個(gè)體而有所差異，因此從可靠性、正確性和安全性的角度來看，癌癥治療主要采用靜脈注射給藥。另外，靜脈注射給藥對于不能進(jìn)行口服給藥的患者來說也很方便。根據(jù)以上事實(shí)，臨床上希望有可用作注射劑的抗癌藥。
發(fā)明揭示本發(fā)明的目的是提供一種新的化合物，該化合物有好的抗癌活性，有水溶性且能靜脈注射給藥。
本發(fā)明者們?yōu)榱诉_(dá)到上述目的，合成并研究了各種化合物。在該過程中，發(fā)現(xiàn)下式[1]表示的化合物具有水溶性，而且有非常強(qiáng)的抗癌活性，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明與下述(1)-(10)有關(guān)。
(1)一種式[1]表示的化合物或其鹽，A-B-D-E[1]其中，A是任選取代的雜芳基或其氧化物；B是任選取代的亞乙烯基；D是任選取代的亞苯基；E具有下式 [式中，G是任選取代的苯基，R是任選取代的雜芳基或雜芳基甲基，或是具有下式 (式中，n表示整數(shù)1-5，R5和R6可相同或不同，是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羥烷基、氨基烷基；或者，R5和R6和鄰接的氮原子一起形成有5-7個(gè)成員的任選取代的環(huán)狀氨基-NR5(R6)。除了該氮原子，該環(huán)狀氨基還可有一個(gè)氧原子、硫原子或氮原子作為環(huán)構(gòu)成原子)。
(2)如上述[1]記載的化合物或其鹽，式[1]中的A表示4-吡啶基或1-氧化-4-吡啶基；B是亞乙烯基；D是任選取代的亞苯基；E具有下式 [式中R和G的定義如上述(1)]。
(3)如上述[1]記載的化合物或其鹽，式[1]中的A是4-吡啶基或1-氧化-4-吡啶基；B是亞乙烯基；D是任選取代的亞苯基；E具有下式 [式中G是任選取代的苯基，R具有下式 (式中，n、R5和R6的含義與上述(1)相同)]。
(4)如上述(3)記載的化合物或其鹽，其中R5和R6相同或不同，表示氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；或者，R5和R6與相鄰的氮原子一起形成有5-6個(gè)成員的任選取代的環(huán)狀氨基-NR5(R6)。
(5)如上述(1)記載的化合物或其鹽，式[1]的中A是4-吡啶基或1-氧化-4-吡啶基，B是亞乙烯基，D是亞苯基，E具有下式 [式中，G是任選取代的苯基，R是任選取代的有5-6個(gè)成員的雜芳基或雜芳基甲基]。
(6)如上述(1)記載的化合物的鹽，所述鹽是鹽酸鹽。
(7)含有上述(1)記載的式[1]化合物或其鹽作為有效成分的藥物組合物。
(8)如上述(7)記載的藥物組合物，其劑型是注射劑。
(9)含有上述(1)記載的式[1]化合物或其鹽作為有效成分的抗癌藥。
(10)如上述(9)記載的抗癌藥，其劑型是注射劑。
本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上的特征是芪唑環(huán)的苯基具有氨基?；被蛴械拥碾s芳酰基氨基或雜芳?；谆被?br> 具有上述結(jié)構(gòu)特征的本發(fā)明化合物是文獻(xiàn)中沒有記載的新化合物。本發(fā)明的化合物有優(yōu)秀的抗癌作用，而且毒性低。
下面將詳細(xì)描述本發(fā)明。
在本說明書中使用的各取代基如下定義。
“亞苯基”可以列舉1，2-亞苯基、1，3-亞苯基和1，4-亞苯基。亞苯基的任意位置上可以有1-2個(gè)取代基。作為取代基，能夠列舉羥基、鹵素、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基或烷氧基。其中，任選取代的1，2-亞苯基、尤其是無取代基的1，2-亞苯基是較佳的。
“亞乙烯基”的每個(gè)碳原子上可以有取代基，這些取代基可列舉氰基、溴和1-6個(gè)碳原子的烷基。其中任選取代的亞乙烯基、特別是無取代基的亞乙烯基是較佳的。
“雜芳基”可列舉有1-2個(gè)氮原子作為環(huán)構(gòu)成原子的有5-6成員的雜芳基。雜芳基的任意位置可任選地有1或2個(gè)取代基。作為取代基，可列舉鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基和1-6個(gè)碳原子的氨基烷基。作為A的雜芳基包括6元雜芳基，例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基和吡嗪基。其中，無取代基的4-吡啶基是較佳的。作為R的雜芳基為5-6元環(huán)，例如可列舉2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、1-咪唑基、2-咪唑基和4-咪唑基。
“烷基”，是有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基等。其中有1-3個(gè)碳原子的烷基，尤其是甲基是較佳的。
“羥基烷基”和“氨基烷基”的烷基部分可列舉上述烷基。
“環(huán)狀氨基”例如可列舉吡咯烷-1-基、哌啶子基、六亞甲基亞氨基、四氫吡啶-1-基、八氫吖辛因(azocine)-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基(homopiperazin-1-yl)、嗎啉代基和硫代嗎啉代基。環(huán)狀氨基的任意位置宜有1或2個(gè)選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基和有氮原子的雜環(huán)基團(tuán)的取代基。其中無取代基的吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代基以及被吡啶基取代的哌嗪-1-基是較佳的。
作為“鹵素”，可列舉氟、氯、溴、碘等。
“苯基”可具有1或2個(gè)取代基。作為取代基，可列舉羥基或有1-6個(gè)碳原子的烷氧基。其中被烷氧基取代的苯基、尤其是4-甲氧基苯基是較佳的。
表示的亞烷基的任意位置可有一個(gè)氨基或1-6個(gè)碳原子的烷基作為取代基。
“烷氧基”是有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如可列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基、異己氧基等。其中1-3個(gè)碳原子的烷氧基、尤其是甲氧基是較佳的。
“鏈烯基”是有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，例如可列舉乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、甲代烯丙基、含異戊間二烯基的基(prenyl)、異戊二烯基、1，1-二甲基烯丙基等。2-4個(gè)碳原子的鏈烯基是特別佳的。
“炔基”是有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，例如可列舉乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-2-丁炔基等。有2-4個(gè)碳原子的炔基是特別佳的。
“芳基”是有6-10個(gè)碳原子的芳基，例如可列舉苯基、1-萘基和2-萘基。
“芳烷基”是有7-8個(gè)碳原子的芳烷基，例如可列舉芐基和苯乙基。
“有氮原子的雜環(huán)”可列舉前述環(huán)狀氨基或雜芳基。該雜環(huán)宜有1-2個(gè)選自烷基、氨基、羥基和氧代的取代基。
本發(fā)明化合物[1]的“鹽”是藥學(xué)上可接受的鹽，例如可列舉鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫氟酸、氫溴酸等無機(jī)酸的鹽，或是乙酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸和樟腦磺酸等有機(jī)酸的鹽。
本發(fā)明的化合物存在順式(Z)和反式(E)異構(gòu)體。各自的異構(gòu)體以及它們的混合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。其中E形異構(gòu)體是較佳的。
在式[I]表示的本發(fā)明化合物中，這樣的化合物是較佳的其中，A是任選取代的吡啶基或1-氧化吡啶基，尤其是無取代基的4-吡啶基或1-氧化-4-吡啶基；B是反式亞乙烯基，尤其是無取代基的反式亞乙烯基；D是無取代基的1，2-亞苯基；E是4-取代的苯基，其中4-烷氧基取代的苯基、尤其是4-烷氧基苯基是較佳的。
作為本發(fā)明的化合物，(E)-4-(2-(2-(N-(4-甲氧基苯磺酰基)-N-哌啶子基乙?；被?苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(實(shí)施例5的化合物)、(E)-4-(2-(2-(N-(N，N-二甲基甘氨?；?-N-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(實(shí)施例8的化合物)、(E)-4-(2-(2-(N-(4-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-(2-吡啶基)哌嗪子基)乙?；被?苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物二鹽酸鹽(實(shí)施例9的化合物)、(E)-4-(2-(2-(N-(4-甲氧基苯磺?；?-N-嗎啉代基乙酰基氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(實(shí)施例13的化合物)和(E)-4-(2-(2-(N-(4-甲氧基苯磺?；?-N-吡咯烷基乙?；被?苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(實(shí)施例14的化合物)是較佳的。
本發(fā)明的化合物例如可根據(jù)以下方法來制備。
制備方法1 (式中A、B、D、G和R如上定義)使化合物[3]和羧酸[4]在縮合劑存在下直接縮合，可制得化合物[1]。該反應(yīng)可根據(jù)眾所周知的方法來進(jìn)行。即，該反應(yīng)在N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、羰基二咪唑或二苯基磷酰疊氮(DPPA)等縮合劑存在下，在合適的溶劑(如二氯甲烷、氯仿等鹵代烴，四氫呋喃和二噁烷等醚類溶劑，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等)中，在約30-180℃下進(jìn)行。如果需要，使用4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或4-吡咯烷基吡啶(4-PPY)作為催化劑。對于1摩爾化合物[3]，宜采用從等摩爾到稍稍過量的化合物[4]和縮合劑(例如DCC)。催化劑的用量為相對于1摩爾化合物[3]的0.1-1摩爾。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的原料、溶劑和反應(yīng)溫度而不同，通常在5分鐘至70小時(shí)之間。
另外，化合物[1]可通過在合適溶劑中化合物[3]與羧酸[4]的反應(yīng)性衍生物反應(yīng)來制備。作為反應(yīng)的溶劑，宜是不干擾反應(yīng)的溶劑，例如可用四氫呋喃、二噁烷和乙醚等醚類；苯、甲苯等烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；丙酮、甲基乙基酮等酮類；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺等非質(zhì)子溶劑、吡啶、乙腈或它們的混合物。作為羧酸的反應(yīng)性衍生物，可用酰基鹵、羧酸酸酐、活性酰胺化合物、活性酯化合物等通常采用的反應(yīng)性衍生物。其中，酰基鹵是較佳的。?；u可用?；取Ⅴ；宓?。作為酸酐，可用單烷基碳酸混合酸酐、從脂族羧酸(例如乙酸、新戊酸、纈草酸、異纈草酸、三氟乙酸等)制得的混合酸酐以及對稱型酸酐。作為活性酰胺化合物，可用咪唑、吡唑、4-取代的咪唑、二甲基吡唑、三唑、四唑和苯并噻唑。作為活性酯，可用甲酯、甲氧基甲酯、炔丙酯、4-硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、甲磺酸酯、N-羥基琥珀酰亞胺和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺。
在使用?；u的場合，本反應(yīng)宜在合適的堿存在下進(jìn)行。所述堿可用碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉和甲醇鈉等堿金屬化合物，吡啶、三乙胺和三亞乙基二胺等有機(jī)叔胺。通常，在大多數(shù)情況下，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行；但是如果需要，該反應(yīng)也可在-78℃至150℃、較佳0℃至120℃下冷卻或加熱進(jìn)行?；衔颷4]的用量對于化合物[3]而言宜在1-10倍摩爾范圍內(nèi)，更佳的為1-3倍摩爾。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的原料、溶劑、反應(yīng)溫度等變化，通常在5分鐘至70小時(shí)之間。另外，化合物[1]也可用化合物[3]和化合物[4]根據(jù)光延反應(yīng)(參見Synthesis981，1)來制備。
制備方法2 (式中A、B、D、R和G如上定義。X表示鹵素。)在合適溶劑中，化合物[5]和化合物[6]反應(yīng)制得本發(fā)明化合物[1]。本反應(yīng)可用基本上與制備方法1中化合物[3]與羧酸的反應(yīng)性衍生物反應(yīng)的場合相同的方法來進(jìn)行。
如此生成的化合物[1]可用眾所周知的手段，例如濃縮、pH調(diào)節(jié)、再分配、溶劑抽提、結(jié)晶、重結(jié)晶、分餾、色譜法來分離純化。
原料化合物[3]可根據(jù)已知方法(國際公開公報(bào)WO95/27699)來制備。
原料化合物[4]中R是-(CH2)n-NR5R6的化合物[4a]可根據(jù)下述反應(yīng)式按照以后描述的參考例來制備。 (式中R5、R6、n和X如上定義。Ra是羥基的保護(hù)基團(tuán)。)另一方面，原料化合物[4]中R是雜芳基或雜芳基甲基的化合物可用市售的雜芳基羧酸或雜芳基乙酸或其衍生物，或根據(jù)眾所周知的方法從這些化合物制得。
原料化合物[5]可根據(jù)下述反應(yīng)式來制得。 (式中B、D、R如上定義。A0是對應(yīng)于A的雜芳基，A1表示A0的氧化物；Rb表示離去基團(tuán)。)作為離去基團(tuán)，可列舉氯、溴、碘、羥基、烷氧羰基氧基團(tuán)。
在合適溶劑中，化合物[10a]和化合物[4b]反應(yīng)制得化合物[5a](式[5]中A是雜芳基的化合物)。本反應(yīng)可用基本與上述制備方法1相同的方法來進(jìn)行。如果需要，可根據(jù)文獻(xiàn)(實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座21，有機(jī)化合物的合成III(下)，295頁，1958年)中的已知方法使化合物[10a[與有機(jī)過氧化物反應(yīng)轉(zhuǎn)變成氧化物[10b]，然后和化合物[4b]反應(yīng)制得化合物[5b](式[5]中A是雜芳基氧化物的化合物)。
R是-(CH2)n-NR5R6的化合物也可根據(jù)下面的反應(yīng)式來制備。 (式中，A0，A1，B，D，R5，R6，n，X和Rb如上定義)。
化合物[12]可通過化合物[10a]和化合物[11]在合適溶劑中用與制備方法1相同的方法來制得；但是在用羧酸的反應(yīng)性衍生物作為化合物[11]的場合，需要用堿?；衔颷12]在合適的溶劑中(根據(jù)需要使用堿)、在0℃至160℃(較佳的為10℃至120℃)下、與胺[8]反應(yīng)，得到化合物[5c](式[5]中R是-(CH2)n-NR5R6、A是雜芳基的化合物)。如果需要，可根據(jù)文獻(xiàn)(實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座21講”有機(jī)化合物的合成III(下)，295頁，1958年)中的已知方法和有機(jī)過氧化物反應(yīng)轉(zhuǎn)變成氧化物[12b]，然后和上述化合物[8]與上述化合物[12a]反應(yīng)一樣來反應(yīng)，制得化合物[5d](式[5]中R是-(CH2)n-NR5R6、A是雜芳基的化合物)。
化合物[5d]可根據(jù)以下反應(yīng)式來制備。 (式中，A0，A1，B，D，R5，R6，n和Rb如上定義)。
用上述從化合物[12a]轉(zhuǎn)變成化合物[12b]的相同方法將化合物[13a]轉(zhuǎn)變成氧化物[13b]。然后，按照文獻(xiàn)(實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座，有機(jī)化合物的合成(III)，1333頁，1978年)中的已知方法還原，得到化合物[10b]?；衔颷10b]和化合物[14]如上述化合物[10b]和化合物[4b]反應(yīng)那樣進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物[5d]。
原料化合物[4b]和[11]可市售購得，或用參考例中的相同方法制得。
原料化合物[6]、[7]和[8]可采用市售的原料。
原料化合物[10a]可根據(jù)國際公開公報(bào)WO95/27699來制備。
在上述制備方法中，氨基或羥基可根據(jù)需要用通常采用的保護(hù)基團(tuán)來加以保護(hù)。在上述反應(yīng)后的合適階段，用酸處理、堿處理或催化還原等眾所周知的方法可使保護(hù)基團(tuán)脫離。作為氨基的保護(hù)基團(tuán)，例如可用芐基、芐氧羰基、三氟乙?；Ｗ鳛榱u基的保護(hù)基團(tuán)，例如可用甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、甲硫基甲基、四氫吡喃基、叔丁基、芐基、三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
本發(fā)明化合物[1]的鹽可用眾所周知的方法制得。例如，本發(fā)明化合物[1]的鹽酸鹽可這樣制得用氯化氫的醇溶液或乙醚溶液處理，過濾回收析出的結(jié)晶。在沒有結(jié)晶析出的場合，濃縮溶液使結(jié)晶析出后，過濾得到該結(jié)晶。
在本發(fā)明化合物作為藥物的給藥場合，可將本發(fā)明化合物本身、或是作為在藥學(xué)上可接受的無毒惰性載體中例如含有0.1-99.5％(較佳的0.5-90％)該化合物的藥物組合物形式給予包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物。
作為載體，采用固體、半固體或液體稀釋劑、填充劑和其它配方用助劑。藥物組合物宜以單位劑型給藥。本發(fā)明化合物溶于水，所以可以固體形式和溶液形式(例如靜脈內(nèi)給藥用注射劑、膀胱內(nèi)給藥用注射劑、口服給藥糖漿)。該藥物組合物能組織內(nèi)給藥、經(jīng)口給藥、局部給藥(經(jīng)皮給藥等)或直腸內(nèi)給藥。當(dāng)然采用適合這些給藥方法的劑型。例如，靜脈內(nèi)給藥是特別佳的。
作為抗癌劑的用量宜根據(jù)年齡、體重、疾病嚴(yán)重程度等患者狀況、給藥途徑來作調(diào)整。但是，對于成人，在靜脈給藥場合下本發(fā)明的有效成分的每日劑量在0.1毫克-1000毫克/人范圍內(nèi)，較佳的在1毫克-500毫克/人范圍內(nèi)。根據(jù)場合，低于此劑量是足夠的，在另外場合下可能需要較高的用量。通常希望每日給藥一次。另外，可以進(jìn)行連續(xù)給藥或間歇給藥。
組織內(nèi)給藥可用皮下、肌內(nèi)、膀胱內(nèi)或靜脈內(nèi)注射用液體單位劑型(如溶液)來進(jìn)行。該劑型可這樣制得，將一定量的化合物溶解在適合注射目的的無毒液體載體(如水性和油性溶劑)中，接著對該溶液進(jìn)行滅菌?；蛘?，將一定量的化合物加入小管，對該小管和其中的化合物進(jìn)行滅菌、密封。為了就在給藥前溶解或混合，除了粉末或冷凍干燥的有效成分，還要準(zhǔn)備小管和載體。為了使注射液有等滲性，還可添加無毒的鹽或鹽溶液。另外，可并用穩(wěn)定劑、防腐劑、乳化劑等。
經(jīng)口給藥的固體或液體劑型可采用例如粉末劑、散劑、片劑、糖衣劑、膠囊劑、顆粒劑、懸浮劑、溶液、糖漿、滴劑、舌下片劑、栓劑和其它劑型。粉末劑可通過將活性物質(zhì)制成合適細(xì)度來制得。散劑可通過將活性物質(zhì)制成合適細(xì)度再與同樣細(xì)的藥用載體(如淀粉、甘露糖醇等食用糖類及其它載體)混合來制得。根據(jù)需要也可混入調(diào)味劑、防腐劑、分散劑、著色劑、香料等其它載體。
膠囊劑可這樣制得，將上述那樣制得的粉末狀粉末劑或散劑或片劑項(xiàng)目中所述那樣顆?；频玫念w粒填充到諸如明膠膠囊等膠囊外殼中。潤滑劑或流動(dòng)劑(例如膠態(tài)二氧化硅、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、固體聚乙二醇等)與粉末狀態(tài)的物質(zhì)混合，然后進(jìn)行填充操作。通過加入崩解劑或助溶劑(如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、低取代度的羥丙基纖維素、croscarmellose sodium、羧基淀粉鈉、碳酸鈣和碳酸鈉，可改善膠囊劑攝取后的藥效。
另外，可將本制品的細(xì)微粉末懸浮分散在植物油、聚乙二醇、甘油或表面活性劑中，將其包在明膠片內(nèi)，形成軟膠囊。片劑可這樣制得制成粉末混合物，制成顆?；蛄Ｍ?，然后加入崩解劑或潤滑劑，壓片。粉末混合物可通過將適當(dāng)粉末化的物質(zhì)與上述稀釋劑或堿混合制得，必要時(shí)可并用粘合劑(例如羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等)、溶解延遲劑(例如石蠟、蠟、氫化蓖麻油等)、再吸收促進(jìn)劑(例如季鹽)和吸附劑(例如澎潤土、高嶺土、磷酸二鈣等)。粉末混合物可用諸如糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠、纖維素溶液或高分子物質(zhì)溶液潤濕、然后強(qiáng)制通過篩子來制成顆粒。這樣，粉末不經(jīng)過顆粒化而是用壓片機(jī)壓片，然后將所得的形狀不全的粒丸破碎，制得顆粒。
如此獲得的顆?？赏ㄟ^加入作為潤滑劑的硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油來防止相互粘合。隨后將經(jīng)潤滑的顆粒壓成片劑。
對如此制得的裸片可進(jìn)行包膜或包糖衣。
另外，不進(jìn)行上述顆粒化或粒丸化方法，可在與流動(dòng)性惰性載體混合后直接對藥物進(jìn)行壓片。還可有蟲膠密封包衣成的透明或半透明的保護(hù)包衣、糖或高分子材料包衣或蠟上光包衣。
其它口服劑型如溶液、糖漿和酏劑也可以含有一定量的藥物的單位劑型形式提供。糖漿可通過將化合物溶解在合適的有香味的水溶液中來制得，而酏劑可用無毒醇載體來制得。
如果需要，用于口服給藥的單位劑量配方可以微膠囊化。該配方還可用聚合物、蠟等來微包囊，以延長作用時(shí)間或產(chǎn)生持續(xù)釋放。
直腸給藥可用栓劑來進(jìn)行，該栓劑可通過將化合物與水溶性或不溶性低熔點(diǎn)固體(如聚乙二醇、可可脂或高級酯(如棕櫚酸肉豆蔻酯)或它們的混合物)混合制得。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式下面更詳細(xì)地說明了代表性原料化合物的制備例(參考例)、本發(fā)明化合物的制備例(實(shí)施例)、配方例和試驗(yàn)例，然而本發(fā)明并不局限于這些例子。另外，比旋光度在20℃下測定。
參考例14-甲基哌嗪-1-基乙酸的合成[步驟1]4-甲基哌嗪-1-基乙酸芐酯的合成將2.29克N-甲基哌嗪溶解在20毫升DMF中，在該溶液中加入2.76克碳酸鉀和1.20克溴乙酸芐酯，使該混合物在80℃下加熱1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，在殘余物中加入冰水，用氯仿萃取。萃取物用硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。所得殘余物用硅膠柱色譜法提純(展開溶劑CH2Cl2/CH3OH/NH3(28％aq.)＝90/10/1)，得到2.0克目的物(無色油狀物)。
用上述相同步驟制備下列化合物。
4-哌啶子基哌啶子基乙酸芐酯4-(3-吡啶基)哌嗪-1-基乙酸芐酯4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基乙酸芐酯4-吡咯烷基哌啶子基乙酸芐酯哌啶子基乙酸芐酯4-(4-哌啶子基哌啶子基)丁酸乙酯3-(4-哌啶子基哌啶子基)丙酸乙酯嗎啉代乙酸芐酯吡咯烷乙酸芐酯2-哌啶子基丙酸乙酯[步驟2]4-甲基哌嗪-1-基乙酸的合成將步驟1制得的4-甲基哌嗪-1-基乙酸芐酯(1.98克)溶解在20毫升甲醇中，在10％鈀-碳存在下在常溫常壓下氫解4小時(shí)。過濾反應(yīng)液，減壓濃縮濾液，得到1.11克目的物(無色結(jié)晶)。
如上所述制備下列化合物。
4-哌啶子基哌啶子基乙酸4-(3-吡啶基)哌嗪-1-基乙酸4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基乙酸4-吡咯烷基哌啶子基乙酸哌啶子基乙酸嗎啉代乙酸吡咯烷乙酸參考例2 鹽酸4-(4-哌啶子基哌啶子基)丁酸的合成將和參考例1(步驟1)一樣制得的2.20克4-(4-哌啶子基哌啶子基)丁酸溶解在20毫升乙醇中。加入11.7毫升1N氫氧化鈉水溶液，使化合物邊加熱回流邊攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)物濃縮至干。用乙醇稀釋殘余物，然后在冰冷下加入1N鹽酸鹽，濾取析出的沉淀。該結(jié)晶不作進(jìn)一步純化而直接用作原料。
如上所述制備下列化合物。
鹽酸3-(4-哌啶子基哌啶子基)丙酸鹽酸3-哌啶子基丙酸實(shí)施例1(E)-4-(2-(2-(N-甘氨?；?N-(4-甲氧基苯磺?；?氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽將1.15克(E)-4-(2-(2-(N-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物溶解在25毫升二氯甲烷中，在其中加入1.31克N-(叔丁氧羰基)甘氨酸和44毫克4-吡咯烷基吡啶。在該混合物中滴加入溶解在二氯甲烷(15毫升)中的1.55克N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺，室溫下攪拌該混合物過夜。過濾反應(yīng)液，濃縮濾液。將所得殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法提純(展開溶劑CHCl3/CH3OH＝30/1)，得到2.10克無色粉末狀化合物。將所得產(chǎn)物溶解在20毫升乙醇中，然后加入1N鹽酸(20毫升)，使其回流過夜。濃縮反應(yīng)溶液，用氯仿和甲醇的溫?zé)峄旌衔锵礈煳龀鑫?，得?.70克目的物(無色粉末)。
熔點(diǎn)235-237℃元素分析值(C22H21N3O5S·HCl·2.5H2O)計(jì)算值(％)C50.67 H4.64 N8.06
實(shí)測值(％)C50.69 H4.62 N8.01實(shí)施例2(E)-4-(2-(2-(N-(4-甲基哌嗪-1-基)乙?；?N-(4-甲氧基苯磺?；?氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽將0.96克(E)-4-(2-(2-(N-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物溶解在25毫升二氯甲烷中，在其中加入?yún)⒖祭?中制得的0.99克4-甲基哌嗪-1-基乙酸和37毫克4-吡咯烷基吡啶。在該混合物中滴加入溶解在二氯甲烷(13毫升)中的1.29克N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺，室溫下攪拌該混合物過夜。過濾反應(yīng)液，濃縮濾液。對所得殘余物用硅膠柱色譜法提純(展開溶劑CHCl3/CH3OH＝100/1-10/1)，在所得各級分中加入鹽酸-醚溶液，然后濃縮。用水稀釋殘余物，過濾通過濾膜，凍干得到1.25克目的物(無色粉末)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.69(3H，s)，3.18～3.52(9H，m)，3.76(1H，d)，3.82(3H，d)，7.08～7.23(3H，m)，7.43～7.72(6H，m)，7.88～8.05(3H，m)，8.54(2H，d)，11.25(1H，br)實(shí)施例3(E)-4-(2-(2-(N-(4-哌啶子基哌啶子基)乙?；?N-(4-甲氧基苯磺?；?氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物二鹽酸鹽用與實(shí)施例2相同的方法使參考例1相同方法制得的1.70克4-哌啶子基哌啶子基乙酸進(jìn)行反應(yīng)并對其進(jìn)行后處理，得到1.28克目的物(微黃色粉末)。
MS(m/e)591(M+)元素分析值(C32H38N4O5S·2HCl·8H2O)計(jì)算值(％)C47.58 H6.99 N6.94實(shí)測值(％)C46.95 H6.72 N6.801H-NMR(DMSO-d6)δ1.38～2.21(12H，m)，2.86～3.36(8H，m)，3.80(3H，s)，3.89(1H，d)，6.99～7.12(3H，m)，7.35～7.69(6H，m)，7.93～8.04(3H，m)，8.38(2H，d)，10.45(1H，br)，11.15(1H，br)實(shí)施例4(E)-4-(2-(2-(N-(4-吡咯烷基哌啶子基)乙?；?N-(4-甲氧基苯磺?；?氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物二鹽酸鹽用與實(shí)施例2相同的方法使參考例1相同方法制得的1.59克4-吡咯烷基哌啶子基乙酸進(jìn)行反應(yīng)并對其進(jìn)行后處理，得到0.50克目的物(淺黃色粉末)。
MS(m/e)577(M+)元素分析值(C31H36N4O5S·2HCl·7H2O)計(jì)算值(％)C48.00 H6.76 N7.22實(shí)測值(％)C47.87 H6.76 N7.101H-NMR(DMS0-d6)δ1.91～2.17(7H，m)，3.00～3.89(14H，m)，4.24(1H，d)，6.97～7.14(3H，m)，7.32～7.69(6H，m)，7.90～8.05(3H，m)，8.38(2H，d)，10.25(1H，br)，10.60(1H，br)實(shí)施例5(E)-4-(2-(2-(N-(4-甲氧基苯磺?；?-N-哌啶子基乙酰基-氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽用與實(shí)施例2相同的方法使參考例1相同方法制得的0.89克哌啶子基乙酸進(jìn)行反應(yīng)并對其進(jìn)行后處理，得到0.85克目的物(無色粉末)。
MS(m/e)508(M+)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.67(6H，br)，2.87(2H，br)，3.35(2H，br)，3.62(3H，s)，3.73(1H，d)，4.19(1H，d)，7.06～7.14(3H，m)，7.41～7.71(6H，m)，7.90～8.07(3H，m)，8.48(2H，m)，9.99(1H，br)實(shí)施例6(E)-4-(2-(2-(N-(異煙?；?N-(4-甲氧基苯磺?；?氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物二鹽酸鹽用0.20克異煙酸如實(shí)施例2那樣進(jìn)行反應(yīng)并后處理，得到0.25克目的物(微黃色粉末)。
熔點(diǎn)198-200℃元素分析值(C26H21N3O5S·2HCl·0.5H2O)計(jì)算值(％)C54.84 H4.24 N7.37實(shí)測值(％)C54.98 H4.41 N7.39
實(shí)施例7(E)-4-(2-(2-(N-煙?；?N-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物二鹽酸鹽用0.20克煙酸如實(shí)施例2那樣進(jìn)行反應(yīng)并后處理，得到0.24克目的物(微黃色粉末)。
熔點(diǎn)187-189℃元素分析值(C26H21N3O5S·2HCl)計(jì)算值(％)C55.72 H4.14 N7.50實(shí)測值(％)C55.45 H4.30 N7.38實(shí)施例8(E)-4-(2-(2-(N-(N，N-二甲基甘氨?；?-N-(4-甲氧基苯磺?；?氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽如實(shí)施例2所述，用0.65克N，N-二甲基甘氨酸進(jìn)行反應(yīng)。過濾反應(yīng)溶液，濃縮濾液。殘余物用甲苯和異丙醚稀釋，并攪拌。濾去析出的結(jié)晶，用水洗滌，干燥并用乙腈重結(jié)晶。將所得白色結(jié)晶懸于水中，然后加入1N鹽酸水溶液并攪拌。用膜過濾器過濾，凍干，得到0.62克目的物(無色粉末)。
熔點(diǎn)158-162℃MS(m/e)468(M+)元素分析值(C24H25N3O5S·HCl·4H2O)計(jì)算值(％)C50.04 H5.95 N7.29實(shí)測值(％)C49.73 H5.67 N7.371H-NMR(DMSO-d6)δ2.70(6H，s)，3.75～4.18(2H，m)，3.84(3H，s)，6.95～7.15(3H，m)，7.36～7.70(6H，m)，7.91～8.05(3H，m)，8.26(2H，d)，9.87(1H，br)實(shí)施例9(E)-4-(2-(2-(N-(4-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-(2-哌啶基)哌嗪基)乙?；被?苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物二鹽酸鹽用參考例1相同方法得到的1.10克4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基乙酸，如實(shí)施例2那樣進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)液用與實(shí)施例8相同的方法進(jìn)行后處理，得到0.67克目的物(無色粉末)。
熔點(diǎn)167℃(分解)MS(m/e)586(M+)元素分析值(C31H31N5O5S·2HCl·4H2O)計(jì)算值(％)C50.96 H5.66 N9.58實(shí)測值(％)C51.40 H6.00 N9.461H-NMR(DMSO-d6)δ3.0～4.0(12H，m)，4.19(1H，d)，6.82～7.15(5H，m)，7.37～7.82(7H，m)，7.94(2H，d)，8.02～8.10(2H，m)，8.33(2H，d)實(shí)施例10(E)-4-(2-(2-(N-(4-(3-吡啶基)哌嗪基)乙?；?N-(4-甲氧基苯磺?；?氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物二鹽酸鹽用參考例1相同方法得到的1.39克4-(3-吡啶基)哌嗪-1-基乙酸，如實(shí)施例2所述那樣進(jìn)行反應(yīng)和后處理，得到1.30克目的物(微黃色粉末)。
熔點(diǎn)167℃(分解)MS(m/e)586(M+)元素分析值(C31H31N5O5S·2HCl·4H2O)計(jì)算值(％)C50.96 H5.66 N9.58實(shí)測值(％)C51.31 H6.00 N9.401H-NMR(DMSO-d6)δ3.0～4.0(12H，m)，4.22(1H，d)，6.98～7.14(3H，m)，7.36～7.69(6H，m)，7.80～8.08(5H，m)，8.23～8.50(4H，m)實(shí)施例11(E)-4-(2-(2-(N-(3-(4-哌啶子基哌啶子基)丙酰基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物二鹽酸鹽用參考例2相同方法得到的3-(4-哌啶子基哌啶子基)丙酸鹽酸鹽和三乙胺如實(shí)施例2所述那樣進(jìn)行反應(yīng)和后處理，得到0.13克目的物(微黃色粉末)。
MS(m/e)605(M+)元素分析值(C33H40N4O5S·2HCl·4H2O)
計(jì)算值(％)C52.87 H6.72 N7.47實(shí)測值(％)C52.13 H7.24 N7.471H-NMR(DMSO-d6)δ1.10～2.40(10H，m)，2.6～3.05(6H，m)，3.06～3.80(7H，m)，3.84(3H，S)，6.88～7.21(3H，m)，7.38～7.64(6H，m)，7.89～8.04(3H，m)，8.34(2H，d)，10.5(1H，br)，10.7(1H，br)實(shí)施例12(E)-4-(2-(2-(N-(4-(4-哌啶子基哌啶子基)丁酰基-N-(4-甲氧基苯磺?；?氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物二鹽酸鹽用參考例2相同方法得到的3-(4-哌啶子基哌啶子基)丁酸鹽酸鹽和三乙胺如實(shí)施例2所述那樣進(jìn)行反應(yīng)和后處理，得到0.88克目的物(微黃色粉末)。
MS(m/e)619(M+)元素分析值(C34H42N4O5S·2HCl·8H2O)計(jì)算值(％)C48.86 H7.24 N6.70實(shí)測值(％)C48.54 H6.60 N6.611H-NMR(DMS0-d6)δ1.64～2.26(15H，m)，2.85(6H，br)，3.30～3.63(4H，m)，3.83(3H，s)，7.05～7.13(3H，m)，7.36～7.61(6H，m)，7.88～8.03(3H，m)，8.30(2H，d)，10.84(2H，br)實(shí)施例13(E)-4-(2-(2-(N-(4-甲氧基苯磺?；?-N-嗎啉代乙?；?氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽用參考例1相同方法得到的嗎啉代乙酸如實(shí)施例2那樣進(jìn)行制備。
MS(m/e)510(M+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.80-3.30(4H，m)，3.55-4.20(9H，m)，6.95(1H，d)，7.09-7.15(2H，m)，7.36-7.96(6H，m)，7.89-8.05(3H，m)，8.24(2H，d)，10.40(1H，br)實(shí)施例14(E)-4-(2-(2-(N-(4-甲氧基苯磺?；?-N-吡咯烷基乙酰基氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽用參考例1相同方法得到的吡咯烷基乙酸如實(shí)施例2所述那樣進(jìn)行制備。
MS(m/e)494(M+)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65-2.00(4H，m)，2.80-3.10(2H，m)，3.20-3.60(2H，m)，3.80(3H，s)，3.84-3.93(1H，m)，4.19-4.28(1H，m)，7.04(1H，d)，7.10-7.16(2H，m)，7.34-7.69(6H，m)，7.8 8-8.04(3H，m)，8.25(2H，d)，10.11(1H，br)實(shí)施例15(E)-4-(2-(2-(N-(3-吡啶基乙?；?-N-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽用3-吡啶基乙酸鹽酸鹽和三乙胺如實(shí)施例2所述那樣進(jìn)行反應(yīng)和后處理，制得1.06克目的物。
MS(m/e)502(M+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.59(1H，d)，3.84(3H，s)，3.85(1H，d)，7.01(2H，d)，7.35-8.10(11H，m)，8.40(1H，d)，8.54(2H，d)，8.77(1H，s)，8.82(1H，d)，9.90(1H，br)實(shí)施例16(E)-4-(2-(2-(N-(3-嗎啉代丙?；?-N-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物二鹽酸鹽用參考例2相同方法得到的3-嗎啉代丙酸鹽酸鹽和三乙胺如實(shí)施例2所述那樣進(jìn)行反應(yīng)和后處理，制得1.08克目的物。
MS(m/e)524(M+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.57-3.92(15H，m)，7.12(2H，d)，7.25(1H，d)，7.42-7.67(6H，m)，7.91(2H，d)，8.02(1H，d)，8.45(2H，d)，11.04(1H，br)實(shí)施例17(其它合成方法)(E)-4-(2-(2-(N-嗎啉代乙酰基-N-(4-甲氧基苯磺?；?氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽將參考例1相同方法得到的5.18克嗎啉代乙酸溶解在230毫升二氯甲烷中，加入4.86克三乙胺，冰冷下滴加入5.21克氯碳酸乙酯，在室溫下攪拌30分鐘。在該反應(yīng)液中加入7.65克(E)-4-(2-(2-(N-(4-甲氧基苯磺?；?氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物，再在室溫下攪拌3小時(shí)。水洗反應(yīng)液，用硫酸鎂干燥后濃縮。將殘余物溶解在乙腈中，加入鹽酸-甲醇，室溫下攪拌過夜。濾取析出的結(jié)晶，用乙腈、乙醚洗滌，得到粗結(jié)晶。在甲醇中重結(jié)晶，得到8.16克目的物。
實(shí)施例18(E)-4-(2-(2-(N-(N′，N′-二甲基氨基丙?；?-N-(4-甲氧基苯磺?；?氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽用N，N-二甲基氨基丙酸鹽酸鹽和三乙胺如實(shí)施例2所述那樣進(jìn)行反應(yīng)和后處理，制得目的物。
試驗(yàn)例1對水的溶解性本發(fā)明化合物的水溶性在25℃下測定。對照化合物采用(E)-4-(2-(2-(N-(4-甲氧基苯磺?；?氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物(化合物A)和(E)-4-(2-(2-(N-乙?；?N-(4-甲氧基苯磺?；?氨基)苯基)乙烯基)吡啶1-氧化物(化合物B)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物(實(shí)施例1-16的化合物)的溶解度在10毫克/毫升以上?；衔顰和化合物B的溶解度分別為29微克/毫升和18微克/毫升。
試驗(yàn)例2對于移植到小鼠的Colon-26(小鼠結(jié)腸癌)的抗癌作用用注射器將體外培養(yǎng)的Colon-26細(xì)胞移植到Balb/c小鼠(5周齡，雄性)右側(cè)腋窩皮下，每只小鼠移植5×105個(gè)細(xì)胞。當(dāng)腫瘤體積達(dá)到約120mm3(實(shí)驗(yàn)1)或100mm3(實(shí)驗(yàn)2)時(shí)，將小鼠分成6只/組。靜脈內(nèi)給予溶解在5％葡萄糖溶液中的試驗(yàn)藥物，每日一次，間隔4日，共5次。對照組用5％葡萄糖溶液作同樣給藥。在給定間隔內(nèi)用游標(biāo)卡尺測定腫瘤的長徑和短徑，根據(jù)式1計(jì)算出腫瘤的體積。
體積＝1/2×長徑×短徑2根據(jù)算出的腫瘤體積用式2求出增殖率，再用式3計(jì)算出藥物給藥組相對于對照組的增殖抑制率。
增殖率＝第n日的腫瘤體積/給藥開始時(shí)的腫瘤體積[式3]增殖抑制率(％)＝(1-給藥組的增殖率/對照組的增殖率)×100表1中顯示了給藥開始后第21日的腫瘤增殖抑制率和生存數(shù)。表1化合物給藥量(毫克/千克) 腫瘤增殖抑制率(％) 生存數(shù)試驗(yàn)1對照組6/6實(shí)施例5的化合物 50 78.06/675 87.76/6實(shí)施例8的化合物 50 87.05/675 95.95/6實(shí)施例9的化合物 50 80.86/675 93.65/6試驗(yàn)2對照組6/6實(shí)施例13的化合物 50 73.86/675 92.66/6實(shí)施例14的化合物 50 78.66/675 84.16/6本發(fā)明化合物表現(xiàn)出非常強(qiáng)的腫瘤增殖抑制作用。
制劑例1注射劑(1毫升中)實(shí)施例9的化合物 10毫克甘露糖醇 50毫克注射用水 適量1毫升配制方法將本發(fā)明化合物和甘露糖醇溶解在注射用水中后，用膜過濾器(0.22微米)進(jìn)行無菌過濾，填充到小管中后，進(jìn)行冷凍干燥，得到用時(shí)溶解型注射劑。
制劑例2注射劑(1毫升中)實(shí)施例9的化合物 10毫克麥芽糖 100毫克注射用水適量1毫升配制方法將本發(fā)明化合物和麥芽糖溶解在注射用水中后，用膜過濾器(0.22微米)進(jìn)行無菌過濾，填充到小管中后，進(jìn)行冷凍干燥，得到用時(shí)溶解型注射劑。
產(chǎn)業(yè)上的利用可能性本發(fā)明化合物有水溶性，有非常優(yōu)秀的抗癌作用，且毒性低，所以它可以液劑、尤其是靜脈注射給藥制劑的形式作為肺癌、乳癌、胃腸癌、前列腺癌、血癌等各種惡性腫瘤的治療劑讓不能口服給藥的患者長期安全地使用。
權(quán)利要求
1.一種式[1]表示的化合物或其鹽，A-B-D-E[1]其中，A是任選取代的雜芳基或其氧化物；B是任選取代的亞乙烯基；D是任選取代的亞苯基；E具有下式 [式中，G是任選取代的苯基，R是任選取代的雜芳基或雜芳基甲基，或是具有下式 (式中，n表示整數(shù)1-5，R5和R6可相同或不同，是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、羥烷基、氨基烷基；或者，R5和R6和鄰接的氮原子一起形成有5-7個(gè)成員的任選取代的環(huán)狀氨基-NR5(R6)；除了該氮原子，該環(huán)狀氨基有一個(gè)氧原子、硫原子或氮原子作為環(huán)構(gòu)成原子)]。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，式[1]中的A是4-吡啶基或1-氧化-4-吡啶基；B是亞乙烯基；D是任選取代的亞苯基；E具有下式 [式中R和G如權(quán)利要求1定義]。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，式[1]中的A是4-吡啶基或1-氧化-4-吡啶基；B是亞乙烯基；D是任選取代的亞苯基；E具有下式 [式中G是任選取代的苯基，R具有下式 (式中，n、R5和R6如權(quán)利要求1定義)]。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中R5和R6相同或不同，表示氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；或者，R5和R6與相鄰的氮原子一起形成有5-6個(gè)成員的任選取代的環(huán)狀氨基-NR5(R6)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，式[1]中的A是4-吡啶基或1-氧化-4-吡啶基，B是亞乙烯基，D是亞苯基，E具有下式 [式中，G是任選取代的苯基，R是任選取代的有5-6個(gè)成員的雜芳基或雜芳基甲基]。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物的鹽，所述鹽是鹽酸鹽。
7.一種藥物組合物，它含有權(quán)利要求1所述的式[1]化合物或其鹽作為有效成分。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其劑型是注射劑。
9.一種抗癌藥，它含有權(quán)利要求1所述的式[1]化合物或其鹽作為有效成分。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的抗癌藥，其劑型是注射劑。
全文摘要
用作藥物的通式(1)的雜環(huán)衍生物或其鹽，其中A是雜芳基或其氧化物；B是亞乙烯基，D是任選取代的亞苯基；E是具有通式(2)的基團(tuán)[其中G是任選取代的苯基，R是雜芳基或雜芳基甲基，或是具有通式(3)的基團(tuán)(其中n表示整數(shù)1－5，R
文檔編號A61K31/44GK1409704SQ00816955
公開日2003年4月9日 申請日期2000年12月13日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月14日
發(fā)明者鈴木敏之, 青木富義 申請人:日本新藥株式會(huì)社