專(zhuān)利名稱(chēng)：雜環(huán)取代的3-烷基氮雜環(huán)丁烷衍生物的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明雜環(huán)取代的3-烷基氮雜環(huán)丁烷衍生物
背景技術(shù)：
數(shù)百年來(lái)，印度大麻(Cannabis sativa L.)及其衍生物一直被用于醫(yī)藥與娛樂(lè)目的。大麻及大麻浸膏的主要活性成分已經(jīng)確定為Δ9-四氫大麻酚(Δ9-THC)。詳細(xì)的研究已經(jīng)表明Δ9-THC以及大麻素家族的其它成員的生物作用都是通過(guò)兩種稱(chēng)為CB1和CB2的G-蛋白偶聯(lián)受體發(fā)生的。CB1受體主要存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中，且在一些外周組織器官中也存在少量。CB2受體主要存在于淋巴組織和細(xì)胞中。已經(jīng)鑒定出三種衍生自花生四烯酸的大麻素受體的內(nèi)源性配體(anandamide，2-花生四烯酸甘油、和2-花生四烯酸甘油醚)。它們都是激動(dòng)劑，作用與Δ9-THC相似，包括鎮(zhèn)靜、降溫、腸能動(dòng)性不良(intestinal immobility)、抗感受傷害、止痛、僵住癥、止吐、和刺激食欲。
目前，至少有兩種被稱(chēng)為反向激動(dòng)劑或拮抗劑的CB1調(diào)節(jié)劑，即N-(1-哌啶基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺(SR141716A)和3-(4-氯苯基-N’-(4-氯苯基)磺酰基-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲酰胺(SLV-319)，在臨床試驗(yàn)中用于治療飲食失調(diào)和/或戒煙。但仍然需要具有適合作為人類(lèi)藥物使用的藥代及藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的強(qiáng)效低分子量CB1調(diào)節(jié)劑。
US 6,355,631、US 6,479,479以及PCT公開(kāi)WO 01/64632、01/64633、01/64634和05/000809中都涉及作為大麻素受體拮抗劑的氮雜環(huán)丁烷衍生物。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及通式I雜環(huán)取代的氮雜環(huán)丁烷衍生物
及其可藥用鹽，它們是大麻素-1(CB1)受體調(diào)節(jié)劑，特別是大麻素-1(CB1)受體的拮抗劑和/或反向激動(dòng)劑，可用于治療、預(yù)防和抑制大麻素-1(CB1)受體所介導(dǎo)的疾病。一方面，本發(fā)明涉及這些新化合物選擇性拮抗大麻素-1(CB1)受體的用途。因此，本發(fā)明的化合物可用作治療下列疾病用的中樞作用藥物精神病，記憶缺失，認(rèn)識(shí)障礙，阿耳茨海默氏病，偏頭痛，神經(jīng)病，神經(jīng)-炎性疾病包括多發(fā)性硬化癥和格-巴二氏綜合癥以及病毒性腦炎的炎性后遺癥，腦血管傷害和頭部創(chuàng)傷，焦慮癥、應(yīng)急反應(yīng)、癲癇癥、帕金森病、運(yùn)動(dòng)障礙、和精神分裂癥。本發(fā)明化合物也可以用于治療物質(zhì)濫用癥，特別是鴉片制劑、酒精、大麻和尼古丁的濫用和/或成癮。本發(fā)明化合物也可以用于治療肥胖癥或與食物過(guò)度攝取有關(guān)的飲食失調(diào)疾患以及與此相關(guān)的各種并發(fā)癥，包括左心室肥大。本發(fā)明的化合物還可以用于治療便秘和慢性假腸梗阻。本發(fā)明化合物也可以用于治療肝硬變、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)。這些化合物還可以用于治療哮喘。
本發(fā)明也涉及對(duì)這些病癥的治療，以及本發(fā)明化合物在制備用于治療這些病癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及通過(guò)聯(lián)合給藥式I化合物與其它現(xiàn)有藥物對(duì)這些疾病進(jìn)行的治療。
本發(fā)明還涉及包含一種本發(fā)明化合物作為活性成分的藥物制劑。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備本發(fā)明化合物的方法。
發(fā)明詳述 本發(fā)明化合物由結(jié)構(gòu)式I的化合物或其可藥用鹽表示
其中 Ar1選自
其中X1、X2、X3和X4中的一個(gè)是-N-，其余的三個(gè)各自選自-CH-和-C(Rc)-，條件是X1、X2、X3和X4中只能一個(gè)是-C(Rc)-，
Ar2選自

和
其中X1、X2、X3和X4中的一個(gè)是-N-，其余的三個(gè)各自選自-CH-和-C(Rc)-，條件是X1、X2、X3和X4中只能一個(gè)是-C(Rc)-， X選自 (1) 羥基， (2) 未取代的或被1-2個(gè)Rb取代基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基， (3) 全氟C1-6烷基， (4) 未取代的或被1-2個(gè)Rb取代基取代的直鏈或支鏈C2-6鏈烯基， (5) 未取代的或被1-2個(gè)Rb取代基取代的直鏈或支鏈C2-6炔基， (6) 氰基， (7) -C(O)R11， (8) -C(O)OR12， (9) -C(O)N(R12)(R13)， (10) -N(R14)S(O)nR11， (11) -NR14C(O)R11， (12) -NR14C(O)OR11， (13) -N(R12)(R13)， (14) -S(O)nR11， (15) -OR11， (16) -OC(O)R11，和 (17) -OC(O)N(R12)(R13)； Y選自 (1) 氫， (2) 羥基， (3) C1-3烷氧基， (4) 氟， (5) C1-3烷基， (6) 三氟甲基，和 (7) -N(R12)(R13)； Z選自氫、羥基、甲氧基、氟、甲基和-N(R12)(R13)； R1選自 (1)
(2)
其中R8和Rg鍵連在環(huán)碳原子上， (3)
其中R8和Rg鍵連在環(huán)碳原子上， (4)
其中R8和Rg鍵連在環(huán)碳原子上， (5)
其中R8和Rg鍵連在環(huán)碳原子上， (6)
其中R8和Rg鍵連在環(huán)碳原子上， (7)
其中R8鍵連在環(huán)碳原子上， (8)
其中R8鍵連在環(huán)碳原子上， (9)
其中R8鍵連在環(huán)碳原子上； R2選自 (1) 氫， (2) 未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)Rb取代基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基， (3) 氟， (4) 羥基， (5) 直鏈或支鏈的全氟C1-6烷基；和 R3選自 (1) 氫， (2) 未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)Rb取代基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基， (3) 氟， (4) 羥基， (5) 直鏈或支鏈的全氟C1-6烷基； 或者R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成羰基，或形成3-7元碳環(huán)； 條件是當(dāng)X為羥基、-NR14C(O)R11、-NR14C(O)OR11、-N(R12)(R13)、或-OR11時(shí)，則 (1) R2和R3不能同時(shí)為氫，和 (2) R2和R3不能與它們所連接的碳原子一起形成羰基； R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立地選自氫，未取代的或被Rb取代的C1-6烷基，以及未取代的或被Rb取代的C2-6鏈烯基； R8選自 (1) R15， (2) 氫， (3) 鹵素， (4) -OR11， (5) -CF3， (6) 芳基， (7) 雜芳基， (8) 氰基， (9) -C(O)R11， (10) -C(O)OR11， (11) -C(O)N(R12)(R13)， (12) -N(R14)S(O)nR11， (13) -NR14C(O)R11， (14) -NR14C(O)OR11， (15) -N(R12)(R13)， (16) -S(O)nR11， (17) -S(O)2OR11， (18) -OC(O)R11， (19) -OC(O)N(R12)(R13)， (20) -NO2， (21) C3-7-環(huán)烷基， (22) 環(huán)雜烷基(cycloheteroalkyl)， (23) C1-6烷基， (24) C2-6鏈烯基， (25) C2-6炔基，和 (26) 芳基-C1-6烷基； 其中所述烷基、鏈烯基、炔基是直鏈或支鏈的；烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和芳基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自Rd的取代基取代； R9選自 (1) R15， (2) 氫， (3) 鹵素， (4) -OR11， (5) -CF3， (6) 芳基， (7) 雜芳基， (8) 氰基， (9) -C(O)R11， (10) -C(O)OR11， (11) -C(O)N(R12)(R13)， (12) -N(R14)S(O)nR11， (13) -NR14C(O)R11， (14) -NR14C(O)OR11， (15) -N(R12)(R13)， (16) -S(O)nR11， (17) -S(O)2OR11， (18) -OC(O)R11， (19) -OC(O)N(R12)(R13)， (20) -NO2， (21) C3-7-環(huán)烷基， (22) 環(huán)雜烷基， (23) C1-6烷基， (24) C2-6鏈烯基， (25) C2-6炔基，和 (26) 芳基-C1-6烷基； 其中所述烷基、鏈烯基、炔基是直鏈或支鏈的；烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和芳基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自Rd的取代基取代； R10選自 (1) R15， (2) 氫， (3) 鹵素， (4) -OR11， (5) -CF3， (6) 芳基， (7) 雜芳基， (8) 氰基， (9) -C(O)R11， (10) -C(O)OR11， (11) -C(O)N(R12)(R13)， (12) -N(R14)S(O)nR11， (13) -NR14C(O)R11， (14) -NR14C(O)OR11， (15) -N(R12)(R13)， (16) -S(O)nR11， (17) -S(O)2OR11， (18) -OC(O)R11， (19) -OC(O)N(R12)(R13)， (20) -NO2， (21) C3-7-環(huán)烷基， (22) 環(huán)雜烷基， (23) C1-6烷基， (24) C2-6鏈烯基， (25) C2-6炔基，和 (26) 芳基-C1-6烷基； 其中所述烷基、鏈烯基、炔基是直鏈或支鏈的；烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和芳基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自Rd的取代基取代； 條件是R8、R9、和R10中至少一個(gè)為R15； R11選自 (1) 未取代的或被1-3個(gè)Ra取代基取代的直鏈或支鏈C1-4烷基， (2) 未取代的或被1-3個(gè)Ra取代基取代的芳基， (3) 芳基C1-4烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，并且是未取代的或在一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)碳原子上被1-3個(gè)Ra取代基取代，和 (4) -CF3； R12和R13各自獨(dú)立選自 (1) 氫， (2) 未取代的或被1-3個(gè)選自Ra的取代基取代的直鏈或支鏈C1-8烷基， (3) 直鏈或支鏈的C2-8鏈烯基， (4) 直鏈或支鏈的全氟C1-6烷基， (5) 未取代的或被1-3個(gè)選自Ra的取代基取代的C3-7環(huán)烷基， (6) 環(huán)烷基-C1-6烷基，其中的烷基是直鏈或支鏈的， (7) 環(huán)雜烷基， (8) 未取代的或被1-3個(gè)選自Ra的取代基取代的芳基， (9) 未取代的或在碳或氮原子上被1-3個(gè)選自Ra的取代基取代的雜芳基， (10) 芳基C1-6烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的， (11) 雜芳基C1-6烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，或者R12和R13與它們所連接的原子一同形成另外包含0-2個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和N-R14的雜原子的4-7元雜環(huán)； R14選自氫、未取代的或被1-3個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈C1-6烷基、和未取代的或被1-3個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈C2-6鏈烯基； 每個(gè)R15為選自以下的5元不飽和雜環(huán)


和
每個(gè)Ra獨(dú)立選自 (1) 鹵素， (2) N(Re)(Rf)， (3) 羧基， (4) C1-4烷基， (5) C1-4烷氧基， (6) 芳基， (7) 芳基C1-4烷基， (8) 羥基， (9) CF3， (10) -OC(O)C1-4烷基，和 (11) 芳氧基， 其中烷基是直鏈或支鏈的； 每個(gè)Rb獨(dú)立選自 (1) 鹵素， (2) -OR11， (3) -CF3， (4) 芳基， (5) 雜芳基， (6) 氰基， (7) -C(O)R11， (8) -C(O)OR11， (9) -C(O)N(Re)(Rf)， (10) -N(R14)S(O)nR11， (11) -NR14C(O)R11， (12) -NR14C(O)OR11， (13) -N(Re)(Rf)， (14) -S(O)nR11， (15) -S(O)2OR11， (16) -OC(O)R11， (17) -OC(O)N(Re)(Rf)， (18) -NO2， (19) C3-7環(huán)烷基，和 (20) 環(huán)雜烷基； 其中環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、雜芳基和芳基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自Rd的取代基取代； 每個(gè)Rc選自 (1) 鹵素， (2) -OR11， (3) -CF3， (4) 芳基， (5) 雜芳基， (6) 氰基， (7) -C(O)R11， (8) -C(O)OR11， (9) -C(O)N(R12)(R13)， (10) -N(R14)S(O)nR11， (11) -NR14C(O)R11， (12) -NR14C(O)OR11， (13) -N(R12)(R13)， (14) -S(O)nR11， (15) -S(O)2OR11， (16) -OC(O)R11， (17) -OC(O)N(R12)(R13)， (18) -NO2， (19) C3-7環(huán)烷基， (20) 環(huán)雜烷基， (21) C1-6烷基， (22) C2-6鏈烯基， (23) C2-6炔基，和 (24) 芳基-C1-6烷基； 其中烷基、鏈烯基、炔基是直鏈或支鏈的；烷基、鏈烯基、炔基、 環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和芳基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自Rd的取代基取代；每個(gè)Rd獨(dú)立選自 (1) 鹵素， (2) -NR12R13， (3) C1-4烷基， (4) C1-4烷氧基， (5) 芳基， (6) 芳基C1-4烷基， (7) 羥基， (8) CF3， (9) -OCF3， (10) -C(O)R11， (11) -CO2R11， (12) -C(O)NR12R13， (13) -OC(O)C1-4烷基， (14) -NR14C(O)R11， (15) -OC(O)NR12R13， (16) -NR14C(O)OR11， (17) -NR14C(O)NR12R13， (18) -OC(O)NR12和R13，和 (19) 芳氧基， 其中烷基是直鏈或支鏈的； Re和Rf各自獨(dú)立選自 (1) 氫， (2) 未取代的或被1-3個(gè)選自鹵素、羥基和C1-6烷氧基的取代基取代的直鏈或支鏈C1-8烷基， (3) 直鏈或支鏈的C2-8鏈烯基， (4) 直鏈或支鏈全氟C1-6烷基， (5) 未取代的或在碳原子上被1-3個(gè)選自鹵素、羥基和C1-6烷氧基的取代基取代的直鏈或支鏈C1-8烷基羰基， (6) 未取代的或在碳原子上被1-3個(gè)選自鹵素、羥基和C1-6烷氧基的取代基取代的直鏈或支鏈C1-8烷基羰氧基， (7) C3-7環(huán)烷基， (8) 環(huán)烷基-C1-6烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的， (9) 環(huán)雜烷基， (10) 未取代的或被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的芳基鹵素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基和甲基羰氧基， (11) 未取代的或在碳原子上被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的芳基羰基-鹵素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基和甲基羰氧基， (12) 未取代的或在碳原子上被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的芳基羰氧基-鹵素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基和甲基羰氧基， (13) 未取代的或在碳或氮原子上被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的雜芳基鹵素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基和甲基羰氧基， (14) 芳基C1-6烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，以及 (15) 雜芳基C1-6烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，或者Re和Rf與它們所連接的原子一同形成另外包含0-2個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和N-R14的雜原子的4-7元雜環(huán)； 每個(gè)Rg獨(dú)立選自 (1) 氫， (2) 鹵素， (3) -OR11， (4) -CF3， (5) 芳基， (6) 雜芳基， (7) 氰基， (8) -C(O)R11， (9) -C(O)OR11， (10) -C(O)N(R12)(R13)， (11) -N(R14)S(O)nR11， (12) -NR14C(O)R11， (13) -NR14C(O)OR11， (14) -N(R12)(R13)， (15) -S(O)nR11， (16) -S(O)2OR11， (17) -OC(O)R11， (18) -OC(O)N(R12)(R13)， (19) -NO2 (20) C3-7環(huán)烷基， (21) 環(huán)雜烷基， (22) C1-6烷基， (23) C2-6鏈烯基， (24) C2-6炔基，和 (25) 芳基-C1-6烷基； 其中烷基、鏈烯基、炔基是直鏈或支鏈的；烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和芳基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自Rd的取代基取代；每個(gè)Rh獨(dú)立選自 (1) -H， (2) -OH， (3) -SH， (4) -NH2， (5) C1-3烷基，和 (6) -CF3； 每個(gè)Ri獨(dú)立選自 (1) -H， (2) -OH， (3) -SH， (4) -NH2， (5) C1-3烷基，和 (6) -CF3； 每個(gè)Rk獨(dú)立選自 (1) -H，和 (2) C1-3烷基； n選自0，1和2。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，Ar1選自
其中X1、X2、X3和X4之一是-N-，其余的三個(gè)各自選自-CH-和-C(Rc)-，條件是X1、X2、X3和X4中只能一個(gè)是-C(Rc)-，

和
在一類(lèi)實(shí)施方案中，Ar1選自
其中X1、X2、X3和X4之一是N，其余的三個(gè)各自為-CH-，

和
在一類(lèi)這種實(shí)施方案中，Ar1選自

和
在該類(lèi)方案的一個(gè)小類(lèi)中，Ar1為
其中Rg選自氫、鹵素、甲基、三氟甲基、氰基、-S(O)nR11、和-NHSO2CH3，且R9選自R15、氫、鹵素、甲基、三氟甲基、氰基、-S(O)nR11、和-NHSO2CH3。
在該類(lèi)方案的一個(gè)小類(lèi)中，Ar1是
其中Rg是氫，且R9選自R15、氫、和氰基。
在該類(lèi)方案的另一小類(lèi)中，Ar1是
其中Rg是氫，且R9選自R、氫、和氰基。
在該類(lèi)方案的再一小類(lèi)中，Ar1是
其中Rg是氫，并且R9是R15。
在該類(lèi)方案的另一小類(lèi)中，Ar1是
其中Rg是氫，并且R9選自氫和氰基。
在再一小類(lèi)中，Ar1選自 (1) 苯基， (2) 3-氰基-苯基， (3) 3-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯基， (4) 3-(1，3，4-噁二唑-2-基)-苯基， (5) 3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯基，和 (6) 3-(1，2，4-噁二唑-3-基)-苯基。
在本申請(qǐng)的一種實(shí)施方案中，Ar2選自

和
其中X1、X2、X3和X4之一是-N-，其余的三個(gè)各自選自-CH-和-C(Rc)-，條件是X1、X2、X3和X4中只能一個(gè)是-C(Rc)-。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，Ar2選自

和
其中X1、X2、X3和X4之一是-N-，其余的三個(gè)各自為-CH-。
在一類(lèi)本發(fā)明中，Ar2是
其中R10選自R15，氫，鹵素，C1-3烷基，三氟甲基，氰基，-S(O)nR10，和-NHSO2CH3。
在另一類(lèi)本發(fā)明中，Ar2是
其中R10選自R15，氫，鹵素，和氰基。
在另一類(lèi)本發(fā)明中，Ar2是
其中R10選自R15，氫，氯和氰基。
在另一類(lèi)本發(fā)明中，Ar2是
其中R10是R15。
在另一類(lèi)本發(fā)明中，Ar2是
其中R10選自氫，氯，和氰基。
在另一類(lèi)本發(fā)明中，Ar2是
其中R10是氯。
在一小類(lèi)中，Ar2選自 (1) 苯基， (2) 4-氰基-苯基， (3) 4-氯-苯基， (4) 4-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯基， (5) 4-(1，3，4-噁二唑-2-基)-苯基， (6) 4-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯基，和 (7) 4-(1，2，4-噁二唑-3-基)-苯基。
在另一小類(lèi)中，Ar2是4-氯苯基。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，X選自 (1) 羥基， (2) 未取代的或被1-2個(gè)Rb取代基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基， (3) 全氟C1-6烷基， (4) 未取代的或被1-2個(gè)Rb取代基取代的直鏈或支鏈C2-6鏈烯基， (5) 未取代的或被1-2個(gè)Rb取代基取代的直鏈或支鏈C2-6炔基， (6) 氰基， (7) -C(O)R11， (8) -C(O)OR12， (9) -C(O)N(R12)(R13)， (10) -N(R14)S(O)nR11， (11) -NR14C(O)R11， (12) -NR14C(O)OR11， (13) -N(R12)(R13)， (14) -S(O)nR11， (15) -OR11， (16) -OC(O)R11，和 (17) -OC(O)N(R12)(R13)。
在一類(lèi)這種實(shí)施方案中，X選自 (1) 羥基， (2) 未取代的或被1或2個(gè)Rb取代基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基， (3) 三氟甲基， (4) 未取代的或被1-2個(gè)Rb取代基取代的直鏈或支鏈C2-6鏈烯基， (5) 氰基， (6) -C(O)R11， (7) -C(O)OR11， (8) -C(O)N(R12)(R13)， (9) -N(R14)S(O)nR11， (10) -NR14C(O)R11， (11) -NR14C(O)OR11， (12) -N(R12)(R13)， (13) -S(O)2R11， (14) -OR11， (15) -OC(O)R11，和 (16) -OC(O)N(R12)(R13)。
在該類(lèi)方案的一個(gè)小類(lèi)中，X選自 (1) 羥基， (2) 未取代的或被選自鹵素、氰基和甲氧基的取代基取代的直鏈或支鏈C1-4烷基， (3) 三氟甲基， (4) 直鏈或支鏈C2-4鏈烯基， (5) 氰基， (6) -C(O)CH3， (7) -C(O)OH， (8) -C(O)OCH3， (9) -C(O)N(R12)(R13)， (10) -NHS(O)2R11， (11) -NHC(O)R11， (12) -NHC(O)OR11， (13) -N(R12)(R13)， (14) -S(O)2R11， (15) -OR11， (16) -OC(O)R11，和 (17) -OC(O)N(R12)(R13)。
在該類(lèi)方案的另一小類(lèi)中，X選自 (1) 羥基， (2) 甲基， (3) 乙基， (4) 異丙基， (5) 叔丁基， (6) 仲丁基， (7) 正丁基， (8) 羥甲基-， (9) 三氟甲基， (10) 烯丙基， (11) 氰基， (12) -C(O)CH3， (13) -C(O)OH， (14) -C(O)OCH3， (15) -C(O)N(CH3)2， (16) -C(O)NH-CH(CH3)2， (17) -NHS(O)2C(CH3)3， (18) -N(CH3)2， (19) -NH2， (20) -NH-CH(CH3)2， (21) -OC(O)CH3， (22) -OC(O)N(CH3)2，和 (23) -OC(O)NH-CH(CH3)2。
在該類(lèi)實(shí)施方案的再一小類(lèi)中，X選自 (1) 羥基， (2) NH2， (3) 甲基，和 (4) 甲氧基。
在該類(lèi)實(shí)施方案的再一小類(lèi)中，X是甲基。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，Y選自 (1) 氫， (2) 羥基， (3) C1-3烷氧基， (4) 氟， (5) C1-3烷基， (6) 三氟甲基，和 (7) -N(R12)(R13)。
在一類(lèi)這種實(shí)施方案中，Y選自 (1) 氫， (2) 羥基， (3) 甲氧基， (4) 氟， (5) 甲基， (6) 三氟甲基，和 (7) -NH2。
在該類(lèi)實(shí)施方案的一個(gè)小類(lèi)中，Y選自 (1) 氫， (2) 羥基， (3) 氟，和 (4) 甲氧基。
在該類(lèi)實(shí)施方案的另一小類(lèi)中，Y選自 (1) 氫， (2) 羥基，和 (3) 氟。
在該類(lèi)實(shí)施方案的另一小類(lèi)中，Y為氫。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，Z選自氫，羥基，甲氧基，氟，甲基，和-N(R12)(R13)。
在一類(lèi)這種實(shí)施方案中，Z選自氫，羥基，氟，甲基，和-NH2。
在該類(lèi)實(shí)施方案的一個(gè)小類(lèi)中，Z選自氫和羥基。
在該類(lèi)實(shí)施方案的再一小類(lèi)中，Z為氫。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R1選自 (1)
(2)
其中R8和Rg鍵連在環(huán)碳原子上， (3)
其中R8和Rg鍵連在環(huán)碳原子上， (4)
其中R8和Rg鍵連在環(huán)碳原子上， (5)
其中R8和Rg鍵連在環(huán)碳原子上， (6)
其中R8和Rg鍵連在環(huán)碳原子上， (7)
其中R8鍵連在環(huán)碳原子上， (8)
其中R8鍵連在環(huán)碳原子上，和 (9)
其中R8鍵連在環(huán)碳原子上； 在一類(lèi)這種實(shí)施方案中，R1選自 (1)
(2)
其中R8和Rg鍵連在環(huán)碳原子上， (3)
其中R8鍵連在環(huán)碳原子上， (4)
其中R8鍵連在環(huán)碳原子上，和 (5)
其中R8鍵連在環(huán)碳原子上。
在一類(lèi)這種實(shí)施方案中，R1選自 (1)
(2)


和
在另一類(lèi)這種實(shí)施方案中，R1是
在另一類(lèi)這種實(shí)施方案中，R1是
在該類(lèi)實(shí)施方案的一個(gè)小類(lèi)中，R1是
其中R8選自R15、氟、和氰基，并且Rg為鹵素。
在該類(lèi)實(shí)施方案的另一小類(lèi)中，R1是
在該類(lèi)實(shí)施方案的一個(gè)小類(lèi)中，R1是
其中R8選自R15、氟、和氰基。
在該類(lèi)實(shí)施方案的一個(gè)小類(lèi)中，R1是
其中R8選自氟、和氰基。
在該類(lèi)實(shí)施方案的再一小類(lèi)中，R1是
在該類(lèi)實(shí)施方案的再一小類(lèi)中，R1是
其中R15選自
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R2選自 (1) 氫， (2) 未取代的或被1或2個(gè)Rb取代基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基， (3) 氟， (4) 羥基， (5) 直鏈或支鏈的全氟C1-6烷基；和 R3選自 (1) 氫， (2) 未取代的或被1或2個(gè)Rb取代基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基， (3) 氟， (4) 羥基， (5) 直鏈或支鏈的全氟C1-6烷基； 或者R2和R3與它們所連接的碳原子一同形成羰基，或3-7元碳環(huán)；條件是當(dāng)X為羥基、-NR14C(O)R11、-NR14C(O)OR11、-N(R12)(R13)、或-OR11時(shí)，則 (1)R2和R3不能同時(shí)為氫，和 (2)R2和R3不能與它們所連接的碳原子一同形成羰基。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R2和R3與他們所連接的碳原子一同形成羰基，條件是X不能為選自以下的基團(tuán)羥基、-NR14C(O)R11、-NR14C(O)OR11、-N(R12)(R13)、或-OR11。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，R2和R3與他們所連接的碳原子一起形成3-7元碳環(huán)體系。
在一類(lèi)這種實(shí)施方案中，R2和R3與他們所連接的碳原子一起形成3、4、或5-元碳環(huán)。
在該類(lèi)實(shí)施方案的一個(gè)小類(lèi)中，R2和R3與他們所連接的碳原子一起形成4元碳環(huán)。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，R2和R3各自獨(dú)立選自 (1) 氫， (2) 未取代的或被1或2個(gè)Rb取代基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基， (3) 氟， (4) 羥基，和 (5) 直鏈或支鏈全氟C1-6烷基， 條件是當(dāng)X為羥基、-NR14C(O)R11、-NR14C(O)OR11、-N(R12)(R13)、或-OR11時(shí)，R2和R3不能同時(shí)為氫。
在一類(lèi)這種實(shí)施方案中，R2和R3各自獨(dú)立選自 (1) 氫， (2) 甲基， (3) 氟， (4) 羥基，和 (5) 三氟甲基， 條件是當(dāng)X為羥基、-NR14C(O)R11、-NR14C(O)OR11、-N(R12)(R13)、或-OR11時(shí)，R2和R3不能同時(shí)為氫。
在該類(lèi)實(shí)施方案的一個(gè)小類(lèi)中，R2選自 (1) 氫， (2) 甲基，和 (3) 羥基，和 R3選自 (1) 甲基，和 (2) 羥基。
在另一個(gè)小類(lèi)中，R2選自 (1) 氫， (2) 氟， (3) 甲基，和 (4) 羥基，和 R3選自甲基、和羥基。
在本發(fā)明的另一個(gè)小類(lèi)中，R2和R3各自為氟。
在本發(fā)明的再一個(gè)小類(lèi)中，R2為氟且R3為甲基。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立地選自氫，未取代的或被Rb取代的C1-6烷基，以及未取代的或被Rb取代的C2-6鏈烯基。
在一類(lèi)這種實(shí)施方案中，R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立地選自氫、甲基和C2烯基。
在該類(lèi)實(shí)施方案的一個(gè)小類(lèi)中，R4、R5、R6和R7中的一個(gè)為甲基，其余三個(gè)各自為氫。
在該類(lèi)實(shí)施方案的另一個(gè)小類(lèi)中，R4、R5、R6和R7各自為氫。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R8選自 (1) R15， (2) 氫， (3) 鹵素， (4) -OR11， (5) -CF3， (6) 芳基， (7) 雜芳基， (8) 氰基， (9) -C(O)R11， (10) -C(O)OR11， (11) -C(O)N(R12)(R13)， (12) -N(R14)S(O)nR11， (13) -NR14C(O)R11， (14) -NR14C(O)OR11， (15) -N(R12)(R13)， (16) -S(O)nR11， (17) -S(O)2OR11， (18) -OC(O)R11， (19) -OC(O)N(R12)(R13)， (20) -NO2， (21) C3-7-環(huán)烷基， (22) 環(huán)雜烷基， (23) C1-6烷基， (24) C2-6鏈烯基， (25) C2-6炔基，和 (26) 芳基-C1-6烷基； 其中所述烷基、鏈烯基、炔基是直鏈或支鏈的；烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和芳基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自Rd的取代基取代； 在一類(lèi)方案中，R8選自 (1) R15， (2) 氫， (3) 鹵素， (4) 甲基， (5) -CF3， (6) 氰基，和 (7) SO2CH3。
在一個(gè)小類(lèi)中，R8選自 (1) R15， (2) 氫， (3) 鹵素， (4) 氯， (5) 氟，和 (6) 氰基。
在另一個(gè)小類(lèi)中，R8選自 (1) R15， (2) 氫， (3) 氯， (4) 氟，和 (5) 氰基。
在另一個(gè)小類(lèi)中，R8選自 (1) R15， (2) 氟，和 (3) 氰基。
在另一個(gè)小類(lèi)中，R8為R15。
在另一個(gè)小類(lèi)中，R8選自
在另一個(gè)小類(lèi)中，R8選自 (1) 氟，和 (2) 氰基。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，R9選自 (1) R15， (2) 氫， (3) 鹵素， (4) -OR11， (5) -CF3， (6) 芳基， (7) 雜芳基， (8) 氰基， (9) -C(O)R11， (10) -C(O)OR11， (11) -C(O)N(R12)(R13)， (12) -N(R14)S(O)nR11， (13) -NR14C(O)R11， (14) -NR14C(O)OR11， (15) -N(R12)(R13)， (16) -S(O)nR11， (17) -S(O)2OR11， (18) -OC(O)R11， (19) -OC(O)N(R12)(R13)， (20) -NO2， (21) C3-7-環(huán)烷基， (22) 環(huán)雜烷基， (23) C1-6烷基， (24) C2-6鏈烯基， (25) C2-6炔基，和 (26) 芳基-C1-6烷基； 其中所述烷基、鏈烯基、炔基是直鏈或支鏈的；烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和芳基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自Rd的取代基取代； 在一類(lèi)這種實(shí)施方案中，R9選自 (1) R15， (2) 氫， (3) 鹵素， (4) 氰基， (5) -CF3， (6) C1-3烷基， (7) -S(O)nR11，和 (8) -NHSO2CH3。
在另一類(lèi)中，R9選自 (1) R15， (2) 氫， (3) 鹵素， (4) 氰基， (5) -CF3， (6) 甲基，和 (7) -S(O)nR11。
在又一類(lèi)中，R9選自 (1) R15， (2) 氫， (3) 鹵素， (4) 氰基，和 (5) -S(O)nR11。
在再一類(lèi)中，R9選自 (1) R15， (2) 氫， (3) 氟， (4) 氯，和 (5) 氰基。
在一個(gè)小類(lèi)中，R9選自 (1) R15， (2) 氫，和 (3) 氰基。
在另一個(gè)小類(lèi)中，R9為R15。
在再一個(gè)小類(lèi)中，R9選自
在再一個(gè)小類(lèi)中，R9為
在另一個(gè)小類(lèi)中，R9選自 (1) 氫，和 (2) 氰基。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R10選自 (1) R15， (2) 氫， (3) 鹵素， (4) -OR11， (5) -CF3， (6) 芳基， (7) 雜芳基， (8) 氰基， (9) -C(O)R11， (10) -C(O)OR11， (11) -C(O)N(R12)(R13)， (12) -N(R14)S(O)nR11， (13) -NR14C(O)R11， (14) -NR14C(O)OR11， (15) -N(R12)(R13)， (16) -S(O)nR11， (17) -S(O)2OR11， (18) -OC(O)R11， (19) -OC(O)N(R12)(R13)， (20) -NO2， (21) C3-7-環(huán)烷基， (22) 環(huán)雜烷基， (23) C1-6烷基， (24) C2-6鏈烯基， (25) C2-6炔基，和 (26) 芳基-C1-6烷基； 其中所述烷基、鏈烯基、炔基是直鏈或支鏈的；烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和芳基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自Rd的取代基取代. 在一類(lèi)這種實(shí)施方案中，R10選自 (1) R15， (2) 氫， (3) 鹵素， (4) -CF3， (5) 氰基， (6) C1-3烷基， (7) -S(O)nR10，和 (8) -NHSO2CH3。
在另一類(lèi)這種實(shí)施方案中，R10選自 (1) R15， (2) 氫， (3) 氟， (4) 氯， (5) -CF3， (6) 氰基，和 (7) 甲基。
在另一類(lèi)這種實(shí)施方案中，R10選自 (1) R15， (2) 氫， (3) 鹵素，和 (4) 氰基。
在另一類(lèi)這種實(shí)施方案中，R10選自 (1) R15， (2) 氫， (3) 氯，和 (4) 氰基。
在一個(gè)小類(lèi)中，R10為R15。
在另一個(gè)小類(lèi)中，R10為
在另一個(gè)小類(lèi)中，R10選自 (1) 氫， (2) 氯，和 (3) 氰基。
在再一個(gè)小類(lèi)中，R10是氯。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R11選自 (1) 未取代的或被1-3個(gè)Ra取代基取代的直鏈或支鏈C1-4烷基， (2) 未取代的或被1-3個(gè)Ra取代基取代的芳基， (3) 芳基C1-4烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，并且是未取代的或在一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)碳原子上被1-3個(gè)Ra取代基取代，和 (4) -CF3； 在一類(lèi)這種實(shí)施方案中，R11選自 (1) 未取代的或被1-3個(gè)Ra取代基取代的直鏈或支鏈C1-4烷基， (2) 未取代的或被1-3個(gè)Ra取代基取代的苯基， (3) 芐基，其中的苯基被1-3個(gè)Ra取代基取代，和 (4) -CF3。
在該類(lèi)的一個(gè)小類(lèi)中，R11選自 (1) 直鏈或支鏈的C1-4烷基， (2) 未取代的或被1或2個(gè)Ra取代基取代的苯基，和 (3) -CF3。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R12和R13各自獨(dú)立選自 (1) 氫， (2) 未取代的或被1-3個(gè)選自Ra的取代基取代的直鏈或支鏈C1-8烷基， (3) 直鏈或支鏈的C2-8鏈烯基， (4) 直鏈或支鏈的全氟C1-6烷基， (5) 未取代的或被1-3個(gè)選自Ra的取代基取代的C3-7環(huán)烷基， (6) 環(huán)烷基-C1-6烷基，其中的烷基是直鏈或支鏈的， (7) 環(huán)雜烷基， (8) 未取代的或被1-3個(gè)選自Ra的取代基取代的芳基， (9) 未取代的或在碳或氮原子上被1-3個(gè)選自Ra的取代基取代的雜芳基， (10) 芳基C1-6烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的， (11) 雜芳基C1-6烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，或者R12和R13與它們所連接的原子一同形成另外包含0-2個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和N-R14的雜原子的4-7元雜環(huán)； 在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R12和R13與它們所連接的原子一同形成另外包含0-2個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和N-R14的雜原子的4-7元雜環(huán)。
在一類(lèi)這種實(shí)施方案中，R12和R13與它們所連接的原子一同形成5-6元雜環(huán)。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，R12和R13各自獨(dú)立選自 (1) 氫， (2) 未取代的或被1-3個(gè)選自Ra的取代基取代的直鏈或支鏈C1-8烷基， (3) 直鏈或支鏈的C2-8鏈烯基， (4) 直鏈或支鏈的全氟C1-6烷基， (5) 未取代的或被1-3個(gè)選自Ra的取代基取代的C3-7環(huán)烷基， (6) 環(huán)烷基-C1-6烷基，其中的烷基是直鏈或支鏈的， (7) 環(huán)雜烷基， (8) 未取代的或被1-3個(gè)選自Ra的取代基取代的芳基， (9) 未取代的或在碳或氮原子上被1-3個(gè)選自Ra的取代基取代的雜芳基， (10) 芳基C1-6烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，和 (11) 雜芳基C1-6烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的. 在一類(lèi)這種實(shí)施方案中，R12和R13各自獨(dú)立選自 (1) 氫， (2) 未取代的或被1或2個(gè)選自Ra的取代基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基， (3) 直鏈或支鏈的C2-6鏈烯基， (4) 三氟甲基， (5) 未取代的或被1-3個(gè)選自Ra的取代基取代的C3-7環(huán)烷基， (6) 環(huán)烷基-甲基， (7) 環(huán)雜烷基， (8) 未取代的或被1-3個(gè)選自Ra的取代基取代的苯基， (9) 未取代的或在碳或氮原子上被1-3個(gè)選自Ra的取代基取代的吡啶基， (10) 芐基，和 (11) 吡啶基甲基。
在該類(lèi)方案的一個(gè)小類(lèi)中，R12和R13各自獨(dú)立選自 (1) 氫， (2) 未取代的或被1或2個(gè)選自Ra的取代基取代的直鏈或支鏈C1-4烷基， (3) 三氟甲基， (4) 苯基， (5) 吡啶基，和 (6) 芐基。
在該類(lèi)方案的另一個(gè)小類(lèi)中，R12和R13各自獨(dú)立選自 (1) 氫， (2) 甲基，和 (3) 異丙基。
在該類(lèi)方案的一個(gè)小類(lèi)中，R12和R13各自獨(dú)立地選自 (1) 氫， (2) 甲基，和 (3) 異丙基。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R14選自氫、未取代的或被1-3個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈C1-6烷基、以及未取代的或被1-3個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈C2-6鏈烯基。
在一類(lèi)這種實(shí)施方案中，R14選自氫、以及未取代的或被1-3個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈C1-6烷基。
在該類(lèi)方案的一個(gè)小類(lèi)中，R14選自氫，直鏈或支鏈C1-6烷基，以及三氟甲基。
在該類(lèi)方案的另一個(gè)小類(lèi)中，R14選自氫和甲基。
在再一個(gè)小類(lèi)中，R14為氫。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，各個(gè)R15為選自以下的5元不飽和雜環(huán)


和
其中Rh和Ri各自獨(dú)立地選自-H，-OH，-SH，-NH2，C1-3烷基，-CF3；并且各個(gè)Rk選自-H，和C1-3烷基。
上述取代基可以被認(rèn)為代表了這些環(huán)系個(gè)體的所有可能的互變結(jié)構(gòu)。例如
也可以用下式表示


也可以用下式表示
在一類(lèi)本發(fā)明中，各個(gè)R15獨(dú)立地選自


和
其中Rh和Rj各自獨(dú)立地選自-H，-OH，-SH，-NH2，C1-3烷基，-CF3；并且各個(gè)Rk選自-H和C1-3烷基。
在另一類(lèi)本發(fā)明中，各個(gè)R15獨(dú)立選自


和
其中Rh和Rj各自獨(dú)立地選自-H，-OH，-SH，-NH2，甲基，和-CF3；并且各個(gè)Rk選自-H和甲基。在本發(fā)明的一個(gè)小類(lèi)中，各個(gè)R15獨(dú)立地選自

和
其中Rh選自-H，-OH，和-NH2，并且各個(gè)Rk選自-H和甲基。
在本發(fā)明的一個(gè)小類(lèi)中，各個(gè)R15獨(dú)立選自

和
其中Rk選自氫和甲基。
在本發(fā)明的再一個(gè)小類(lèi)中，R15選自

和
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，各個(gè)Ra獨(dú)立選自 (1) 鹵素， (2) N(Re)(Rf)， (3) 羧基， (4) C1-4烷基， (5) C1-4烷氧基， (6) 芳基， (7) 芳基C1-4烷基， (8) 羥基， (9) CF3， (10) -OC(O)C1-4烷基，和 (11) 芳氧基， 其中烷基可以是直鏈或支鏈的。
在一類(lèi)這種實(shí)施方案中，各個(gè)Ra獨(dú)立選自 (1) 氯， (2) 氟， (3) NH2， (4) 羧基， (5) 甲基， (6) 乙基， (7) 異丙基， (8) 正丙基， (9) 正丁基， (10) 叔丁基， (11) 仲丁基， (12) 甲氧基， (13) 苯基， (14) 芐基， (15) 羥基， (16) -CF3， (17) -OC(O)CH3，和 (18) 苯氧基。
在該類(lèi)方案的一個(gè)小類(lèi)中，每個(gè)Ra獨(dú)立地選自 (1) 氟， (2) 氯， (3) 甲基， (4) 甲氧基， (5) 羥基，和 (6) -CF3。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，每個(gè)Rb獨(dú)立地選自 (1) 鹵素， (2) -OR11， (3) -CF3， (4) 芳基， (5) 雜芳基， (6) 氰基， (7) -C(O)R11， (8) -C(O)OR11， (9) -C(O)N(Re)(Rf)， (10) -N(R14)S(O)nR11， (11) -NR14C(O)R11， (12) -NR14C(O)OR11， (13) -N(Re)(Rf)， (14) -S(O)nR11， (15) -S(O)2OR11， (16) -OC(O)R11， (17) -OC(O)N(Re)(Rf)， (18) -NO2， (19) C3-7環(huán)烷基，和 (20) 環(huán)雜烷基； 其中環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、雜芳基和芳基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自Rd的取代基取代. 在一類(lèi)這種實(shí)施方案中，每個(gè)Rb獨(dú)立地選自 (1) 鹵素， (2) 羥基， (3) 甲氧基， (4) -CF3， (5) 苯基， (6) 氰基， (7) -C(O)CH3， (8) -C(O)OH， (9) -C(O)OCH3， (10) -C(O)NH2， (11) -C(O)NH(CH3)， (12) -C(O)N(CH3)2， (13) -NH2， (14) -S(O)2CH3， (15) -S(O)2H， (16) -OC(O)R11， (17) -OC(O)N(CH3)2， (18) -OC(O)NH-CH(CH3)2， (19) -NO2， (20) 環(huán)丙基，和 (21) 環(huán)己基， 其中環(huán)烷基和苯基任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自Rd的取代基取代。
在該類(lèi)方案的一個(gè)小類(lèi)中，每個(gè)Rb獨(dú)立地選自 (1) 氟， (2) 氯， (3) 羥基， (4) 甲氧基， (5) -CF3， (6) 苯基， (7) 氰基， (8) -C(O)CH3， (9) -C(O)OH， (10) -C(O)OCH3， (11) -C(O)NH2， (12) -C(O)NH(CH3)， (13) -C(O)N(CH3)2， (14) -NH2， (15) -S(O)2CH3， (16) -OC(O)N(CH3)2，和 (17) -OC(O)NH-CH(CH3)2， 其中苯基任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自Rd的取代基取代。
在該類(lèi)方案的另一個(gè)小類(lèi)中，每個(gè)Rb獨(dú)立地選自 (1) 氟， (2) 氯， (3) 羥基， (4) 甲氧基， (5) -CF3， (6) 氰基， (7) -C(O)CH3， (8) -C(O)OH， (9) -C(O)OCH3， (10) -C(O)NH2， (11) -C(O)NH(CH3)，和 (12) -C(O)N(CH3)2。
在本發(fā)明的-種實(shí)施方案中，每個(gè)Rc獨(dú)立地選自 (1) 鹵素， (2) -OR11， (3) -CF3， (4) 芳基， (5) 雜芳基， (6) 氰基， (7) -C(O)R11， (8) -C(O)OR11， (9) -C(O)N(R12)(R13)， (10) -N(R14)S(O)nR11， (11) -NR14C(O)R11， (12) -NR14C(O)OR11， (13) -N(R12)(R13)， (14) -S(O)nR11， (15) -S(O)2OR11， (16) -OC(O)R11， (17) -OC(O)N(R12)(R13)， (18) -NO2， (19) C3-7環(huán)烷基， (20) 環(huán)雜烷基， (21) C1-6烷基， (22) C2-6鏈烯基， (23) C2-6炔基，和 (24) 芳基-C1-6烷基； 其中烷基、鏈烯基、炔基是直鏈或支鏈的；烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和芳基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自Rd的取代基取代。
在一類(lèi)這種實(shí)施方案中，每個(gè)Rc獨(dú)立地選自 (1) 鹵素， (2) -OH， (3) -OCH3 (4) -CF3， (5) 苯基， (6) 吡啶基， (7) 氰基， (8) -C(O)CH3， (9) -C(O)OR11， (10) -C(O)NH2， (11) -N(H)S(O)2R11， (12) -NHC(O)R11， (13) -NHC(O)OR11， (14) -N(CH3)2， (15) -NH2， (16) -S(O)2R11， (17) -OC(O)CH3， (18) -OC(O)N(CH3)2， (19) -OC(O)NH-CH(CH3)2， (20) -NO2， (21) 環(huán)丙基， (22) 甲基， (23) C2-6鏈烯基，和 (24) 芐基； 其中烷基、鏈烯基、炔基是直鏈或支鏈的；烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和芳基任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自Rd的取代基取代。
在該類(lèi)方案的一個(gè)小類(lèi)中，每個(gè)Rc獨(dú)立地選自 (1) 鹵素， (2) -OH， (3) -OCH3， (4) -CF3， (5) 氰基，和 (6) -S(O)2R11。
在另一類(lèi)這種實(shí)施方案中，每個(gè)Rc獨(dú)立地選自 (1) 鹵素， (2) -OH， (3) -OCH3， (4) -CF3， (5) 苯基， (6) 吡啶基， (7) 三唑基， (8) 氮雜環(huán)丁基， (9) 咪唑基， (10) 噻吩基， (11) 氰基， (12) -C(O)CH3， (13) -C(O)OR11， (14) -C(O)NH2， (15) -NHS(O)2R11， (16) -NHC(O)R10， (17) -NHC(O)OR11， (18) -N(CH3)2， (19) NH2， (20) -SR11， (21) -S(O)2R11， (22) -OC(O)CH3， (23) -OC(O)N(CH3)2， (24) -OC(O)NH-CH(CH3)2， (25) -NO2， (26) 環(huán)丙基， (27) 甲基， (28) C2-6鏈烯基，和 (29) 芐基； 其中烷基、鏈烯基是直鏈或支鏈的；烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基和雜芳基任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自Rd的取代基取代。
在該類(lèi)方案的一個(gè)小類(lèi)中，每個(gè)Rc獨(dú)立地選自 (1) 鹵素， (2) -OH， (3) -OCH3， (4) -CF3， (5) 氰基， (6) -S(O)2R11， (7) 三唑基， (8) 氮雜環(huán)丁基， (9) 咪唑基， (10) -SCH3， (11) -SCH2CH3， (12) -SCH(CH3)2，和 (13) -NH2。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，每個(gè)Rd獨(dú)立選自 (1) 鹵素， (2) -NR12R13， (3) C1-4烷基， (4) C1-4烷氧基， (5) 芳基， (6) 芳基C1-4烷基， (7) 羥基， (8) CF3， (9) -OCF3， (10) -C(O)R11， (11) -CO2R11， (12) -C(O)NR12R13， (13) -OC(O)C1-4烷基， (14) -NR14C(O)R11， (15) -OC(O)NR12R13， (16) -NR14C(O)OR11， (17) -NR14C(O)NR12R13， (18) -OC(O)NR12和R13，和 (19) 芳氧基， 其中烷基是直鏈或支鏈的。
在一類(lèi)本發(fā)明的這種實(shí)施方案中，每個(gè)Rd獨(dú)立地選自 (1) 鹵素， (2) -NH2， (3) 甲基， (4) 甲氧基， (5) 苯基， (6) 芐基， (7) 羥基， (8) -CF3， (9) -OCF3， (10) -C(O)CH3， (11) -CO2H， (12) -CO2CH3， (13) -C(O)NH2， (14) -OC(O)CH3， (15) -0NHC(O)CH3， (16) -OC(O)N(CH3)2， (17) -NHC(O)OCH3， (18) -NHC(O)N(CH3)2， (19) -OC(O)N(CH3)2，和 (20) 苯氧基。
在該類(lèi)本發(fā)明的一個(gè)小類(lèi)中，每個(gè)Rd獨(dú)立地選自 (1) 鹵素， (2) 甲基， (3) 甲氧基， (4) 羥基， (5) -CF3，和 (6) -OCF3。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，Re和Rf各自獨(dú)立選自 (1) 氫， (2) 未取代的或被1-3個(gè)選自鹵素、羥基和C1-6烷氧基的取代基取代的直鏈或支鏈C1-8烷基， (3) 直鏈或支鏈的C2-8鏈烯基， (4) 直鏈或支鏈全氟C1-6烷基， (5) 未取代的或在碳原子上被1-3個(gè)選自鹵素、羥基和C1-6烷氧基的取代基取代的直鏈或支鏈C1-8烷基羰基， (6) 未取代的或在碳原子上被1-3個(gè)選自鹵素、羥基和C1-6烷氧基的取代基取代的直鏈或支鏈C1-8烷基羰氧基， (7) C3-7環(huán)烷基， (8) 環(huán)烷基-C1-6烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的， (9) 環(huán)雜烷基， (10) 未取代的或被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的芳基鹵素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基和甲基羰氧基， (11) 未取代的或在碳原子上被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的芳基羰基-鹵素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基和甲基羰氧基， (12) 未取代的或在碳原子上被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的芳基羰氧基-鹵素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基和甲基羰氧基， (13) 未取代的或在碳或氮原子上被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的雜芳基鹵素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基和甲基羰氧基， (14) 芳基C1-6烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，以及 (15) 雜芳基C1-6烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，或者Re和Rf與它們所連接的原子(原子們)一同形成另外包含0-2個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和N-R14的雜原子的4-7元雜環(huán)。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，Re和Rf與它們所連接的原子(原子們)一同形成另外包含0-2個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和N-R14的雜原子的4-7元雜環(huán)。
在一種這種實(shí)施方案中，Re和Rf與它們所連接的原子(原子們)一同形成5-6元雜環(huán)。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，Re和Rf各自獨(dú)立選自 (1) 氫， (2) 未取代的或被1-3個(gè)選自鹵素、羥基和C1-6烷氧基的取代基取代的直鏈或支鏈C1-8烷基， (3) 直鏈或支鏈的C2-8鏈烯基， (4) 直鏈或支鏈全氟C1-6烷基， (5) 未取代的或在碳原子上被1-3個(gè)選自鹵素、羥基和C1-6烷氧基的取代基取代的直鏈或支鏈C1-8烷基羰基， (6) 未取代的或在碳原子上被1-3個(gè)選自鹵素、羥基和C1-6烷氧基的取代基取代的直鏈或支鏈C1-8烷基羰氧基， (7) C3-7環(huán)烷基， (8) 環(huán)烷基-C1-6烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的， (9) 環(huán)雜烷基， (10) 未取代的或被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的芳基鹵素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基和甲基羰氧基， (11) 未取代的或在碳原子上被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的芳基羰基-鹵素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基和甲基羰氧基， (12) 未取代的或在碳原子上被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的芳基羰氧基-鹵素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基和甲基羰氧基， (13) 未取代的或在碳或氮原子上被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的雜芳基鹵素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基和甲基羰氧基， (14) 芳基C1-6烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，以及 (15) 雜芳基C1-6烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，或者 在一類(lèi)這種實(shí)施方案中，Re和Rf各自獨(dú)立選自 (1) 氫， (2) 未取代的或被1-3個(gè)選自鹵素、羥基和甲氧基的取代基取代的直鏈或支鏈C1-4烷基， (3) 烯丙基， (4) 三氟甲基， (5) 未取代的或在碳原子上被1-3個(gè)選自鹵素、羥基和甲氧基的取代基取代的直鏈或支鏈C1-4烷基羰基-， (6) 甲基羰氧基-， (7) 環(huán)丙基， (8) 環(huán)己基， (9) 未取代的或被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的苯基鹵素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基和甲基羰氧基， (10) 未取代的或在碳原子上被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的苯基羰基-鹵素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基和甲基羰氧基， (11) 未取代的或在碳原子上被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的芳基羰氧基-鹵素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基和甲基羰氧基， (12) 未取代的或在碳或氮原子上被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的吡啶基鹵素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基和甲基羰氧基，和 (13) 芐基。
在一類(lèi)這種實(shí)施方案中，Re和Rf各自獨(dú)立選自 (1) 氫， (2) 甲基， (3) 烯丙基，和 (4) 三氟甲基。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，各個(gè)Rg獨(dú)立選自 (4) 氫， (5) 鹵素， (6) -OR11， (7) -CF3， (8) 芳基， (9) 雜芳基， (10) 氰基， (11) -C(O)R11， (12) -C(O)OR11， (13) -C(O)N(R12)(R13)， (14) -N(R14)S(O)nR11， (15) -NR14C(O)R11， (16) -NR14C(O)OR11， (17) -N(R12)(R13)， (18) -S(O)nR11， (19) -S(O)2OR11， (20) -OC(O)R11， (21) -OC(O)N(R12)(R13)， (22) -NO2 (23) C3-7環(huán)烷基， (24) 環(huán)雜烷基， (25) C1-6烷基， (26) C2-6鏈烯基， (27) C2-6炔基，和 (28) 芳基-C1-6烷基； 其中烷基、鏈烯基、炔基是直鏈或支鏈的；烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和芳基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自Rd的取代基取代。
在一類(lèi)這種實(shí)施方案中，每個(gè)Rg獨(dú)立選自 (1) 氫， (2) 鹵素， (3) -OH， (4) -OCH3， (5) -CF3， (6) 苯基， (7) 吡啶基， (8) 氰基， (9) -C(O)CH3， (10) -C(O)OR11， (11) -C(O)NH2， (12) -N(H)S(O)2R11， (13) -NHC(O)R11， (14) -NHC(O)OR11， (15) -N(CH3)2， (16) NH2， (17) -S(O)2R11， (18) -OC(O)CH3， (19) -OC(O)N(CH3)2， (20) -OC(O)NH-CH(CH3)2， (21) -NO2， (22) 環(huán)丙基， (23) 甲基， (24) C2-6鏈烯基，和 (25) 芐基； 其中烷基、鏈烯基、炔基是直鏈或支鏈的；烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和芳基任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自Rd的取代基取代。
在該類(lèi)的一個(gè)小類(lèi)中，每個(gè)Rg獨(dú)立選自 (1) 氫， (2) 鹵素， (3) -OH， (4) -OCH3， (5) -CF3， (6) 氰基，和 (7) -S(O)2R11。
在另一類(lèi)這種實(shí)施方案中，每個(gè)Rg獨(dú)立選自 (1) 氫， (2) 鹵素， (3) -OH， (4) -OCH3， (5) -CF3， (6) 苯基， (7) 吡啶基， (8) 三唑基， (9) 氮雜環(huán)丁烷基， (10) 咪唑基， (11) 噻吩基， (12) 氰基， (13) -C(O)CH3， (14) -C(O)OR110， (15) -C(O)NH2， (16) -NHS(O)2R11， (17) -NHC(O)R10， (18) -NHC(O)OR11， (19) -N(CH3)2， (20) NH2， (21) SR11， (22) -S(O)2R11， (23) -OC(O)CH3， (24) -OC(O)N(CH3)2， (25) -OC(O)NH-CH(CH3)2， (26) -NO2， (27) 環(huán)丙基， (28) 甲基， (29) C2-6鏈烯基，和 (30) 芐基； 其中烷基、鏈烯基是直鏈或支鏈的；烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和芳基任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自Rd的取代基取代。
在該類(lèi)的一個(gè)小類(lèi)中，每個(gè)Rg獨(dú)立選自 (1) 氫， (2) 氟， (3) 氯，和 (4) 氰基。
在該類(lèi)的另一個(gè)小類(lèi)中，每個(gè)Rg獨(dú)立選自 (1) 氫，和 (2) 氟。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，每個(gè)Rh獨(dú)立選自 (1) -H， (2) -OH， (3) -SH， (4) -NH2， (5) C1-3烷基，和 (6) -CF3. 在一類(lèi)這種實(shí)施方案中，每個(gè)Rh獨(dú)立選自 (1) -H， (2) -OH， (3) -SH， (4) -NH2， (5) 甲基，和 (6) -CF3。
在該類(lèi)的一個(gè)小類(lèi)中，每個(gè)Rh獨(dú)立選自 (1) -H， (2) -OH，和 (3) -NH2。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，每個(gè)Ri獨(dú)立選自 (1) -H， (2) -OH， (3) -SH， (4) -NH2， (5) C1-3烷基，和 (6) -CF3。
在一類(lèi)這種實(shí)施方案中，每個(gè)Ri獨(dú)立選自 (1) -H， (2) -OH， (3) -SH， (4) -NH2， (5) 甲基，和 (6) -CF3。
在該類(lèi)的一個(gè)小類(lèi)中，每個(gè)Ri獨(dú)立選自 (1) -H， (2) -OH，和 (3) -NH2。
在該類(lèi)的另一個(gè)小類(lèi)中，各個(gè)Ri為氫。
在一種實(shí)施方案中，每個(gè)Rk獨(dú)立選自 (1) -H，和 (2) 甲基。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中， 當(dāng)X為羥基、-NR14C(O)R11、-NR14C(O)OR11、-N(R12)(R13)、或-OR11時(shí)，則R2和R3 (1) 既不能同時(shí)為氫，并且 (2) 也不能與它們所連接的碳原子一起形成羰基。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，當(dāng)X’為羥基、-C(O)N(R12)(R13)、-NR14C(O)R11、-NR14C(O)OR11、-N(R12)(R13)、或-OR11時(shí)，則R2和R3 (1) 既不能同時(shí)為氫，并且 (2) 也不能與它們所連接的碳原子一起形成羰基。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案為結(jié)構(gòu)式IA的化合物
一類(lèi)這種實(shí)施方案為結(jié)構(gòu)式IB的化合物
一類(lèi)這種實(shí)施方案為結(jié)構(gòu)式IC的化合物
另一類(lèi)為式ID的化合物
再一類(lèi)為結(jié)構(gòu)式IE的化合物
又一類(lèi)為結(jié)構(gòu)式IF的化合物
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R8、R9和R10中僅有一個(gè)為R15。
在一類(lèi)中，僅有R8為R15。
在另一類(lèi)中，僅有R9為R15。
在再一類(lèi)中，僅有R10為R15。
“烷基”，以及具有前綴“烷(alk)”的其它基團(tuán)(如烷氧基、烷?；?是指可以是直鏈或支鏈或其組合的碳鏈。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等等。
“鏈烯基”是指包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵并且可以是直鏈或支鏈或其組合的碳鏈。鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等等。
“炔基”是指包含至少一個(gè)碳-碳三鍵并且可以是直鏈或支鏈或其組合的碳鏈。炔基的實(shí)例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等等。
“環(huán)烷基”是指飽和的單環(huán)或二環(huán)或橋環(huán)碳環(huán)，它們各自具有3-10個(gè)碳原子。例如，環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，環(huán)辛基(cyclooxtyl)、四氫萘基、十氫萘基等等。
“芳基”是指僅包含碳原子的單-或二環(huán)的芳族環(huán)。芳基的實(shí)例包括苯基、萘基等等。
“雜芳基”是指包含至少一個(gè)選自N、O和S的雜原子的單-或二環(huán)芳族環(huán)，其中每個(gè)環(huán)包含5-6個(gè)原子。雜芳基的實(shí)例包括吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、噁唑烷基等等。雜芳基環(huán)可以在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被取代。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基是吡啶基、咪唑基、和噻吩基。
“環(huán)雜烷基”是指包含至少一個(gè)選自N、S和O雜原子的飽和的單環(huán)或二環(huán)或橋環(huán)，所述環(huán)各自含有3-10個(gè)原子，其中連接位置可以是碳或氮?！碍h(huán)雜烷基”的實(shí)例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡喃基、四氫呋喃基、嗎啉基、二噁烷基、噁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、全氫化吖庚因基、四氫呋喃基、1-硫雜-4-氮雜-環(huán)己烷(硫代嗎啉基)、六氫噻吩并吡啶基、噻吩并吡啶基、氮雜環(huán)庚基等等。該術(shù)語(yǔ)還包括不具芳香性的部分不飽和的單環(huán)，如通過(guò)氮被連接的2-或4-吡啶酮或N-取代的-(1H，3H)-嘧啶-2，4-二酮(N-取代的尿嘧啶)。環(huán)雜烷基環(huán)可以在環(huán)碳和/或環(huán)氮原子上被取代。
“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
當(dāng)任何變量(例如R1、Rd等)在任何部分或式I中出現(xiàn)一次以上時(shí)，其每次出現(xiàn)時(shí)的定義都獨(dú)立于其在其它每種場(chǎng)合下出現(xiàn)時(shí)的定義。而且，只要取代基和/或變量的組合能產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物，那么這種組合就是允許的。
在本申請(qǐng)全文中使用的標(biāo)準(zhǔn)命名中，首先描述指定側(cè)鏈的末端部分，其后是毗鄰連接位置的官能團(tuán)。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基等同于
在對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行選擇時(shí)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，各種不同取代基(即R1、R2等等)的選擇應(yīng)遵循化學(xué)結(jié)構(gòu)連接性及穩(wěn)定性的公知原則。
術(shù)語(yǔ)“取代的”應(yīng)認(rèn)為包括被所稱(chēng)取代基取代多次。當(dāng)公開(kāi)或要求多個(gè)取代基部分時(shí)，所述取代化合物可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)所公開(kāi)或要求的取代基部分單取代或多取代。獨(dú)立取代的意義是指(兩個(gè)或多個(gè))取代基可以相同或不同。
式I化合物可能包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，因此可以以外消旋體和外消旋混合物、單一對(duì)映體、非對(duì)映體混合物以及單獨(dú)的非對(duì)映體的形式存在。本發(fā)明包括式I化合物的所有異構(gòu)體形式。
本文所述化合物中的某些含有烯屬雙鍵，因此除特別指明外本發(fā)明還包括E和Z兩種幾何異構(gòu)體。
互變異構(gòu)體的定義是指質(zhì)子能從化合物的一個(gè)原子迅速遷移到化合物另一個(gè)原子上的化合物。本文所述化合物中的某些可以以具有不同氫原子連接點(diǎn)的互變異構(gòu)體形式存在。此類(lèi)互變異構(gòu)體的實(shí)例可以是稱(chēng)為酮-烯醇互變異構(gòu)體的酮及其烯醇。式I化合物包括單一的互變異構(gòu)體及其混合物。
通過(guò)例如用適當(dāng)溶劑(譬如MeOH或EtOAc或其混合物)分級(jí)結(jié)晶，可以將式I化合物分離為非對(duì)映性的對(duì)映體對(duì)。如此獲得的對(duì)映體對(duì)進(jìn)而可采用常規(guī)方法例如使用旋光活性胺作為拆分劑或利用手性HPLC柱的方式分離為單一的立體異構(gòu)體。
或者，使用已知構(gòu)型的旋光純?cè)匣蛟噭┩ㄟ^(guò)立體有擇合成，也可以獲得通式I化合物的任何對(duì)映體。
此外，本發(fā)明化合物的一些晶體可以以多晶型的形式存在，因此這些多晶型物也包括在本發(fā)明中。另外，本發(fā)明的一些化合物還可以與水或常見(jiàn)有機(jī)溶劑形成溶劑化物。這些溶劑化物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
通常優(yōu)選以對(duì)映體純的制劑形式給藥本發(fā)明化合物。外消旋混合物可采用任何常規(guī)方法拆分為單一的對(duì)映體。這些方法包括手性色譜法，使用手性助劑衍生化隨后利用色譜法或結(jié)晶分離的方法，以及分級(jí)結(jié)晶非對(duì)映體鹽的方法。
術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”是指由可藥用的無(wú)毒的堿或酸(包括無(wú)機(jī)或有機(jī)堿以及無(wú)機(jī)或有機(jī)酸)制備的鹽。由無(wú)機(jī)堿形成的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、三價(jià)錳鹽、二價(jià)錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等等。特別優(yōu)選銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。由可藥用的無(wú)毒有機(jī)堿形成的鹽包括伯胺、仲胺或叔胺、包括天然存在的取代胺在內(nèi)的取代胺、環(huán)胺以及堿性離子交換樹(shù)脂的鹽，例如下列胺的鹽精氨酸、甜菜堿、咖啡堿、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴(lài)氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”進(jìn)一步包括所有可接受的鹽，如乙酸鹽、乳糖酸鹽、苯磺酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、碳酸氫鹽、馬來(lái)酸鹽、硫酸氫鹽、扁桃酸鹽、酒石酸氫鹽、甲磺酸鹽、硼酸鹽、甲基溴化物、溴化物、甲基硝酸鹽、乙底酸鈣鹽、甲基硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、粘酸鹽、碳酸鹽、萘磺酸鹽、氯化物、硝酸鹽、棒酸鹽、N-甲基葡糖胺、檸檬酸鹽、銨鹽、二鹽酸鹽、油酸鹽、乙底酸鹽、草酸鹽、乙二磺酸鹽、撲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、棕櫚酸鹽、乙磺酸鹽、泛酸鹽、富馬酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、葡庚糖酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、葡萄糖酸鹽、水楊酸鹽、谷氨酸鹽、硬脂酸鹽、glycollylarsanilate、硫酸鹽、己基間苯二酚鹽、堿式乙酸鹽、哈胺、琥珀酸鹽、氫溴酸鹽、單寧酸鹽、鹽酸鹽、酒石酸鹽、羥基萘酸鹽、8-氯茶堿、碘化物、甲苯磺酸鹽、異硫羰酸鹽(isothionate)、三乙基碘鹽(triethiodide)、乳酸鹽、panoate、戊酸鹽等等，它們可被用作用于改善溶解或水解特性的劑型，或可以被用于持續(xù)釋放或前體藥物制劑中。
應(yīng)當(dāng)理解，在本文中提到式I化合物時(shí)，也包括其可藥用鹽。
本發(fā)明的化合物是CB1受體的調(diào)節(jié)劑。具體講，結(jié)構(gòu)式I的化合物是CB1受體的拮抗劑或反向激動(dòng)劑。
“激動(dòng)劑”是指一種能與受體結(jié)合并模擬內(nèi)源性調(diào)節(jié)化合物的作用(例如收縮、松弛、分泌、酶活性改變等等)的化合物(激素、神經(jīng)遞質(zhì)或合成化合物)?！稗卓箘笔侵副旧聿痪邇?nèi)源性調(diào)節(jié)活性但通過(guò)干擾內(nèi)源性激動(dòng)劑的結(jié)合或者抑制激動(dòng)劑的作用而產(chǎn)生作用的化合物。“反向激動(dòng)劑”是指作用于受體但產(chǎn)生與特定受體的激動(dòng)劑所產(chǎn)生的作用相反的化合物。
本發(fā)明化合物是CB1受體的調(diào)節(jié)劑，因而可用作治療下列疾病用的中樞作用藥物精神病，記憶缺失，認(rèn)識(shí)障礙，阿耳茨海默氏病，偏頭痛，神經(jīng)病，神經(jīng)-炎性疾病包括多發(fā)性硬化癥和格-巴二氏綜合癥以及病毒性腦炎的炎性后遺癥，腦血管意外和頭創(chuàng)傷，焦慮癥、應(yīng)急反應(yīng)、癲癇癥、帕金森病、運(yùn)動(dòng)障礙、和精神分裂癥。具體講，本發(fā)明化合物是CB1受體的拮抗劑/反向激動(dòng)劑。本發(fā)明化合物也可以用于治療物質(zhì)濫用癥，特別是鴉片制劑、酒精、大麻和尼古丁的濫用癥。本發(fā)明化合物特別適用于戒煙。本發(fā)明化合物還可以用于治療肥胖癥或與食物過(guò)度攝取有關(guān)的飲食失調(diào)疾患以及與此相關(guān)的各種并發(fā)癥(包括左心室肥大)，并且可用于治療或預(yù)防其它哺乳動(dòng)物(包括犬科動(dòng)物和貓科動(dòng)物)的肥胖。本發(fā)明的化合物也可以用于治療便秘和慢性假腸梗阻。本發(fā)明化合物也可以用于治療肝硬變、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)及哮喘。
本發(fā)明化合物具有經(jīng)碳連接的部分飽和或完全飽和的五元雜環(huán)部分，并且能夠通過(guò)氧化和非氧化機(jī)制發(fā)生代謝。該雜環(huán)部分適合于繼發(fā)性代謝處理和/或氧化性裂解，從而產(chǎn)生有利的代謝分布。本發(fā)明化合物顯示出混合的代謝或清除機(jī)制。通過(guò)多于一種從患者體內(nèi)清除藥物的機(jī)制(而不是取決于單一機(jī)制)從目標(biāo)患者體內(nèi)清除和/或排泄藥物是高度期望的。這種可期望的性質(zhì)能夠避免單一清除機(jī)制(這種機(jī)制會(huì)產(chǎn)生顯著的患者-患者變異性)中潛在的藥物-藥物相互作用或遺傳多態(tài)性。同樣，混合的清除機(jī)制還可以避免藥物在器官功能不全患者體內(nèi)的接觸(exposure)不當(dāng)增加；例如，肝功能損傷或腎病。由于存在可供清除和/或排泄所利用的多種代謝途徑，本發(fā)明的化合物可能具有更有限的接觸(exposure)方面的患者-患者變異性以及更高的安全性分布。
術(shù)語(yǔ)“給藥”和/或“施用”化合物應(yīng)理解是指給需要治療的個(gè)體提供本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的前藥。
為實(shí)施本發(fā)明的治療方法，通過(guò)對(duì)需要這種治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物患者施用有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物，可以完成結(jié)構(gòu)式I化合物的給藥。利用眾所周知的風(fēng)險(xiǎn)因子來(lái)確定是否需要按照本發(fā)明的方法進(jìn)行預(yù)防性給藥。在最終的分析中，由主治醫(yī)生確定化合物個(gè)體的有效量，但該有效量將隨多種因素而變譬如受治療的具體疾病類(lèi)型、所述疾病的嚴(yán)重程度以及患者患有的其它疾病或疾患，患者需要的其它伴隨藥物和治療物的給藥途徑，以及醫(yī)生判斷過(guò)程中的其它因素。
本發(fā)明化合物在這些疾病或病癥中的效用可用文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道的動(dòng)物疾病模型驗(yàn)證。下面是這類(lèi)動(dòng)物疾病模型的一些實(shí)例a)抑制大鼠食物攝取，結(jié)果重量減輕(Life Sciences 1998，63，113-117)；b)狨的甜食攝取減少(Behavioural Pharm.1998，9，179-181)；c)小鼠的蔗糖和乙醇攝取減少(Psychopharm.1997，132，104-106)；d)大鼠運(yùn)動(dòng)活性和位置感改善增強(qiáng)(Psychopharm.1998，135，324-332；Psychopharmacol 2000，15125-30)；e)小鼠的自發(fā)性運(yùn)動(dòng)活性(J.Pharm.Exp.Ther.1996，277，586-594)；f)小鼠自用鴉片制劑行為減少(Sci.1999，283，401-404)；g)作為用于不同期哮喘模型的羊和豚鼠的支雜管超反應(yīng)性(例如，參見(jiàn)W.M.Abraham等，“α4-整聯(lián)蛋白介導(dǎo)羊遲發(fā)性支氣管反應(yīng)和氣道超反應(yīng)性延長(zhǎng)” J.Clin.Invest.93，776(1993)和A.A.Y.Milne和P.P.Piper，“VLA-4整聯(lián)蛋白在豚鼠白細(xì)胞募集和支氣管超反應(yīng)性中的作用”，Eur.J.Pharmacol.，282，243(1995))；h)介導(dǎo)四氯化碳所致重度肝硬變的血管舒張狀態(tài)(Nature Medicine，2001，7(7)，827-832)；i)有助于評(píng)價(jià)瀉藥的阿米替林誘導(dǎo)的彌猴便秘(Biol.Pharm.Bulletin(Japan)，2000，23(5)，657-9)；j)兒科慢性假腸梗阻的神經(jīng)病理學(xué)以及與兒科慢性假腸梗阻的神經(jīng)病理學(xué)相關(guān)的動(dòng)物模型(Journal ofPathology(England)，2001，194(3)，277-88)。
式I化合物的預(yù)防或治療劑量的大小應(yīng)隨受治療疾病的嚴(yán)重程度、具體的式I化合物及其給用途徑而變化。同樣還隨患者個(gè)體的年齡、體重和響應(yīng)情況而變化。一般來(lái)講，日劑量范圍為大約0.001mg-大約100mg/千克哺乳動(dòng)物體重，優(yōu)選0.01mg-約50mg/kg，且最優(yōu)選0.1-10mg/kg，以單一劑量或分劑量形式給用。另一方面，在某些情形下，可能需要施用超出這些范圍的劑量。
對(duì)于使用靜脈給藥組合物的應(yīng)用，適宜的劑量范圍為每天每千克體重約0.001mg-約100mg，在一種實(shí)施方案中為0.01-約50mg，而在另一種實(shí)施方案中為0.1mg-10mg的式I化合物。
對(duì)于使用口服組合物的情形，適宜的劑量范圍例如為每天約0.01mg-約1000mg的式I化合物.在一種實(shí)施方案中，該范圍為每天約0.1mg-約10mg。對(duì)于口服給藥，組合物優(yōu)選以片劑形式提供，其中包含0.01-1000mg，優(yōu)選0.01、 0.05、0.1、0.5、1、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、12、12.5、15、20、25、30、40、50、100、250、500、750或1000毫克活性成分，根據(jù)癥狀調(diào)整施于受治療患者的劑量。
本發(fā)明的另一方面提供了藥物組合物，其包括式I化合物和可藥用載體。藥物組合物中的術(shù)語(yǔ)“組合物”，意欲涵蓋包括(一種或多種)活性成分和組成載體的(一種或多種)惰性成分(可藥用賦形劑)的產(chǎn)物，以及通過(guò)組合、復(fù)合或集合任何兩種或多種成分，或通過(guò)解離一種或多種成分，或通過(guò)一種或多種成分的其它類(lèi)型反應(yīng)或相互反應(yīng)而直接或間接形成的任何產(chǎn)品。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括通過(guò)混合式I化合物、一種或多種其它活性成分以及可藥用賦形劑所獲得的任何組合物。
可以使用任何適宜的給藥途徑為哺乳動(dòng)物(特別是人或?qū)櫸锶绻坊蜇?提供有效劑量的本發(fā)明化合物。例如，可以采用口服、直腸、局部、胃腸外、眼部、肺部、鼻腔等途徑。劑型包括片劑、錠劑、分散液、混懸劑、溶液劑、膠囊劑、軟膏劑、氣霧劑等等。
本發(fā)明的藥物組合物包括作為活性成分的式I化合物或其可藥用鹽，也可以含有可藥用的載體和任選的其它治療組分。術(shù)語(yǔ)“可藥用的”是指載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其它組分相容，并且對(duì)接受者無(wú)害。所述組合物包括適合于下列途徑給藥的組合物口服、直腸、局部、胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈)、眼部(眼用)、肺部(氣霧吸入劑)、或鼻腔給藥，但在特定情況下最適用的途徑要取決于受治療疾病的性質(zhì)與嚴(yán)重程度以及所述活性成分的性質(zhì)。它們可以以單位劑型方便地提供，按照制藥領(lǐng)域熟知的方法制備。
對(duì)于吸入給藥，本發(fā)明化合物可以方便地從加壓包裝容器或噴霧器中以氣霧噴霧劑的形式給藥，或以加工粉劑的形式給藥，這種粉劑組合物可以利用吹入式粉末吸入器吸入。吸入用的優(yōu)選給藥系統(tǒng)是定量吸入(MDI)氣霧劑(它可以配制成式I化合物在適當(dāng)推進(jìn)劑如氟代烴或烴類(lèi)中的混懸液或溶液形式)以及粉末吸入式(DPI)氣霧劑，后者可以配制成含有或不含其它賦形劑的式I化合物的干粉形式。
適合局部用的式I化合物的制劑包括透皮制劑、氣霧劑、霜?jiǎng)?、溶液劑、軟膏劑、凝膠劑、洗劑、噴粉劑等等。包含本發(fā)明化合物的局部用藥物組合物通常包含大約0.005％-5％重量的活性化合物以及與之混合的可藥用賦形劑。適用于給藥本發(fā)明化合物的外皮用貼劑包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的那些。在實(shí)際應(yīng)用中，可按照常規(guī)制藥混合技術(shù)將活性成分式I化合物與藥用載體致密混合。根據(jù)給藥需要的制劑形式，例如經(jīng)口或胃腸外(包括靜脈內(nèi))給藥所需制劑的形式，所述載體可以為各種不同的形式。在制備口服劑型的組合物時(shí)，可以使用任何常見(jiàn)藥用介質(zhì)，例如在制備口服液體制劑如混懸劑、酏劑和溶液劑時(shí)，可以使用水、二元醇、油、醇、芳香劑、防腐劑、著色劑等；而對(duì)于口服固體制劑例如粉劑、膠囊劑和片劑的制備，可以使用載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等等，相對(duì)于液體制劑，更優(yōu)選固體口服制劑。由于片劑和膠囊劑易于給用，它們成為最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下明顯需要使用固體藥用載體。如果需要，可以使用標(biāo)準(zhǔn)水性或非水性技術(shù)對(duì)片劑進(jìn)行包衣。
除上述常規(guī)劑型外，式I化合物還可以通過(guò)控釋方式和/或給藥裝置給藥，例如見(jiàn)US專(zhuān)利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；3,630,200和4,008,719中描述的那些方式和/或裝置。
適合口服給藥的本發(fā)明藥物組合物可以以獨(dú)立單位存在，例如膠囊劑(包括定時(shí)釋放和緩釋制劑)、丸劑、扁囊劑、粉劑、顆粒劑或片劑，它們各自包含預(yù)定量的活性成分，或者為散劑或顆粒劑或在水性液體、非水性液體中的溶液或混懸液、水包油型乳劑或油包水型乳劑的形式，包括酏劑、酊劑、溶液、混懸劑、糖漿劑和乳劑。這類(lèi)組合物可以用任何制藥方法制備，但所有方法都包括將活性成分與由一種或多種必需成分組成的載體混合的步驟。一般來(lái)講，所述組合物的制備包括將活性成分與液體載體或細(xì)碎固體載體或它們二者均勻致密混合，然后根據(jù)需要將產(chǎn)物成形為需要的形式。例如，通過(guò)任選與一種或多種輔助成分一起壓制或模制可以制備片劑。在適當(dāng)機(jī)器中，通過(guò)壓制任選與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合的自由流動(dòng)形式(如粉末或顆粒)的活性成分，可以制備壓制片劑。模制片劑可通過(guò)在適宜的機(jī)器中模壓惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的粉化化合物的混合物而制備。理想的是，各片劑扁囊劑或膠囊劑包含大約0.01-1,000mg，特別是0.01，0.05，0.1，0.5，1.0，2，2.5，3，4，5，6，7，8，9，10，12，15，25，30，40，50，75，100，125，150，175，180，200，225，250，500，750和1,000毫克活性成分，其中需根據(jù)癥狀調(diào)節(jié)給予受治療患者的劑量。
給藥本發(fā)明化合物的其它適宜方式包括注射、靜脈推注或輸注、腹膜內(nèi)、皮下、肌內(nèi)和局部給藥，可以是包埋或非包埋方式。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是包括任何上述化合物和可藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明的另一實(shí)例是通過(guò)混合任何上述化合物與可藥用載體所制成的藥物組合物。本發(fā)明的實(shí)例是制備藥物組合物的方法，該方法包括混合任何上述化合物和可藥用載體。
所述劑量可以以單一日劑量形式給予，或者總?cè)談┝恳悦刻靸纱?、三次或四次的分劑量給予。另外，根據(jù)給藥選擇的具體化合物的性質(zhì)，該劑量可以使用較低的頻率給藥，例如每周給藥一次、兩次或每月一次。對(duì)于低頻率給藥，單位劑量當(dāng)然相應(yīng)地增加。
當(dāng)通過(guò)鼻內(nèi)途徑、透皮途徑，通過(guò)直腸或陰道栓劑、或通過(guò)連續(xù)靜脈內(nèi)溶液輸注給藥時(shí)，整個(gè)給藥方案中的給藥應(yīng)當(dāng)是連續(xù)而非間歇性進(jìn)行。
以下是式I化合物的典型藥物劑型的實(shí)例 注射混懸劑(I.M) mg/mL 式I化合物 10 甲基纖維素5.0 吐溫800.5 芐醇 9.0 苯扎氯胺 1.0 注射用水加至1mL總體積。
片劑mg/片 式I化合物25 微晶纖維素 415 聚乙烯吡咯烷酮 14.0 預(yù)凝膠化淀粉 43.5 硬脂酸鎂 2.5500 膠囊劑 mg/膠囊 式I化合物25 粉末乳糖 573.5 硬脂酸鎂 1.5600 氣霧劑每罐 式I化合物 24mg 卵磷脂，NF Liq.Conc. 1.2mg 三氯氟甲烷，NF4.025g 二氯二氟甲烷，NF 12.15g 式I化合物可以與用于治療/預(yù)防/抑制或緩解式I化合物適合治療的疾病或病癥的其它藥物聯(lián)合使用。這些其它藥物可以通過(guò)常用途徑與用量與式I化合物同時(shí)或順序給藥。當(dāng)將式I化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選使用除式I化合物外還含有這些其它藥物的藥物組合物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括除式I化合物外還含有一種或多種其它活性成分的藥物組合物?？梢耘c式I化合物聯(lián)用的其它活性成分的實(shí)例包括但不限于抗精神病劑、識(shí)別增強(qiáng)劑、抗偏頭痛劑、平喘劑、消炎劑、抗焦慮藥(axiolytics)、抗帕金森病藥、抗癲癇藥、食欲抑制劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、其它抗肥胖劑、以及抗糖尿病藥、降脂藥、和抗高血壓藥，這些活性成分可以被獨(dú)立給藥或者在同一藥物組合物中被給藥。
本發(fā)明還提供了一種治療或預(yù)防CB1受體調(diào)節(jié)劑所致疾病的方法，該方法包括給需要該類(lèi)治療的患者或存在發(fā)展成CB1受體調(diào)節(jié)劑所致疾病的風(fēng)險(xiǎn)的患者給予一定量的CB1受體調(diào)節(jié)劑和一定量的一種或多種活性成分，從而使得它們一起產(chǎn)生有效的緩解作用。
本發(fā)明另一方面提供了一種包含CB1受體調(diào)節(jié)劑和一種或多種活性成分以及至少一種可藥用的載體或賦形劑的藥物組合物。
因此，本發(fā)明的另一方面提供了CB1受體調(diào)節(jié)劑與一種或多種活性成分在制備用于治療或預(yù)防CB1受體調(diào)節(jié)劑所致疾病的藥物中的應(yīng)用。在本發(fā)明的另一方面或可供選擇的方面中，提供了一種包含CB1受體調(diào)節(jié)劑和一種或多種活性成分的聯(lián)用制劑產(chǎn)品，這種產(chǎn)品可以同時(shí)、分別或相繼用于治療或預(yù)防CB1受體調(diào)節(jié)劑所致疾病。該類(lèi)聯(lián)用制劑可以為例如雙包裝的形式。
應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)用于治療或預(yù)防包括肥胖癥、神經(jīng)性貪食癥和強(qiáng)迫性進(jìn)食癥在內(nèi)的飲食失調(diào)疾患時(shí)，本發(fā)明的化合物可以與其它食欲抑制劑合用。
本發(fā)明還提供了一種治療或預(yù)防飲食失調(diào)疾患的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的患者給藥一定量的本發(fā)明化合物和一定量的食欲抑制劑，結(jié)果它們共同產(chǎn)生有效的緩解作用。
可以與本發(fā)明的化合物聯(lián)用的適宜的食欲抑制劑包括但不限于阿米雷司、氨非氯醛、安非他明、芐非他明、對(duì)氯苯丁胺、氯芐雷司、氯福雷司、氯氨雷司、鄰氯苯丁胺、環(huán)己異丙甲胺、右芬氟拉明、右苯丙胺、安非拉酮、二苯甲哌啶乙醇、N-乙基安非他明、芬布酯、芬氟拉明、非尼雷司、芬普雷司、氟多雷司、氟胺雷司、呋甲苯丙胺、左旋苯丙胺、左芬氟拉明、馬吲哚、美芬雷司、甲胺苯丙酮、脫氧麻黃堿、去甲麻黃堿、噴托雷司、苯甲曲秦、芬美曲嗪、芬特明、苯丙醇胺、匹西雷司和西布曲明；以及其可藥用的鹽。
一類(lèi)特別適宜的食欲抑制劑是鹵化苯丙胺衍生物，包括對(duì)氯苯丁胺、氯福雷司、鄰氯苯丁胺、右芬氟拉明、芬氟拉明、匹西雷司和西布曲明；以及其可藥用的鹽。與本發(fā)明的化合物聯(lián)用的鹵化苯丙胺衍生物具體包括芬氟拉明和右芬氟拉明、以及其可藥用的鹽。
本發(fā)明還提供了一種治療或預(yù)防肥胖癥的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用一定數(shù)量的本發(fā)明化合物和一定數(shù)量的用于治療肥胖癥和肥胖癥相關(guān)疾病的其他物質(zhì)，結(jié)果它們共同產(chǎn)生有效的緩解作用。與本發(fā)明化合物聯(lián)用的合適藥物包括但不限于 (a)抗糖尿病藥，例如(1)PPARγ激動(dòng)劑如格列酮類(lèi)物質(zhì)(glitazones)(例如環(huán)格列酮；達(dá)格列酮；恩格列酮；isaglitazone(MCC-555)；吡格列酮(ACTOS)；羅格列酮(AVANDIA)；曲格列酮；利格列酮，BRL49653；CLX-0921；5-BTZD，和GW-0207，LG-100641，R483，和LY-300512等等以及在WO 97/10813、97/27857、97/28115、97/28137、97/27847、03/000685、和03/027112等等中所公開(kāi)的化合物以及SPPARMS(選擇性PPARγ調(diào)節(jié)劑)譬如T131(Amgen)、FK614(Fujisawa)、萘格列酮、和美他格列達(dá)森(metaglidasen)；(2)雙胍類(lèi)物質(zhì)如丁福明；甲福明；和苯乙氟明等等；(3)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑，如ISIS 113715、A-401674、A-364504、IDD 2846、KP-40046、KR61639、MC52445、MC52435、C7、OC-060062、OC-86839、OC29796、TTP-277BC1，以及在WO 04/041799、04/050646、02/26707、02/26743、04/092146、03/048140、04/089918、03/002569、04/065387、04/127570和US 2004/167183中所公開(kāi)的那些物質(zhì)；(4)磺酰脲類(lèi)如醋磺己脲；對(duì)氯苯磺酰丙脲；氯磺丙脲；格列本脲；格列吡嗪；優(yōu)降糖；格列美脲；格列齊特；格列戊脲；格列喹酮；格列索脲；妥拉磺脲；和甲苯磺丁脲等等；(5)氯茴苯酸類(lèi)如瑞格列奈、metiglinide(GLUFAST)和那格列奈等等；(6)α-葡萄糖苷水解酶抑制劑如阿卡波糖；脂解素；卡格列波糖；乙格列酯；米格列醇；伏格列波糖；普拉米星-Q；salbostatin；CKD-711；MDL-25,637；MDL-73,945；和MOR 14等等；(7)α-淀粉酶抑制劑如淀粉酶抑肽、胰島素促生肽(trestatin)、和A1-3688等等；(8)促胰島素分泌的物質(zhì)(insulin secreatagogues)如利諾格列，那格列奈，米格列奈(GLUFAST)，ID1101 A-4166等等；(9)脂肪酸氧化抑制劑，如氯莫克舍、和乙莫克舍等等；(10)A2拮抗劑，如米格列唑；伊格列哚；德格列哚；咪唑克生；愛(ài)諾克生(earoxan)；和氟洛克生等等；(11)胰島素或胰島素類(lèi)似物，如生物素、LP-100、novarapid、地特胰島素、賴(lài)脯胰島素、甘精胰島素、胰島素鋅混懸液(緩慢作用和超緩慢作用的)；Lys-Pro胰島素、GLP-1(17-36)，GLP-1(73-7)(胰島素促生肽)；GLP-1(7-36)-NH2)艾塞那肽/Exendin-4，Exenatide LAR，Linaglutide，AVE—1-，CJC 1131，BIM51077，CS 872，THO318，BAY-694326，GP010，ALBUGON(與白蛋白融合的GLP-1)，HGX-007(Epac激動(dòng)劑)，S-23521，以及在WO 04/022004、WO 04/37859中公開(kāi)的化合物等等；(12)非-噻唑烷二酮類(lèi)如JT-501、和法格立他扎(GW-2570/GI-262579)等等；(13)PPARα/γ雙重激動(dòng)劑如AVE 0847、CLX-0940、GW-1536、GW 1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LBM 642、LR-90、LY510919、MK-0767、ONO 5129、SB 219994、TAK-559、TAK-654、677954(GlaxoSmithkline)、E-3030(Eisai)、LY510929(Lilly)、AK 109(Asahi)、DRF2655(Dr.Reddy)、DRF8351(Dr.Reddy)、MC3002(Maxocore)、TY51501(ToaEiyo)、那威格列他(naveglitazar)、英格列他(muraglitazar)、培利格列他(peliglitazar)、太沙格列他(tesaglitazar)(GALIDA)、瑞格列他(reglitazar)(JTT-501)、赤格列他(Chiglitazar)、以及在WO 99/16758、WO 99/19313、WO 99/20614、WO 99/38850、WO 00/23415、WO 00/23417、WO 00/23445、WO 00/50414、WO 01/00579、WO 01/79150、WO 02/062799、WO 03/033481、WO 03/033450、WO 03/033453中所公開(kāi)的那些物質(zhì)；和(14)其它胰島素敏化藥物；(15)VPAC2受體激動(dòng)劑；(16)GLK調(diào)節(jié)劑，如PSN105、RO281675、RO 274375以及在WO 03/015774、WO 03/000262、WO03/055482、WO 04/046139、WO 04/045614、WO 04/063179、WO04/063194、WO 04/050645中所公開(kāi)的那些物質(zhì)，等等；(17)類(lèi)視色素調(diào)節(jié)劑如在WO 03/000249中所公開(kāi)的那些物質(zhì)；(18)GSK 3β/GSK 3抑制劑如4-[2-(2-溴苯基)-4-(4-氟苯基-1H-咪唑-5-基]吡啶、CT21022、CT20026、CT-98023、SB-216763、SB410111、SB-675236、CP-70949、XD4241以及在WO 03/037869、03/03877、03/037891、03/024447、05/000192、05/019218等中所公開(kāi)的那些化合物；(19)糖原磷酸化酶(HGLPa)抑制劑，，例如AVE5688、PSN 357、Gpi-879、在WO 03/037864、WO 03/091213、WO 04/092158、WO 05/013975、WO 05/013981、US2004/0220229和JP 2004-196702等中所公開(kāi)的那些物質(zhì)；(20)ATP消耗促進(jìn)劑如在WO 03/007990中所公開(kāi)的那些物質(zhì)；PPARγ激動(dòng)劑與metformin的固定合劑，例如AVANDAMET；(22)PPAR直接(pan)激動(dòng)劑，例如GSK 677954；(23)GPR40(G蛋白偶聯(lián)受體40)，也稱(chēng)作SNORF55，譬如BG70，以及WO 04/041266、04/022551、03/099793中的公開(kāi)的那些；(24)GPR119(也稱(chēng)RUP3；SNORF25)，例如RUP3、HGPRBMY26、PFI007、SNORF 25；(25)腺苷受體2B拮抗劑，例如ATL-618、ATI-802、E3080等等；(26)肉毒鹼棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑，如ST 1327和ST 1326等等；(27)果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑，例如CS-917、MB7803等等；(28)高血糖素拮抗劑，例如AT77077、BAY694326、GW 4123X、NN2501，以及WO 03/064404、WO 05/00781、US 2004/0209928、US 2004/029943等等；(32)果糖-6-磷酸酶抑制劑；(31)磷酸烯醇丙酮酸羧酸酶(PEPCK)抑制劑；(32)丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)活化劑；(33)RXR激動(dòng)劑，例如MC 1036、CS00018、JNJ 10166806、以及WO 04/089916、US 6759546等等中公開(kāi)的那些；(34)SGLT抑制劑，例如AVE 2268、KGT 1251、T1095/RWJ 394718；(35)BLX-1002； (b)降脂藥，例如(1)膽汁酸螯合劑如消膽胺、colesevelem、考來(lái)替泊、交聯(lián)葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；

；

和

等等；(2)HMG-CoA還原酶抑制劑如阿伐它汀、伊伐它汀、匹伐他汀鈣、氟伐它汀、洛伐它汀、普伐他汀、瑞伐他汀(rivastatin)、羅蘇伐它汀、辛伐它汀、羅伐他汀(ZD-4522)等等，特別是辛伐它?。?3)HMG-CoA合酶抑制劑；(4)膽固醇吸收抑制劑如FMVP4(ForbesMedi-Tech)、KT6-971 (Kotobuki Pharmaceutical)、FM-VA 12(ForbesMedi-Tech)、FM-VP-24(Forbes Medi-Tech)、stanol酯類(lèi)、β-谷甾醇、甾醇苷類(lèi)如替奎安；和氮雜環(huán)丁烷酮類(lèi)如依澤替貝米，以及WO 04/00527中公開(kāi)的那些等等；(5)酰基輔酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑如阿伐麥布、依魯麥布、帕替麥布(KY505)、SMP 797(Sumitomo)、SM32504(Sumitomo)，以及WO 03/091216中公開(kāi)的那些，等等；(6)CETP抑制劑如JTT 705(Japan Tobacco)、torcetrapib、CP 532,632、BAY63-2149(Bayer)、SC 591、SC 795等等；(7)角鯊烯合成酶抑制劑；(8)抗氧化劑如普羅布考等等；(9)PPAR α激動(dòng)劑如芐氯貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、氯貝特、依托貝特、非諾貝特、gemcabene、和吉非貝特、GW 7647、BM 170744(Kowa)、LY518674(Lilly)；GW590735(GlaxoSmithkline)、KRP-10(Kyorin)、DRF 10945(Dr.Reddy)、NS-220/R1593(NipponShinyaku/Roche，ST1929(Sigma Tau)MC3001/ME3004(MacoCorePharmaceuticals)、gemcabene calcium、其它fibric acid衍生物，如


和

以及在US6,548,538中所公開(kāi)的那些物質(zhì)，等等；(10)FXR受體調(diào)節(jié)劑如GW 4064(GlaxoSmithkline)、SR 103912、QRX401、LN-6691(Lion Bioscience)，以及WO 02/064125、WO 04/045511中公開(kāi)的那些，等等；(11)LX受體調(diào)節(jié)劑如GW 3965(GlaxoSmithkline)、T9013137、和XTCO 179628(X-CeptorTherapeutics/Sanyo)，以及在WO 03/031408、WO 03/063796、WO04/072041中公開(kāi)的那些物質(zhì)，等等；(12)脂蛋白合成抑制劑如煙酸；(13)腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑；(14)PPARδ部分激動(dòng)劑，如在WO 03/024395中所公開(kāi)的那些物質(zhì)；(15)膽汁酸再吸收抑制劑，如BARI 1453、SC435、PHA 384640、S8921、AZD7706等等；(16)PPARδ激動(dòng)劑如GW 501516(Ligand，GSK)、GW 590735、GW-0742(GlaxoSmithkline)、T659(Amgen/Tularik)、LY934(Lilly)、NNC612250(Bovo Nordisk)，以及在WO 97/28149、WO 01/79197、WO 02/14291、WO 02/46154、WO 02/46176、WO 02/076957、WO 03/016291、WO03/033493、WO 03/035603、WO 03/072100、WO 03/097607、WO04/005253、WO 04/007439和JP10237049中公開(kāi)的那些物質(zhì)；(17)甘油三酯合成抑制劑；(18)微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)(MTTP)抑制劑，如英普他派、LAB687、JTT 130(Japan Tobacco)、CP 346086，以及WO 03/072532中公開(kāi)的那些物質(zhì)，等等；(19)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑；(20)角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑；(21)低密度脂蛋白(LDL)受體誘導(dǎo)劑，包括HM74A受體激動(dòng)劑；(22)血小板聚集抑制劑；(23)5-LO或FLAP抑制劑；和(24)煙酸受體激動(dòng)劑；(25)PPAR調(diào)節(jié)劑如在WO 01/25181、WO 01/79150、WO 02/79162、WO 02/081428、WO 03/016265、WO 03/033453中所公開(kāi)的那些物質(zhì)；(26)如在WO 03/039535中所公開(kāi)的煙酸-結(jié)合的鉻；(27)在WO 03/040114中所公開(kāi)的被取代的酸性；(28)浸入(infused)HDL，例如LUV/ETC-599(Pfizer)、APO-A1 Milano/ETC216(Pfizer)、ETC-642(Pfizer)、ISIS301012、D4F(Bruin Pharma)、合成三聚ApoA1、針對(duì)泡沫(foam)細(xì)胞的Bioral Apo A1，等等；(29)IBAT抑制劑，例如BARI 143/HMR145A/HMR1453(Sanofi-Aventis)、PHA384640E(Pfizer)、S8921(Shionogi)、AZD7806(AstrZeneca)、AK105(Asah Kasei)等等；(30)Lp-PLA2抑制劑，例如SB480848(GlaxoSmithkline)、659032(GlaxoSmithkline)、677116(GlaxoSmithkline)等等；(31)能影響脂類(lèi)組成的其他藥劑，包括ETC1001/ESP31015(Pfizer)、ESP-55016(Pfizer)、AGI1067(AtheroGenics)、AC3056(Amylin)、AZD4619(AstrZeneca)；和 (c)抗高血壓藥，例如(1)利尿劑，如噻嗪類(lèi)，包括氯噻酮、氯噻嗪、二氯苯磺胺、氫氟噻嗪、吲達(dá)胺、和氫氯噻嗪；袢(loop)利尿劑，如布美他尼、依他尼酸、呋塞米、和托塞米；鉀節(jié)約劑(potassium sparingagents)，如鹽酸阿米洛利、和氨苯蝶啶；和醛固酮拮抗劑，如螺內(nèi)酯、epirenone等等；(2)β-腎上腺素能神經(jīng)阻滯劑如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、卡替洛爾、卡維洛爾、塞利洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、美托洛爾、納多洛爾、奈比洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、心得安、索他洛爾、特塔洛爾、替索洛爾、和噻嗎洛爾等等；(3)鈣通道阻滯劑如氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、阿尼地平、貝尼地平、芐普地爾、cinaldipine、氯維地平、地爾硫

依福地平、非洛地平、加洛帕米、依拉地平、拉西地平、來(lái)米地平、樂(lè)卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平(nimodepine)、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平、和維拉帕米等等；(4)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑如貝那普利；卡托普利；西拉普利；地拉普利；依那普利；福辛普利；咪達(dá)普利；losinopril；莫昔普利；喹那普利；喹那普利特；雷米普利；培哚普利；培哚普利；quanipril；螺普利；替莫普利；群多普利、和佐芬普利等等；(5)天然內(nèi)肽酶抑制劑如奧馬曲拉、cadoxatril和依卡曲爾、fosidotril、山帕曲拉、AVE7688、ER 4030等等；(6)內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑如替唑生坦、A308165、和YM62899等等；(7)血管舒張藥如肼屈嗪、可樂(lè)定、米諾地爾、和煙醇等等；(8)血管緊張素II受體拮抗劑如坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、pratosartan、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、和EXP-3137、FI6828K、和RNH6270等等；(9)α/β腎上腺素能神經(jīng)阻滯劑如尼普地羅、阿羅洛爾和氨磺洛爾等等；(10)α1阻滯劑，如特拉唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪、布那唑嗪、曲馬唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地爾、吲哚拉明、WHIP 164、和XEN010等等；(11)α2激動(dòng)劑如洛非西定、噻美尼定、莫索尼定、利美尼定和guanobenz等等；(12)醛固酮抑制劑等等；(13)血管生成素-2-結(jié)合劑如在WO 03/030833中所公開(kāi)的那些物質(zhì)；和 (d)抗-肥胖藥，例如(1)5HT(5-羥色胺)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、如帕羅西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林、和丙咪嗪，WO 03/00663中公開(kāi)的那些物質(zhì)，以及5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑如西布茶明(MERIDIA/REDUCTIL)和多巴胺再攝取抑制劑/去甲腎上腺素再攝取抑制劑如radafaxine鹽酸鹽，353162(GlaxoSmithkine)，等等；(2)NE(去甲腎上腺素)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，如GW 320659、despiramine、他舒普侖、和氨苯甲異喹；(3)CB1(大麻素(cannabinoind)-1受體)拮抗劑/反向激動(dòng)劑，如利莫那班(ACCOMPLIA Sanofi Synthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、AVE1625(Sanofi-Aventis)，BAY 65-2520(Bayer)、SLV 319(Solvay)、SLV 326(Solvay)、CP945598(Pfizer)、E-6776(Esteve)、O1691(Organix)、ORG14481(Organon)、VER24242(Vermalis)、NESS0327(Univ of Sassari/Unic of Cagiari)，以及US專(zhuān)利4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,532,237、5,624,941、6,028,084、和6,509367；和WO 96/33159、WO 97/29079、WO 98/31227、WO 98/33765、WO 98/37061、WO 98/41519、WO 98/43635、WO 98/43636、WO 99/02499、WO00/10967、WO 00/10968、WO 01/09120、WO 01/58869、WO 01/64632、WO 01/64633、WO 01/64634、WO 01/70700、WO 01/96330、WO 02/076949、WO 03/006007、WO 03/007887、WO 03/020217、WO 03/026647、WO 03/026648、WO 03/027069、WO 03/027076、WO 03/027114、WO 03/037332、WO 03/040107、WO 04/096763、WO 04/111039；WO 04/111033、WO 04/111034、WO04/111038、WO 04/013120、WO 05/000301、WO 05/000301、WO05/016286、WO 05/066126和EP-658546等中所公開(kāi)的那些物質(zhì)；(4)ghrelin激動(dòng)劑/拮抗劑，例如BVT81-97(Bio Vitrum)、RC1291(Rejuvenon)、SRD-04677(Sumitomo)、非?；膅hrelin(TheraTechnologies)、以及在WO 01/87335、WO 02/08250、WO 05/012331等中公開(kāi)的物質(zhì)；(5)H3(組胺H3)拮抗劑/反向激動(dòng)劑，如噻普酰胺、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯)、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT2394(Gliatech)、和A331440、以及在WO 02/15905中所公開(kāi)的物質(zhì)；和O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz，K.等人，Pharmazie，55349-55(2000))、包含哌啶的組胺H3-受體拮抗劑(Lazewska，D.等人，Pharmazie，56927-32(2001)、二苯酮衍生物以及相關(guān)化合物(Sasse，A.等人，Arch.Pharm.(Weinheim)33445-52(2001))、被取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等人，Pharmazie，5583-6(2000))、和proxifan衍生物(Sasse，A.等人，J.Med.Chem..433335-43(2000))和組胺H3受體調(diào)節(jié)劑如在WO 03/024928和WO 03/024929中公開(kāi)的物質(zhì)；(6)黑色素-濃縮激素1受體(MCH1R)拮抗劑，如T-226296(Takeda)、T71(Takeda/Amgen)、AMGN-608450、AMGN-503796(Amgen)、856464(GlaxoSmithkline)、A224940(Abbott)、A798(Abbott)、ATC0175/AR224349(Arena Pharmaceuticals)、GW803430(GlaxoSmithkline)、NBI-1A(Neuroorine Biosciences)、NGX-1(Neurogen)、SNP-7941(Synaptic)、SNAP9847(Synaptic)、T-226293(Schering Polugh)、TPI-1361-17(Saitama Medical School/University ofCalifonia Irvine)、以及在WO 01/21169、WO 01/82925、WO 01/87834、WO 02/051809、WO 02/06245、WO 02/076929、WO 02/076947、WO 02/04433、WO 02/51809、WO 02/083134、WO 02/094799、WO 03/004027、WO 03/13574、WO 03/15769、WO 03/028641、WO 03/035624、WO 03/033476、WO 03/033480、WO 04/004611、WO04/004726、WO 04/011438、WO 04/028459、WO 04/034702、WO04/039764、WO 04/052848、WO 04/087680以及日本專(zhuān)利申請(qǐng)JP 13226269、JP 1437059、JP2004315511等中公開(kāi)的那些物質(zhì)；(7)MCH2 R(黑色素濃縮激素2R)激動(dòng)劑/拮抗劑；(8)NPY1(神經(jīng)肽YY1)拮抗劑，如BMS205749、BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906、和GI-264879A；以及在US專(zhuān)利6,001,836；和WO 96/14307、WO 01/23387、WO 99/51600、WO 01/85690、WO 01/85098、WO 01/85173，和W001/89528中公開(kāi)的那些物質(zhì)；(9)NPY5(神經(jīng)肽Y Y5)拮抗劑，如152,804、S2367(Shionogi)、E-6999(Esteve)、GW-569180A、GW-594884A(GlaxoSmithkline)、GW-587081X、GW-548118X；FR 235,208；FR 226928、FR 240662、FR252384；1229U91、GI-264879A、CGP71683A、C-75(Fasgen)、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、S2367(Shionogi)、JCF-104和H409/22；以及在US專(zhuān)利6,140,354、6,191,160、6,258,837、6,313,298、6,326,375、6,329,395、6,335,345、6,337,332、6,329,395、和6,340,683；和EP-01010691、EP-01044970，和FR252384；以及PCT公開(kāi)WO 97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 98/27063、WO 00/107409、WO 00/185714、WO 00/185730、WO 00/64880、WO 00/68197、WO 00/69849、WO 01/09120、WO 01/14376、WO 01/85714、WO 01/85730、WO 01/07409、WO 01/02379、WO 01/02379、WO 01/23388、WO 01/23389、WO 01/44201、WO 01/62737、WO 01/62738、WO 01/09120、WO 02/20488、WO 02/22592、WO 02/48152、WO 02/49648、WO 02/051806、WO 02/094789、WO 03/009845、WO03/014083、WO 03/022849、WO 03/028726；WO 05/014592、WO05/01493；和Norman等人，J.Med.Chem.434288-4312(2000)中公開(kāi)的那些物質(zhì)；(10)來(lái)普汀，如重組的人來(lái)普汀(PEG-OB，Hoffman La Roche)和重組的甲硫氨酰人來(lái)普汀(Amgen)；(11)來(lái)普汀衍生物，如在專(zhuān)利5,552,524；5,552,523；5,552,522；5,521,283；和WO 96/23513；WO 96/23514；WO 96/23515；WO 96/23516；WO 96/23517；WO 96/23518；WO 96/23519；和WO 96/23520中公開(kāi)的那些物質(zhì)；(12)阿片樣物質(zhì)拮抗劑，如納美芬(Revex

)、3-甲氧基納曲酮、納洛酮、和納曲酮；以及在WO 00/21509中公開(kāi)的那些物質(zhì)；(13)阿立新拮抗劑， 如SB-334867-A(GlaxoSmithkline)；以及在WO 01/96302、01/68609、02/44172、02/51232、02/51838、02/089800、02/090355、03/023561、03/032991、03/037847、04/004733、04/026866、04/041791、04/085403等中公開(kāi)的那些物質(zhì)；(14)BRS3(鈴蟾肽受體亞型3)激動(dòng)劑；(15)CCK-A(縮膽囊素-A)激動(dòng)劑，如AR-R 15849、GI 181771、JMV-180、A-71378、A-71623、PD170292、PD 149164、SR146131、SR125180、butabindide，以及在US 5,739,106中公開(kāi)的那些物質(zhì)；(16)CNTF(睫狀神經(jīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因子)，如GI-181771(Glaxo-SmithKline)；SR146131(Sanofi Synthelabo)；butabindide；和PD170,292、PD 149164(Pfizer)；(17)CNTF 衍生物，如axokine(Regeneron)；和在WO 94/09134、WO 98/22128、和WO 99/43813中公開(kāi)的那些物質(zhì)；(18)GHS(促生長(zhǎng)激素分泌受體)激動(dòng)劑，如NN703、hexarelin、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429和L-163,255、和在US專(zhuān)利6358951、US專(zhuān)利申請(qǐng)2002/049196和2002/022637；和WO 01/56592、和WO 02/32888中公開(kāi)的那些物質(zhì)；(19)5HT2c(5-羥色胺受體2c)激動(dòng)劑，如APD3546/R10A(Arena Pharmaceuticals)、ATH88651(Athersys)、ATH99740(Athersys)、BVT933(Biovitrum/GSK)、DPCA37215 (BMS)、IK264；LY448100(Lilly)、PNU 22394；WAY 470(Wyeth)、WAY629 (Wyeth)、WAY 161503(Biovitrum)、R-1065、VR1065(Vernalis/Roche)YM348；和在US 3,914,250；和PCT公開(kāi)01/66548、02/36596、02/48124、02/10169、02/44152、02/51844、02/40456，02/40457、03/057968、05/000849等中公開(kāi)的那些物質(zhì)；(20)Mc3r(黑皮質(zhì)素3受體)激動(dòng)劑；(21)Mc4r(黑皮質(zhì)素4受體)激動(dòng)劑，如CHIR86036(Chiron)；CHIR915(Chiron)；ME-10142(Melacure)、ME-10145(Melacure)、HS-131(Melacure)、NBI172432(NeurocrinBiosciences)、NNC70-619(Novo Nordisk)、TTP2435(Transtech)和在PCT公開(kāi)WO 99/64002、00/74679、01/991752、01/0125192、01/52880、01/74844、01/70708、01/70337、01/91752、01、010842、02/059095、02/059107、02/059108、02/059117、02/06276、02/069095、02/12166、02/11715、02/12178、02/15909、02/38544、02/068387、02/068388、02/067869、02/081430、03/06604、03/007949、03/009847、03/009850、03/013509、03/031410、03/094918、04/028453、04/028345、04/050610、04/075823、04/083208、04/089951、05/000393以及EP 1460069、和US 2005049269和JP 2005042839等中公開(kāi)的那些物質(zhì)；(22)單胺再攝取抑制劑，如sibutratmine(


)及其鹽，以及在US專(zhuān)利4,746,680、4,806,570、和5,436,272、和US專(zhuān)利公開(kāi)2002/0006964、和WO 01/27068、和WO 01/62341中公開(kāi)的化合物；(23)血清素再攝取抑制劑，如右氟芬拉明、氟西汀、和在US專(zhuān)利6,365,633、和WO 01/27060、和WO 01/162341中公開(kāi)的那些物質(zhì)；(24)GLP-1(高血糖素樣肽1)激動(dòng)劑；(25)托吡酯(

)；(26)phytopharm化合物57(CP 644,673)；(27)ACC2(乙?；?CoA羧基酶-2)抑制劑；(28)β3(β腎上腺素受體3)激動(dòng)劑，如rafebergron/AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL-316,243、SB 418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GRC1087(Glenmark Pharmaceuticals)、GW 42735(solabegron 鹽酸鹽)、曲卡君、Zeneca D7114、N-5984(Nisshin Kyorin)、LY-377604(Lilly)、KT07924 (Kissei)、SR 59199A、以及在US 5,705,515、US 5,451,677；和WO 94/18161、WO 95/29159、WO 97/46556、WO 98/04526和WO 98/32753、WO 01/74782、WO 02/32897、WO 03/014113、WO 03/016276、WO03/016307、WO 03/024948、WO 03/024953；WO 03/037881；WO04/108674等中公開(kāi)的這些物質(zhì)；(29)DGAT1(二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶1)抑制劑；(30)DGAT2(二?；视王；D(zhuǎn)移酶2)抑制劑；(31)FAS(脂肪酸合酶抑制劑)，如淺藍(lán)菌素和C75；(32)PDE(磷酸二酯酶)抑制劑，如茶堿、己酮可可堿、敏喘寧、昔多芬、氨吡酮、米利酮、環(huán)己喹酰胺、咯利普蘭、和西洛司特、以及在WO 03/037432、WO 03/037899中公開(kāi)的這些物質(zhì)；(33)甲狀腺激素β激動(dòng)劑，如KB-2611(KaroBioBMS)、和在WO 02/15845；JP專(zhuān)利申請(qǐng)JP2000256190中公開(kāi)的那些物質(zhì)；(34)UCP-1(解偶聯(lián)蛋白1)、2、或3活化劑，如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、和視黃酸；和以及在WO 99/00123中公開(kāi)的那些物質(zhì)；(35)?；?雌激素，如在del Mar-Grasa，M.等人，Obesity Research，9202-9(2001)中公開(kāi)的油?；?雌酮；(36)糖皮質(zhì)激素拮抗劑，例如CP472555(Pfizer)、KB 3305、和WO 04/000869等中公開(kāi)的那些物質(zhì)；(37)11βHSD-1(1型11-β羥基類(lèi)固醇脫氫酶)抑制劑，如BVT 3498(AMG331)、BVT 2733、3-(1-金剛烷基)-4-乙基-5-(乙硫基)-4H-1，2，4-三唑、3-(1-金剛烷基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑、3-金剛烷基-4，5，6，7，8，9，10，11，12，3a-十氫-1，2，4-三唑并[4，3-a][11]輪烯、和在WO 01/90091、01/90090、01/90092、02/072084、04/041264、04/028047、04/056744、04/065351、04/089415、04/037251等中公開(kāi)的那些物質(zhì)；(38)SCD-1(硬脂酰基-CoA去飽和酶-1)抑制劑；(39)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑，如異亮氨酸噻唑烷、纈氨酸pyrrolidide、saxagliptin、NVP-DPP728、LAF237(vildagliptin)、P93/01、TSL 225、TMC-2A/2B/2C、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、SDZ274-444；GSK 823093、E 3024、SYR 322、TS021、SSR 162359、GRC8200、K 579、NN7201、CR 14023、PHX 1004、PHX 1149、PT-640、SK-0403；和在WO 02/083128、WO 02/062764、WO 03/000180、WO 03/000181、WO 03/000250、WO 03/002530、WO 03/002531、WO 03/002553、WO 03/002593、WO 03/004498、WO 03/004496、WO03/005766、WO 03/017936、WO 03/024942、WO 03/024965、WO 03/033524、WO 03/055881、WO 03/057144、WO 03/037327、WO04/041795、WO 04/071454、WO 04/0214870、WO 04/041273、WO04/041820、WO 04/050658、WO 04/046106、WO 04/067509、WO04/048532、WO 04/099185、WO 04/108730、WO 05/009956、WO04/09806、WO 05/023762、US 2005/043292和EP 1258476中公開(kāi)的化合物；(40)脂肪酶抑制劑，如四氫泥泊他汀(奧利斯特/XENICAL)、ATL962(Alizyme/Takeda)、GT389255(Genzyme/Peptimmune)Triton WR 1339、RHC80267、lipstatin、茶葉皂甙、和diethylumbelliferylphosphate、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、Valilactone、esteracin、厄比內(nèi)酯A、厄比內(nèi)酯B、和RHC80267、和在WO 01/77094、WO04/111004、和US專(zhuān)利4,598,089、4,452,813、5,512,565、5,391,571、5,602,151、4,405,644、4,189,438、和4,242,453中公開(kāi)的這些物質(zhì)；(41)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；(42)二羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；(43)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；和(44)磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；(45)減食欲的二環(huán)類(lèi)化合物如1426(Aventis)和1954(Aventis)、和在WO 00/18749、WO 01/32638、WO 01/62746、WO 01/62747、和WO 03/015769中公開(kāi)的化合物；(46)肽YY和PYY激動(dòng)劑，例如PYY336(Nastech/Merck)、AC162352(ICInnovations/Curis/Amylin)、TM30335/TM30338(7TM Pharma)、PYY336(Emisphere Tehcnologies)、pegylated肽YY3-36、在WO 03/026591、04/079249等中公開(kāi)的那些物質(zhì)；(47)脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)劑如山楂酸、古柯果素、熊果酸熊果醇、樺木酸、樺木腦等等以及在WO 03/011267中公開(kāi)的化合物；(48)轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)劑如在WO 03/026576中公開(kāi)的那些物質(zhì)；(49)Mc5r(黑皮質(zhì)素5受體)調(diào)節(jié)劑，如在WO 97/19952、WO 00/15826、WO 00/15790、US 20030092041中公開(kāi)的那些物質(zhì)；(50)腦源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)，(51)Mclr(黑皮質(zhì)素1受體)調(diào)節(jié)劑，如LK-184(Proctor & Gamble)等等；(52)5HT6拮抗劑，如BVT74316(BioVitrum)、BVT5182c(Bio Vitrum)、E-6795(Esteve)、E-6814(Esteve)、SB399885(GlaxoSmithkline)、SB271046(GlaxoSmithkline)、RO-046790(Roche)等等；(53)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(FATP4)；(54)乙?；?CoA羧基酶(ACC)抑制劑，例如CP640186、CP610431、CP640188(Pfizer)；(55)C端生長(zhǎng)激素片段，例如AOD9604(Monash Univ/MetabolicPharmaceuticals)等等；(56)oxyntomodulin；(57)神經(jīng)肽FF受體拮抗劑，例如WO 04/083218等中公開(kāi)的物質(zhì)；(58)糊精激動(dòng)劑，例如Symlin/pramlintide/AC137(Amylin)；(59)Hoodia和trichocaulon提取物；(60)BVT74713和其他腸脂質(zhì)食欲抑制劑；(61)多巴胺激動(dòng)劑如安非他酮(WELLBUTRIN/GlaxoSmithkline)；(62)zonisamide(ZONEGRAN/Dainippon/Elan)等等。
與本發(fā)明的化合物聯(lián)用的特定化合物包括辛伐他汀，美伐他汀，依澤替米貝，阿托伐他汀，西他列汀，二甲雙胍，西布茶明，奧利司他，Qnexa，托吡酯(topiramate)，納曲酮，丁胺苯丙酮，芬他明，和氯沙坦，氯沙坦-氫氯噻唑復(fù)方制劑。與本發(fā)明化合物聯(lián)用的特定的CB1拮抗劑/反向激動(dòng)劑包括WO 03/077847中描述的那些化合物，包括N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-2-(4-三氟甲基-2-嘧啶氧基)-2-甲基丙酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)-2-甲基丙酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-嘧啶氧基)-2-甲基丙酰胺，及其可藥用鹽；以及WO 05/000809中描述的那些化合物，其包括下列3-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-亞基}-3-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基丙腈，1-{1-[1-(4-氯苯基)戊基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-1-(3，5-二氟苯基)-2-甲基丙-2-醇，3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)芐腈，3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)芐腈，3-((4-氯苯基){3-[1-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)芐腈，3-((1S)-(4-氯苯基)-1-{1-[(S)-(3-氰基苯基)(4-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟芐腈，3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基}-2-甲基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈，和5-((4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)噻吩-3-甲腈，以及它們的可藥用鹽。
與本發(fā)明化合物聯(lián)用的特定NPY5拮抗劑包括3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酰胺、3-氧代-N-(7-三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基)螺-[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酰胺、N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶]-3-氧代螺-[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酰胺、反式-3′-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-甲酰胺、反式-3′-氧代-N-[1-(3-喹啉基)-4-咪唑基]螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-甲酰胺、反式-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)螺[4-氮雜異-苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-甲酰胺、反式-N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環(huán)己烷]-4’-甲酰胺、反式-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環(huán)己烷]-4’-甲酰胺、反式-N-[1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧代螺[7-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環(huán)己烷]-4’-甲酰胺、反式-3-氧代-N-(1-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮雜異苯并呋喃]-1(3H)，1’-環(huán)己烷]-4’-甲酰胺、反式-3-氧代-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環(huán)己烷]-4’-甲酰胺、反式-3-氧代-N(1-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環(huán)己烷]-4’-甲酰胺、反式-3-氧代-N-(2-苯基-1，2，3-三唑-4-基)螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環(huán)己烷]-4’-甲酰胺、以及它們的可藥用的鹽和酯。
與本發(fā)明化合物聯(lián)用的特定ACC-1/2抑制劑包括1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氫吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮；(5-{1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氫吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}-2H-四唑-2-基)甲基新戊酸酯；5-{1’-[(8-環(huán)丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氫吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}煙酸；1’-(8-甲氧基-4-嗎啉-4-基-2-萘甲?；?-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氫吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮；和1’-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氫吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮；以及它們的可藥用的鹽和酯。
與本發(fā)明化合物聯(lián)用的特定MCH1R拮抗劑化合物包括1-{4-[(1-以及氮雜環(huán)丁烷-3-基)氧基]苯基}-4-[(4-氟芐基)氧基]吡啶-2(1H)-酮，4-[(4-氟芐基)氧基]-1-{4-[(1-異丙基氮雜環(huán)丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1H)-酮，1-[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)苯基]-4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2(1H)-酮，4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{4-[(1-以及氮雜環(huán)丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1H)-酮，4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{4-[(1-丙基氮雜環(huán)丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1H)-酮，和4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-(4-{[(2S)-1-乙基氮雜環(huán)丁烷-2-基]甲氧基}苯基)吡啶-2(1H)-酮，或它們的可藥用鹽。
與本發(fā)明化合物聯(lián)用的特定DP-IV抑制劑選自7-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；鵠-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪。特別是，式I化合物與7-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；鵠-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪及其可藥用鹽的聯(lián)用是有利的。
與本發(fā)明化合物聯(lián)用的特定H3(組胺H3)拮抗劑/反向激動(dòng)劑包括WO 05/077905中描述的那些，其包括3-{4-[(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，3-{4-[(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，2-乙基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，3-{4-[(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2，5-二甲基-4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-甲基-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-5-甲氧基-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-環(huán)丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-5-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-環(huán)丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-環(huán)丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-環(huán)丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-環(huán)丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-環(huán)戊基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，3-{4-[(1-環(huán)丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-氟-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，3-{4-[(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，6-甲氧基-2-甲基-3-{4-[(1-哌啶基)丙氧基]苯基}吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮，6-甲氧基-2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮，2，5-二甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮，2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮，5-氟-2-甲基-3-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮，6-甲氧基-2-甲基-3-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮，5-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮，7-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮，2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基]苯基}-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，5-氟-2-甲基-3-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮，2-甲基-3-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基]苯基}-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮， 6-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮，6-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮，以及它們的可藥用鹽。
與本發(fā)明化合物聯(lián)用的特定CCK1R激動(dòng)劑包括3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸；3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2-氟-4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸；3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸；3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸；和3-(4-{[1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸；以及它們的可藥用鹽。
與本發(fā)明化合物聯(lián)用的特定MC4R激動(dòng)劑包括1)(5S)-1’-{[(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，3，4-三氟苯基)哌啶-4-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基]-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]；2)(5R)-1’-{[(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，3，4-三氟苯基)哌啶-4-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基]-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]；3)2-(1’-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]-5-基)-2-甲基丙腈；4)1’-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基]-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]；5)N-[(3R，4R)-3-({3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基]-1’H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]-1’-基}羰基)-4-(2，4-二氟苯基)-環(huán)戊基]-N-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺；6)2-[3-氯-1’-({(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-4-[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-環(huán)戊基}-羰基)-2-甲基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]-5-基]-2-甲基-丙腈；以及它們的可藥用鹽。
另外，內(nèi)分泌激素高血糖素樣肽1(GLO-1)的肽類(lèi)似物和模擬物，譬如oxyntomodulin及其衍生物，也可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合應(yīng)用。
“肥胖癥”是體內(nèi)脂肪過(guò)多的癥狀。肥胖癥的操作性定義是以體重指數(shù)(MBI)為基準(zhǔn)，后者計(jì)算為體重/身高的平方(kg/m2)。“肥胖癥”是指其它方面健康但體重指數(shù)(BMI)大于或等于30kg/m2的個(gè)體的狀態(tài)，或是指具有至少一種并發(fā)癥且BMI大于或等于27kg/m2個(gè)體的狀態(tài)?！胺逝终摺笔侵钙渌矫娼】档w重指數(shù)(BMI)大于或等于30kg/m2的個(gè)體，或具有至少一種并發(fā)癥且BMI大于或等于27kg/m2的個(gè)體。“肥胖癥危險(xiǎn)個(gè)體”是指其它方面健康但BMI為25kg/m2到小于30kg/m2的個(gè)體或具有至少一種并發(fā)癥且具有25kg/m2至小于27kg/m2的BMI的個(gè)體。
亞洲人群在低體重指數(shù)(BMI)下發(fā)生肥胖癥相關(guān)危險(xiǎn)性更高。在包括日本在內(nèi)的亞洲國(guó)家，“肥胖癥”是指BMI大于等于25kg/m2、具有至少一種由肥胖所致或與肥胖相關(guān)的并發(fā)癥的個(gè)體的狀態(tài)，這種并發(fā)癥需要降低體重或通過(guò)體重減輕加以改善。在包括日本在內(nèi)的亞洲國(guó)家，“肥胖者”是指BMI大于等于25kg/m2、具有至少一種由肥胖所致或與肥胖相關(guān)的并發(fā)癥的個(gè)體，這種并發(fā)癥需要降低體重或通過(guò)體重減輕加以改善。在亞洲國(guó)家，“肥胖癥危險(xiǎn)個(gè)體”是指BMI大于23kg/m2但小于25kg/m2的個(gè)體。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“肥胖癥”旨在包括上述各種定義的肥胖癥。
由肥胖所致或與肥胖相關(guān)的并發(fā)癥包括但不限于糖尿病，II型非胰島素依賴(lài)性糖尿病，糖耐量低減，空腹血糖不足(impaired fastingglucose)，耐胰島素綜合癥，血脂異常，高血壓，血尿酸過(guò)多癥，痛風(fēng)，冠狀動(dòng)脈病，心肌梗塞，胸心絞痛，睡眠性呼吸暫停綜合癥，Pickwickian綜合癥，脂肪肝；腦梗塞，腦血栓形成，短暫性缺血發(fā)作，整形障礙，變形性關(guān)節(jié)炎，腰痛，月經(jīng)病，和不育癥。并發(fā)癥特別包括高血壓，高脂血癥，血脂異常，葡萄糖耐受不良，心血管病，睡眠性呼吸暫停，糖尿病，以及其它與肥胖癥相關(guān)的病癥。
(肥胖癥和肥胖相關(guān)病癥的)“治療”是指給藥本發(fā)明的化合物用以減輕或維持肥胖個(gè)體的體重。治療的一種結(jié)果是相對(duì)于臨給藥本發(fā)明的化合物之前患者的體重，能夠減輕肥胖個(gè)體的體重。治療的另一種結(jié)果是可以防止之前由于飲食、運(yùn)動(dòng)、或藥物療法所致的體重降低再恢復(fù)。治療的另一種結(jié)果是可以減少肥胖癥相關(guān)疾病發(fā)生和/或緩解其嚴(yán)重程度。治療可適度降低個(gè)體的進(jìn)食或卡路里攝取，包括降低總食物攝取量的減少，或者可以減少飲食中特定成分如碳水化合物或脂肪的攝取量；和/或抑制營(yíng)養(yǎng)成分的吸收；和/或抑制代謝率降低；并減輕需要這種降低的患者的體重。治療的結(jié)果也可能是改變代謝率，例如增加代謝率，而不是抑制代謝率降低或除抑制代謝率降低外還能增加代謝率；和/或?qū)p重通常所引起的代謝阻礙減到最小程度。
(肥胖癥和肥胖相關(guān)病癥的)“預(yù)防”是指給藥本發(fā)明的化合物用以減輕或維持肥胖癥危險(xiǎn)個(gè)體的體重。預(yù)防的的一種結(jié)果是相對(duì)于臨給藥本發(fā)明的化合物之前患者的體重，能夠減輕肥胖癥危險(xiǎn)個(gè)體的體重。預(yù)防的另一種結(jié)果是可以防止先前由于飲食、運(yùn)動(dòng)、或藥物療法所致的體重減少再恢復(fù)。預(yù)防的另一種結(jié)果是如果肥胖危險(xiǎn)個(gè)體在開(kāi)始肥胖之前給藥進(jìn)行治療，則可以阻止肥胖發(fā)生。預(yù)防的另一種結(jié)果是如果在肥胖危險(xiǎn)個(gè)體在開(kāi)始肥胖之前給藥進(jìn)行治療，則能減少肥胖癥相關(guān)疾病發(fā)生和/或緩解其嚴(yán)重程度。另外，如果治療是針對(duì)已經(jīng)肥胖的個(gè)體開(kāi)始的，則這種治療可以防止肥胖相關(guān)疾病的發(fā)生、阻滯其進(jìn)程或緩解嚴(yán)重程度，所述疾病例如(但不限于)動(dòng)脈硬化、II型糖尿病、多囊腫卵巢病，心血管病，骨關(guān)節(jié)炎，皮膚病，高血壓，胰島素抗性，高膽固醇血癥，高甘油三酯血癥和膽石病。
本文所述的肥胖相關(guān)病癥與肥胖有關(guān)、或是由肥胖所致或引起的。肥胖相關(guān)病癥的實(shí)例包括暴食和食欲過(guò)盛，高血壓，糖尿病，高血漿胰島素濃度和胰島素抗性，血脂異常，高膽固醇血癥，子宮內(nèi)膜癌，乳腺癌，前列腺癌和結(jié)腸癌，骨關(guān)節(jié)炎，阻塞性睡眠呼吸暫停，膽石病，膽結(jié)石，心臟病，心節(jié)律異常和心律不齊，心肌梗塞，充血性心力衰竭，冠心病，猝死，中風(fēng)，多囊腫性卵巢病，顱咽管瘤，Prader-Willi綜合癥，F(xiàn)rohlich綜合癥，GH-缺乏患者，正常變異身高矮小，Turner綜合癥以及顯示低代謝活性或休止能力消耗(作為總脫脂質(zhì)量的百分?jǐn)?shù))降低的其它病癥，例如患急性成淋巴細(xì)胞性白血病的二童。肥胖相關(guān)病癥的其它實(shí)例是也被稱(chēng)為綜合癥X的代謝綜合癥，胰島素抗性綜合癥，性功能障礙和生育障礙，如不孕癥，男性性腺機(jī)能減退和女性多毛癥，胃腸能動(dòng)障礙，如肥胖相關(guān)性胃食管反流，呼吸障礙，如肥胖通氣低下綜合癥(Pickwickian綜合癥)，心血管病，炎癥，如脈管系統(tǒng)的系統(tǒng)性炎癥，動(dòng)脈硬化，高膽固醇脂血癥，血尿酸過(guò)多癥，下背痛，膽囊病，痛風(fēng)，以及腎癌。本發(fā)明的化合物還適用于降低肥胖癥的繼發(fā)性發(fā)病的危險(xiǎn)性，例如降低左心室肥大的危險(xiǎn)性。
式I化合物還可用于治療或預(yù)防貓和狗的肥胖以及與肥胖有關(guān)的病癥。因此，術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”包括寵物如貓和狗。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“糖尿病”包括胰島素依賴(lài)性糖尿病(IDDM，也稱(chēng)I型糖尿病)和非胰島素依賴(lài)性糖尿病(NIDDM，也稱(chēng)II型糖尿病)兩種。I型糖尿病，或胰島素依賴(lài)性糖尿病，是由于胰島素的絕對(duì)性不足的結(jié)果，胰島素是調(diào)節(jié)葡萄糖利用的激素。II型糖尿病或胰島素獨(dú)立性糖尿病(即非胰島素依賴(lài)性糖尿病)，常常是在正常或高胰島素水平的情況下發(fā)生，并且顯然是組織不能對(duì)胰島素作出適當(dāng)響應(yīng)的結(jié)果。大多數(shù)II型糖尿病也表現(xiàn)出肥胖。本發(fā)明的化合物可用于治療I型與II型這兩類(lèi)糖尿病。本發(fā)明的化合物對(duì)于II型糖尿病的治療尤其有效。本發(fā)明的化合物也可用于治療和/或預(yù)防妊娠糖尿病。
應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于偏頭痛的治療或預(yù)防而言，本發(fā)明的化合物可以與其它抗偏頭痛藥聯(lián)用，如可以與麥角胺或5-HT激動(dòng)劑，尤其是舒馬普坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利扎曲坦聯(lián)用。
應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于抑郁癥或焦慮癥的治療而言，可以將本發(fā)明的化合物與其它抗抑郁藥或抗焦慮藥聯(lián)用。
適宜的抗抑郁藥種類(lèi)包括去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、可逆的單胺氧化酶(RIMAs)抑制劑、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑和非典型的抗抑郁藥。
適宜的去甲腎上腺素再攝取抑制劑叔胺三環(huán)類(lèi)物質(zhì)和仲胺三環(huán)類(lèi)物質(zhì)。叔胺三環(huán)類(lèi)物質(zhì)的適宜實(shí)例包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪和屈米帕明、以及它們的可藥用的鹽。仲胺三環(huán)類(lèi)物質(zhì)的適宜實(shí)例包括阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林和普羅替林、以及它們的可藥用鹽。
適宜的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑包括氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、丙咪嗪和舍曲林、以及它們的可藥用鹽。
適宜的單胺氧化酶抑制劑包括異卡波肼、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺和司來(lái)吉蘭、以及它們的可藥用鹽。
適宜的可逆的單胺氧化酶抑制劑包括嗎氯貝氨及其可藥用的鹽。
本發(fā)明使用的適當(dāng)5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括文拉法辛、以及其可藥用的鹽。
適宜的CRF拮抗劑包括在國(guó)際專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676和WO 94/13677中公開(kāi)的這些化合物。更進(jìn)一步的是，可以有利地將神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體拮抗劑與本發(fā)明CB1受體調(diào)節(jié)劑一起使用?？捎糜诒景l(fā)明中的NK-1受體拮抗劑在現(xiàn)有技術(shù)中有充分記載。本發(fā)明使用的特定神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑包括(±)-(2R3R，2S3S)-N-{[2-環(huán)丙氧基-5-(三氟甲氧基)-苯基]甲基}-2-苯基哌啶-3-胺；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)甲基)嗎啉；aperpitant；CJ17493；GW597599；GW679769；R673；RO67319；R1124；R 12 04；SSR146977；SSR 240600；T-2328；和T2763.；或它們的可藥用鹽。
適宜的非典型抗抑郁藥包括丁氨苯丁酮、鋰、萘法唑酮、曲唑酮和維洛沙秦、以及它們的可藥用鹽。
適宜的抗焦慮類(lèi)藥包括苯并二氮雜

類(lèi)和5-HT1A激動(dòng)劑或拮抗劑，尤其是5-HT1A部分激動(dòng)劑，以及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑。適宜的苯并二氮雜

類(lèi)包括阿普唑侖、利眠寧、氯硝西泮、氯氮

鹽、地西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、奧沙西泮和普拉西泮、以及它們的可藥用鹽。適宜的5-HT1A受體激動(dòng)劑或拮抗劑特別包括5-HT1A受體部分激動(dòng)劑丁螺環(huán)酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆、以及它們的可藥用鹽。適宜的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑包括前文所述的那些物質(zhì)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“物質(zhì)濫用癥”包括物質(zhì)依賴(lài)性或有或無(wú)生理依賴(lài)性的濫用。與這些疾病相關(guān)的物質(zhì)為酒精，苯丙胺類(lèi)(或類(lèi)苯丙胺物質(zhì))，咖啡因，大麻制品，可卡因，致幻劑類(lèi)，吸入劑類(lèi)，大麻素(marijuana)，尼古丁，阿片樣物質(zhì)，苯環(huán)利定(或類(lèi)苯環(huán)利定化合物)，鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)物質(zhì)或苯并二氮

類(lèi)，以及其它(或未知)物質(zhì)以及所有上述物質(zhì)的組合。
具體講，術(shù)語(yǔ)“物質(zhì)濫用癥”包括藥物戒斷癥如伴有或無(wú)知覺(jué)反應(yīng)障礙的酒精戒斷反應(yīng)；酒精脫癮性譫妄；苯丙胺脫癮性腦綜合癥；尼古丁脫癮性腦綜合癥；阿片類(lèi)脫癮性腦綜合癥；伴有或無(wú)知覺(jué)反應(yīng)障礙的鎮(zhèn)靜藥、催眠藥或抗焦慮藥脫癮性腦綜合癥；鎮(zhèn)靜藥、催眠藥或抗焦慮藥脫癮性譫妄；以及其它物質(zhì)引起的戒斷反應(yīng)綜合癥。應(yīng)當(dāng)理解，提到治療尼古丁脫癮性腦綜合癥時(shí)包括對(duì)與戒煙有關(guān)的癥狀的治療。
其它“物質(zhì)濫用癥”包括物質(zhì)所引起的戒斷反應(yīng)期間發(fā)作的焦慮癥；物質(zhì)所引起的戒斷反應(yīng)期間發(fā)作的心境障礙；以及物質(zhì)所引起的戒斷反應(yīng)期間發(fā)作的睡眠障礙。
特別是，結(jié)構(gòu)式I的化合物可用于幫助停止煙草的消費(fèi)，并且可用于治療尼古丁依賴(lài)癥和尼古丁戒斷癥。式I的化合物對(duì)一些尼古丁消費(fèi)者如吸煙者產(chǎn)生完全或部分戒煙的效果。進(jìn)一步地還減輕了戒斷癥狀，并且降低或消除了戒煙同時(shí)通常產(chǎn)生的體重增加。對(duì)于戒煙而言，式I的化合物還可以與尼古丁激動(dòng)劑或尼古丁部分激動(dòng)劑，包括varenicline和選擇性α-4β-2尼古丁部分激動(dòng)劑如SSR 591813，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、或表現(xiàn)出有助于停止煙草消費(fèi)功效的另外的活性成分；例如，抗抑郁藥如安非他酮、多慮平、ornortriptyline；或抗焦慮藥如丁螺環(huán)酮或可樂(lè)定聯(lián)用。
應(yīng)當(dāng)理解，常規(guī)抗精神病藥物與CB1受體調(diào)節(jié)劑的聯(lián)用能夠提高治療躁狂癥的效果。這類(lèi)聯(lián)用藥物預(yù)期對(duì)躁狂發(fā)作的治療能提供快速起效作用，從而能成為“基本需求”的處方藥物。另外，這種聯(lián)用還能夠減少抗精神病藥的使用劑量，但不會(huì)減弱抗精神病藥的效力，從而將不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性降低到最低程度。由于CB1受體調(diào)節(jié)劑的作用，這種聯(lián)用的再一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是能減少或預(yù)防抗精神病藥引起的不良副反應(yīng)如急性張力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、靜坐不能和震顫。
因此，本發(fā)明的另一方面提供了CB1受體調(diào)節(jié)劑和抗精神病藥在制備治療或預(yù)防躁狂的藥物方面的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防躁狂的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的患者或顯現(xiàn)躁狂危險(xiǎn)的患者給藥適量的CB1受體調(diào)節(jié)劑和適量的抗精神病藥，使它們共同產(chǎn)生有效的緩解作用。
本發(fā)明另一方面提供了一種包含CB1受體調(diào)節(jié)劑和抗精神病藥以及至少一種可藥用的載體或賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明另一方面提供了一種包含CB1受體調(diào)節(jié)劑和抗精神病藥以及至少一種可藥用的載體或賦形劑的藥物組合物，其中CB1受體調(diào)節(jié)劑和抗精神病劑可以是能同時(shí)、分別或順序用于治療或預(yù)防躁狂的聯(lián)合制劑形式。這類(lèi)聯(lián)合制劑可以是例如聯(lián)體包裝形式。
本發(fā)明的進(jìn)一步可供選擇的方面提供了一種包含用于同時(shí)、獨(dú)立或相繼用于治療或預(yù)防躁狂的聯(lián)合制劑形式的CB1受體調(diào)節(jié)劑和抗精神病藥的產(chǎn)品。
應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)使用本發(fā)明的聯(lián)用藥物時(shí)，CB1受體調(diào)節(jié)劑和抗精神病藥可以在同一可藥用載體中，因而能夠同時(shí)給用。它們可以位于不同的藥物載體例如同時(shí)給用的常規(guī)口服劑型中。術(shù)語(yǔ)“聯(lián)用藥物”也指其中各化合物由分離的劑型提供并順序給用的藥物。因此，作為實(shí)例，抗精神病藥可以以片劑形式給藥，然后在適當(dāng)時(shí)限內(nèi)，以口服劑型如片劑或速溶口服劑型給藥CB1受體調(diào)節(jié)劑。“速溶口服制劑”是指放置在患者的舌頭上時(shí)能在大約10秒鐘內(nèi)溶解的口服給藥制劑。
聯(lián)合使用CB1受體調(diào)節(jié)劑與抗精神病藥治療或預(yù)防輕度躁狂的應(yīng)用也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
應(yīng)當(dāng)理解，常規(guī)抗精神病藥與CB1受體調(diào)節(jié)劑的聯(lián)用能夠提高精神分裂癥的治療效果。這類(lèi)聯(lián)用藥物預(yù)期對(duì)精神分裂癥的治療能提供快速起效作用，從而能成為“基本需求”的處方藥物。另外，這種聯(lián)用還能夠減少CNS藥的使用劑量，但不會(huì)減弱抗精神病藥的效力，從而將不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性降低到最低程度。由于CB1受體調(diào)節(jié)劑的作用，這種聯(lián)用的再一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是能減少抗精神病藥所致的不良副反應(yīng)如急性張力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、靜坐不能和震顫。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“精神分裂癥”包括偏執(zhí)型、錯(cuò)亂型、緊張型、混合型、和殘余型精神分裂癥；精神分裂癥樣精神障礙；情感分裂性精神障礙；妄想性精神障礙；短時(shí)精神障礙；分享性精神障礙；物質(zhì)誘發(fā)的精神障礙；以及未詳細(xì)說(shuō)明的其他精神障礙。
通常與精神分裂癥有關(guān)的其它癥狀包括自傷行為(例如萊-萘二氏綜合征)和自殺性姿態(tài)。
可以與CB1受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)用的適宜抗精神病藥包括吩噻嗪、噻噸、雜環(huán)二苯并氮雜

丁酰苯、二苯基丁基哌啶和吲哚酮類(lèi)抗精神病藥。適宜吩噻嗪類(lèi)物質(zhì)的實(shí)例包括氯丙嗪、美索噠嗪、硫利達(dá)嗪、醋奮乃靜、氟奮乃靜、奮乃靜和三氟拉嗪。適宜的噻噸類(lèi)物質(zhì)實(shí)例包括氯普噻噸和替沃噻噸。適宜二苯并氮雜

類(lèi)物質(zhì)的實(shí)例包括氯氮平和奧氮平。丁酰苯的一個(gè)實(shí)例是氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶的一個(gè)實(shí)例是匹莫齊特。吲哚酮的一個(gè)實(shí)例是嗎茚酮(molindolone)。其它抗精神病藥包括洛沙平、舒必利和利哌酮。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)與CB1受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)用時(shí)，所說(shuō)的抗精神病藥可以為可藥用鹽的形式，例如鹽酸氯丙嗪、苯磺酸美索噠嗪、鹽酸硫利達(dá)嗪、馬來(lái)酸醋奮乃靜、鹽酸氟奮乃靜、flurphenazine enathate、癸酸氟奮乃靜、鹽酸三氟拉嗪、鹽酸替沃噻噸、癸酸氟哌啶醇、琥珀酸洛沙平和鹽酸嗎茚酮。奮乃靜、氯普噻噸、氯氮平、奧氮平、氟哌啶醇、匹莫齊特和利哌酮通常是以非鹽形式使用。
與CB1受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)用的其它類(lèi)抗精神病藥包括多巴胺受體拮抗劑，尤其是D2、D3和D4多巴胺受體拮抗劑，以及毒蕈堿ml受體激動(dòng)劑。D3多巴胺受體拮抗劑的實(shí)例有化合物PNU-99194A。D4多巴胺受體拮抗劑的實(shí)例有PNU-101387。毒蕈堿m1受體激動(dòng)劑的實(shí)例有諾美林。
與CB1受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)用的另一類(lèi)抗精神病藥是5-HT2A受體拮抗劑，其實(shí)例包括MDL100907和法南色林?？梢耘cCB1受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)用的還有據(jù)信其可以與5-HT2A結(jié)合且具有多巴胺受體拮抗活性的5-羥色胺多巴胺拮抗劑(SDAs)，其實(shí)例包括奧氮平和齊拉西酮。
更進(jìn)一步地，有利的是將NK-1受體拮抗劑與本發(fā)明的CB1受體調(diào)節(jié)劑一起使用。用于本發(fā)明的優(yōu)選的NK-1受體拮抗劑選自前述化合物種類(lèi)。
應(yīng)當(dāng)理解，常規(guī)抗哮喘藥和CB1受體調(diào)節(jié)劑的聯(lián)用可以對(duì)哮喘的治療提供增強(qiáng)的作用，并且可用于治療或預(yù)防哮喘，該方法包括給需要該類(lèi)治療的患者給藥一定數(shù)量本發(fā)明的化合物和一定數(shù)量的抗哮喘藥，使它們共同產(chǎn)生有效的緩解作用。
與本發(fā)明化合物聯(lián)用的適宜抗哮喘藥包括但不限于(a)VLA-4拮抗劑如那他珠單抗和在US 5,510,332、WO 97/03094、WO 97/02289、WO 96/40781、WO 96/22966、WO 96/20216、WO 96/01644、WO 96/06108、WO 95/15973以及WO 96/31206中所述的化合物；(b)甾族化合物和皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)化合物如倍氯米松，甲潑尼龍、倍他米松、潑尼松、地塞米松、和氫化可的松；(c)抗組胺藥(H1-組胺拮抗劑)如溴苯那敏(bromopheniramine)、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羥嗪、甲地嗪、異丙嗪、異丁嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、descarboethoxyloratadine等等；(d)非甾族抗哮喘藥，包括β2-激動(dòng)劑(如舒丁喘寧、異丙喘寧、非諾特羅、異他林、沙丁胺醇、比托特羅、沙美特羅、腎上腺、和吡布特羅)、茶堿、色甘酸鈉、阿托品、異丙托溴銨、白三烯拮抗劑(如扎魯斯特、孟魯司特、普侖斯特、伊拉斯特、泊比司特、和SKB-106,203)、和白三烯生物合成抑制劑(如齊留通和BAY-1005)；(e)抗膽堿能藥，包括毒蕈堿拮抗劑(如異丙托溴銨和阿托品)；和(f)趨化因子受體拮抗劑，尤其是CCR-3；以及它們的可藥用的鹽。
應(yīng)當(dāng)理解，常規(guī)抗便秘藥與CB1受體調(diào)節(jié)劑的聯(lián)用可以在便秘或慢性小腸假性梗阻的治療中提供增強(qiáng)的作用，因而可用于制備治療或預(yù)防便秘或慢性小腸假性梗阻的藥物。
本發(fā)明還提供了一種用于治療或預(yù)防便秘的方法，該方法包括給需要這種治療的患者給藥一定數(shù)量本發(fā)明的化合物和一定數(shù)量的抗便秘藥，使它們共同產(chǎn)生有效的緩解作用。
與本發(fā)明化合物聯(lián)用的適宜的抗便秘藥包括但不限于滲透劑、瀉藥、和排污性瀉藥(detergent laxatives)(或潤(rùn)濕劑)、膨脹劑、和刺激劑；以及它們的可藥用鹽。一類(lèi)特別適宜的滲透劑包括但不限于山梨醇、乳果糖、聚乙二醇、鎂、磷酸鹽和硫酸鹽；以及它們的可藥用鹽。一類(lèi)特別適宜的瀉藥和排污性瀉藥包括但不限于鎂、和多庫(kù)脂鈉；以及它們的可藥用鹽。一類(lèi)特別適宜的膨脹劑非限制性地包括歐車(chē)前、甲基纖維素、和多酸鈣；以及它們的可藥用鹽。一類(lèi)特別優(yōu)選的刺激劑非限制性地包括蒽醌類(lèi)(anthroquinones)、和酚酞；以及它們的可藥用鹽。
應(yīng)當(dāng)理解，常規(guī)抗肝硬化藥與CB1受體調(diào)節(jié)劑的聯(lián)用在肝硬化的治療或預(yù)防中可以提供增強(qiáng)的作用，因此可用于制備治療或預(yù)防肝硬化，以及非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)的藥物。
本發(fā)明還提供了一種治療或預(yù)防肝硬化的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的患者給藥一定數(shù)量本發(fā)明的化合物和抗肝硬化藥，使它們共同產(chǎn)生有效的緩解作用。
可以與本發(fā)明化合物聯(lián)用的適宜的抗肝硬化藥非限制性地包括皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)物質(zhì)、青霉胺、秋水仙堿、干擾素-γ、2-氧代戊二酸鹽類(lèi)似物、前列腺素類(lèi)似物、和其它的抗炎藥和抗代謝物如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、來(lái)氟米特(leflunamide)、消炎痛、萘普生、和6-巰基嘌呤；以及它們的可藥用鹽。
本發(fā)明的治療方法包括通過(guò)對(duì)需要這種治療的患者給藥無(wú)毒治療有效量的本發(fā)明化合物來(lái)調(diào)節(jié)CB1受體以及治療CB1受體介導(dǎo)的疾病的方法，相對(duì)于其它CB或G-蛋白偶聯(lián)受體，本發(fā)明化合物優(yōu)先選擇性拮抗CB1受體。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床工作人員所尋求的在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人體中引起生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)(包括緩解受治療疾病的癥狀)的結(jié)構(gòu)式I化合物的量。本發(fā)明的這些新治療方法可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的病癥。術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”包括人和寵物如狗和貓。
式I化合物與第二種活性成分的重量比是可變的，其取決于各組分的有效劑量。一般來(lái)講將使用各組分的有效劑量。因此， 例如，當(dāng)將式I的化合物與β-3激動(dòng)劑聯(lián)用時(shí)，式I的化合物與β-3激動(dòng)劑的重量比一般為約1000∶1至約1∶1000，優(yōu)選約200∶1至約1∶200。式I的化合物和其它活性成分的聯(lián)用一般也在上述范圍內(nèi)，但是在每種情況中，應(yīng)當(dāng)使用各活性成分的有效劑量。
以下反應(yīng)流程和實(shí)施例中使用如下縮寫(xiě) aq或aq.含水的；BOC或boc芐氧基羰基；鹽水飽和氯化鈉溶液；Bu丁基；DAST二乙基氨基硫三氟化合物；DBU1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；DIBAL-H二異丁基氫化鋁；DIEAN，N-二異丙基乙胺；DMAP4-二甲基氨基吡啶；DMF二甲基甲酰胺；DMSO二甲基亞砜；DPPF1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵；EDAC1-乙基-3-(3，3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽；Et乙基；g或gm克；h或hr小時(shí)；HOAc醋酸；HOBT1-羥基苯并三唑；HPLC高壓液相色譜HPLC/MS高壓液相色譜法/質(zhì)譜法；在真空下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)；iPr異丙基；LC-MS或LCMS液相色譜-質(zhì)譜；LHMDS六甲基二硅烷基氨基化鋰-LiN(SiMe3)2；M摩爾；mCPBA3-氯過(guò)苯甲酸；Me甲基；mg毫克；MHz兆赫；min分鐘；mL毫升；mmol毫摩爾；MPLC中壓液相色譜；MS或ms質(zhì)譜；Ms甲磺?；?甲烷磺酰基)；N/A不適用；NaHMDS六甲基二硅烷基氨基化鈉；Ox-ClPh苯基；psi磅/平方英寸；rt或RT室溫；Rt保留時(shí)間；TFA三氟乙酸；THF四氫呋喃；TLC薄層色譜；μL、μl、μL或μl微升；UV紫外線。
本發(fā)明的化合物可以按照下面反應(yīng)流程中描述的方法制備。
本發(fā)明的化合物可以按照下面反應(yīng)流程中描述的方法，以及參照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法(包括PCT公開(kāi)WO 05/000809中描述的方法)來(lái)進(jìn)行制備。
反應(yīng)流程1
在反應(yīng)流程1中，起始原料為市售品1-(二甲基苯基)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷(Oakwood Products，Inc.)。通過(guò)在醇性溶劑中使用鈀-炭催化劑和在50psi氫壓下進(jìn)行催化氫化來(lái)除去1的二苯甲基，從而得到氨基醇2。在堿如二異丙基乙胺的存在下，在質(zhì)子惰性溶劑如THF中用適當(dāng)取代的烷基溴3對(duì)2的氨基進(jìn)行選擇性烷基化，得到4。在Swern條件下(草酰氯，DMSO，Et3N，CH2Cl2)對(duì)4的羥基進(jìn)行氧化，可以得到適當(dāng)取代的酮5。在質(zhì)子惰性溶劑如THF中，在-78℃下用強(qiáng)堿如丁基鋰或六甲基二硅烷基氨化鋰對(duì)適當(dāng)取代的酯6進(jìn)行去質(zhì)子化處理，就地生成烯酮縮酮。將這種烯酮縮酮加成到5的羰基上，得到羥基酯7。在堿如DMAP或吡啶/DBU的存在下用甲磺酰氯或甲磺酸酐對(duì)7的羥基進(jìn)行的活化引起消除作用，從而得到烯烴8。
反應(yīng)流程2
反應(yīng)流程2舉例說(shuō)明其中R2和R3相同的情況。酯9的羰基與過(guò)量的負(fù)碳離子如格氏試劑、烷基鋰試劑或烷基鈰試劑在惰性溶劑如乙醚或THF中低溫反應(yīng)，產(chǎn)生叔醇14。
反應(yīng)流程3
在反應(yīng)流程3中，經(jīng)過(guò)在溶劑如二氯乙烷中于40℃用HF-吡啶復(fù)合物處理，化合物14的羥基反應(yīng)生成相應(yīng)的氟化物11。為了改變?cè)摰s環(huán)丁烷氮上的取代情況，可以通過(guò)用催化劑如10％鈀披炭氫化除去已存在的N-取代基，從而得到胺12。在后一種情況中，可以通過(guò)用相同或不同的取代溴化物13在反應(yīng)流程3所述的條件下進(jìn)行烷基化來(lái)置換出烷基，從而得到14。
反應(yīng)流程4
在反應(yīng)流程4中，化合物15的溴在存在鈀催化劑如Pd2(dba)3的情形下用親核試劑如Zn(CN)2或LHMDS進(jìn)行選擇性置換，從而得到相應(yīng)的芳基-取代的類(lèi)似物16。在溶劑如四氫呋喃中用氯甲酸1-氯乙酯處理除去50的二苯甲基，并將所得的胺17與適當(dāng)取代的烷基溴在存在弱堿如二異丙基乙基胺或Cs2CO3的情形下在質(zhì)子惰性溶劑如CH3CN中進(jìn)行反應(yīng)，得到18。
在反應(yīng)流程5中，氮雜環(huán)丁烷酮可以通過(guò)5個(gè)連續(xù)的步驟立體選擇性制備。芳基醛19與光活性的(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺20進(jìn)行縮合，生成亞胺21。亞磺?；眉状纪ㄟ^(guò)酸介導(dǎo)的溶劑解反應(yīng)除去。在溶劑如異丙醇中，在弱堿如NaHCO3存在下，用試劑譬如表溴醇處理胺23，生成氮雜環(huán)丁烷醇24。24的羥基可以在標(biāo)準(zhǔn)Swern氧化條件下被氧化成酮25。
在質(zhì)子惰性溶劑如THF中，在-78℃下用強(qiáng)堿如丁基鋰或六甲基二硅烷基氨化鋰對(duì)適當(dāng)取代的酯27進(jìn)行去質(zhì)子化處理，就地生成烯酮縮酮。如反應(yīng)流程1所示，將這種烯酮縮酮加成到26的羰基上得到中間體羥基酯，其羥基在堿如DMAP或吡啶/DBU的存在下用甲磺酰氯或甲磺酸酐就地活化而發(fā)生消除，從而得到烯烴28。該烯烴可通過(guò)在醇含醇溶劑混合物(例如THF-甲醇)中與氫化物如NaBH4進(jìn)行共軛加成而被選擇性還原成飽和酯29(非對(duì)映體混合物)， 反應(yīng)流程5
在反應(yīng)流程6中，非對(duì)映體29可以通過(guò)硅膠色譜法分離。不希望的非對(duì)映體可通過(guò)兩步法進(jìn)行差向異構(gòu)化；在惰性溶劑如THF中用強(qiáng)堿如六甲基二硅烷基氨化鋰進(jìn)行低溫脫質(zhì)子化處理，隨后用酸如乙酸進(jìn)行質(zhì)子化處理。所得異構(gòu)體可以通過(guò)硅膠色譜法再次分離。
反應(yīng)流程6
在反應(yīng)流程7中，酯31與過(guò)量的負(fù)碳離子如烷基鋰或烷基鈰試劑在惰性溶劑如乙醚或THF中于低溫下反應(yīng)，得到叔醇32，其中R2和R3相同。經(jīng)過(guò)在溶劑如二氯乙烷中于40℃下用HF-吡啶復(fù)合物處理，化合物32的羥基發(fā)生反應(yīng)，生成相應(yīng)的氟化物33。
反應(yīng)流程7
如果R1、R4和Ar是包含羧基取代基或易變?yōu)轸然〈幕鶊F(tuán)(如腈或鹵素)的芳基，這些取代基可進(jìn)一步修飾成雜環(huán)。例如，腈34可以被水解并酯化成酯35，后者再與親核試劑如肼反應(yīng)，得到酰肼36。酰肼36與諸如光氣或羰基二咪唑類(lèi)試劑反應(yīng)生成5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑37。

用原酸酯如原甲酸三乙酯處理酰肼36，得到1，3，4-噁二唑38。

用諸如溴化氰之類(lèi)試劑處理酰肼36，得到5-氨基-1，3，4-噁二唑39。

在Ar和R4位置將發(fā)生相同的化學(xué)反應(yīng)。例如，酯40將能生成噁二唑41，且酯42將能生成噁二唑43。

制備例1 1-[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-酮 本化合物按照WO 05/000809，制備例1的方法制備。
步驟1氮雜環(huán)丁烷-3-醇 將15g(62.76mmol)1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷(azetan)-3-醇(1)和3.5g鈀披活性碳(10％)在130mL甲醇中的混合物用氫氣加壓至50psi并在室溫下振搖48h。在除去催化劑后，將該溶液濃縮以除去甲醇。殘留物用己烷/乙醚(1/1)進(jìn)行洗滌，得到標(biāo)題化合物；1NMR(CD3OD)δ 2.09(s，1H)，3.94(m，2H)，4.28(m，21H)，4.75(m，1H)。
步驟21-[溴(4-氯苯基)甲基]-4-氯苯 向15.14g(59.3mmol)雙(4-氯苯基)甲醇的100mL二氯甲烷溶液中緩慢加入71.2mL BBr3溶液(71.2mmol，1M CH2Cl2溶液)。將該溶液在0℃下攪拌1h。然后，向其中加入60mL水使反應(yīng)終止，并將該反應(yīng)混合物傾倒到200mL二氯甲烷中。水層用二氯甲烷萃取(60mL×2)，然后將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，濃縮得到標(biāo)題化合物；1NMR(CDCl3)δ 6.24(s，1H)，7.36(d，4H，J＝8.7Hz)，7.41(d，2H，J＝8.7Hz)。
步驟31-[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-醇 將22.30g(70.5mmol)1-[溴(4-氯苯基)甲基]-4-氯苯、5.67g(77.6mmol)氮雜環(huán)丁烷-3-醇(2)和18.4mL(105.75mmol)DIEA在250mL乙腈中的反應(yīng)混合物在室溫-91℃下快速攪拌1.5h。濃縮反應(yīng)混合物除去溶劑，將殘留物用硅膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯/氨水(2M MeOH溶液)＝100/30/0.5洗脫，得到標(biāo)題化合物；1NMR(CDCl3)δ 2.03(br s，1H)，2.81(m，2H)，3.55(m，2H)，4.34(s，1H)，4.50(m，1H)，7.29(m，4H)，7.34(m，4H)。
步驟41-[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-酮 在-78℃下，向6.3mL(71.42mmol)草酰氯在250mL二氯甲烷中的溶液中緩慢加入10.15mL(142.84mmol)DMSO并將其攪拌20分鐘。向其中加入11g(35.7mmol)1-[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-醇在30mL二氯甲烷中的溶液并將該混合物在-78℃下攪拌30分鐘。然后，在-78℃下向其中加入24.7mL(178.56mmol)三乙胺并將該混合物在-78℃下攪拌1h，然后將其升溫至rt。將該溶液傾倒到500mL乙醚中，用50mL aq NaHCO3洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥并且濃縮，得到標(biāo)題化合物。
制備例2 1-[二(4-苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-酮 以1-[二-苯基甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-醇為原料按制備例1的步驟4所述進(jìn)行制備；質(zhì)譜m/e＝238(M+1)。
制備例3 {1-[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-亞基}(3，5-二氟苯基)乙酸甲酯 步驟1(3，5-二氟苯基)乙酸甲酯 將5.0g(29.1mmol)3，5-二氟苯基乙酸和20mL(80mmol)HCl的二噁烷溶液(4M)在60mL甲醇中的溶液加熱回流6h。冷卻后濃縮該溶液并將殘留物傾倒到200mL乙醚/乙酸乙酯(1/1)中。有機(jī)層用20mL水洗滌，Na2SO4干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物。
步驟2{1-[二(4-氯苯基)甲基]-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-3-基}(3，5-二氟苯基)乙酸甲酯 將2mL 1.6M丁基鋰的己烷溶液和2mL無(wú)水THF在氮?dú)夥諊欣鋮s至-78℃。向其中加入0.626g(3.2mmol)(3，5-二氟苯基)乙酸甲酯在4mL THF中的溶液并將所得溶液在-78℃下進(jìn)行攪拌。20min后，向其中加入0.600g(1.95mmol)1-[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-酮在4mL THF中的溶液，并在-78℃下攪拌所得溶液。1小時(shí)后，加入10mL飽和NH4Cl溶液和20mL乙醚來(lái)終止反應(yīng)。分層并將水層用乙醚進(jìn)行洗滌。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥后濃縮。殘留物通過(guò)硅膠墊過(guò)濾，用25％乙醚-己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物；1NMR(CDCl3)δ 2.91(d，1H J＝8.3Hz)，3.14(d，1H J＝8.0Hz)，3.17(d，2H，J＝8.2Hz)，3.32(d，1H J＝7.8Hz)，3.74(s，3H)，4.03(s，br，1H)，4.42(s，1H)，4.42(s，1H)，6.76(m，1H)，6.6.89(m，2H)，7.33(m，4H)，7.38(m，4H)；質(zhì)譜m/e＝492(M+135Cl，35Cl)和494(M+135Cl，37Cl)。
步驟3{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-亞基}(3，5-二氟苯基)乙酸甲酯 將0.71g(1.44mmol){1-[二(4-氯苯基)甲基]-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-3-基}(3，5-二氟苯基)乙酸甲酯、0.295g(1.73mmol)甲磺酸酐、和0.400mL吡啶在5mL二氯甲烷中的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。向其中加入0.400mL二氮雜二環(huán)十一烷，在室溫下繼續(xù)攪拌該溶液。將混合物分配在乙醚和水之間，并將水層用20mL乙醚進(jìn)行洗滌。有機(jī)層用鹽水洗滌，合并，MgSO4干燥并濃縮。殘留物通過(guò)硅膠墊過(guò)濾，用20％乙醚-己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物；1NMR(CDCl3)δ 3.67(s，3H)，3.84(m，2H)，4.25(m，2H)，4.54(s，1H)，6.76(m，1H)，6.78(m，2H)，7.33(m，4H)，7.38(m，4H)；質(zhì)譜m/e＝474(M+135Cl，35Cl)和476(M+135Cl，37Cl)。
制備例4 {1-[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-亞基}(3，5-二氟苯基)乙酸甲酯 向3.83g(20.57mmol)(3，5-二氟苯基)乙酸甲酯在30mL THF中的溶液中加入8.6mL(21.51mmol)丁基鋰溶液(2.5M己烷溶液)，在-78℃下攪拌30分鐘。向其中加入5.73g(18.7mmol)1-[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-酮(7)在10mL THF中的溶液，在-78℃下攪拌所得溶液2小時(shí)。然后，向其中加入2.28g(18.6mmol)4-二甲基氨基吡啶、3.3mL(18.7mmol)DIEA和3.0mL(37.4mmol)甲磺酰氯并將該溶液攪拌1h，與此同時(shí)其從-78℃升溫至室溫。然后，將該反應(yīng)混合物加溫至45℃，再攪拌2.5h。將該反應(yīng)混合物傾倒到250mL乙醚中，用50mL aq NaHCO3洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥并且進(jìn)行濃縮。殘留物采用硅膠色譜純化，使用己烷/乙酸乙酯＝15∶1為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物；1NMR(CDCl3)δ 3.67(s，3H)，3.84(m，2H)，4.25(m，2H)，4.54(s，1H)，6.76(m，1H)，6.78(m，2H)，7.33(m，3H)，7.38(m，2H)；質(zhì)譜m/e＝474(M+135Cl，35Cl)和476(M+135Cl，37Cl)。
制備例5 (3，5-二氟苯基)[1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-亞基]乙酸甲酯 以1-[二(4-苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-酮(制備例2)為原料按照制備例3步驟1-3中描述的方法進(jìn)行制備；質(zhì)譜m/e＝406(M+1)。
制備例6 {1-[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}(3，5-二氟苯基)乙酸甲酯 向5.0g(10.54mmol){1-[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-亞基}(3，5-二氟苯基)乙酸甲酯在60mL MeOH和15mL CH2Cl2中的溶液中緩慢加入798mg(21.08mmol)NaBH4。將該溶液在0℃下攪拌5h，然后倒入到250mL乙醚中，用50mL aq NaHCO3洗滌。將有機(jī)層用Na2SO4干燥并濃縮。殘留物利用硅膠色譜純化，使用己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物；1NMR(CDCl3)δ 2.68(m，1H)，2.92(m，1H)，3.10-3.15(m，2H)，3.44(m，1H)，3.69(s，3H)，3.86(d，J＝11Hz，1H)，4.30(s，1H)，6.74(m，1H)，6.85(m，2H)，7.24-7.34(m，8H)；質(zhì)譜m/e＝476(M+135Cl，35Cl)和478(M+135Cl，37Cl)。
制備例7 2-1-[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}(3，5-二氟苯基)乙醇 向1.47g(3.09mmol){1-[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}(3，5-二氟苯基)乙酸甲酯在25mL THF中的溶液中加入3.1mL(3.1mmol)LiAlH4(1M THF溶液)。將該溶液在0℃下攪拌10分鐘。然后向其中加入4g硫酸鈉十水合物以終止反應(yīng)，將混合物在rt下攪拌1h。過(guò)濾混合物，有機(jī)層用Na2SO4干燥并且濃縮，得到標(biāo)題化合物；1NMR(CDCl3)δ 3.99(s，2H)，4.03(s，2H)，4.35(s，2H)，4.54(s，1H)，6.70-6.80(m，3H)，7.30-6-7.40(m，8H)；質(zhì)譜m/e＝446(M+135Cl，35Cl)和448(M+135Cl，37Cl)。
制備例8 {1-[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}(3，5-二氟苯基)乙醛 在-78℃下向0.92mL(10.5mmol)草酰氯在60mL二氯甲烷中的溶液內(nèi)緩慢加入1.49mL(20.96mmol)DMSO，攪拌20分鐘。然后向上述反應(yīng)混合物中加入2.35g(5.24mmol)2-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}(3，5-二氟苯基)乙醇在10mL二氯甲烷中的溶液。在-78℃下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘。隨后于-78℃下向其中再加入3.62mL(26.2mmol)三乙胺，在-78℃至室溫下攪拌化合物1h。將其傾倒到200mL乙醚中，用30mL aq NaHCO3洗滌。將有機(jī)層用Na2SO4干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物。1NMR(CDCl3)δ 2.74(m，1H)，2.94(m，1H)，3.01(m，1H)，3.19(m，1H)，3.48(m，1H)，3.85(d，J＝10Hz，1H)，4.29(s，1H)，6.71-6.85(m，3H)，7.24-7.33(m，8H)，9.66(s，1H)；質(zhì)譜m/e＝446(M+135Cl，35Cl)和448(M+135Cl，37Cl)。
制備例9 3-[(S)-(4-氯苯基)(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈 本化合物按照WO 05/000809，制備例9中的方法制備。
制備例10 3-[(S)-(4-氯苯基)(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈，備選制備方法 步驟1 N-[(1E)-3-氰基苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-(R)亞磺酰胺 將19.0g(157毫摩爾)(R)-(+)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺和89.0g(314毫摩爾)四異丙氧基鈦在CH2Cl2中的溶液在室溫下攪拌10min。然后加入21.6g(165毫摩爾)3-甲?；S腈在10mL CH2Cl2中的溶液，在室溫下攪拌所得溶液。18h后，加入30mL鹽水終止反應(yīng)，并且快速攪拌所得溶液15min。將混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，殘留物用300mL CH2Cl2洗滌。將所合并的有機(jī)層用鹽水進(jìn)行洗滌，用Na2SO4進(jìn)行干燥并濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠墊過(guò)濾，用20％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物；1H-NMR(CDCl3)δ 1.31(s，9H)，7.65(t，1H，J＝7.8Hz)，7.82(d，1H，J＝7.8Hz)，8.07(d，1H，J＝7.8Hz)，8.20(s，1H)，8.62(s，1H)；質(zhì)譜m/e＝235(M+1)。
步驟2 N-[(S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-(R)-亞磺酰胺 將20g(85.4mmole)N-[(1E)-(3-氰基苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-(R)磺酰胺在1000mL甲苯和400mL乙醚中的溶液在干冰-丙酮浴上冷卻至-60℃。然后加入170mL 1M 4-氯苯基溴化鎂在乙醚中的溶液，控制加料速度使溫度保持在-60℃至-50℃之間，隨后在-60℃下攪拌6h。加入300mL飽和NH4Cl溶液終止反應(yīng)并且分離各層。將有機(jī)層用300mL飽和NH4Cl溶液和鹽水等分液樣進(jìn)行洗滌，然后用Na2SO4干燥并濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠墊過(guò)濾，用10-30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物， 用分析ChiralPak AD柱測(cè)得其de＞96％；1H-NMR(CDCl3)δ 1.27(s，9H)，3.76(s，1H)，5.65(d，1H，J＝2.3Hz)，7.24-7.7(m，8H)。
步驟3 3-[(S)-氨基(4-氯苯基)甲基]芐腈鹽酸鹽 向850mg(2.45毫摩爾)N-[(S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-(R)-亞磺酰胺在20mL CH3OH中的溶液內(nèi)加入2.5mL 4M的HCl二噁烷溶液。在室溫下攪拌所得溶液45min，然后加40mL乙醚稀釋。過(guò)濾收集固體物，得到白色固體標(biāo)題化合物；1H-NMR(CDCl3)δ 1.6(s，2H，br)，5.24(s，1H)，7.24-7.78(m，8H)。
步驟4 3-[(S)-(4-氯苯基)(3-羥基氯雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈 向20.27g(72.6毫摩爾)3-[(S)-[(3-氯-2-羥基丙基)氨基](4-氯苯基)甲基]芐腈鹽酸鹽和21.3g(245毫摩爾)NaHCO3在600ml異丙醇中的混合物內(nèi)加入14.4mL(174毫摩爾)表溴醇。加熱回流混合物24小時(shí)，然后冷卻并且濃縮。將殘留物分配到750ml等份的乙醚和水中，水層用兩份500mL乙醚洗滌。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌、硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物經(jīng)過(guò)快速色譜純化(10-20％乙酸乙酯/己烷)得標(biāo)題化合物為清亮油體；1H-NMR(CDCl3)δ 1.6(s，2H，br)，5.24(s，1H)，7.24-7.78(m，8H)，2.89(m，2H)，3.54(m，2h)，4.39(s，1H)，4.52(m，1H)，7.2-7.8(m，8H)。
制備例11 1-{1-[(3-氯苯基)(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-1-(3，5-二氟苯基)-2-甲基丙烷-2-醇 在氮?dú)夥諊?，于室溫?cái)嚢?.985g(4.0毫摩爾)細(xì)粉狀CeCl3(StremChemical Co.)在10mL無(wú)水THF中的溶液。1h后，將該溶液在干冰-丙酮浴中冷卻到-78℃，以使殘留的固體能夠分散的速度逐滴加入1.6M甲基鋰的乙醚溶液。30分鐘后，加入0.485g(1.1毫摩爾){1-[(3-氯苯基)(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}(3，5-二氟苯基)乙酸甲酯在5mLTHF中的溶液，將得到的溶液置于-78℃攪拌1h。反應(yīng)通過(guò)加入0.1mLCH3OH加以終止，繼用40mL乙醚稀釋?zhuān)蛊渥匀簧郎氐?10℃。然后逐滴加入NH4Cl水溶液，直至燒瓶表面有鈰鹽析出為止。潷烯上清液，固體物用兩份各20mL的二氯甲烷以及兩份各20ml的乙醚洗滌。合并有機(jī)提取物，用飽和氯化銨水溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮得到標(biāo)題化合物，為4種非對(duì)映體的混合物。將混合物通過(guò)硅膠快速色譜純化，使用各自為3倍柱體積量的1％、2％、4％、6％乙酸乙酯-己烷逐級(jí)梯度順序洗脫，得到標(biāo)題化合物的兩種非對(duì)映體。快洗脫非對(duì)映體(faster diasteromer)的兩個(gè)對(duì)映體使用6％異丙醇/庚烷經(jīng)AD手性柱層析分離。快洗脫非對(duì)映體1H-NMR(CDCl3)δ 1.07(s，3H)，1.14(s，3H)，2.28(t，1H，J＝7.5Hz)，2.74(d，1H，J＝10.7Hz)，2.82(t，1H，J＝7.5Hz)，3.10-3.16(m，2H)，3.62(m，1H)，4.20(s，1H)，6.67-6.73(m，3H)，7.21-7.33(m，8H)；質(zhì)譜m/e＝476(M+135Cl，35Cl)和478(M+1，35Cl，37Cl)。
慢洗脫非對(duì)映體(slower diasteromer)1H-NMR(CDCl3)δ 1.06(s，3H)，1.14(s，3H)，2.29(t，1H，J＝7.5Hz)，2.75(d，1H，J＝10.7Hz)，2.82(t，1H，J＝7.5Hz)，3.10-3.16(m，2H)，3.62(m，1H)，4.22(s，1H)，6.67-6.73(m，3H)，7.21-7.33(m，8H)；質(zhì)譜m/e＝476(M+135Cl，35Cl)和478(M+1，35Cl，37Cl)。
制備例12 3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)芐腈 步驟1(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-1-[1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-甲基丙-2-醇 室溫、氮?dú)夥障?，?L三口燒瓶中攪拌67.03g(272毫摩爾)CeCl3在500mL無(wú)水THF中的懸浮液。30分鐘后，將混合物在干冰-丙酮浴中冷卻到-78℃，在劇烈攪拌下逐滴加入155mL 1.6M的甲基鋰乙醚溶液。將得到的黃綠色混合物在-78℃再攪拌30分鐘，然后在30分鐘內(nèi)加入28.75g(70.6毫摩爾)(3，5-二氟苯基)[1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]乙酸甲酯在100mL無(wú)水THF中的溶液，控制滴加速度以維持溫度低于-60℃。將混合物置于-78℃攪拌1h，然后通過(guò)滴加20 mL CH3OH和1000mL乙醚來(lái)分解過(guò)量的負(fù)碳離子，在此過(guò)程中溶液的溫度上升到-40℃。反應(yīng)通過(guò)加入飽和氯化銨水溶液來(lái)加以終止，該加料過(guò)程一直持續(xù)到大部分固體沉淀到燒瓶的底部表面為止。將液體層潷析入2L分液漏斗內(nèi)，固體物用三份各200mL的二氯甲烷研制。合并的有機(jī)層用兩份各400mL的氯化銨水溶液和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，濃縮得到白色固體。殘留物使用5％異丙醇-庚烷在ChiralPak AD樹(shù)脂上純化。合并含有先洗脫出的對(duì)映體的餾分，濃縮得到標(biāo)題化合物，為(+)-對(duì)映體；1H-NMR(CDCl3)δ 1.07(s，3H)，1.14(s，3H)，2.28(t，1H，J＝7.5Hz)，2.74(d，1H，J＝10.7Hz)，2.82(t，1H，J＝7.5Hz)，3.10-3.16(m，2H)，3.62(m，1H)，4.20(s，1H)，6.67-6.73(m，3H)，7.21-7.45(m，10H)；質(zhì)譜m/e＝408。
步驟2(1S)-1-氮雜環(huán)丁烷-3-基-1-(3，5-二氟苯基)-2-甲基丙-2-醇 將500mL Parr燒瓶用N2沖洗，加入1.2g 10％ Pd/C和20mLCH3OH。向其中加入4.1g(10.1毫摩爾)(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-1-[(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-甲基丙烷-2-醇的溶液，將混合物在40psiH2壓下振搖24h?；旌衔锿ㄟ^(guò)CELITE過(guò)濾并且濃縮濾液。將油狀殘留物上裝填在20％乙酸乙酯-己烷中的硅膠柱，柱用5倍柱體積量的20％乙酸乙酯-己烷、二氯甲烷、10％甲醇/二氯甲烷以及最后為60∶40∶10CH2Cl2-CH3OH-氫氧化銨順序洗脫。濃縮同質(zhì)餾分得到標(biāo)題化合物，其無(wú)需進(jìn)一步純化而直接用于下一步驟；m/e＝244(M+1)。
步驟33-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)芐腈 在配置有小型迪安-斯達(dá)克分水器的燒瓶?jī)?nèi)室溫?cái)嚢栌刹襟E3的胺粗品與6.51g(20毫摩爾)Cs2CO3在30mL無(wú)水乙腈中的形成溶液。15分鐘后，加入4.6g(15毫摩爾)3-[溴(4-氯苯基)甲基]芐腈，于60℃加熱該混合物。18h后，將所得溶液通過(guò)CELITE過(guò)濾，并且用乙腈洗滌。合并濾液，濃縮，殘留物利用快速色譜純化，使用5-20％乙酸乙酯-己烷逐級(jí)梯度洗脫。合并含有快洗脫(faster)產(chǎn)物非對(duì)映體的餾分，濃縮得到標(biāo)題化合物；δ 1.07(s，3H)，1.14(s，3H)，2.28(t，1H，J＝7.5Hz)，2.74(d，1H，J＝10.7Hz)，2.82(t，1H，J＝7.5Hz)，3.10-3.16(m，2H)，3.62(m，1H)，4.29(s，1H)，6.67-6.73(m，3H)，7.21-7.4(m，8H)；質(zhì)譜m/e＝469(M+1，35Cl)和471(M+1，37Cl)。
制備例13 3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)芐腈 本化合物按照WO 05/00809，實(shí)施例75的方法制備。
制備例14 3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)芐腈 步驟1(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-1-[1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-甲基丙-2-醇 室溫、氮?dú)夥障?，?L三口燒瓶中攪拌67.03g(272毫摩爾)CeCl3在500mL無(wú)水THF中的懸浮液。30分鐘后，將混合物在干冰-丙酮浴中冷卻到-78℃，在劇烈攪拌下逐滴加入155mL 1.6M的甲基鋰乙醚溶液。將得到的黃綠色混合物在-78℃再攪拌30分鐘，然后在30分鐘內(nèi)加入28.75g(70.6毫摩爾)(3，5-二氟苯基)[1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]乙酸甲酯在100mL無(wú)水THF中的溶液，控制滴加速度以保持溫度低于-60℃。將混合物置于-78℃攪拌1h，然后通過(guò)滴加20 mL CH3OH和1000mL乙醚來(lái)分解過(guò)量的負(fù)碳離子，在此過(guò)程中溶液的溫度上升到-40℃。反應(yīng)通過(guò)加入飽和氯化銨水溶液來(lái)加以終止，加料過(guò)程一直持續(xù)到大部分固體沉淀到燒瓶的底部表面為止。將液體層潷烯到2L分液漏斗內(nèi)，固體物用三份各200mL的二氯甲烷研制。合并的有機(jī)層用兩份各400mL的氯化銨水溶液和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，濃縮得到白色固體。殘留物使用5％異丙醇-庚烷在ChiralPak AD樹(shù)脂上純化。合并含有快洗脫(faster)對(duì)映體的餾分，濃縮得到標(biāo)題化合物，為(+)-對(duì)映體；1H-NMR(CDCl3)δ 1.07(s，3H)，1.14(s，3H)，2.28(t，1H，J＝7.5Hz)，2.74(d，1H，J＝10.7Hz)，2.82(t，1H，J＝7.5Hz)，3.10-3.16(m，2H)，3.62(m，1H)，4.20(s，1H)，6.67-6.73(m，3H)，7.21-7.45(m，10H)；質(zhì)譜m/e＝408。
步驟23-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]-1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷 向5.5g(13.5毫摩爾)(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-1-[1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-甲基丙-2-醇在25mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入15mL氟化氫-吡啶，于42℃攪拌該兩相混合物15h。然后將反應(yīng)混合物傾入到100mL5N NaOH、20mL碳酸氫鈉水溶液、150mL CH2Cl2和100mL冰中。其pH值用2N NaOH調(diào)節(jié)到8-9。水層用二氯甲烷(3x1500mL)提取。合并的有機(jī)層以硫酸鈉干燥，繼而濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(10％甲基叔丁基醚-己烷)得到白色固體標(biāo)題化合物；1H-NMR(CDCl3)δ 1.25(t，J＝22Hz，6H)，2.33(t，J＝6.5Hz，1H)，2.83-2.89(m，2H)，3.09-3.11(m，2H)，3.60(m，1H)，4.30(s，1H)，6.68-6.71(m，3H)，7.21-7.28(m，10H)；質(zhì)譜m/e＝410(M+1)。
步驟33-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷 將500mL Parr燒瓶用N2沖洗，加入1.2g 10％ Pd/C和20mLCH3OH。然后向其中加入4.1g(10.1毫摩爾)3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]-1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷的溶液，將混合物在40 psi H2壓下振搖24h?；旌衔锿ㄟ^(guò)CELITE過(guò)濾并且濃縮濾液。將油狀殘留物上裝填在20％乙酸乙酯-己烷中的硅膠柱，將柱用5倍柱體積量的20％乙酸乙酯-己烷、二氯甲烷、10％甲醇/二氯甲烷以及最后80∶20∶2CH2Cl2-CH3OH-氫氧化銨順序洗脫。濃縮同質(zhì)餾分得到標(biāo)題化合物，其無(wú)需進(jìn)一步純化而直接用于下一步驟；質(zhì)譜m/e＝244(M+1)。
步驟43-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)芐腈 在配置有小型迪安-斯達(dá)克分水器的燒瓶中于室溫?cái)嚢栌刹襟E3的胺粗品與6.51g(20毫摩爾)Cs2CO3在30mL無(wú)水乙腈中的形成溶液。15分鐘后，加入4.6g(15毫摩爾)3-[溴(4-氯苯基)甲基]芐腈，于60℃加熱該混合物。18h后，將所得溶液通過(guò)CELITE過(guò)濾，并且用乙腈洗滌。合并濾液，濃縮，殘留物利用快速色譜純化，使用5-20％乙酸乙酯-己烷逐級(jí)梯度洗脫。合并含有快洗脫(faster)產(chǎn)物非對(duì)映體的餾分，濃縮得到標(biāo)題化合物；δ 1.25(t，J＝22Hz，6H)，2.33(t，J＝6.5Hz，1H)，2.83-2.89(m，2H)，3.09-3.11(m，2H)，3.60(m，1H)，4.24(s，1H)，6.68-6.71(m，3H)，7.21-7.28(m，10H)；質(zhì)譜m/e＝469(M+1，35Cl)和471(M+1，37Cl)。
制備例15 3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)芐腈 步驟13-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷 取2.25g(5.5毫摩爾)3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]-1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷(制備例14的步驟2)溶解在15mL THF中，加入1.1mL(10毫摩爾)氯甲酸1-氯乙酯。室溫?cái)嚢柙撊芤骸?h后，減壓濃縮所得溶液，殘留物在高真空下干燥1小時(shí)。將殘留物溶于20mLCH3OH，加熱回流6小時(shí)。濃縮該溶液，將殘留物分配在100mL乙醚與50mL 1∶1飽和碳酸鈉溶液-1M NaOH之間。水層用3份100mL乙醚洗滌，合并的有機(jī)提取使用碳酸氫鈉、鹽水順序洗滌，然后濃縮。將油狀殘留物上裝填在20％乙酸乙酯-己烷中的硅膠柱，將柱用5倍柱體積量的20％乙酸乙酯-己烷、二氯甲烷、10％甲醇/二氯甲烷以及最后80∶20∶2 CH2Cl2-CH3OH-氫氧化銨順序洗脫。濃縮同質(zhì)餾分得到標(biāo)題化合物，其無(wú)需進(jìn)一步純化而直接用于下一步驟；質(zhì)譜m/e＝244(M+1)。
步驟23-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)芐腈 在配置有小型迪安-斯達(dá)克分水器的燒瓶中于室溫?cái)嚢栌刹襟E1的胺粗品與3.4g(1.1毫摩爾)Cs2CO3在10mL無(wú)水乙腈中的形成溶液。15分鐘后，加入2.3g(7.5毫摩爾)3-[溴(4-氯苯基)甲基]芐腈，于60℃加熱該混合物。18h后，將所得溶液通過(guò)CELITE過(guò)濾，殘留物用乙腈洗滌。合并濾液，濃縮，殘留物利用快速色譜純化，使用5-20％乙酸乙酯-己烷逐級(jí)梯度洗脫。合并含有快洗脫(faster)產(chǎn)物非對(duì)映體的餾分，濃縮得到標(biāo)題化合物；δ 1.25(t，J＝22Hz，6H)，2.33(t，J＝6.5Hz，1H)，2.83-2.89(m，2H)，3.09-3.11(m，2H)，3.60(m，1H)，4.24(s，1H)，6.68-6.71(m，3H)，7.21-7.28(m，10H)；質(zhì)譜m/e＝469(M+1，35Cl)和471(M+1，37Cl)。
制備例16 3-((S)-1-{1-[(S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟芐腈 步驟1(2R)-(3-溴-5-氟苯基)[1-(二苯甲基)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-3-基]乙酸乙酯 按照制備例3步驟2中描述的方法(但其中使用六甲基二硅烷基氨化鋰代替丁基鋰來(lái)形成烯酮縮酮)，以3-溴-5-氟苯基乙酸乙酯和1-[二苯基甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-酮(制備例2)為原料制備標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/e＝498(M+1，79Br)，500(M+1，81Br)。
步驟2(3-溴-5-氟苯基)[1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-亞基]乙酸乙酯 按照制備例5中描述的方法，以(2R)-(3-溴-5-氟苯基)[1-(二苯基甲基)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-3-基]乙酸乙酯為原料制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜m/e＝480(M+1，79Br)，482(M+1，81Br)。
步驟3(3-溴-5-氟苯基)[1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]乙酸乙酯 按照制備例6中描述的方法(只是其中使用THF作為助溶劑)，以(3-溴-5-氟苯基)[1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-亞基]乙酸乙酯為原料制備標(biāo)題化合物，質(zhì)譜m/e＝482(M+1，79Br)，484(M+1，81Br)。
步驟41-(3-溴-5-氟苯基)-1-[1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-甲基丙-2-醇 按照制備例12步驟1的方法，以(3-溴-5-氟苯基)[1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]乙酸乙酯為原料制備標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/e＝468(M+1，79Br)，470(M+1，81Br)。
步驟5(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-1-[1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-甲基丙-2-醇 按照制備例12步驟1所述，使用3％異丙醇-庚烷經(jīng)ChiralPak AD柱層析分離得到步驟4產(chǎn)物的該對(duì)映體。質(zhì)譜m/e＝468(M+1)。
步驟63-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]-1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷 標(biāo)題化合物以(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-1-[1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-甲基丙-2-醇為原料按照制備例14步驟2中描述的方法制備； 質(zhì)譜m/e＝470(M+1，79Br)，472(M+1，81Br)。
步驟73-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基)氮雜環(huán)丁烷 標(biāo)題化合物以3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]-1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷為原料按照制備例15步驟1的方法制備；質(zhì)譜m/e＝304(M+1，79Br)，306(M+1，81Br)。
步驟83-[(1S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基)氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]芐腈 標(biāo)題化合物以3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷為原料按照制備例15步驟2的方法制備，但其中使用DIEA替代Cs2CO3；質(zhì)譜m/e＝529(M+1，35Cl，79Br)，531(M+1，35Cl，81Br和37Cl，79Br)。
步驟93-((S)-1-{1-[(S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟芐腈 將143mg(0.27毫摩爾)3-[(1S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基)氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]芐腈、0.026mg(0.216毫摩爾)Zn(CN)2、5mg(0.005毫摩爾)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)和8mg(0.014毫摩爾)1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵在2.5mL無(wú)水DMF中的懸浮液在室溫下脫氣1h。然后在140℃加熱所得溶液17h。在高真空下濃縮該溶液，然后分配到20mL乙醚、20ml乙酸乙酯和10mL水之中。分離各層，將水層用兩份20mL 1∶1的乙醚-乙酸乙酯洗滌。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并且濃縮。殘留物經(jīng)制備TLC(20％乙酸乙酯-己烷)得標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/e＝476(M+1，35Cl)，478(M+1，37Cl)。
制備例17 3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯 步驟13-{1-[1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟芐腈 將16.19g(34.42mmol)3-[1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]-1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷、3.23g(27.53mmol)氰化鋅、1.10g(1.2mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀、和1.53g(2.75mmol)DPPF在99mL DMF和1mL水中的溶液于室溫脫氣1h。然后在140℃下加以攪拌。17h后，濃縮除去溶劑。隨后將混合物倒入300mL乙醚/乙酸乙酯(1∶1)和100mL碳酸氫鈉水溶液中。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并加以濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(己烷/乙酸乙酯)得到白色固體標(biāo)題化合物；1H-NMR(CDCl3)δ1.22(d，3H，J＝21Hz)，1.30(d，6H，J＝21Hz)，2.30(t，1H，J＝7.8Hz)，2.86-2.96(m，2H)，3.08-3.18(m，2H)，3.65(t，1H，J＝7Hz)，4.25(s，1H)，7.13-7.43(m，13H)；質(zhì)譜m/e＝417(M+1)。
步驟23-{1-[1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯甲酸 將7.15g(17.18mmol)3-{1-[1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟芐腈(步驟1)、125mL EtOH、和70mL 5N NaOH的反應(yīng)混合物回流3.5h。然后利用12N HCl調(diào)節(jié)pH＝4-5，濃縮除去溶劑。向殘留物中加入200mL CH2Cl2來(lái)溶解化合物，并且過(guò)濾移出固體物。將固體層用二氯甲烷洗滌，濃縮合并的有機(jī)層得到白色固體標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/e＝436(M+1)。
步驟33-{1-[1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯甲酸乙酯 回流由7.5g(17.15mmol)3-{1-[1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯甲酸、25mL 4N HCl的二噁烷溶液、以及200mLEtOH形成的混合物。10h后，濃縮除去溶劑。向殘留物中加入150mLCH2Cl2和30mL H2O，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至7-8，然后用二氯甲烷提取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并加以濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(己烷/乙酸乙酯)得到白色固體標(biāo)題化合物；1H-NMR(CDCl3)δ1.25(d，3H，J＝22Hz)，1.30(d，3H，J＝22Hz)，1.42(t，3H，J＝7.1Hz)，2.35(t，1H，J＝8Hz)，2.89(t，1H，J＝8Hz)，2.97(m，1H)，3.12(m，1H)，3.24(m，1H)，3.68(t，1H，J＝6Hz)，4.27(s，1H)，4.38(q，2H，J1＝14，J2＝7Hz)，7.103-7.66(m，13H)；質(zhì)譜m/e＝464(M+1)。
步驟43-(1-氮雜環(huán)丁烷-3-基-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯 在3.4g Pd(OH)2存在下，于50Psi氫氣壓下在150mL EtOH中氫化3-{1-[1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯甲酸乙酯(7.6g，16.40mmol)24小時(shí)。然后濾除固體物，并且用二氯甲烷洗滌。濃縮合并的有機(jī)層，經(jīng)己烷/乙醚洗滌后得到白色固體標(biāo)題化合物。質(zhì)譜m/e＝298(M+1)。
步驟53-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯 回流由4.90g(16.40mmol)3-(1-氮雜環(huán)丁烷-3-基-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯、8.17g 3-[溴(4-氯苯基)甲基]芐腈、6mL(34.36mmol)DIEA以及40mL乙腈形成的混合物4h，然后真空濃縮。將混合物倒入到150mL二氯甲烷和30mL碳酸氫鈉水溶液中。有機(jī)層用硫酸鈉干燥、濃縮。經(jīng)硅膠層析分離到兩對(duì)外消旋化合物。單一的非對(duì)映體利用手性AD柱分離；質(zhì)譜m/e＝523(M+1，35Cl)，525(M+1，37Cl)。
制備例18 3-(1-{1-[(4-氰基苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯 以3-(1-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯和3-[溴(4-氰基苯基)甲基]芐腈為原料按照制備例17，部分5所述制備；質(zhì)譜m/e＝514。
制備例19 3-((1S)-1-{1-[(S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酰肼 加熱回流由523mg(0.41mmol)3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯(制備例17)、0.6mL(16.36mmol)肼、以及4mL EtOH形成的混合物。8h后，濃縮混合物除去溶劑，得到白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ 1.20(d，3H，J＝21Hz)，1.29(d，3H，J＝21Hz)，2.32(t，3H，J＝7.1Hz)，2.85(t，1H，J＝8Hz)，2.94(m，1H)，3.06(m，1H)，3.20(m，1H)，3.51(s，2H)，3.63(t，1H，J＝5Hz)，4.26(s，1H)，7.06-7.71(m，11H)；質(zhì)譜m/e＝509(M+1，35Cl)，511(M+1，37Cl)。
制備例20 3-[(4-氯苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(羥甲基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈 向42mg(0.08mmol)3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯在3ml THF中的混合物內(nèi)加入0.18mL(0.36mmol)2M LiBH4的THF溶液，并且于室溫?cái)嚢杷萌芤哼^(guò)夜。然后倒入20mL CH2Cl2和5mL水。水層用二氯甲烷提取，濃縮合并的有機(jī)層。殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)得到白色固體標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/e＝481(M+1，35Cl)，483(M+1，37Cl)。
制備例21 3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸 將112mg(0.214mmol)3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯與1.2mL 1M LIOH在5mL EtOH中的混合物于室溫?cái)嚢?.5h。用6N HCl調(diào)節(jié)溶液的pH＝5-6，濃縮除去溶劑。將殘留物溶于10mL二氯甲烷，濾除固體物。濃縮溶液得到白色固體標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/e＝495(M+1，35Cl)，497(M+1，37Cl)。
制備例22 3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟-N-甲基苯甲酰胺 將46mg(0.093mmol)3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯、39.2mg(0.204mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、6.2mg(0.046mmol)HPBT、120μL(0.23mmol)甲胺(2M THF溶液)、48μL(0.28mmol)DIEA在2mL CH2Cl2中形成的溶液于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。然后濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(己烷/丙酮)得到白色固體標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/e＝508(M+1，35Cl)，510(M+1，37Cl)。
制備例23 3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺 以3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯和二甲基胺為原料按照制備例22所述方法制備；質(zhì)譜m/e＝522(M+1，35Cl)，524(M+1，37Cl)。
制備例24 3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酰胺 以3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯和氨為原料按照制備例22所述方法制備；質(zhì)譜m/e＝494(M+1，35Cl)，496(M+1，37Cl)。
制備例25 3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸異丙酯 以3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸和異丙醇按照制備例21描述的方法制備；質(zhì)譜m/e＝537(M+1，35Cl)，539(M+1，37Cl)。
制備例26 4-((R)-(3-氰基苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)苯甲酸甲酯 步驟14-[(3-氰基苯基)(羥基)甲基]苯甲酸甲酯 將3.0g(15毫摩爾)4-(氯羰基)苯甲酸甲酯與183mg(0.2毫摩爾)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)的溶液在氮?dú)夥諊欣鋮s到0℃。5分鐘后，逐滴加入32mL 0.5M(3-氰基苯基)(碘化)鋅的THF溶液，在室溫下攪拌所得溶液。4h后，通過(guò)加入飽和氯化銨溶液和30mL乙醚終止反應(yīng)。分離各層，水層用三份30mL乙醚洗滌。合并的有機(jī)提取物用30mL飽和碳酸氫鈉和30mL鹽水洗滌，然后以硫酸鎂干燥并且濃縮。將殘留物溶解在50mL 1:5 CH3OH-THF中，冷卻到0℃。在10分鐘內(nèi)，分兩批加入共500mg(13.5毫摩爾)的NaBH4。20分鐘后，加入1mL飽和硫酸鈉來(lái)終止反應(yīng)，之后濃縮。用乙醚稀釋產(chǎn)生的漿液，過(guò)濾。固體殘留物用乙醚洗滌，鹽水洗滌合并的濾液，硫酸鈉干燥，濃縮得到油狀物，進(jìn)而通過(guò)硅膠色譜純化，使用10-25％EtOAc-己烷級(jí)式梯度洗脫。合并同質(zhì)餾分，濃縮得到白色固體標(biāo)題化合物。
步驟24-[(3-氰基苯基)(羥基)甲基]苯甲酸甲酯 向267mg(1毫摩爾)4-[(3-氰基苯基)(羥基)]苯甲酸甲酯在3mL二氯甲烷中的溶液中加入66μL(107mg，0.9毫摩爾)SOCl2。將該溶液在氮?dú)夥諊惺覝財(cái)嚢?h，然后在冰浴中冷卻到0℃。向其中加入140μL(327mg，1.8毫摩爾)SOBr2，于0℃攪拌該溶液2h。反應(yīng)通過(guò)逐滴加入飽和碳酸氫鈉水溶液予以終止。分離各層，水層用兩份20mL乙醚洗滌。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并且濃縮。殘留油直接用于下一步驟。
步驟34-((S)-(3-氰基苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)苯甲酸甲酯 標(biāo)題化合物以4-[溴(3-氰基苯基)甲基]苯甲酸甲酯和3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷(制備例15，步驟1)為原料按照制備例15步驟2的方法制備。產(chǎn)物在AD柱上層析純化，使用30％異丙醇-庚烷洗脫，從而得到標(biāo)題化合物；1H-NMR(CDCl3)δ 1.25(t，J＝22Hz，6H)，2.33(t，J＝6.5Hz，1H)，2.83-2.89(m，2H)，3.05-3.22(m，2H)，3.65(m，1H)，3.92(s，3H)，4.34(s，1H)，6.68-6.71(m，3H)，7.21-7.8(m，8H)；質(zhì)譜m/e＝493(M+1)。
制備例27 4-((S)-(3-氰基苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)苯甲酸甲酯 進(jìn)一步洗脫制備例26步驟3的AD柱，得到標(biāo)題化合物；1H-NMR(CDCl3)δ 1.25(t，J＝22Hz，6H)，2.33(t，J＝6.5Hz，1H)，2.83-2.89(m，2H)，3.05-3.22(m，2H)，3.65(m，1H)，4.02(s，3H)，4.34(s，1H)，6.68-6.71(m，3H)，7.21-7.8(m，8H)；質(zhì)譜m/e＝493(M+1)。
制備例28 4-((S)-(3-氰基苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)苯甲酸異丙酯 將10mg(0.02毫摩爾)4-((S)-(3-氰基苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)苯甲酸甲酯的2mL異丙醇溶液冷卻到0℃。向其中加入2滴1.6M的丁基鋰己烷溶液，3小時(shí)內(nèi)使溶液自然升溫到室溫。反應(yīng)通過(guò)加入2滴飽和碳酸氫鈉水溶液而被終止，然后濃縮溶液。殘留物用二氯甲烷研制，濃縮該溶液。殘留物使用35％ EtOAc-己烷通過(guò)硅膠墊過(guò)濾，從而得到標(biāo)題化合物；1H-NMR(CDCl3)δ 1.21(t，J＝10Hz，6H)，1.36(t，J＝22Hz，3H)，1.3(t，J＝22Hz，3H)，2.37(t，J＝6.5Hz，1H)，2.83-2.89(m，2H)，3.05-3.22(m，2H)，3.65(m，1H)，4.02(s，3H)，4.34(s，1H)，6.68-6.71(m，3H)，7.21-7.8(m，8H)；質(zhì)譜m/e＝521(M+1)。
制備例29 4-((S)-(3-氰基苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)苯甲酸乙酯 標(biāo)題化合物以4-((S)-(3-氰基苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)苯甲酸甲酯為原料按照制備例28的方法制備，但其中使用乙醇替代異丙醇作為溶劑；質(zhì)譜m/e＝507(M+1)。
制備例30 4-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)苯甲酰肼 標(biāo)題化合物以4-((S)-(3-氰基苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)苯甲酸甲酯為原料按照制備例19的方法制備；質(zhì)譜m/e＝493(M+1)。
制備例31 (2S)-(3-溴-5-氟苯基){1-[(1S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙酸甲酯 步驟1(2R)-(3-溴-5-氟苯基){1-[(1S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙酸甲酯 進(jìn)一步洗脫實(shí)施例26步驟7的柱子，得到(2R)-(3-溴-5-氟苯基){1-[(1S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙酸甲酯； 1H-NMR(CDCl3)δ 2.67(t，1H，J＝6.2Hz)，2.90(dd，1H，J1＝7.3Hz，J2＝5.5Hz)，3.09-3.13(m，2H)，3.43(t，1H，J＝7.3Hz)，3.68(s，3H)，3.82(d，1H，J＝10.7Hz)，4.34(s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.9Hz)，7.17(d，1H，J＝8.1Hz)，7.20(d，1H，J＝12Hz)，7.26-7.32(m，5H)，7.40(t，1H，J＝7.6Hz)，7.50(d，1H，J＝7.7Hz)，7.60(d，1H，J＝8.0Hz)，7.70(s，1H)；質(zhì)譜m/e＝527527(M+1，35Cl 79Br)，529(M+1，37Cl 79Br/35Cl 81Br)，531(M+1，37Cl 11Br). 步驟2(2S)-(3-溴-5-氟苯基){1-[(1S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙酸甲酯 向20.56g(38.95mmol)(2R)-(3-溴-5-氟苯基){1-[(1S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙酸甲酯的250mL THF溶液中加入40.90mL(40.9mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰溶液(1M的THF溶液〕，在-78℃攪拌反應(yīng)混合物50分鐘。然后在0℃下使用1N HCl對(duì)反應(yīng)予以終止(pH＝7-8)。將混合物轉(zhuǎn)移到200mL乙醚中，水層用二氯甲烷(100mLx2)提取。合并的有機(jī)層通過(guò)硫酸鈉加以干燥，之后濃縮。殘留物通過(guò)硅膠色譜分離(環(huán)己烷/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物，(2S)-(3-溴-5-氟苯基){1-[(1S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙酸甲酯； 1H-NMR(CDCl3)δ 2.66(t，1H，J＝6.2Hz)，2.92(dd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝5.7Hz)，3.08-3.16(m，2H)，3.41(t，1H，J＝7.2Hz)，3.69(s，3H)，3.83(d，1H，J＝10.7Hz)，4.34(s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.9Hz)，7.17(d，1H，J＝8.0Hz)，7.20(d，1H，J＝12Hz)，7.27-7.32(m，5H)，7.39(t，1H，J＝7.6Hz)，7.50(d，1H，J＝7.5Hz)，7.60(d，1H，J＝7.5Hz)，7.70(s，1H)；質(zhì)譜m/e＝527(M+1，35Cl 79Br)，529(M+1，37Cl 79Br/35Cl81Br)，531(M+1，37Cl81Br). 進(jìn)一步對(duì)柱進(jìn)行洗脫得到(2R)-(3-溴-5-氟苯基){1-[(1S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙酸甲酯。 1H-NMR(CDCl3)δ 2.67(t，1H，J＝6.2Hz)，2.90(dd，1H，J1＝7.3Hz，J2＝5.5Hz)，3.09-3.13(m，2H)，3.43(t，1H，J＝7.3Hz)，3.68(s，3H)，3.82(d，1H，J＝10.7Hz)，4.34(s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.9Hz)，7.17(d，1H，J＝8.1Hz)，7.20(d，1H，J＝12Hz)，7.26-7.32(m，5H)，7.40(t，1H，J＝7.6Hz)，7.50(d，1H，J＝7.7Hz)，7.60(d，1H，J＝8.0Hz)，7.70(s，1H)；質(zhì)譜m/e＝527(M+1，35Cl 79Br)，529(M+1，37Cl 79Br/35Cl81Br)，531(M+1，37Cl 81Br). 實(shí)施例1
3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(5-氯代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈 于0℃，向44mg(0.86mmol)3-((1S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯并苯甲酰肼(制備例19)在2mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入11.3μL(0.215mmol)光氣溶液(20％甲苯溶液)，隨后在室溫下攪拌。1.5h后，真空濃縮溶液以除去溶劑，繼而加入2mL 2N NH3甲醇溶液，再次對(duì)溶液進(jìn)行濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析純化(CH2Cl2/丙酮)得白色固體標(biāo)題化合物； 1H-NMR(CDCl3)δ 1.22(d，3H，J＝22Hz)，1.28(d，3H，J＝22Hz)，2.36(t，1H，J＝8Hz)，2.91(t，1H，J＝8Hz)，2.96(m，1H)，3.12(t，1H，J＝7Hz)，3.27(m，1H)，3.64(t，1H，J＝6HZ)，4.30(s，1H)，7.06-7.71(m，12H)；質(zhì)譜m/e＝535(M+1，35Cl)，537(M+1，37Cl). 實(shí)施例2
3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈 將41mg(0.081mmol)3-((1S)-1-{1-[(S)-4-(氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酰肼和1.5mL原甲酸三乙酯在2mL二甲苯中的溶液于125℃下攪拌3.5，然后濃縮除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析純化(己烷/乙酸乙酯/氨-MeOH溶液)得白色固體標(biāo)題化合物；1H-NMR(CDCl3)δ 1.23(d，3H，J＝22Hz)，1.29(d，3H，J＝22Hz)，2.34(t，1H，J＝8Hz)，2.89(t，1H，J＝8Hz)，2.98(m，1H)，3.02(t，1H，J＝11Hz)，3.25(m，1H)，3.63(t，1H，J＝6HZ)，4.23(s，1H)，7.11-7.73(m，11H)，8.51(s，1H)；質(zhì)譜m/e＝519(M+1，35Cl)，521(M+1，37Cl). 實(shí)施例3
3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氟苯基]-2-氟-2-甲基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)(4-氯苯基)甲基]芐腈 向53mg(0.104mmol)3-((1S)-1-{1-[(S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯并苯甲酰肼/3mL二噁烷、111.4mg(0.135mmol)NaHCO3/1mL水的混合物中加入13mg(0.125mmol)溴化氰，并且在室溫下攪拌所得溶液。2.5h后，濃縮除去溶劑。將殘留物溶于20mL CH2Cl2和5mL水中，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到7-8。水層用二氯甲烷提取，濃縮合并的有機(jī)層。殘留物經(jīng)硅膠層析(CH2Cl2/丙酮)純化得白色固體標(biāo)題化合物； 1H-NMR(CDCl3)δ 1.22(d，3H，J＝22Hz)，1.28(d，3H，J＝22Hz)，2.34(br，1H)2.88(br，1H)，2.96(m，1H)，3.10(dr，1H)，3.24(m，1H)，3.63(br，1H)，4.27(s，1H)，5.50(s，2H)，7.01-7.66(m，11H)；質(zhì)譜m/e＝534(M+1，35Cl)，536(M+1，37Cl). 實(shí)施例4
3-[(S)-(4-氰基苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈 以3-(1-{1-[(4-氰基苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯(制備例18)為原料按照制備例19和實(shí)施例1中的方法制備；質(zhì)譜m/e＝526(M+1)。
實(shí)施例5
3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氟苯基]-2-氟-2-甲基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)(4-氰基苯基)甲基]芐腈 以3-(1-{1-[(4-氰基苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯(制備例18)為原料按照制備例19和實(shí)施例3中的方法制備；質(zhì)譜m/e＝525(M+1)。
實(shí)施例6
3-[(S)-(4-氰基苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈 以3-(1-{1-[(4-氰基苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯(制備例18)為原料按照制備例19和實(shí)施例2中的方法制備；質(zhì)譜m/e＝510(M+1)。
實(shí)施例7
3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈 步驟13-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]-N’-羥基苯甲亞胺酸酰胺 將240mg(0.45mmol)3-[(S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]芐腈、47.2mg(0.68mmol)羥胺鹽酸鹽、0.124mL(0.9mmol)三乙胺以及5mL乙醇的混合物加熱回流4小時(shí)。濃縮所得溶液，將殘留物倒入20mL二氯甲烷和5mL碳酸氫鈉水溶液(pH>7)中。水層用兩份各10mL的二氯甲烷提取。合并的有機(jī)層通過(guò)硫酸鈉干燥，濃縮得到白色固體標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/e＝562(M+1，35Cl)，564(M+1，37Cl)。
步驟23-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯基}-1，2，4-噁二唑 將70mg(0.125mmol)3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]-N’-羥基苯甲亞胺酸酰胺、1.5mL原甲酸三乙酯和2mL二甲苯的混合物在125-130℃下攪拌4h。然后濃縮，將殘留物通過(guò)硅膠色譜提純(己烷/丙酮)，從而得到白色固體標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/e＝572(M+1，35Cl)，574(M+1，37Cl)。
步驟33-[(1S)-1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈 將60mg(0.104mmol)3-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯基}-1，2，4-噁二唑、48.5mg(0.84mmol)氰化鋅、4mg(0.004mmol)三(二亞芐基丙酮)-二鈀以及5mg(0.009mmol)DPPE在3mL DMF/H2O(99:1)中的混合物在室溫下用氮?dú)饷摎?小時(shí)。然后在135℃下攪拌。14h后，濃縮反應(yīng)混合物除去溶劑。之后將該混合物倒入20mL二氯甲烷和5mL碳酸氫鈉水溶液(pH>7)中。水層用二氯甲烷提取，合并的有機(jī)層通過(guò)硫酸鈉干燥并加以濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(己烷/丙酮)得到白色固體標(biāo)題化合物。質(zhì)譜m/e＝519(M+1，35Cl)，521(M+1，37Cl)。
實(shí)施例8
3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈 進(jìn)一步實(shí)施例7步驟3的柱子，得到標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/e＝510(M+1)。
實(shí)施例9
5-(3-{1-[1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-1H-四唑 將1.17g(2.81mmol)3-{1-[1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟芐腈、914mg(14.06mmol)疊氮化鈉和715mg(14.05mmol)氯化銨在15mL DMF中的混合物攪拌16h。然后濃縮除去溶劑。殘留物通過(guò)硅膠色譜法純化，使用CH2Cl2/MeOH/在MeOH中的NH3(2M)洗脫，得到白色固體標(biāo)題化合物； 1H-NMR(CDCl3)δ 1.26(s，3H)，1.30(s，3H)，3.80(br，1H)4.12(br，1H)，6.90-7.93(m，13H)，8.21(d，1H，J＝14Hz)；質(zhì)譜m/e＝460(M+1). 實(shí)施例10
5-(3-{1-[1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-1-甲基-1H-四唑 將1.31g(2.85mmol)5-(3-{1-[1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-1H-四唑、0.36mL(5.70mmol)甲基碘、以及1.77mL(9.97mmol)DIEA在8mL MeCN中的混合物加熱至回流狀態(tài)反應(yīng)2.5h。然后濃縮除去溶劑。再加入20mL二氯甲烷和5mL水，并且用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH＝7-8。水層用二氯甲烷提取并且濃縮合并的有機(jī)層。殘留物通過(guò)硅膠色譜分離，使用CH2Cl2/MeOH/在MeOH中的NH3(2M)洗脫，得到白色固體標(biāo)題化合物； 1H-NMR(CDCl3)δ 1.22(d，3H，J＝22Hz)，1.29(d，3H，J＝22Hz)，2.37(t，1H，J＝8Hz)，2.90(t，1H，J＝8Hz)，3.00(m，1H)，3.14(m，1H)，3.22(m，1H)，3.68(J，1H，J＝6Hz)，4.19(s，3H)，4.26(s，1H)，7.12-7.43(m，13H)；質(zhì)譜m/e＝474(M+1). 實(shí)施例11
5-(3-{1-[1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-2-甲基-2H-四唑 進(jìn)一步洗脫實(shí)施例10中的柱子，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.24(d，3H，J＝20Hz)，1.29(d，3H，J＝20Hz)，2.40(t，1H，J＝8Hz)，2.90(t，1H，J＝8Hz)，3.00(m，1H)，3.15(m，1H)，3.24(m，1H)，3.68(m，1H)，4.27(s，1H)，4.42(s，3H)，7.01-7.44(m，11H)，7.70(m，1H)，7.77(s，1H)；質(zhì)譜m/e＝474(M+1). 實(shí)施例12
步驟15-[3-(1-氮雜環(huán)丁烷-3-基-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯基]-2-甲基-2H-四唑 在200mg Pd(OH)2的存在下，將370mg(0.78mmol)5-(3-{1-[1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-2-甲基-2H-四唑在20mL乙醇中的溶液于50psi氫氣壓下振搖24小時(shí)。然后濾除固體物，用二氯甲烷洗滌。濃縮合并的有機(jī)層，以己烷/乙醚洗滌，得到白色固體標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/e＝308(M+1)。
步驟23-[(4-氯苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈 加熱回流240mg(0.78mmol)5-[3-(1-氮雜環(huán)丁烷-3-基-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯基]-2-甲基-2H-四唑、530mg(1.56mmol)3-[溴(4-氯苯基)]芐腈、1.1mL(6.26mmol)DIEA在8mL乙腈中的混合物4h。然后濃縮。將殘余的混合物倒入30mL二氯甲烷和5mL碳酸氫鈉水溶液中。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并且加以濃縮。化合物使用硅膠色譜法純化。單一的非對(duì)映異構(gòu)體通過(guò)手性AD柱被分離；質(zhì)譜m/e＝533(M+1，35Cl)，535(M+1，37Cl)。
實(shí)施例13
3-[(4-氯苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈 標(biāo)題化合物以5-(3-{1-[1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-1-甲基-1H-四唑?yàn)樵习凑諏?shí)施例12描述的方法制備；質(zhì)譜m/e＝533(M+1，35Cl)，535(M+1，37Cl)。
實(shí)施例14
3-[(4-氰基苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈 標(biāo)題化合物以5-(3-{1-[1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-1H-四唑?yàn)樵习凑諏?shí)施例10和13中描述的方法制備；質(zhì)譜m/e＝524(M+1)。
實(shí)施例15
3-[(4-氰基苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈 標(biāo)題化合物以5-(3-{1-[1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-1H-四唑?yàn)樵习凑諏?shí)施例11和12中描述的方法制備；質(zhì)譜m/e＝524(M+1)。
實(shí)施例16
5-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯基}-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮 標(biāo)題化合物以3-[{3-[1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]芐腈為原料按照制備例19和實(shí)施例1中描述的方法制備；質(zhì)譜m/e＝588(M+1，35Cl 79Br)，590(M+1，37Cl 79Br/35Cl 81Br)，592(M+1，37Cl 81Br)。
實(shí)施例17
3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈 標(biāo)題化合物以5-{3-[(S)-1-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯基}-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮為原料按照制備例16步驟9中描述的方法制備；質(zhì)譜m/e＝535(M+1，35Cl)，537(M+1，37Cl)。
實(shí)施例18
3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈 標(biāo)題化合物以3-[{3-[1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氰基苯基)甲基]芐腈為原料按照制備例19和實(shí)施例1以及制備例16步驟9中描述的方法制備；質(zhì)譜m/e＝525(M+1)。
實(shí)施例19
3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈 標(biāo)題化合物以3-[{3-[1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氰基苯基)甲基]芐腈為原料按照制備例19、實(shí)施例2以及制備例16步驟9中描述的方法制備；質(zhì)譜m/e＝510(M+1)。
實(shí)施例20
3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈 標(biāo)題化合物以5-{3-[(S)-1-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯基}-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮為原料按照制備例19、實(shí)施例2以及制備例16步驟9中描述的方法制備；質(zhì)譜m/e＝519(M+1，35Cl)，537(M+1，37Cl)。
實(shí)施例21
3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基](4-氯苯基)甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟芐腈 標(biāo)題化合物以5-{3-[(S)-1-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯基}-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮為原料按照制備例19、實(shí)施例3以及制備例16步驟9中描述的方法制備；質(zhì)譜m/e＝534(M+1，35Cl)，536(M+1，37Cl)。
實(shí)施例22
3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基](4-氰基苯基)甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟芐腈 標(biāo)題化合物以3-[{3-[1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氰基苯基)甲基]芐腈為原料按照制備例19、實(shí)施例2以及制備例16步驟9中描述的方法制備；質(zhì)譜m/e＝525(M+1)。
實(shí)施例23
3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈 標(biāo)題化合物以3-[{3-[1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氰基苯基)甲基]芐腈為原料按照實(shí)施例7以及制備例16步驟9中描述的方法制備；質(zhì)譜m/e＝510(M+1)。
實(shí)施例24
3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈 標(biāo)題化合物以5-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯基}-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮為原料按照實(shí)施例8以及制備例16步驟9中描述的方法制備；質(zhì)譜m/e＝519(M+1，35Cl)，521(M+1，37Cl)。
實(shí)施例25
5-[3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮 標(biāo)題化合物以3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)苯甲酰肼為原料按照實(shí)施例1中描述的方法制備；質(zhì)譜m/e＝518(M+1)。
實(shí)施例26
3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈3-[(S)-4-(4-氯苯基)(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)]芐腈 步驟1N-[(1E)-(3-氰基苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-(R)亞磺酰胺 將19.0g(157毫摩爾)(R)-(+)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺和89.0g(314毫摩爾)四異丙氧基鈦在二氯甲烷中的溶液于室溫下攪拌10分鐘。然后加入21.6g(165毫摩爾)3-甲?；S腈的10mL二氯甲烷溶液，并且在室溫下攪拌所得溶液。18h后，反應(yīng)通過(guò)加入30mL鹽水被終止，快速攪拌所得溶液15分鐘。將混合物通過(guò)CELITE墊過(guò)濾，殘留物用300mL二氯甲烷洗滌。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠墊過(guò)濾，使用20％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物；1H-NMR(CDCl3)δ 1.31(s，9H)，7.65(t，1H，J＝7.8Hz)，7.82(d，1H，J＝7.8Hz)，8.07(d，1H，J＝7.8Hz)，8.20(s，1H)，8.62(s，1H)；質(zhì)譜m/e＝235(M+1)。
步驟2N-[(S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2(R)-亞磺酰胺 在干冰-丙酮浴中冷卻20g(85.4毫摩爾)N-(1E)-(3-氰基苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-(R)-亞磺酰胺在1000mL甲苯與400mL乙醚中的溶液到-60℃。然后加入170mL 1M 4-氯苯基溴化鎂的乙醚溶液，控制加料速度以保持溫度在-40℃至-30℃之間，并且在-30℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)通過(guò)加入300mL飽和氯化銨加以終止，然后分離各層。有機(jī)層用各300mL的飽和氯化銨溶液和鹽水洗滌三遍，然后硫酸鈉干燥并且濃縮。殘留物通過(guò)硅膠墊過(guò)濾，使用10-30％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，其de>99％(利用分析ChiralPak AD柱測(cè)得)；1H-NMR(CDCl3)δ 1.27(s，9H)，3.76(s，1H)，5.65(d，1H，J＝2.3Hz)，7.24-7.7(m，8H)。
步驟33-[(S)-氨基(4-氯苯基)甲基]芐腈鹽酸鹽 向850mg(2.45毫摩爾)N-[(S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2(R)-亞磺酰胺的20mL CH3OH溶液中加入2.5mL 4M HCl二噁烷溶液。在室溫下攪拌該溶液45分鐘，然后用40mL乙醚稀釋。過(guò)濾收集固體物，得到白色固體標(biāo)題化合物；1H-NMR(CDCl3)δ 1.6(s，2H，br)，5.24(s，1H)，7.24-7.78(m，8H)。
步驟43-[(S)-(4-氯苯基)(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈 向20.27g(72.6毫摩爾)3-[(S)-[(3-氯-2-羥基丙基)氨基](4-氯苯基)甲基]芐腈鹽酸鹽和2.13g(245毫摩爾)NaHCO3在600mL異丙醇中的混合物內(nèi)加入14.4mL(174毫摩爾)表溴醇。加熱回流該混合物24小時(shí)，然后冷卻并加以濃縮。將殘留物分配到750mL乙醚與水中并將水層用500mL乙醚洗滌兩次。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并且濃縮。殘留物經(jīng)快速色譜純化(10-20％乙酸乙酯/己烷)得到標(biāo)題化合物，為一清亮油體；1H-NMR(CDCl3)δ 1.6(s，2H，br)，5.24(s，1H)，7.24-7.78(m，8H)，2.89(m，2H)，3.54(m，2H)，4.39(s，1H)，4.52(m，1H)，7.2-7.8(m，8H)。
步驟53-[(S)-(4-氯苯基)(3-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈 于-78℃，向21.1mL(0.24mol)草酰氯的500mL二氯甲烷溶液中緩慢加入34.2mL(0.48mol)DMSO在50mL二氯甲烷中的溶液。攪拌反應(yīng)混合物30分鐘后，加入36.02g(0.12mol)3-[(S)-(4-氯苯基)(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈在50mL二氯甲烷中的溶液，再攪拌45分鐘。然后加入82.8mL(0.60mol)三乙胺，將混合物在-78℃攪拌30分鐘。溫?zé)峄旌衔镏潦覝?，繼續(xù)攪拌30分鐘。隨后將混合物倒入1000mL乙醚和200mL碳酸氫鈉水溶液中。水層用200mL乙醚提取兩次。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(己烷/乙酸乙酯)得到白色固體標(biāo)題化合物；1H-NMR(CDCl3)δ 4.03-4.07(m，4H)，4.65(s，1H)，7.33-7.43(m，4H)，7.45(t，1H，J＝7.8Hz)，7.56(d，1H，J＝7.5Hz)，7.72(d，1H，J＝7.5Hz)，7.81(s，1H)；質(zhì)譜m/e＝297，(M+1，35Cl)，299(M+1，37Cl)。
步驟6(3-溴-5-氟苯基){1-[(S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-亞基}乙酸甲酯 于-78℃，向14.55g(58.87mmol)(3-溴-5-氟苯基)乙酸甲酯的200mL THF溶液中加入56.80mL(56.80mmol)LHMDS溶液(1M的THF溶液)。攪拌反應(yīng)混合物30分鐘之后，加入15.60g(52.57mmol)3-[(S)-(4-氯苯基)(3-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈在50mL THF中的溶液，并且將該混合物在-78℃攪拌2.5h。隨后加入8.35g(68.33mmol)DMAP、14.65mL(84.09mmol)DIEA、和8.72mL(110.38mmol)甲磺酰氯，且于-78℃攪拌混合物1小時(shí)。使混合物自然升溫到室溫并且于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將混合物倒入300mL乙醚和100mL水中。水層用乙醚(100mLx2)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，進(jìn)而濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(己烷/乙酸乙酯)得到白色固體標(biāo)題化合物；1H-NMR(CDCl3)δ3.75(s，3H)，3.87(s，2H)，4.23-4.29(m，2H)，4.59(s，1H)，6.92(d，1H，J＝12Hz)，7.18(s，1H)，7.20(d，1H，J＝12Hz)，7.31-7.38(dd，4H，JJ11＝28.4Hz，J2＝8.5z)，7.42(t，1H，J＝7.7Hz)，7.54(d，1H，J＝7.6Hz)，7.66(d，1H，J＝7.6Hz)，7.76(s，1H)；質(zhì)譜m/e＝525，(M+1，35Cl79Br)，527(M+1，37Cl79Br/35Cl81Br)，529(M+1，37Cl81Br)。
步驟7(2S)-(3-溴-5-氟苯基){1-[(S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙酸甲酯 于-5-0℃，向27.15g(51.64mmol)(3-溴-5-氟苯基){1-[(S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-亞基}乙酸甲酯在120mL THF與220mL MeOH中的溶液內(nèi)分次小批量加入硼氫化鈉(總量740mg，31.05mmol)。混合物在-5-0℃下攪拌，并且利用HPLC追蹤反應(yīng)。然后在0℃用2N HCl終止反應(yīng)(至pH＝7-7.5)，濃縮除去有機(jī)溶劑。將殘留物溶解在300mL二氯甲烷和300mL水中，分離各層。水層用(100mLx2)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，進(jìn)而濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜分離(環(huán)己烷/乙酸乙酯)，得到(2S)-(3-溴-5-氟苯基){1-[(S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ 2.66(t，1H，J＝6.2Hz)，2.92(dd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝5.7Hz)，3.08-3.16(m，2H)，3.41(t，1H，J＝7.2Hz)，3.69(s，3H)，3.83(d，1H，J＝10.7Hz)，4.34(s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.9Hz)，7.17(d，1H，J＝8.0Hz)，7.20(d，1H，J＝12Hz)，7.27-7.32(m，5H)，7.39(t，1H，J＝7.6Hz)，7.50(d，1H，J＝7.5Hz)，7.60(d，1H，J＝7.5Hz)，7.70(s，1H)；質(zhì)譜m/e＝527(M+1，35Cl 79Br)，529(M+1，37Cl79Br/35Cl81Br)，531(M+1，37Cl81Br). 進(jìn)一步洗脫柱子，得到(2R)-(3-溴-5-氟苯基){1-[(S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙酸甲酯 1H-NMR(CDCl3)δ 2.67(t，1H，J＝6.2Hz)，2.90(dd，1H，J1＝7.3Hz，J2＝5.5Hz)，3.09-3.13(m，2H)，3.43(t，1H，J＝7.3Hz)，3.68(s，3H)，3.82(d，1H，J＝10.7Hz)，4.34(s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.9Hz)，7.17(d，1H，J＝8.1Hz)，7.20(d，1H，J＝12Hz)，7.26-7.32(m，5H)，7.40(t，1H，J＝7.6Hz)，7.50(d，1H，J＝7.7Hz)，7.60(d，1H，J＝8.0Hz)，7.70(s，1H)；質(zhì)譜m/e＝527(M+1，35Cl 79Br)，529(M+1，37Cl79Br/35Cl81Br)，531(M+1，37Cl81Br). 步驟83-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]芐腈 室溫下，在氮?dú)夥諊袛嚢?.48g(31.80mmol)氯化鈰(III)(無(wú)水)30分鐘。然后加入120mL THF(無(wú)水)，再于室溫?cái)嚢杷纬傻臐{液30分鐘。隨后冷卻反應(yīng)混合物到-78℃，逐滴加入14.9mL(23.80mmol)甲基鋰溶液(1.6M的乙醚溶液)。加畢后，將混合物于-78℃攪拌30分鐘。然后加入6.0g(11.36mmol)(2S)-(3-溴-5-氟苯基){1-[(S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙酸甲酯在30mL THF中的溶液，于-78℃攪拌該反應(yīng)混合物1.5h。逐滴加入20mL水以終止反應(yīng)，并且緩慢升溫到室溫。其pH用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)到7-8。將固體殘留物用二氯甲烷(300mLx4)洗滌。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，進(jìn)而濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(己烷/乙酸乙酯)得到白色固體標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ 2.67(t，1H，J＝6.2Hz)，2.90(dd，1H，J1＝7.3Hz，J2＝5.5Hz)，3.09-3.13(m，2H)，3.43(t，1H，J＝7.3Hz)，3.68(s，3H)，3.82(d，1H，J＝10.7Hz)，4.34(s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.9Hz)，7.17(d，1H，J＝8.1Hz)，7.20(d，1H，J＝12Hz)，7.26-7.32(m，5H)，7.40(t，1H，J＝7.6Hz)，7.50(d，1H，J＝7.7Hz)，7.60(d，1H，J＝8.0Hz)，7.70(s，1H)；質(zhì)譜m/e＝527(M+1，35Cl79Br)，529(M+1，37Cl79Br/35Cl81Br)，531(M+1，37Cl81Br). 步驟93-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]芐腈 將6.90g(13.07mmol)3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]芐腈、50mL氟化氫-吡啶(70％HF)以及60mL 1，2-二氯乙烷的混合物在40-42℃攪拌16小時(shí)。然后在劇烈攪拌下將反應(yīng)混合物緩慢倒入到由250mL水、74g NaOH、300mL碳酸氫鈉水溶液、300g冰以及500mL二氯甲烷形成的混合物中。調(diào)節(jié)所得混合物的pH至7-8，然后過(guò)濾混合物以除去固體物。水層用300mL二氯甲烷提取三次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并且過(guò)濾。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(己烷/乙酸乙酯)得到白色固體標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.25(t，6H，J＝11.8Hz)，2.32(t，1H，J＝7.5Hz)，2.83-2.89(m，2H)，3.09-3.17(m，2H)，3.59(m，1H)，4.26(s，1H)，6.85(d，1H，J＝9.1Hz)，7.10-7.14(m，2H)，7.28-7.33(m，4H)，7.36(t，1H，J＝7.2Hz)，7.46(d，1H，J＝7.8Hz)，7.56(d，1H，J＝7.7Hz)，7.67(s，1H)；質(zhì)譜m/e＝529，(M+1，35Cl79Br)，531(M+1，37Cl79Br/35Cl81Br)，533(M+1，37Cl81Br). 步驟103-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯甲酸 將5.52g(10.4mmol)3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]芐腈、65mL EtOH、以及40mL5N NaOH的混合物加熱回流4小時(shí)(利用HPLC檢測(cè))。然后將溶液的pH用12 HCl調(diào)節(jié)到4-5，再濃縮溶液除去有機(jī)溶劑。將殘留物于200mL二氯甲烷，濾除不溶固體物。將固體殘留物用200mL二氯甲烷研制兩次，濃縮合并的有機(jī)層得到白色固體標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/e＝548，(M+1，35Cl79Br)，550(M+1，37Cl79Br/35Cl81Br)，552(M+1，37Cl81Br)。
步驟113-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯甲酸乙酯 向5.72g(10.4mmol)3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯甲酸在230mL EtOH中的混合物內(nèi)加入25mL 4N HCl的二噁烷溶液?；亓?.5h后，冷卻該溶液，濃縮除去溶劑。向殘留物中加入150mL二氯甲烷和30mL水，并且用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到7-8。水層用100mL二氯甲烷提取三次，合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并且加以濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(己烷/乙酸乙酯)得到白色固體標(biāo)題化合物； 1H-NMR(CDCl3)δ 1.25(d，3H，J1＝22Hz)，1.27(d，3H，J1＝22Hz)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz)，2.34(t，1H，J＝7.5Hz)，2.83-2.89(m，2H)，3.10-3.15(m，2H)，3.62(m，1H)，4.30(s，1H)4.38(q，2H，J1＝14.2Hz，J2＝7.1Hz)，6.85(d，1H，J＝9.4Hz)，7.10-7.11(m，2H)，7.26-7.38(m，5H)，7.55(d，1H，J＝7.8Hz)，7.86(d，1H，J＝7.7Hz)，8.05(s，1H)；質(zhì)譜m/e＝576，(M+1，35Cl79Br)，578(M+1，37Cl79Br/35Cl81Br)，580(M+1，37Cl81Br). 步驟123-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)苯甲酸乙酯 將5.64g(9.77mmol)3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯甲酸乙酯、700mg(5.96mmol)氰化鋅、179mg(0.195mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀以及270mg(0.489mmol)DPPF在99mL DMF和1mL水中的混合物在室溫下用氮?dú)饷摎?小時(shí)。然后在125℃下進(jìn)行攪拌。12小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物除去溶劑。將殘留物倒入到200mL二氯甲烷和50mL碳酸氫鈉中(pH＝7-8)。水層用二氯甲烷提取，以硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(己烷/乙酸乙酯)得到白色固體標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.23(d，3H，J1＝21.7Hz)，1.28(d，3H，J1＝21.7Hz)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz)，2.29(t，1H，J＝7.5Hz)，2.85-2.95(m，2H)，3.05(m，1H)，3.18(m，1H)，3.64(t，1H，J＝6.7Hz)，4.29(s，1H)，4.37(q，2H，J1＝14.2Hz，J2＝7.1Hz)，7.16(d，1H，J＝9.3Hz)，7.23(d，1H，J＝7.8Hz)，7.27-7.38(m，6H)，7.55(d，1H，J＝7.8Hz)，7.86(d，1H，J＝7.7Hz)，8.0(s，1H)；質(zhì)譜m/e＝523，(M+1，35Cl)，525(M+1，37Cl). 步驟133-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)苯甲酰肼 加熱回流由3.06g(5.85mmol)3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)苯甲酸乙酯、13mL(16.36mmol)肼以及85mL EtOH組成的混合物。8小時(shí)后，除去溶劑得到白色固體標(biāo)題化合物； 1H-NMR(CDCl3)δ 1.22(d，3H，J1＝21.7Hz)，1.28(d，3H，J1＝21.7Hz)，2.29(t，1H，J＝7.5Hz)，2.85-2.94(m，2H)，3.07(m，1H)，3.15(m，1H)，3.62(t，1H，J＝6.6Hz)，4.29(s，1H)，7.16(d，1H，J＝9.1Hz)，7.22(d，1H，J＝7.5Hz)，7.25-7.36(m，6H)，7.50-7.54(m，2H)，7.77(s，1H)；質(zhì)譜m/e＝509，(M+1，35Cl)，511(M+1，37Cl). 步驟143-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈 向3.0g(5.85mmol)3-((S)-{3-[(1S)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基)苯甲酰肼的100mL二氯甲烷溶液中加入3.73mL(7.1mmol)光氣溶液(20％甲苯溶液)。0℃攪拌所得溶液1.5h。濃縮該溶液，向殘留物中加入6mL 2N NH3的甲醇溶液，并且再次濃縮混合物。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(二氯甲烷/丙酮)得到白色固體標(biāo)題化合物； 1H-NMR(CDCl3)δ 1.26(d，3H，J1＝22.1Hz)，1.30(d，3H，J1＝21.7Hz)，2.39(t，1H，J＝8.0Hz)，2.93-3.0(m，2H)，3.12(t，1H，J＝7.3Hz)，3.33(m，1H)，3.69(t，1H，J＝6.8Hz)，4.35(s，1H)，7.20(d，1H，J＝9.7Hz)，7.23(d，1H，J＝7.3Hz)，7.29-7.40(m，7H)，7.48(d，1H，J＝7.8Hz)，7.68(d，1H，J＝7.8Hz)，7.97(s，1H)；質(zhì)譜m/e＝535，(M+1，35Cl)，537(M+1，37Cl). 實(shí)施例27和28
下列化合物按照前述方法并且應(yīng)用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的知識(shí)制備。
實(shí)施例275-[3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮 質(zhì)譜m/e＝528，530(M+1)。
實(shí)施例284-{(S)-{3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}[3-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}-芐腈 質(zhì)譜m/e＝519(M+1)。
實(shí)施例29
5-[2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮 步驟1(4-溴-1，3-噻唑-2-基)(4-氯苯基)甲醇 室溫下，向1.5g(6.17毫摩爾)2，4-二溴-1，3-噻唑的5mL THF溶液中緩慢加入3.4mL(異丙基)氯化鎂(2.0M THF溶液，6.8毫摩爾)。攪拌1.5h后，冷卻反應(yīng)混合物到0℃，緩慢加入1.127g(8.02毫摩爾)4-氯苯甲醛。然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。當(dāng)TLC顯示無(wú)起始原料時(shí)，加3mL水終止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物分配到乙醚和水之中。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，濃縮，殘留物通過(guò)硅膠色譜純化，使用己烷/乙酸乙酯(5/1)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ 3.58(br，1H)，6.05(d，1H，J＝3.6Hz)，7.23(s，1H)，7.38(d，2H，J＝8.5Hz)，7.44(d，2H，J＝8.5Hz)；質(zhì)譜m/e＝303.9，305.9(M+1)。
步驟24-溴-2-[溴(4-氯苯基)甲基]-1，3-噻唑 將1.28g(4.2毫摩爾)(4-溴-1，3-噻唑-2-基)(4-氯苯基)甲醇與6.3mL(1.0M，在二氯甲烷中，6.3毫摩爾)BBr3在5mL二氯甲烷中的溶液于0℃攪拌30分鐘。然后將其分配到二氯甲烷和水之中。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮后得到標(biāo)題化合物粗品，其無(wú)需進(jìn)一步純化或標(biāo)準(zhǔn)直接使用。
步驟34-溴-2-((4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑和4-溴-2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑 加熱回流由495mg(1.34毫摩爾)4-溴-2-[溴-(4-氯苯基)甲基]-1，3-噻唑、250mg(0.89毫摩爾)3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷和0.55mL(3.13毫摩爾)N，N-二異丙基乙胺在6mL乙腈中形成的溶液3.5小時(shí)。冷卻該溶液，濃縮并將殘留物分配到二氯甲烷和水之中。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并加以濃縮。殘留物通過(guò)硅膠色譜純化，使用己烷/乙酸乙酯(12/1)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜m/e＝529，531(M+1)。
步驟42-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲腈 將390mg(0.736毫摩爾)4-溴-2-(((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑和4-溴-2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑、78mg(0.66毫摩爾)Zn(CN)2和21mg(0.022毫摩爾)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)和29mg(0.052毫摩爾)1，1-雙(二苯啉膦基)二茂鐵在8mL DMF/H2O(99/1)中的混合物在室溫下通氮?dú)?小時(shí)進(jìn)行脫氣。所得溶液于140℃攪拌15小時(shí)，然后冷卻并濃縮。將殘留物倒入50mL二氯甲烷和10mL碳酸氫鈉水溶液中，通過(guò)CELITE塞過(guò)濾。水層用20mL二氯甲烷提取三次，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，濃縮。殘留物通過(guò)硅膠色譜純化，使用己烷/乙酸乙酯(6/1)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物。1NMR(CDCl3)δ 1.24(dd，6H，J＝23.8Hz)，2.557(t，1H，J＝7.8Hz)，2.85-2.95(m，2H)，3.22-3.32(m，2H)，3.60(t，1H，J＝7.2Hz)，4.73(s，1H)，6.68-6.72(m，3H)，7.34(d，2H，J＝8.5Hz)，7.39(d，2H，J＝8.5Hz)，7.89(s，1H)；質(zhì)譜m/e＝476(M+1)。
步驟52-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸 加熱回流46mg(0.096mmol)2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲腈(步驟4)與1.5mL NaoH和2.5mL EtOH的混合物4小時(shí)。其pH用2N HCl調(diào)節(jié)至7，濃縮該溶液。將殘留物用EtOH/CH2Cl2(1/2)研制。濃縮有機(jī)溶劑，得到標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/e＝495(M+1)。
步驟62-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯 向48mg(0.096毫摩爾)外消旋2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸(步驟5)的4mL EtOH溶液中加入0.2mL HCl的1，4-二噁烷溶液(4M，0.82mmol)，加熱回流所得溶液7小時(shí)。LC/MS顯示無(wú)起始原料。濃縮該溶液，將殘留物溶解在二氯甲烷與水混合液中。水層用碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH＝7-8，然后分離各層。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，繼而濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠色譜純化，使用3:1己烷-乙酸乙酯作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物。 1NMR(CDCl3)δ 1.24(dd，6H，J＝22Hz)，1.367(t，3H，J＝7.3Hz)，2.58(t，1H，J＝7.6Hz)，2.86-2.93(m，2H)，3.194-3.25(m，2H)，3.61(t，1H，J＝7.2Hz)，4.40(q，2H，J＝7.1Hz)，4.85(s，1H)，6.68-6.72(m，3H)，7.30(d，2H，J＝8.5Hz)，7.46(d，2H，J＝8.5Hz)，8.01(s，1H)；質(zhì)譜m/e＝523(M+1). 步驟72-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰肼 加熱回流12mg(0.51毫摩爾)2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(步驟6)與0.3mL肼在2mL EtOH中的溶液7小時(shí)。濃縮該溶液，在高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/e＝509(M+1)。
步驟85-[2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮 向11.5mg(0.023mol)2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰肼(4)的4mL二氯甲烷溶液中加入14.5μL光氣溶液(20％甲苯溶液，0.028mmmol)。室溫?cái)嚢杷萌芤?小時(shí)，然后濃縮。將殘留物分配到二氯甲烷和水之間，水層的pH用碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH＝7-8。分離各層，將有機(jī)提取液通過(guò)硫酸鈉干燥，進(jìn)而濃縮。殘留物通過(guò)硅膠色譜純化，使用二氯甲烷/乙酸乙酯/NH3(2M甲醇液)(200/100/4)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物； 1NMR(CDCl3)δ 1.24(dd，6H，J＝22Hz)，2.60(t，1H，J＝8.0Hz)，2.86-2.96(m，2H)，3.20-3.32(m，2H)，3.62(t，1H，J＝6.8Hz)，4.85(s，1H)，6.67-6.73(m，3H)，7.32(d，2H，J＝8.5Hz)，7.45(d，2H，J＝8.5Hz)，7.80(s，1H)，9.45(br，1H)；質(zhì)譜m/e＝535(M+1). 實(shí)施例30
5-[2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-134-噁二唑-2(3H)-酮 步驟12-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲腈 進(jìn)一步洗脫實(shí)施例29步驟D中的手性AD柱，得到標(biāo)題化合物質(zhì)譜m/e＝476(M+1)。
步驟22-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸 采用實(shí)施例29步驟5中描述的方法將2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲腈轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物質(zhì)譜m/e＝495(M+1)。
步驟32-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯 采用實(shí)施例29步驟6中描述的方法將2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸(步驟2)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/e＝523(M+1)。
步驟42-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰肼 以2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(步驟3)為原料按照實(shí)施例29步驟7的方法制備；質(zhì)譜m/e＝509(M+1)。
步驟55-[2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮 以2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰肼(步驟4)為原料按照實(shí)施例29步驟8的方法制備；質(zhì)譜m/e＝535(M+1)。
實(shí)施例31
3-[(1R)-1-(1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈 步驟12-[(4-氯苯基)(羥基)甲基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯 攪拌下，向2.521g(10.68mmol)2-溴-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯和2.25g(16.01mmol)4-氯苯甲醛在35mL THF中的溶液內(nèi)逐滴加入9.3mL n-BuLi(1.6M THF溶液，14.95mmol)。將溶液在-78℃保持1小時(shí)，然后用10mL水猝滅，再攪拌30分鐘，溫度從-78℃升溫到0℃。將反應(yīng)混合物分配到乙酸乙酯和水之中。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠色譜純化，使用己烷/乙酸乙酯(4/1)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物。 1 NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H，J＝7.8Hz)，3.90(br，1H)，4.41(t，2H，J＝8.1Hz)，6.17(s，1H)，7.37(d，2H，J＝8.5Hz)，7.45(d，2H，J＝8.5Hz)，8.14(s，1H)；質(zhì)譜m/e＝298(M+1). 步驟22-[溴(4-氯苯基)甲基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯 將1.35g(4.53mmol)2-[(4-氯苯基)(羥基)甲基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯和6.8mL(1.0M二氯甲烷溶液，6.8mmol)BBr3在5mL CH2Cl2中的溶液于0℃攪拌30分鐘。將該溶液分配到二氯甲烷和水之間。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濃縮后得到標(biāo)題化合物粗品，其未經(jīng)進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)便直接用于下一步驟。
步驟32-((R)-(4-氯苯基){3-[(1R)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯 加熱回流由547mg(1.5mmol)2-[溴(4-氯苯基)甲基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯、429mg(1.5mmol)3-(1-氮雜環(huán)丁烷-3-基-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟芐腈和0.67mL(3.75mmol)N，N-二異丙基乙胺在8mL乙腈中形成的溶液4.5小時(shí)。濃縮該溶液，將殘留物分配到二氯甲烷和水之間。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并且加以濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠色譜純化，使用己烷/乙酸乙酯(4/1)為洗脫劑，使用庚烷2-丙醇(90/10)做為洗脫劑，在手性AD柱將該牢固點(diǎn)純化，得到標(biāo)題化合物質(zhì)譜m/e＝530(M+1)。

步驟42-((R)-(4-氯苯基){3-[(1R)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰肼 以2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1R)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(步驟4)為原料按照生理上30步驟4的方法制備，得到標(biāo)題化合物質(zhì)譜m/e＝516(M+1)。
步驟53-[(1R)-1-(1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈以2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1R)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰肼(步驟4)為原料按照實(shí)施例29步驟8的方法制備，得到標(biāo)題化合物質(zhì)譜m/e＝542(M+1)。
實(shí)施例32
3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈
步驟12-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯 進(jìn)一步使用庚烷/2-丙醇(90/10)作為洗脫劑洗脫實(shí)施例31步驟3中的手性柱，得到標(biāo)題化合物。1NMR(CDCl3)δ 1.27(Two d，6H，J＝22Hz)，1.37(t，3H，J＝6.9Hz)，2.54(m，1H)，2.91-2.94(m，2H)，3.21(m，2H)，3.64(m，1H)，4.40(q，2H，J＝6.8Hz)，4.85(s，1H)，7.18(d，1H，J＝9Hz)，7.27-7.29(m，2H)，7.32(d，2H，J＝8.5Hz)，7.45(d，2H，J＝8.5Hz)，8.10(s，1H)；質(zhì)譜m/e＝530(M+1). 步驟22-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰肼 以2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(步驟1)為原料按照實(shí)施例29步驟7的方法制備，得到標(biāo)題化合物質(zhì)譜m/e＝516(M+1)。
步驟33-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈以2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰肼(步驟2)為原料按照實(shí)施例29步驟8的方法制備，得到標(biāo)題化合物質(zhì)譜m/e＝542(M+1)。
實(shí)施例33
3-[(1R)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈 步驟12-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯 進(jìn)一步洗脫實(shí)施例31步驟3中的硅膠柱，得到第二組異構(gòu)體。將該物料在手性O(shè)D柱上純化，使用庚烷/2-丙醇(90/10)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物質(zhì)譜m/e＝530(M+1)。

步驟22-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰肼 以2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(步驟1)為原料按照實(shí)施例30步驟4的方法制備，得到標(biāo)題化合物質(zhì)譜m/e＝516(M+1)。
步驟33-[(1R)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈以2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰肼(步驟2)為原料按照實(shí)施例29步驟8的方法制備，得到標(biāo)題化合物質(zhì)譜m/e＝542(M+1)。
實(shí)施例34
3-[(1S)-1-(1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈
步驟12-((S)-(4-氯苯基){3-[(1R)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯 進(jìn)一步洗脫實(shí)施例33步驟1中的OD柱，得到標(biāo)題化合物質(zhì)譜m/e＝530(M+1)。
步驟22-((S)-(4-氯苯基){3-[(1R)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰肼 以2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1R)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(步驟1)為原料按照實(shí)施例29步驟7的方法制備，得到標(biāo)題化合物質(zhì)譜m/e＝516(M+1)。
步驟33-[(1S)-1-(1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈以2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1R)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰肼(步驟2)為原料按照實(shí)施例29步驟8的方法制備，得到標(biāo)題化合物質(zhì)譜m/e＝542(M+1)。
生物學(xué)實(shí)施例1 大麻素受體-1(CB1)結(jié)合試驗(yàn) 結(jié)合親和性的試驗(yàn)是以表達(dá)于中國(guó)蒼鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中的重組人CB1受體為基礎(chǔ)(Felder等，Mol.Pharmacol.48443-450，1995)。總試驗(yàn)體積為250μl(240μl CB1受體膜溶液+5μl試驗(yàn)化合物溶液+5μl[3H]CP-55940溶液)。[3H]CP-55940的終濃度為0.6nM。結(jié)合緩沖液包含50mM Tris-HCl，pH7.4，2.5mM EDTA，5mM MgCl2，0.5mg/mL脂肪酸游離牛血清白蛋白和蛋白酶抑制劑(Cat#P8340，Sigma)。為引發(fā)結(jié)合反應(yīng)，向其中加入5μl放射性配體溶液，在用震動(dòng)器輕微振蕩下，將混合物在30℃下孵育1.5小時(shí)。使用96孔收獲儀，通過(guò)經(jīng)0.05％聚乙烯亞胺預(yù)浸泡過(guò)的GF/C濾器過(guò)濾終止結(jié)合。使用閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定結(jié)合放射性標(biāo)記物的量。根據(jù)IC50值計(jì)算不同化合物的表觀結(jié)合親和性(DeBlasi等，Trends Pharmacol Sci 10227-229，1989)。
類(lèi)似地，使用表達(dá)于CHO細(xì)胞中的重組人CB2受體進(jìn)行CB2受體的結(jié)合試驗(yàn)。
在CB1結(jié)合試驗(yàn)中，實(shí)施例1-34中例舉的本發(fā)明的CB1拮抗劑/反向激動(dòng)劑化合物具有低于1微摩爾的IC50。選擇性CB1拮抗劑/反向激動(dòng)劑化合物(包括實(shí)施例1-34中例舉的那些)在CB2結(jié)合試驗(yàn)中的IC50值比在CB1試驗(yàn)中的高100倍，并且在CB2結(jié)合試驗(yàn)中一般具有高于1微摩爾的IC50。
生物學(xué)實(shí)施例2 大麻素受體-1(CB1)功能活性試驗(yàn) CB1受體的功能激活是以表達(dá)于CHO細(xì)胞中的重組人CB1受體為基礎(chǔ)(Felder等，Mol.Pharmacol.48443-450，1995)。為測(cè)定試驗(yàn)化合物的激動(dòng)劑活性和反向激動(dòng)劑活性，將50μl CB1-CHO細(xì)胞懸液與試驗(yàn)化合物和70ul測(cè)定緩沖液(含0.34mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤和5.1uM毛喉素)在96孔板中混合。測(cè)定緩沖液由Earle平衡鹽溶液組成，其中補(bǔ)加有5mM MgCl2，1mM谷酰胺，10mM HEPES，和1mg/mL牛血清白蛋白。混合物在室溫下孵育30分鐘，通過(guò)加入30μL/孔0.5MHCl終止反應(yīng)。利用New England Nuclear Flashplate和cAMP放射免疫測(cè)定試劑盒測(cè)定胞內(nèi)cAMP總水平. 為測(cè)定試驗(yàn)化合物的拮抗劑活性，反應(yīng)混合物還含有0.5nM激動(dòng)劑CP55940，并定量測(cè)定CP55940作用的回復(fù)情況。另一方法是，繪制一系列CP55940的劑量反應(yīng)曲線，每條劑量反應(yīng)曲線中試驗(yàn)化合物的濃度是遞增的。
類(lèi)似地，使用表達(dá)于CHO細(xì)胞中的重組人CB2受體進(jìn)行CB2受體的功能試驗(yàn)。
實(shí)施例1-34中例舉的本發(fā)明的CB1拮抗劑/反向激動(dòng)劑化合物在CB1功能試驗(yàn)中通常具有低于1微摩爾的EC50，包括實(shí)施例1-34例舉的化合物在內(nèi)的選擇性CB1拮抗劑/反向激動(dòng)劑在CB2功能試驗(yàn)中具有高于1微摩爾的EC50。
生物學(xué)實(shí)施例3 大鼠或小鼠的急性攝食研究一般方法 在這些研究中使用成年大鼠或小鼠。在它們對(duì)動(dòng)物園條件(控制濕度與溫度，在24小時(shí)內(nèi)光照12小時(shí))適應(yīng)至少2天后，從嚙齒動(dòng)物籠中取走食物。將實(shí)驗(yàn)化合物或其賦形劑通過(guò)口服、腹膜內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)給藥，然后將已知數(shù)量的食物放回到籠子中。給藥和提供食物之間的最佳時(shí)間間隔是以化合物的半衰期為基礎(chǔ)(該半衰期基于所說(shuō)化合物腦濃度最高時(shí)的時(shí)間)。在一些時(shí)間間隔點(diǎn)測(cè)量剩余的食物。攝食量是以在各時(shí)間間隔中每克體重所攝取的食物克數(shù)進(jìn)行計(jì)算，并且將這些化合物對(duì)食欲的抑制作用與賦形劑對(duì)食欲的作用進(jìn)行比較。在這些實(shí)驗(yàn)中，可以使用多種種屬的小鼠或大鼠以及一些標(biāo)準(zhǔn)的嚙齒動(dòng)物食物。
生物學(xué)實(shí)施例4 大鼠或小鼠的慢性體重降低研究一般方法 在這些研究中使用成年大鼠或小鼠。在斷奶時(shí)或斷奶后不久，大鼠或小鼠由于過(guò)量進(jìn)食包含比控制飲食具有更高脂肪和蔗糖比例的飲食而變得肥胖。常用的大鼠種屬包括Charles River Laboratories的Sprague Dawley。盡管可以使用若干種屬的小鼠，但與其它種屬的小鼠相比c57B1/6小鼠更易于變胖和患上高胰島素血癥。用于誘導(dǎo)肥胖的常見(jiàn)飲食包括Research Diets D12266B(32％的脂肪)或D12451(45％的脂肪)和BioServ S3282(60％的脂肪)。使這些嚙齒動(dòng)物進(jìn)食，一直到與控制飲食的大鼠相比(常常在9周時(shí))其體重明顯更重并且身體脂肪的比例更高為止。通過(guò)口服、腹膜內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)注射(每天1至4次)或連續(xù)輸注方式對(duì)這些嚙齒動(dòng)物給藥實(shí)驗(yàn)化合物或者其賦形劑。每天一次或多次測(cè)量攝食量與體重。攝食量按照每個(gè)時(shí)間間隔每克體重所攝取的食物克數(shù)計(jì)算，并且將這些化合物對(duì)食欲的抑制作用和降低體重的作用與賦形劑的作用進(jìn)行比較。
雖然已經(jīng)參照一些具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述和舉例說(shuō)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對(duì)其進(jìn)行各種改變、修飾和替換。例如，對(duì)于前面所述的本發(fā)明化合物的任何適應(yīng)征而言，由于受治療哺乳動(dòng)物的反應(yīng)差異，而可以使用前文所述的特定劑量之外的有效劑量。同樣，所觀察到的特定藥理學(xué)反應(yīng)會(huì)隨著所選擇的特定活性化合物(不論是否存在藥用載體)、以及所用制劑的類(lèi)型和給藥途徑而變化，并且認(rèn)為在結(jié)果中預(yù)期到的這些變化或差異與本發(fā)明的目的和實(shí)踐相一致。因此，本發(fā)明僅由后面的權(quán)利要求的范圍限定，并且應(yīng)當(dāng)在合理的寬范圍內(nèi)對(duì)這些權(quán)利要求加以解釋。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物
其中
Ar1選自
其中X1、X2、X3和X4中的一個(gè)是-N-，其余的三個(gè)各自選自-CH-和-C(Rc)-，條件是X1、X2、X3和X4中只能一個(gè)是-C(Rc)-，
和
Ar2選自
和
其中X1、X2、X3和X4中的一個(gè)是-N-，其余的三個(gè)各自選自-CH-和-C(Rc)-，條件是X1、X2、X3和X4中只能一個(gè)是-C(Rc)-，
X選自
(1)羥基，
(2)未取代的或被1-2個(gè)Rb取代基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基，
(3)全氟C1-6烷基，
(4)未取代的或被1-2個(gè)Rb取代基取代的直鏈或支鏈C2-6鏈烯基，
(5)未取代的或被1-2個(gè)Rb取代基取代的直鏈或支鏈C2-6炔基，
(6)氰基，
(7)-C(O)R11，
(8)-C(O)OR12，
(9)-C(O)N(R12)(R13)，
(10)-N(R14)S(O)nR11，
(11)-NR14C(O)R11，
(12)-NR14C(O)OR11，
(13)-N(R12)(R13)，
(14)-S(O)nR11，
(15)-OR11，
(16)-OC(O)R11，和
(17)-OC(O)N(R12)(R13)；
Y選自
(1)氫，
(2)羥基，
(3)C1-3烷氧基，
(4)氟，
(5)C1-3烷基，
(6)三氟甲基，和
(7)-N(R12)(R13)；
Z選自氫、羥基、甲氧基、氟、甲基和-N(R12)(R13)；
R1選自
其中R8和Rg鍵連在環(huán)碳原子上，
其中R8和Rg鍵連在環(huán)碳原子上，
其中R8和Rg鍵連在環(huán)碳原子上，，
其中R8和Rg鍵連在環(huán)碳原子上，
其中R8和Rg鍵連在環(huán)碳原子上，
其中R8鍵連在環(huán)碳原子上，
其中R8鍵連在環(huán)碳原子上，和
其中R8鍵連在環(huán)碳原子上；
R2選自
(1)氫，
(2)未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)Rb取代基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基，
(3)氟，
(4)羥基，
(5)直鏈或支鏈的全氟C1-6烷基；和
R3選自
(1)氫，
(2)未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)Rb取代基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基，
(3)氟，
(4)羥基，
(5)直鏈或支鏈的全氟C1-6烷基；
或者R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成羰基，或形成3-7元碳環(huán)；
條件是當(dāng)X為羥基、-NR14C(O)R11、-NR14C(O)OR11、-N(R12)(R13)、或-OR11時(shí)，則
(1)R2和R3不能同時(shí)為氫，和
(2)R2和R3不能與它們所連接的碳原子一起形成羰基；
R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立地選自氫，未取代的或被Rb取代的C1-6烷基，以及未取代的或被Rb取代的C2-6鏈烯基；
R8選自
(1)R15，
(2)氫，
(3)鹵素，
(4)-OR11，
(5)-CF3，
(6)芳基，
(7)雜芳基，
(8)氰基，
(9)-C(O)R11，
(10)-C(O)OR11，
(11)-C(O)N(R12)(R13)，
(12)-N(R14)S(O)nR11，
(13)-NR14C(O)R11，
(14)-NR14C(O)OR11，
(15)-N(R12)(R13)，
(16)-S(O)nR11，
(17)-S(O)2OR11，
(18)-OC(O)R11，
(19)-OC(O)N(R12)(R13)，
(20)-NO2，
(21)C3-7-環(huán)烷基，
(22)環(huán)雜烷基，
(23)C1-6烷基，
(24)C2-6鏈烯基，
(25)C2-6炔基，和
(26)芳基-C1-6烷基；
其中所述烷基、鏈烯基、炔基是直鏈或支鏈的；烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和芳基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自Rd的取代基取代；
R9選自
(1)R15，
(2)氫，
(3)鹵素，
(4)-OR11，
(5)-CF3，
(6)芳基，
(7)雜芳基，
(8)氰基，
(9)-C(O)R11，
(10)-C(O)OR11，
(11)-C(O)N(R12)(R13)，
(12)-N(R14)S(O)nR11，
(13)-NR14C(O)R11，
(14)-NR14C(O)OR11，
(15)-N(R12)(R13)，
(16)-S(O)nR11，
(17)-S(O)2OR11，
(18)-OC(O)R11，
(19)-OC(O)N(R12)(R13)，
(20)-NO2，
(21)C3-7-環(huán)烷基，
(22)環(huán)雜烷基，
(23)C1-6烷基，
(24)C2-6鏈烯基，
(25)C2-6炔基，和
(26)芳基-C1-6烷基；
其中所述烷基、鏈烯基、炔基是直鏈或支鏈的；烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和芳基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自Rd的取代基取代；
R10選自
(1)R15，
(2)氫，
(3)鹵素，
(4)-OR11，
(5)-CF3，
(6)芳基，
(7)雜芳基，
(8)氰基，
(9)-C(O)R11，
(10)-C(O)OR11，
(11)-C(O)N(R12)(R13)，
(12)-N(R14)S(O)nR11，
(13)-NR14C(O)R11，
(14)-NR14C(O)OR11，
(15)-N(R12)(R13)，
(16)-S(O)nR11，
(17)-S(O)2OR11，
(18)-OC(O)R11，
(19)-OC(O)N(R12)(R13)，
(20)-NO2，
(21)C3-7-環(huán)烷基，
(22)環(huán)雜烷基，
(23)C1-6烷基，
(24)C2-6鏈烯基，
(25)C2-6炔基，和
(26)芳基-C1-6烷基；
其中所述烷基、鏈烯基、炔基是直鏈或支鏈的；烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和芳基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自Rd的取代基取代；
條件是R8、R9、和R10中至少一個(gè)為R15；
R11選自
(1)未取代的或被1-3個(gè)Ra取代基取代的直鏈或支鏈C1-4烷基，
(2)未取代的或被1-3個(gè)Ra取代基取代的芳基，
(3)芳基C1-4烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，并且是未取代的或在一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)碳原子上被1-3個(gè)Ra取代基取代，和
(4)-CF3；
R12和R13各自獨(dú)立選自
(1)氫，
(2)未取代的或被1-3個(gè)選自Ra的取代基取代的直鏈或支鏈C1-8烷基，
(3)直鏈或支鏈的C2-8鏈烯基，
(4)直鏈或支鏈的全氟C1-6烷基，
(5)未取代的或被1-3個(gè)選自Ra的取代基取代的C3-7環(huán)烷基，
(6)環(huán)烷基-C1-6烷基，其中的烷基是直鏈或支鏈的，
(7)環(huán)雜烷基，
(8)未取代的或被1-3個(gè)選自Ra的取代基取代的芳基，
(9)未取代的或在碳或氮原子上被1-3個(gè)選自Ra的取代基取代的雜芳基，
(10)芳基C1-6烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，
(11)雜芳基C1-6烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，或者
R12和R13與它們所連接的原子一同形成另外包含0-2個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和N-R14的雜原子的4-7元雜環(huán)；
R14選自氫、未取代的或被1-3個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈C1-6烷基、和未取代的或被1-3個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈C2-6鏈烯基；
每個(gè)R15為選自以下的5元不飽和雜環(huán)
和
每個(gè)Ra獨(dú)立選自
(1)鹵素，
(2)N(Re)(Rf)，
(3)羧基，
(4)C1-4烷基，
(5)C1-4烷氧基，
(6)芳基，
(7)芳基C1-4烷基，
(8)羥基，
(9)CF3，
(10)-OC(O)C1-4烷基，和
(11)芳氧基，
其中烷基是直鏈或支鏈的；
每個(gè)Rb獨(dú)立選自
(1)鹵素，
(2)-OR11，
(3)-CF3，
(4)芳基，
(5)雜芳基，
(6)氰基，
(7)-C(O)R11，
(8)-C(O)OR11，
(9)-C(O)N(Re)(Rf)，
(10)-N(R14)S(O)nR11，
(11)-NR14C(O)R11，
(12)-NR14C(O)OR11，
(13)-N(Re)(Rf)，
(14)-S(O)nR11，
(15)-S(O)2OR11，
(16)-OC(O)R11，
(17)-OC(O)N(Re)(Rf)，
(18)-NO2，
(19)C3-7環(huán)烷基，和
(20)環(huán)雜烷基；
其中環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、雜芳基和芳基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自Rd的取代基取代；
每個(gè)Rc選自
(1)鹵素，
(2)-OR11，
(3)-CF3，
(4)芳基，
(5)雜芳基，
(6)氰基，
(7)-C(O)R11，
(8)-C(O)OR11，
(9)-C(O)N(R12)(R13)，
(10)-N(R14)S(O)nR11，
(11)-NR14C(O)R11，
(12)-NR14C(O)OR11，
(13)-N(R12)(R13)，
(14)-S(O)nR11，
(15)-S(O)2OR11，
(16)-OC(O)R11，
(17)-OC(O)N(R12)(R13)，
(18)-NO2，
(19)C3-7環(huán)烷基，
(20)環(huán)雜烷基，
(21)C1-6烷基，
(22)C2-6鏈烯基，
(23)C2-6炔基，和
(24)芳基-C1-6烷基；
其中烷基、鏈烯基、炔基是直鏈或支鏈的；烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和芳基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自Rd的取代基取代；
每個(gè)Rd獨(dú)立選自
(1)鹵素，
(2)-NR12R13，
(3)C1-4烷基，
(4)C1-4烷氧基，
(5)芳基，
(6)芳基C1-4烷基，
(7)羥基，
(8)CF3，
(9)-OCF3，
(10)-C(O)R11，
(11)-CO2R11，
(12)-C(O)NR12R13，
(13)-OC(O)C1-4烷基，
(14)-NR14C(O)R11，
(15)-OC(O)NR12R13，
(16)-NR14C(O)OR11，
(17)-NR14C(O)NR12R13，
(18)-OC(O)NR12和R13，和
(19)芳氧基，
其中烷基是直鏈或支鏈的；
Re和Rf各自獨(dú)立選自
(1)氫，
(2)未取代的或被1-3個(gè)選自鹵素、羥基和C1-6烷氧基的取代基取代的直鏈或支鏈C1-8烷基，
(3)直鏈或支鏈的C2-8鏈烯基，
(4)直鏈或支鏈全氟C1-6烷基，
(5)未取代的或在碳原子上被1-3個(gè)選自鹵素、羥基和C1-6烷氧基的取代基取代的直鏈或支鏈C1-8烷基羰基，
(6)未取代的或在碳原子上被1-3個(gè)選自鹵素、羥基和C1-6烷氧基的取代基取代的直鏈或支鏈C1-8烷基羰氧基-，
(7)C3-7環(huán)烷基，
(8)環(huán)烷基-C1-6烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，
(9)環(huán)雜烷基，
(10)未取代的或被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的芳基鹵素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基和甲基羰氧基，
(11)未取代的或在碳原子上被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的芳基羰基-鹵素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基和甲基羰氧基，
(12)未取代的或在碳原子上被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的芳基羰氧基-鹵素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基和甲基羰氧基，
(13)未取代的或在碳或氮原子上被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的雜芳基鹵素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羥基、三氟甲基和甲基羰氧基，
(14)芳基C1-6烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，以及
(15)雜芳基C1-6烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，或者
Re和Rf與它們所連接的原子一同形成另外包含0-2個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和N-R14的雜原子的4-7元雜環(huán)；
每個(gè)Rg獨(dú)立選自
(1)氫，
(2)鹵素，
(3)-OR11，
(4)-CF3，
(5)芳基，
(6)雜芳基，
(7)氰基，
(8)-C(O)R11，
(9)-C(O)OR11，
(10)-C(O)N(R12)(R13)，
(11)-N(R14)S(O)nR11，
(12)-NR14C(O)R11，
(13)-NR14C(O)OR11，
(14)-N(R12)(R13)，
(15)-S(O)nR11，
(16)-S(O)2OR11，
(17)-OC(O)R11，
(18)-OC(O)N(R12)(R13)，
(19)-NO2
(20)C3-7環(huán)烷基，
(21)環(huán)雜烷基，
(22)C1-6烷基，
(23)C2-6鏈烯基，
(24)C2-6炔基，和
(25)芳基-C1-6烷基；
其中烷基、鏈烯基、炔基是直鏈或支鏈的；烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和芳基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自Rd的取代基取代；
每個(gè)Rh獨(dú)立選自
(1)-H，
(2)-OH，
(3)-SH，
(4)-NH2，
(5)C1-3烷基，和
(6)-CF3；
每個(gè)Ri獨(dú)立選自
(1)-H，
(2)-OH，
(3)-SH，
(4)-NH2，
(5)C1-3烷基，和
(6)-CF3；
每個(gè)Rk獨(dú)立選自
(1)-H，和
(2)C1-3烷基；
n選自0，1和2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中R4、R5、R6、R7、Y和Z各自為氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中
Ar1是
其中Rg是氫，且R9選自R15、氫、和氰基；
Ar2是
其中R10選自R15、氫、鹵素、和氰基；
X選自
(1)羥基，
(2)NH2，
(3)甲基，和
(4)甲氧基；
R1是
其中R8選自R15、氟、和氰基，且Rg為鹵素；
條件是R8、R9和R10中只能一個(gè)為R15；
R2選自
(1)氫，
(2)氟，
(3)甲基，和
(4)羥基；
R3選自甲基和羥基；并且
每個(gè)R15獨(dú)立選自
和
其中Rk選自氫和甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式IF
其中R8、R9和R10中只能一個(gè)為R15。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，所述化合物選自
和
(c)
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自
(1)3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈，
(2)3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈，
(3)3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氟苯基]-2-氟-2-甲基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)(4-氯苯基)甲基]芐腈，
(4)3-[(S)-(4-氰基苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈，
(5)3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氟苯基]-2-氟-2-甲基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)(4-氯苯基)甲基]芐腈，
(6)3-[(S)-(4-氰基苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈，
(7)3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈，
(8)3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈，
(9)5-(3-{1-[1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-1H-四唑，
(10)5-(3-{1-[1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-1-甲基-1H-四唑，
(11)5-(3-{1-[1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-2-甲基-2H-四唑，
(12)3-[(4-氯苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈，
(13)3-[(4-氯苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈，
(14)3-[(4-氰基苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈，
(15)3-[(4-氰基苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]芐腈，
(16)5-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯基}-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，
(17)3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈，
(18)3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈，
(19)3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈，
(20)3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈，
(21)3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基](4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟芐腈，
(22)3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基](4-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟芐腈，
(23)3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈，
(24)3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈，
(25)5-[3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，
(26)5-[3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，
(27)4-{(S)-{3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}[3-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}-芐腈，
(28)5-[2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，
(29)5-[2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，
(30)3-[(1R)-1-(1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈，
(31)3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈，
(32)3-[(1R)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈，
(33)3-[(1S)-1-(1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟芐腈。
7.權(quán)利要求1的化合物在制備治療大麻素-1受體介導(dǎo)的疾病用的藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中所述的大麻素-1受體介導(dǎo)的疾病選自精神病，記憶缺失，認(rèn)知障礙，阿耳茨海默氏病，偏頭痛，神經(jīng)病，神經(jīng)-炎性疾病，腦血管意外，頭部創(chuàng)傷，焦慮癥，應(yīng)急反應(yīng)，癲癇癥，帕金森病，精神分裂癥，物質(zhì)濫用癥，便秘，慢性假腸梗阻，非酒精性脂肪肝病；非酒精性脂肪肝炎；哮喘，肥胖癥，以及與過(guò)度攝食相關(guān)的其他飲食失調(diào)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中所述大麻素-1受體介導(dǎo)的疾病選自物質(zhì)濫用癥，和與過(guò)度攝食相關(guān)的飲食失調(diào)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中所述物質(zhì)濫用癥是對(duì)選自以下的物質(zhì)濫用或成癮鴉片制劑、酒精、大麻和尼古丁，并且所述與過(guò)度攝食相關(guān)的飲食失調(diào)選自肥胖癥、貪食癥和強(qiáng)迫性進(jìn)食癥。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述與過(guò)度攝食有關(guān)的飲食失調(diào)是肥胖癥。
12.權(quán)利要求1的化合物在制備用于預(yù)防肥胖危險(xiǎn)個(gè)體發(fā)生肥胖的藥物中的應(yīng)用。
13.一種組合物，其包括權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
全文摘要
結(jié)構(gòu)式(I)化合物是大麻素-1(CB1)受體的拮抗劑和/或反向激動(dòng)劑，可用于治療、預(yù)防和抑制CB1受體介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明的化合物可用作治療下列疾病用的中樞作用藥物精神病、記憶缺失、認(rèn)知障礙、阿耳茨海默氏病、偏頭痛、神經(jīng)病、神經(jīng)-炎性疾病包括多發(fā)性硬化癥和格-巴二氏綜合癥以及病毒性腦炎的炎性后遺癥、腦血管意外和頭部創(chuàng)傷，焦慮癥、應(yīng)急反應(yīng)、癲癇癥、帕金森病、運(yùn)動(dòng)障礙、以及精神分裂癥。這些化合物也可以用于治療物質(zhì)濫用癥、肥胖癥或飲食失調(diào)疾患、以及哮喘、便秘、慢性假腸梗阻、肝硬變、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)以及非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
文檔編號(hào)A61K31/41GK101365694SQ200680051903
公開(kāi)日2009年2月11日 申請(qǐng)日期2006年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月28日
發(fā)明者R·K·巴克, J·J·黑爾, S·苗, K·M·魯普雷希特 申請(qǐng)人:默克公司