專利名稱：一種水溶性蘆丁及其制備方法與口服制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及蘆丁的改性及其制劑制備，尤其涉及一種水溶性蘆丁及其制備方法與口 服制劑。
背景技術：
蘆丁是槲皮素與蕓香糖形成的苷，它廣泛存在于植物界，具有抗氧化、抗炎、祛痰、 止咳、降壓等作用，臨床廣泛應用，但蘆丁在水中的溶解度極差，僅為萬分之一，因而 影響其口服吸收，并導致口服吸收不規(guī)律。蘆丁片說明書中規(guī)定注明戸丁不溶于水， 吸收不規(guī)律，療效不確切，所以蘆丁片近年來在臨床上幾乎不用。
為了解決這一問題，己有很多人作了大量工作，如將蘆丁與P-環(huán)糊精一起制成包 合物；蘆丁與其它化合物結合形成共沉物等。據文獻報道，這些方法確實能有效的提高
蘆丁在水中的溶解度，但遺憾的是，上述方法均因成本等問題難于實現(xiàn)工業(yè)化生產。

發(fā)明內容
針對現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明要解決的問題是提供一種水溶性戸丁及其制備方法與 口服制劑。本發(fā)明方法工藝簡便，成本低，可使蘆丁的溶解度提高數千倍，制得的水溶 性蘆丁在水中的溶解度顯著提高，能明顯改善蘆丁的生物利用度。
蘆丁的母體結構為2-苯色原酮，為多羥基衍生物，極性強，在極性溶劑如水中的溶 解度應較大，但事實上蘆丁在各種溶劑中溶解度均不大，其原因是盧丁的母體結構為一 交叉共扼體系，具共平面性，即整個分子為二維平面結構，因此分子堆砌緊密，分子間 相互吸引力大，溶劑分子不易進人，所以在大多數溶劑中溶解度均很小。
經實驗證明改變戸丁的分子形態(tài)，即由二維平面結構轉變?yōu)槿S立體結構，使分 子間隙加大，分子間相互吸引力變小，可以大大地提高蘆丁在水中的溶解度。
事實上，實驗也證實蘆丁苷元上1位氧原子與水分子可形成氫鍵締合物，此締合 物仍為平面結構，這是蘆丁在水中的溶解度大大降低根本原因。鑒于此，本發(fā)明改用其 它結構較水分子大，且含有能形成氫鍵的基團的化合物，如尿素、甲醇、乙醇及聚乙二 醇等在與戸丁形成締合物的同時改變了蘆丁的形態(tài)，即由平面結構轉變?yōu)榱Ⅲw結構，使 戸丁在水中易溶，增加其溶解度。本發(fā)明所述水溶性蘆丁的制備方法，由下述步驟完成
取蘆丁加其3-10倍體積量的有機溶劑，加熱至其溶解，然后以蘆丁計加入摩爾比
為1:0.5 2.0尿素或低聚合度聚乙二醇，加熱回流溶解后，停止加熱，放置結晶，過 濾、干燥產物，得水溶性蘆丁或回流后直接蒸干溶劑得水溶性蘆丁。
其中優(yōu)選方式由下述步驟完成
取蘆丁加其4-7倍體積量的有機溶劑，加熱至其溶解，然后以蘆丁計加入摩爾比為
1:0.6 1.6尿素或低聚合度聚乙二醇，加熱回流溶解后，停止加熱，放置結晶，過濾、 干燥產物，得水溶性蘆丁或回流后直接蒸干溶劑得水溶性蘆丁。
上述水溶性蘆丁的制備方法中所述有機溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇之一。 其中所述有機溶劑優(yōu)選甲醇。
上述水溶性蘆丁的制備方法中所述低聚合度聚乙二醇的平均分子量優(yōu)選為200 1000道爾頓。
本發(fā)明所述水溶性蘆丁，其特征在于由上述方法制得。
本發(fā)明所述蘆丁口服制劑，其特征在于含治療有效量的上述的水溶性蘆丁和藥學 上可接受的制備口服制劑的載體輔料。
本發(fā)明所述蘆丁口服制劑優(yōu)選是片劑、膠囊或顆粒劑，最優(yōu)選是經口服給藥的劑型 片劑。
應用本發(fā)明方法可以將蘆丁和尿素或聚乙二醇形成蘆丁-尿素或蘆丁-聚乙二醇氫 鍵締合物，改變了蘆丁的形態(tài)，即由平面結構轉變?yōu)榱Ⅲw結構，提升了蘆丁的水溶性， 使蘆丁在水中溶解度大大增加，使吸收有規(guī)律，而且提高了蘆丁的生物利用度。
以戸丁-尿素氫鍵締合物為例。尿素分子中的氫具有較多的正電荷，可與1位氧原 子發(fā)生氫鍵締合，因為尿素分子的立體性，蘆丁分子的二維平面結構轉變?yōu)槿S立體結 構，分子間隙加大，此時水分子可以自由地進入蘆丁分子間，其溶解度顯著增大，見圖 1。
本發(fā)明所得可溶蘆丁，水溶性大，且溶液能保持好的穩(wěn)定性。人體胃腸道液體的粘 度大，存在內源性表面活性劑，故本法制得的蘆丁在胃腸道溶解后穩(wěn)定不易析出，吸收 顯著增加。


圖1為蘆丁分子與尿素分子形成氫鍵締合物的示意圖。
圖2為水溶性戸丁口服血藥曲線。
具體實施方式
實施例1
取戸丁20g，加甲醇80mL，加熱至其溶解，然后加入10g尿素，加熱回流溶解后， 停止加熱，放置結晶，過濾、干燥產物，得水溶性蘆丁17.6g。 實施例2
取戸丁20g，加乙醇80mL，加熱至其溶解，然后加入12g尿素，加熱回流溶解后， 停止加熱，放置結晶，過濾、干燥產物，得水溶性蘆丁29.3g。 實施例3
取戸丁25g，加異丙醇100mL，加熱至其溶解，然后加入與蘆丁等摩爾比的分子量 為400道爾頓的低聚合度聚乙二醇，加熱回流溶解后，直接蒸干溶劑得水溶性蘆丁。
實施例4
以重量份(公斤)計，分別稱取實施例1 3之一制得的水溶性蘆丁 7份、賦形劑 (微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、乳糖、硬脂酸鎂)5份。
以常規(guī)方法將水溶性蘆丁和應用量的微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、乳糖、硬脂酸鎂混 勻，制粒，壓成片劑，即得蘆丁片劑成品。 實施例5
以重量份(公斤)計，分別稱取實施例1 3之一制得的水溶性蘆丁 7份、賦形劑 (淀粉)3份。將水溶性蘆丁與賦形劑按所述重量份混合，干燥，制備成粉狀，過篩得 細粉，裝入明膠硬膠囊，每粒膠囊裝入量是0. 3 g，即得蘆丁膠囊成品。。 實施例6
以重量份(公斤)計，分別稱取實施例1 3之一制得的水溶性蘆丁 10份、賦形劑 (低聚糖粉)7份。
以常規(guī)方法將水溶性蘆丁和低聚糖粉混勻制粒，即得蘆丁顆粒劑。 實施例7
應用臨床試驗通過比較健康志愿者口服實施例4所描述的可溶蘆丁片和市售蘆丁 片的對比研究，來評價可溶蘆丁片的藥動學特性和生物利用度。
結果見表l:
表l可溶戸丁片和市售蘆丁片藥動學參數比較(口服300mg)
名稱可溶蘆丁片市售戶丁片
C鵬(ng/ml)120.4未檢出
L(h)3.5未檢出
T1/2elim(h)1.365未檢出
AUCall(ng h/ml)384.558未檢出
上述數據清楚地表明，蘆丁的生物利用度得到明顯的改善。
上述數字顯示可溶蘆丁吸收快，吸收量大，治療效果必然提高，見圖2。
權利要求
1.一種水溶性蘆丁的制備方法，由下述步驟完成取蘆丁加其3-10倍體積量的有機溶劑，加熱至其溶解，然后以蘆丁計加入摩爾比為1∶0.5～2.0尿素或低聚合度聚乙二醇，加熱回流溶解后，停止加熱，放置結晶，過濾、干燥產物，得水溶性蘆丁或回流后直接蒸干溶劑得水溶性蘆丁。
2. 如權利要求l所述水溶性蘆丁的制備方法，其特征在于由下述步驟完成-取蘆丁加其4-7倍體積量的有機溶劑，加熱至其溶解，然后以蘆丁計加入摩爾比為 1:0.6 1.6尿素或低聚合度聚乙二醇，加熱回流溶解后，停止加熱，放置結晶，過濾、 干燥產物，得水溶性蘆丁或回流后直接蒸干溶劑得水溶性蘆丁。
3. 如權利要求1或2所述水溶性蘆丁的制備方法，其特征在于所述有機溶劑是甲 醇、乙醇、異丙醇之一。
4. 如權利要求3所述水溶性蘆丁的制備方法，其特征在于所述有機溶劑是甲醇。
5. 如權利要求1或2所述水溶性蘆丁的制備方法，其特征在于所述低聚合度聚乙 二醇的平均分子量為200 1000道爾頓。
6. —種水溶性蘆丁，其特征在于由權利要求1或2所述方法制得。
7. —種蘆丁口服制劑，其特征在于含治療有效量的權利要求6所述的水溶性蘆丁 和藥學上可接受的制備口服制劑的載體輔料。18. 如權利要求7所述的蘆丁口服制劑，其特征在于所述蘆丁口服制劑是片劑、膠囊劑、顆粒劑。.19.如權利要求8所述的蘆丁口服制劑，其特征在于所述蘆丁口服制劑是指經口服給藥的劑型片劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種水溶性蘆丁的制備方法以及由所述方法制得水溶性蘆丁，是將蘆丁溶于有機溶劑中，加入尿素或聚乙二醇加熱回流后結晶、過濾、烘干制得。本發(fā)明還公開了含治療有效量的水溶性蘆丁和藥學上可接受的載體輔料制備的蘆丁口服制劑。本發(fā)明方法獲得的蘆丁-尿素或蘆丁-聚乙二醇氫鍵締合物改變了蘆丁的形態(tài)，即由平面結構轉變?yōu)榱Ⅲw結構，提升了蘆丁的水溶性，使蘆丁在水中溶解度大大增加，使吸收有規(guī)律，而且與普通蘆丁片相比明顯提高了蘆丁的生物利用度。
文檔編號A61P9/12GK101108193SQ20071001620
公開日2008年1月23日 申請日期2007年7月18日 優(yōu)先權日2007年7月18日
發(fā)明者任慧霞, 剛 倪, 王厚全 申請人:山東大學