專利名稱：：一種水溶性藥物緩釋片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種水溶性藥物緩釋片劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。技術(shù)背景緩釋制劑是指通過適當(dāng)方法，改善藥物在體內(nèi)的釋放、吸收、分布代謝和排泄過程，從而達到延長藥物作用、減少藥物不良反應(yīng)的一類制劑。緩釋制劑就是一類具有長效作用，可減少服藥次數(shù)，平穩(wěn)釋放的新劑型。緩釋制劑可發(fā)揮藥物的最佳治療效果。近年來，對緩釋制劑研究較為活躍,成為國內(nèi)外醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展較為重要的方向。骨架片(MatrixTablets)是緩釋制劑的重要組成，因具有開發(fā)周期短，生產(chǎn)工藝簡易適于大生產(chǎn)，釋藥性能好，服用方便等特點，愈來愈被醫(yī)藥行業(yè)所重視。近年來，在新型骨架片的制備，最佳釋放外形設(shè)計及體外釋放行為的描述和評價等方面的研究都有很大進步。緩釋制劑釋藥主要是溶出原理、擴散原理及溶蝕與擴散、溶出結(jié)合作用。骨架片主要有三種類型溶蝕性骨架片、不溶性骨架片和親水性凝膠骨架片，釋藥機制各不相同。由不可溶解但可溶蝕的蠟質(zhì)材料制成的溶蝕性骨架片是通過孔道擴散與蝕解控制藥物來釋放。不溶性骨架片的藥物釋放是液體穿透骨架，將藥物溶解，然后從骨架的溝槽中擴散出來，故孔道擴散為限速步驟，釋放符合Higuchi方程。親水性凝膠骨架片中藥物的釋放與藥物性質(zhì)有關(guān)。親水凝膠遇水后形成凝膠，水溶性藥物的釋放速度取決于藥物通過凝膠層的擴散速度，而水中溶解度小的藥物，釋放速度由凝膠層的逐步溶蝕速度所決定，不管哪種釋放機制，凝膠最后完全溶解，藥物全部釋放。對于水溶性藥物的緩控釋技術(shù)，主要采用蠟質(zhì)骨架片，離子交換樹脂，緩釋材料加控釋膜包衣，緩釋含藥層+空白緩釋層等辦法。由于單一親水凝膠骨架緩釋片初始釋藥過快，難以阻滯水溶性藥物的釋放，故較少采用；而單一蠟質(zhì)骨架緩釋片存在釋藥不完全、易于排片的問題；離子交換樹脂，緩釋材料加控釋膜包衣，都是在制備過程中使用有機溶劑，故成品制劑會產(chǎn)生有機溶劑殘留，人體使用安全性方面存在隱憂，而且對環(huán)境會造成一定的污染；而緩釋含藥層+空白緩釋層這種方法，工藝復(fù)雜，對設(shè)備的要求高，必須要由雙層壓片機進行生產(chǎn)，質(zhì)量控制難度大，生產(chǎn)成本也比較高。
發(fā)明內(nèi)容要解決的技術(shù)問題為了避免現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明提出一種水溶性藥物緩釋片劑及其制備方法，該方法以親水凝膠緩釋材料和蠟質(zhì)緩釋材料作為混合骨架，加入水溶性藥物，以期改變其溶出快、半衰期短的釋藥特點，達到緩慢平穩(wěn)釋放的目的。技術(shù)方案本發(fā)明的技術(shù)特征在于其組成和重量百分比包括水溶性藥物1~20%，親水凝膠20~70%，蠟質(zhì)材料30~50%，余量為填充劑、潤滑劑及其它普通片劑常用輔料。所述的水溶性藥物為lg藥物可以溶解在不到30ml水中。所述的親水凝膠包括羥丙甲纖維素(HPMC)，羥乙基纖維素(HEC)、羥丙纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、甲基纖維素(MC)、卡波姆(Carb。p。1)、海藻酸鈉以及殼聚糖，可選用上述中的一種或多種。所述的蠟質(zhì)材料為水不溶但可溶蝕的蠟質(zhì)材料，包括山崳酸甘油酯(Compritol888ATO)，巴西棕櫚蠟，硬脂酸，蜂蠟，氫化植物油，十八醇，十六醇，聚乙二醇單硬脂酸酯，甘油三酯以及甘油硬脂酸酯，可選用上述中的一種或多種。所述的填充劑包括淀粉，乳糖，硫酸鈣以及微晶纖維素，可選用上述中的一種或多種。所述的潤滑劑包括硬脂酸鎂，微粉硅膠，滑石粉，可選用上述中的一種或多種。一種制備水溶性藥物緩釋片劑的方法，其特征在于粉末直接壓片工藝適用于粉末狀的蠟質(zhì)材料，具體步驟為1)將水溶性藥物、親水凝膠、粉末狀的蠟質(zhì)材料及填充劑，與適量潤滑劑，上述組分均過80目篩；2)按倍加稀釋法初混，再過80目篩3次充分混勻；3)將上述粉末投入粉末直接壓片機壓片即得。一種制備水溶性藥物緩釋片劑的方法，其特征在于制備工藝采用熔融制粒法適用于不易粉碎至要求細度的蠟質(zhì)材料，具體步驟為-1)將親水凝膠、蠟質(zhì)材料混合，加熱至略高于蠟質(zhì)材料的熔點，使其完全熔融；2)加入水溶性藥物攪拌均勻；3)熔融的物料鋪開冷凝，固化；4)過16目至20目篩制粒，16目篩整粒，再與適量填充劑及潤滑劑混勻；5)將上述顆粒投入普通壓片機壓片即成。所述的片劑片重為50mg500mg，優(yōu)選150mg400mg。一種上述方法制備的混合骨架緩釋層粉末與速釋層制備成雙層片的方法，其特征在于1)按照權(quán)利要求7或權(quán)利要求8的前三步的步驟，制備出緩釋層的粉末；2)制備速釋層的粉末；3)將得到的兩種藥物粉末經(jīng)過兩次壓片制成雙層片，片重400mg。有益效果本發(fā)明提出的水溶性藥物緩釋片劑及其制備方法，是一種混合材料骨架緩釋片，混合材料骨架緩釋片系將藥物與不溶性蠟質(zhì)材料和親水凝膠骨架材料等相互混合后制成的。此種混合骨架緩釋片既避免了單純親水凝膠骨架緩釋片初始釋藥過快，難以控制水溶性藥物緩慢釋放的缺點，又解決了單純蠟質(zhì)骨架緩釋片釋藥不完全、易于排片的問題；與包衣的緩釋片或離子交換樹脂相比，制備工藝簡單，易于工業(yè)化推廣。尤其在制備過程中不使用有機溶劑，成品制劑不會產(chǎn)生有機溶劑殘留，服用更安全，而且對環(huán)境友好；而且使用普通壓片機即可生產(chǎn)，工藝簡單，成本較低?？傊?，混合骨架片同時結(jié)合了親水凝膠骨架片和腐蝕性骨架片的各自特點，特別適合水溶性藥物的緩釋片的制備。圖1為復(fù)方卡托普利雙層片10小時內(nèi)卡托普利的溶出變化具體實施方式現(xiàn)結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步描述但并不局限于下述的實施例，其中"％"是指"重量％"。實施例1<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制備工藝-將處方量的卡托普利、HPMC-K4M、山崳酸甘油酯(Compritol888ATO)及乳糖與硬脂酸鎂(均過80目篩)，按倍加稀釋法初混，再過80目篩3次充分混勻后，粉末直接壓片而成，制成每片含卡托普利25mg的緩釋片。實施例2實施<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>釗備工藝同實施例l。例3<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制備工藝同實施例l。溶出度試驗對實施例l、實施例2及實施例3片劑進行溶出度試驗，于2h、5h及10h分別測定溶出度，得到相應(yīng)的累積釋放百分率(Q2h、Q5h、Q10h)，結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實施例4<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制備工藝.-地爾硫卓過80目篩，備用。稱取處方量的十六醇與HPMC-K4M置水浴中熔融后，加入地爾硫卓攪拌均勻，待冷卻，過80目篩，將制得顆粒與乳糖及硬脂酸鎂(均過80目篩)，按倍加稀釋法初混，再過篩3次充分混勻后，粉末直接壓制成片。實施例5'<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制備工藝同實施例4。實施例6此實施例涉及雙層片的制備，雙層片包括混合骨架緩釋層和速釋層兩部分，以卡托普利與氫氯噻嗪為例，其中表1為卡托普利緩釋層的組成，表2為氫氯噻嗪速釋層的組成。表1卡托普利緩釋層的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表2氫氯噻嗪速釋層的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制備工藝:將處方量的卡托普利、HPMC-K4M、山崳酸甘油酯(Compritol888ATO)及淀粉與硬脂酸鎂(均過80目篩)，按倍加稀釋法初混，再過80目篩3次充分混勻，備用。將處方量的氫氯噻嗪、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮(PVPP)、淀粉及硬脂酸鎂(均過80目篩)初混，再過80目篩3次充分混勻，將得到的兩種藥物粉末經(jīng)過兩次壓片制成雙層片，片重400mg。圖1為所制備雙層片10小時內(nèi)卡托普利的溶出變化。權(quán)利要求1.一種水溶性藥物緩釋片劑，其特征在于其組成和重量百分比包括水溶性藥物1～20％，親水凝膠20～70％，蠟質(zhì)材料30～50％，余量為填充劑、潤滑劑及其它普通片劑常用輔料。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性藥物緩釋片劑，其特征在于所述的水溶性藥物為lg藥物可以溶解在不到30ml水中。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性藥物緩釋片劑，其特征在于所述的親水凝膠包括羥丙甲纖維素(HPMC)，羥乙基纖維素(HEC)、羥丙纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、甲基纖維素(MC)、卡波姆(Carb。p。1)、海藻酸鈉以及殼聚糖，可選用上述中的一種或多種。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性藥物緩釋片劑，其特征在于所述的蠟質(zhì)材料為水不溶但可溶蝕的蠟質(zhì)材料，包括山崳酸甘油酯(Compritol888ATO),巴西棕櫚蠟，硬脂酸，蜂蠟，氫化植物油，十八醇，十六醇，聚乙二醇單硬脂酸酯，甘油三酯以及甘油硬脂酸酯，可選用上述中的一種或多種。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性藥物緩釋片劑，其特征在于所述的填充劑包括淀粉，乳糖，硫酸鈣以及微晶纖維素，可選用上述中的一種或多種。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性藥物緩釋片劑，其特征在于所述的潤滑劑包括硬脂酸鎂，微粉硅膠，滑石粉，可選用上述中的一種或多種。7.—種制備權(quán)利要求16所述水溶性藥物緩釋片劑的方法，其特征在于粉末直接壓片工藝適用于粉末狀的蠟質(zhì)材料，具體步驟為1)將水溶性藥物、親水凝膠、粉末狀的蠟質(zhì)材料及填充劑，與適量潤滑劑，上述組分均過80目篩；2)按倍加稀釋法初混，再過80目篩3次充分混勻；3)將上述粉末投入粉末直接壓片機壓片即得。8.—種制備權(quán)利要求1~6所述水溶性藥物緩釋片劑的方法，其特征在于制備工藝采用熔融制粒法適用于不易粉碎至要求細度的蠟質(zhì)材料，具體步驟為1)將親水凝膠、蠟質(zhì)材料混合，加熱至略高于蠟質(zhì)材料的熔點，使其完全熔融；2)加入水溶性藥物攪拌均勻；3)熔融的物料鋪開冷凝，固化；4)過16目至20目篩制粒，16目篩整粒，再與適量填充劑及潤滑劑混勻；5)將上述顆粒投入普通壓片機壓片即成。9.根據(jù)權(quán)利要求1~8所述的水溶性藥物緩釋片劑，其特征在于所述的片劑片重為50mg500mg，優(yōu)選150mg400mg。10.—種利用權(quán)利要求7或8制備的混合骨架緩釋層粉末與速釋層制備成雙層片的方法，其特征在于1)按照權(quán)利要求7或權(quán)利要求8的前三步的步驟，制備出緩釋層的粉末；2)制備速釋層的粉末；3)將得到的兩種藥物粉末經(jīng)過兩次壓片制成雙層片，片重400mg。全文摘要本發(fā)明涉及一種水溶性藥物緩釋片劑及其制備方法，技術(shù)特征在于其組成和重量百分比包括水溶性藥物1～20％，親水凝膠20～70％，蠟質(zhì)材料30～50％，余量為填充劑、潤滑劑及其它普通片劑常用輔料。該方法以親水凝膠緩釋材料和蠟質(zhì)緩釋材料作為混合骨架，加入水溶性藥物，以期改變其溶出快、半衰期短的釋藥特點，達到緩慢平穩(wěn)釋放的目的。本發(fā)明藥物穩(wěn)定性好，所需設(shè)備簡單，工藝制作過程簡便易行，可操作性強，體外溶出實驗表明2小時釋放度為25～35％，5小時為55～65％，10小時達80％以上，緩釋效果良好。此外，受胃腸道環(huán)境的影響較小，吸收穩(wěn)定，個體差異小，是一種較為理想的緩釋片劑。文檔編號A61K47/36GK101288652SQ20071001877公開日2008年10月22日申請日期2007年9月30日優(yōu)先權(quán)日2007年9月30日發(fā)明者孫偉光,文愛東,蔣永培,濤陳,高迎春申請人:西北工業(yè)大學(xué)