專利名稱：丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羥基)二酯固體分散體及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯，具體的說(shuō)，涉及一種丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
目前，大多數(shù)藥物活性成分在生物體的溶解性很小，藥劑工業(yè)難以解決的問(wèn)題是如何提高難溶性藥物的溶解度及生物利用度。解決方法包括微粉化技術(shù)、環(huán)糊精包合技術(shù)、自乳化技術(shù)、溶劑法技術(shù)。
丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯化合物，不溶于水，溶解于四氫呋喃、氯仿、吡啶、二氯甲烷等有機(jī)溶劑，使用常規(guī)的微粉化技術(shù)，難以提高其溶解性。微粉化技術(shù)通過(guò)超高壓機(jī)械粉碎實(shí)現(xiàn)，這種方法難以處理大批量的藥物，處理過(guò)程中容易藥物帶靜電，粘附儀器管腔內(nèi)，造成顆粒粉碎不均勻、大小差別很大。環(huán)糊精包合技術(shù)利用藥物分子在溶液中插入環(huán)糊精分子的孔隙中，形成水溶性復(fù)合物，該方法適合處理分子量及分子空間結(jié)構(gòu)較小的藥物。丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯分子空間結(jié)構(gòu)大難以插入環(huán)糊精分子的孔隙中形成水溶性復(fù)合物，不適合用該方法。自乳化技術(shù)使用聚氧乙烯氫化蓖麻油等溶劑提高藥物的溶解度，該方法適合運(yùn)用在可溶解在聚氧乙烯氫化蓖麻油的藥物，而丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯不溶于聚氧乙烯氫化蓖麻油，難以使用自乳化技術(shù)提高其溶解性。溶劑法技術(shù)使用惰性載體聚乙二醇(PEG)與藥物混合，常使用溶劑法溶解藥物然后蒸去有機(jī)溶劑，使藥物以無(wú)定形狀高度分散于載體中，該方法需使用四氫呋喃、吡啶、氯仿、二氯甲烷等有機(jī)溶劑，存在有機(jī)溶劑殘留并包裹在載體中的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯在生物體中的溶解性小的問(wèn)題，提供一種在生物體中溶解性提高的丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體的制備方法。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供上述丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體在制備用于治療藥物性肝損傷藥物或保健品中的應(yīng)用。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案本發(fā)明的丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體，由丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯和聚乙烯吡咯烷酮組成，其質(zhì)量比為1∶1～1∶20。優(yōu)選質(zhì)量比為1∶3～1∶12。最佳質(zhì)量比為1∶4～1∶10。
上述固體分散體的制備方法，包括如下步驟(1)將丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯與丁二酸按質(zhì)量比1∶2～1∶20混合，加熱至固體完全溶化成液體，滴加入6～20倍體積的去離子蒸餾水溶液中，同時(shí)攪拌，過(guò)濾收集沉淀物；(2)收集丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯，加入6～20倍體積純凈水?dāng)嚢?，過(guò)濾收集沉淀物，用去離子蒸餾水洗滌，過(guò)濾收集沉淀物，得到微粉化的丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯；(3)將微粉化的丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯和聚乙烯吡咯烷酮按比例混合溶解于10～40倍水中，攪拌，噴霧干燥即可得到丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體。
在上述制備方法中，丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯與丁二酸的優(yōu)選質(zhì)量比為1∶4～1∶15。最佳質(zhì)量比為1∶6～1∶12。
本發(fā)明制備的丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體提高了丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯的溶解性，能用于治療藥物性肝損傷。可與普通常規(guī)的藥劑填充劑配合，經(jīng)常規(guī)方法而制得；可根據(jù)需要制成適當(dāng)?shù)膭┬?，如片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、膏劑、糖漿劑、針劑、輸液或栓劑等。通常以口服方式使用，當(dāng)然也可以采用皮膚外用給藥等其它給藥方式；丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體每天使用劑量一般為約0.1～30000毫克，成年人常用量為每天10～20000毫克，最常用劑量為20～8000毫克。每天一次或分?jǐn)?shù)次使用。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果(1)制備方法簡(jiǎn)單本發(fā)明利用丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯分子在酸性條件穩(wěn)定，耐高溫(熔點(diǎn)278-279℃)，不溶于水，丁二酸水溶性好，與丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯混合加熱形成熔化液體，滴入水中丁二酸迅速溶解，丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯在水中形成極細(xì)小顆粒，通過(guò)過(guò)濾洗滌祛除丁二酸，十分簡(jiǎn)便地實(shí)現(xiàn)微粉化。
(2)不使用有機(jī)溶劑本發(fā)明利用聚乙烯吡咯烷酮(PVP-k30)水溶液包裹丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯，不需使用有機(jī)溶液，通過(guò)噴霧干燥制備丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯PVP固體分散體，使已微粉化的丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯被包裹在PVP中，抑制晶體的形成，提高丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯的水溶性。該方法避免使用有機(jī)溶劑，克服有機(jī)溶劑殘留包裹在敷料PVP中的問(wèn)題。
(3)溶解度大大提高丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體可提高丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯的水溶性80倍以上。
(4)療效顯著丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體能用于制備治療藥物性肝損傷藥物。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體制備丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯，純度為99.6％，由中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院中藥與海洋藥物實(shí)驗(yàn)室提供。聚乙烯吡咯烷酮PVP-k30(簡(jiǎn)稱PVP)，進(jìn)口分裝，由廣州化學(xué)試劑批發(fā)部提供，丁二酸，分析純，由廣州化學(xué)試劑批發(fā)部提供。
將10克丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯與80克丁二酸混合，加熱固體完全熔化，滴加入5000ml去離子蒸餾水中，邊滴加邊攪拌，過(guò)濾收集懸浮物，懸浮物重新溶解在5000ml去離子蒸餾水中，重新用5000ml去離子蒸餾水懸浮，過(guò)濾收集懸浮物，收集懸浮物，將80克PVP K30溶解在1000ml水中，加入丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯，攪拌、噴霧干燥得丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體83.3克。
實(shí)施例2 丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體制備丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯，純度為99.6％，由中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院中藥與海洋藥物實(shí)驗(yàn)室提供。聚乙烯吡咯烷酮PVP-k30(簡(jiǎn)稱PVP)，進(jìn)口分裝，由廣州化學(xué)試劑批發(fā)部提供，丁二酸，分析純，由廣州化學(xué)試劑批發(fā)部提供。
將80克丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯與750克丁二酸混合，加熱固體完全熔化，滴加入20000ml去離子蒸餾水中，邊滴加邊攪拌，過(guò)濾收集懸浮物，懸浮物重新溶解在20000ml去離子蒸餾水中，重新用20000ml去離子水懸浮，過(guò)濾收集懸浮物，收集懸浮物，將800克PVP K30溶解10000ml水中，加入丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯懸浮物，攪拌，噴霧干燥得丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體867.5克。
實(shí)施例3丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯同體分散體增溶研究丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯，純度為99.6％，簡(jiǎn)稱A1998，由中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院中藥與海洋藥物實(shí)驗(yàn)室提供。聚乙烯吡咯烷酮PVP-k30(簡(jiǎn)稱PVP)，進(jìn)口分裝，由廣州化學(xué)試劑批發(fā)部提供。
A1998的固體分散體制備按實(shí)施例1提供的方法，制備A1998∶PVP分別比例為1∶2，1∶4，1∶6，1∶8，1∶10的固體分散體。A1998體外溶出度實(shí)驗(yàn)用ZRS28G型智能溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠)測(cè)定。按中國(guó)藥典2005年版第二部溶出度測(cè)定法操作，以水溶液1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，水浴溫度為(37±0.5)℃，分別稱取A1998固體分散體適量(相當(dāng)于A1998 30mg)，自藥物粉末接觸介質(zhì)開(kāi)始計(jì)時(shí)，分別于60min取樣5ml，過(guò)0.22μm微孔濾膜，通過(guò)HPLC測(cè)定A1998含量。流動(dòng)相甲醇∶水＝98∶2，流速為1.0ml/min，柱溫35℃，Dionex高效液相色譜儀，Kromasil C18色譜柱(4.6mm×150mm，5μm)，Alltech 2000ES蒸發(fā)光散射檢測(cè)器檢測(cè)。A1998標(biāo)準(zhǔn)曲線制備精密稱取105℃干燥至恒重的A1998精制品100mg，置100ml溶量瓶中，用稀釋液(甲醇∶四氫呋喃＝1∶1)配成1mg/ml貯備液，再分別精密吸取5.0、2.5、1.0、0.5、0.25、0.1ml置10ml容量瓶中，用稀釋液稀釋至刻度，搖勻，使A1998的終濃度分別為500、250、100、50、25、10μg/ml，取5μl進(jìn)樣，測(cè)定峰面積，以濃度(Cμg/ml)對(duì)峰面積(A)進(jìn)行線性回歸。
表1 A1998固體分散體的溶解度(mg/ml)

由表1結(jié)果顯示，A1998固體分散體中A1998的溶解性隨PVP的比例的增大而增大，考慮PVP在實(shí)際應(yīng)用給藥體積的問(wèn)題，選擇A1998∶PVP的合適比例為1∶6。
實(shí)施例4丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體治療藥物性肝損傷丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯(簡(jiǎn)稱A1998)，純度為99.6％，由中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院中藥與海洋藥物實(shí)驗(yàn)室提供。昆明小鼠，由廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)試劑盒，由中生北控生物工程公司提供。超氧化物歧化酶(SOD)試劑盒，丙二醛(MDA)試劑盒，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)試劑盒，由南京建成生物工程公司提供。硫普羅寧，商品名凱西萊，河南省新誼藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。
取健康昆明小鼠72只，雌性，體重20±22g，隨機(jī)分成6組，正常對(duì)照組、模型組、陽(yáng)性組(硫普羅寧)組、A1998固體分散體低劑量組、中劑量組和高劑量組，每組12只。A1998低劑量組、中劑量組和高劑量分別給予20mg/Kg，60mg/Kg，180mg/Kg A1998，A1998制備為固體分散體(A1998∶PVP K30＝1∶6，質(zhì)量比)，給藥劑量以A1998為計(jì)算，硫普羅寧組給予38.5mg/Kg硫普羅寧，正常對(duì)照組、模型組分別給予與高劑量組等量的PVP，口服灌胃給藥，連續(xù)給藥7天，第7天給藥2小時(shí)后，正常對(duì)照組腹腔注射花生油0.2ml/10g，其余組腹腔注射0.1％CCl4-花生油0.2ml/10g，禁食，不禁水。24小時(shí)后，取血測(cè)定血清中AST含量，頸椎脫臼處死小鼠，同時(shí)制成10％肝勻漿，-75℃保存?zhèn)溆茫瑴y(cè)定肝組織MDA、SOD和GSH-Px含量。見(jiàn)表2。
表2 A1998對(duì)四氯化碳損傷小鼠AST、MDA含量及SOD、GSH-Px活性的影響(means±S.D，n＝12)

注與模型組相比，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。與正常對(duì)照組比較，肝損傷模型組小鼠肝勻漿MDA含量明顯升高(P＜0.001)。A1998各劑量給藥組，與肝損傷模型組比較，肝勻漿MDA含量有一定程度下降(P＜0.01，P＜0.001)。與正常對(duì)照組比較，肝損傷模型組小鼠肝勻漿SOD和GSH-Px活性明顯降低(P＜0.001，P＜0.01)。A1998高、中劑量給藥組和陽(yáng)性藥組，與肝損傷模型組比較，肝勻漿SOD和GSH-Px活性有一定程度升高(P＜0.05，P＜0.01)。提示A1998對(duì)四氯化碳所致急性肝損傷具有保護(hù)作用，且存在著明顯的劑量依賴性。
權(quán)利要求
1.一種丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體，其特征在于由丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯和聚乙烯吡咯烷酮組成，其質(zhì)量比為1∶1～1∶20。
2.如權(quán)利要求1所述的固體分散體，其特征在于所述丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯和聚乙烯吡咯烷酮的質(zhì)量比為1∶3～1∶12。
3.如權(quán)利要求2所述的固體分散體，其特征在于所述丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯和聚乙烯吡咯烷酮的質(zhì)量比為1∶4～1∶10。
4.權(quán)利要求1所述固體分散體的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯與丁二酸按質(zhì)量比1∶2～1∶20混合，加熱至固體完全溶化成液體，滴加入6～20倍體積的去離子蒸餾水溶液中，同時(shí)攪拌，過(guò)濾收集沉淀物；(2)收集丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯，加入6～20倍體積純凈水?dāng)嚢?，過(guò)濾收集沉淀物，用去離子蒸餾水洗滌，過(guò)濾收集沉淀物，得到微粉化的丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯；(3)將微粉化的丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯和聚乙烯吡咯烷酮按比例混合溶解于10～40倍水中，攪拌，噴霧干燥即可得到丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯與丁二酸的質(zhì)量比為1∶4～1∶15。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯與丁二酸的質(zhì)量比為1∶6～1∶12。
7.權(quán)利要求1所述丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體在制備用于治療藥物性肝損傷藥物或保健品中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羥基)二酯固體分散體及其制備方法與應(yīng)用。其由丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羥基)二酯和聚乙烯吡咯烷酮組成，其質(zhì)量比為1∶1～1∶20。本發(fā)明利用丁二酸與丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羥基)二酯混合加熱形成熔化液體，制備微粉化丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羥基)二酯，再用聚乙烯吡咯烷酮(PVP－k30)水溶液包裹丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羥基)二酯，不需使用有機(jī)溶液，所得的丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羥基)二酯固體分散體可提高丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羥基)二酯的水溶性80倍以上。本發(fā)明的丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羥基)二酯固體分散體在治療藥物性肝損傷中療效顯著。
文檔編號(hào)A61P1/16GK101081213SQ200710028820
公開(kāi)日2007年12月5日 申請(qǐng)日期2007年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月26日
發(fā)明者許東暉, 梅雪婷, 許實(shí)波 申請(qǐng)人:中山大學(xué)