專利名稱：對雄甾類化合物進行17位接側鏈的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于甾體化學合成技術，特別涉及一種對雄甾類化合物進行17位接側鏈生成孕甾類化合物的制備方法。
背景技術：
孕甾-4-烯-3，20-雙酮-21-醋酸酯及其衍生物是合成孕甾化合物的關鍵中間體，用于制造如地塞米松、倍它米松、甲潑尼龍等等甾體藥物，具有較高的經(jīng)濟價值。現(xiàn)在常用的方法為1973年Schwarz，V等人在Cesk Farm雜志(捷克)22卷第5期231--233頁發(fā)表的工藝。就是利用孕甾-5，16-雙烯-20-酮-3-羥基-3-醋酸酯(簡稱雙烯物)為原料制備的。以后對此方法進行過一些改進，但基本上原料未發(fā)生變化。但是作為孕甾-5，16-雙烯-20-酮-3-羥基-3-醋酸酯是由薯蕷皂素經(jīng)過裂解、氧化、水解三步生成，需要大量的硫酸，易對環(huán)境產(chǎn)生大量污染，另外作為植物大部分薯蕷用于提取薯蕷皂甙元，作為合成甾體激素的原料，近幾年來由于甾體激素的生產(chǎn)量較大，加之一些發(fā)達國家大量進口造成這種資源逐漸缺乏，所以找到一種替代雙烯物的原料，較為經(jīng)濟的合成本產(chǎn)品的方法勢在必然。國外的Nitta，I等人1985年在Bull.Chem.Soc.Jpn(1985，58，978)上發(fā)表了利用雄甾4-烯-3，17-雙酮(簡稱4AD)生成孕甾-4-烯-3，20-雙酮-21-醋酸酯的方法，收率為67％。4AD、ADD(雄甾1，4-雙烯-3，17-雙酮)可以從大豆榨油后的下腳料-植物甾醇經(jīng)過生物法生成，而其衍生物可以通過較為簡單的化學反應得到，所以4AD、ADD及其衍生物成本低廉，生產(chǎn)過程中污染很小是一種很有優(yōu)勢的原料。將4AD、ADD的17酮變?yōu)槎u丙酮側鏈成為生產(chǎn)本產(chǎn)品的關鍵。但是他們采用了氰化鉀這種劇毒物和其他成本較高的試劑，無論是生產(chǎn)成本還是生產(chǎn)后廢液的處理都會造成一定的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術是利用4AD、ADD及其衍生物這種生產(chǎn)污染較少，成本低廉的原料，提供一種生產(chǎn)的過程易于操作，采用安全試劑完成對雄甾17位接側鏈生成孕甾的制備方法。
本發(fā)明的技術步驟如下如

圖1所示。需要說明的是，以下配比均以本步反應中甾體原料重量含量為1份計，下文中每步反應中涉及的1均是本步反應中甾體原料的1份，而其他的物質(zhì)的比例的份數(shù)均是相對與本步反應中甾體原料的1份而確定的份數(shù)，實際操作中可以用重量單位。還有，在下文反應中中方括號內(nèi)的數(shù)字是與前面數(shù)字形成雙鍵的位置。
1.將含有雄甾4-烯-3，17-雙酮或雄甾1，4-雙烯-3，17-雙酮為主體及其9[11]為雙鍵、11位含氧原子、6位含鹵素或甲基的甾體化合物(1)與乙醇按1∶8～20份混合在一起后加入1∶0.897～8.897份的原甲酸三乙酯及1∶0.01-0.2份苯環(huán)上連有三個碳原子以內(nèi)烷基的苯磺酸或吡啶的氫鹵酸鹽。此反應介質(zhì)在油浴于40～100℃下保持攪拌3～10小時，降溫至10-20℃后倒入1∶20-50份水中，隨后分離，用水洗結晶，干燥得含有3，5[6]-雙烯3-乙氧基的物質(zhì)(2)。
2.將含有3，5[6]-雙烯3-乙氧基的物質(zhì)(2)按1∶4.39～26.36份與無水苯或苯環(huán)上及含有三個碳原子以內(nèi)烷基衍生物混合一起后加入丙二酸與三個碳原子以內(nèi)的醇形成的雙酯1∶1.06～10.55份，以及叔丁醇鉀1∶0.05-1份后，此反應介質(zhì)在油浴條件下于80～95℃回流，并采取分水裝置對其反應所產(chǎn)生的水分去。回流1～4小時后該混合物停止加熱，并降至0～30℃，將此有機相按1∶5～20份水混合后分層，水層棄去，有機層減壓濃縮至干，得棕色固體，用石油醚(60～90°)1∶0.63～6.3份攪拌均勻后過濾，得到黃色固體含有17-(2-丙二酸二酯)烯的物質(zhì)(3)。
3.將含有17-(2-丙二酸二酯)烯的物質(zhì)(3)按1∶2.53～13.22份與二甲基甲酰胺混合均勻后，此反應介質(zhì)用油浴加熱至110～140℃反應10～30小時后，降溫至0～30℃，將此混合物倒入1∶15～100份的水中，分離后用水洗固體，干燥后用石油醚類或兩個碳原子以內(nèi)的醇1∶0.63～1.88份攪拌均勻后過濾，得到淡黃色固體含有17(20)烯-21-羧酸乙酯的物質(zhì)(4)。
4.將硼氫化一價鹽按1∶1-0.1份和1∶0.8～4.79份三個碳原子以內(nèi)的醇混合均勻后加入含有17(20)烯-21-羧酸乙酯的物質(zhì)(4)，攪拌1～10分鐘后緩慢加入2～4M濃度的三氯化鋁或氫鹵酸的兩個碳原子以內(nèi)的醇溶液1∶0.5～1.2份，控制混合物溫度不超過40～60℃，加畢后，將此混合物于12.5～19℃下攪拌1小時，再加熱至25～60℃，1小時后降至10～20℃。再向混合物中加入1∶0.46～1.39份36％鹽酸和1∶0.4-1.2份水，攪拌下0.5～1小時后將混合物于30～40℃減壓濃縮至近無有機溶媒后到入1∶20-50份水中，分離、結晶用水洗至PH值中性，干燥后得含有4，17[20]-雙烯-21-羥物質(zhì)(5)。
5.將含有4，17[20]-雙烯-21-羥物質(zhì)(5)和1∶5.25～21份醋酸以及1∶1.08～6.48份醋酐混合均勻后，升溫至90～100℃反應1～4小時，再降溫至10～20℃，到入1∶100-150份水中，分離，固體用水洗至PH中性后干燥后得固體含有21-醋酸酯物質(zhì)(6)。
6.將含有21-醋酸酯物質(zhì)(6)和1∶0.4～1.5份N-甲基嗎啉-N氧化物(NMMNO)和1∶0.1～1份四氧化鋨或三氧化鉻于1∶8～15份吡啶在室溫下攪拌三天，再加入用碳酸一價鹽、碳酸氫一價鹽、硫酸一價鹽、硫酸氫一價鹽或亞硫酸一價鹽飽和溶液之一1∶7～12份攪勻1～2小時。此液體總共用六個碳原子以內(nèi)的酯1∶9.02～27.06份提取三次后合并酯層，再用CuSO4飽和溶液1∶6～24份，NaCl飽和溶液1∶7.5～30份，飽和碳酸一價鹽、碳酸氫一價鹽、硫酸一價鹽、硫酸氫一價鹽或亞硫酸一價鹽溶液之一1∶6～24份分別洗酯層后，將六個碳原子以內(nèi)的酯層用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾近干后，再沖入三個碳原子以內(nèi)的醇1∶0.79～3.96份后有大量結晶析出，分離，結晶用三個碳原子以內(nèi)的醇淋洗，干燥后得含有17，20-雙羥基物質(zhì)(7)。
7.將含有17，20-雙羥基物質(zhì)(7)和三個碳原子以內(nèi)的醇1∶15.83～39.58份，環(huán)己酮1∶3～9.6份異丙醇鋁1∶0.5-4份混合均勻后，加熱攪拌回流1～2小時后，用水蒸汽蒸餾法除去有機溶媒，剩余物用含三個氯原子內(nèi)的兩個碳原子以內(nèi)烷烴提取三至四次，每次用含三個氯原子內(nèi)的兩個碳原子以內(nèi)烷烴1∶7.42～14.84份后，合并含三個氯原子以內(nèi)的兩個碳原子以內(nèi)烷烴，于30～50℃減壓蒸餾，近干后沖入三個碳原子以內(nèi)的醇1∶1～3份，有大量結晶析出，分離，結晶用三個碳原子以內(nèi)的醇1∶0.5～2份淋洗，干燥得含有孕甾-4-烯-3，20-雙酮-21-醋酸酯-17-羥的物質(zhì)(8)。
本發(fā)明是利用特定催化劑使丙二酸二乙酯對17酮進行反應，生成多碳側鏈，在通過選擇性氧化方法使之生成17羥基和20酮。這樣我們提供的工藝收率和國外相比類似，但生產(chǎn)的過程易于操作，試劑的安全性和價格也較好。
說明書附1主要中間產(chǎn)物流程示意圖；圖中虛線表明雙鍵存在與否均可，曲線代表α、β鍵均可。
R2＝CH3或鹵素(α、β均可)或H當9(11)存在雙鍵時R1＝H，當9(11)不存在雙鍵時 R1＝OH(α、β均可)或0(酮)或H。
具體實施例方式
實施例11.制備雄甾-3，5[6]-雙烯-17-酮-3-乙氧基(2)將雄甾4-烯-3，17-雙酮40g與640g乙醇混合在一起后加入71.76g原甲酸三乙酯及4g PTS(對甲苯磺酸)。此反應介質(zhì)在油浴于45℃下保持攪拌4小時，降溫至20℃后倒入1000g水中，隨后分離，用水洗結晶，干燥得43.2g物質(zhì)(2)，收率98.4％。
2.制備雄甾-3，5[6]-雙烯-3-乙氧基-17-(2-丙二酸二乙酯)烯(3)將物質(zhì)(2)30g與263.61g無水苯混合一起后加入1，3-丙二酸二乙酯48.65g，以及叔丁醇鉀3g后，此反應介質(zhì)在油浴條件下于90℃回流，并采取分水裝置對其反應所產(chǎn)生的水分去。回流4小時后該混合物停止加熱，并降至20℃，將此有機相與300g水混合后分層，水層棄去，有機層減壓濃縮至干，得棕色固體，用石油醚(60～90°)31.25g攪拌均勻后過濾，得到黃色固體物質(zhì)(3)41.2g，收率94.6％。
3.制備孕甾-3，5[6]，17(20)三烯-3-乙氧基-21-羧酸乙酯(4)將物質(zhì)(3)21g和141.68g二甲基甲酰胺混合均勻后，此反應介質(zhì)用油浴加熱至125～130℃反應24小時后，降溫至20℃，將此混合物到入1500g水中，分離后用水洗固體，干燥后用石油醚(60～90)31.25g攪拌均勻后過濾，得到淡黃色固體物質(zhì)(4)16.1g，收率91.0％。
4.制備孕甾-4，17[20]-雙烯-3-酮-21-羥(5)將硼氫化鉀2g和39.9g乙醇混合均勻后加入12g物質(zhì)(4)，攪拌10分鐘后緩慢加入2M濃度的三氯化鋁/乙醇溶液8g，控制混合物溫度不超過50℃，加畢后，將此混合物于15℃下攪拌1小時，再加熱至40℃，1小時后降至20℃。再向混合物中加入11.6g36％鹽酸和10g水，攪拌下1小時后將混合物于40℃減壓濃縮至至近無有機溶媒后后到入400g水中，分離、結晶用水洗至PH值中性，干燥后得物質(zhì)(5)9.1g，收率92.8％。
5.制備孕甾-4，17[20]-雙烯-3-酮-21-醋酸酯(6)將物質(zhì)(5)7g和52.45g醋酸以及21.6g醋酐混合均勻后，升溫至90℃反應2小時，再降溫至10℃，到入700g水中，分離，固體用水洗至PH＝7后干燥后得固體7.6g，收率95.7％。
6.制備孕甾-4-烯-3-酮-17，20-雙羥基-21-醋酸酯(7)將物質(zhì)(6)6g和4.5g NMMNO(N-甲基嗎啉-N氧化物)和1.2g四氧化鋨于49.9g吡啶在室溫下攪拌三天，再加入用NaHSO4飽和溶液55g攪勻1小時。此液體總共用乙酸乙酯135.3g提取三次后合并乙酸乙酯層，再用CuSO4飽和溶液51.1g，NaCl飽和溶液55g，飽和NaHCO3溶液53.4g分別洗乙酸乙酯層后，將乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾近干后，再沖入甲醇15.8g后有大量結晶析出，分離，結晶用甲醇淋洗，干燥后得物質(zhì)(7)6.1g，收率92.8％。
7.制備孕甾-4-烯-3，20-雙酮-21-醋酸酯(8)將物質(zhì)(7)5g和甲醇158g，環(huán)己酮18.96g異丙醇鋁4g混合均勻后，加熱攪拌回流2小時后，用水蒸汽蒸餾法除去有機溶媒，剩余物用氯仿提取三次，每次用氯仿43.8g后加入分離出的固體，合并氯仿層，于40℃減壓蒸餾，近干后沖入甲醇10g，有大量結晶析出，分離，結晶用3g甲醇淋洗，干燥得4.6g，收率92.6％。
實施例21.制備雄甾-3，5[6]-雙烯-17-酮-3-乙氧基-6α-甲基(2)將雄甾4-烯-3，17-雙酮-6α-甲基40g與400g乙醇混合在一起后加入107.64g原甲酸三乙酯及5g吡叮溴氫酸鹽。此反應介質(zhì)在油浴于80℃下保持攪拌5小時，降溫至15℃后倒入850g水中，隨后分離，用水洗結晶，干燥得40.9g物質(zhì)(2)，收率93.5％。
2.制備雄甾-3，5[6]-雙烯-3-乙氧基-17-(2-丙二酸二乙酯)烯-6α-甲基(3)將物質(zhì)(2)30g與263.6g無水甲苯混合一起后加入1，3-丙二酸二乙酯38g，以及叔丁醇鉀3g后，此反應介質(zhì)在油浴條件下于85℃回流，并采取分水裝置對其反應所產(chǎn)生的水分去?；亓?小時后該混合物停止加熱，并降至20℃，將此有機相與400g水混合后分層，水層棄去，有機層減壓濃縮至干，得棕色固體，用石油醚(60～90)31.39g攪拌均勻后過濾，干燥后得到黃色固體物質(zhì)(3)37.9g，收率88.18％。
3.制備孕甾-3，5[6]，17[20]三烯-3-乙氧基-21-羧酸乙酯-6α-甲基(4)將物質(zhì)(3)21g和198.3g二甲基甲酰胺混合均勻后，此反應介質(zhì)用油浴加熱至125～130℃反應30小時后，降溫至20℃，將此混合物到入2100g水中，分離后用水洗固體，干燥后用石油醚(60～90)32.5g攪拌均勻后過濾，干燥后得到淡黃色固體物質(zhì)13.1g，收率73.7％。
4.制備孕甾-4，17[20]-雙烯-3-酮-21-羥-6α-甲基(5)將硼氫化鉀3.6g和47.9g乙醇混合均勻后加入12g物質(zhì)(4)，攪拌10分鐘后緩慢加入2M濃度的鹽酸甲醇溶液6.8g，控制混合物溫度不超過55℃，加畢后，將此混合物于18℃下攪拌1小時，再加熱至60℃，1小時后降至20℃。再向混合物中加入13.9g36％鹽酸和12g水，攪拌下1小時后將混合物于40℃減壓濃縮至近無有機溶媒后后到入300g水中，分離、結晶用水洗至中性，干燥后得物質(zhì)(5)8.3g，收率83.9％。
5.制備孕甾-4，17[20]-雙烯-3-酮-21-醋酸酯-6α-甲基(6)將物質(zhì)(5)7g和88.1g醋酸以及30.2g醋酐混合均勻后，升溫至100℃反應2小時，再降溫至10℃，到入840g水中，分離，固體用水洗至PH＝7后干燥后得固體7.2g，收率91.1％。
6.制備孕甾-4-烯-3-酮-17，20-雙羥基-21-醋酸酯-6α-甲基(7)將物質(zhì)(6)6g和6g NMMNO(N-甲基嗎啉-N氧化物)和1.2g四氧化鋨于70.4g吡啶在室溫下攪拌三天，再加入用NaHSO4飽和溶液70g攪勻2小時。此液體總共用乙酸乙酯116.5g提取三次后合并乙酸乙酯層，再用CuSO4飽和溶液61.7g，NaCl飽和溶液67.3g，飽和NaHCO3溶液68.2g分別洗乙酸乙酯層后，將乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾近干后，再沖入乙醇7.98g后有大量結晶析出，分離，結晶用乙醇淋洗，干燥后得物質(zhì)(7)6g，收率91.6％。
7.制備孕甾-4-烯-3，20-雙酮-21-醋酸酯-6α-甲基將物質(zhì)(7)5g和丙醇200ml，環(huán)己酮25.7g異丙醇鋁10g混合均勻后，加熱攪拌回流2小時后，用水蒸汽蒸餾法除去有機溶媒，剩余物用氯仿提取三次，每次用1，2-二氯乙烷47.5g后加入分離出的固體，合并氯仿層，于40℃減壓蒸餾，近干后沖入甲醇9g，有大量白色結晶析出，分離，結晶用4g甲醇淋洗，干燥得3.9g，收率78.5％。
實施例31.制備雄甾-3，5[6]，9[11]-三烯-17-酮-3-乙氧基(2)將雄甾4，9(11)-雙烯-3，17-雙酮(1)40g與552.7g乙醇混合在一起后加入67.28g原甲酸三乙酯及3.4g PTS(對甲苯磺酸)。此反應介質(zhì)在油浴于48℃下保持攪拌8小時，降溫至10℃后倒入800g水中，隨后分離，用水洗結晶，干燥得42.6g物質(zhì)(2)，收率96.9％。
2.制備雄甾-3，5[6]，9[11]-三烯-3-乙氧基-17-(2-丙二酸二乙酯)烯(3)將物質(zhì)(2)30g與237.25g無水苯混合一起后加入1，3-丙二酸二甲酯44.38g，以及叔丁醇鉀1.8g后，此反應介質(zhì)在油浴條件下于90℃回流，并采取分水裝置對其反應所產(chǎn)生的水分去?；亓?小時后該混合物停止加熱，并降至10℃，將此有機相與270g水混合后分層，水層棄去，有機層減壓濃縮至干，得棕色固體，用石油醚(60～90)39.5g攪拌均勻后過濾，干燥后得到淡黃色固體物質(zhì)(3)41.7g，收率95.6％。
3.制備孕甾-3，5[6]，9[11]，17[20]-四烯-3-乙氧基-21-羧酸乙酯(4)將物質(zhì)(3)21g和234.46g二甲基甲酰胺混合均勻后，此反應介質(zhì)用油浴加熱至125～130℃反應18小時后，降溫至10℃，將此混合物到入1800g水中，分離后用水洗固體，干燥后用甲醇34.5g攪拌均勻后過濾，干燥后得到淡黃色固體物質(zhì)14.1g，收率79.8％。
4.制備孕甾-4，9[11]，17[20]-三烯-3-酮-21-羥(5)將硼氫化鉀2.5g和53.46g乙醇混合均勻后加入12g物質(zhì)(4)，攪拌10分鐘后緩慢加入3M濃度的三氯化鋁甲醇溶液7.5g，控制混合物溫度不超過60℃，加畢后，將此混合物于13℃下攪拌1小時，再加熱至40℃，1小時后降至10℃。再向混合物中加入13g36％鹽酸和13g水，攪拌下1小時后將混合物于40℃減壓濃縮至近無有機溶媒后到入360g水中，分離、結晶用水洗至中性，干燥后得物質(zhì)(5)8.7g，收率88.8％。
5.制備孕甾-4，9[11]，17[20]-三烯-3-酮-21-醋酸酯(6)將物質(zhì)(5)7g和73.4g醋酸以及22.7g醋酐混合均勻后，升溫至85℃反應6小時，再降溫至10℃，緩慢到入900g水中，分離，固體用水洗至PH＝7后干燥后得固體7.4g，收率93.2％。
6.制備孕甾-4，9[11]-雙烯-3-酮-17，20-雙羥基-21-醋酸酯(7)將物質(zhì)(6)6g和5.4g NMMNO(N-甲基嗎啉-N氧化物)和1.2g四氧化鋨于58.7g吡啶在室溫下攪拌兩天，再加入用Na2SO4飽和溶液70.8g攪勻1小時。此液體總共用乙酸丁酯128.9g提取三次后合并乙酸丁酯層，再用CuSO4飽和溶液76.3g，NaCl飽和溶液72.8g，飽和NaHCO3溶液69.4g分別洗滌乙酸丁酯層后，將乙酸丁酯層用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾近干后，再沖入甲醇18.1g后有大量結晶析出，分離，結晶用甲醇淋洗，干燥后得類白色物質(zhì)(7)6.1g，收率92.7％。
7.制備孕甾-4，9[11]-雙烯-3，20-雙酮-21-醋酸酯將物質(zhì)(7)5g和正丙醇88.53g，環(huán)己酮15g，異丙醇鋁4.5g混合均勻后，加熱攪拌回流2小時后，用水蒸汽蒸餾法除去有機溶媒，剩余物用二氯甲烷提取三次，每次用二氯甲烷41.2g后加入分離出的固體，合并二氯甲烷層，于40℃減壓蒸餾，近干后沖入甲醇12g，有大量結晶析出，分離，結晶用甲醇3g淋洗，干燥得4.4g，收率88.5％。
實施例41.制備雄甾-1，3，5[6]-三烯-17-酮-3-乙氧基(2)將雄甾1，4-雙烯-3，17-雙酮(1)40g與717.6g乙醇混合在一起后加入89.7g原甲酸三乙酯及4.6g PTS(對甲苯磺酸)。此反應介質(zhì)在油浴于70℃下保持攪拌10小時，沖入2000g水，隨后分離，用水洗結晶，干燥得43.1g物質(zhì)(2)，收率98.1％。
2.制備雄甾-1，3，5[6]-三烯-3-乙氧基-17-(2-丙二酸二乙酯)烯(3)將物質(zhì)(2)30g與316.3g無水苯混合一起后加入1，3-丙二酸二甲酯47.8g，以及叔丁醇鉀2.3g后，此反應介質(zhì)在油浴條件下于90℃回流，并采取分水裝置對其反應所產(chǎn)生的水分去。回流3.5小時后該混合物停止加熱，并降至20℃，將此有機相與360g水混合后分層，水層棄去，有機層減壓濃縮至干，得棕色固體，用石油醚(60～90°)31.3g攪拌均勻后過濾，干燥后得到黃色固體物質(zhì)(3)42.5g，收率97.4％。
3.制備孕甾-1，3，5[6]，17[20]-四烯-3-乙氧基-21-羧酸乙酯(4)將物質(zhì)(3)21g和198.4g二甲基甲酰胺混合均勻后，此反應介質(zhì)用油浴加熱至125～130℃反應24小時后，降溫至20℃，將此混合物到入2100g水中，分離后用水洗固體，干燥后用95％乙醇30g攪拌均勻后過濾，干燥后得到淡黃色固體物質(zhì)(4)12.9g，收率73.0％。
4.制備孕甾-1，4，17[20]-三烯-3-酮-21-羥(5)將硼氫化鈉2.3g和64g乙醇混合均勻后加入12g物質(zhì)(4)，攪拌10分鐘后緩慢加入2M濃度的三氯化鋁乙醇溶液7.8g，控制混合物溫度不超過50℃，加畢后，將此混合物于15℃下攪拌1小時，再加熱至50℃，1小時后降至20℃。再向混合物中加入10.3g36％鹽酸和10.3g水，攪拌下1小時后將混合物于40℃減壓濃縮至近無有機溶媒后到入400g水中，分離、結晶用水洗至中性，干燥后得物質(zhì)(5)9.3g，收率94.9％。
5.制備孕甾-1，4，17[20]-三烯-3-酮-21-醋酸酯(6)將物質(zhì)(5)7g和73.4g醋酸以及27g醋酐混合均勻后，升溫至90℃反應2小時，再降溫至10℃，緩慢到入950g水中，分離，固體用水洗至PH＝7后干燥后得固體7.1g，收率89.4％。
6.制備孕甾-1，4-雙烯-3-酮-17，20-雙羥基-21-醋酸酯(7)將物質(zhì)(6)6g和5.8g NMMNO(N-甲基嗎啉-N氧化物)和0.95g四氧化鋨于58.7g吡啶在室溫下攪拌三天，再加入用NaHSO4飽和溶液63.8g攪勻1小時。此液體用乙酸丁酯133.7g提取三次后合并乙酸丁酯層，再用CuSO4飽和溶液42.7g，NaCl飽和溶液48.36g，飽和NaHCO3溶液37.7g分別洗乙酸丁酯層后，將乙酸丁酯層用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾近干后，再沖入95％乙醇16.5g后有大量結晶析出，分離，結晶用95％乙醇6g淋洗，干燥后得類白色物質(zhì)(7)5.6g，收率85.1％。
7.制備孕甾-1，4-雙烯-3，20-雙酮-21-醋酸酯(8)將物質(zhì)(7)5g和乙醇119.7g，環(huán)己酮16.2g異丙醇鋁3.8g混合均勻后，加熱攪拌回流1.5小時后，用水蒸汽蒸餾法除去有機溶媒，剩余物用氯仿提取三次，每次用氯仿59.7g后加入分離出的固體，合并氯仿層，于40℃減壓蒸餾，近干后沖入8g甲醇，有大量結晶析出，分離，結晶用甲醇5g淋洗，干燥得白色物質(zhì)(8)4.6g，收率92.6％。
本發(fā)明公開和提出的制備方法，本領域技術人員可通過借鑒本文內(nèi)容，適當改變原料、工藝參數(shù)、結構設計等環(huán)節(jié)實現(xiàn)。本發(fā)明的方法已通過較佳實施例子進行了描述，相關技術人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和產(chǎn)品進行改動或適當變更與組合，來實現(xiàn)本發(fā)明技術。特別需要指出的是，所有相類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，他們都被視為包括在本發(fā)明精神、范圍和內(nèi)容中。
權利要求
1.一種對雄甾類化合物進行17位接側鏈的制備方法，下文中每步反應中涉及的1均是本步反應中甾體原料的1份，而其他的物質(zhì)的比例的份數(shù)均是相對與本步反應中甾體原料的1份而確定的份數(shù)；在下文反應中中方括號內(nèi)的數(shù)字是與前面數(shù)字形成雙鍵的位置，步驟如下1).將含有雄甾4-烯-3，17-雙酮或雄甾1，4-雙烯-3，17-雙酮為主體及其9[11]為雙鍵、11位含氧原子、6位含鹵素或甲基的甾體化合物(1)與乙醇按1∶8～20份混合在一起后加入1∶0.897～8.897份的原甲酸三乙酯及1∶0.01-0.2份苯環(huán)上連有三個碳原子以內(nèi)烷基的苯磺酸或吡啶的氫鹵酸鹽；此反應介質(zhì)在油浴于40～100℃下保持攪拌3～10小時后，降溫至10-20℃后倒入1∶20-50份水中，隨后分離，用水洗結晶，干燥得含有3，5[6]-雙烯3-乙氧基的物質(zhì)(2)；2).將含有3，5[6]-雙烯3-乙氧基的物質(zhì)(2)按1∶4.39～26.36份與無水苯或苯環(huán)上連有三個碳原子以內(nèi)烷基的衍生物混合一起后加入丙二酸與三個碳原子以內(nèi)的醇形成雙酯1∶1.06～10.55份，以及叔丁醇鉀1∶0.05～1份后，此反應介質(zhì)在油浴條件下于80～95℃回流，并采取分水裝置對其反應所產(chǎn)生的水分去；回流1～4小時后該混合物停止加熱，并降至0～30℃，將此有機相按1∶5～20份水混合后分層，水層棄去，有機層減壓濃縮至干，得棕色固體，用石油醚(60～90℃)1∶0.63～6.3份攪拌均勻后過濾，得到黃色固體含有17-(2-丙二酸二酯)烯的物質(zhì)(3)；3).將含有17-(2-丙二酸二酯)烯的物質(zhì)(3)按1∶2.53～13.22份與二甲基甲酰胺混合均勻后，此反應介質(zhì)用油浴加熱至110～140℃反應10～30小時后，降溫至0～30℃，將此混合物倒入1∶15～100份的水中，分離后用水洗固體，干燥后用石油醚類或兩個碳原子以內(nèi)的醇1∶0.63～1.88份攪拌均勻后過濾，得到淡黃色固體含有17[20]烯-21-羧酸乙酯的物質(zhì)(4)；4).將硼氫化一價鹽按1∶1-0.1份和1∶0.8～4.79份三個碳原子以內(nèi)的醇混合均勻后加入含有17[20]烯-21-羧酸乙酯的物質(zhì)(4)，攪拌1～10分鐘后緩慢加入2～4M濃度的三氯化鋁的兩個碳原子以內(nèi)的醇溶液或氫鹵酸的兩個碳原子以內(nèi)的醇溶液1∶0.5～1.2份，控制混合物溫度不超過40～60℃，加畢后，將此混合物于12.5～19℃下攪拌1小時，再加熱至25～60℃，1小時后降至10～20℃；再向混合物中加入1∶0.46～1.39份36％鹽酸和1∶0.4-1.2份水，攪拌下0.5～1小時后將混合物于30～40℃減壓濃縮至無有機溶媒后到入1∶20-50份水中，分離、結晶用水洗至PH值中性，干燥后得含有4，17(20)-雙烯-21-羥物質(zhì)(5)；5).將含有4，17(20)-雙烯-21-羥物質(zhì)(5)和1∶5.25～21份醋酸以及1∶1.08～6.48份醋酐混合均勻后，升溫至90～100℃反應1～4小時，再降溫至10～20℃，到入1∶100-150份水中，分離，固體用水洗至PH中性后干燥后得固體含有21-醋酸酯物質(zhì)(6)；6).將含有21-醋酸酯物質(zhì)(6)和1∶0.4～1.5份N-甲基嗎啉-N氧化物(NMMNO)和1∶0.1～1份四氧化鋨或三氧化鉻于1∶8～15份吡啶在室溫下攪拌三天，再加入用碳酸一價鹽、碳酸氫一價鹽、硫酸一價鹽、硫酸氫一價鹽或亞硫酸一價鹽飽和溶液之一1∶7～12份攪勻1～2小時；此液體總共用六個碳原子以內(nèi)的酯1∶9.02～27.06份提取三次后合并酯層，再用CuSO4飽和溶液1∶6～4份，NaCl飽和溶液1∶7.5～30份，飽和碳酸一價鹽、碳酸氫一價鹽、硫酸一價鹽、硫酸氫一價鹽或亞硫酸一價鹽溶液之一1∶6～24份分別洗酯層后，將六個碳原子以內(nèi)的酯層用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾干后，再沖入三個碳原子以內(nèi)的醇1∶0.79～3.96份后有大量結晶析出，分離，結晶用三個碳原子以內(nèi)的醇1∶0.5～2份淋洗，干燥后得含有17，20-雙羥基物質(zhì)(7)；7).將含有17，20-雙羥基物質(zhì)(7)和三個碳原子以內(nèi)的醇1∶15.83～39.58份，環(huán)己酮1∶3～9.6份和異丙醇鋁1∶0.5-4份混合均勻后，加熱攪拌回流1～2小時后，用水蒸汽蒸餾法除去有機溶媒，剩余物用含三個氯原子以內(nèi)的兩個碳原子以內(nèi)烷烴提取三至四次，每次用含三個氯原子以內(nèi)的兩個碳原子以內(nèi)烷烴1∶7.42～14.84份后，合并含三個氯原子以內(nèi)的兩個碳原子以內(nèi)烷烴于30～50℃減壓蒸餾，沖入三個碳原子以內(nèi)的醇1∶1～3份，有大量結晶析出，分離，結晶用三個碳原子以內(nèi)的醇淋洗，干燥得含有孕甾-4-烯-3，20-雙酮-21-醋酸酯-17-羥的物質(zhì)(8)。
2.如權利要求1所述的一種對雄甾類化合物進行17位接側鏈的制備方法，其特征是所述的步驟1)中的雄甾4-烯-3，17-雙酮或雄甾1，4-雙烯-3，17-雙酮為主體及其9[11]為雙鍵、11位含氧原子、6位含鹵素或甲基的甾體化合物為雄甾4-烯-3，17-雙酮、雄甾1，4-雙烯-3，17-雙酮、雄甾4-烯-3，17-雙酮-6α-甲基或雄甾4，9[11]-雙烯-3，17-雙酮；所述的三個碳原子以內(nèi)烷基團的苯磺酸或吡啶的氫鹵酸鹽為對甲苯磺酸或吡啶溴氫酸鹽。
3.如權利要求1所述的一種對雄甾類化合物進行17位接側鏈的制備方法，其特征是所述的步驟2)中丙二酸與三個碳原子以內(nèi)的醇形成的酯為1，3-丙二酸與三個碳原子以內(nèi)的醇形成的酯，苯或含有三個碳原子以內(nèi)烷基衍生物為無水苯或無水甲苯。
4.如權利要求2所述的一種對雄甾類化合物進行17位接側鏈的制備方法，其特征是所述的步驟2)中1，3-丙二酸與三個碳原子以內(nèi)的醇形成的酯為1，3-丙二酸二乙酯或1，3-丙二酸二甲酯。
5.如權利要求1所述的一種對雄甾類化合物進行17位接側鏈的制備方法，其特征是所述的步驟3)中的兩個碳原子以內(nèi)的醇為甲醇或95％乙醇。
6.如權利要求1所述的一種對雄甾類化合物進行17位接側鏈的制備方法，其特征是所述的步驟4)中的硼氫化一價鹽為硼氫化鉀或硼氫化鈉；所述的三個碳原子以內(nèi)的醇為甲醇或乙醇；所述的三氯化鋁或氫鹵酸的兩個碳原子以內(nèi)的醇溶液為三氯化鋁乙醇溶液、三氯化鋁甲醇或鹽酸甲醇溶液。
7.如權利要求1所述的一種對雄甾類化合物進行17位接側鏈的制備方法，其特征是所述的步驟6)中的碳酸一價鹽、碳酸氫一價鹽、硫酸一價鹽、硫酸氫一價鹽或亞硫酸一價鹽飽和溶液為NaHSO4、Na2SO4、NaHCO3、；所述的六個碳原子以內(nèi)的酯為乙酸乙酯、乙酸丁酯；所述的三個碳原子以內(nèi)的醇為甲醇或乙醇或95％乙醇。
8.如權利要求1所述的一種對雄甾類化合物進行17位接側鏈的制備方法，其特征是所述的步驟7)中的三個氯原子以內(nèi)的兩個碳原子以內(nèi)烷基衍生物為氯仿、二氯甲烷。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種對雄甾類化合物進行17位接側鏈的制備方法，從原料含有雄甾4－烯－3，17－雙酮或雄甾1，4－雙烯－3，17－雙酮為主體及其9[11]為雙鍵、11位含氧原子、6位含鹵素或甲基的甾體化合物(1)到含有3，5[6]－雙烯3－乙氧基的物質(zhì)(2)，到含有17－(2－丙二酸二乙酯)烯的物質(zhì)(3)，到含有17[20]烯－21－羧酸乙酯的物質(zhì)(4)，到含有4，17[20]－雙烯－21－羥物質(zhì)(5)，到含有21－醋酸酯物質(zhì)(6)，到含有17，20－雙羥基物質(zhì)(7)最后得到產(chǎn)品含有孕甾－4－烯－3，20－雙酮－21－醋酸酯－17－羥的物質(zhì)(8)。在通過選擇性氧化方法使之生成17羥基和20酮。我們提供的工藝生產(chǎn)的過程易于操作，試劑安全且價格便宜。
文檔編號C07J3/00GK1594349SQ20041001972
公開日2005年3月16日 申請日期2004年6月21日 優(yōu)先權日2004年6月21日
發(fā)明者盧彥昌 申請人:天津藥業(yè)研究院有限公司