專利名稱：雄甾-4-烯酮[4，5-b]吡咯衍生物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯類化合物、涉及其制備方法、涉及含這類化合物的藥用組合物及它們作為治療劑的應(yīng)用、特別是在治療哺乳動(dòng)物的激素依賴性疾病中的應(yīng)用。
基礎(chǔ)和臨床研究數(shù)據(jù)表明，雄性激素的芳香化代謝物是包括在與一些激素依賴的癌例如乳腺癌、子宮癌和卵巢癌的生長相關(guān)的致病細(xì)胞變化中的雌激素。
雄性激素也參與良性前列腺增生的惡性病變。
內(nèi)源性雌激素最終來自于作為中間前體的雄甾烯二酮或睪丸素。最重要的反應(yīng)是甾環(huán)A的芳香化，該反應(yīng)是在芳香化酶催化下完成的。由于芳香化反應(yīng)是雌性激素生物合成的系列步驟中的唯一反應(yīng)和最終步驟，所以已經(jīng)設(shè)想，來自能與芳香化步驟作用的化合物的所述芳香化酶的有效抑制作用可以有效地用于控制循環(huán)中雌性激素的量、控制再生中的雌性激素依賴過程、以及控制雌性激素依賴的腫瘤等。
已經(jīng)報(bào)道的具有芳香化酶抑制作用的已知甾體化合物的例子有例如△′-去氫睪丸內(nèi)酯(美國專利2，744，120)、4-羥基雄甾-4-烯-3，17-二酮及它們的酯(見美國專利4，235，893)、10-(1，2-丙二烯基)-雌-4-烯-3，17-二酮(美國專利4，289，762)、10-(2-丙炔基)-雌-4-烯-3，17-二酮(J.Am.Chem.Soc.，103，3221(1981)和美國專利4，322，416)、19-硫雄甾烯衍生物(歐洲專利申請100，566)、雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮、雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮(英國專利申請2，100，601A)、雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(Camcer Res.(Suppl.)42，3327(1982))、6-鏈烯撐-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(美國專利4，808，816和4，904，650)以及6-鏈烯撐-雄甾-1，4-二烯-17-醇-3-酮衍生物(美國專利4，873，233)。
本發(fā)明提供具有以下通式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的新化合物
其中X、Y和Z代表單鍵或雙鍵;R為氫或含1至4個(gè)碳原子的烷基;R1為氫或酰基;R2為氫、未取代或被苯基取代的含1-4個(gè)碳原子的烷基、未取代苯基，或由含1-4個(gè)碳原子的烷基或烷氧基取代的苯基;A為＞C＝O、＞CH
OH或＞CH
OR3，其中R3為?；?，其條件是，Z和Y中之一為雙鍵，一個(gè)為單鍵。
屬于上述通式(Ⅰ)范疇的化合物有通式(Ⅰ)化合物的所有可能異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其混合物、代謝物和代謝前體或生物前體。在本說明書的結(jié)構(gòu)式中，粗體線(
)表示取代基處于β構(gòu)型中，即處于環(huán)平面上方，虛線(……)表示取代基處于α構(gòu)型中，即處于環(huán)平面下方，波浪線(
)表示取代基或處于α構(gòu)型中，或處于β構(gòu)型中，或處于兩種構(gòu)型的混合物之中。
特別是當(dāng)通式(Ⅰ)化合物中的A為＞CH
OH或＞CH
OR3時(shí)，取代基可以處于α構(gòu)型，可以處于β構(gòu)型，也可以是二者的混合物。類似地，當(dāng)X或Y為單鍵時(shí)，R或R2取代基分別可以處于α或β構(gòu)型，或?yàn)槎叩幕旌衔铩?br> 相應(yīng)地，本發(fā)明的目標(biāo)也包括通式(Ⅰ)化合物的所有可能異構(gòu)體，例如單個(gè)的1α，17α;1α，17β;1β，17α和1β，17β差向異構(gòu)體，以及所有可能的它們的混合物，例如1(α，β)，17α;1(α，β)，17β;1α，17(α，β);1β，17(α，β)和1(α，β)，17(α，β)-異構(gòu)體。因此，這里專門提到的本發(fā)明的化合物，若未對其立體化學(xué)作任何說明，則意指它代表所有可能的單一異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物。
在本說明書中，烷基和烷氧基或?；械耐榛鶜埢梢允侵辨溁蛑ф湹?。
含1-4個(gè)碳原子的烷基以甲基或乙基為好，更好是甲基。
?；梢允侨魏紊砩峡山邮艿乃岬臍埢Ｋ鏊岬膬?yōu)先的例子是含1-4個(gè)碳原子的羧酸，特別是乙酸、丙酸和丁酸。
若R2為苯基取代的含1-4個(gè)碳原子的烷基，那么最好是芐基。
若R2為含1-4個(gè)碳原子的烷基或烷氧基取代的苯基，那么最好是對甲苯基或?qū)籽醣交?br> 正如上面提到的，本發(fā)明還包括藥理上可以接受的通式(Ⅰ)化合物的生物前體(換句話說就是前藥)，即具有與上面的通式(Ⅰ)不同的分子式、但人體服用后在體內(nèi)可以直接或間接轉(zhuǎn)化為通式(Ⅰ)化合物的那類化合物。
本發(fā)明的優(yōu)選的化合物是通式(Ⅰ)中A為＞C＝O，＞CH
OH或＞CH
OAc;R、R1和R2為氫;X、Y、Z為單鍵或雙鍵的那些化合物，其條件是Y和Z中之一為單鍵，另一個(gè)為雙鍵。
本發(fā)明的具體的化合物的例子有下述化合物3，17-二氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯;
17β-羥基-3-氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯;
17β-乙酰氧基-3-氧代-1H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯;
3，17-二氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯;
17β-羥基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯;
17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾烷1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯;
3，17-二氧代-1′H-雄甾烷-4，6-二烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;
17β-羥基-3-氧代-1′H-雄甾烷-4，6-二烯酮〔4，5-b〕吡咯;
17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾烷-4，6-二烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;
3，17-二氧代-1′H-雄甾烷-1，4，6-三烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;
17β-羥基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4，6-三烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;和17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4，6-三烯酮〔4，5-b〕吡咯啉，以及適宜時(shí)，包括上面報(bào)告的17α，17β差向異構(gòu)體的α，β混合物。
本發(fā)明的化合物可通過下述方法制得a)通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)，
其中，R、R2和A的定義同前，其中，M為堿金屬離子或銨離子或三-C1-C6烷基甲硅烷基，制得通式(Ⅰ)的化合物，其中X和Z為單鍵，Y為雙鍵，R、R2和A的定義同上，R1為氫;或b)將通式(Ⅳ)的化合物熱解，其中R和A
的定義同上，這樣得到通式(Ⅰ)的化合物，其中X和Y為雙鍵，Z為單鍵，R1和R2為氫，R和A的定義同上，或者，若希望的話，c)通式(Ⅴ)的化合物脫?；?，其中A和R的
定義同上，制得通式(Ⅰ)的化合物，其中X和Z為雙鍵，Y為單鍵，R1和R2為氫，A和R的定義同上;和/或，若希望的話，d)通式(ⅠA)的化合物脫氫，其中Y、Z、R、
R1、R2和A的定義同上，這樣得到通式(Ⅰ)的化合物，其中，X為雙鍵，Y、Z、R、R1、R2和A的定義同上;和/或，如果希望的話，e)通式(ⅠB)的化合物選擇性還原，其中X、
Y、Z、R、R1和R2的定義同上，這樣制得通式(Ⅰ)的化合物，其中，A為＞CH OH，X、Y、Z、R、R1和R2的定義同上;和/或，若希望的話，f)通式(ⅠC)的化合物選擇性?；?，其中X、
Y、Z、R、R1和R2的定義同上，這樣制得通式(Ⅰ)的化合物，其中，X、Y、Z、R、R1和R2的定義同上，A為＞CH
OR3基，其中R3為?；?和/或，若希望的話，g)通式(ⅠD)的化合物酰化，其中X、Y、Z、
R和R2的定義同上，這樣制得通式(Ⅰ)的化合物，其中，X、Y、Z、R和R2的定義同上，R1為?；?，A為羰基;而且，若希望的話，將通式(Ⅰ)的一個(gè)化合物轉(zhuǎn)化為通式(Ⅰ)的另一個(gè)化合物，和/或，若希望的話，把通式(Ⅰ)的化合物的異構(gòu)體的混合物分離成單一異構(gòu)體。
按照方法(a)，通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅲ)的化合物之間的反應(yīng)最好在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如在N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亞砜中進(jìn)行;若希望增加通式(Ⅲ)的疊氮化合物的溶解度，可加些水或水性醇溶液，例如甲醇或乙醇水溶液。該反應(yīng)在大約90℃至大約150℃的溫度范圍內(nèi)和0.5至數(shù)小時(shí)例如5小時(shí)之間完成。通式(Ⅲ)的優(yōu)選化合物為疊氮化鈉、疊氮化鋰、疊氮化銨、三甲基甲硅烷基疊氮和二甲基-叔丁基甲硅烷基疊氮。按照方法(b)，通式(Ⅳ)化合物的熱解可按已知方法完成，例如將化合物在諸如DMSO一類惰性溶劑中的溶液在大約50℃至大約150℃的溫度范圍內(nèi)加熱數(shù)小時(shí)。按照方法(C)，通式(Ⅴ)化合物的脫酰化可以按照已知方法完成，例如將化合物的醇性溶液在0℃至回流溫度范圍內(nèi)用鹽酸處理。
按照方法(d)，通式(ⅠA)化合物的脫氫可以按照已知方法完成，例如按照D.Walker and J.D.Hiebert，Chem.Rev.67，156(1967)，用DDQ處理，工用二氧化硒、四氯苯醌或苯并硒酸酐處理。最好該反應(yīng)用DDQ處理而完成。反應(yīng)最好使用二噁烷、苯、甲苯或二氯甲烷一類的惰性溶劑，反應(yīng)溫度范圍從大約40℃至大約100℃，反應(yīng)時(shí)間從大約1小時(shí)至大約24小時(shí)。
按照方法(e)，通式(ⅠB)化合物的選擇性還原可以按已知方法進(jìn)行，例如按照C.Djerassi在Steroid Reactions(1963)或D.Fried在Organie Reactions in Steroid Chemistry Vol.I(1972)中描述的方法進(jìn)行。最好使用絡(luò)合金屬氫化物進(jìn)行還原，特別是用氫化鈉在惰性溶劑中還原，特別是在甲醇溶液中還原，還原溫度從大約0℃至大約50℃。
按照方法(f)，通式(ⅠC)化合物的?；梢酝ㄟ^與適用的羧酸的活性衍生物反應(yīng)而完成，例如與酸酐或酰鹵在堿性試劑的存在下、在大約0℃至大約50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。?；磻?yīng)最好通過與各自的酸酐、在有機(jī)鹽例如吡啶存在下反應(yīng)來完成。
按照方法(g)，通式(ⅠD)化合物的?；梢酝ㄟ^與適宜的羧酸酐、在堿性試劑存在下、在室溫至回流溫度下反應(yīng)來完成。該酰化反應(yīng)最好象W.A.Remers et al.，J.Org.Chem.，36，1232(1971)中描述的用羧酸酐在回流溫度和乙酸鈉存在下進(jìn)行。
將異構(gòu)體的混合物分離為單一異構(gòu)體、以及將通式(Ⅰ)的一種化合物轉(zhuǎn)化為通式(Ⅰ)的另一種化合物時(shí)，可以按已知方法進(jìn)行。
通式(Ⅰ)的一種化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?Ⅰ)的另一種化合物包括，例如將通式(Ⅰ)的17β-羥基衍生物轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的17α-羥基衍生物，轉(zhuǎn)化可以在堿催化下進(jìn)行，例如用0.1N氫氧化鈉的脂肪醇溶液例如乙醇溶液催化。
通式(Ⅰ)的一種化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?Ⅰ)的另一種化合物的其它例子有通式(Ⅰ)的化合物脫氫，該通式(Ⅰ)中X為單鍵，Y、Z、R、R1、R2和A的定義同上，轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的X為雙鍵的通式(Ⅰ)的化合物，反應(yīng)要通過方法(d)報(bào)道的方法進(jìn)行;
其中X、Y、Z、R、R1和R2的定義同上、A為＞C＝O基的通式(Ⅰ)的化合物還原成對應(yīng)的、其中A為＞CH
OH基的通式(Ⅰ)的化合物，反應(yīng)可以按方法(e)中報(bào)道的方法進(jìn)行;
其中R、R1、R2、X、Y和Z的定義同上，A為＞CH
OH的通式(Ⅰ)的化合物?；癁閷?yīng)的、其中A為＞CH
OR3，其中的R3為?；耐ㄊ?Ⅰ)的化合物，酰化反應(yīng)可以通過方法(f)中報(bào)道的方法進(jìn)行;
其中X、Y、Z、R和R2的定義同上、A為＞C＝O基、R1為氫的通式(Ⅰ)的化合物酰化為對應(yīng)的、其中X、Y、Z、R和R2的定義同上、A為＞C＝O基、R1為?；耐ㄊ?Ⅰ)的化合物，?；磻?yīng)可以通過方法(g)中報(bào)道的方法進(jìn)行。
通式(Ⅱ)的化合物通過通式(Ⅵ)的化合物環(huán)氧化制得，其中A、R和R2的定義同上。
用適宜的氧化劑例如36%H2O2的醇性堿性氫氧化物的溶液處理，進(jìn)行氧化反應(yīng)，最好用氫氧化鉀或氫氧化鈉的甲醇溶液，反應(yīng)溫度為大約0℃至大約30℃，反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)至數(shù)天。
通式(Ⅵ)的化合物可由通式(Ⅶ)化合物的次烷基化制備，(Ⅶ)中R和A的定義同上，
次烷基化反應(yīng)按已知方法例如按K.Armen，Synthesis，1982，34)中的方法進(jìn)行。最好是通式(Ⅶ)的化合物與未取代的二乙縮甲醛〔CH2(oEt)2〕或適宜的R2取代的二乙縮甲醛〔R2CH(oEt)2〕反應(yīng)，其中R2的定義同上，反應(yīng)在催化量磷酰氯和乙酸鈉存在下、在回流的氯仿中進(jìn)行。
另外，其中A為＞CH
OR3基的通式(Ⅵ)化合物可由通式(Ⅷ)的化合物制得，
其中R和R3的定義同上，即通式(Ⅷ)的化合物與格氏試劑R2MgBr進(jìn)行格氏反應(yīng)，接著用無機(jī)酸水溶液水解烯醇醚。格氏反應(yīng)可以按照有機(jī)化學(xué)中熟知的反應(yīng)條件進(jìn)行，例如按照M.S.Karasch和O.Reinmuth在“Grignard reactions of nonmetallicsubstances”中描述的條件進(jìn)行。
通式(Ⅶ)和通式(Ⅷ)的化合物為已知化合物，或可采用已知方法由已知化合物制備。
通式(Ⅳ)的化合物可從通式(Ⅸ)的化合物
其中，R和A的定義同上，與通式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)制得，通式(Ⅲ)的化合物最好是疊氯化鈉。反應(yīng)最好在有機(jī)溶劑例如在二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亞砜中、在無機(jī)堿、例如碳酸鋰存在下、在大約50℃至100℃下進(jìn)行。
通式(Ⅸ)的化合物可以通過通式(Ⅹ)的化合物溴化制得，通式(Ⅹ)中的R和A的定義同上。
溴化反應(yīng)最好在惰性有機(jī)溶劑例如乙酸、乙醚或它們的混合物中、在-20℃至室溫下進(jìn)行。最好使用恰好1摩爾當(dāng)量溴。
通式(Ⅹ)的化合物為已知化合物(見美國專利4，822，528)或可以按已知方法從已知化合物制備。
通式(Ⅴ)的化合物可由通式(Ⅺ)的化合物溴化制備，
其中R和A的定義同上，溴化反應(yīng)最好在惰性有機(jī)溶劑、例如乙酸、乙醚或它們的混合物中、在大約-20℃至大約室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，使用恰好1摩爾當(dāng)量溴。
通式(Ⅺ)的化合物可由通式(Ⅳ)的化合物還原為氨基中間體、然后酰化制得。疊氮基可以通過例如使用三苯基膦的四氫呋喃溶液，或硫化鈉的丙酮水溶液進(jìn)行還原。爾后的酰化，可以按照方法(f)中使用的方法，用乙酸酐或乙酰氯作?；瘎?br> 如果在本發(fā)明的新化合物或它們的中間產(chǎn)物中，存在進(jìn)行上面描述的反應(yīng)前必須保護(hù)的基團(tuán)，那么可以按照有機(jī)化學(xué)中熟知的方法，在發(fā)生反應(yīng)之前加以保護(hù)，在反應(yīng)終了脫去保護(hù)基。
本發(fā)明的化合物是雄性激素生物轉(zhuǎn)化為雌激素的抑制劑，亦即它們是甾體芳香化酶的抑制劑。
這些化合物的芳香化酶抑制活性按Thompson和Siiteri〔E.A.Thompson and P.K.Siiteri，J.Biol.Chem.，249，5364(1974)〕描述的體外試驗(yàn)測定，該法用人胎盤微粒餾分作為酶原。在該試驗(yàn)中，雄甾烯二酮芳香化為雌酮的速率，通過把〔1β-3H〕雄甾烯二酮(50nM)在NADPH存在下，與酶制品孵育，并測定于37℃、孵育15分鐘生成的3H2O量來評(píng)價(jià)。
把抑制的百分?jǐn)?shù)對抑制濃度的對數(shù)作圖，確定使對照的芳香化酶活性降低50%(±C50)所需的各化合物的濃度。
這樣，舉例而言，在上面的測定中，本發(fā)明的一個(gè)代表性化合物，亦即3，17-二氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯在120nM的濃度下，可對人胎盤芳香化酶產(chǎn)生50%的抑制作用。
從上面指出的抑制芳香化酶的能力和接下來降低雌激素水平的觀點(diǎn)看，本發(fā)明的化合物可用于治療和預(yù)防哺乳動(dòng)物包括人的各種雌激素依賴的疾病，即乳腺癌、子宮癌、卵巢癌和胰腺癌，男子女性乳房、良性乳腺疾病、子宮內(nèi)膜異位，多囊性卵巢疾病和青春早熟。本發(fā)明的另一用途是治療和/或預(yù)防前列腺增生，這是一種雌性激素依賴的基質(zhì)組織疾病。
本發(fā)明的化合物還可用于治療與精子缺少有關(guān)的男性不育癥，以及通過抑制排卵和卵子著床控制女性的生育能力。
從低毒的角度看，本發(fā)明的化合物可作為藥物安全地使用。例如，通過一次服用，增加劑量，治療七天后測得的本發(fā)明的化合物的口服近似急性毒性(LD50)可以忽略不計(jì)。
本發(fā)明的化合物可以各種不同的劑型用藥，例如以片劑、膠囊劑、糖衣或薄膜包衣片、溶液或懸浮液口服;以栓劑直腸給藥;非腸道給藥，例如肌肉注射、靜脈注射或點(diǎn)滴。
劑量取決于患者的年齡、體重和病情，以及給藥途徑;例如適于成人的一次口服劑量范圍是大約10mg至大約150-200mg，每天1至5次。
本發(fā)明包括由本發(fā)明的化合物及有關(guān)的可藥用的賦型劑(可以是載體或稀釋劑)組成的藥用組合物。
含本發(fā)明的化合物的藥物組合物通常可以接常規(guī)方法制備，并以適宜的劑型給藥。
例如固體口服劑型除含本發(fā)明的活性化合物外，還含稀釋劑，例如乳糖、右旋糖苷、蔗糖、纖維素、玉米淀粉或土豆淀粉;潤滑劑，例如硅膠、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或多元醇;粘合劑，例如淀粉、阿拉伯膠、凝膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮;抗凝聚劑，例如淀粉、藻酸、藻酸鹽或葡萄糖酸鈉;泡騰混合物;著色劑、甜味劑;保濕劑，例如卵磷脂、多乙氧基醚、硫酸月桂酸酯;以及一般可以藥用配方的非毒性和無藥理活性的物質(zhì)。所說的藥物制劑可以按已知方法制備，例如通過混合、制粒、壓片、包糖衣，或包薄膜等方法制備。口服的液體分散劑可以是糖漿、乳化劑和懸浮劑。
糖漿劑可以含例如蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇作為載體。
懸浮劑和乳化劑可以含例如天然膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素，或聚乙烯醇作為載體。
肌肉注射用的懸浮劑或溶液劑除含本發(fā)明的活性化合物外，還含要以藥用的載體，例如無菌水、橄欖油、油酸乙酯，1，2-乙二醇類，例如丙二醇，若希望的話，還含適量的鹽酸利多卡因。
靜脈注射或點(diǎn)滴用的溶液可以含例如無菌水作為載體，或者最好以無菌的、水性的、等滲生理鹽水溶液的形態(tài)應(yīng)用。
栓劑除含本發(fā)明的活性化合物外，還可以含可以藥用的載體，例如可可油、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、表面活性劑或卵磷脂。
下述實(shí)施例用以描述但不限制本發(fā)明實(shí)施例13，17-二氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯往攪拌的4，5-環(huán)氧-6-次甲基-雄甾烷-3，17-二酮(3.14g，10mmol)的二甲基亞砜(110ml)和濃硫酸(1.5ml)的溶液中，加入疊氮化鈉(28.60g，440mmol)粉末?；旌衔镌?00℃外溫下加熱，并保持該溫度0.5小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，傾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮所得到的殘留物用硅膠柱層析純化。硅膠柱用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得標(biāo)題化合物，收率50%(1550mg)。
C20H25NO2計(jì)算值:C77.13 H8.09 N4.50實(shí)測值:C77.05 H8.01 N4.35MS(m/z)311IR(KBr)cm-13440(NH)，3220(NH)，1730(CO)，1625(CO，C＝C)采用類似方法，可以制備下述化合物17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯;和17β-羥基-3-氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯。
實(shí)施例23，17-二氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯3，17-二氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯(3.11g，10mmol)和苯并硒酸酐(3.60g，10mmol)的氯苯(300ml)溶液在90-100℃加熱1小時(shí)。
減壓蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化，己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得純標(biāo)題化合物，收率約55%(1700mg)。
C20H23NO2計(jì)算值:C77.69 H7.49 N4.53實(shí)測值:C77.55 H7.35 N4.45MS(m/z)309
IR cm-1(KBr)3430，3210(NH)，1735(17-酮基)，1630(3-酮基)，1605(C＝C)。
采用類似方法，可以制備下述化合物17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯;和17β-羥基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯。
實(shí)施例317β-羥基-3-氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯攪拌下往3，17-二氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯(3.11g，10mmol)的甲醇(200ml)溶液中加硼氫化鈉(570mg，15mmol)，加樣時(shí)間為20分鐘，加樣溫度為0℃，加完后繼續(xù)在0℃攪拌1小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加數(shù)滴乙酸后，反應(yīng)混合物減壓濃縮，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得純標(biāo)題化合物(1880mg，收率60%)。
C20H27NO2計(jì)算值:C76.64 H8.68 N4.47實(shí)測值:C76.55 H8.54 N4.35MS(m/z)313IR cm-1(KBr)3400-3200(NH，OH)，1630(CO，C＝C)按照上面描述的方法，分別用適當(dāng)?shù)耐ㄊ?Ⅰ)的化合物為原料，可以制備如下產(chǎn)物
17β-羥基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯;
17β-羥基-3-氧代-1′H-雄甾烷-4，6-二烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;和17β-羥基-3-氧代-1′H-雄甾-1，4，6-三烯酮〔4，5-b〕吡咯啉。
實(shí)施例417β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯往冷卻的17β-羥基-3-氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯(3.13g，10mmol)的無水吡啶(5ml)溶液中加乙酸酐(4.084g，40mmol)，混合物在0-5℃放置過夜。減壓除去溶劑，殘留物溶入二氯甲烷，有機(jī)層用水洗后減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)品用苯重結(jié)晶，得純標(biāo)題化合物，收率80%(2.84g)。
C22H29NO3計(jì)算值:C74,33 H8.22 N3.94實(shí)測值:C74.25 H8.15 N3.85MS(m/z)355IR cm-1(KBr)3420，3200(NH)，1740(OCOCH3)，1630(CO，C＝C)通過類似的方法可以制備下列化合物17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾烷-4，6-二烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;和17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4，6-三烯酮〔4，5-b〕吡咯啉。
實(shí)施例5N-乙酰基-3-氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯3，17-二氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯(3.11g，10mmol)、乙酸鉀(0.980g，10mmol)和乙酸酐(10ml)的混合物在回流溫度下加熱16小時(shí)，然后減壓濃縮。隨著己烷的加入，該萃取物過濾，濾液在蒸汽浴上濃縮。當(dāng)首批結(jié)晶析出時(shí)，混合物冷卻，稍后濾出結(jié)晶。用丙酮-己烷重結(jié)晶，得純標(biāo)題化合物，收率70%(2.47g)。
C22H25NO3計(jì)算值:C74.76 H7.70 N3.96實(shí)測值:C74.55 H7.65 N3.85MS(m/z)353IR cm-1(KBr)1740(CO)，1730(-CON＜)，1625(CO，C＝C)按照上面描述的方法，以適宜的通式(Ⅰ)化合物為原料，可以制備下述產(chǎn)物N-乙?；?3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯。
實(shí)施例63，17-二氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯4-疊氮基-6-次甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮(3.374g，10mmol)的二甲基亞砜(150ml)溶液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下、于大約90℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，加水后析出的粗產(chǎn)品結(jié)晶用閃蒸硅膠柱層析純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫。得純標(biāo)題化合物，收率約為30%。
C20H23NO2計(jì)算值:C77.69 H7.49 N4.53實(shí)測值:C77.61 H7.41 N4.35MS(m/z)309IR cm-1(KBr)3430，3210(NH)，1735(17-酮基)，1630(3-酮基)，1605(C＝C)實(shí)施例73，17-二氧代-1′H-雄甾烷-1，4，6-三烯酮〔4，5-b〕吡咯啉4-乙酰胺基-6-溴-6-溴甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮(513.3mg，1mmol)與乙醇(20ml)和36%鹽酸(2ml)的混合物形成的溶液，在回流溫度下加熱3小時(shí)。該溶液用40%NaOH堿化，減壓濃縮，然后用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，殘留物然后用硅膠柱層析純化。用己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得純標(biāo)題化合物，收率約35%。
C20H23NO2計(jì)算值:C77.64 H7.49 N4.53實(shí)測值:C77.49 H7.40 N4.35MS(m/z)309IR cm-1(KBr)3400，3200(NH)，1735(17-酮基)，1640(3-酮基)，1600(C＝C)按類似方法可以制備下述化合物
17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4，6-三烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;
17β-羥基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4，6-三烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;
3，17-二氧代-1′H-雄甾烷-4，6-二烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;
17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾-4，6-二烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;和17β-羥基-3-氧代-1′H-雄甾-4，6-二烯酮〔4，5-b〕吡咯啉。
實(shí)施例84，5-環(huán)氧-6-次甲基雄甾烷-3，17-二酮乙酸鈉(1g)、無水氯仿(30ml)、二乙縮甲醛(30ml，0.24mmol)、磷酰氯(3.8ml，0.04mol)、和雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.78g，2.7mmol)的混合物回流攪拌大約7小時(shí)，即直至原料消失。讓該混合物冷卻，并在激烈的攪拌下滴加飽和碳酸鈉溶液，直至水層的pH呈鹼性。分離有機(jī)層，并用水洗至中性，無水硫酸鈉干燥。堿壓濃縮后，油狀殘留物用硅膠柱層析純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫。這樣得到幾乎純的6-次甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮，收率60%(0.843g)。
6-次甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.843g，2.8mmol)溶于甲醇(35ml)中，溶液冷至0℃。然后加入冰冷卻的36%H2O2(3ml)和2% NaOH(1.5ml)?；旌衔飻嚢?小時(shí)，于50℃放置20小時(shí)，然后在激烈攪拌下傾到250ml冰水中。濾出產(chǎn)物，產(chǎn)物用水洗并干燥，得幾乎純的4，5-環(huán)氧-6-次甲基雄甾烷-3，17-二酮(α/β-混合物)，收率約89%。
C20H26O3計(jì)算值:C76.40 H8.34實(shí)測值:C76.35 H8.25MS(m/z)314IR cm-1(KBr)3020(＝CH2)、1740(17-酮基)、1715(3-酮基)、1260(環(huán)氧)。
實(shí)施例94-疊氮基-6-次甲雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮6-次甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮(2，964g，10mmol)與無水乙醚(100ml)的混合物冷至-50℃，在大約20分鐘內(nèi)，激烈攪拌下滴加1M在乙酸(10ml，10mmol)中的溴溶液。繼續(xù)在-50℃攪拌0.5小時(shí)后終止溴化反應(yīng)(TLC跟蹤)。然后加入乙醇，溶液減壓濃縮，加水使產(chǎn)物沉淀。沉淀用閃蒸硅膠柱層析純化(己烷/乙酸乙酯，7∶3洗脫)，得幾乎純的6β-溴-6α-溴甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮，收率57%(2.6g)。
往6β-溴-6α-溴甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮(2.600g，5.7mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加碳酸鋰(0.422g，5.7mmol)。然后在大約15分鐘內(nèi)滴加疊氮化鈉(0.371g，5.7mmol)的水溶液(6ml)。反應(yīng)混合物再攪拌2小時(shí)。操作過程中使溫度升至大約35℃，然后降至室溫。最后加水，沉淀幾乎純的4-疊氮基-6-次甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮。收率約83%(1.59g)。
C20H23N3O2計(jì)算值:C71.19 H6.87 N12.45實(shí)測值:C71.05 H6.75 N12.35MS(m/z)337實(shí)施例104-乙酰胺基-6-溴-6-溴甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮攪拌下，往4-疊氮基-6-次甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮(3.374g，10mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液中，分次加入三苯基膦(2.623g，10mmol)。在反應(yīng)進(jìn)行約2.5小時(shí)期間，溫度升至大約35℃，并有氮?dú)夥懦觥Ｈ缓蠹佣f烷(100ml)和水(10ml)，混合物回流10小時(shí)。最后將混合物傾入水中，粗產(chǎn)品用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用2N鹽酸萃取4次，分出水層，用氫氧化鈉溶液堿化而沉淀出產(chǎn)物。這樣得到幾乎純的4-氨基-6-次甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮，收率約30%(0.934g)。
往冷卻的4-氨基-6-次甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮(0.934g，3mmol)的無水吡啶(2ml)溶液中加乙酸酐(1.224g，12mmol)，混合物在0-5℃放置過夜。
減壓蒸去溶劑，殘留物溶入二氯甲烷中，有機(jī)層用水洗，然后減壓濃縮。粗產(chǎn)品用苯重結(jié)晶，得幾乎純的4-乙酰胺基-6-次甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮，收率約80%(0.847g)。
4-乙酰胺基-6-次甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮(0.847g，2.4mmol)的無水乙醚(25ml)溶液冷至大約-5℃，攪拌下，在15分鐘內(nèi)滴加1M溴的乙酸溶液(2.4ml，2.4mmol)?；旌衔镌?5℃再攪拌0.5小時(shí)。然后加乙醇，溶液減壓濃縮，并加水沉淀出產(chǎn)物。所得沉淀用閃蒸硅膠柱層析純化，用己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脫，得幾乎純的4-乙酰胺基-6-溴-6-溴甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮，收率約50%。
C22H27Br2NO3計(jì)算值:C51.48 H5.30 Br31.14 N2.73實(shí)測值:C51.35 H5.21 Br30.90 N2.65MS(m/z)513實(shí)施例11按下述方法制備每片重0.150g、含25mg本發(fā)明的活性化合物的片劑組成(10，000片)3，17-二氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯 250g乳糖 800g玉米淀粉 415g滑石粉 30g硬脂酸鎂 5g處方中的3，17-二氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯、乳糖和半量玉米淀粉混合;混合物過0.5mm目的篩。玉米淀粉(10g)懸浮在溫水(90ml)中，得到的糊用于粉末制粒。
所得顆粒干燥，并用1.4mm目的篩粉碎，然后加入剩下的淀粉、滑石粉和硬脂酸鎂，細(xì)心混合并壓成片。
實(shí)施例2制備每粒劑量為0.200g、含20mg本發(fā)明活性化合物的膠囊。
500粒膠囊的組成3，17-二氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯 10g乳糖 80g玉米淀粉 5g硬脂酸鎂 5g該配方裝入兩片式明膠膠囊，每個(gè)膠囊的劑量為0.200g。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的化合物
其中X、Y、Z代表單鍵或雙鍵；R為氫或含1至4個(gè)碳原子的烷基；R1為氯或酰基；R2為氫；含1至4個(gè)碳原子的、未取代的或苯基取代的烷基；未取代或由含1至4個(gè)碳原子的烷基或含1至4個(gè)碳原子的烷氧基取代的苯基；A為＞C=O、＞CH
OH或＞CH
OR3基，其中R3為?；?，Y和Z中之一為雙鍵，另一為單鍵。
2.按照權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)的化合物，其中A為＞C＝O、＞CH
OH或＞CH
OR3基;R、R1和R2為氫;X、Y、Z代表單鍵或雙鍵，其條件是Y與Z之一為雙鍵，另一為單鍵。
3.選自下面的化合物組的化合物3，17-二氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯;17β-羥基-3-氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯;17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯;3，17-二氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯;17β-羥基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯;17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯;3，17-二氧代-1′H-雄甾烷-4，6-二烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;17β-羥基-3-氧代-1′H-雄甾烷-4，6-二烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾烷-4，6-二烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;3，17-二氧代-1′H-雄甾烷-1，4，6-三烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;17β-羥基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4，6-三烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;和17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4，6-三烯酮〔4，5-b〕吡咯啉。
4.制備按照權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括a)化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)反應(yīng)，在通式(Ⅱ)中
R、R2和A按權(quán)利要求1定義，在通式(Ⅲ)中，M為堿金屬離子或銨離子或三-C1-C6烷基甲硅烷基，如此制得通式(Ⅰ)化合物，其中的X和Z為單鍵，Y為雙鍵，R、R2和A同權(quán)利要求1定義，或b)通式(Ⅳ)的化合物熱解，在通式(Ⅳ)中，R和A定義同權(quán)利
要求1，這樣制得通式(Ⅰ)化合物，其中X和Y為雙鍵，Z為單鍵，R1和R2為氫，R和A的定義同權(quán)利要求1，或若希望的話，c)通式(Ⅴ)的化合物脫?；?，在通式(Ⅴ)中，A
和R的定義同權(quán)利要求1，如此制得通式(Ⅰ)化合物，其中的X和Z為雙鍵，Y為單鍵，R1和R2為氫，A和R的定義同權(quán)利要求1;和/或，若希望的話，d)通式(ⅠA)的化合物脫氫，在通式(ⅠA)中，Y、Z
R、R1、R2和A定義同上，這樣制得通式(Ⅰ)化合物，其中X為雙鍵，Y、Z、R、R1、R2和A的定義同上;和/或若希望的話，e)通式(ⅠB)的化合物選擇性還原，在通式(ⅠB)中
X、Y、Z、R、R1和R2的定義同權(quán)利要求1，這樣制得通式(Ⅰ)化合物，其中A為＞CH
OH、X、Y、Z、R、R1和R2定義同權(quán)利要求1;和/或，若希望，f)通式(ⅠC)的化合物選擇性?；谕ㄊ?ⅠC)中，
X、Y、Z、R、R1和R2定義同權(quán)利要求1，這樣制得通式(Ⅰ)化合物，其中的X、Y、Z、R、R1和R2定義同權(quán)利要求1，A為＞CH
OR3基，其中R3為?；?和/或，若希望，g)通式(ⅠD)的化合物?；?，在通式(ⅠD)中，X、
Y、Z、R、R2和A定義同權(quán)利要求1，這樣制得通式(Ⅰ)化合物，其中X、Y、Z、R、R2和A定義同權(quán)利要求1，R1為酰基，A為羰基;和若希望的話，將通式(Ⅰ)的一種化合物轉(zhuǎn)化為通式(Ⅰ)的另一種化合物，和/或者，若希望的話，把通式(Ⅰ)的化合物的異構(gòu)體的混合物分離為單一異構(gòu)體。
5.由藥用載體和/或稀釋劑以及按照權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)的化合物為活性組分組成的藥物組合物。
6.按照權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)的化合物作為芳香化酶抑制劑的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1定義的通式(Ⅰ)的化合物在制作芳香化酶抑制劑藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，這些化合物具有芳香化酶抑制劑的功用。其中各基團(tuán)和符號(hào)的定義詳見說明書。
文檔編號(hào)C07J71/00GK1086220SQ9310928
公開日1994年5月4日 申請日期1993年8月10日 優(yōu)先權(quán)日1992年8月11日
發(fā)明者F·布澤蒂, A·隆格, E·D·薩勒 申請人:法米塔利亞·卡洛·埃巴有限責(zé)任公司