5α-氯-雄甾-6β,19-環(huán)氧-3,17-二酮的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機化合物制備技術領域，涉及19-羥基留體及19-去甲留體化合物 的重要中間體制備方法，具體涉及5a-氯-雄留-6 0，19-環(huán)氧-3, 17-二酮的制備方法。
【背景技術】
[0002] 化合物5a-氯-雄甾-60，19-環(huán)氧-3, 17-二酮是制備19-羥基甾體及19-去 甲甾體化合物的重要中間體，在計劃生育藥物制備中顯示了重要的應用價值，如抗早孕藥 物米非司酮，避孕藥物炔諾酮系列、特拉司酮、諾孕美特等。
[0003] 過去幾十年來，19-羥基留體及19-去甲留體化合物在工業(yè)上大多以孕 甾-5, 16-二烯-3 0 -醇醋酸酯（俗稱雙烯醇酮醋酸酯）為原料，經(jīng)酮肟的貝克曼重排得到 重要中間體雄留-5-烯-17-酮-3 0 -醇醋酸酯（俗稱重排物）。
【主權項】
1. 一種5a-氯-雄醬-6e，19-環(huán)氧-3, 17-二酬的制備方法，其特征在于，W4-AD為 原料，經(jīng)3-位締醇醋化、還原、3, 17-位雙醋化、5, 6-位加成、6, 19-環(huán)合、3, 17-位雙氧化六 步反應，制得5a-氯-雄醬-6 0，19-環(huán)氧-3, 17-二酬；所述反應過程如W下所示：
2. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟： 1) 所述3-位締醇醋化步驟中，在反應容器中加入4-AD、醋酢和對甲苯橫酸進行反應， 得到雄醬-3, 5-二締-17-酬-3 0 -醇醋酸醋； 2) 所述還原步驟中，在反應容器中加入前述步驟中得到的雄醬-3, 5-二 締-17-酬-30-醇醋酸醋、甲醇，加入棚氨化鋼，經(jīng)還原反應，得到雄 醬-5-締-3 0，17 0-二醇； 3) 所述3, 17-位雙醋化步驟中，在反應容器中加入前述步驟中得到的雄 醬-5-締-3 0，17 0-二醇、甲苯、醋酢和化晚，反應得雄醬-5-締-3 0，17 0-二醇雙醋酸 醋； 4) 所述5, 6-位加成步驟中，在反應容器中加入雄醬-5-締-3 0，17 0 -二醇雙醋酸醋、 丙酬、水，滴加S氯異氯尿酸/丙酬溶液，反應得5a-氯-雄醬-6 0 -哲基-3 0，17 0 -二 醇雙醋酸醋； 5) 所述6, 19-位環(huán)合步驟中，依次加入5a-氯-雄醬-6 0 -哲基-3 0，17 0 -二醇雙 醋酸醋、二漠海因、無水碳酸鋼、過氧化苯甲酯、艦、苯，回流反應，加入硫代硫酸鋼水溶液攬 拌，靜置分層，有機層加入氨氧化鐘和己醇回流反應，降至室溫，調抑值為中性后分層，得 5曰-氯-雄醬-6 0，19-環(huán)氧-3 0，17 0 -二醇； 6) 所述3, 17-位雙氧化步驟中，加入5a-氯-雄醬-60，19-環(huán)氧-30，170-二醇、 丙酬，滴加氧化劑，再滴加亞硫酸氨鋼水溶液，得到5a-氯-雄醬-6 0，19-環(huán)氧-3, 17-二 酬。
3. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述原料4-AD為從天然植物油脂 提取過程中的廢棄物獲得的4-AD。
4. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述3-位締醇醋化步驟中，4-AD: 醋酢；對甲苯橫酸質量比為150:250~375:7~8。
5. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述還原步驟中，所述雄 醬-3, 5-二締-17-酬-3 0-醇醋酸醋；甲醇；棚氨化鋼重量比為68:900~1200:25~28。
6. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述3, 17-位雙醋化步驟中，所述 雄醬-5-締-3 0，17 0-二醇；甲苯；醋??；化晚重量比為5:20~30:5~8:2~6。
7. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述5, 6-位加成步驟中，雄 醬-5-締-30，170-二醇雙醋酸醋；丙酬；水；S氯異氯尿酸重量比為63:1100~ 1500:60 ~90:16 ~18。
8. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述6, 19-位環(huán)合步驟中，所述 5曰-氯-雄醬-6 0 -哲基-3 0，17 0 -二醇雙醋酸醋：二漠海因：無水碳酸鋼：過氧化苯甲 酷：艦：苯：硫代硫酸鋼：氨氧化鐘；己醇重量比為40:20~22:18~22:3. 5~4. 2:3~ 5:500 ~600:10 ~15:13 ~15:80 ~120。
9. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述3, 17-位雙氧化步驟中，所述 5曰-氯-雄醬-60，19-環(huán)氧-30，170-二醇巧酬：氧化劑重量比為1:9~15:5~6。
10. -種按權利要求1方法制備得到的5a-氯-雄醬-6 0，19-環(huán)氧-3, 17-二酬。
【專利摘要】本發(fā)明提出一種5α-氯-雄甾-6β,19-環(huán)氧-3,17-二酮的制備方法，以4-AD為原料，經(jīng)3-位烯醇酯化、還原、3,17-位雙酯化、5,6-位加成、6,19-環(huán)合、3,17-位雙氧化六步反應，制得5α-氯-雄甾-6β,19-環(huán)氧-3,17-二酮。本發(fā)明制備方法的原料來源豐富、環(huán)境友好，且價格低廉，合成過程收率較高，所得到的5α-氯-雄甾-6β,19-環(huán)氧-3,17-二酮可應用于生產(chǎn)系列計劃生育藥物。
【IPC分類】C07J71-00
【公開號】CN104788529
【申請?zhí)枴緾N201510125492
【發(fā)明人】湯杰, 沈雪, 戴龍華, 鄭學軍, 楊帆, 張崢斌, 張汝金
【申請人】華東師范大學, 浙江仙居君業(yè)藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年3月20日