專利名稱：親水性生物粘附凝膠貼劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及親水性生物粘附凝膠貼劑及其制備工藝，特別是醫(yī)藥生物新材料和藥物經(jīng)皮給藥新劑型，屬于藥物制劑的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
貼劑是一種古老而有效的劑型。由最早的黑膏藥至后來的橡膠膏、巴布劑，技術(shù)發(fā)展不斷進(jìn)步。由于其療效確切，血藥濃度穩(wěn)定，便于長期給藥，無肝臟首過效應(yīng)和胃腸道刺激性，對肌體損傷較小，而越來越受到患者的歡迎。然而由于其各自的缺陷，又限制了它們的發(fā)展。如黑膏藥易粘染衣物，藥物活性成份易損失，鉛丹蓄積中毒；而橡膠膏中的松香樹脂對皮膚刺激性大，載藥量少，容易大量揮發(fā)，造成環(huán)境污染；巴布劑由于為水溶性高分子材料的簡單混合，無法持久保持基質(zhì)的含水量和粘性，長期放置穩(wěn)定性差。因此，貼劑基質(zhì)材料的研制顯得尤為重要。
迄今已公布的親水性高分子材料貼劑的專利，大致分為三大類。
一類是以聚乙烯醇(PVA)為骨架的組合，多添加變性淀粉作為增稠劑，配合醋酸乙烯-乙烯共聚酯等粘合劑，再加上氮酮等促滲劑和丙二醇、乙醇、水等溶劑混合而成。這種貼劑基質(zhì)沒有經(jīng)過充分的接枝和鍵合，未形成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，在使用和貯藏過程中易發(fā)干而失去粘性。
一類是將藥物直接加入醋酸乙烯-乙烯等不飽合羧酸酯多元共聚物制成的壓敏膠中，再加入促滲劑等成份直接涂敷成膜裁切而成，其缺點(diǎn)是藥物包容性小，只適合于含微量藥物的貼劑，且離子性藥物會破壞壓敏膠的結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致其失去粘性。
另一類通稱為巴布劑的貼劑，其基質(zhì)一般為聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、明膠等經(jīng)一次交聯(lián)后再加陶土、高嶺土制成，其缺點(diǎn)是含水量小，生物相容性和粘度都不理想，長期存放穩(wěn)定性差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種親水性生物粘附凝膠貼劑及制備工藝。該貼劑基質(zhì)摒棄傳統(tǒng)貼劑基質(zhì)的缺點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)經(jīng)皮給藥的優(yōu)越性，是一種無刺激、無過敏、緩釋長效、持久粘附、使用舒適、貼敷方便、性質(zhì)穩(wěn)定，具有廣泛應(yīng)用前景的新一代貼劑基質(zhì)。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的親水性生物粘附凝膠貼劑，它由背襯層、含藥高分子凝膠骨架層和隔離層構(gòu)成，含藥高分子凝膠骨架層由基質(zhì)、活性藥物和添加劑構(gòu)成；基質(zhì)是用聚丙烯酸鈉凝膠、多糖凝膠、多肽凝膠和復(fù)合交聯(lián)劑制備成的，按照重量組分計(jì)算在含藥高分子凝膠骨架層中聚丙烯酸鈉凝膠占10-90、多糖凝膠占1-30、多肽凝膠占5-50、復(fù)合交聯(lián)劑占0.1-10、活性藥物占1-20添加劑占2-20。聚丙烯酸鈉凝膠是將不同分子量的聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉和聚丙烯酸交聯(lián)聚合物按常規(guī)方法配制在溶劑甘油、丙二醇、乙醇或水中，調(diào)配制成的。其中聚丙烯酸交聯(lián)聚合物為聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚烷基蔗糖與聚丙烯酸交聯(lián)聚合物、聚烷基季戊四醇與聚丙烯酸交聯(lián)聚合物、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸鹽以及它們之間的共聚物中的一種或一種以上的混合物。低分子聚丙烯酸鈉分子量在2.0×105～6.0×107之間，高分子量聚丙烯酸鈉分子量在1.0×108～5.0×1010之間，按照重量組分計(jì)算低分子量的聚丙烯酸鈉占5-45、高分子量聚丙烯酸鈉占5-45。
本發(fā)明中活性藥物是水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇、薄荷腦、樟腦、冰片、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸乙二胺鹽、布洛芬、酮洛芬、吡羅昔康、芬布芬、吲哚美辛、鹽酸曲馬多、安乃近、氨基比林、芬太尼、中藥提取物。優(yōu)選的活性藥物為酮洛芬、雙氯芬酸乙二胺-鹽、薄荷腦、樟腦、冰片及紅花、血竭、川芎、肉桂、丁香、乳香、細(xì)辛、沒藥、川烏、草烏的提取物。本發(fā)明中多糖凝膠中的多糖為殼聚糖、瓊脂、海藻酸鈉、黃原膠、黃蓍膠、阿拉伯膠、瓜爾豆膠、魔芋多糖、果膠按照常規(guī)方法與溶劑水、乙醇形成的凝膠；多肽凝膠中多肽為明膠、骨膠、膠原蛋白和大分子氨基酸。在基質(zhì)中，使用的多糖凝膠和多肽凝膠其重量組分比例為多糖凝膠∶多肽凝膠＝0.2～0.8∶1～1.2?；|(zhì)中的添加劑為透皮促滲劑二甲基亞砜、氮酮及其衍生物、聚乙二醇脂肪酸酯類、尿素、角鯊?fù)榧捌溲苌?；以及天然透皮促滲劑薄荷腦、樟腦、薄荷醇、油酸、樟油、桉油精、冰片；還可以是藥物溶劑甘油、丙二醇、乙醇、乙二醇、正丁醇；也可以是防腐劑尼泊金酯類、苯甲酸鹽、山梨酸鉀；或者是其它的香精、色素。
它的制備工藝基質(zhì)制備工藝由預(yù)交聯(lián)、藥分散、復(fù)交聯(lián)三道工序組成，首先，在30℃～70℃下混合已溶脹好的聚丙烯酸鈉凝膠，加入初交聯(lián)劑進(jìn)行預(yù)交聯(lián)反應(yīng)；其次將多糖凝膠、多肽凝膠、活性藥物和其它添加劑在攪拌情況下加入已預(yù)交聯(lián)的物質(zhì)中混勻；最后加入末交聯(lián)劑進(jìn)行復(fù)交聯(lián)反應(yīng)，即制得生物粘附凝膠，將其均勻涂布于無紡布、化學(xué)纖維布或棉布制成的背襯上，再覆蓋上聚氨酯、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、硅油紙或鋁箔及其相互的復(fù)合物制成的隔離層，經(jīng)過分切、成型和固化即得。制備過程中使用的初交聯(lián)劑為金屬鋁、鎂、鐵、硅、鈣的各種無機(jī)鹽、氧化物、氫氧化物；末交聯(lián)劑為硼酸、硼酸鈉、過氧化苯甲酰、環(huán)氧氯丙烷、碳原子數(shù)10以下的有機(jī)醛。初交聯(lián)劑的用量為重量組份的0.05％-5％，末交聯(lián)劑用量為0.05％-5％，且初交聯(lián)劑用于預(yù)交聯(lián)，末交聯(lián)劑用于復(fù)交聯(lián)，分兩步進(jìn)行，共同起到復(fù)合交聯(lián)固化作用。
更進(jìn)一步的解釋1、親水性生物粘附凝膠貼劑結(jié)構(gòu)該親水性生物粘附凝膠貼劑包括背襯層、含藥高分子凝膠骨架層、隔離層三部分組成。
2、親水性生物粘附凝膠貼劑基質(zhì)配方該貼劑的含藥高分子凝膠骨架層是由具有親水性的聚丙烯酸鈉凝膠、多糖凝膠、多肽凝膠、藥物成份和添加劑在復(fù)合交聯(lián)劑作用下交聯(lián)聚合反應(yīng)而成的，其配方如下


3、親水性生物粘附凝膠貼劑配方說明①基質(zhì)配方中的低分子聚丙烯酸鈉凝膠是由聚丙烯酸鈉與適宜溶劑如甘油、丙二醇等分散后加入適宜水份溶脹而成，低分子聚丙烯酸鈉分子量在2.0×105～6.0×107之間。高分子聚丙烯酸鈉凝膠是由聚丙烯酸交聯(lián)聚合物與適宜溶劑如乙醇、水等分散溶脹而成，聚丙烯酸關(guān)聯(lián)聚合物為聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚烷基蔗糖與聚丙烯酸交聯(lián)聚合物、聚烷基季戊四醇與聚丙烯酸交聯(lián)聚合物、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸鹽以及它們之間的共聚物，從其中選出一種或一種以上，分子量在1.0×108～5.0×1010之間。低分子聚丙烯酸鈉交聯(lián)度較低，故其凝膠有很好的觸變性和粘附性；而高分子量的聚丙烯酸鈉交聯(lián)度較高，故有很強(qiáng)的粘彈性和內(nèi)塑性。適當(dāng)配比的低分子量與高分子量調(diào)配可使制得的凝膠有適宜的凝膠性和內(nèi)聚力，通常優(yōu)選重量組份比例為低分子量∶高分子量＝0.8-3∶1之間，且混合聚丙烯酸鈉凝膠占基質(zhì)總量的30～80％為宜。
②基質(zhì)配方中的多糖凝膠可以是殼聚糖、瓊脂、海藻酸鈉、黃原膠、黃蓍膠、阿拉伯膠、瓜爾豆膠、魔芋多糖及果膠與適宜溶劑形成的凝膠，其中優(yōu)選阿拉伯膠、黃原膠、瓜爾豆膠。因其含有豐富的羥基可以與聚丙烯酸鈉凝膠中的羧基和胺基形成內(nèi)氫鍵，使基質(zhì)有很好的內(nèi)聚力，使得包含于大分子骨架網(wǎng)格中的藥物和水份小分子不易散逸。同時(shí)它們還是很好的乳化劑和增稠劑，如1％的阿拉伯膠液就可以使生成的乳劑高度穩(wěn)定，起到5％～8％的傳統(tǒng)表面活性劑的作用，當(dāng)形成o/w乳劑時(shí)，阿拉伯膠水合分子在每一個(gè)油滴周圍形成吸附凝膠層，凝膠層由于電荷極性相互排斥，使整個(gè)油滴都被保護(hù)和固定在原位置而達(dá)到乳化增稠作用。
③基質(zhì)配方中的多肽凝膠可以是明膠、骨膠、膠原蛋白和大分子氨基酸，一般常用明膠。明膠系膠原蛋白的水解物，膠原蛋白的分子水解時(shí)，三股螺旋狀肽鏈互相拆開，且有不同程度的斷裂，當(dāng)其在甘油和水中分散時(shí)即形成螺旋盤繞的三維分散結(jié)構(gòu)，此時(shí)加入的多糖凝膠在交聯(lián)劑和氫鍵作用下與明膠相互結(jié)合，形成三維空間的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，明膠的分子運(yùn)動受到限制，因而粘彈性增加。但其間夾持的部分未交聯(lián)的“糖肽鏈”則有很好的凝膠性，與皮膚結(jié)構(gòu)相似，所以貼敷時(shí)在體溫的作用下與部分皮膚相粘合，故有很好的生物相容性。一般來說，多糖凝膠比例較高時(shí)，基質(zhì)內(nèi)形成較多的內(nèi)氫鍵，凝膠彈性及內(nèi)聚力好、粘性差；多肽凝膠比例較高時(shí)，基質(zhì)內(nèi)形成的內(nèi)氫鍵較少而與皮膚糖蛋白氫鍵作用多，故基質(zhì)有很好的粘性，但內(nèi)聚力差。所以調(diào)節(jié)多糖凝膠和多肽凝膠的比例，基質(zhì)可以同時(shí)具有較好的粘性和內(nèi)聚力。一般比例為多糖凝膠∶多肽凝膠＝0.2～0.8∶1～1.2為宜。
④基質(zhì)配方中的復(fù)合交聯(lián)劑包括初交聯(lián)劑和末交聯(lián)劑，初交聯(lián)劑為金屬鋁、鎂、鐵、硅、鈣的各種無機(jī)鹽、氧化物、氫氧化物；末交聯(lián)劑為硼酸、硼酸鈉、過氧化苯甲酰、環(huán)氧氯丙烷、碳原子數(shù)10以下的有機(jī)醛。初交聯(lián)劑用量為0.05％-5％，末交聯(lián)劑用量為0.05％-5％，且初交聯(lián)劑用于預(yù)交聯(lián)，末交聯(lián)劑用于復(fù)交聯(lián)，分兩步進(jìn)行。兩步交聯(lián)反應(yīng)，既保證了初交聯(lián)時(shí)藥物均勻分散，填充于大分子骨架內(nèi)，增加基質(zhì)的稠度；又保證了復(fù)交聯(lián)時(shí)基質(zhì)與交聯(lián)劑反應(yīng)完全，增加凝膠彈性和內(nèi)聚力，結(jié)合水的能力顯著增強(qiáng)，使制得的貼劑有很好的粘性、內(nèi)聚力、保濕性、緩釋效果，且質(zhì)量長時(shí)間保持穩(wěn)定。
⑤基質(zhì)配方中的活性藥物可以是水楊酸甲酯，水楊酸乙二醇，薄荷腦、樟腦、冰片、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸乙二胺鹽、吡羅昔康、布洛芬、酮洛芬、芬布芬、鹽酸曲馬多、吲哚美辛、安乃近、氨基比林、芬太尼、紅花、血竭、川芎、肉桂、丁香、乳香、細(xì)辛、沒藥、川烏、草烏及其它植物提取物。其中優(yōu)選酮洛芬、雙氯芬酸乙二胺鹽、薄荷腦、冰片及中藥提取物。
⑥基質(zhì)配方中的添加劑成份可以為透皮促滲劑，如二甲基亞砜，氮酮及其衍生物、聚乙二醇脂肪酸酯類、尿素、角鯊?fù)榧捌溲苌铮灰约疤烊煌钙ご贊B劑，如薄荷腦、樟腦、薄荷醇、樟油、油酸、桉油精、冰片。促滲劑根據(jù)加入藥物的性質(zhì)選擇西藥成份優(yōu)選氮酮和油酸，中藥提取物優(yōu)選薄荷腦和桉油精。其用量氮酮適宜為1％-4％，且宜與甘油配用；油酸適宜為3％-8％，且宜與丙二醇配用；薄荷腦和桉油精適宜為1％-3％。
⑦基質(zhì)配方中的其它添加劑可以為藥物溶劑，如甘油、丙二醇、乙醇、乙二醇、正丁醇等；可以為防腐劑，如尼泊金酯類、苯甲酸鹽、山梨酸鉀等；還有其它的香精、色素等。
⑧貼劑的背襯層可以為無紡布，化學(xué)纖維布、棉布，隔離層為聚氨酯、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、硅油紙、鋁箔、及其相互的復(fù)合物。
4、本發(fā)明的親水性生物粘附凝膠貼劑制備方法①凝膠的初交聯(lián)將已溶脹好的聚丙烯酸鈉凝膠，加入初交聯(lián)劑的水溶液混勻，30℃～70℃持續(xù)攪拌反應(yīng)30～120分鐘，其間分別加入多糖凝膠、多肽凝膠，混合均勻。
②藥物分散及包覆先用溶劑溶解活性藥物成份后，加入①中的凝膠體內(nèi)，保持同溫?cái)嚢璺磻?yīng)5～30分鐘，使藥物均勻分散于凝膠中。
③凝膠的復(fù)交聯(lián)；在②中的已制好的藥物凝膠體內(nèi)，加入促滲劑、防腐劑、香精、色素等添加劑后，將末交聯(lián)劑的水溶液加入，升溫至50℃～70℃，攪拌反應(yīng)10～40分鐘即得凝膠基質(zhì)。
④貼劑制備將③中制得的凝膠基質(zhì)趁熱涂敷于背襯上，蓋上隔離膜，分切、包裝、固化即得。
5、親水性生物粘附凝膠貼劑制備過程工藝條件①溫度控制在30℃～70℃之間，適宜范圍40℃～60℃。溫度過高，反應(yīng)過快，交聯(lián)程度高；溫度過低，反應(yīng)較慢，不易加工成型。
②反應(yīng)過程中必須攪拌均勻，故需適宜的攪拌速度，過強(qiáng)的機(jī)械剪切力，對膠體內(nèi)塑性有較大的破壞。
③生產(chǎn)過程需在30萬級以上的潔凈環(huán)境中進(jìn)行，背襯和隔離層需作無菌處理后方可使用，以保證基質(zhì)不易被污染。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)主要的不同點(diǎn)在于1、基質(zhì)結(jié)構(gòu)采用的是直鏈大分子聚不飽合羧酸金屬鹽類與多糖、多肽類物質(zhì)三元交聯(lián)，使其與皮膚的結(jié)構(gòu)更為相似，因而具有更好的生物相容性。
2、本發(fā)明采用的預(yù)交聯(lián)和復(fù)交聯(lián)兩步交聯(lián)法，其中預(yù)交聯(lián)保證聚合物基質(zhì)有適宜的粘稠度和觸變性，復(fù)交聯(lián)可增強(qiáng)基質(zhì)的粘性和內(nèi)聚力，使水份保持能力增強(qiáng)，藥物釋放穩(wěn)定。
3、本發(fā)明用不同分子量的聚不飽合羧酸鹽適當(dāng)?shù)呐浔冉M合，提高了產(chǎn)品的自粘力、內(nèi)聚力、抗離子性等物化性能，使得對不同性質(zhì)藥物包埋的適應(yīng)性大大增強(qiáng)。
本發(fā)明的親水性生物粘附凝膠貼劑是以不同分子量組合型聚丙烯酸鈉和聚丙烯酸交聯(lián)聚合物為凝膠骨架材料，由于聚丙烯酸鈉聚合物結(jié)構(gòu)中含有大量羧基基團(tuán)和鍵合鈉離子，因此經(jīng)水合作用后，羧基離子化，在聚合物內(nèi)部形成廣泛的正電荷中心和負(fù)電荷中心，由于電荷間相互排斥作用，促使聚丙烯酸鈉顆粒溶脹，加上聚丙烯酸交聯(lián)聚合物含有豐富的羰基、羥基、胺基等親水性基團(tuán)，因此與水分散后，在初交聯(lián)劑的作用下，形成一個(gè)離子化的內(nèi)交聯(lián)的極大限度膨脹的三維網(wǎng)狀凝膠體系。此時(shí)加入的多糖凝膠和多肽凝膠中的糖肽鏈已在水中充分溶脹舒展，在外力作用下易于分散在聚丙烯酸鈉網(wǎng)狀凝膠體中，糖鏈上豐富羥基和肽鏈上豐富肽鍵更易與聚丙烯酸鈉中大量羧基形成“內(nèi)氫鏈”，使聚合物凝膠體有非常好的彈性和柔韌性。將小分子活性藥物在溶劑的溶解滲透作用下充分分散于高分子的骨架網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中，再在末交聯(lián)劑作用下，使得含藥凝膠體進(jìn)一步交聯(lián)反應(yīng)生成大分子，最后制得的貼劑就有適宜粘附性，內(nèi)聚力和釋藥效果。與皮膚接觸時(shí)，由于其中含有多肽類物質(zhì)，與皮膚的結(jié)構(gòu)相似，具有良好的生物相容性，可達(dá)到較好的生物粘附作用。故本貼劑基質(zhì)可作為生物粘附材料、緩控釋材料和骨架材料，廣泛用于藥品與化妝品的研究生產(chǎn)中，達(dá)到了發(fā)明的目的；產(chǎn)品已成為醫(yī)藥生物新材料和藥物貼劑發(fā)展方向之一。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的實(shí)施例1

制備①將已溶脹好的S、H聚丙烯酸鈉凝膠混合均勻，取六水合三氯化鋁水溶液加入其中，升溫至40℃，攪拌30分鐘，加入瓜爾豆膠、明膠甘油凝膠，保溫?cái)嚢?0分鐘。
②將甘油、薄荷油、酮洛芬溶解后加入①中的凝膠內(nèi)攪勻，升溫至45℃，反應(yīng)30分鐘。
③將尼泊金丙二醇液加入②中的含藥膠體中，再加入過氧化苯甲酰液后，升溫至50℃反應(yīng)30分鐘，趁熱涂布分切即可。
本發(fā)明的實(shí)施例2

制備①取川烏、草烏、肉桂、生姜、紅花、川芎、乳香、沒藥等各20g粉碎成粗粉，用70％酒精回流提取兩次，合并提取液，減壓濃縮成流浸膏(密度為1.05～1.15)。
②將已溶脹好的S、H聚丙烯酸鈉凝膠混合均勻，取硅酸鎂鋁水溶液加入其中，升溫至30℃，攪拌30分鐘，加入黃蓍膠液、明膠甘油凝膠，保溫?cái)嚢?0分鐘。
③將①中流浸膏和丙二醇、油酸混合溶劑后攪勻，加入②中的凝膠內(nèi)攪勻，升溫至45℃，反應(yīng)30分鐘。
④將尼泊金乙酯液加入③中的含藥膠體中，再加入環(huán)氧氯丙烷液后，升溫至50℃反應(yīng)30分鐘，趁熱涂布，分切即可。
本發(fā)明的實(shí)施例3

制備①取細(xì)辛、生草烏、透骨香、曼陀羅、紅花等各25g粉碎成粗粉，水提取三次并收聚揮發(fā)油，再減壓濃縮成流浸膏(密度為1.05～1.20)。
②將已溶脹好的S、H聚丙烯酸鈉凝膠混合均勻，取六水三氯化鐵溶液加入其中，升溫至45℃，攪拌20分鐘，加入黃原膠液、骨膠甘油凝膠，保溫?cái)嚢?0分鐘。
③將①中流浸膏和揮發(fā)油、氮酮、丙二醇混合后攪勻，加入②中的凝膠內(nèi)攪勻，升溫至50℃，反應(yīng)30分鐘。
④將尼泊金丙酯液加入③中的含藥膠體中，再加入乙醛溶液后，升溫至55℃，反應(yīng)30分鐘，趁熱涂布，分切即可。
本發(fā)明的實(shí)施例4

制備①將已溶脹好的S、H聚丙烯酸鈉凝膠混合均勻，取無水三氯化鋁水溶液加入其中，升溫至40℃，攪拌60分鐘，加入海藻酸鈉凝膠、明膠甘油凝膠，保溫?cái)嚢?0分鐘。
②將甘油、樟腦油、水楊酸甲酯溶解后加入①中的凝膠內(nèi)攪勻，升溫至55℃，反應(yīng)15分鐘。
③將藍(lán)色素液加入②中的含藥膠體中，再加入硼酸鈉溶液，升溫至60℃，反應(yīng)10分鐘，趁熱涂布，分切即可。
本發(fā)明的實(shí)施例5

制備①將已溶脹好的S、H聚丙烯酸鈉凝膠混合均勻，取無水氯化鈣水溶液加入其中，升溫至40℃，攪拌25分鐘，加入殼聚糖凝膠、明膠甘油凝膠，保溫?cái)嚢?0分鐘。
②將二甲基亞砜、冰片、雙氯芬酸乙二胺鹽溶解后加入①中的凝膠內(nèi)攪勻，保溫至50℃，反應(yīng)20分鐘。
③將綠色素液加入②中的含藥膠體中，再加入水揚(yáng)醛液后，升溫至55℃，反應(yīng)15分鐘后，趁熱涂布，分切即可。
本發(fā)明的實(shí)施例6

制備①取川芎、蘇木、大黃、沉香、土鱉蟲等各35g，粉碎成粗粉，水提取三次，合并提取液減壓濃縮成流浸膏(密度為1.05～1.15)。
②將已溶脹好的S、H聚丙烯酸鈉凝膠混合均勻，取氫氧化鎂水溶液加入其中，升溫至40℃，攪拌90分鐘，加入瓊脂膠液、明膠甘油凝膠，保溫?cái)嚢?0分鐘。
③將①中流浸膏、氮酮、乙醇混合后攪勻，加入②中的凝膠內(nèi)攪勻，升溫至50℃，反應(yīng)25分鐘。
④將山梨酸鉀加入③中的含藥膠體后，加入環(huán)氧氯丙烷后，升溫至70℃，反應(yīng)10分鐘后，趁熱涂布，分切即可。
本發(fā)明的實(shí)施例7

制備①將已溶脹好的S、H聚丙烯酸鈉凝膠混合均勻，取六水合三氯化鋁水溶液加入其中，升溫至60℃，攪拌50分鐘，加入阿拉伯膠、明膠甘油凝膠，保溫?cái)嚢?0分鐘。
②將人參皂甙、桉葉油、氮酮溶解后加入①中的凝膠內(nèi)攪拌均勻，保溫至65℃，反應(yīng)20分鐘。
③將藍(lán)色素液加入②中的含藥膠體后，加入戊二醛水溶液，保溫65℃，反應(yīng)15分鐘后，趁熱涂布，分切即可。
權(quán)利要求
1.一種親水性生物粘附凝膠貼劑，它由背襯層、含藥高分子凝膠骨架層和隔離層構(gòu)成，含藥高分子凝膠骨架層由基質(zhì)、活性藥物和添加劑構(gòu)成；其特征在于基質(zhì)是用聚丙烯酸鈉凝膠、多糖凝膠、多肽凝膠和復(fù)合交聯(lián)劑制備成的，按照重量組分計(jì)算在含藥高分子凝膠骨架層中聚丙烯酸鈉凝膠為10-90、多糖凝膠為1-30、多肽凝膠為5-50、復(fù)合交聯(lián)劑為0.1-10、活性藥物為1-20添加劑為2-20。
2.按照權(quán)利要求1所述的親水性生物粘附凝膠貼劑，其特征在于聚丙烯酸鈉凝膠是將不同分子量的聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉和聚丙烯酸交聯(lián)聚合物按常規(guī)方法配制在溶劑甘油、丙二醇、乙醇或水中，調(diào)配制成的，其中低分子聚丙烯酸鈉分子量在2.0×105～6.0×107之間，高分子量聚丙烯酸鈉分子量在1.0×108～5.0×1010之間，按照重量組分計(jì)算低分子量的聚丙烯酸鈉占5-45、高分子量聚丙烯酸鈉占5-45。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的親水性生物粘附凝膠貼劑，其特征在于聚丙烯酸交聯(lián)聚合物為聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚烷基蔗糖與聚丙烯酸交聯(lián)聚合物、聚烷基季戊四醇與聚丙烯酸交聯(lián)聚合物、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸鹽以及它們之間的共聚物。
4.按照權(quán)利要求1所述親水性生物粘附凝膠貼劑，其特征在于活性藥物是水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇、薄荷腦、樟腦、冰片、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸乙二胺鹽、布洛芬、酮洛芬、吡羅昔康、芬布芬、吲哚美辛、鹽酸曲馬多、安乃近、氨基比林、芬太尼或中藥提取物。
5.按照權(quán)利要求1或4所述親水性生物粘附凝膠貼劑，其特征在于優(yōu)選活性藥物為酮洛芬、雙氯芬酸乙二胺-鹽、薄荷腦、樟腦、冰片及紅花、血竭、川芎、肉桂、丁香、乳香、細(xì)辛、沒藥、川烏、草烏的提取物。
6.按照權(quán)利要求1所述的親水性生物粘附凝膠貼劑，其特征在于多糖凝膠中的多糖為殼聚糖、瓊脂、海藻酸鈉、黃原膠、黃蓍膠、阿拉伯膠、瓜爾豆膠、魔芋多糖、果膠按照常規(guī)方法與溶劑水、乙醇形成的凝膠，多肽凝膠中多肽為明膠、骨膠、膠原蛋白和大分子氨基酸。
7.按照權(quán)利要求1所述的親水性生物粘附凝膠貼劑，其特征在于基質(zhì)中使用的多糖凝膠和多肽凝膠其重量組分比例為多糖凝膠∶多肽凝膠＝0.2～0.8∶1～1.2。
8.按照權(quán)利要求1所述的親水性生物粘附凝膠貼劑，其特征在于基質(zhì)中的添加劑為透皮促滲劑二甲基亞砜、氮酮及其衍生物、聚乙二醇脂肪酸酯類、尿素、角鯊?fù)榧捌溲苌?；以及天然透皮促滲劑薄荷腦、樟腦、薄荷醇、油酸、樟油、桉油精、冰片；還可以是藥物溶劑甘油、丙二醇、乙醇、乙二醇、正丁醇；也可以是防腐劑尼泊金酯類、苯甲酸鹽、山梨酸鉀；或者是其它的香精、色素。
9.如權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的親水性生物粘附凝膠貼劑的制備工藝，其特征在于基質(zhì)制備工藝由預(yù)交聯(lián)、藥分散、復(fù)交聯(lián)三道工序組成，首先，在30℃～70℃下混合已溶脹好的聚丙烯酸鈉凝膠，加入初交聯(lián)劑進(jìn)行預(yù)交聯(lián)反應(yīng)；其次將多糖凝膠、多肽凝膠、活性藥物和其它添加劑在攪拌情況下加入已預(yù)交聯(lián)的物質(zhì)中混勻；最后加入末交聯(lián)劑進(jìn)行復(fù)交聯(lián)反應(yīng)，即制得生物粘附凝膠，將其均勻涂布于無紡布，化學(xué)纖維布或棉布制成的背襯上，再覆蓋上聚氨酯、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、硅油紙或鋁箔及其相互的復(fù)合物制成的隔離層，經(jīng)過分切、成型和固化即得。
10.按照權(quán)利要求9所述親水性生物粘附凝膠貼劑的制備工藝，其特征在于使用的初交聯(lián)劑為金屬鋁、鎂、鐵、硅、鈣的各種無機(jī)鹽、氧化物、氫氧化物；末交聯(lián)劑為硼酸、硼酸鈉、過氧化苯甲酰、環(huán)氧氯丙烷、碳原子數(shù)10以下的有機(jī)醛，按重量組份計(jì)，初交聯(lián)劑的用量為0.05％-5％，末交聯(lián)劑用量為0.05％-5％，且初交聯(lián)劑用于預(yù)交聯(lián)，末交聯(lián)劑用于復(fù)交聯(lián)，分兩步進(jìn)行，共同起到復(fù)合交聯(lián)固化作用。
全文摘要
本發(fā)明涉及親水性生物粘附凝膠貼劑及其制備工藝，它是由親水性生物多糖和多肽大分子與骨架型高分子聚合物聚丙烯酸鈉復(fù)合交聯(lián)而成的醫(yī)藥生物新材料，它具有適宜的生物粘附性、生物相容性、柔韌性和內(nèi)聚力；它與皮膚之間由于水合嵌入，表面張力和氫鍵作用，可長時(shí)間緊密粘附，使配方中所含藥物通過表皮吸收進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，發(fā)揮全身和局部治療及保健作用，以此基質(zhì)制成的貼劑具有良好的生物粘附性，控緩釋效果好，質(zhì)量穩(wěn)定，為現(xiàn)代透皮制劑發(fā)展方向之一、也是本發(fā)明所解決的問題。
文檔編號A61K47/36GK1628634SQ20041004059
公開日2005年6月22日 申請日期2004年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月31日
發(fā)明者劉偉, 高愛琴 申請人:貴州太和制藥有限公司