專利名稱：一種新型純中藥制劑的配方及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是純中藥制劑，具體涉及的是一種治療糖尿病及其并發(fā)癥、提高免疫力的新型純中藥制劑。
背景技術(shù)：
糖尿病并發(fā)癥致殘致死率高，目前，全球已有糖尿病患者2億多，每年死于并發(fā)癥的人數(shù)已經(jīng)超過(guò)了320萬(wàn)人(2003年WHO資料統(tǒng)計(jì))。中醫(yī)對(duì)糖尿病并發(fā)癥主要進(jìn)行辯證施治的治療，這些年來(lái)中醫(yī)治療糖尿病的報(bào)道不少，但是對(duì)治療并發(fā)癥的報(bào)導(dǎo)則相對(duì)較少。目前，國(guó)內(nèi)民間也有用純中藥處方治療糖尿病及并發(fā)癥的，但是僅僅是用土單驗(yàn)方對(duì)患者進(jìn)行辯病治療，仍然是處在初始認(rèn)識(shí)之中。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)糖尿病并發(fā)癥多半采用的是口服降糖藥并配合抗菌液體的治療方法，目的在于控制血糖，控制并發(fā)癥的惡化，而更有效的辦法不多，一旦血糖控制失效，多半采用截肢，而截肢不僅費(fèi)用高昂，而且手術(shù)后多數(shù)患者長(zhǎng)期不能愈合或者就根本不能愈合，給患者帶來(lái)了更大的痛苦，以至眼睜睜的看著患者終生殘疾或者死亡。目前生物制劑針對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的研究與應(yīng)用，引起了業(yè)內(nèi)學(xué)者、研究人員和社會(huì)有關(guān)人士的廣泛關(guān)注，隨著純中藥和生物藥品研究的不斷深入，人們對(duì)現(xiàn)代西醫(yī)藥治療糖尿病及并發(fā)癥所導(dǎo)致的治標(biāo)不治本，以及由此帶來(lái)的副作用的認(rèn)識(shí)也越來(lái)越清楚。如單純的服用二甲雙胍，一段時(shí)間內(nèi)的降糖效果還比較明顯，但長(zhǎng)期服用不僅血糖降不下來(lái)，并發(fā)癥也隨之發(fā)生或病癥加劇。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新型純中藥制劑的配方及其制備方法，它能夠有效的改進(jìn)目前治療糖尿病藥物的缺點(diǎn)。
為了改進(jìn)背景技術(shù)所存在的問(wèn)題本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)它是由當(dāng)歸666-668份、知母666-668份、忍冬藤332-334份、地黃332-334份、金銀花332-334份、水紅花子166-168份、甘草166-168份、玄參166-168份、黃連499-501份組成，具體制作方法為取當(dāng)歸666-668份的1/3的細(xì)粉備用，取當(dāng)歸666-668份2/3的量與知母666-668份、忍冬藤332-334份、地黃332-334份、金銀花332-334份、玄參166-168份、水紅花子166-168份、甘草166-168份、黃連499-501份等9味藥，加8倍于藥量的水煎煮兩次，每次1小時(shí)，過(guò)濾合并煎液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.10-1.14溫度為50-70攝氏度的稠膏，再加入乙醇使之含醇量達(dá)70％，放置24小時(shí)，過(guò)濾，上清液減壓回收乙醇濃縮至相對(duì)密度1.25-1.30溫度為50-70攝氏度的稠膏，真空干燥膏體溫度應(yīng)控制在70攝氏度以下，最后將干膏粉碎成細(xì)粉加入當(dāng)歸666-668份1/3的量，加糊精至1000g，加硬脂酸鎂3g，混合干壓制成18-60目顆粒即可。本發(fā)明具有造價(jià)低廉，能夠有效的治療糖尿病人的各種并發(fā)癥，并能提高糖尿病人的免疫力，延長(zhǎng)糖尿病人的壽命。
具體實(shí)施例方式
一本具體實(shí)施方式
是由當(dāng)歸666-668份、知母666-668份、忍冬藤332-334份、地黃332-334份、金銀花332-334份、水紅花子166-168份、甘草166-168份、玄參166-168份、黃連499-501份組成，具體制作方法為取當(dāng)歸666-668份的1/3的細(xì)粉備用，取當(dāng)歸666-668份2/3的量與知母666-668份、忍冬藤332-334份、地黃332-334份、金銀花332-334份、玄參166-168份、水紅花子166-168份、甘草166-168份、黃連499-501份等9味藥，加8倍于藥量的水煎煮兩次，每次1小時(shí)，過(guò)濾合并煎液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.10-1.14溫度為50-70攝氏度的稠膏，再加入乙醇使之含醇量達(dá)70％，放置24小時(shí)，過(guò)濾，上清液減壓回收乙醇濃縮至相對(duì)密度1.25-1.30溫度為50-70攝氏度的稠膏，真空干燥膏體溫度應(yīng)控制在70攝氏度以下，最后將干膏粉碎成細(xì)粉加入當(dāng)歸666-668份1/3的量，加糊精至1000g，加硬脂酸鎂3g，混合干壓制成18-60目顆粒即可。本發(fā)明具有造價(jià)低，能夠有效的治療糖尿病及各種并發(fā)癥，特別對(duì)于糖尿病的各種并發(fā)癥有著很好的療效。按藥劑學(xué)方法，可以將本發(fā)明的純中藥制劑制備成多種臨床藥物劑型，包括口服制劑或非腸道給藥的劑型，所述的口服制劑可為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、混懸劑、滴丸、口服液體劑等等中的任何一種；所述的非腸道給藥劑型可為自于注射劑、氣霧劑、栓劑或皮下給藥劑型等等當(dāng)中的一種。
本發(fā)明藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示本發(fā)明純中藥制劑具有以下功能一、對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠潰瘍模型的影響實(shí)驗(yàn)首先以鏈尿佐菌素(STZ)55mg/kg腹腔注射造成實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠模型，7天后在此模型上進(jìn)一步造成皮膚損傷最終形成實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠皮膚潰瘍模型。連續(xù)灌胃給藥4周。結(jié)果表明，本藥物顆粒小(0.81g/kg)、中(1.62g/kg)、大(3.24g/kg)三個(gè)劑量組創(chuàng)面愈合率分別達(dá)到89.68％、89.98％和89.69％，與模型組比較差異顯著(均P＜0.001)。提示，本藥物顆粒有較強(qiáng)的促進(jìn)實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠潰瘍模型皮膚創(chuàng)面愈合作用。
二、對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿病動(dòng)物模型血糖的影響1.對(duì)糖尿病大鼠模型血糖的影響實(shí)驗(yàn)以鏈尿佐菌素(STZ)50mg/kg腹腔注射造成實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠模型。連續(xù)灌胃給藥6周。結(jié)果表明，本藥物顆粒小(0.81g/kg)、中(1.62g/kg)、大(3.24g/kg)三個(gè)劑量組與模型組比較均有不同程度降低血糖的趨勢(shì)，尤其以大劑量(3.24g/kg)組更為明顯(P＜0.05～0.01)。
2.對(duì)糖尿病小鼠模型血糖的影響實(shí)驗(yàn)以四氧嘧啶(Alloxan)70mg/kg尾靜脈注射造成實(shí)驗(yàn)性糖尿病小鼠模型。連續(xù)灌胃給藥8周。結(jié)果表明，本藥物顆粒大(4.68g/kg)劑量組有降低血糖的趨勢(shì)與模型組比較差異顯著(P＜0.01)，而小(0.81g/kg)、中(1.62g/kg)劑量組降低血糖的趨勢(shì)不明顯。
三、抑菌作用1.對(duì)常見(jiàn)致病菌的體外抑制作用實(shí)驗(yàn)用液體試管稀釋法測(cè)定本藥物顆粒提取干粉對(duì)6種46株常見(jiàn)致病菌的抑制作用。結(jié)果顯示，該藥對(duì)金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、變形桿菌有抑制作用，抑制率分別為90、70及60％，綠膿桿菌、大腸桿菌、乙鏈球菌等沒(méi)有抑制作用，總抑制率為41.3％，MIC50為28.42mg/ml。
2.對(duì)金黃色葡萄球菌感染小鼠的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)用金黃色葡萄球菌以80％的致死劑量給小鼠腹腔注射感染后，觀察本藥物顆粒對(duì)被感染小鼠的保護(hù)作用。結(jié)果顯示，該藥大、中及小劑量組均能降低金黃色葡萄球菌感染小鼠的死亡率，與感染對(duì)照組比較差異顯著(P＜0.05～0.01)。提示，該藥對(duì)金黃色葡萄球菌感染小鼠有保護(hù)作用。
3.對(duì)綠膿桿菌感染小鼠的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)用綠膿桿菌以85％的致死劑量給小鼠腹腔注射感染后，觀察該藥對(duì)被感染小鼠的保護(hù)作用。結(jié)果顯示，該藥對(duì)綠膿桿菌感染小鼠有保護(hù)趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
四、對(duì)小鼠耳廓微循環(huán)的影響實(shí)驗(yàn)經(jīng)尾靜脈注射15％高分子右旋糖酐誘發(fā)小鼠耳廓微循環(huán)障礙模型，觀察本藥物顆粒對(duì)耳廓微循環(huán)血液流態(tài)影響。結(jié)果表明，本藥物顆粒小(1.17g/kg)、大(4.68g/kg)劑量組在20min、30min時(shí)段有明顯改善小鼠耳廓微循環(huán)的流態(tài)的作用，與對(duì)照組比較均差異顯著(P＜0.05～0.01)。提示，本藥物顆粒對(duì)耳廓微循環(huán)障礙有明顯改善。
五、對(duì)急性、慢性炎癥反應(yīng)的影響1.對(duì)二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響實(shí)驗(yàn)采用二甲苯造成小鼠耳腫脹急性炎癥模型，結(jié)果顯示，本藥物顆粒小(1.17g/kg)、中(2.34g/kg)、大(4.68g/kg)三個(gè)劑量組耳腫脹率明顯減輕，與模型組比較差異顯著(均P＜0.05)。提示，本藥物顆粒有抗急性炎癥作用。
2.對(duì)大鼠足跖腫的影響實(shí)驗(yàn)采用角叉菜致大鼠足跖腫脹急性炎癥模型，灌胃給藥3天。結(jié)果表明，本藥物顆粒小(0.81g/kg)、中(1.62g/kg)、大(3.24g/kg)劑量組在不同時(shí)間點(diǎn)足跖腫脹程度均低于對(duì)照組，其中以大劑量(3.24g/kg)組在2h、3h、4h時(shí)間點(diǎn)的抑制作用最明顯，與對(duì)照組比較差異顯著(P＜0.05、P＜0.01、P＜0.05)。提示，本藥物顆?？辜毙匝装Y作用較強(qiáng)。
3.對(duì)大鼠肉芽腫的影響實(shí)驗(yàn)采用大鼠棉球肉芽腫動(dòng)物模型，連續(xù)灌胃給藥10天。結(jié)果表明，本藥物顆粒小(0.81g/kg)、中(1.62g/kg)、大(3.24g/kg)劑量組均明顯降低肉芽腫濕重和干重，與對(duì)照組比較差異顯著(均P＜0.01)。提示，本藥物顆粒對(duì)大鼠肉芽腫慢性炎癥模型有明顯抑制作用。
4.對(duì)小鼠毛細(xì)血管通透性的影響實(shí)驗(yàn)以二甲苯為致炎劑，引起小鼠毛細(xì)血管通透性增加，造成滲出性炎癥早期模型，灌胃給藥三天。結(jié)果表明，本藥物顆粒三個(gè)劑量組均可降低小鼠毛細(xì)血管通透性，尤其以大劑量(4.68g/kg)組作用更明顯，與對(duì)照組比較差異顯著(均P＜0.05)。提示，本藥物顆粒對(duì)炎癥早期滲出有較強(qiáng)抑制作用。
六、對(duì)小鼠鎮(zhèn)痛模型的影響1.對(duì)醋酸所致小鼠疼痛的影響實(shí)驗(yàn)以化學(xué)刺激法經(jīng)腹腔注射冰醋酸造成小鼠腹部疼痛模型，觀察本藥物顆粒對(duì)小鼠疼痛的反應(yīng)。灌胃給藥三天。結(jié)果表明，小(1.17g/kg)、中(2.34g/kg)、大(4.68g/kg)三個(gè)劑量組均有明顯降低疼痛引起扭體次數(shù)，與對(duì)照組比較均有顯著性差異(P＜0.01、P＜0.05、P＜0.01)，提示，本藥物顆粒有明顯的鎮(zhèn)痛作用。
2.對(duì)小鼠熱板法所致疼痛的影響實(shí)驗(yàn)以小鼠足部接觸熱板，受熱刺激后產(chǎn)生疼痛反應(yīng)(舔后足)為指標(biāo)，觀察給藥后不同時(shí)段小鼠痛閾值，灌胃給藥三天。結(jié)果表明，本藥物顆粒小(1.17g/kg)、中(2.34g/kg)、大(4.68g/kg)三個(gè)劑量組在給藥后90min均能明顯延長(zhǎng)小鼠痛閾值，與對(duì)照組比較差異顯著(均P＜0.01)，提示，本藥物顆粒鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)。
七、對(duì)小鼠免疫功能的影響1.對(duì)正常小鼠和免疫功能低下小鼠特異性體液免疫功能的影響實(shí)驗(yàn)用測(cè)定血清溶血素的方法，觀察本藥物顆粒對(duì)正常小鼠和環(huán)磷酰胺致免疫功能低下小鼠特異性體液免疫功能的影響。結(jié)果顯示，本藥物顆粒大(4.68g/kg)、中(2.34g/kg)、小(1.17g/kg)三個(gè)劑量組對(duì)正常小鼠血清中抗羊紅細(xì)胞抗體的水平均無(wú)明顯作用(P＞0.05)。本藥物顆粒大(4.68g/kg)、中(2.34g/kg)劑量組對(duì)免疫功能低下小鼠的體液免疫反應(yīng)均有明顯的增強(qiáng)作用(P＜0.01～0.05)。提示，該藥能提高免疫功能低下小鼠的體液免疫功能。
2.對(duì)正常小鼠和免疫功能低下小鼠吞噬功能的影響實(shí)驗(yàn)用碳粒廓清法觀察對(duì)正常小鼠和環(huán)磷酰胺致免疫功能低下小鼠單核細(xì)胞吞噬功能的影響。結(jié)果顯示，本藥物顆粒各劑量組對(duì)正常小鼠單核細(xì)胞吞噬功能無(wú)明顯影響。本藥物顆粒大(4.68g/kg)、中(2.34g/kg)劑量組對(duì)環(huán)磷酰胺致免疫功能低下小鼠單核細(xì)胞吞噬功能均有明顯的增強(qiáng)作用(P＜0.05～0.01)。
具體實(shí)施例方式
四試驗(yàn)例該純中藥制劑促進(jìn)糖尿病并發(fā)癥潰瘍創(chuàng)面愈合的作用材料與方法1.藥物純中藥制劑，提取膏粉，3.33g生藥/g膏粉，批號(hào)20060626，中國(guó)中醫(yī)研究院中藥所提供。鏈尿佐菌素(Streptozein，STZ)，MW256.20，Sigam公司。檸檬酸，分析純，北京化工廠，批號(hào)890822；檸檬酸三鈉，分析純，北京化工廠，批號(hào)881007，配制成pH4.2，0.1mol/L檸檬酸緩沖液。陽(yáng)性藥對(duì)照藥康復(fù)新液100ml/瓶，批號(hào)060106，四川好醫(yī)生攀西藥業(yè)有限責(zé)任公司。利多卡因注射液，0.1/5ml，批號(hào)0403021，泗水希爾康制藥有限公司。
2.動(dòng)物Wistar種大鼠65只，清潔級(jí)，雄性，體重190-210克，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，許可證編號(hào)SCXK(京)2005-0013。
3試驗(yàn)方法除空白對(duì)照組外，其余動(dòng)物禁食18小時(shí)，按鏈尿佐菌素55mg/kg，用0.1mol/L檸檬酸緩沖液(pH4.2)配成1％的溶液，經(jīng)腹腔注射造成大鼠高血糖，穩(wěn)定7天后測(cè)定空腹血糖＞16.6mmol/L(300mg/dl)作為糖尿病成模的標(biāo)準(zhǔn)，動(dòng)物隨機(jī)分5組，每組10-11只，(1)空白對(duì)照組，(2)模型組，(3)小劑量(0.81g/kg)組，(中劑量(1.62g/kg)組，(5)大劑量(3.24g/kg)組，(6)陽(yáng)性對(duì)照藥康復(fù)新液(3ml/kg)組。(1)-(6)各組動(dòng)物經(jīng)背部脫毛后在脊柱兩側(cè)各制作一個(gè)創(chuàng)面，直徑為18-20mm的圓形皮膚破損面，深至筋膜，次日起開(kāi)始灌胃給藥，連續(xù)4周。每周測(cè)定一次血糖，測(cè)量皮膚創(chuàng)面直徑2次，觀察創(chuàng)面愈合情況。用圖象分析儀計(jì)算未愈合面積，計(jì)算創(chuàng)面愈合率(％)創(chuàng)面愈合率＝[(原始創(chuàng)面面積-未愈合創(chuàng)面面積)÷原始創(chuàng)面面積]×100％實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理t檢驗(yàn)；摘取創(chuàng)面皮膚送檢病理，進(jìn)行病理組織學(xué)檢查，以纖維細(xì)胞和炎性細(xì)胞為觀察指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)按參比差值法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
20-1-3.試驗(yàn)結(jié)果

注與對(duì)照組比較▲▲▲P＜0.01；與模型組比較***P＜0.001
對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠皮膚潰瘍模型病理組織學(xué)的影響

注與對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01由表可見(jiàn)，糖尿病模型組大鼠皮膚創(chuàng)面面積愈合速度明顯慢于空白對(duì)照組，其創(chuàng)面愈合率88.97％與對(duì)照組的78.01％比較明顯減慢呈現(xiàn)顯著性差異(P＜0.001)，表明實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠潰瘍模型成立。小(0.81g/kg)、中(1.62g/kg)、大(3.24g/kg)三個(gè)劑量組皮膚創(chuàng)面面積愈合程度明顯快于模型組，創(chuàng)面愈合率分別為89.68％、89.98％和89.69％與模型組比較呈現(xiàn)顯著性差異(P＜0.001)，對(duì)照藥康復(fù)新液與模型組比較呈現(xiàn)顯著性差異(P＜0.001)。病理組織學(xué)觀察顯示(照片1-12)，模型組創(chuàng)面可見(jiàn)厚簿不一的炎性結(jié)茄，創(chuàng)面邊緣的表皮細(xì)胞增厚，創(chuàng)面下均為肉芽組織，肉芽組織見(jiàn)豐富的成纖維細(xì)胞，部分纖維細(xì)胞，多數(shù)炎細(xì)胞，模型組與對(duì)照組相比，在創(chuàng)面愈合程度上顯著減慢。三個(gè)劑量組創(chuàng)面下為肉芽組織，肉芽組織內(nèi)細(xì)胞豐富，豐富的成纖維細(xì)胞，部分纖維細(xì)胞，少數(shù)膠原纖維，較少炎細(xì)胞或無(wú)炎細(xì)胞。本藥物顆粒各組與模型組相比，在創(chuàng)面愈合程度上明顯增快(詳見(jiàn)病理報(bào)告)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，給藥4周小、中、大三個(gè)劑量組均有較強(qiáng)的促進(jìn)實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠潰瘍模型皮膚創(chuàng)面愈合作用，創(chuàng)面愈合率分別達(dá)89.68％、89.98％和89.69％；病理組織學(xué)檢查顯示，與模型組比較對(duì)大鼠潰瘍模型有減輕作用。對(duì)照藥康復(fù)新液亦有促進(jìn)實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠潰瘍模型皮膚創(chuàng)面愈合作用。
權(quán)利要求
1.一種新型純中藥制劑的配方及其制備方法，其特征在于它是由當(dāng)歸666-668份、知母666-668份、忍冬藤332-334份、地黃332-334份、金銀花332-334份、水紅花子166-168份、甘草166-168份、玄參166-168份、黃連499-501份組成。
2.一種新型純中藥制劑的配方及其制備方法，其特征在于具體制作方法為取當(dāng)歸666-668份的1/3的細(xì)粉備用，取當(dāng)歸666-668份2/3的量與知母666-668份、忍冬藤332-334份、地黃332-334份、金銀花332-334份、玄參166-168份、水紅花子166-168份、甘草166-168份、黃連499-501份等9味藥，加8倍于藥量的水煎煮兩次，每次1小時(shí)，過(guò)濾合并煎液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.10-1.14溫度為50-70攝氏度的稠膏，再加入乙醇使之含醇量達(dá)70％，放置24小時(shí)，過(guò)濾，上清液減壓回收乙醇濃縮至相對(duì)密度1.25-1.30溫度為50-70攝氏度的稠膏，真空干燥膏體溫度應(yīng)控制在70攝氏度以下，最后將干膏粉碎成細(xì)粉加入當(dāng)歸666-668份1/3的量，加糊精至1000g，加硬脂酸鎂3g，混合干壓制成18-60目顆粒即可。
全文摘要
一種新型純中藥制劑的配方及其制備方法，它涉及的是純中藥制劑，具體涉及的是一種治療糖尿病及其并發(fā)癥、提高免疫力的新型純中藥制劑。它是由當(dāng)歸666－668份、知母666－668份、忍冬藤332－334份、地黃332－334份、金銀花332－334份、水紅花子166－168份、甘草166－168份、玄參166－168份、黃連499－501份組成，本發(fā)明具有造價(jià)低，能夠有效的治療糖尿病及各種并發(fā)癥，并能提高糖尿病人的免疫力。
文檔編號(hào)A61P3/10GK101032592SQ200710065258
公開(kāi)日2007年9月12日 申請(qǐng)日期2007年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月9日
發(fā)明者張瑞祥, 劉建勛, 仝燕, 李憲昌, 李冠祥, 姚冀明, 張傳吉 申請(qǐng)人:唐貝寧醫(yī)藥科技(北京)有限公司