專利名稱：：2,6-二異丙基苯酚的n,n-二烷基氨基酸酯鹽注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽的注射劑。
背景技術(shù)：
：2，6-二異丙基苯酚(丙泊酚，異丙酚)，為短效靜脈全身麻醉藥，起效迅速，無明顯蓄積，蘇醒快而完全，其注射液臨床上用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持，現(xiàn)為醫(yī)院常用麻醉劑。但是因其水中溶解度很小而只能以乳劑的形式應(yīng)用于臨床，然而乳劑具有1、物理穩(wěn)定性差；2、由于較大的油滴尺寸可能導(dǎo)致栓塞；3、注射引起疼痛；4、在用藥前僅能與少數(shù)可注射產(chǎn)品選擇性混合；5、乳劑易于細(xì)菌生長；6、引起心臟方面毒副作用等缺點，限制了2，6-二異丙基苯酚的使用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種以2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽為主藥制成的注射劑，注射進入體內(nèi)后可很快水解釋放出2，6-二異丙基苯酚產(chǎn)生麻醉效應(yīng)，從而改善其水溶性，減少毒副作用，增加其適用范圍。本發(fā)明主藥是2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽(I)為2，6-二異丙基苯酚的前藥，O0-G—(CH2)n—D*HB(I)其中n-0-7，R=H，甲基，乙基，D代表含有氮原子的有機基團及與相應(yīng)酸成的鹽。所述的含氮原子的有機基團的結(jié)構(gòu)式如下一M'(R1,R2=,CH3，CH2CH2CH3,CH2CH2CH2CH3Ar,CH2Ar;Ar=H^Lr4、R2uR3,R4=H,R1，F(xiàn),CI,Br,N02，OR1;R3,R4的相對位置可是鄰，間，對位)H之c、一N—(CH2)n(n=1,2,5,6)R5一|/~^\(R5,R6=H,CH3,CH2CH3,CH2CH2CH3;A-S;當(dāng)R5,R6不同時為H時A=CH2,O,NR7;R6R7=H,CH3,CH2CH3,CH2CH2CH3,i-Pr,Ph,CH2Ph)4相應(yīng)的酸HB是指鹽酸，磷酸，硫酸，碳酸等可作為藥用的無機酸；或乙酸，乳酸,甲磺酸，丁二酸，枸櫞酸，蘋果酸，酒石酸、馬來酸等可作為藥用的有機酸。2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽的制備已申請中國專利，公開號為CN1907954A其中部分化合物的理化特性見表一表一:<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽類麻醉藥物的注射劑由下述組分組成2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽類(以2，6-二異丙基苯酚計)2~200g延緩氧化附加劑l4g滲透壓調(diào)節(jié)劑10100g賦形劑0200g注射用水加到2000ml所述的2，6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯或其鹽類(以2，6-二異丙基苯酚計)單劑量規(guī)格為lmg~100mg/ml。所述延緩氧化附加劑為維生素C及其鹽或其衍生物，包括維生素C鈉、維生素C鈣、維生素C磷酸酯，亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉，半胱氨酸，乙二胺四乙酸二鈉(一鈉)、枸櫞酸、酒石酸、氮氣、二氧化碳及藥劑學(xué)上可接受的其它延緩氧化附加劑；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、甘油及藥劑學(xué)上可接受的其它滲透壓調(diào)節(jié)劑。所述賦形劑包括乳糖、甘露醇、甘氨酸及藥劑學(xué)上可接受的其它賦形劑。為使注射劑的pH值與血液接近，可加入pH調(diào)節(jié)劑，pH范圍控制在3.09之間，其中優(yōu)選的范圍在3.57.0之間。所述的pH調(diào)節(jié)劑選用以下一種或幾種鹽酸、磷酸、硫酸、碳酸等可作為藥用的無機酸；乙酸、乳酸、甲磺酸、丁二酸、枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸等可作為藥用的有機酸；2，6-二異丙基苯酚；氫氧化鈉，氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等藥用無機堿；磷酸緩沖液及磷酸鹽緩沖液、醋酸緩沖液及醋酸鹽緩沖液、硼酸緩沖液、硼酸鹽緩沖液及藥劑學(xué)上可接受的其它緩沖液。本發(fā)明的制備方法為釆用常規(guī)的方法進行制備的水針劑、輸液、凍干粉針、無菌粉針和無菌貯備液(或濃縮液)。具體制備方法為取2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽類、延緩氧化附加劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑，溶解于適量已通保護性氣體氮氣或二氧化碳的注射用水中，加活性炭，室溫至100。C保持一定時間，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，過濾至澄明，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后，在氮氣或二氧化碳?xì)饬飨鹿喾猓?00121'C蒸汽滅菌或其它適宜的滅菌方式。根據(jù)上述水針劑的制備方法，還可將其制備為無菌水針，具體制備方法為取2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽類、延緩氧化附加劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑，溶解于適量已通氮氣或二氧化碳保護性氣體的注射用水中，加活性炭，室溫至100'C保持一定時間，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，加注射用水至全量，無菌過濾，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后，在氮氣或二氧化碳?xì)饬飨鹿喾?。制備方法還可以為取2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽類、延緩氧化附加劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、賦形劑，溶解于適量已通氮氣或二氧化碳保護性氣體的注射用水中，加活性炭，室溫至10(TC保持一定時間，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，加注射用水至全量，無菌過濾，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后，無菌條件下，在氮氣或二氧化碳?xì)饬飨鹿嘌b，冷凍干燥，蓋塞，軋蓋，臨用時用無菌注射用水溶解。制備方法還可以為取2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽類、延緩氧化附加劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑，溶解于適量已通氮氣或二氧化碳保護性氣體的注射用水中，加活性炭，室溫至100'C保持一定時間，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，加注射用水至全量，無菌過濾，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后，無菌條件下用有機溶媒結(jié)晶法、冷凍干燥法或噴霧干燥法制得無菌粉末，分裝，壓塞，軋蓋，臨用時用無菌注射用水溶解。制備方法還可以為取2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽類、延緩氧化附加劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑，溶解于適量已通保護性氣體氮氣或二氧化碳的注射用水中，加活性炭，室溫至10(TC保持一定時間，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，加注射用水至規(guī)定量，過濾至澄明，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)符合要求后，在氮氣或二氧化碳?xì)饬飨鹿嘌b于輸液瓶或軟袋中，封口，100121'C蒸汽滅菌或其它適宜的滅菌方式，臨用時用無菌注射用水稀釋。部分化合物藥理試驗1、2，6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯鹽酸鹽小白鼠體內(nèi)麻醉實驗取十只健康小白鼠，平均體重19-25g。將2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯鹽酸鹽溶解在0.9%的生理鹽水中，加入的量按異丙酚臨床試驗的麻醉用量40mg/ml來進行計算，即2，6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯鹽酸鹽為735.69mg/ml,—共配制5ml注射液，該注射液為原液，有待實驗中進行稀釋。注射液PH環(huán)境略偏5(精密PH試紙測定為5.3-5.4)。然后直接將不同濃度的注射液注入小鼠尾靜脈，隨即觀察小鼠的反應(yīng)，觀察小鼠是否有活動減弱，是否出現(xiàn)麻醉作用。注射濃度由高及低，先找出小鼠的麻醉致死量，再降低濃度倍數(shù)找到麻醉的無效劑量和有效劑量。不同濃度的注射液則由原液用生理鹽水進行稀釋配制而成。首先直接注射異丙酚的蓖麻油溶劑(濃度為40mg/ml),2只小鼠很快出現(xiàn)麻醉反應(yīng)，麻醉作用起效為5秒，持續(xù)時間平均為35-40秒；當(dāng)產(chǎn)品注射液濃度為200mg/ml時，注入小鼠體內(nèi)后，小鼠無任何反應(yīng)直接死亡，該劑量為小鼠的麻醉致死量；當(dāng)產(chǎn)品注射液濃度為20mg/ml時，注入完畢后，2只小鼠均行為正常，無明顯的麻醉作用，該濃度為麻醉的無效劑量；當(dāng)產(chǎn)品注射液濃度為40mg/ml時，注入后4只小鼠的活動減慢，均很快出現(xiàn)麻醉反應(yīng)，短時間能觀察到深度麻醉的產(chǎn)生。但麻醉作用的持續(xù)時間很短，4只小鼠從麻醉現(xiàn)象出現(xiàn)到最后蘇醒的平均時間為35秒，不到一分鐘，同首先進行的異丙酚麻醉效果相似。蘇醒后小鼠的行為隨即恢復(fù)正常。實驗中對其中一只處于麻醉狀態(tài)的小鼠進行眼部取血，將血漿離心后進行HPLC的含量測定參見圖l，從HPLC圖的出峰情況顯示血樣中有異丙酚峰的出現(xiàn)。證明產(chǎn)物引起麻醉作用是通過在體內(nèi)的酶解得到的異丙酚而產(chǎn)生的。259nm6.780峰為產(chǎn)物鹽酸鹽高度77.2%,面積88.3%，5.109可能為異丙酚高度3.46%，面積1.76%,而產(chǎn)物具體的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)，精確的藥效學(xué)最低致死量，最低有效量以及治療指數(shù)有待于臨床實驗進一步深入研究來確定。2、N，N-二甲基(2，6-二異丙基苯基)甘胺酸酯鹽酸鹽LD50測定室溫22°C20061206鹽酸鹽小鼠ivLD50(1)藥物20061206結(jié)晶粉末，白色晶粉。溶于水、無味、無氣味，由重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院提供，批號20061206鹽酸鹽。(2)動物昆明種小鼠，雌雄各半，體重18—22g,由重慶醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心提供。(3)方法a.首先設(shè)100mg/kg體重靜脈注射給藥，容量0.2ml/kg，組間距-0.5。結(jié)果第一只、第二只，100mg/kg約2—3min死亡。第三、第四只50mg/kg未見死亡發(fā)生。b.設(shè)實驗組為5組。100mg/kg、80mg/kg、64mg/kg、51.2mg/kg和40rag/kg組。均經(jīng)靜脈注射給藥。最高劑量組100mg/kg,最低劑量組40邁g/kg,組距0.8。給藥后記錄動物癥狀和死亡數(shù)目。自由飲水和覓食。(4).結(jié)果死亡存活100mg/kg18.18.18.19.19.19.20.20.21.21g10/100/1080mg/kg18.18.18.18.19.19.20.20.21.22g8/102/1064mg/kg18.18.18.19.19.18.20.20.21.22g5/105/10死亡存活51.2mg/kg18.18.19.19.20.20.21.21.21.20g2/108/1040mg/kg18.18.20.20.21.21.20.20.18.22g0/1010/10給藥后動物煩躁，約l一2rnin四肢無力、跌倒、抽蓄、震顫、呼吸緩慢、翻正反射消逝，個別動物呼吸抑制死亡。但幸存動物呼吸由慢轉(zhuǎn)快，翻正反射恢復(fù)，四肢有力，可自由運動，約10—20min試驗動物均能正?；顒?，經(jīng)過6~8h幾乎所有動物均恢復(fù)正常。死亡動物經(jīng)解剖，心、肝、脾、肺、腎、腦均未見異常病變，推測動物死亡之原因為呼吸抑制所致。(5).結(jié)論初步推測N，N-二甲基(2，6-二異丙基苯基)甘胺酸酯鹽酸鹽LD50為59.86mg/kg左右。初步試驗證明2,6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽類水溶性好，在體內(nèi)可很快分解出2，6-二異丙基苯酚，將其制成用注射用水作溶媒的水針、輸液、凍干粉針和無菌分裝粉針及無菌貯備液等形式的注射劑，可消除2，6-二異丙基苯酚乳劑可能產(chǎn)生的副作用，生產(chǎn)和使用的安全性更高，制得的各類注射劑提高了用藥的安全性及有效性。圖1是小鼠的HPLC圖。具體實施例方式下面通過具體實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步具體的說明。但本發(fā)明不局限于這些實施例。實施例1:2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽無菌水針劑。取約占配制體積總量80%的注射用水，通二氧化碳飽和，加入2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚10g)、4g維生素C鈉、10g氯化鈉，攪拌溶解，加配制量0.2%的活性炭室溫攪拌30分鐘，加10%乙酸調(diào)節(jié)pH為35，加注射用水至2000mL，過濾至澄明，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后，在二氧化碳?xì)饬飨鹿喾庥诎碴持?，每?ml，封口，IOO'C流通蒸汽滅菌30分鐘。實施例2:2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽無菌水針劑取約占配制體積總量80%的注射用水，通氮氣飽和，加入2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚50g)、10g亞硫酸氫鈉(或焦亞硫酸鈉)、100g葡萄糖，攪拌溶解，加配制量0.3X的活性炭5(TC攪拌30分鐘，加10%鹽酸調(diào)節(jié)pH為45，加注射用水至2000mL，過濾至澄明，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后，在氮氣流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，121'C蒸汽熱壓滅菌15分鐘。實施例3:2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽無菌水針劑取約占配制體積總量60%的注射用水，通氮氣飽和，加入2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚10g)、lg半胱氨酸、10g甘油、攪拌溶解，加配制量0.15X的活性炭80'C攪拌30分鐘，加磷酸氫鈉-磷酸二氫鈉緩沖液(或其它磷酸鹽緩沖液、醋酸緩沖液及醋酸鹽緩沖液、硼酸緩沖液及硼酸鹽緩沖液)調(diào)節(jié)pH為35，加注射用水至2000mL,過濾至澄明，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后，在氮氣流下灌封，115'C蒸汽熱壓滅菌20分鐘。實施例4:2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽水針劑取約占配制體積總量80%的注射用水，通氮氣飽和，加入2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚50g)、0.4g乙二胺四乙酸二鈉，加配制量0.2^的活性炭80'C攪拌30分鐘，加4%枸櫞酸調(diào)節(jié)pH為35，加注射用水至2000niL,過濾至澄明，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后，在氮氣流下灌封。實施例5:2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽水針劑取約占配制體積總量70%的注射用水，通氮氣飽和，加入2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚20g)、4g維生素C鈣、12g氯化鈉，攪拌溶解，加配制量0.2X的活性炭8(TC攪拌30分鐘，加5%鹽酸調(diào)節(jié)pH為25,加注射用水至2000mL,過濾至澄明，測定含量、pH、色澤等指合格后，在氮氣流下灌封。實施例6:2，6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽水針劑取約占配制體積總量80%的注射用水，通氮氣飽和，加入2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚10g)、4g維生素C磷酸酯、100g葡萄糖，攪拌溶解，加配制量0.2%的活性炭80"攪拌30分鐘，加10%碳酸調(diào)節(jié)pH為3~5，加注射用水至2000mL，過濾至澄明，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后，在二氧化碳?xì)饬飨鹿喾?。實施?:2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽輸液取約占配制體積總量80%的注射用水，通二氧化碳飽和,加入2，6-二異丙基苯酚1^-二垸基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚2g)、10g枸櫞酸、18g氯化鈉，攪拌溶解，加配制量0.1%的活性炭室溫攪拌30分鐘，加0.1%乳酸調(diào)節(jié)pH為35，加注射用水至2000mL,過濾至澄明，在二氧化碳?xì)饬飨鹿喾庥谳斠浩恐?，每?00ml，蓋塞，軋蓋，121'C蒸汽熱壓滅菌30分鐘。實施例8:2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽輸液取約占配制體積總量60%的注射用水，通二氧化碳飽和，加入2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚4g)、13g酒石酸、100g葡萄糖，攪拌溶解，加配制量0.15%的活性炭室溫攪拌30分鐘，加0.5%枸櫞酸調(diào)節(jié)pH為4.05.0,加注射用水至2000mL，過濾至澄明，在二氧化碳?xì)饬飨鹿喾庥谳斠浩恐?，每?50ml，蓋塞，軋蓋，121'C蒸汽熱壓滅菌30分鐘。實施例9:2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽輸液取約占配制體積總量70%的注射用水，通二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯酚1\，]^二烷基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚2g)、4g焦亞硫酸鈉、100g葡萄糖，攪拌溶解，加配制量0.05%的活性炭室溫攪拌30分鐘，加5%酒石酸調(diào)節(jié)pH為35,加注射用水至2000mL,過濾至澄明，在二氧化碳?xì)饬飨鹿喾庥谳斠浩恐?，每?00ml，蓋塞，軋蓋，121'C蒸汽熱壓滅菌30分鐘。實施例10:2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽凍干粉針劑取約占配制體積總量80%的注射用水,通二氧化碳飽和，加入2，6-二異丙基苯酚民]^-二烷基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚5g)、2g硫代硫酸鈉，攪拌溶解，加配制量0.1%的活性炭室溫攪拌30分鐘,加10。/。鹽酸調(diào)節(jié)pH為47,另加入賦形劑一200g甘露醇，加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾。取上述無菌過濾，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后的溶液，在氮氣保護下，按每瓶2ml分裝于管制瓶中。管制瓶置冷凍干燥機制品室板層上，于-45'C保溫14小時。開啟捕水器制冷開關(guān)，于預(yù)凍保溫結(jié)束后，開啟真空泵，當(dāng)真空度讀數(shù)降至20帕以下時，逐漸升高板層溫度至-35°C，保持610小時；升溫至-25'C,保持58小時，升溫至-15'C，保持58小時，升溫至-5'C，保持58小時；當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時，繼續(xù)升高板層溫度至40'C,保持3~5小時，當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍干，蓋塞，軋蓋。實施例11:2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽凍干粉針劑取約占配制體積總量60%的注射用水,通二氧化碳飽和,加入2，6-二異丙基苯酚1\，1\-二烷基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚2g)、2g亞硫酸鈉、12g氯化鈉，攪拌溶解，加配制量0.3%的活性炭室溫攪拌30分鐘，加10%磷酸鹽緩沖液調(diào)節(jié)pH為36，另加入賦形劑一160乳糖，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾。取上述無菌過濾，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后的溶液，在氮氣保護下，按每瓶Mml分裝于Mml管制瓶中。管制瓶置冷凍干燥機制品室板層上，于-45°C保溫1小時。開啟捕水器制冷開關(guān)，于預(yù)凍保溫結(jié)束后，開啟真空泵，當(dāng)真空度讀數(shù)降至20帕以下時，逐漸升高板層溫度至-35'C,保持6小時；升溫至-25'C，保持5小時，升溫至-15'C,保持5小時，升溫至-5C,保持5小時；當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時，繼續(xù)升高板層溫度至40°C，保持3小時，當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍干，蓋塞，軋蓋。實施例12:2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽凍干粉針劑取約占配制體積總量70%的注射用水，通二氧化碳飽和，加入2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚4g)、4g維生素C鈣、14g甘油，攪拌溶解，加配制量0.2%的活性炭室溫攪拌30分鐘，加10。/。醋酸緩沖液調(diào)節(jié)pH為4~7,另加入賦形劑一160g乳糖，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾。取上述無菌過濾，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后的溶液，在氮氣保護下，按每瓶5ml(2mg/ml規(guī)格)分裝于10ml管制瓶中。'管制瓶置冷凍干燥機制品室板層上，于-45'C保溫4小時。開啟捕水器制冷開關(guān)，于預(yù)凍保溫結(jié)束后，開啟真空泵，當(dāng)真空度讀數(shù)降至20帕以下時，逐漸升高板層溫度至-35'C，保持IO小時；升溫至-25'C,保持8小時，升溫至-15'C，保持8小時，升溫至-5'C，保持8小時；當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時，繼續(xù)升高板層溫度至40'C,保持5小時，當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍千，蓋塞，軋蓋。實施例13:2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽無菌分裝粉針取約占配制體積總量80%的注射用水，通二氧化碳飽和，加入2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚5g)、4g維生素C鈉、16g氯化鈉，攪拌溶解，加配制量0.2%的活性炭室溫攪拌30分鐘,加10y。蘋果酸調(diào)節(jié)pH為5~7,加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾，用噴霧干燥法制得無菌粉末，無菌條件下定量分裝于管制西林瓶中。實施例14:2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽無菌分裝粉針取約占配制體積總量70%的注射用水，通二氧化碳飽和，加入2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚20g)、4g維生素C鈣、12g甘油，攪拌溶解，加配制量0.3%的活性炭室溫攪拌30分鐘，加107。鹽酸調(diào)節(jié)pH為47，加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾，用噴霧干燥法制得無菌粉末，無菌條件下定量分裝于管制直管瓶中。實施例15:2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽無菌分裝粉針取約占配制體積總量60%的注射用水，通二氧化碳飽和，加入2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚10g)、4g維生素C磷酸酯、80g葡萄糖，攪拌溶解，加配制量0.2%的活性炭室溫攪拌30分鐘，加0,65^酒石酸調(diào)節(jié)pH為46,加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔濾膜無菌過濾，用噴霧干燥法制得無菌粉末，無菌條件下定量分裝于管制西林瓶中。實施例16:2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽貯備液(或濃縮液)取約占配制體積總量80%的注射用水，通二氧化碳飽和，加入2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚40g)、4g維生素C、16g氯化鈉，攪拌溶解，加配制量0.3%的活性炭，室溫攪拌30分鐘，加10%鹽酸調(diào)節(jié)pH為S8,加注射用水至2000ml，過濾至澄明，在二氧化碳?xì)饬飨鹿喾庥谳斠浩炕蜍洿?，蓋塞，軋蓋或封口，115'C蒸汽熱壓滅菌30分鐘。實施例17:2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽貯備液(或濃縮液)取約占配制體積總量70%的注射用水，通二氧化碳飽和，加入2，6-二異丙基苯酚^]\-二烷基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚50g)、lg半胱氨酸、80g葡萄糖，攪拌溶解，加配制量0.3%的活性炭，室溫攪拌30分鐘，加8%醋酸鈉調(diào)節(jié)pH為57,加注射用水至2000ml,過濾至澄明，在二氧化碳?xì)饬飨鹿喾庥谳斠浩炕蜍洿?，蓋塞，軋蓋或封口，115'C蒸汽熱壓滅菌30分鐘。實施例18:2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽貯備液(或濃縮液)取約占配制體積總量60%的注射用水，通二氧化碳飽和，加入2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚200g)、4g焦亞硫酸鈉、16g甘油，攪拌溶解，加配制量0.3%的活性炭，室溫攪拌30分鐘，加10%馬來酸調(diào)節(jié)pH為47，加注射用水至2000ml,過濾至澄明，在二氧化碳?xì)饬飨鹿喾庥谳斠浩炕蜍洿?，蓋塞，軋蓋或封口，115'C蒸汽熱壓滅菌30分鐘。實施例19:2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯鹽酸鹽水針劑取約占配制體積總量80%的注射用水，通氮氣或二氧化碳飽和，加入2，6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯鹽酸鹽108.77g(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚50g)、10g亞硫酸氫鈉(或焦亞硫酸鈉)、100g葡萄糖，攪拌溶解，加配制量0.3X的活性炭50'C攪拌30分鐘，加10%鹽酸調(diào)節(jié)pH為45，加注射用水至2000mL，過濾至澄明，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后，在氮氣流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109'C蒸汽熱壓滅菌15分鐘。小白鼠尾靜脈麻醉實驗表明2，6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯鹽酸鹽40mg/kg有麻醉作用，起效時間同異丙酚沒有顯著性差異。實施例20:2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯鹽酸鹽凍干粉針劑取約占配制體積總量抑％的注射用水，通氮氣或二氧化碳飽和，加入2，6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯鹽酸鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚5g)、6g亞硫酸氫鈉，攪拌溶解，加配制量0.1%的活性炭室溫攪拌30分鐘，加10。/。鹽酸調(diào)節(jié)pH為4~7，另加入賦形劑一200g甘露醇，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾。取上述無菌過濾，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后的溶液，在氮氣保護下，按每瓶^nl分裝于管制瓶中。管制瓶置冷凍干燥機制品室板層上，于-45'C保溫14小時。開啟捕水器制冷開關(guān)，于預(yù)凍保溫結(jié)束后，開啟真空泵，當(dāng)真空度讀數(shù)降至20帕以下時，逐漸升髙板層溫度至-35'C，保持6~10小時；升溫至-25。C,保持58小時，升溫至-15'C,保持58小時，升溫至-5'C，保持58小時；當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時，繼續(xù)升高板層溫度至40°C,保持35小時，當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍干，蓋塞，軋蓋。實施例21:2，6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯硫酸鹽水針劑取約占配制體積總量80%的注射用水，通氮氣或二氧化碳飽和，加入2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯硫酸鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚50g〉、10g亞硫酸氫鈉(或焦亞硫酸鈉)、100g葡萄糖，攪拌溶解，加配制量0.3X的活性炭50'C攪拌30分鐘，加10%鹽酸調(diào)節(jié)pH為45，加注射用水至2000mL,過濾至澄明，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后，在氮氣流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109'C蒸汽熱壓滅菌15分鐘。初步藥理試驗表明N，N-二甲基(2，6-二異丙基苯基)甘胺酸酯鹽酸鹽的LD50為59.86mg/kg左右，小白鼠尾靜脈麻醉實驗表明30mg/kg有麻醉作用.實施例22:2，6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯硫酸鹽凍干粉針劑取約占配制體積總量80%的注射用水，通氮氣或二氧化碳飽和，加入2，6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯硫酸鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚5g)、6g亞硫酸氫鈉，攪拌溶解，加配制量0.1%的活性炭室溫攪拌30分鐘，加10。/。鹽酸調(diào)節(jié)pH為47，另加入賦形劑一200g甘露醇，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾。取上述無菌過濾，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后的溶液，在氮氣保護下，按每瓶2ml分裝于管制瓶中。管制瓶置冷凍干燥機制品室板層上，于-45'C保溫14小時。開啟捕水器制冷開關(guān)，于預(yù)凍保溫結(jié)束后，開啟真空泵，當(dāng)真空度讀數(shù)降至20帕以下時，逐漸升高板層溫度至-35'C，保持610小時；升溫至-25'C，保持5~8小時，升溫至-15-C,保持58小時，升溫至-5'C，保持58小時；當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時，繼續(xù)升高板層溫度至40'C，保持35小時，當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍干，蓋塞，軋蓋。實施例23:2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯丁二酸鹽水針劑取約占配制體積總量柳％的注射用水，通氮氣或二氧化碳飽和，加入2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯丁二酸鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚50g)、10g亞硫酸氫鈉(或焦亞硫酸鈉)、100g葡萄糖，攪拌溶解，加配制量0.3X的活性炭5(TC攪拌30分鐘，加10%鹽酸調(diào)節(jié)pH為45,加注射用水至2000mL，過濾至澄明，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后，在氮氣流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109'C蒸汽熱壓滅菌15分鐘。實施例24:2，6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯丁二酸鹽凍干粉針劑取約占配制體積總量80%的注射用水，通氮氣或二氧化碳飽和，加入2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯丁二酸鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚5g)、6g亞硫酸氣鈉，攪拌溶解，加配制量0.1%的活性炭室溫攪拌30分鐘，加10。/。鹽酸調(diào)節(jié)pH為47，另加入賦形劑一200g甘露醇，加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾。取上述無菌過濾，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后的溶液，在氮氣保護下，按每瓶2ml分裝于管制瓶中。管制瓶置冷凍干燥機制品室板層上，于-45'C保溫1~4小時。開啟捕水器制冷開關(guān)，于預(yù)凍保溫結(jié)束后，開啟真空泵，當(dāng)真空度讀數(shù)降至20帕以下時，逐漸升高板層溫度至-35'C,保持610小時；升溫至-25'C，保持58小時，升溫至-15'C，保持58小時，升溫至-5X:,保持58小時；當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時，繼續(xù)升高板層溫度至40'C，保持35小時，當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍干，蓋塞，軋蓋。實施例25:2，6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯反丁烯二酸鹽水針劑取約占配制體積總量80%的注射用水，通氮氣或二氧化碳飽和，加入2，6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯反丁烯二酸鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚50g)、10g亞硫酸氫鈉(或焦亞硫酸鈉)、100g葡萄糖，攪拌溶解，加配制量0.3X的活性炭50'C攪拌30分鐘，加10%鹽酸調(diào)節(jié)pH為45,加注射用水至2000mL,過濾至澄明，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后，在氮氣流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109'C蒸汽熱壓滅菌15分鐘。實施例26:2，6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯反丁烯二酸鹽凍干粉針劑取約占配制體積總量80%的注射用水，通氮氣或二氧化碳飽和，加入2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯反丁烯二酸鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚5g)、6g亞硫酸氫鈉，攪拌溶解，加配制量0.1%的活性炭室溫攪拌30分鐘，加10。/。鹽酸調(diào)節(jié)pH為4~7,另加入賦形劑一200g甘露醇，加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾。取上述無菌過濾，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后的溶液，在氮氣保護下，按每瓶2ml分裝于管制瓶中。管制瓶置冷凍干燥機制品室板層上，于-45'C保溫14小時。開啟捕水器制冷開關(guān)，于預(yù)凍保溫結(jié)束后，開啟真空泵，當(dāng)真空度讀數(shù)降至20帕以下時，逐漸升高板層溫度至-35'C,保持610小時；升溫至-25'C,保持58小時，升溫至-15'C，保持5~8小時，升溫至-5'C,保持58小時；當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時，繼續(xù)升高板層溫度至40'C,保持35小時，當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍干，蓋塞，軋蓋。實施例27:N,N-二甲基(2，6-二異丙基苯基)甘胺酸酯鹽酸鹽取約占配制體積總量80%的注射用水，通氮氣或二氧化碳飽和，加入N,N-二甲基(2,6-二異丙基苯基)甘胺酸酯鹽酸鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚50g)、10g亞硫酸氫鈉(或焦亞硫酸鈉)、100g葡萄糖，攪拌溶解，加配制量0.3X的活性炭5(TC攪拌30分鐘，加10%鹽酸調(diào)節(jié)pH為45,加注射用水至2000mL,過濾至澄明，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后，在氮氣流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109'C蒸汽熱壓滅菌15分鐘。實施例28:N，N-二甲基(2，6-二異丙基苯基)甘胺酸酯鹽酸鹽凍干粉針劑取約占配制體積總量80%的注射用水，通氮氣或二氧化碳飽和，加入N，N-二甲基(2，6-二異丙基苯基)甘胺酸酯鹽酸鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚5g)、6g亞硫酸氫鈉，攪拌溶解，加配制量0.1%的活性炭室溫攪拌30分鐘，加10。/。鹽酸調(diào)節(jié)pH為4~7，另加入賦形劑一200g甘露醇，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾。取上述無菌過濾，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后的溶液，在氮氣保護下，按每瓶2ml分裝于管制瓶中。管制瓶置冷凍千燥機制品室板層上，于-45T保溫1~4小時。開啟捕水器制冷開關(guān)，于預(yù)凍保溫結(jié)束后，開啟真空泵，當(dāng)真空度讀數(shù)降至20帕以下時，逐漸升高板層溫度至-35'C，保持610小時；升溫至-25'C，保持58小時，升溫至-15T，保持58小時，升溫至-5'C,保持58小時；當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時，繼續(xù)升高板層溫度至40'C，保持35小時，當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍干，蓋塞，軋蓋。實施例29:N,N-二甲基(2，6-二異丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸鹽水針劑取約占配制體積總量80%的注射用水，通氮氣或二氧化碳飽和，加入N，N-二甲基(2,6-二異丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚S0g)、10g亞硫酸氫鈉(或焦亞硫酸鈉)、100g葡萄糖，攪拌溶解，加配制量0.3X的活性炭50'C攪拌30分鐘，加10%鹽酸調(diào)節(jié)pH為45,加注射用水至2000mL，過濾至澄明，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后，在氮氣流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109'C蒸汽熱壓滅菌15分鐘。小白鼠尾靜脈麻醉實驗表明N,N-二甲基(2,6-二異丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸鹽35mg/kg有麻醉作用，實施例30:N，N-二甲基(2，6-二異丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸鹽凍干粉針劑取約占配制體積總量柳％的注射用水，通氮氣或二氧化碳飽和，加入N，N-二甲基(2，6-二異丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚5g)、6g亞硫酸氫鈉，攪拌溶解，加配制量0.1%的活性炭室溫攪拌30分鐘，加10Vo鹽酸調(diào)節(jié)pH為47，另加入賦形劑一200g甘露醇，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾。取上述無菌過濾，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后的溶液，在氮氣保護下，按每瓶2ml分裝于管制瓶中。管制瓶置冷凍干燥機制品室板層上，于-45'C保溫14小時。開啟捕水器制冷開關(guān)，于預(yù)凍保溫結(jié)束后，開啟真空泵，當(dāng)真空度讀數(shù)降至20帕以下時，逐漸升高板層溫度至-35'C，保持610小時；升溫至-25'C，保持58小時，升溫至-15'C,保持58小時，升溫至-5'C，保持58小時；當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時，繼續(xù)升高板層溫度至40'C，保持35小時，當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍干，蓋塞，軋蓋。實施例31:N，N-二甲基(2，6-二異丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸鹽水針劑取約占配制體積總量80%的注射用水，通氮氣或二氧化碳飽和，加入N,N-二甲基(2，6-二異丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚50g)、10g亞硫酸氫鈉(或焦亞硫酸鈉)、100g葡萄糖，攪拌溶解，加配制量0.3X的活性炭50'C攪拌30分鐘，加10%鹽酸調(diào)節(jié)pH為45，加注射用水至2000mL，過濾至澄明，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后，在氮氣流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109'C蒸汽熱壓滅菌15分鐘。小白鼠尾靜脈麻醉實驗表明N，N-二甲基(2，6-二異丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸鹽40mg/kg有麻醉作用實施例32:N,N-二甲基(2，6-二異丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸鹽凍干粉針劑取約占配制體積總量80%的注射用水，通氮氣或二氧化碳飽和，加入N,N-二甲基(2,6-二異丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚5g)、6g亞硫酸氫鈉，攪拌溶解，加配制量0.1%的活性炭室溫攪拌30分鐘，加10。/。鹽酸調(diào)節(jié)pH為47,另加入賦形劑一200g甘露醇，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾。取上述無菌過濾，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后的溶液，在氮氣保護下，按每瓶2ml分裝于管制瓶中。管制瓶置冷凍干燥機制品室板層上，于-45°C保溫14小時。開啟捕水器制冷開關(guān)，于預(yù)凍保溫結(jié)束后，開啟真空泵，當(dāng)真空度讀數(shù)降至20帕以下時，逐漸升高板層溫度至-35'C,保持610小時；升溫至-25'C，保持58小時，升溫至-15'C，保持58小時，升溫至-5'C，保持58小時；當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時，繼續(xù)升高板層溫度至40'C，保持35小時，當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍干，蓋塞，軋蓋。實施例33:2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽水針劑一結(jié)構(gòu)9取約占配制體積總量80%的注射用水，通氮氣或二氧化碳飽和，加入2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚50g)、10g亞硫酸氫鈉(或焦亞硫酸鈉)、100g葡萄糖，攪拌溶解，加配制量0.3X的活性炭50'C攪拌30分鐘，加10%鹽酸調(diào)節(jié)pH為45,加注射用水至2000mL，過濾至澄明，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后，在氮氣流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109-C蒸汽熱壓滅菌15分鐘。實施例34:2，6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯順丁烯二酸鹽粉針劑取約占配制體積總量80%的注射用水，通氮氣或二氧化碳飽和，加入2，6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯順丁烯二酸鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚5g)、6g亞硫酸氫鈉，攪拌溶解，加配制量0.1%的活性炭室溫攪拌30分鐘,加10Y。鹽酸調(diào)節(jié)pH為47,另加入賦形劑一200g甘露醇，加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾。取上述無菌過濾，測定含量、pH、色澤等辯標(biāo)合格后的溶液，在氮氣保護下，按每瓶2ml分裝于管制瓶中。管制瓶置冷凍干燥機制品室板層上，于-45'C保溫1~4小時。開啟捕水器制冷開關(guān)，于預(yù)凍保溫結(jié)束后，開啟真空泵，當(dāng)真空度讀數(shù)降至20帕以下時，逐漸升高板層溫度至-35'C，保持6~10小時；升溫至-25'C，保持58小時，升溫至-15'C,保持58小時，升溫至-5'C，保持58小時；當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時，繼續(xù)升高板層溫度至40",保持35小時，當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍干，蓋塞，軋蓋。實施例35:2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯順丁烯二酸鹽水針劑取約占配制體積總量80%的注射用水，通氮氣或二氧化碳飽和，加入2，6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯順丁烯二酸鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚50g)、10g亞硫酸氫鈉(或焦亞硫酸鈉)、100g葡萄糖，攪拌溶解，加配制量0.3X的活性炭50'C攪拌30分鐘，加10%鹽酸調(diào)節(jié)pH為45,加注射用水至2000mL,過濾至澄明，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后，在氮氣流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109'C蒸汽熱壓滅菌15分鐘。實施例36:2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽凍干粉針劑一結(jié)構(gòu)10取約占配制體積總量80%的注射用水，通氮氣或二氧化碳飽和，加入2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2，6-二異丙基苯酚5g)、6g亞硫酸氫鈉，攪拌溶解，加配制量0.1%的活性炭室溫攪拌30分鐘，加10。/。鹽酸調(diào)節(jié)pH為47，另加入賦形劑一200g甘露醇，加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾。取上述無菌過濾，測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后的溶液，在氮氣保護下，按每瓶^nl分裝于管制瓶中。管制瓶置冷凍干燥機制品室板層上，于-45lC保溫14小時。開啟捕水器制冷開關(guān)，于預(yù)凍保溫結(jié)束后，開啟真空泵，當(dāng)真空度讀數(shù)降至20帕以下時，逐漸升高板層溫度至-35'C,保持610小時；升溫至-25'C,保持58小時，升溫至-15'C，保持58小時，升溫至-5'C,保持58小時；當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時，繼續(xù)升高板層溫度至40'C,保持35小時，當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍干，蓋塞，軋蓋。權(quán)利要求1、一類2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽注射劑，其特征在于包含下述組分2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽類，以2，6-二異丙基苯酚計2～200g延緩氧化附加劑0～4g滲透壓調(diào)節(jié)劑10～100g賦形劑0～200g注射用水加至2000ml所述2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽類包括鹽酸、磷酸、硫酸或碳酸這些可作為藥用的無機酸與2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸成的鹽，或乙酸、乳酸、甲磺酸、丁二酸、枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸或馬來酸這些可作為藥用的有機酸與2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸成的鹽，以及藥劑學(xué)上可接受的其它酸堿與2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸成的鹽.；延緩氧化附加劑選用維生素C及其鹽或其衍生物。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽注射劑，其特征是所述2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽類選擇2，6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯鹽酸鹽、N，N-二甲基(2，6-二異丙基苯基)甘胺酸酯鹽酸鹽、2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯反丁烯二酸鹽、N,N-二甲基(2，6-二異丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸鹽或N,N-二甲基(2，6-二異丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸鹽。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽注射劑，其特征是所述延緩氧化附加劑包括維生素C鈉、維生素C鈣、維生素C磷酸酯，亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉，半胱氨酸，乙二胺四乙酸二鈉/一鈉、枸櫞酸、酒石酸、氮氣、二氧化碳及藥劑學(xué)上可接受的延緩氧化附加劑中的一種或幾種。4、根據(jù)權(quán)利要求l或2所述的2，6-二異丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯鹽注射劑，其特征是所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選用氯化鈉、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇及藥劑學(xué)上可接受的滲透壓調(diào)節(jié)劑中的一種或幾種。5、根據(jù)權(quán)利要求l或2所述的2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽注射劑，其特征是所述賦形劑選用乳糖、甘露醇、甘氨酸及藥劑學(xué)上可接受的賦形劑中的一種或幾種。6、根據(jù)權(quán)利要求l或2所述的2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽注射劑，其特征是還加入pH調(diào)節(jié)劑，選自作為藥用的鹽酸、磷酸、硫酸或碳酸；或作為藥用的乙酸、乳酸、甲磺酸、丁二酸、枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸或馬來酸；或2，6-二異丙基苯酚；或藥用無機堿氫氧化鈉，氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉；或藥劑學(xué)上可接受的磷酸緩沖液及磷酸鹽緩沖液、醋酸緩沖液及醋酸鹽緩沖液、硼酸緩沖液或硼酸鹽緩沖液；pH范圍控制在39之間。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽注射劑，其特征是pH的范圍在3.57之間。8、根據(jù)權(quán)利要求l-6之任意一項所述的2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽注射劑，其特征在于所述的注射劑為采用常規(guī)的制備方法進行制備的水針劑、輸液、凍干粉針、無菌粉針或無菌貯備液或濃縮液。全文摘要本發(fā)明為2，6-二異丙基苯酚的前藥2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽類注射劑，包含下述組分2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽類(以2，6-二異丙基苯酚計)2～200g，延緩氧化附加劑0～4g，滲透壓調(diào)節(jié)劑10～100g，賦形劑0～200g，注射用水加到2000ml。2，6-二異丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯鹽類水溶性好，在體內(nèi)可很快分解出2，6-二異丙基苯酚，將其制成用注射用水作溶媒的水針、輸液、凍干粉針和無菌分裝粉針及無菌貯備液等形式的注射劑，可消除2，6-二異丙基苯酚乳劑可能產(chǎn)生的副作用，生產(chǎn)和使用的安全性更高，制得的各類注射劑提高了用藥的安全性及有效性。本發(fā)明提供的制備工藝簡單、安全，產(chǎn)品質(zhì)量易控。文檔編號A61K9/19GK101313890SQ200710078518公開日2008年12月3日申請日期2007年5月28日優(yōu)先權(quán)日2007年5月28日發(fā)明者萬敬員,亮何,潘成,李代華,李勤耕,濤王,睿田,華黃申請人:重慶醫(yī)科大學(xué)醫(yī)藥研究所