專利名稱：可降低晚期血栓發(fā)生率的可降解血管支架藥物涂層的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域，特別涉及一種可降低晚期血栓發(fā)生率的可降解血管支架 藥物涂層。
背景技術(shù)：
動(dòng)脈粥樣硬化是影響人體健康的重要疾病，其中波及到心臟冠狀動(dòng)脈的病變稱為冠 心病。冠心病常引起心肌供血不足，輕則心絞痛，重則導(dǎo)致心肌梗死，甚至死亡。2000年 美國(guó)缺血性心臟病死亡占死亡總數(shù)的21.4%，其中急性心肌梗死死亡占8%。經(jīng)導(dǎo)管介入 治療是血管阻塞性疾病最常用的治療手段之一，尤其是經(jīng)皮穿剌冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA) 是冠狀動(dòng)脈阻塞性疾病非常有效的治療方法。目前臨床使用的不可降解支架的聚合物涂 層對(duì)人體來(lái)講是一種異物，可引起人體的炎癥反應(yīng)，在血管內(nèi)長(zhǎng)期存留可引起血管的慢 性損傷和晚期血栓形成，后期可能造成血管中層的萎縮、動(dòng)脈瘤形成及反應(yīng)性的內(nèi)膜增 生，激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)，使免疫細(xì)胞在支架部位堆積，引起再狹窄。令人對(duì)其長(zhǎng)期的 安全性有疑慮。因此生物可降解性支架(BDS)涂層隨之產(chǎn)生。聚乳酸早在80年代初便開(kāi)始研究，降解為乳酸，并進(jìn)一步代謝成C02和H20。聚乳 酸具有高的晶體度，其聚合鏈可限制其流動(dòng)性，藥物釋放非常慢，將羥基乙酸引入聚L 一乳酸(PLLA)鏈可改變基質(zhì)流動(dòng)性和藥物釋放，品體性減弱導(dǎo)致基質(zhì)水解率的升高。 結(jié)構(gòu)和電荷是ICS相容性的兩個(gè)關(guān)鍵因素，而支架的幾何形狀則影響血管損傷和新內(nèi)膜 過(guò)度增生。這些因素均可為支架及其包被聚合物的設(shè)計(jì)提供重要的依據(jù)。組織工程支架是指能與組織活體細(xì)胞結(jié)合并能植入生物體內(nèi)的材料，它是組織工程 化組織的最基本構(gòu)架。聚羥基乙酸(PGA)和聚乳酸(PLA)等聚乳酸類材料是典型的 合成可降解聚合物。由于乳酸和羥基乙酸都是三羥酸循環(huán)中間代謝物，且吸收和代謝機(jī) 理明確并具有可靠的生物安全性，因而聚乳酸和聚羥基乙酸作為第一批可降解吸收材料 被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床，是迄今研究最廣泛、應(yīng)用最多的可降解生物材料。作為組織 工程支架材料，PLA、 PGA及其共聚物生物材料不僅具有良好的生物相容性，而且具有 生物可降解性和降解可調(diào)性。目前，聚乳酸類支架材料己被廣泛的用于骨、軟骨、血管、 神經(jīng)、皮膚等組織的支架材料，并顯示其良好的應(yīng)用前景?，F(xiàn)有單純的PLA材料仍存在以下幾方面的問(wèn)題(1) 聚乳酸材料本身較脆，堅(jiān)硬易碎。由于材料自身特性、合成、加工、形狀及人體 生物個(gè)異性，在體內(nèi)降解時(shí)間不穩(wěn)定，可能引起一些無(wú)法預(yù)測(cè)的后果；(2) PLA屬于本體型降解，PLA類聚合物的端羧基對(duì)其水解起催化作用。隨降解的 進(jìn)行，端羧基量增加，降解也加快。并且端羧基的降解產(chǎn)物滯留于樣品內(nèi)部導(dǎo)致了內(nèi)部 降解快于表面降解。在降解時(shí)因酸致自催化降解效應(yīng)導(dǎo)致材料內(nèi)部產(chǎn)生跨塌性降解，難 以控制其降解和吸收速率，降解的一半中間產(chǎn)物會(huì)產(chǎn)生大量的酸性物質(zhì)，這些酸性物質(zhì) 會(huì)對(duì)人體組織產(chǎn)生較大的刺激，嚴(yán)重一些會(huì)引發(fā)炎癥，局部積水。(3) 更為主要的是，PLA材料表面的疏水性強(qiáng)，在作為組織工程支架材料藥物的投遞 材料時(shí)影響了其與細(xì)胞和藥物的親和性。在植入體內(nèi)早期不太利于組織的適應(yīng)性生長(zhǎng)。(4) 這類可降解聚合物的降解方式，本體侵蝕遍布整個(gè)載體，載體的整體結(jié)構(gòu)會(huì)變得 疏松，含水量提高，載體很快開(kāi)始解體，載體與支架本身的結(jié)合力降低，載體很容易發(fā) 生脫落，縮短藥物膜的有效作用壽命。不同結(jié)構(gòu)的碳酸酯及其與聚乳酸共聚物的物理、化學(xué)以及生物性能，考察不同結(jié)構(gòu) 的生物降解共聚物作為藥物載體的可行性和與常規(guī)的乳酸聚合物相比應(yīng)用性能的優(yōu)越性。以共聚物的柔韌性指標(biāo)Tg為例，可通過(guò)改變共聚組成來(lái)提高聚乳酸的柔韌性，以期 共聚物涂層在支架撐開(kāi)過(guò)程中無(wú)脫落剝離。更容易根據(jù)軟硬度需要進(jìn)行調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)載體 自身的生物降解速度可保持藥物恒速釋放，使血藥濃度在一段時(shí)間內(nèi)維持在一個(gè)相對(duì)穩(wěn) 定的水平，可提高對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生的抑制療效。而生物可降解聚合物自身不會(huì)引發(fā) 任何毒副作用，該材料與人體具有良好的生物相容性和可吸收性。降解最終產(chǎn)物為無(wú)毒 并可被人體吸收的二氧化碳和水。理想的藥物載體應(yīng)具有"零級(jí)"(即"恒速")釋放行為，即藥物釋放速度不隨時(shí)間 而變化，從而可使血藥濃度持續(xù)維持在最佳療效的水平。用生物可降解的高分子材料作 為藥物載體時(shí)，雖然載體對(duì)藥物的釋放速度也將隨著藥物含量的降解而減慢，但由于隨 著藥物載體的逐步降解，載體的結(jié)構(gòu)變得疏松，使藥物分子從載體向機(jī)體溶解和擴(kuò)散度 加快，藥物釋放量增加。因此，在調(diào)到到載體的生物降解速度為一定時(shí)，就可使由于藥 物含量降低而造成的藥物釋放量的減少，同時(shí)由于藥物分子溶解擴(kuò)散速度加快而引起的 藥物釋放量的增加相抵消，實(shí)現(xiàn)藥物的恒速釋放。此外，由于生物降解高分子藥物載體 可以在體內(nèi)生理環(huán)境下降解成為小分子或單體，以至最終被機(jī)體吸收或代謝，因此還具 有在藥物釋放完成后可以不需再?gòu)臋C(jī)體內(nèi)取出的優(yōu)點(diǎn)，是最理想的藥物載體。

發(fā)明內(nèi)容
綜上所述，以生物降解性聚合物為載體，涂敷在血管支架表面上，它可以單種進(jìn)行 配制，又可以多種混合配制，與抗血管再狹窄藥物混合配制，通過(guò)局部用藥，可有效地 緩解和可降低晚期血栓發(fā)生率而最終實(shí)現(xiàn)治療冠脈再狹窄。本發(fā)明提供的可降低晚期血栓發(fā)生率的可降解血管支架藥物涂層，血管支架藥物涂 層由1% — 90%的抗氧化藥物或者1%—99%抗氧化藥物與抗血管再狹窄藥物的混合和10 %—99%的藥物載體組成。本發(fā)明的抗氧化藥物包括超氧化物歧化酶(SOD)、過(guò)氧化氫酶(CAT)、輔酶QIO、 谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH—PX)、番茄紅素、還原型谷胱甘肽(GSH)、維生素E、 (3-胡蘿卜素、維生素C及其經(jīng)過(guò)分子修飾后的產(chǎn)物，上述藥物中的任意一種或任意幾種藥 物均可與藥物載體進(jìn)行配制，幾種藥物混合中的任意一種藥物的含量應(yīng)占藥物總比重的 1%—99%;所述的抗血管再狹窄類藥物為抗凝血類藥物、抗癌類藥物、抑制血管平滑肌 細(xì)胞增生類活性抑制劑、抗炎類藥物和免疫抑制劑，其中抗凝血類藥物包括阿司匹林、肝素、水蛭素、抗血小板GPllb/IIfa受體拮抗劑、氯吡 格雷；抗癌類藥物包括秋水仙堿、紫杉醇；抑制血管平滑肌細(xì)胞增生類活性抑制劑包括血 管肽、皮質(zhì)激素、鈣離子拮抗劑；抗炎類藥物包括更生霉素、depsidomycin 、 Kangl加ycinC 、 spergualin 、 cammunomicin 、 demethomycin 、 tetranactin 、 stevastelins 、 myriocin 、 gllooxin;免疫抑制劑包括雷帕霉素、環(huán)孢酶素A、環(huán)孢酶素C、布雷菲德菌素A ;本發(fā)明的藥物涂層可以由1%_50%的抗氧化藥物超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、輔 酶QIO、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、番茄紅素、還原型谷胱甘肽、維生素E、 P-胡蘿卜素、維 生素C中的任意一種和50%—99%的藥物載體組成。本發(fā)明的藥物涂層可以由1%_50%的抗氧化藥物超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、輔 酶QIO、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、番茄紅素、還原型谷胱甘肽、維生素E、 P-胡蘿卜素、 維生素《:中任意幾種的混合和50%—99%的藥物載體組成；其中，藥物混合中的任意一 種抗氧化藥物的含量應(yīng)占藥物總比重的1%—99%。本發(fā)明的藥物涂層可以由1%—50%的抗氧化藥物超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、輔 酶QIO、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、番茄紅素、還原型谷胱甘肽、維生素E、 P-胡蘿卜素、 維生素C中的任意一種與阿司匹林、肝素、水蛭素、抗血小板GPllb/IIfa受體拮抗劑、氯吡格雷、秋水仙堿、紫杉醇、血管肽、皮質(zhì)激素、鈣離子拮抗劑、環(huán)孢酶素A、更生霉 素、雷帕霉素、環(huán)孢酶素C、布雷菲德菌素A、 depsidomycin、 KanglemycinC、 spergualin、 cammunomicin 、 demethomycin 、 tetranactin 、 stevastelins 、 myriocin 、 gllooxin 中的任意一種的混合和50%—99%的藥物載體組成；其中，藥物混合中的任意一種抗氧 化藥物的含量應(yīng)占藥物總比重的1%_99%。本發(fā)明的藥物載體為生物可降解材料。生物可降解材料包括聚三亞甲基碳酸酯與多 聚乳酸、明膠蛋白、聚氨酯、聚磷酸酯或聚羥基乙酸酯之間的共聚物或共混物，其共聚 或共混比例在1% : 99% —99% : 1% (濃度比)范圍內(nèi)，其分子量5000—500000道爾頓。本發(fā)明采用的血管支架的材質(zhì)為不銹鋼，鎳鈦記憶合金、鈷鉻合金或與生物可相容 的高分子材料。本發(fā)明提供的制備方法包括兩種(主要是針對(duì)多組分藥物的配制)， 一種是將藥物混 合涂敷，另一種是分層涂敷。分層涂敷應(yīng)當(dāng)將抗血管再狹窄類藥物作為中間層，抗氧化 藥物涂敷在血管支架的最表層，不論是哪一種，每付支架的底層都有一層聚對(duì)二甲苯 (Parykne)聚合物膜。涂敷方法可以采用藥物涂敷方法的噴涂法或浸漬法任意一種，不 論采取哪一種方法，都應(yīng)該達(dá)到涂敷均勻并且其藥物涂層厚度應(yīng)在1一100微米之間，每 付支架的載藥量在10—1000微克之間。本發(fā)明實(shí)施例的制備方法采用的是噴涂法和浸漬法，在噴涂過(guò)程中可旋轉(zhuǎn)支架角度 重復(fù)噴涂幾次，使其達(dá)到均勻，支架上的藥物涂層含量可以通過(guò)藥物溶液的濃度和涂敷 的次數(shù)予以控制。其制備方法如下1 .混合涂敷首先將對(duì)二甲苯加熱至95(TC，生成對(duì)二甲苯二聚體，然后在68(TC 下裂解，形成單體蒸汽，將支架放在室溫沉積室內(nèi)后通入單體蒸汽，在支架表面形成一 層均勻致密的聚合物膜后備用，然后將藥物載體溶于溶劑中，加入藥物進(jìn)行攪拌，待充 分溶解和過(guò)濾后，均勻涂敷在覆有聚對(duì)二甲苯聚合物膜的血管支架表面上，并在惰性氣 體中揮發(fā)溶劑，之后于真空條件下干燥12小時(shí)，再經(jīng)環(huán)氧乙垸滅菌消毒。2 .分層涂敷首先將對(duì)二甲苯加熱至95(TC，生成對(duì)二甲苯二聚體，然后在68(TC 下裂解，形成單體蒸汽，將支架放在室溫沉積室內(nèi)后通入單體蒸汽，在支架表面形成一 層均勻致密的聚合物膜后備用，然后將藥物載體溶于溶劑中，加入抗血管再狹窄類藥物 進(jìn)行攪拌，待充分溶解和過(guò)濾后，均勻涂敷在覆有聚對(duì)二甲苯聚合物膜的血管支架表面 上，并在惰性氣體中揮發(fā)溶劑；將藥物載體溶于溶劑中，然后加入抗氧化物藥物進(jìn)行攪 拌，待充分溶解和過(guò)濾后，均勻涂敷在覆有抗血管再狹窄類藥物涂層的血管支架表面上， 并在惰性氣體中揮發(fā)溶劑，之后于真空條件下干燥12小時(shí)，再經(jīng)環(huán)氧乙垸滅菌消毒。分層涂敷的優(yōu)點(diǎn)在于，既可以先釋放抗氧化藥物外層以達(dá)到緩解和降低因心肌缺血 再灌注后自由基對(duì)人體細(xì)胞和組織的損傷的目的，又可以控制中間層的抗血管再狹窄類 藥物在人體內(nèi)由于釋放過(guò)快而造成的危險(xiǎn)。本發(fā)明配制藥物涂層溶液使用的溶劑為雜環(huán)芳烴類，醇酮類，酯類，垸烴類，芳烴 類和水；包括甲醇、乙醇、乳酸鈉、乙腈、異丙醇、四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷、三氯 甲烷或純化水的任意一種。在藥物涂層制備過(guò)程中使用的惰性氣體可以是氮?dú)狻⒑饧?化學(xué)元素周期表中的其它惰性氣體的任意一種。本發(fā)明的抗氧化藥物的釋藥周期為一周至6個(gè)月。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例一0.3g聚三亞甲基碳酸酯與聚乳酸的共聚物〈10/90 (mol/mo1)〉溶于10ml 丙酮后，加入0.2g超氧化物歧化酶(SOD)攪拌，溶解均勻和過(guò)濾后，噴涂在聚對(duì)二甲 苯(Parylene)聚合物膜底層上覆有O.lg環(huán)孢素A與0.3g聚三亞甲基碳酸酯與聚乳酸的共聚物〈10/90 (mol/mol)〉中間藥物涂層的316L不銹鋼支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑，并 旋轉(zhuǎn)支架角度重復(fù)噴涂幾次，使其均勻涂敷于支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑后再在真空 條件下于室溫干燥12小時(shí)，經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌消毒。實(shí)施例二 0.2g聚乙二醇與聚三亞甲基碳酸酯的共聚物〈5/95(mol/mol)〉溶于10ml 乙腈后，加入0.5g番茄紅素、O.Olg輔酶Q10和O.Olg維生素E攪拌，溶解均勻和過(guò)濾后， 噴涂在聚對(duì)二甲苯(Parylene)聚合物膜底層上覆有O.lg更生霉素與0.3g聚三亞甲基碳酸 酯與聚乳酸的共聚物〈10/90(mol/mo1)〉中間藥物涂層的316L不銹鋼支架表面，在氮 氣中揮發(fā)溶劑，并旋轉(zhuǎn)支架角度重復(fù)噴涂幾次，使其均勻涂敷于支架表面，在氮?dú)庵袚] 發(fā)溶劑后再在真空條件下于室溫干燥12小時(shí).經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌消毒。實(shí)施例三0.3g聚三亞甲基碳酸酯與聚乳酸的共聚物〈15/85(mol/mol)〉溶于10ml 乙醇后，加入0.3§輔酶()10和0.018雷帕霉素?cái)嚢?，溶解均勻和過(guò)濾后，噴涂到覆有聚 對(duì)二甲苯(Parylene)聚合物膜底層的316L不銹鋼支架表面，并旋轉(zhuǎn)支架角度重復(fù)噴涂幾 次，使其均勻涂敷于支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑后再在真空條件下于室溫干燥12小 時(shí).經(jīng)環(huán)氧乙垸滅菌消毒。實(shí)施例四0.5g聚乙二醇與聚乳酸的共聚物〈25/75(mol/mol)〉溶于10ml乙腈后， 加入O.lg輔酶Q10和0.2g紫杉醇攪拌，溶解均勻和過(guò)濾后，噴涂到覆有聚對(duì)二甲苯 (Parylene)聚合物膜底層的316L不銹鋼支架表面，并旋轉(zhuǎn)支架角度重復(fù)噴涂幾次，使其 均勻涂敷于支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑后再在真空條件下于室溫干燥12小時(shí).經(jīng)環(huán)氧 乙烷滅菌消毒。實(shí)施例五0.2g聚三亞甲基碳酸酯與聚氨酯的共聚物〈30/70 ( mol/mo1)〉溶于10ml乙 醇后，加入O.lg輔酶QlO攪拌，溶解均勻和過(guò)濾后，噴涂到覆有聚對(duì)二甲苯(Parylene) 聚合物膜底層的316L不銹鋼支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑，并旋轉(zhuǎn)支架角度重復(fù)噴涂幾 次，使其均勻涂敷于支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑后再在真空條件下于室溫干燥12小 時(shí).經(jīng)環(huán)氧乙垸滅菌消毒。實(shí)施例六0.4g聚乳酸(PDLLA)溶于10ml丙酮后，加入0.3g輔酶Q10和O.lg 環(huán)孢素A攪拌，溶解均勻和過(guò)濾后，噴涂在聚對(duì)二甲苯(Parylene)聚合物膜底層上覆有 316L不銹鋼支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑，并旋轉(zhuǎn)支架角度重復(fù)噴涂幾次，使其均勻涂 敷于支架表面，在氮?dú)庵袚癜l(fā)溶劑后再在真空條件下于室溫干燥12小時(shí).經(jīng)環(huán)氧乙烷滅 菌消毒。實(shí)施例七0.3g聚三亞甲基碳酸酯與聚羥基乙酸酯的共混物〈10/90 (mol/mo1)〉溶于 10ml四氫呋喃后，加入0.2g超氧化物歧化酶(SOD)和O.lg維生素E攪拌，溶解均勻 和過(guò)濾后，噴涂在聚對(duì)二甲苯(Parylene)聚合物膜底層上覆有O.lg環(huán)孢素A與0.3g聚 三亞甲基碳酸酯與聚乳酸的共聚物〈10/90(mol/mo1)〉中間藥物涂層的316L不銹鋼支 架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑，并旋轉(zhuǎn)支架角度重復(fù)噴涂幾次，使其均勻涂敷于支架表面， 在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑后再在真空條件下于室溫干燥12小時(shí).經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌消毒。實(shí)施例八O.lg聚三亞甲基碳酸酯與聚乳酸的共聚物〈5/95 (mo1/ mol)〉溶于10ml 丙酮后，加入0.2g番茄紅素?cái)嚢瑁芙饩鶆蚝瓦^(guò)濾后，噴涂在聚對(duì)二甲苯(Parylene ) 聚合物膜底層上覆有O.lg更生霉素與0.3g聚三亞甲基碳酸酯與聚乳酸的共聚物〈10/90 (mol/mo1)〉中間藥物涂層的316L不銹鋼支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑，并旋轉(zhuǎn)支架角 度重復(fù)噴涂幾次，使其均勻涂敷于支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑后再在真空條件下于室 溫干燥12小時(shí).經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌消毒。實(shí)施例九:0.3g聚三亞甲基碳酸酯與聚乳酸的共聚物〈10/90(mol/mol)〉溶于IOml四氫 呋喃后，加入0.2g超氧化物歧化酶(SOD)和O.lg維生素E攪拌，溶解均勻和過(guò)濾后， 噴涂到覆有聚對(duì)二甲苯(Parylene)聚合物膜底層的316L不銹鋼支架表面，在氮?dú)庵袚] 發(fā)溶劑，并旋轉(zhuǎn)支架角度重復(fù)噴涂幾次，使其均勻涂敷于支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑 后再在真空條件下于室溫干燥12小時(shí).經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌消毒。實(shí)施例十0.5g聚三亞甲基碳酸酯與聚羥基乙酸酯的共聚物〈25/75(mol/mo1)〉溶于 10ml乙醇后，加入0.1g (3-胡蘿卜素和0.28紫杉醇攪拌，溶解均勻和過(guò)濾后，噴涂到覆 有聚對(duì)二甲苯(Parylene)聚合物膜底層的316L不銹鋼支架表面，并旋轉(zhuǎn)支架角度重復(fù) 噴涂幾次，使其均勻涂敷于支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑后再在真空條件下于室溫干燥 12小時(shí).經(jīng)環(huán)氧乙垸滅菌消毒。實(shí)施例十一0.3g聚三亞甲基碳酸酯與聚氨酯的共聚物〈10/90(mol/mol)〉溶于10ml 異丙醇后，加入0.2g維生素C攪拌，溶解均勻和過(guò)濾后，噴涂到覆有聚對(duì)二甲苯(Parylene) 聚合物膜底層的316L不銹鋼支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑，并旋轉(zhuǎn)支架角度重復(fù)噴涂幾 次，使其均勻涂敷于支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑后再在真空條件下于室溫干燥12小 時(shí).經(jīng)環(huán)氧乙垸滅菌消毒。實(shí)施例十二 0.2g聚三亞甲基碳酸酯與聚磷酸酯的共聚物〈5/95(mol/mol)〉溶于10ml 乙醇后，加入O.Olg維生素C、 O.Olg輔酶QIO和0.3g維生索E攪拌，溶解均勻和過(guò)濾后， 噴涂到覆有聚對(duì)二甲苯(Parylene)聚合物膜底層的316L不銹鋼支架表面，在氮?dú)庵袚] 發(fā)溶劑，并旋轉(zhuǎn)支架角度重復(fù)噴涂幾次，使其均勻涂敷于支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑 后再在真空條件下于室溫干燥12小時(shí).經(jīng)環(huán)氧乙垸滅菌消毒。實(shí)施例十三0.5g聚三亞甲基碳酸酯與聚乳酸的共聚物〈15/85(mol/mo1)〉溶于10ml 乙腈后，加入0.02g維生素C和0.03g雷帕霉素?cái)嚢?，溶解均勻和過(guò)濾后，噴涂到覆有聚 對(duì)二甲苯(Parylene)聚合物膜底層的316L不銹鋼支架表面，并旋轉(zhuǎn)支架角度重復(fù)噴涂 幾次，使其均勻涂敷于支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑后再在真空條件下于室溫干燥12小 時(shí).經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌消毒。實(shí)施例十四0.3g聚三亞甲基碳酸酯與聚羥基乙酸酯的共聚物〈25/75(mol/mo1)〉溶 于10ml異丙醇后，加入0.18維生素<:和0.28紫杉醇攪拌，溶解均勻和過(guò)濾后，噴涂到 覆有聚對(duì)二甲苯(Parylene)聚合物膜底層的316L不銹鋼支架表面，并旋轉(zhuǎn)支架角度重 復(fù)噴涂幾次，使其均勻涂敷于支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑后再在真空條件下于室溫干 燥12小時(shí).經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌消毒。實(shí)施例十五0.4g聚三亞甲基碳酸酯與聚氨酯的共聚物〈30/70(mol/mo1)〉溶于10ml 丙酮后，加入O.Olg維生素C和O.Olg環(huán)孢酶素A攪拌，溶解均勻和過(guò)濾后，噴涂到覆 有聚對(duì)二甲苯(Parylene)聚合物膜底層的316L不銹鋼支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑， 并旋轉(zhuǎn)支架角度重復(fù)噴涂幾次，使其均勻涂敷于支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑后再在真 空條件下于室溫干燥12小時(shí).經(jīng)環(huán)氧乙垸滅菌消毒。實(shí)施例十六0.3g聚三亞甲基碳酸酯與聚乳酸的共聚物〈10/90(mol/mo1)〉溶于10ml 乙腈后，加入0.2g過(guò)氧化氫酶攪拌，溶解均勻和過(guò)濾后，噴涂到覆有聚對(duì)二甲苯(Parylene) 聚合物膜底層的316L不銹鋼支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑，并旋轉(zhuǎn)支架角度重復(fù)噴涂幾 次，使其均勻涂敷于支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑后再在真空條件下于室溫干燥12小 時(shí).經(jīng)環(huán)氧乙垸滅菌消毒。實(shí)施例十七0.2g聚三亞甲基碳酸酯與聚磷酸酯的共聚物〈5/95(mol/mo1)〉溶于10ml 丙酮后，加入O.lg過(guò)氧化氫酶和O.lg維生素E攪拌，溶解均勻和過(guò)濾后，浸涂到覆有聚 對(duì)二甲苯(Parylene)聚合物膜底層的316L不銹鋼支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑，并旋 轉(zhuǎn)支架角度重復(fù)噴涂幾次，使其均勻涂敷于支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑后再在真空條 件下于室溫干燥12小時(shí).經(jīng)環(huán)氧乙垸滅菌消毒。實(shí)施例十八0.5g聚三亞甲基碳酸酯與聚乳酸的共聚物〈15/85(mol /mo1)〉溶于10ml 乙腈后，加入0.1§過(guò)氧化氫酶和0.28雷帕霉素?cái)嚢瑁芙饩鶆蚝瓦^(guò)濾后，噴涂到覆有聚 對(duì)二甲苯(Parylene)聚合物膜底層的316L不銹鋼支架表面，并旋轉(zhuǎn)支架角度重復(fù)噴涂 幾次，使其均勻涂敷于支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑后再在真空條件下于室溫干燥12小 時(shí).經(jīng)環(huán)氧乙垸滅菌消毒。實(shí)施例十九0.3g聚三亞甲基碳酸酯與聚羥基乙酸酯的共聚物〈25/75(mol/mo1)〉溶于10ml四氫呋喃后，加入O.lg過(guò)氧化氫酶和0.2g紫杉醇攪拌，溶解均勻和過(guò)濾后，噴 涂到覆有聚對(duì)二甲苯(Parylene)聚合物膜底層的316L不銹鋼支架表面，并旋轉(zhuǎn)支架角 度重復(fù)噴涂幾次，使其均勻涂敷于支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑后再在真空條件下于室 溫干燥12小時(shí).經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌消毒。實(shí)施例二十0.4g聚三亞甲基碳酸酯與聚氨酯的共聚物〈30/70(mol/mo1)〉溶于10ml 乙腈后，加入0.01g過(guò)氧化氫酶和0.1g環(huán)孢酶素A攪拌，溶解均勻和過(guò)濾后，噴涂到覆 有聚對(duì)二甲苯(Parylene)聚合物膜底層的316L不銹鋼支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑， 并旋轉(zhuǎn)支架角度重復(fù)噴涂幾次，使其均勻涂敷于支架表面，在氮?dú)庵袚]發(fā)溶劑后再在真 空條件下于室溫干燥12小時(shí).經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌消毒。顯然，本發(fā)明的上述實(shí)施例僅僅是為清楚地說(shuō)明所作的舉例，而并非是對(duì)本發(fā)明實(shí) 施方式的限定。在上述說(shuō)明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變化或變動(dòng)。這里無(wú)需 也無(wú)法對(duì)所有的實(shí)施方式予以窮舉。而這些屬于本發(fā)明的精神所引申出的顯而易見(jiàn)的變 化或變動(dòng)仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之中。
權(quán)利要求
1.一種可降低晚期血栓發(fā)生率的可降解血管支架藥物涂層，其特征在于，血管支架藥物涂層由1％-50％的抗氧化藥物或者1％-50％的抗血管再狹窄藥物或者1％-99％抗氧化藥物與抗血管再狹窄藥物的混合和50％-99％的藥物載體組成。
2. 如權(quán)利要求1所述的可降低晚期血栓發(fā)生率的可降解血管支架藥物涂層，其特征在 于，所述藥物涂層可以由1%—50%的抗氧化藥物超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、輔酶 Q10 、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、番茄紅素、還原型谷胱甘肽、維生素E、 P-胡蘿卜素和維 生素C中的任意一種和50%—99%的藥物載體組成。
3. 如權(quán)利要求1所述的可降低晚期血栓發(fā)生率的可降解血管支架藥物涂層，其特征 在于，所述的藥物涂層可以由1% — 50%的抗氧化藥物超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、 輔酶Q10 、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、番茄紅素、還原型谷胱甘肽、維生素E、卩-胡蘿卜 素、維生素C中任意幾種的混合和50%—99%的藥物載體組成；其中，藥物混合中的 任意一種抗氧化藥物的含量應(yīng)占藥物總比重的1%—99%。
4. 如權(quán)利要求1所述的可降低晚期血栓發(fā)生率的可降解血管支架藥物涂層，其特征在 于，所述的藥物涂層可以由1%—50%的抗氧化藥物超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、輔 酶Q10 、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、番茄紅素、還原型谷胱甘肽、維生素E、卩-胡蘿卜素、 維生素C中的任意一種與阿司匹林、肝素、水蛭素、抗血小板GPllb/IIfa受體拮抗劑、 氯吡格雷、水仙堿、紫杉醇、血管肽、皮質(zhì)激素、鈣離子拮抗劑、環(huán)孢酶素A、更生霉 素、雷帕霉素、環(huán)孢酶素c、布雷菲德菌素A、 depsidomycin、 KanglemycinC、 spergualin、 cammunomicin、 demethomycin、 tetranactin、 stevastelins、 myriocin、 gllooxin中的任意 一種的混合和50%—99%的藥物載體組成；其中，藥物混合中的任意一種抗氧化藥物的 含量應(yīng)占藥物總比重的1%—99%。
5. 如權(quán)利要求1所述的可降低晚期血栓發(fā)生率的可降解血管支架藥物涂層，其特征在 于，所述藥物涂層可以由1%—50%的阿司匹林、肝素、水蛭素、抗血小板GPllb/IIh 受體拮抗劑、氯吡格雷、水仙堿、紫杉醇、血管肽、皮質(zhì)激素、鈣離子拮抗劑、環(huán)孢酶 素A、更生霉素、雷帕霉素、環(huán)孢酶素C、布雷菲德菌素A、 depsidomycin、 KanglemycinC、 spergualin、 cammunomicin、 demethomycin、 tetranactin、 stevastelins、 myriocin、 gllooxin 中的任意一種和50% — 99%的藥物載體組成。
6. 如權(quán)利要求1所述的可降低晚期血栓發(fā)生率的可降解血管支架藥物涂層，所述藥物 涂層可以由1%—50%的抗氧化藥物超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、輔酶QIO、谷胱甘 肽過(guò)氧化物酶、番茄紅素、還原型谷胱甘肽、維生素E、 P-胡蘿卜素、維生素C中的任 意幾種與阿司匹林、肝素、水蛭素、抗血小板GPllb/IIIa受體拮抗劑、氯吡格雷、水仙 堿、紫杉醇、血管肽、皮質(zhì)激素、鈣離子拮抗劑、環(huán)孢酶素A、更生霉素、雷帕霉素、 環(huán)孢酶素C、布雷菲德菌素A、 depsidomycin、 KanglemycinC、 spergualin、 eatnmunomicin、 demethomycin、 tetranactin、 stevastelins、 myriocin、 gllooxin中的任意一禾中的混合和50%—99%的藥物載體組成；其中，藥物混合中的任意一種抗氧化藥物的含量應(yīng)占藥物總比重的1% — 99%。
7. 如權(quán)利要求l、 2、 3、 4、 5、 6所述的可降低晚期血栓發(fā)生率的可降解血管支架藥物 涂層，其特征在于，所述的藥物載體可以是聚三亞甲基碳酸酯與聚乳酸、明膠蛋白、聚 乙二醇、聚氨酯、聚磷酸酯或聚羚基乙酸酯之間的共聚物或共棍物中的任意一種；或者 可以是聚乙烯醋酸乙烯酯與聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸鈉、乙醇酸、白明膠、阿拉伯膠 或聚甲基丙烯酸丁酯之間的共聚物或共混物中的任意一種，其共聚或共混比例均在1% : 99%—9%:1%范圍內(nèi)。
8. 如權(quán)利要求1所述的具有可降低晚期血栓發(fā)生率的可降解血管支架藥物涂層，其制 備方法如下首先將對(duì)二甲苯加熱至95(TC,生成對(duì)二甲苯二聚體，然后在680'C下裂 解，形成單體蒸汽，將支架放在室溫沉積室內(nèi)后通入單體蒸汽，在支架表面形成一層均 勻致密的聚合物膜后備用，然后將藥物載體溶于溶劑中，加入藥物進(jìn)行撹拌，待充分溶 解和過(guò)濾后，均勻涂敷在覆有聚對(duì)止甲苯聚合物膜的血管支架表面上，并在惰性氣體中揮發(fā)溶劑，之后于真空條件下干燥12小時(shí)，再經(jīng)環(huán)氧乙垸滅菌消毒。
9. 如權(quán)利要求1所述的具有可降低晚期血栓發(fā)生率的可降解血管支架藥物涂層，另一 種制備方法如下首先將對(duì)二甲苯加熱至950。C，生成對(duì)二甲苯二聚體，然后在680。C 下裂解，形成單體蒸汽，將支架放在室溫沉積室內(nèi)后通入單體蒸汽，在支架表面形成一 層均勻致密的聚合物膜后備用，然后將藥物載體溶于溶劑中，加入抗血管再狹窄類藥物 進(jìn)行攪拌，待充分溶解和過(guò)濾后，均勻涂敷在覆有聚對(duì)二甲苯聚合物膜的血管支架表面 上，并在惰性氣體中揮發(fā)溶劑；將藥物載體溶于溶劑中，然后加入抗氧化物藥物進(jìn)行攪 拌，待充分溶解和過(guò)濾后，均勻涂敷在覆有抗血管再狹窄類藥物涂層的血管支架表面上， 并在惰性氣體中揮發(fā)溶劑，之后于真空條件下干燥12小時(shí)，再經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌消毒。
10. 如權(quán)利要求1所述的具有可降低晚期血栓發(fā)生率的可降解血管支架藥物涂層，另一種制備方法如下將藥物載體溶于溶劑中，加入抗血管再狹窄類藥物進(jìn)行攪拌，待充 分溶解和過(guò)濾后，均勻涂敷在血管支架表面上，并在惰性氣體中揮發(fā)溶劑；將藥物載體 溶于溶劑中，然后加入抗氧化物藥物進(jìn)行攪拌，待充分溶解和過(guò)濾后，均勻涂敷在覆有 抗血管再狹窄類藥物涂層的血管支架表面上，并在惰性氣體中揮發(fā)溶劑，之后于真空條 件下干燥12小時(shí)，再經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌消毒。
11. 如權(quán)利要求8、 9或IO所述的具有可降低晚期血栓發(fā)生率的可降解血管支架藥物涂 層的制備方法，其特征在于，所述的溶劑采用甲醇、乙醇、乙腈、異丙醇、四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷或三氯甲烷中的任意一種；所述的惰性氣體可使用氮?dú)?、氦氣或化學(xué)元 素周期表中的其它惰性氣體的任意一種;所述的血管支架材質(zhì)為不銹鋼、鎳肽記憶合金、 鈷鉻合金或與生物可相容的高分子塑料。
12. 如權(quán)利要求1所述的具有可降低晚期血栓發(fā)生率的可降解血管支架藥物涂層，其 特征在于，所述的藥物涂層厚度在I一IOO微米之間，每付支架的載藥量在IO—IOOO 微克之間；所述的藥物的釋藥周期為一周至6個(gè)月。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域，特別涉及一種可降低晚期血栓發(fā)生率的可降解血管支架藥物涂層。該藥物涂層是由1％-50％的藥物和50％-99％藥物載體組成，所述的藥物可選擇單種抗氧化藥物、多種抗氧化藥物的混合、單種或多種抗血管再狹窄類藥物的混合、單種或多種抗氧化藥物與抗血管再狹窄類藥物組合的混合。并且采用混合或分層涂敷方法將藥物與醫(yī)用生物可降解聚合物均勻地涂敷在血管支架的表面上，通過(guò)局部用藥，可有效地緩解和可降低晚期血栓發(fā)生率而最終實(shí)現(xiàn)治療冠脈再狹窄。
文檔編號(hào)A61L29/00GK101264345SQ20071015041
公開(kāi)日2008年9月17日 申請(qǐng)日期2007年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月27日
發(fā)明者劉泊志, 張志剛, 王聞?dòng)?申請(qǐng)人:天津百暢醫(yī)療器械科技有限公司