專利名稱：：遮蔽了苦味的口服固體組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及遮蔽了呈苦味的藥物的苦味的口服固體組合物。技術(shù)背景患者服用呈苦味的藥物時，對于散劑、顆粒劑不能直接服用，因此需要遮蔽口中的不愉快味道。作為該方法，提出了添加天冬酰苯丙氨酸甲酯等高甜度的甜味劑的方法(專利文獻1)、用包接化合物進行包合的方法(專利文獻2)以及用胃溶性高分子、腸溶性高分子、水不溶性高分子、石蠟等施以包衣的方法(專利文獻3及4)。已知，當藥物為布洛芬、無水咖啡因、馬來酸氯苯那敏、雙氯芬酸鈉或烯丙基異丙基乙酰脲時，將含有30重量以上的藥物和水膨潤性物質(zhì)(低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)的組合物用水或含水醇進行濕式制粒而得的口服制劑的藥物溶出不下降，而且可以遮蔽具有不愉快味道的藥物的味道(專利文獻5、6)。但是，添加高甜度的甜味劑的方法中，由于藥物的特性不同，有時不可能遮蔽苦味。另外，利用包合的方法中，有時藥物不從包接化合物再釋放而造成生物利用度的下降。利用包衣的方法中，根據(jù)苦味等的強弱，通過增加包衣劑的量而可以將其遮蔽，但是產(chǎn)生包衣劑特有的服用時的帶糙的口感，另外不僅由于包衣劑造成藥物的溶出下降，而且還存在不僅包衣劑的費用高而且包衣工序也成本高的缺點。使用水膨潤性物質(zhì)的方法對除布洛芬、無水咖啡因、馬來酸氯苯那敏、雙氯芬酸鈉或烯丙基異丙基乙酰脲之外的藥物沒有顯示適用性和有效性。專利文獻1日本專利特開平2-56416號公報專利文獻2日本專利特開平3-236316號公報專利文獻3日本專利特開昭57-58631號公報專利文獻4日本專利特開平3-130214號公報專利文獻5日本專利特開平9-208458號公報專利文獻6日本專利特開2004-189758號公報發(fā)明的揭示因此，本發(fā)明的目的在于提供一種口服用固體制劑，該制劑沒有上述問題，可以防止呈苦味的藥物的苦味，且可以用簡單的制造方法便宜地制造。本發(fā)明人對防止藥物的苦味的方法進行了各種研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)將含有呈苦味的藥物和親水性高分子的組合物在水的存在下進行制粒，再干燥至水分量為7.5質(zhì)量%以下而得到的固體組合物沒有呈現(xiàn)藥物的苦味，完成了本發(fā)明。艮口，本發(fā)明是口服固體制劑，它通過將含有(A)呈苦味的藥物及(B)親水性高分子的組合物在水的存在下制粒，再干燥至水分量為7.5質(zhì)量％以下而得。另外，本發(fā)明為口服固體制劑，它通過向(B)親水性高分子中添加水成為含水親水性高分子，將其與(A)呈苦味的藥物混合，進行制粒，再干燥至水分量為7.5質(zhì)量Q^以下而得。本發(fā)明的口服固體組合物可以防止、服用時藥物的苦味。實施發(fā)明的具體方式以下對本發(fā)明進行詳細地說明。本發(fā)明中，呈苦味的藥物是服用后舌上感到苦味的藥物，作為具體示例，可例舉如生藥提取物(芍藥、甘草、桂皮、大棗、生姜、纈草根、西番蓮、鉤藤、啤酒花、人參等的提取物)、漢方提取物(葛根湯、驅(qū)風解毒湯、響聲破笛丸料、小柴胡湯、小青龍湯、酸棗仁湯、十味敗毒湯等的提取物)、來自生物的提取物(野梧桐、棕二茶、熊果葉、營實(二^、7'工7)、延胡索、黃柏、黃蓮、何首烏、桔梗、酵母、銀杏葉、蘆薈、小茴香、姜黃、烏藥、莪術(shù)、干姜等的提取物)、維生素Bi族(硫胺、硝酸硫胺、雙苯硫胺、辛硫胺、苯磷硫胺、二苯甲酰硫胺、二硫化硫胺、雙異丁硫胺、鹽酸地塞硫胺)、微生物B2族(黃素腺嘌呤二核苷酸鈉、核黃素、磷酸核黃素鈉、丁酸核黃素等)、維生素Be族(吡哆素(pyridoxine)、吡哆醇(pyridoxol)、吡多胺以及它們的鹽酸或磷酸鹽)、維生素Bi2族(鈷銨、氰鈷銨、甲鈷銨、腺苷鈷銨素、羥鈷銨)、氨基酸類(甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、組氨酸、賴氨酸、Y-氨基丁酸、吡咯烷酮羧酸、e-氨基己酸、水解彈性蛋白、水解膠原、水溶性膠原、酪蛋白、谷胱甘肽、小麥肽、大豆肽)、消化管用藥(鹽酸洛哌丁胺、西咪替丁、鹽酸哌侖西平)、抗組胺藥(苯海拉明、鹽酸異丙嗪)、解熱鎮(zhèn)痛藥(阿斯匹林、對乙酰氨基酚、乙水楊胺、異丙安替比林)、鎮(zhèn)咳祛痰藥(鹽酸麻黃素、鹽酸甲基麻黃素、磷酸可待因、磷酸二氫可待因、氫溴酸右美沙芬、茶堿、愈創(chuàng)木酚甘油醚)等。本發(fā)明中，呈苦味的藥物的含量相對于呈苦味的藥物與含水親水性高分子物質(zhì)的合計總質(zhì)量優(yōu)選為199質(zhì)量％，更優(yōu)選為295質(zhì)量％。本發(fā)明中可以將含有(A)呈苦味的藥物及(B)親水性高分子的組合物在水的存在下進行制粒，或者向(B)親水性高分子中添加水形成含水親水性高分子，再將其與(A)呈苦味的藥物混合，進行制粒，較好采用后者的方法。對本發(fā)明中使用的親水性高分子有以下要求分子內(nèi)含有親水基團，可以保有與親水性高分子本身等量或以上的質(zhì)量的水，在保持有水的狀態(tài)下呈固態(tài)或半固態(tài)，為不溶于水的不溶性，親水性高分子本身沒有不愉快的味道。作為這樣的親水性高分子，可例舉如低取代羥丙基纖維素、結(jié)晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素等，它們可以使用l種也可將2種以上混合使用。其中作為優(yōu)選的親水性高分子，可例舉如選自低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、結(jié)晶纖維素的1種或2種以上。更優(yōu)選的親水性高分子可例舉如低取代羥丙基纖維素，優(yōu)選將其以占親水性高分子總體的50質(zhì)量％以上的比例使用，特別優(yōu)選以65質(zhì)量％以上的比例使用。使用低取代羥丙基纖維素作為親水性高分子時，從容易加工成優(yōu)良形狀以及粒徑的口服固體組合物的制造性方面考慮，羥丙氧基優(yōu)選為5.016.0質(zhì)量％，更優(yōu)選為7.013.0質(zhì)量％，特別優(yōu)選為7.09.9質(zhì)量％。該低取代羥丙基纖維素可例舉如信越化學(株)制、LH—31(羥丙氧基10.012.9質(zhì)量％)、LH—32(羥丙氧基7.09.9質(zhì)量％)。另外，低取代羥丙基纖維素的平均粒徑優(yōu)選為約60um以下，更優(yōu)選為45nm以下，再更優(yōu)選為25um以下。親水性高分子物質(zhì)根據(jù)呈苦味的藥物的種類而定，通常，相對于呈苦味的藥物的1質(zhì)量份，親水性高分子物質(zhì)的含量優(yōu)選為0.05質(zhì)量份以上，更優(yōu)選O.l重量份以上，特好為0.3重量份以上。本發(fā)明中，含水親水性高分子物質(zhì)使水保持在親水性高分子中，且呈固態(tài)或半固態(tài)的性狀。含水親水性高分子物質(zhì)中水與親水性高分子的比率根據(jù)親水性高分子的種類、呈苦味的藥物的種類和添加量而適時變化，但優(yōu)選大致在水親水性高分子二110:l的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為25:1。含水親水性高分子物質(zhì)中，保持在親水性高分子中的水可以僅僅是水，也可以添有少量的醇。添加醇時，醇優(yōu)選以質(zhì)量比計在保持的水的總質(zhì)量的50質(zhì)量％以下，更優(yōu)選為25質(zhì)量％以下，最優(yōu)選為15質(zhì)量％以下。另外，醇通常使用乙醇。保持在親水性高分子中的水的溫度優(yōu)選在24(TC的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在53(TC的范圍內(nèi)本發(fā)明的口服固體組合物中，除了呈苦味的藥物和含水親水性高分子物質(zhì)之外，還可以根據(jù)目的適當摻入其他的藥理活性成分、通常在藥品或食品中使用的成分。例如，作為藥理活性成分，可例舉如在解熱鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、防止困倦藥、抗暈藥、小兒鎮(zhèn)痛藥、健胃藥、抗酸劑、消化藥、強心劑、心律不齊用藥、降壓藥、血管擴張藥、利尿藥、抗?jié)兯?、整腸藥、骨質(zhì)疏松治療藥、鎮(zhèn)咳祛痰藥、抗哮喘藥、抗菌劑、尿頻改善劑、滋身健體藥、維生素劑等中使用的藥理活性成分。另外作為在藥品和食品中使用的成分，可例舉如賦形劑(稀釋劑)、粘合劑、崩解劑、甜味劑、添香劑，香料、著色劑等。例如，作為賦形劑可例舉如乳糖、精制白糖、葡萄糖、海藻糖等糖類，D-甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤蘚醇等糖醇等。作為粘合劑，可例舉如羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、a化淀粉等。作為崩解劑，可例舉如玉米淀粉、土豆淀粉、大米淀粉、小麥淀粉等淀粉類等。作為甜味劑，可例舉如糖精鈉、天冬酰苯丙氨酸甲酯、乙酰氨基磺酸鉀、羥糖鋁、甘草提取物、斯特維亞菊提取物、羅漢果提取物。作為添香劑，香料，可例舉如桔子、檸檬等柑橘系香料或咖啡系香料、奶系香料或薄荷油、綠薄荷油、香料油等植物精油等。作為著色劑可例舉如二氧化鈦、天然的食用色素、適于食品、藥品的用途的染料等。本發(fā)明的口服固體組合物可以通過從呈苦味的藥物與含水親水性高分子物質(zhì)的均勻混合物中除去水分而制得。此時，利用干燥減量測定，例如以50r干燥IO分鐘的減量計，優(yōu)選除去水分到7.5%以下，更優(yōu)選為5%以下，特別優(yōu)選除去水分到2%以下。作為除去水分的方法，可例舉如使用箱形干燥機或流化床制粒干燥機，通過加熱干燥、減壓干燥將水分除去。呈苦味的藥物與含水親水性高分子物質(zhì)的均勻混合物可以由向親水性高分子中添加水制備含水親水性高分子物質(zhì)后，再添加呈苦味的藥物均勻混合而制得，或者也可以將呈苦味的藥物與親水性高分子均勻混合之后，再緩慢添加水均勻混合而制得。其中，優(yōu)選前者的方法。僅混合了呈苦味的藥物和親水性高分子的組合物，或者將呈苦味的藥物和親水性高分子干式制粒后的顆粒均不能得到充分的遮蔽苦味的效果。另外，呈苦味的藥物與含水親水性高分子物質(zhì)的均勻混合物只要是通過攪拌制粒、流化床制粒、擠出制粒等通常在藥品或食品等領(lǐng)域使用的濕式制粒法進行制備即可，如果將攪拌制粒法和擠出制粒法組合，則可以簡單地制備，因此優(yōu)選。例如，添加呈苦味的藥物和親水性高分子以及根據(jù)需要的其他的添加物，使用攪拌混合機例如立式制粒機(verticalgranulater)(巴烏勒克斯("々"'7，)(株)帝U)等混合機混合之后，緩慢添加親水性高分子的1倍至10倍左右的蒸餾水進行熬煉，形成呈苦味的藥物與含水親水性高分子物質(zhì)的均勻混合物。使用擠出制粒機，例如7r<>U工一廿'一(finelyser)(不二巴烏達盧(不二〃々夕'J)(株)制)擠出制粒機，將該混合物制粒形成濕潤顆粒狀組合物，也可以制得呈苦味的藥物與含水親水性高分子物質(zhì)的均勻混合物。另外也可以用篩將該混合物制成目的粒度的顆粒，再用球形整粒機(^&^，<廿'一)(不二巴烏達盧(不二八°々夕'A)(株)制)施加球形處理形成濕潤顆粒狀組合物。從上述的呈苦味的藥物與含水親水性高分子物質(zhì)的均勻混合物中除去水分，最后用篩制成目標粒度的顆粒。本發(fā)明中，顆粒的粒度可以是散劑、細粒劑或顆粒劑的任一種，考慮到服用感、藥物的穩(wěn)定性，還可以用糖類、高分子等對所得干燥顆粒劑進行包衣。本發(fā)明中，用篩分法測定粒徑時，干燥而得的顆粒的平均粒徑優(yōu)選為25um以上，更優(yōu)選501500nm，特別優(yōu)選1001000wm。本發(fā)明中顆粒的粒徑可以通過使擠出制粒器的篩網(wǎng)徑變化而容易地調(diào)節(jié)。這樣制得的口服固體組合物具有顆粒狀的形狀，可以抑制呈苦味的藥物的苦味，而且流動性良好，因此口服固體組合物的顆?？梢灾苯幼鳛樯⒓毩?、顆粒劑等使用，也可以將其填充到硬膠囊或軟膠囊中作為膠囊劑使用，也可以將固態(tài)組合物的顆粒壓片作為片劑使用。另外，也可以對這些膠囊劑、片劑用糖類、高分子等進行包衣。制備這些制劑時也可以適時添加通常藥品和食品中使用的制劑添加物，例如穩(wěn)定劑、穩(wěn)定化劑、表面活性劑、增塑劑、潤滑化劑、潤滑劑、還原劑、甜味劑、稀釋劑、吸附劑、矯味劑、粘合劑、抗氧化劑、光澤化劑、包衣劑、香料、劑皮、填充劑、消泡劑、清涼化劑、咀嚼劑、著色劑、添香劑、糖衣劑、發(fā)泡劑、賦形劑、崩解劑、崩解輔助劑、崩解延長劑、芳香劑、防濕劑、防腐劑、保存劑、流化劑、防靜電劑、增量劑、調(diào)味料、酸味料、甜味料、著色料顯色劑、著香料、強化劑、膨脹劑、防腐劑、保存料，防霉劑、抗氧化劑，漂白劑、增粘穩(wěn)定劑、苦味料、酶、光澤劑、制造用劑等。這樣制得的本發(fā)明的口服固體組合物以及含有其的制劑可以防止藥物的苦味，容易服用。實施例以下，顯示實施例和比較例，更具體地說明本發(fā)明，本發(fā)明不限于此。實施例1用立式制粒機VG-10(巴烏勒克斯("'々k'7，)(株))將由甘草提取物粉末(日本粉末藥品(株)制)100g(換算成原生藥為700g)以及含水親水性高分子物質(zhì)3118g[低取代羥丙基纖維素((羥丙氧基10.012.9質(zhì)量X)LHPC:LH-31:信越化學(株)制)800g與蒸餾水2318g]形成的混合物均勻混合之后，用濕式擠出制粒機(、7<>卜"一厶夕'，TDG-80(不二巴烏達盧(不二八'々夕"A)(株)制)0.8mm篩網(wǎng)進行擠出制粒，再用球形整粒機(7;D，<平一)(不二巴烏達盧(不二八'々夕'A)(株)制)施加球形化處理。接著，用流化床干燥裝置FL0-5A/2(富柔尹投(7a<>卜)產(chǎn)業(yè)(株)制)進行干燥，得到平均粒徑約0.65醒的顆粒劑，用四方的鋁熱封進行分裝，每一包的質(zhì)量為300mg。該顆粒劑的干燥減量以50'C10分鐘計為1.2%。比較例1將甘草提取物粉末(日本粉末藥品(株)制)10g以及低取代羥丙基纖維素(LHPC:LH-31:信越化學(株)制)80g均勻混合，用四方的鋁熱封進行分裝，每一包的質(zhì)量為300mg。實施例2用立式制粒機VG-10(巴烏勒克斯(八°々^'7)(株))將由葛根湯干燥提取物粉末(日本粉末藥品(株)制)357.lg(換算成生藥為3.571kg)以及含水親水性高分子物質(zhì)1755g(低取代羥丙基纖維素(LHPGLH-31:信越化學(株)制)200g、羧甲基纖維素鈣(五徳藥品(株)制)300g和蒸餾水1255g)形成的混合物均勻混合之后，用濕式擠出制粒機('7^>K—厶夕'5TDG-80(不二巴烏達盧(不二八°々夕"A)(株)制)O.6mm篩網(wǎng)進行擠出制粒。接著，用流化床干燥裝置FL0-5A/2(富柔尹投(7a<>卜)產(chǎn)業(yè)(株)制)進行干燥，得到平均粒徑約0.5mm的顆粒劑，用四方的鋁熱封進行分裝，每一包的質(zhì)量為2g。該顆粒劑的干燥減量以50°C10分鐘計為1.5%。比較例2將葛根湯干燥提取物末(日本粉末藥品(株)制)50g、低取代羥丙基纖維素(LHPC:LH-31:信越化學(株)制)28g以及羧甲基纖維素鈣(五徳藥品(株)制)42g均勻混合，用四方鋁熱封進行分裝，每一包的質(zhì)量為2g。實施例3用立式制粒機VG-10(巴烏勒克斯(〃々^'7夕)(株))將由熊果葉干燥提取物(松浦藥業(yè)(株)制)250g(換算成原生藥為2kg)以及含水親水性高分子物質(zhì)1235g[低取代羥丙基纖維素LHPC:LH-32、信越化學(株)制(羥丙氧基7.09.9質(zhì)量X)280g、羧甲基纖維素鈣(五徳藥品(株)制)70gt蒸餾水885g]形成的混合物均勻混合之后，用濕式擠出制粒機('7<>卜"一A夕"，TDG-80(不二巴烏達盧(不二"々夕1)(株)制)0.6mm篩網(wǎng)進行擠出制粒。接著，用流化床干燥裝置FLO-5A/2(富柔尹投(7口<>卜)產(chǎn)業(yè)(株)制)進行干燥，得到平均粒徑約0.5mm的顆粒劑，用四方的鋁熱封進行分裝，每一包的質(zhì)量為lg。該顆粒劑的干燥減量以5(TC10分鐘計為0.9%。比較例3將熊果葉干燥提取物(松浦藥業(yè)(株))50g、低取代羥丙基纖維素(LHPC:LH-32:信越化學(株)制)56g以及羧甲基纖維素鈣(五徳藥品(株))14g均勻混合，用四方鋁熱封進行分裝，每一包的質(zhì)量為2g。實施例4用立式制粒機VG-10(巴烏勒克斯("々^'7，)(株))將由雙苯硫胺(田邊制藥(株)制)100g、鹽酸吡哆素(第一精細化學(株)制)100g、核黃素(三菱制藥(株)制)12g、氰鈷銨(日本DSM營養(yǎng)產(chǎn)品(株)制)1.5g、維生素E琥珀酸酯鈣(衛(wèi)材(株)制)103.58g、煙酰胺(日本DSM營養(yǎng)產(chǎn)品(株)制)60g以及含水親水性高分子物質(zhì)2032.92g(低取代羥丙基纖維素(LHPC:LH-31:信越化學(株)制)522.92g和蒸餾水1510g)形成的混合物均勻混合之后，用濕式擠出制粒機(、7<>卜--—厶夕'，TDG-80(不二巴烏達盧(不二"々夕少)(株)制)O.5誦篩網(wǎng)進行擠出制粒。接著，用流化床干燥裝置FLO-5A/2(富柔尹投(7口<>卜)產(chǎn)業(yè)(株)制)進行干燥，得到平均粒徑約0.4mm的顆粒劑，用四方的鋁熱封進行分裝，每一包的質(zhì)量為300mg。該顆粒劑的干燥減量以50°C10分鐘計為0.6%。比較例4將雙苯硫胺(田邊制藥(株)制)10g、鹽酸吡哆素(第一精細化學(株)制)10g、核黃素(三菱制藥(株)制)1.2g、氰鈷銨(日本DSM營養(yǎng)產(chǎn)品(株)制)O.15g、維生素E琥珀酸酯鈣(衛(wèi)材(株)制)10.358g、煙酰胺(日本DSM營養(yǎng)產(chǎn)品(株)制)6g以及低取代羥丙基纖維素(LHPC:LH-31:信越化學(株)制)52.292g均勻混合，用四方的鋁熱封進行分裝，每一包的質(zhì)量為300mg。實施例5用立式制粒機VG-10(巴烏勒克斯("々^^夕)(株))將由L-纈氨酸(味之素(株)制)60g、L-亮氨酸(協(xié)和發(fā)酵(株)制)90g、L-異亮氨酸(協(xié)和發(fā)酵(株)制)60g、L-谷氨酸(味之素(株)制)120g、L-精氨酸(味之素(株)制)120g、鹽酸L-賴氨酸(協(xié)和發(fā)酵(株)制)120g以及含水親水性高分子物質(zhì)1705g(低取代羥丙基纖維素(LHPC:LH-31:信越化學(株)制)430g和蒸餾水1275g)形成的混合物均勻混合后，用濕式擠出制粒機(7<>卜'一厶夕'，TDG-80(不二巴烏達盧(不二"々義A)(株)制)0.8ram篩網(wǎng)進行擠出制粒，再用球形整粒機(7AJ54廿'一)(不二巴烏達盧(不二"々夕'A)(株)制)施加球形化處理。接著，用流化床干燥裝置FL0-5A/2(富柔尹投(7a<>卜)產(chǎn)業(yè)(株)制)進行干燥，得到平均粒徑約0.6mm的顆粒劑，用四方的鋁熱封進行分裝，每一包的質(zhì)量為lg。該顆粒劑的干燥減量以5(TC10分鐘計為0.9%。比較例5將L-纈氨酸(味之素(株)制)6g、L-亮氨酸(協(xié)和發(fā)酵(株)制)9g、L-異亮氨酸(協(xié)和發(fā)酵(株)制)6g、L-谷氨酸(味之素(株)制)12g、L-精氨酸(味之素(株)制)12g、鹽酸L-賴氨酸(協(xié)和發(fā)酵(株)帝ij)12g以及低取代羥丙基纖維素(LHPC:LH-31:信越化學(株)制)43g均勻混合，用四方的鋁熱封進行分裝，每一包的質(zhì)量為lg。實施例6用立式制粒機VG-10(巴烏勒克斯("々^'7夕)(株))將由鹽酸洛哌丁胺(ISFI制)10g以及含水親水性高分子物質(zhì)5000g(低取代羥丙基纖維素(LHPC:LH-32:信越化學(株)制)990g和蒸餾水4010g)形成的混合物均勻混合之后，用濕式擠出制粒機(7<>卜"一厶夕"，TDG-80(不二巴烏達盧(不二八'々夕'A)(株)制)0.2mm篩網(wǎng)進行擠出制粒。接著，用流化床干燥裝置FLO-5A/2(富柔尹投(7d<>卜)產(chǎn)業(yè)(株)制)進行干燥，得到平均粒徑約O.15mm的細粒劑，用四方的鋁熱封進行分裝，每一包的質(zhì)量為500mg。該顆粒劑的干燥減量以50°C10分鐘計為0.5%。比較例6將鹽酸洛哌丁胺(ISFI制)lg和低取代羥丙基纖維素(LHPC:LH-32:信越化學(株)制)99g均勻混合，用四方的鋁熱封進行分裝，每一包的質(zhì)量為500mg。實施例7用立式制粒機VG-IO(巴烏勒克斯("々"'7夕)(株))將由鹽酸苯海拉明(金剛化學(株)制)50g以及含水親水性高分子物質(zhì)3955g(低取代羥丙基纖維素(LHPC:LH-31:信越化學(株)帝U)950g和蒸餾水3005g)形成的混合物均勻混合后，用濕式擠出制粒機(？<>卜'一厶夕"，TDG-80(不二巴烏達盧(不二"'々夕》)(株)制)0.6mm篩網(wǎng)進行擠出制粒。接著，用流化床干燥裝置FL0-5A/2(富柔尹投(7a^>卜)產(chǎn)業(yè)(株)制)進行干燥，得到平均粒徑約0.5mm的顆粒劑，用四方的鋁熱封進行分裝，每一包的質(zhì)量為lg。該顆粒劑的干燥減量以50°C10分鐘計為0.8%。比較例7將鹽酸苯海拉明(金剛化學(株)制)5g和低取代羥丙基纖維素(LHPC:LH-31:信越化學(株)制)95g均勻混合，用四方的鋁熱封進行分裝，每一包的質(zhì)量為lg。實施例8用立式制粒機VG-10(巴烏勒克斯("々^〃夕)(株))將由對乙酰氨基酚(山本化學工業(yè)(株)制)225g、乙水楊胺(靜岡咖啡因工業(yè)所(株)制)285g、含水親水性高分子物質(zhì)1470g(低取代羥丙基纖維素(LHPC:LH-31:信越化學(株)制)390g、蒸餾水864g、日本藥典乙醇(7-—少S力》(株)制)216g)形成的混合物均勻混合后，用濕式擠出制粒機(7<>卜"一厶夕'、，TDG-80(不二巴烏達盧(不二"'々夕'》)(株)審lj)0.6mm篩網(wǎng)進行擠出制粒。接著，用流化床干燥裝置FL0-5A/2(富柔尹投(7口<>卜)產(chǎn)業(yè)(株)制)進行干燥，得到平均粒徑約0.5mm的顆粒劑，用四方的鋁熱封進行分裝，每一包的質(zhì)量為1.2g。該顆粒劑的干燥減量以5(TC10分鐘計為0.4%。比較例8將對乙酰氨基酚(山本化學工業(yè)(株)制)22.5g、乙水楊胺(靜岡咖啡因工業(yè)所(株)制)28.5g以及低取代羥丙基纖維素(LHPC:LH-31:信越化學(株)制)39g均勻混合，用四方的鋁熱封進行分裝，每一包的質(zhì)量為1.2g。實施例9用立式制粒機VG-10(巴烏勒克斯(〃々"〃？)(株))將由氫溴酸右美沙芬(渡邊化學(株)制)40g、茶堿(白鳥制藥(株))200g、鹽酸溶菌酶(衛(wèi)材(株))40g、含水親水性高分子物質(zhì)2790g(低取代羥丙基纖維素(LHPC:LH-31:信越化學(株)制)720g、蒸餾水2070g)形成的混合物均勻混合之后，用濕式擠出制粒機('乂<>卜--一厶夕'-，TDG-80(不二巴烏達盧(不二"々歹A)(株)帝U)O.4mm篩網(wǎng)進行擠出制粒。接著，用流化床干燥裝置FL0-5A/2(富柔尹投(7口<>卜)產(chǎn)業(yè)(株)制)進行干燥，得到平均粒徑約0.3mm的顆粒劑，用四方的鋁熱封進行分裝，每一包的質(zhì)量為500mg。該顆粒劑的干燥減量以50°C10分鐘計為0.9%。比較例9將氫溴酸右美沙芬(渡邊化學(株)制)4g、茶堿(白鳥制藥(株))20g、鹽酸溶菌酶(衛(wèi)材(株))4g以及低取代羥丙基纖維素(LHPC:LH-31:信越化學(株)制)72g均勻混合，用四方的鋁熱封進行分裝，每一包的質(zhì)量為500mg。試驗例l:以下顯示了使用10位被測者進行官能試驗而得的結(jié)果。服用方法為分別在口中含實施例19和比較例19的制劑各1包10秒鐘后，將其吐出，比較服用感。評價分為5個等級，對苦味(非?？?點、苦味略強4點、苦3點、稍苦2點、苦l(xiāng)點)進行評價。將該結(jié)果示于表l。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由上表可知，本發(fā)明的制劑與比較制劑比較均可以顯著抑制苦味，服用感優(yōu)良產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明的從呈苦味的藥物和含水親水性高分子物質(zhì)中除去水分而得的口服固體組合物可以防止服用時藥物的苦味。該口服固體組合物由于具有顆粒狀的形狀，流動性良好，因此不僅可以將口服固體組合物的顆粒直接作為散劑、細粒劑、顆粒劑等，而且也容易將其加工成膠囊劑或片劑，可以廣泛應(yīng)用至藥品、食品等。另外，本發(fā)明的口服固體組合物遮蔽了苦味，同時服用后以很短的滯后時間迅速釋放藥物，因此可以應(yīng)用在大多的速釋制劑中。因此本發(fā)明的口服固體組合物由于容易服用，因此是大多數(shù)患者可以長期服用、可以著實發(fā)揮各種藥物的藥效的制劑。權(quán)利要求1.口服固體制劑，其特征在于，由將含有(A)呈苦味的藥物及(B)親水性高分子的組合物在水的存在下制粒，再干燥至水份量為7.5質(zhì)量％以下而得。2.口服固體制劑，其特征在于，由向(B)親水性高分子中添加水成為含水親水性高分子，將其與(A)呈苦味的藥物混合，進行制粒，再干燥至水份量為7.5質(zhì)量％以下而得。3.如權(quán)利要求1或2所述的口服固體制劑，其特征在于，相對于(A)呈苦味的藥物1質(zhì)量份，含有O.05質(zhì)量份以上的(B)親水性高分子。4.如權(quán)利要求13中任一項所述的口服固體制劑，其特征在于，制粒時的水份量相對于(B)親水性高分子1質(zhì)量份為110質(zhì)量份。5.如權(quán)利要求14中任一項所述的組合物，其特征在于，為顆粒劑、細粒劑、膠囊劑或片劑。6.如權(quán)利要求15中任一項所述的組合物，其特征在于，(B)親水性高分子為低取代羥丙基纖維素。7.如權(quán)利要求16中任一項所述的組合物，其特征在于，干燥而得的顆粒的平均粒徑為25ym以上。全文摘要本發(fā)明提供了遮蔽呈苦味的藥物的苦味的口服固體組合物。口服固體制劑，它由將含有(A)呈苦味的藥物及(B)親水性高分子的組合物在水的存在下制粒，再干燥至水分量為7.5質(zhì)量％以下而得。文檔編號A61K9/20GK101239042SQ20071030050公開日2008年8月13日申請日期2007年12月19日優(yōu)先權(quán)日2006年12月22日發(fā)明者岡田實,千葉亮,宮臺信男,小貫洋一,石川真砂,神戶英芳申請人:Ss制藥株式會社