專利名稱：：毒蕈堿受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及毒蕈堿受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還提供包含這類調(diào)節(jié)劑的組合物、以及用其治療毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的方法。
背景技術(shù)：
：神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿與兩類膽堿能受體結(jié)合離子型的煙堿性受體和代謝型(metabotropic)的毒蕈堿受體。毒蕈堿受體屬于胞質(zhì)膜結(jié)合的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)的大的超家族。迄今為止，五種亞型的毒蕈堿受體(MrM5)已由多種種類被克隆并排序，在種類和受體亞型之間顯示出顯著高的同源性。這些M^M5毒蕈堿受體主要在副交感神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達(dá)，副交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)中樞和外周組織發(fā)揮興奮和抑制控制作用并參與許多生理功能，包括心率、喚醒、^人知、感覺加工(sensoryprocessing)、以及運(yùn)動(dòng)4空制。毒蕈堿激動(dòng)劑如毒蕈堿和毛果蕓香堿、以及拮抗劑如阿托品已經(jīng)被認(rèn)識(shí)一個(gè)多世紀(jì)，但在受體亞型選擇性的化合物方面幾乎沒有進(jìn)展，因而使得難以指定單個(gè)受體的特定功能。參見，例如，DeLapp,N.等,"TherapeuticOpportunitiesforMuscarinicReceptorsintheCentralNervousSystem,"J.Med.Chem.,43(23),pp.4333-4353(2000);Hulme,E.C.等,"MuscarinicReceptorSubtypes,"Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol"30,pp.633-673(1990);Caulfield,M.P.等，"MuscarinicReceptors-Characterization,Coupling,andFunction,"Pharmacol.Ther.,58,pp.319-379(1993);Caulfield，M.P.等，InternationalUnionofPharmacology.XVII.ClassificationofMuscarinicAcetylcholineReceptors,"Pharmacol.Rev.,50,pp.279-290(1998),這些乂>開的內(nèi)容在jt匕引入作為參考。毒蕈^5威族的受體是許多藥理學(xué)治療劑的耙點(diǎn)，所述的藥理學(xué)治療劑用于多種疾病，包括治療COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、阿爾茨海默氏病(AchE抑制劑)的領(lǐng)軍藥物。盡管該族藥具有較大的治療價(jià)值，但膽堿能藥物由于這類治療劑缺乏選擇性、有顯著的副交感神經(jīng)自主系統(tǒng)激活作用和較高的不良反應(yīng)的發(fā)生率而受到限制。毒蕈堿受體的分子克隆以及利用knock-out小鼠對(duì)特定亞型生理作用的識(shí)別，最近已經(jīng)為選擇性的毒蕈堿配體描繪了新的機(jī)會(huì)，有助于界定功效增強(qiáng)和副作用降低所需要的選擇性特性。存在對(duì)毒蕈堿受體MrM5的調(diào)節(jié)劑的需要。還需要治療毒蕈石咸受體介導(dǎo)的疾病的方法。還需要對(duì)亞型M廣M5有選才奪性的毒蕈堿受體調(diào)節(jié)劑。發(fā)明概述本發(fā)明提供利用式I化合物調(diào)節(jié)毒蕈堿受體(例如，M"M2、M3、M4、M5,或其組合)活性的方法或其可藥用鹽，其中Ri、R2a、R2b、R3、R，3、R4、R，4、n、m、p和q如下所述。本發(fā)明的另一方面提供治療或降低哺乳動(dòng)物毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病嚴(yán)重程度的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用上述化合物的步驟。在若干實(shí)施方案中，毒蕈堿受體為M4。在其它實(shí)施方案中，毒蕈堿受體為Mlo本發(fā)明的另一方面提供治療或降低患者疾病嚴(yán)重程度的方法，其中所述疾病選自源自CNS的病理包括認(rèn)知障礙，注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD),月巴胖癥，阿爾茨海默氏病，各種癡呆如血管性癡呆，與CNS紊亂相關(guān)的精神病包括精神分裂癥、躁狂、雙相性精神障礙，疼痛病癥包括急性和慢性綜合征，亨廷頓舞蹈病，F(xiàn)riederich氏共濟(jì)失調(diào)，GillesdelaTourette氏綜合征，唐氏綜合癥，Pick疾病，臨床抑郁癥，帕金森氏病，外周機(jī)能障礙如青光眼中的眼內(nèi)壓降低和干眼病的治療、以及口腔干燥包括Sjogren氏綜合征，心動(dòng)過緩(bradhycardia),胃酸分泌，哮喘，GI障礙，以及傷口愈合，其中所述方法包括使所述患者與上述化合物接觸的步驟。本發(fā)明的另一方面提供包含上述化合物和藥物載體的藥物組合物。if細(xì)i兌明l.定義對(duì)本發(fā)明而言，化學(xué)元素按照元素周期表，CAS版，HandbookofChemistryandPhysics,第75版確定。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理描述于"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March'sAdvancedOrganicChemistry",第5版，編輯:Smith,M.B.和March,J.,JohnWiley&Sons,NewYork:2001,其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。術(shù)語"毒蕈堿受體"，不加指定受體亞型的前綴時(shí)，指五種受體亞型M廣M5中的一種或多種。本文中所用的"調(diào)節(jié)"指增加或降低(例如活性)可測(cè)量的量。通過增加毒蕈堿受體活性而調(diào)節(jié)毒蕈堿活性的化合物稱為激動(dòng)劑。通過降低毒蕈堿受體活性而調(diào)節(jié)毒蕈堿活性的化合物稱為拮抗劑。激動(dòng)劑與毒蕈堿受體相互作用增加受體響應(yīng)內(nèi)源性的配體結(jié)合而轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的能力。拮抗劑與毒蕈堿受體相互作用并與內(nèi)源性配體或底物竟?fàn)幨荏w上的結(jié)合位點(diǎn)，降低受體響應(yīng)內(nèi)源性的配體結(jié)合而轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的能力。短語"治療或降低毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的嚴(yán)重程度，，指治療由毒蕈堿活性直接引起的疾病以及減輕不是由毒蕈堿活性直接引起的疾病的癥狀。癥狀可能受毒蕈堿活性影響的疾病的實(shí)例包括但不限于，源自CNS的病理包括認(rèn)知障礙，注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)，肥胖癥，阿爾茨海默氏病，各種癡呆如血管性癡呆，精神病包括精神分裂癥、躁狂、雙相性精神障礙，疼痛病癥包括急性和慢性綜合征，亨廷頓舞蹈病，F(xiàn)riederich氏共濟(jì)失調(diào)，GillesdelaTourette氏綜合征，唐氏綜合癥，Pick疾病，臨床抑郁癥，帕金森氏病，外周機(jī)能障礙如青光眼中的眼內(nèi)壓降低和干眼病的治療、以及口腔干燥包括Sj6gren氏綜合征，心動(dòng)過緩，胃酸分泌，譯喘，GI障礙，以及傷口愈合。如本文中所述，本發(fā)明的化合物可任選地^皮一個(gè)或多個(gè)取代基取代，如以上一般性描述的那些，或以本發(fā)明特定的類、小類、以及種類舉例說明的那些。本文中所用的術(shù)語"脂肪族"包括術(shù)語烷基，烯基，炔基，每個(gè)基團(tuán)如下所述任選地;故取代。本文中所用的"烷基"基團(tuán)指含l-8(例如，l-6或l-4)個(gè)碳原子的飽和脂肪族烴基團(tuán)。烷基可以是直鏈或支鏈。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基，異丁基、仲丁基，叔丁基，正戊基，正庚基或2-乙基己基。烷基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代(即，任選地被取代)，所述的取代基如閨素；環(huán)脂族[例如，環(huán)烷基或環(huán)烯基];雜環(huán)脂族[例如，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基];芳基；雜芳基；烷氧基；芳?；?；雜芳?；?；?；鵞例如，(脂肪族)羰基，(環(huán)脂族)羰基或(雜環(huán)脂族)羰基];硝基；氰基；氨基[例如，(環(huán)烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(雜環(huán)烷基)羰基氨基，(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基，雜芳基羰基氨基，雜芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基，環(huán)烷基氨羰基，雜環(huán)烷基氨羰基，芳基氨羰基或雜芳基氨羰基];氨基[例如，脂族氨基，環(huán)脂族氨基或雜環(huán)脂族氨基];磺?；鵞例如，脂肪族-S(0)2-];亞硫?；?；硫烷基；磺氧基(sulfoxy);脲；硫脲；氨磺酰；磺酰胺；氧代；羧基；氨曱?；?；環(huán)脂族氧基(cycloaliphaticoxy);雜環(huán)脂族氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷氧基；雜芳基烷氧基；烷氧羰基；烷基羰氧基；或羥基。非限制性地，一些取代烷基的實(shí)例包括羧烷基(如HOOC-烷基，烷氧羰基烷基和烷基羰基氧烷基)；氰基烷基；羥烷基；烷氧烷基；?；榛?；芳烷基；(烷氧芳基)烷基；(磺?；被?烷基(如烷基-S(0)2-氨基烷基)；氨基烷基；酰胺基烷基；(環(huán)脂族)烷基；或卣代烷基。本文中所用的"烯基，，基團(tuán)指含2-8(例如，2-6或2-4)個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的脂族碳基團(tuán)。如同烷基一樣，烯基可以是直鏈或26支鏈的。烯基的實(shí)例包括但不限于，烯丙基，異戊二烯基，2-丁烯基和2-己烯基。烯基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基如卣素；環(huán)脂族[例如，環(huán)烷基或環(huán)烯基];雜環(huán)脂族[例如，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基];芳基；雜芳基；烷氧基；芳?；?；雜芳?；?；?；鵞例如，(脂肪族)羰基，(環(huán)脂族)羰基或(雜環(huán)脂族)羰基];硝基；氰基；酰氨基[例如，(環(huán)烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(雜環(huán)烷基)羰基氨基，(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基，雜芳基羰基氨基，雜芳烷基羰基氨基，烷基氨基羰基，環(huán)烷基氨基羰基，雜環(huán)烷基氨羰基，芳基氨基羰基或雜芳基氨基羰基)；氨基[例如，脂族氨基，環(huán)脂族氨基，雜環(huán)脂族氨基或脂族磺酰氨基];磺?；鵞例如，烷基-S(0)2-,環(huán)脂族-S(0)2-或芳基-S(O)H;亞硫?；?；硫烷基；磺氧基；脲；硫脲；氨磺酰；磺酰胺；氧代；羧基；氨曱?；?；環(huán)脂族氧基；雜環(huán)脂族氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷氧基；雜芳烷氧基；烷氧羰基；烷基羰氧基；或羥基。非限制性地，一些取代烯基的實(shí)例包括氰基烯基，烷氧烯基，?；┗?，羥烯基，芳烯基，(烷氧芳基)烯基，(磺酰基氨基)烯基(如(烷基-S(0)2-氨基烯基)，氨基烯基，酰胺基烯基，(環(huán)脂族)烯基或卣代烯基。本文中所用的"炔基"基團(tuán)指含2-8(例如，2-6或2-4)個(gè)碳原子和具有至少一個(gè)三鍵的脂族碳基團(tuán)。炔基可以是直鏈或支鏈的。炔基的實(shí)例包括但不限于，炔丙基和丁炔基。炔基可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基如芳?；?；雜芳?；?；烷氧基；環(huán)烷氧基；雜環(huán)烷氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷氧基；硝基；羧基；氰基；卣素；羥基；磺基；巰基；硫烷基[例如，脂肪族-S-或環(huán)脂族-S-];亞硫?；鵞例如，脂肪族-S(O)-或環(huán)脂族-S(O)-];磺?；鵞例如，脂肪族-S(0)2-,脂族氨基-S(0)2-或環(huán)脂族-S(0)2-];酰氨基[例如，氨基羰基，烷基氨基羰基，烷基羰基氨基，環(huán)烷基氨基羰基，雜環(huán)烷基氨基羰基，環(huán)烷基羰基氨基，芳基氨基羰基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(雜環(huán)烷基)羰基氨基，(環(huán)烷基烷基)羰基氨基，雜芳烷基羰基氨基，雜芳基羰基氨基或雜芳基氨基羰基];脲；硫脲；氨磺酰；磺酰胺；烷氧羰基；烷基羰氧基；環(huán)脂族；雜環(huán)脂族；芳基；雜芳基；酰基[例如，(環(huán)脂族)羰基或(雜環(huán)脂族)羰基];氨基[例如，脂族氨基];磺氧基；氧代；氨曱?；?；(環(huán)脂族)氧代；(雜環(huán)脂族)氧代；或(雜芳基)烷氧基。本文中所用的"酰胺基"既包括"氨羰基"又包括"羰基氨基，，。這些術(shù)語單獨(dú)使用或與另外的基團(tuán)結(jié)合使用時(shí)指下列基團(tuán)如在末端使用時(shí)指-N(Rx)-C(0)-RY或-C(0)-N(Rx)2,在中間使用時(shí)指-C(0)-N(rX)-或-N(rX)-C(0)-,其中rx和ry如下文定義。酰胺基的實(shí)例包括烷基酰胺基(如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)，(雜環(huán)脂族)酰胺基，(雜芳烷基)酰胺基，(雜芳基)酰胺基，(雜環(huán)烷基)烷基酰胺基，芳基酰胺基，芳烷基酰胺基，(環(huán)烷基)烷基酰胺基，或環(huán)烷基酰胺基。本文中所用的"氨基"基団指-NRXrY,其中每個(gè)RX和RY獨(dú)立地為氫，烷基，環(huán)脂族，(環(huán)脂族)脂肪族，芳基，芳脂族，雜環(huán)脂族，(雜環(huán)脂族)脂肪族，雜芳基，羧基，硫烷基，亞硫?；酋；?，(脂肪族)羰基，(環(huán)脂族)羰基，((環(huán)脂族)脂肪族)羰基，芳基羰基，(芳脂族)羰基，(雜環(huán)脂族)羰基，((雜環(huán)脂族)脂肪族)羰基，(雜芳基)羰基或(雜芳脂族)羰基，各基團(tuán)如本文中定義且任選地被取代。氨基的實(shí)例包括烷基氨基，二烷基氨基或芳基氨基。當(dāng)術(shù)語"氨基"不是端基時(shí)(例如，烷基羰基氨基)，它以-NRX-表示。RX與上面定義的含義相同。本文中所用的"芳基"基團(tuán)單獨(dú)使用或作為大基團(tuán)的一部分如在"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧烷基"中指單環(huán)環(huán)系(例如，苯基)；雙環(huán)環(huán)系(例如，茚基，萘基，四氫萘基，四氬茚基)；和三環(huán)環(huán)系(例如，茴基，四氫芴基，或四氬蒽基，蒽基)環(huán)系，其中單環(huán)系統(tǒng)為芳族或在雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系中至少一個(gè)環(huán)為芳族。雙環(huán)和三環(huán)基團(tuán)包括苯稠合的2-3元碳環(huán)。例如，苯稠合基團(tuán)包括與兩個(gè)或更多的C4-8碳環(huán)基團(tuán)稠合的苯基。芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中取代基包括脂肪族[例如，烷基，烯基或炔基];環(huán)脂族；(環(huán)脂族)脂肪族；雜環(huán)脂族；(雜環(huán)脂族)脂肪族；芳基；雜芳基；烷氧基；(環(huán)脂族)氧代；(雜環(huán)脂族)氧代；芳氧基；雜芳氧基；(芳脂族)氧代；(雜芳脂族)氧代；芳?；?；雜芳酰基；氨基；氧代(在苯稠合的雙環(huán)或三環(huán)芳基的非芳香碳環(huán)上)；硝基；羧基；酰胺基；?；鵞例如，脂族羰基，(環(huán)脂族)羰基，((環(huán)脂族)脂肪族)羰基，(芳脂族)羰基，(雜環(huán)脂族)羰基，((雜環(huán)脂族)脂肪族)羰基或(雜芳脂族)羰基];磺?；鵞例如，脂肪族-S(0)2-或氨基-S(0)2-];亞疏?；鵞例如，脂肪族-S(O)-或環(huán)脂族-S(O)-];硫烷基[例如，脂肪族-S-];氰基；卣素；羥基；巰基；磺氧基；脲；硫脲；氨磺酰；磺酰胺；或氨甲酰。作為選擇，芳基可不被取代。取代芳基的非限制性實(shí)例包括卣代芳基[例如，單，二(如p,m-二鹵代芳基)和(三鹵代)芳基];(羧基)芳基[例如，(烷氧羰基)芳基，((芳烷基)羰基氧)芳基，和(烷氧羰基)芳基];(酰胺基)芳基[例如，(氨羰基)芳基，(((烷基氨基)烷基)氨羰基)芳基，(烷基羰基)氨基芳基，(芳基氨羰基)芳基和(((雜芳基)氨基)羰基)芳基];氨基芳基[例如，((烷基磺?；?氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基];(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰)芳基[例如，(氨基磺?；?芳基];(烷基磺?；?芳基；(氰基)芳基；(羥烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羥基)芳基，((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；a(烷基磺?；?氨基)烷基)芳基；((雜環(huán)脂族)羰基)芳基；((烷基磺?；?烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羥烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三鹵代烷基)芳基；p-氨基-m-烷氧羰基芳基；p-氨基-m-氰基芳基；p-卣代-m-氨基芳基；或(m-(雜環(huán)脂族)-o-(烷基))芳基。本文中所用的"芳脂族"如"芳烷基"基團(tuán)指被芳基取代的脂族基團(tuán)(例如，CM烷基)。"脂肪族"，"烷基"和"芳基"如本文中定義。芳脂族如芳烷基的實(shí)例是苯甲基。本文中所用的"芳烷基"基團(tuán)指被芳基取代的烷基(例如，d.4烷基)。"烷基"和"芳基"都已在上文定義。芳烷基的實(shí)例是苯曱基。芳烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中取代基如脂肪族[例如，烷基，烯基或炔基，包括羧烷基，羥烷基，或卣代烷基如三氟曱基];環(huán)脂族[例如，環(huán)烷基或環(huán)烯基];(環(huán)烷基)烷基；雜環(huán)烷基；(雜環(huán)烷基)烷基；芳基；雜芳基；烷氧基；環(huán)烷氧基；雜環(huán)烷氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷氧基；雜芳烷氧基；芳?；?；雜芳?；?；硝基；羧基；烷氧羰基；烷基羰氧基；酰胺基[例如，氨羰基，烷基羰基氨基，環(huán)烷基羰基氨基，(環(huán)烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(雜環(huán)烷基)羰基氨基，(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基，雜芳基羰基氨基，或雜芳烷基羰基氨基];氰基；卣素；羥基；?；粠€基；烷基硫烷基；磺氧基；脲；硫脲；氨磺酰；磺酰胺；氧代；或氨曱?；?。本文中所用的"雙環(huán)環(huán)系"包括形成兩個(gè)環(huán)的8-12(例如，9,10或11)元結(jié)構(gòu)，其中兩個(gè)環(huán)有至少一個(gè)共有原子(例如，2個(gè)共有原子)。雙環(huán)環(huán)系包括雙環(huán)脂族(例如，雙環(huán)烷基或雙環(huán)烯基)，乂又環(huán)雜脂族，雙環(huán)芳基，以及雙環(huán)雜芳基。本文中所用的"環(huán)脂族"基團(tuán)包括"環(huán)烷基"基團(tuán)和"環(huán)烯基"基團(tuán)，各基團(tuán)任選地被下文所述的基團(tuán)取代。本文中所用的"環(huán)烷基"基團(tuán)指3-10(例如，5-10)個(gè)碳原子飽和碳環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)(稠合或橋接)。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，金剛烷基，降冰片基(norbornyl),cubyl,八氫茚基，十氫-萘基，雙環(huán)[3.2.1]辛基，雙環(huán)[2.2.2]辛基，雙環(huán)[3.3.1]壬基，雙環(huán)[3.3.2]癸基，雙環(huán)[2.2.2]辛基，金剛烷基，氮雜環(huán)烷基或((氨基羰基)環(huán)烷基)環(huán)烷基。本文中所用的"環(huán)烯基"基團(tuán)，指具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的3-10(例如，4-8)個(gè)碳原子的非芳香碳環(huán)。環(huán)烯基的實(shí)例包括環(huán)戊烯基，1,4-環(huán)己-二烯基，環(huán)庚烯基，環(huán)辛烯基，六氫-茚基，八氫-萘基，環(huán)己烯基，環(huán)戊烯基，雙環(huán)[2.2.2]辛烯基，或雙環(huán)[3.3.1]壬烯基。環(huán)烷基或環(huán)烯基可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中取代基如脂肪族[例如，烷基，烯基，或炔基];環(huán)脂族；(環(huán)脂族)脂肪族；雜環(huán)脂族；(雜環(huán)脂族)脂肪族；芳基；雜芳基；烷氧基；(環(huán)脂族)氧代；(雜環(huán)脂族)氧代；芳氧基；雜芳氧基；(芳脂族)氧代；(雜芳脂族)氧代；芳?；?；雜芳?；?；氨基；酰胺基[例如，(脂族)羰基氨基，(環(huán)脂族)羰基氨基，((環(huán)脂族)脂族)羰基氨基，(芳基)羰基氨基，(芳脂族)羰基氨基，(雜環(huán)脂族)羰基氨基，((雜環(huán)脂族)脂族)羰基氨基，(雜芳基)羰基氨基或(雜芳脂族)羰基氨基];硝基；羧基[例如，HOOC-，烷氧羰基，或烷基羰氧基];?；鵞例如，(環(huán)脂族)羰基，((環(huán)脂族)脂族)羰基，(芳脂族)羰基，(雜環(huán)脂族)羰基，((雜環(huán)脂族)脂族)羰基，或(雜芳脂族)羰基];氰基；卣素；羥基；巰基；磺?；鵞例如，烷基-S(0)2-和芳基-S(0)2-];亞硫?；鵞例如，烷基-S(O)-];硫烷基[例如，烷基-S-];磺氧基；脲；硫脲；氨磺酰；磺酰胺；氧代；或氨甲?；?。本文中所用的術(shù)語"雜環(huán)脂族"包括雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基，各基團(tuán)任選地被下文所述的基團(tuán)取代。本文中所用的"雜環(huán)烷基"基團(tuán)指3-10元單環(huán)或雙環(huán)(稠合或橋接)(例如，5-至10-元單環(huán)或雙環(huán))飽和環(huán)結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為雜原子(例如，N,0,S,或其組合)。雜環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例包括艱啶基，。底。秦基(pipemzyl),四氫吡喃基,四氫吹喃基，1,4-二氧戊環(huán)基，1,4-二噻烷基，1,3-二氧戊環(huán)基，噹唑烷基(oxazolidyl),異噹唑烷基(isoxazohdyl)，嗎淋基，辟i/R/馬啉基(thiomorpholyl),/^氫苯并吹喃基，八氫色烯基，八氫硫色烯基，八氫吲哚基，八氬氮茚基，十氫喹啉基，八氬苯并[b]噻吩基，2-氧雜雙環(huán)[2.2.2]辛基，l-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基，3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基和2,6-二氧雜-三環(huán)[3.3丄03'7]壬基。單環(huán)雜環(huán)烷基可與苯基基團(tuán)如四氬異喹啉稠合以制備雜芳基。本文中所用的"雜環(huán)烯基，，基團(tuán)，指具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的單環(huán)或雙環(huán)(例如，5-至10-元單環(huán)或雙環(huán))非芳香環(huán)結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為雜原子(例如N,O或S)。單環(huán)和雙環(huán)雜脂族按照標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名法編號(hào)。雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中取代基如脂肪族[例如，烷基，烯基，或炔基];環(huán)脂基；(環(huán)脂族)脂肪基；雜環(huán)脂基；(雜環(huán)脂族)脂肪基；芳基；雜芳基；烷氧基；(環(huán)脂族)氧代；(雜環(huán)脂族)氧代；芳氧基；雜芳氧基；(芳脂族)氧代；(雜芳脂族)氧代；芳?；浑s芳?；?；氨基；酰胺基[例如，(脂族)羰基氨基，(環(huán)脂族)羰基氨基，((環(huán)脂族)脂族)羰基氨基，(芳基)羰基氨基，(芳脂族)羰基氨基，(雜環(huán)脂族)羰基氨基，((雜環(huán)脂族)脂族)羰基氨基，(雜芳基)羰基氨基或(雜芳脂族)羰基氨基];硝基；羧基[例如，HOOC-,烷氧羰基，或烷基羰氧基];?；鵞例如，(環(huán)脂族)羰基，((環(huán)脂族)脂族)羰基，(芳脂族)羰基，(雜環(huán)脂族)羰基，((雜環(huán)脂族)脂族)羰基，或(雜芳脂族)羰基];硝基；氰基；面素；羥基；巰基；磺?；鵞例如，烷基磺?；蚍蓟酋；鵠;亞硫?；鵞例如，烷基亞磺?；鵠;硫烷基[例如，烷基硫烷基];磺氧基；脲；硫脲；氨磺酰；磺酰胺；氧代；或氨甲?；?。本文中所用的"雜芳基，，基團(tuán)，指具有4至15個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)的或三環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為雜原子(例如，N,O,S,或其組合)，且其中單環(huán)環(huán)系為芳族或雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系中至少一個(gè)環(huán)為芳族。雜芳基基團(tuán)包括具有2至3個(gè)環(huán)的苯并稠合環(huán)系。例如，苯并稠合基團(tuán)包括與一個(gè)或兩個(gè)4至8元雜環(huán)脂族部分稠合的苯并基團(tuán)(例如，吲嗪基(indolizyl),卩引哚基，異吲哚基，3H-吲哚基，二氬吲咮基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，喹啉基，或異喹啉基)。一些雜芳基的實(shí)例是氮雜環(huán)丁烷基，吡啶基，lH-吲唑基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，噹唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，異全啉基，苯并p塞唑基，H占噸，噻噸，吩噻嗪，二氬吲哚，苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并p塞唑基，噤呤基(puryl),噌啉基(cinnolyl),p查淋基，p奎唑啉基，噌淋基(cinnolyl),2,3-二氮雜萘基(phthalazyl),喹唑啉基，喹喔啉基，異喹啉基，4H-喹"秦基(quinolizyl),苯并-l,2,5-噻二唑基，或1,8-萘啶基(1,8-naphthyridyl)。非限制性地，單環(huán)雜芳基包括呋喃基，p塞吩基，2H-吡咯基，吡咯基，嚙哇基，噻唑基(thazolyl),咪唑基，吡唑基，異哺哇基，異噻唑基，1,3,4-噻二唑基，2H-p比喃基，4-H-吡喃基(4-H-pranyl),吡啶基，噠嗪基(pyridazyl),嘧啶基，吡唑基，吡漆基(pyrazyl),或1,3,5-三。秦基(tnazyl)。單環(huán)雜芳基按照標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名法編號(hào)。非限制性地，雙環(huán)雜芳基包括巧l。秦基(indolizyl),巧1咮基，異吲哚基，3H-吲哚基，二氫吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，喹啉基，異喹啉基，吲嗪基(indolizyl),異吲哚基，吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，噤呤基，4H-喹嗪基(quinolizyl),喹啉基，異喹啉基，噌啉基(dnnolyl)，2,3-二氮雜萘基(phthalazyl),喹唑啉基，喹喔啉基，1,8-萘啶基，或蝶啶基。雙環(huán)雜芳基按照標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名法編號(hào)。雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中取代基如脂肪族[例如，烷基，烯基，或炔基];環(huán)脂族；(環(huán)脂族)脂肪族；雜環(huán)脂族；(雜環(huán)脂族)脂肪族；芳基；雜芳基；烷氧基；(環(huán)脂族)氧代；(雜環(huán)脂族)氧代；芳氧基；雜芳氧基；(芳脂族)氧代；(雜芳脂族)氧代；芳?；浑s芳?；?；氨基；氧代(在雙環(huán)或三環(huán)雜芳基的非芳香碳環(huán)或雜環(huán)上)；羧基；酰胺基；酰基[例如，脂族羰基；(環(huán)脂族)羰基；((環(huán)脂族)脂族)羰基；(芳脂族)羰基；(雜環(huán)脂族)羰基；((雜環(huán)脂族)脂族)羰基；或(雜芳脂族)羰基];磺酰基[例如，脂族-S(0)2-或氨基-S(0)H;亞硫?；鵞例如，脂族-S(O)-];硫烷基[例如，脂族-S-];硝基；氰基；卣素；羥基；巰基；磺氧基(sulfoxy);脲；硫脲；氨磺酰；磺酰胺；或氨曱?；Ｗ鳛檫x擇，雜芳基可不被取代。取代雜芳基的非限制性實(shí)例包括(卣代)雜芳基[例如，單和二(卣代)雜芳基];(羧基)雜芳基[例如，(烷氧羰基)雜芳基];氰基雜芳基；氨基雜芳基[例如，((烷基磺?；?氨基)雜芳基和((二烷基)氨基)雜芳基];(酰胺基)雜芳基[例如，氨羰基雜芳基，((烷基羰基)氨基)雜芳基，((((烷基)氨基)烷基)氨羰基)雜芳基，(((雜芳基)氨基)羰基)雜芳基，((雜環(huán)脂族)羰基)雜芳基，和((烷基羰基)氨基)雜芳基];(氰基烷基)雜芳基；(烷氧基)雜芳基；(氨磺酰)雜芳基[例如，(氨基磺?；?雜芳基];(磺?；?雜芳基[例如，(烷基磺?；?雜芳基];(羥烷基)雜芳基；(烷氧烷基)雜芳基；(羥基)雜芳基；((羧基)烷基)雜芳基；[((二烷基)氨基)烷基]雜芳基；(雜環(huán)脂族)雜芳基；(環(huán)脂族)雜芳基；(硝基烷基)雜芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)雜芳基；((烷基磺?；?烷基)雜芳基；(氰基烷基)雜芳基；(?；?雜芳基[例如，(烷基羰基)雜芳基];(烷基)雜芳基，和(面代烷基)雜芳基[例如，三鹵代烷基雜芳基]。本文中所用的"雜芳脂族"(如雜芳烷基)，指被雜芳基取代的脂族基團(tuán)(例如，d-4烷基)。"脂肪族"，"烷基"和"雜芳基"已經(jīng)在上文定義。本文中所用的"雜芳烷基"基團(tuán)，指被雜芳基取代的烷基(例如，Cw烷基)基團(tuán)。"烷基"和"雜芳基"都已在上文定義。雜芳烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中取代基如烷基(例如，羧烷基，羥烷基，和卣代烷基如三氟甲基)；烯基；炔基；環(huán)烷基；(環(huán)烷基)烷基；雜環(huán)烷基；(雜環(huán)烷基)烷基；芳基；雜芳基；烷氧基；環(huán)烷氧基；雜環(huán)烷氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳烷氧基；雜芳烷氧基；芳?；浑s芳?；?；硝基；羧基；烷氧羰基；烷基羰氧基；氨基羰基；烷基羰基氨基；環(huán)烷基羰基氨基；(環(huán)烷基烷基)羰基氨基；芳基羰基氨基；芳烷基羰基氨基；(雜環(huán)烷基)羰基氨基；(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基；雜芳基羰基氨基；雜芳烷基羰基氨基；氰基；卣素；羥基；?；?；巰基；烷基硫烷基；磺氧基；脲；硫脲；氨磺酰；磺酰胺；氧代；或氨甲?；?。本文中所用的"?；?基團(tuán)指曱酰基或RX-C(0)-(如-烷基-C(O)-,亦稱"烷基羰基，，)，其中RX和"烷基"已經(jīng)在前面定義。乙?；托挛祯轷；鶊F(tuán)的實(shí)例。本文中所用的"芳?；?或"雜芳酰基"指芳基-C(O)-或雜芳基-C(O)-。芳酰基或雜芳?；姆蓟碗s芳基部分如前面的定義任選地被取代。本文中所用的"烷氧基"基團(tuán)指烷基-O-基團(tuán)，其中"烷基"已在前面定義。本文中所用的"氨曱?；?基團(tuán)指具有結(jié)構(gòu)-0-CO-NRXRY或-NRX-CO-0-RZ的基團(tuán)，其中RX和RY已在上文定義，且RZ可為脂族，芳基，芳脂族，雜環(huán)脂族，雜芳基，或雜芳脂族。33本文中所用的"羧基"基團(tuán)，當(dāng)作為端基使用時(shí)指-cooh、-COORX、-OC(O)H、-OC(0)Rx;或當(dāng)作為中間基團(tuán)使用時(shí)指-OC(O)-或-c(o)o-。本文中所用的"卣代脂族"基團(tuán)指被l-3個(gè)卣素取代的脂族基團(tuán)。例如，術(shù)語卣代烷基包括基團(tuán)-CF3。本文中所用的"巰基"基團(tuán)指-sh。本文中所用的"石黃基"基團(tuán)，當(dāng)在末端使用時(shí)指-S03H或-s03rx,或當(dāng)在中間使用時(shí)指-s(0)3-。本文中所用的"磺酰胺"基團(tuán)，當(dāng)在末端使用時(shí)指結(jié)構(gòu)-nrx-s(0)2-nryrz,當(dāng)在中間使用時(shí)指-nrx-s(0)2-nry-,其中rx,ry和rz已在上文定義。本文中所用的"氨磺酰"基團(tuán)，當(dāng)在末端使用時(shí)指結(jié)構(gòu)-s(0)2-nrxry或-nrx-s(0)2-rz;或當(dāng)在中間4吏用時(shí)指-s(0)2-nrx-或-nrx-s(0)2-，其中rx,ry和rz已在上文定義。本文中所用的"硫烷基"基團(tuán)，當(dāng)在末端使用時(shí)指-s-RX,當(dāng)在中間使用時(shí)指-s-,其中rx已在上文定義。硫烷基的實(shí)例包括脂族-s-,環(huán)脂族-s-,芳基-s-等。本文中所用的"亞硫?；?，，基團(tuán)，當(dāng)在末端使用時(shí)指-s(o)-RX,當(dāng)在中間使用時(shí)指-s(o)-,其中RX已在上文定義。示例性的亞硫?；鶊F(tuán)包括脂族-s(o)-,芳基-s(o)-,(環(huán)脂族(月旨族))-s(o)-,環(huán)烷基-s(o)-，雜環(huán)脂族-s(o)-,雜芳基-s(o)-等。本文中所用的"磺酰基"基團(tuán)，當(dāng)在末端使用時(shí)指-s(0)2-RX，當(dāng)在中間使用時(shí)指-s(0)2-,其中RX已在上文定義。示例性的石黃酰基基團(tuán)包括脂族-s(0)2-,芳基-s(0)2-,(環(huán)脂族(月旨族))-s(0)2-，環(huán)脂族-s(0)2-，雜環(huán)脂族-s(0)2-,雜芳基-s(0)2-,(環(huán)脂族(酰胺基(脂族)))-s(0)2-等。本文中所用的"磺氧基"基團(tuán)，當(dāng)在末端使用時(shí)指-o-so-RX或-so-o-rx,當(dāng)在中間使用時(shí)指-o-s(o)-或-s(o)-o-,其中rx已在上文定義。本文中所用的"卣素"或"卣代"基團(tuán)指氟，氯，溴或碘。本文中所用的"烷氧羰基"，其被術(shù)語羧基包含，單獨(dú)使用或與另外的基團(tuán)結(jié)合使用時(shí)指諸如烷基-o-c(o)-的基團(tuán)。本文中所用的"烷氧烷基"指諸如烷基-o-烷基-的烷基，其中烷基已在上文定義。本文中所用的"羰基"指-C(O)-。本文中所用的"氧代"指=0。本文中所用的"氨基烷基"指結(jié)構(gòu)(RX)2N-烷基-。本文中所用的"氰基烷基"指結(jié)構(gòu)(NC)-烷基-。如本文中所用的，當(dāng)在末端使用時(shí)"脲"基團(tuán)指結(jié)構(gòu)-NRx-CO-NRYRz,"硫脲"基團(tuán)指結(jié)構(gòu)-NRX-CS-NRYRZ,而當(dāng)在中間使用時(shí)指-NRX-CO-NRY或-NRX-CS-NRY-,其中Rx、RY和Rz已在上文定義。本文中所用的"胍基，，基團(tuán)指結(jié)構(gòu)-N:C(N(RXRY))N(RXRY),其中RX和RY已在上文定義。本文中所用的"脒基"基團(tuán)指結(jié)構(gòu)-C=(NRX)N(RXRY),其中RX和Ry已在上文定義。通常，術(shù)語"鄰近的"指取代基在包含兩個(gè)或更多碳原子的基團(tuán)上的位置，其中取代基連接于相鄰的碳原子上。通常，術(shù)語"孿位的"指取代基在包含兩個(gè)或更多碳原子的基團(tuán)上的位置，其中取代基連接于相同的碳原子上。術(shù)語"在末端"和"在中間"指基團(tuán)在取代基中的位置。當(dāng)基團(tuán)存在于取代基的不進(jìn)一步連接化學(xué)結(jié)構(gòu)其余部分的一端時(shí)基團(tuán)為端基。羧烷基，即，RXO(O)C-烷基是在末端使用的羧基的實(shí)例。當(dāng)基團(tuán)存在于取代基的中間或在取代基的連接化學(xué)結(jié)構(gòu)其余部分的一端時(shí)，基團(tuán)為中間基團(tuán)。烷基羧基(例如，烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧芳基(例如，烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)為在中間使用的羧基的實(shí)例。本文中所用的"脒基"基團(tuán)指結(jié)構(gòu)-C=(NRX)N(RXRY),其中RX和Ry已在上文定義。本文中所用的"橋連雙環(huán)環(huán)系"指其中環(huán)橋連的雙環(huán)雜環(huán)脂族環(huán)系或雙環(huán)環(huán)脂族環(huán)系。橋連雙環(huán)環(huán)系的實(shí)例包括但不限于，金剛烷基，降莰烷基，雙環(huán)[3.2.1]辛基，雙環(huán)[2.2.2]辛基，雙環(huán)[3.3.1]壬基，雙環(huán)[3.2.3]壬基，2-氧雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基，l-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基，3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基，以及2,6-二氧雜-三環(huán)[3.3.1.03'7]壬基。橋連雙環(huán)環(huán)系可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中取代基如烷基(包括羧烷基，羥烷基，和卣代烷基如三氟曱基)、烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳?；?、雜芳酰基、硝基、羧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、(環(huán)烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環(huán)烷基)羰基氨基、(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、氰基、卣素、羥基、?；?、巰基、烷基硫烷基、磺氧基、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代、或氨甲?；?。本文中所用的"環(huán)狀基團(tuán)"或"環(huán)狀部分"包括單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系，包括環(huán)脂族、雜環(huán)脂族、芳基或雜芳基，各基團(tuán)已在前面定義。本文中所用的"脂肪鏈"指支鏈或直鏈脂族基團(tuán)(例如，烷基、烯基、或炔基)。直鏈脂肪鏈具有結(jié)構(gòu)-[CH2]v-,其中v為1-6。支鏈脂肪鏈為被一個(gè)或多個(gè)脂族基團(tuán)取代的直鏈脂肪鏈。支鏈脂肪鏈具有結(jié)構(gòu)-[CHQ]v-,其中Q為氫或脂族基團(tuán)；不過，Q應(yīng)在至少一種情況下為脂族基團(tuán)。術(shù)語脂肪鏈包括烷基鏈、烯基鏈和炔基鏈，其中烷基、烯基和炔基如上定義。短語"任選地,皮取代"可與短語"取代或未取代的，，互換使用。如本文中所述，本發(fā)明的化合物可任選地;故一個(gè)或多個(gè)取代基取代，如以上一般性描述的那些，或以本發(fā)明特定的類、小類、以及種類舉例說明的那些。如本文中所述，含在式I中的變量R4、R2a、R2b、R3、R，3、R4、R，4及其它變量包括具體的基團(tuán)，如烷基和芳基。除非另作說明，對(duì)于含在其中的變量Ri、R2a、R2b、R3、R，3、R4、R，4及其它變量可任選地被本文中描述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。具體基團(tuán)的各個(gè)取代基任選地進(jìn)一步被一至三個(gè)卣素、氰基、氧代烷氧基、羥基、氨基、硝基、芳基、卣代烷基和烷基取代。例如，烷基可被烷基硫烷基取代，烷基硫烷基可任選地被一至三個(gè)的離素、氰基、氧代烷氧基、羥基、氨基、硝基、芳基、卣代烷基和烷基取代。作為另一個(gè)實(shí)例，(環(huán)烷基)羰基氨基的環(huán)烷基部分可任選地被一至三個(gè)卣素、氰基、烷氧基、羥基、硝基、鹵代烷基和烷基取代。當(dāng)兩個(gè)烷氧基與相同的原子或相鄰的原子連接時(shí)，兩個(gè)烷氧基可與它們所連接的原子一起形成環(huán)。通常，術(shù)語"被取代的，，，不論放在"任選"之前與否，指以指定取代基的基團(tuán)置換給定結(jié)構(gòu)中的氬基團(tuán)。具體的取代基在上面的定義中和在下面化合物及其實(shí)施例的描述中進(jìn)行了描述。除非另有說明，任選被取代的基團(tuán)可以在基團(tuán)每個(gè)可取代的位置上有取代基，且當(dāng)在任何給定的結(jié)構(gòu)中多于一個(gè)位置可被多于一個(gè)選自指定基團(tuán)的取代基取代時(shí)取代基在每個(gè)位置上可以相同或不同。環(huán)取代基，如雜環(huán)烷基，可以與另一個(gè)環(huán)如環(huán)烷基連接，形成螺-雙環(huán)系統(tǒng)，例如兩個(gè)環(huán)共享一個(gè)共同的原子。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到的，可根據(jù)本發(fā)明預(yù)見的取代基組合為導(dǎo)致穩(wěn)定的或在化學(xué)上可行的化合物形成的那些組合。本文中所用的短語"穩(wěn)定的或在化學(xué)上可行的"，指這樣的化合物當(dāng)它們經(jīng)受允許它們的制備、檢測(cè)(優(yōu)選回收、純化)、以及用于本文中公開的一個(gè)或多個(gè)目的的條件時(shí)基本上不發(fā)生變化。在一些實(shí)施方案中，穩(wěn)定的化合物或在化學(xué)上可行的化合物是在沒有水分或其它化學(xué)反應(yīng)的條件下當(dāng)在40°C或更低的溫度下保存至少一周時(shí)基本上不發(fā)生變化的化合物。如本文中所用的，有效量定義為給接受治療的患者帶來治療效果所需要的量，通常根據(jù)患者的年齡、表面積、體重以及病癥來決定。動(dòng)物和人的劑量(基于毫克/平方米體表)的相互關(guān)系在Freireich等，CancerChemother.Rep.,50:219(1966)中描述。體表面積可大致由患者的高度和體重決定。參見，例如，ScientificTables,GeigyPharmaceuticals,Ardsley，NewYork,537(1970)。本文中所用的"患者"指哺乳動(dòng)物，包括人。除非另有說明，本文中描述的結(jié)構(gòu)還意味著包括該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)(例如，對(duì)映體、非對(duì)映體、和幾何(或構(gòu)象))形式；例如，每個(gè)不對(duì)稱中心的R和S構(gòu)型，(Z)和(E)雙鍵異構(gòu)體，以及(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對(duì)映體、非對(duì)映體、和幾何(或構(gòu)象)混合物都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。除非另有說明，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，除非另有說明，本文中描述的結(jié)構(gòu)還意味著包括僅僅因存在一個(gè)或多個(gè)同位素富集的原子而不同的化合物。例如，除氫以氖或氚置換、或碳以"C-或14C-富集的碳置換之外具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這類化合物是有用的，例如，作為生物學(xué)分析的分析工具或探針。ii.化合物A.—般化合物本發(fā)明提供調(diào)節(jié)毒蕈堿受體活性的方法，包括使所述受體與或其可藥用鹽接觸的步驟。Ri為任選地一皮1-3個(gè)RA取代的支鏈或直4連Cw2脂肪族基，其中中最多3個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地^皮下列基團(tuán)取代-CO-,-CS-,-conrf-,-conrfnrf-，-co2-，-oco-,-nrfco2-，畫o畫，-nrfconrf-，-oconrf-，-nrfnrf-，-nrfco-，-s-,-s(o)-,-s(o)2-，-nrf-,-s(o)2nrf-，-nrfs〇2-，或-nrfs(0)2nrf。每個(gè)r八獨(dú)立地為卣素，-oh,-nh2,-n02，-cn或-ocf3。每個(gè)rf獨(dú)立地為氫，或任選地被1-3個(gè)ra取代的支鏈或直鏈CL8脂族基團(tuán)。R2a為-ZBR5，其中每個(gè)ZB獨(dú)立地為鍵或任選被取代的支鏈或直鏈d—4脂肪鏈，其中ZB中最多兩個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代-CO畫，畫CS-,-CONRB-，畫CONRBnrB-，-C02-，-OCO畫，-NRbC〇2-，-〇-，-NRBCONRB-，-OCONRB陽，-NRbNRb-，-NRbCO-，-S-，-S(O)-，-S(〇)2-,-NRB-,-S(0)2NRb-，-NRbS(0)2-，或-NRBS(0)2NRB-。每個(gè)R5獨(dú)立地為RB,卣素，-OH,-0^或-003。每個(gè)RB獨(dú)立地為氬，任選,皮取代的d—8脂族基團(tuán)，任選被取代的環(huán)脂族基，任選被取代的雜環(huán)脂族基，任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基。作為選擇，R^和R3與它們所連接的原子一起形成任選被取代的5-7元部分不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，任選地具有l(wèi)-2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和s的雜原子。式i化合物38每個(gè)R2b獨(dú)立地為-ZERs,其中每個(gè)ZE獨(dú)立地為鍵或任選被取代的支鏈或直鏈d-4脂肪鏈，其中ZE中最多兩個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代-CO陽，國(guó)CS-，-CONRG-，-CONRgNRg-，-C02-，-OCO-,-nrGC02-，畫o畫，-nrgconrg-，-oconrg-，-nrgnrg-，-nrgco-，-s-,-s(o)-,-s(0)2-，-nrg-,-s(o)2nrg-，-nrgs(o)2-，或國(guó)nrGs(o)2Nrg隱。每個(gè)R8獨(dú)立地為RG,卣素，-OH,-0^或-0。？3。每個(gè)RG獨(dú)立地為氬，任選被取代的d—8脂族基團(tuán)，任選被取代的環(huán)脂族基，任選被取代的雜環(huán)脂族基，任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基。作為選擇，Rh和一個(gè)R2b與它們所連接的原子一起形成任選被取代的5-7元部分不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)任選地具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，其中R化與鄰近式I中稠合苯基上R2a所連接的碳原子的碳原子相連；或兩個(gè)R2b與它們所連接的原子一起形成任選被取代的5-7元部分不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)任選地含1-2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，其中每個(gè)Ra與式I中稠合苯基上鄰近的碳原子相連。R3和R'3—起形成氧代基團(tuán)，或各自獨(dú)立地為-ZCR6，其中每個(gè)zC獨(dú)立地為鍵或任選被取代的支鏈或直鏈d-4脂肪鏈，其中ZC中最多兩個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代-co-,-cs-，-conrc-,-CONRcNRc-，-C02-，-OCO畫，-NReC02-，畫O畫，-NReCONRc-，-OCONR0-,-nrcnrc-，-nrcco-，隱s-,-s(o)-,-s(0)2-，-nrc-，-s(0)2nrc-，-nrcs(0)2-，或-NRCS(0)2NRC-。每個(gè)Rs獨(dú)立地為Rc,卣素，-OH,-NH2,-N02,-cn或-ocf3。每個(gè)RG獨(dú)立地為氫、任選被取代的d—8脂族基團(tuán)、任選被取代的環(huán)脂族基、任選被取代的雜環(huán)脂族基、任選被取代的芳基、或任選被取代的雜芳基。作為選擇，R3和R4與它們所連接的原子一起形成任選被取代的5-6元環(huán)脂族或任選被取代的5-6元雜環(huán)脂族基。R4和R，4一起形成氧代基團(tuán)，或各自獨(dú)立地為-zdr7，其中每個(gè)zD獨(dú)立地為鍵或任選被取代的支鏈或直鏈d-4脂肪鏈，其中ZD中最多兩個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代-co-,-cs-,-conrd-,-conrdnrd-，-co2-，-oco畫，-nrdco2-，-o-,-nrdconrd-，-oconrd畫，—nr°nrd—,-nrdco，-s—,誦s(o)-，-s(o)2—，-nrd誦，-s(o)2nrd—,-NRDS(0)2-，或-NRDS(〇)2NRD-。每個(gè)R獨(dú)立地為RD,卣素，-OH,-NH2,-n02,-CN或-OCF3。每個(gè)RD獨(dú)立地為氬、任選被取代的d—s脂族基團(tuán)、任選被取代的環(huán)脂族基、任選被取代的雜環(huán)脂族基、任選被取代的芳基、或任選被取代的雜芳基。m為0-3,p為0-3,且m+p為3、4、5或6。n為0-2。q為0-3。B.具體化合物1.取代基Rj:R4為任選地被1-3個(gè)RA取代的支鏈或直鏈Cw2脂肪族基，其中Ri中最多3個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被下列基團(tuán)置換-CO-，-CS-，-conrF-,-conrfnrf-，-co2-，-oco-,-nrfco2-，-o-，-nrfconrf-，曙oconrF-，-nrfnrf-，-nrfco-，-s畫，-s(o)國(guó)，-s(o)2畫，-nrf畫，-s(o)2nrf-，-nrfs(0)2-，或-nrfs(0)2nrf-;每個(gè)ra獨(dú)立地為卣素、-oh、-nh2、-n02、-。1^或-€^3;每個(gè)RF為氳，或任選地被1-3個(gè)RA取代的支鏈或直鏈d—8脂族基團(tuán)。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R^為任選4皮取代的直鏈或支鏈Cw2脂肪族基，其中Ri中最多3個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地;故-C(O)-、-S(0)2-、-S-、-O-、或其組合置換。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R4為任選纟支取代的Cwo脂肪族基。例如，R4為直鏈Cw。烷基、直鏈C2—K)烯基、或直鏈Cwo炔基，每個(gè)基團(tuán)任選地;波1-3個(gè)卣素、羥基、氰基或其組合取代。在幾個(gè)實(shí)施例中，R4為直鏈Cwo烷基、直鏈Cw。烯基或直鏈C2—K)炔基，每個(gè)基團(tuán)不被取代。在另外的實(shí)施例中，為任選被1-3個(gè)卣素或氰基取代的直鏈烷基。在其它實(shí)施例中，&為具有l(wèi)-2個(gè)c-c雙鍵的C2-u)烯基，其任選地被1-3個(gè)囟素、羥基、氰基或其組合取代。在其它實(shí)施例中，為任選一皮取代的c2—1(3炔基。在幾個(gè)實(shí)施例中，為任選^皮取代的支鏈Cw2脂肪族基。例如，R4為支鏈Cw2烷基、支鏈Cw2烯基或支鏈Cw2炔基，每個(gè)基團(tuán)任選地被1-3個(gè)卣素、羥基、氰基或其組合取代。在幾個(gè)實(shí)施例中，為支鏈c3-u)烷基、支鏈C;M。烯基或支鏈Cwc)炔基，每個(gè)基團(tuán)不被取代。在另外的實(shí)施例中，為任選被1-3個(gè)囟素或氰基取代的烷基。在其它實(shí)施例中，Ri為具有1-2個(gè)C-C雙4建的烯基且任選地^皮取代。在其它實(shí)施例中，R4為任選被取代的支鏈C2-u炔基。在幾個(gè)實(shí)施方案中，Ri為直鏈Cwo脂肪族或支鏈。3-12脂肪族基，其中各基團(tuán)任選地被l-3個(gè)卣素、羥基、氰基或其組合取代。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R!中最多2個(gè)石友單位任選地和獨(dú)立地#皮隱C(O)-、-S(0)2-、-S-、-O-、-NRF-或其組合置換。在幾個(gè)實(shí)施方案中，為直鏈Cwo烷基、直鏈Cwo烯基、直鏈Cw。炔基、支鏈Cw2烷基、支鏈Cw2烯基或支鏈Cw2炔基，各基團(tuán)任選地凈皮1-3個(gè)RA取代。在幾個(gè)實(shí)施方案中，Ri為具有l(wèi)-2個(gè)C-C雙鍵的直鏈C^o烯基或具有l(wèi)-2個(gè)C-C雙鍵的支鏈Cw2烯基，每個(gè)基團(tuán)任選地被取代。在幾個(gè)實(shí)施方案中，Ri為任選一皮取代的直鏈或支鏈Cw2脂肪族基，其中1-2個(gè)碳單位任選地被-S-或-S(O)r置換。在其它實(shí)施方案中，Ri為任選被取代的直鏈或支鏈脂肪族基，其中l(wèi)-2個(gè)碳單位任選地被-S-取代。在幾個(gè)實(shí)施方案中，&為脂肪族-S(0)2-脂肪族基或脂肪族-S-脂肪族基，每個(gè)基團(tuán)任選地被l-3個(gè)囟素、羥基、氰基、硝基、烷氧基或其組合取代。例如，Ri為(烷基磺酰基)烷基或(烷基硫烷基)烷基，每個(gè)基團(tuán)任選地被取代。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R！為任選凈皮取代的直鏈或支鏈Cw2脂肪族基，其中1-2個(gè)碳單位任選地被-C(O)-、-O-、或-C02-置換。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R！為任選被取代的直鏈或支鏈Cw2脂肪族基，其中一個(gè)碳單位被-C(O)-取代，另一個(gè)碳單位^皮-o-取代。在幾個(gè)實(shí)施方案中，Ri為酰基[例如(脂肪族)羰基]、(脂肪族(羰基》脂肪族基、(脂肪族氧基(羰基》脂肪族基、或羧基[例如(脂肪族氧基)羰基]，每個(gè)基團(tuán)任選地被1-3個(gè)鹵素、羥基、氰基、硝基或其組合取代。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R!為選自下列的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>2.取代基R2a和R2b:R2a為-ZBRs,其中每個(gè)ZB獨(dú)立地為鍵或任選被取代的支鏈或直鏈Cw脂肪鏈，其中ZB中最多兩個(gè)石灰單位任選地和獨(dú)立地;故下列基團(tuán)置換-CO-,-CS畫，畫C0NRB畫，-CONRBnR5-,-C02-，陽OCO-，-NRbC〇2-，畫o畫，-nr^conr^-,-oconrb隱，-nrbnr、，-nrbco-，陽s畫，-s(o)-,-S(0)2-,NRB-，-S(0)2NRB-，-NRbS(0)2-，或-NRBS(0)2NRB曙。每個(gè)R5獨(dú)立地為RB、卣素、-OH、-0^或-003。每個(gè)RB獨(dú)立地為氫、任選被取代的d—8脂族基團(tuán)、任選被取代的環(huán)脂族基、任選被取代的雜環(huán)脂族基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基。作為選擇，R^和R3與它們所連接的原子一起形成任選被取代的5-7元部分不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)任選地含1-2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子。每個(gè)R2b獨(dú)立地為-ZERs,其中每個(gè)ZE獨(dú)立地為鍵或任選被取代的支鏈或直鏈d—4脂肪鏈，其中ZE中最多兩個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被下列基團(tuán)置換-CO-,-CS-,-CONK0-,-CONRgNRg-，-C02-，-OCO-,-NRgC02-，畫O一，-NRGCONRG-，-OCONRG-,-NRgNRg-，-NRgC〇-，曙S隱，-S(O)-,-s(o)2-,-nrg畫，-s(o)2nrg-，-nrgs(o)2-，或-nrGs(o)2Nrg曙。每個(gè)Rs獨(dú)立地為RG、卣素、-OH、-CN或-ocf3。每個(gè)RG獨(dú)立地為氫、任選被取代的d-s脂族基團(tuán)、任選被取代的環(huán)脂族基、任選被取代的雜環(huán)脂族基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基。作為選擇，R^和一個(gè)R2b與它們所連接的原子一起形成任選一皮取代的5-7元部分不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)任選地具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，其中R化與鄰近式I中稠合苯基上R2b所連接的碳原子的碳原子相連。作為選擇，兩個(gè)R2b與它們所連接的原子一起形成任選被取代的5-7元部分不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)任選地具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，其中每個(gè)R化與式I中稠合苯基上鄰近的碳原子相連。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R^或R2b為氬。例如，在一些實(shí)施方案中，q為0且Rh為氫。在幾個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)q為1、2或3時(shí)，R化在6位、7位、8位或其組合上與式I的核心結(jié)構(gòu)相連。例如，R化在6或7位、或其組合上連4妻。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R^或R2b為任選被取代的氨基，例如，R2a或R2b為(月旨肪族)氨基，(環(huán)脂族)氨基或其組合，每個(gè)基團(tuán)任選地被取代。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R2a或R2b為任選被取代的酰氨基。例如，Rh或R2b為(烷基(羰基))氨基、(環(huán)烷基(羰基))氨基、(烷基(氨基))羰基、(環(huán)烷基(氨基))羰基或其組合，每個(gè)基團(tuán)任選地被取代。在幾個(gè)實(shí)施方案中，Rh或R2b為任選被取代的(烷基(氨基))羰基、任選被取代的(脂肪族)羰基或任選被取代的(烷氧基)羰基。例如，R2a或R2b為(曱基(氨基))羰基、(乙基(氨基))羰基、(丙基(氨基))羰基或其組合，每個(gè)基團(tuán)任選地被取代。在其它實(shí)施例中，R2a或R2b為(甲氧基)羰基、(乙氧基)羰基、(丙氧基)羰基、(丁氧基)羰基或其組合，每個(gè)基團(tuán)任選地被取代。其它Rh或R2b的實(shí)例包括(曱基)羰基、(乙基)羰基、(丙基)羰基、(丁基)羰基或其組合，每個(gè)基團(tuán)任選地被取代。在幾個(gè)實(shí)施方案中，q為2且兩個(gè)R2b與它們所連接的碳原子一起形成任選被取代的5-7元部分不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，任選地具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，其中每個(gè)R化與式I的苯基上在鄰近于被另一個(gè)R2b-取代的碳原子的碳原子相連。例如，兩個(gè)R化和它們所連接的原子以及式I的苯基形成任選被取代的苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯基。在幾個(gè)實(shí)施方案中，q為O;且R^和R3與它們所連接的原子一起形成任選被取代的5-7元部分不飽和的雜環(huán)脂族基。例如，R2a和R3與它們所連接的原子一起形成任選被取代的1H-吡咯-2(5H)-酮基。在其它實(shí)施例中，R^和R3與它們所連接的原子一起形成任選被1-2個(gè)氧代基團(tuán)取代的1H-吡咯-2(5H)-酮基。在幾個(gè)實(shí)施方案中，q為l或2，且每個(gè)R2b獨(dú)立地為卣素或甲氧基。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R2a或R2b為鹵素、氫、或甲氧基。其它實(shí)施方案包括2個(gè)R2b基團(tuán)(即，q=2)，其中每個(gè)R2b為甲氧基。3.取代基R3和R'3:R3和R，3—起形成氧代基團(tuán)，或各自獨(dú)立地為-ZCR6，其中每個(gè)zC獨(dú)立地為鍵或任選被取代的支鏈或直鏈d-4脂肪鏈，其中Z^中最多兩個(gè);灰單位任選地和獨(dú)立地一皮下列基團(tuán)置換-CO-,-CS-,-CONRC-,-CONRcNRc-,-C02-，-OCO隱，-NRcC02-，-O-，-NRcCONRc-,-OCONR0-,-NRcNRc-，-NRcCO-，-S-,-S(O)畫，-S(0)2-，-NRc-，-S(〇)2NRc-，-NRcS(0)2-，或隱NRCs(0)2NRC-;每個(gè)R6獨(dú)立地為RC，卣素，-OH,-NH2,-N02，畫CN或-OCF3;每個(gè)RG獨(dú)立地為氫、任選被取代的d.8脂族基團(tuán)、任選被取45代的環(huán)脂族基、任選被取代的雜環(huán)脂族基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基；或Rg和R4與它們所連接的原子一起形成任選被取代的5-7元環(huán)脂族基或任選被取代的5-7元雜環(huán)脂族基。在幾個(gè)實(shí)施方案中，113和R，3之一獨(dú)立地為任選一皮取^(戈的支鏈或直鏈d-4脂肪族基，其中R3或R，3中最多兩個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被-C(O)-，-NH-,-3(0)2-或其組合置換；且剩余的R3或R，3為氬。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R3和R，3之一為任選一支取代的直鏈C24脂族基團(tuán)，其中第一個(gè)石友單位任選地和獨(dú)立地,皮-NH-置換，且第二個(gè)石友單位任選地和獨(dú)立地一皮-C(O)-置換；且剩余的R3或R，3為氫。在另一實(shí)施方案中，R3或R，3之一為任選被取代的(曱基羰基)氨基，且剩余的Rg或R，3為氫。在其它實(shí)施方案中，每個(gè)Rg和R'3獨(dú)立地為氳或甲基羰基氨基、N,N-二甲氨基羰基氨基、乙基羰基氨基、吡咯烷-2,5-二酮-l-基、哌咬-2-酮-1-基、曱基氨基羰基、N,N-二甲氨基羰基、氨基羰基、氰基或甲氧羰基氨基，每個(gè)基團(tuán)任選地被取代。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R3或R，3之一為任選被取代的雜環(huán)脂族，，且剩余的Rg或R，3為氫。在幾個(gè)實(shí)施例中，R3和R，3之一為任選被取代的5-7元雜環(huán)脂族基，含1-2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，剩余的R3或R，3為氫。在其它實(shí)施例中，R3和R，3之一為任選地被l-3個(gè)鹵素、羥基、氰基、芳基、雜芳基、環(huán)脂族基、雜環(huán)脂族基、脂肪族基、烷氧基、氧代、或其組合取代的5-7元雜環(huán)脂族基；且剩余的Rg或R，3為氫。在幾個(gè)實(shí)施例中，113和R、之一為任選被取代的5-7元雜環(huán)脂族基，任選被l-2個(gè)氧代基團(tuán)取代，且剩余的Rg或R，3為氪。例如，R3或R'3之一為吡咯烷基、四氫吹喃基、1,3-二氧戊環(huán)基、吡唑烷基、四氳吡喃基、硫代嗎啉基、嗎啉基、哌啶基、哌。秦基、1,4-二噹烷基或1,4-二噻烷基，每個(gè)基團(tuán)任選地被l-3個(gè)卣素、羥基、氰基、芳基、雜芳基、環(huán)脂族基、雜環(huán)脂族基、脂肪族基、烷氧基、氧代或其組合取代；且剩余的R3或R，3為氫。在幾個(gè)實(shí)施方案中，&和R，3各自獨(dú)立地為氫或卣素。在幾個(gè)實(shí)施方案中，Rg和R，3獨(dú)立地為-ZCR6，其中每個(gè)ZC獨(dú)立地為鍵或任選被取代的直鏈d-4脂肪鏈，其中ZC中最多兩個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被-CO-或-NH-置換。R6為任選一皮取代的環(huán)脂族或氬。例如，R6為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)庚基或環(huán)己基，每個(gè)基團(tuán)任選地被取代。在幾個(gè)實(shí)施方案中，113和R4與它們所連接的原子一起形成任選被取代的5-6元雜環(huán)脂族基。例如，R3和R4與它們所連接的原子一起形成任選被取代的5-6元雜環(huán)脂族基，含1-2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子。在其它實(shí)施例中，R3和R4與它們所連接的原子一起形成任選被取代的5-6元雜環(huán)脂族基，任選地被1-2個(gè)氧代基團(tuán)取代。例如，R3和R4—起形成吡咯烷-2-酮基，咪唑啉-2-酮基，或嚙唑烷-2-酮基，每個(gè)基團(tuán)任選地被取代。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R3或R，3與它們所連接的碳原子一起形成氧4戈基團(tuán)，或R3和R，3各自獨(dú)立地選自氫，NHNH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>4.取代基R4和R，4:R4和R，4一起形成氧代基團(tuán)，或各自為-ZDR7，其中每個(gè)ZC獨(dú)立地為鍵或任選被取代的支鏈或直鏈d—4脂肪鏈，其中ZD中最多兩個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被下列基團(tuán)置換-CO-,-CS-,-CONRD-,畫conr"nr"畫，-co2-，-oco-，-nruco2-，畫o畫，-nruconru-，-oconru-，-NR°NRD-,-NRDCO-，-S-，-S(O)曙，鄰)2誦，-NRD-,-S(0)2NRD-,-NRDS(0)2-，或-NRDS(0)2NRD-;每個(gè)R7為RD、卣素、-OH、-NH2、-n02、-CN或-OCF3;且每個(gè)RD獨(dú)立地為氫、任選被取代的d.s脂族基團(tuán)、任選被取代的環(huán)脂族基、任選被取代的雜環(huán)脂族基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R4和R，4各自獨(dú)立地為氬。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R4和R，4各自獨(dú)立地為任選一皮取4戈的Cm脂肪族基。例如，R4和R，4各自獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基或丁基，每個(gè)基團(tuán)任選地被取代。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R4和R，4均為氬。在其它實(shí)施方案中，R4和R、均為氟。5.變量n,m,p和q:m和p各自獨(dú)立地為0-3;然而，m+p為3、4、5或6。在幾個(gè)實(shí)施方案中，m和p都為2。每個(gè)n為0-2。每個(gè)q為0-3。在幾個(gè)實(shí)施方案中，m和p各自為O、l或2。在其它實(shí)施方案中，n為O或l。在幾個(gè)實(shí)施方案中，q為O、1、2、3或4。B.亞類的化合物本發(fā)明的另一方面提供式Ia化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>或其可藥用鹽，其中Ri、R2a、R2b、R4、R，4、m、n、p和q如式I中定義。R，3為-ZFRu)，其中每個(gè)Z"蟲立地為直連鍵或任選被取代的支鏈或直鏈d-4脂肪鏈，其中ZF中最多兩個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代畫CO誦，畫CS誦，-CONRE-,-CONReNRe-，-C02-，畫OCO-,-NREC02-，-O-,-NRECONRE-，-OCONRE-，-NRENRE-，-NRECO-，隱S-,-s(o)-,-s(0)2-，-s(0)2nre-，-nres(0)2-，或-NREs(0)2NRE-。每個(gè)獨(dú)立地為re,卣素，-oh,-nh2,-N02,-0^或-0。？3。每個(gè)rE獨(dú)立地為氫，任選被取代的d—8脂族基團(tuán)；任選被取代的環(huán)脂族，任選被取代的雜環(huán)脂族，任選被取代的芳基，或任選被取代的雜芳基。R3獨(dú)立地為-ZCR6,其中每個(gè)ZC獨(dú)立地為鍵或任選^L取代的支鏈或直鏈d—4脂肪鏈，其中Zc中最多兩個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被下列基團(tuán)置換-CO國(guó)，-CS-,-CONRc-,-CONRcNRc-，-C02-，-OCO-,■NRcC02-，-O隱，-NRcCONRc-，-OCONRc-，-NRcNRc-，-NRcCO-,畫S畫，國(guó)s(o)陽，-s(0)2-，-NRG-,國(guó)S(0)2NRC-，-NRcS(0)2-，或-NRCs(0)2NRC誦；每個(gè)R6獨(dú)立地為Rc、鹵素、-OH、-NH2、-N02、-CN或-OCF3;每個(gè)RG獨(dú)立地為氫、任選被取代的d-8脂族基團(tuán)、任選被取代的環(huán)脂族基、任選被取代的雜環(huán)脂族基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基。本發(fā)明的另一方面提供式Ib化合物或其可藥用鹽，其中R2a、R2b、R3、R，3、R4、R，4、m、n、p和q如式I中定義。R4為任選地被1-3個(gè)RA取代的支鏈或直鏈Cw2脂肪族基，其中R！中最多2個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被下列基團(tuán)置換-CS-,-conrF-,-conrfnrf-，-co2-，-oco-,-nrfco2-，-o隱，-nrfc〇nrf-，R2aR'3R3-OCONR、-NR^NR"-,-NR^CO-,-S-,-S(O)-，-S(O)-NRFS(0)2-，或-NRFs(0)2NRF-。每個(gè)RA為卣素，-CN或-OCF3。RF已在式I中定義。本發(fā)明的另一方面提供式Ic化合物Ic或其可藥用鹽，其中Rh、R2b、R4、R，4、m、n、p和q如式I中定義。R^為任選地被1-3個(gè)RA取代的支鏈或直鏈d.u脂肪族基，其中Ri中最多2個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被下列基團(tuán)置換-CS-,-conrf畫，-conrfnrf-，-co2-,-oco-，-nrfco2-，-o-,-nrfconrf-，-oconrf-,-nrfnrf-，-nrfco-，-s-,-s(o)畫，-s(o)2-，-nrf-,-s(o)2nrf-，-NRFS(0)2-，或-NRFs(0)2NRF-;且每個(gè)RA為卣素、-OH、-NH2、-N02、-cn或-OCF3。rf已在式i中定義。R3獨(dú)立地為-ZCR6,其中每個(gè)Zc獨(dú)立地為鍵或任選^皮取代的支鏈或直鏈d-4脂肪鏈，其中Zc中最多兩個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地浮皮下列基團(tuán)置換-CO-，畫CS畫，畫CONRC畫，-CONRcNRc-，-C02-，-OCO畫，-NRcC〇2-，-O-,-NRcC〇NRc-，-OCONRc-，-NRcNRc-，-NRcCO-，陽S-,-S(O)國(guó)，-S(0)2-，-NRG-,-S(0)2NRc-，-NRcS(0)2-，或-NRCs(。)2NRC-；每個(gè)r6獨(dú)立地為Rc、卣素、-OH、-NH2、-N02、-CN或-OCF3;每個(gè)RG獨(dú)立地為氪、任選被取代的d—8脂族基團(tuán)、任選被取代的環(huán)脂族、任選被取代的雜環(huán)脂族、任選被取代的芳基、或任選被取代的雜芳基。R'3為-ZCR6，其中每個(gè)ZG獨(dú)立地為鍵或任選被取代的支鏈或直鏈d-4脂肪鏈，其中Zc中最多兩個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被下列基團(tuán)置換-CO-,-CS畫，-CONRc-,-CONRCnR0-,-C〇2-，-OCO-,-NRCcOr,-,-NR、，-S(0)2NR'-，-OH,-NH2,-N02,-O隱，-NRLCONR、，隱OCONR、，-NRLNR、，-NRLCO-，畫S一，畫S(O)-，-S(〇)2-，-NRc-，-S(0)2NRc-，-NRcS(0)2-，或畫NRCS(0)2NRC-，或R3和R，3—起形成氧代基團(tuán)。每個(gè)RC獨(dú)立地為任選被取代的d—8脂族基團(tuán)、任選被取代的環(huán)脂族基、任選被取代的雜環(huán)脂族基、任選被取代的芳基、或任選被取代的雜芳基。作為選擇，R3和R'3—起形成氧代基團(tuán)。本發(fā)明的另一方面提供式Id化合物或其可藥用鹽，其中Rh、R2b、R4、R，4、m、n、p和q如上定義。Ri為任選地凈皮1-3個(gè)RA取^^的支《連或直鏈Cw2脂肪;^基，其中&中最多2個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地,皮下列基團(tuán)置換-CS-,-conrF-，-conrfnrf-，-co2-，-oco-,-nrfco2-，陽o隱，-nrfconrf-，陽oconrf一，-nrfnrf-，-nrfco-，-s一，-s(o)畫，-s(o)2-,誦nrf誦，-s(o)2nrf-，-NRFS(0)2-，或-NRFs(0)2NRF-;每個(gè)R八獨(dú)立地為卣素、-OH、-NH2、-N02、-CN或-OCF3;RF已在式I中定義。R3獨(dú)立地為-ZCR6,其中每個(gè)Zc獨(dú)立地為鍵或任選被取代的支鏈或直鏈CM脂肪鏈，其中Zc中最多兩個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地祐二下列基團(tuán)置換曙CO畫，-CS-,-CONK0-,-CONRcNRc-，-C02-，-OCO畫，-NRcC02-，-O-,-NRcCONRc-，-OCONRc-，-NRcNRc-，-NRcCO-，-S-，-S(O)-,-S(0)2-，-NRC-,-S(〇)2NRc-，-NRcS(0)2-，或-NRCS(0)2NRC-;每個(gè)Rs獨(dú)立地為Rc、卣素、-OH、-NH2、-N02、-CN或畫OCF3;每個(gè)RG獨(dú)立地為氬、任選被取代的d—8脂族基團(tuán)、任選被取代的環(huán)脂族基、任選被取代的雜環(huán)脂族基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基。R，3為-ZCR6，其中每個(gè)Zc獨(dú)立地為鍵或任選被取代的支鏈或直鏈d-4脂肪鏈，其中ZC中最多兩個(gè)石灰單位任選地和獨(dú)立地一皮下列基團(tuán)置換-CO-,-CS-,-CONE0-,-CONRcNRc-，-C02-，國(guó)OCO國(guó)，-NRcC02-，-O畫，-NRcCONRc-，-OCONRc-，-NRcNRc-，-NRcCO-，-S-，-S(O)曙，-S(0)2-，-NRc-，-S(0)2NRc-，-NRcS(0)2-，或-NRCS(0)2NRC-。每個(gè)RC獨(dú)立地為任選被取代的d.s脂族基團(tuán)、任選被取代的環(huán)脂族基、任選被取代的雜環(huán)脂族基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基。作為選擇，Rg和R4與它們所連接的原子一起形成任選被取代的5-6元雜環(huán)脂族基。本發(fā)明的另一方面提供式Ie化合物Ie或其可藥用鹽，其中Rh、R2b、R4、R'4、m、n、p和q如式I中定義。R4為任選地纟皮1-3個(gè)RA取代的支鏈或直鏈d—12脂肪族基，其中Ri中最多2個(gè)^友單位任選地和獨(dú)立地一皮下列基團(tuán)置換-CS-，-conrF-,-conrfnrf-，-co2-，-oco-,-nrfco2-，-o-,-nrfc〇nrf-，—0C0NRF國(guó)，-NRFNRF—,-NRFCO—,—S—,—S(O)—,-S(0)2—,-NRF—,—S(0)2NRF-，■NRFS(0)2-，或畫NRFs(0)2NRF-。每個(gè)RA為囟素，-OH,-NH2，-N02,-CN或-OCF3。RF已在式I中定義。每個(gè)113和R，3獨(dú)立地為-ZCR6，其中每個(gè)ZC獨(dú)立地為4建或任選被取代的支鏈或直鏈d—4脂肪鏈，其中Zc中最多兩個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被下列基團(tuán)置換-CO-,-CS-,-CONRC-,-CONRcNRc-，-C02-，畫oco墨，-nrc-,-nrcco2-，畫o隱，-nrcconrc-，-oconrc-,-nrcnrc-，-NRcCO-，-S畫，-S(O)隱，-S(0)2-,-S(0)2NRc-,-NRCS(〇)2-,或-NRcS(〇)2NRc-。每個(gè)Rs獨(dú)立地為Rc,卣素，-OH,-NH2,-N02,-CN或-OCF3。每個(gè)RG獨(dú)立地為氬、任選被取代的d—8脂族基團(tuán)、任選被取代的環(huán)脂族基、任選被取代的雜環(huán)脂族基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基。作為選擇，Rg和R4與它們所連接的原子一起形成任選被取代的5-6元雜環(huán)脂族基。作為選擇，R3和R，3—起形成氧代基團(tuán)。條件是當(dāng)R!為-CH3或氫時(shí)，R3和R，3都不是l-(2,3-二氯苯基)四唑-5-基-氨基。C.示例性的化合物式(1,la,Ib,Ic，Id和Ie)化合物可通過已知的方法由市售的或已知的起始原料容易地合成。制備式(I,la,lb,Ic，Id和Ie)化合物示例性的合成路線在下面的方案1-3中提供。在下面通用方案中，為簡(jiǎn)單起見采用單一結(jié)構(gòu)式，其中n為l,p和m均為2,且R4和R'4均為H。不過，通用方案沒有限制且可應(yīng)用于具有不同變量的其它化合物的制備。下面的方案1描述了式I化合物合成的一般條件。方案1:1d1e1f參照方案1按照WO2004/089307(在此引入作為參考)中的描述使螺四氳萘酮與光學(xué)活性胺0、NH2(步驟a)在催化劑如三氟化硼醚合物的存在下反應(yīng)得到亞胺Ib。適宜的0、NH2化合物是其中0*為光學(xué)活性胺保護(hù)基如R或S(l-苯乙基)胺的化合物，隨后可將其脫除。以例如硼氫化鈉還原亞胺(步驟b),得到光學(xué)活性胺Ic，其中*表示光學(xué)活性碳。(步驟c)中〇*的脫除可采用已知的方法實(shí)現(xiàn)，例如當(dāng)〇*為(1-苯乙基)胺時(shí)，在鈀催化劑的存在下氬化得到氨基化合物1d。用已知的方法?；疘d(步驟d)得到式Ie的酰胺基化合物。用已知的方法脫除Ie中(步驟e)保護(hù)基PG得到式If化合物?？蛇M(jìn)一步修飾式lf化合物成包含Ri官能團(tuán)。在其中R^代表環(huán)脂基的一些實(shí)施方案中，式2e中間體可如方案2中所示制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>方茉2:參照方案2，式2c的烷基化螺胺化合物通過已知的還原胺化方法如在氰基硼氫鈉和乙酸的存在下由2a和醛酯2b制備，其中E為Cw脂族基。在一些例子中，式2c化合物可自然環(huán)化成內(nèi)酰胺2d。在其它例子中，內(nèi)酰胺2d可通過在惰性溶劑(例如，甲苯，NMP,或其混合物)中任選地在催化劑如乙酸鉀的存在下由2c通過加熱形成。從2d中脫除保護(hù)基得到中間體2e。方案3為式I化合物合成的一般條件的另一種描述，其中R3和R'3均為氳。方案3:參照方案3,Rr取代的3,4-二氫-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]化合物(3b)由未取代的3，4-二氫-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]化合物(3a)采用已知的烷基RIN4匕方法來制備。中間體If和2e的進(jìn)一步精制可采用已知的方法和實(shí)施例中的i兌明來完成。IV.制劑、給藥和用途A.可藥用組合物本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的可藥用前藥。"可藥用前藥"指本發(fā)明化合物的任何可藥用鹽、酯、酯的鹽或其它衍生物，當(dāng)施用于接受者時(shí)其能(直接或間接地)提供本發(fā)明的化合物或其活性代謝物或殘基。優(yōu)選的前藥為當(dāng)這類化合物施用于哺乳動(dòng)物時(shí)增加本發(fā)明化合物生物利用度的前藥、或相對(duì)于母體化合物增加母體化合物遞送至生物室的前藥。術(shù)語"可藥用載體、輔劑或賦形劑"指不破壞與之一起配制的化合物藥理活性的無毒的載體、輔劑或賦形劑。可用于本發(fā)明組合物中的可藥用載體、輔劑或賦形劑包括但不限于，離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卯磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、緩沖物質(zhì)如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)，如硫酸精蛋白、磷酸氬二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態(tài)氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素-基物質(zhì)、聚乙二醇、羧曱基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括可藥用無機(jī)和有機(jī)酸和堿產(chǎn)生的鹽。適宜的酸式鹽的實(shí)例包括醋酸鹽、已二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、曱酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、鹽酸鹽、氳溴酸鹽、氳碘酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。其它酸，如草酸，盡管本身不在可藥用的范圍，但在獲得本發(fā)明的化合物及其可藥用酸加成鹽中可作為中間體用于制備有用的鹽。由適宜的堿產(chǎn)生的鹽包括堿金屬(例如，鈉和鉀)、堿土金屬(例如，鎂)、銨以及N+(d-4烷基)4鹽。本發(fā)明還可設(shè)想本文中公開的化合物的任何堿性含氮的基團(tuán)的季銨化。水或油溶性或可分散性產(chǎn)物可通過這類季銨反應(yīng)來獲得。本發(fā)明的組合物可口服、腸胃外、通過吸入噴霧、局部、直腸、經(jīng)鼻、經(jīng)頰、陰道或經(jīng)植入的貯藥庫(kù)給藥。本文中使用的術(shù)語"腸胃外"包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、和損傷區(qū)內(nèi)以及顱內(nèi)的注射或輸注^支術(shù)。優(yōu)選地，組合物經(jīng)口月良、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明組合物的無菌可注射形式可以是水性混懸液或油性混懸液。這類混懸液可根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)使用適宜的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑制成制劑。無菌可注射的制劑也可以是無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或混懸液，例如為1,3-丁二醇溶液的形式。可用的可接受的賦形劑和溶劑包括水、林4各氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮發(fā)油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，<壬<可溫和的固定油都可應(yīng)用，包4舌合成的甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物可用于注射劑的制備，天然的可藥用油，如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙烯化形式，也可用于注射劑的制備。這類油溶液或混懸液還可含可藥用劑型如乳劑和混懸劑的配制中常用的長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑，如羧曱基纖維素或類似的分散劑。其它常用的表面活性劑，如吐溫、司盤及其它可藥用固體、液體或其它劑型的制備中常用的乳化劑或生物利用度增強(qiáng)劑也可用于配制。本發(fā)明的可藥用組合物可以任何口服可接受的劑型口服給藥，包括但不限于膠嚢、片劑、水性混懸液或溶液。在為口服應(yīng)用的片劑的情況下，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常還加入潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂。對(duì)于以膠嚢形式的口服給藥，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)水性懸浮液需要口服應(yīng)用時(shí)，活性成分與乳化劑和懸浮劑結(jié)合。如有需要，還可加入一定的甜味劑、調(diào)味劑或著色劑。作為選擇，本發(fā)明的可藥用組合物可以直腸給藥的栓劑形式給藥。這類制劑可通過與適宜的無刺激的賦形劑混合來制備，其中賦形劑在室溫下為固體而在直腸溫度下為液體，因此將在直腸中融化釋放藥物。這類材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇類。本發(fā)明的可藥用組合物也可局部給藥，尤其當(dāng)治療輩巴點(diǎn)包括局部施用易達(dá)到的區(qū)域或器官時(shí)，包括眼睛、皮膚或下腸道的疾病。適宜的局部用制劑容易制備用于各區(qū)域或器官。下腸道的局部施用可以直腸栓劑制劑(參見上面)或以適宜的灌腸制劑完成。也可采用局部經(jīng)皮貼劑。對(duì)于局部施用，可將可藥用組合物配制成含活性成分的適宜膏劑形式，其中活性成分懸浮或溶解于一種或多種載體中。本發(fā)明化合物局部給藥的載體包括但不限于，礦物油、液體礦脂、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蠟和水。作為選擇，可將可藥用組合物配制成含活性組分的適宜洗劑或霜?jiǎng)┬问?，其中活性組分懸浮或溶解于一種或多種可藥用載體中。適宜的載體包括但不限于，礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨酯60、鯨蠟酯蠟、十六/十八醇、2-辛基十二醇、苯曱醇和水。對(duì)于眼科的應(yīng)用，可將可藥用組合物配制成等滲、pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的微粉化的混懸液形式，或優(yōu)選地，配制成等滲、pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的溶液形式，含或不含防腐劑如苯扎氯銨。作為選擇，對(duì)于眼科的應(yīng)用，可將可藥用組合物在膏劑如凡士林中進(jìn)行配制。本發(fā)明的可藥用組合物還可通過鼻氣霧劑或吸入劑給藥。這類組合物按照藥物制劑領(lǐng)域公知的技術(shù)進(jìn)行制備，可應(yīng)用苯曱醇或其它適宜的防腐劑、增加生物利用度的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物、和/或其它常規(guī)的增溶或分散劑，在鹽水中配制成溶液的形式。最優(yōu)選，配制本發(fā)明的可藥用組合物用于口服給藥?？膳c載體物質(zhì)組合制備單劑量形式組合物的本發(fā)明化合物的量將根據(jù)所治療的主體、具體的給藥模式而變化。優(yōu)選地，組合物應(yīng)配制使得調(diào)節(jié)劑可以0.01-100mg/kg體重/天之間的劑量施用于接受這些組合物的患者。還應(yīng)當(dāng)理解用于任何特定患者的具體劑量和治療方案將取決于各種因素，包括所用的具體化合物的活性、年齡、體重、全身健康狀態(tài)、性別、飲食、給藥時(shí)間、排泄速度、藥物組合、以及主治醫(yī)師的判斷和所治療的特定疾病的嚴(yán)重程度。組合物中本發(fā)明化合物的量將還取決于組合物中的具體化合物。取決于所要治療或預(yù)防的特定病癥、或疾病，通常用于治療或預(yù)防病癥的另外的治療劑，也可存在于本發(fā)明的組合物中。如本文中所用的，通常用于治療或預(yù)防特定疾病、或病癥的另外的治療劑，祐_認(rèn)為是"適合于所治療的疾病、病癥"。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，式(I,Ia,Ib,Ic,Id和Ie)化合物為M2和M4的選擇性調(diào)節(jié)劑。更優(yōu)選，式(I,Ia,Ib，Ic,Id和Ie)化合物為M！和/或M4的選擇性調(diào)節(jié)劑。還更優(yōu)選，某些式(I,la,lb,Ic,Id和Ie)化合物為]V^的選擇性調(diào)節(jié)劑?；蛘撸瑑?yōu)選地，某些式(I,Ia，lbIc,Id和Ie)化合物為M4的選擇性調(diào)節(jié)劑。申請(qǐng)人:認(rèn)為本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)毒蕈堿受體活性的能力源自于這類化合物對(duì)毒蕈堿受體的親和性。申請(qǐng)人認(rèn)為，這種親和性激活毒蕈堿受體(即，激動(dòng)劑)或抑制毒蕈堿受體的活性。本文中所用的"選擇性"指與其它毒蕈堿受體亞型相比可測(cè)定的更大的調(diào)節(jié)毒蕈堿受體亞型的能力。例如，術(shù)語"選擇性的M4激動(dòng)劑，，指與化合物對(duì)其它毒蕈堿受體亞型的激動(dòng)劑活性相比可測(cè)定的更大的起M4激動(dòng)劑作用的能力。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種治療哺乳動(dòng)物如人毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用包含式(I,Ia,Ib,Ic,Id和Ie)化合物的步驟、或本文中闡述的實(shí)施方案。根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種治療毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用包含式(I,la,lb,Ic,Id和Ie)〗匕合物的步驟、或以上闡述的其它實(shí)施方案。優(yōu)選地，所述疾病由Mi介導(dǎo)，或所述疾病由M4介導(dǎo)。根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種治療或降低患者疾病嚴(yán)重程度的方法，其中所述疾病選自源自CNS的病理包括認(rèn)知障礙，注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD),肥胖癥，阿爾茨海默氏病，各種癡呆如血管性癡呆，精神病包括精神分裂癥、躁狂、雙相性精神障礙，疼痛病癥包括急性和'l"曼性綜合征，亨廷頓氏舞蹈病，F(xiàn)riederich氏共濟(jì)失調(diào)，GillesdelaTourette氏綜合征，唐氏綜合癥，Pick疾病，臨床抑郁癥，嬰兒摔死綜合征，帕金森氏病，外周機(jī)能障礙如青光眼中的眼內(nèi)壓降低和干眼病的治療、以及口腔干燥包括Sj6gren氏綜合征，其中所述方法包括使所述患者與本發(fā)明化合物接觸的步驟。根據(jù)可供選擇的實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種治療或降低患者疾病嚴(yán)重程度的方法，其中所述疾病選自疼痛、精神病(包括精神分裂癥、幻覺和妄想)，阿爾茨海默氏病，帕金森氏病，青光眼，心動(dòng)過緩(bradhycardia)，胃酸分泌，哮喘或GI障礙。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明用于治療或降低精神病、阿爾茨海默氏病、疼痛或帕金森氏病的嚴(yán)重程度。IV.制備例和實(shí)施例為了能更完整地理解所述本發(fā)明，描述以下實(shí)施例。應(yīng)當(dāng)理解這些實(shí)施例僅僅用于示例的目的而決不要理解為對(duì)本發(fā)明的限制。記錄500MHz下利用BmkerAMX500儀器的H-NMR譜。質(zhì)譜樣品在電噴霧離子化的單一MS才莫式操作的MicroMassZQ或QuattroII質(zhì)譜儀中進(jìn)行分析。將樣品加入使用ZorbaxSBC18柱、3.0x150mm色譜的質(zhì)譜儀中。流速1.0mL/分鐘。檢測(cè)254&214nm。所有質(zhì)譜分析的流動(dòng)相包括含0.2%曱酸作為調(diào)節(jié)劑的乙腈-水混合物，采用10-90%乙腈和水梯度洗脫。如本文中所用的，術(shù)語"Rt"指與化合物相關(guān)的HPLC保留時(shí)間，以分鐘計(jì)。HPLC純化指利用Gilson儀器，YMCcombiprepProC18柱，20x100mm的C-18反相純化。流速為20ml/分鐘。流動(dòng)相包括含0.1%TFA的水和含0.1%TFA的乙腈。運(yùn)行時(shí)間為10分4中。制備A:4-氧代-3,4-二氬-2H-螺[萘-l，4'-哌啶]-l'-甲酸叔丁基酯的合成。按照前述方法由市售的4-(3-苯丙基)吡啶制備1，-曱基-3,4-二氫-2H-螺[萘-l,4'-哌啶](Al)。(EberehardReimann,JohannSpeckbacher,HermannLotter,ArchPharm.(Weinheim),320(1987),385-393.GrahamL.Patrick,J.Chem.Soc.PerkinTrans1,(1995)1273-1279)。89在(TC下向N-曱基哌啶(Al)(37g,172mmol)的1,2-二氯乙烷(250ml)溶液中加入l-氯乙基氯曱酸酯(20.7ml，190mmol)。溶液變?yōu)楣腆w。在室溫下0.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在回流下加熱15小時(shí)。濃縮后，將殘余物溶于曱醇(250ml)中并在50。C下加熱2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，將沉淀過濾并用醚洗滌制得3,4-二氫-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]鹽酸鹽(A2)。將濾液濃縮，懸浮于醚中，過濾，固體用MeOH和醚洗滌另外得到3,4-二氫-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]鹽酸鹽(A2)。LC-MS:m/e=202.1(M+H).R,=1.61min。^-麗R(500MHz,CDC13):9.74(s,2H),7.58(d,J=7.9,IH),7.22(t,J=7.8,IH),7.14(t,J=7.9,IH),7.08(d,J=8.0,IH),3.47(d,J=12.4,2H),3.22-3.18(m,2H),2.88(t,J=4.9，2H)，2.81(t,J=6.2,H),2.60(td,2H),1.93-1.89(m,2H),1.83曙1.77(m,2H)。哌啶鹽(A2)(2.2g,9.2mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液用Et3N(4ml,9.2mmol)和重碳酸二叔丁酯(2.5g,11.4mmol)在室溫下處理2小時(shí)。反應(yīng)混合物用稀HC1水溶液洗滌，有才幾相用石友酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2S04),并濃縮得到白色固體的3,4-二氫-2H-螺[萘-l,4'-哌咬]-l，畫曱酸叔丁基西旨(A3)。LC畫MS:m/e=246.0(M+H-tBu)。Rt=4.16min。！H國(guó)NMR(500MHz,CDC13):7.27(d,J=7.9,IH),7.10(td,J=7.4,1.6,IH),7.05(td,J=7.3,1.3,IH),7.00(d,J=7.6,IH),3.93(br.d,J=13.3,2H),2.92(td,J=13.2,2.8,2H),2.71(t,J=6.3,H),1.90(td,J=13.4,5.0,2H),1.82-1.80(m,2H)，1.72-1.67(m,2H),1.49-1.46(m,2H),1.42(s,9H)。向Boc-哌啶(602mg,2mmol)的乙腈(IOml)溶液中加入高錳酸鉀(KMn04,950mg,6mmol)。將反應(yīng)混合物在70。C下攪拌15小時(shí)，通過Celite過濾，并將濾々并用二氯甲烷洗滌。將濾液和洗液濃縮，將殘余物溶于乙腈(IOml)中并使其與KMnO4(950mg,6mmol)在70。C下再反應(yīng)24小時(shí)。過濾后，洗滌并濃縮，殘余物經(jīng)閃柱層析法(CH2C12/CH3CN:1:0至9:1)純化得到4-氧代-3,4-二氳-2H-螺[萘-l,4'-口底啶]-l'-曱酸叔丁基酯(A4)。LC-MS:m/e=260.0(M+H-tBu)。Rt=3.46min。！H-NMR(500MHz,CDC13):8.07(dd,J=1.5,7.8,IH),7,60-7.57(td,J=7.9,1.2,IH),7.50(d,J=7.9,IH),7.36(t,J=7.6,1.0,IH),4.10(br.d,J=13.2,2H),3.08(t,.J=13.8,2H),2.71(t,J=6.7,2H),2.27(t,J=6.9,2H),2.05(td,J=13.4,4.7,2H),1.73(br.d,J=13.2,2H),1.52(s,9H)。制備B:(S)-N-(3，4-二氫-2H-螺「萘-l，4'-哌啶l-4-基)乙酰胺的合成。Hhy。AcCI,Et3N,CH3CNB6將4-氧代-3,4-二氫-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]-l'-甲酸叔丁基酯(A4)(5.0g,15.8mmol)、(S)-l-苯基乙胺(3.0ml,23.8mmol)和三氟化硼二曱基醚合物(0.5ml,5mmol)的無水曱苯(150ml)溶液在迪安-斯達(dá)克榻分水器(Dean-Starktrap)下于140。C加熱24小時(shí)。將溶劑蒸出，并將殘余物水浴冷卻，溶于乙酸乙酯中，用飽和NaHC〇3和水洗滌。有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮得到膠狀的(S)-叔丁基4-(l-苯基乙基亞胺基)-3,4-二氬-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]-l'-甲酸叔丁基酯(Bl)。粗品的LC-MS分析顯示存在痕量的起始原料(A4)。LC-MS:m/e=419.37(M+H)。Rt=2.24min。在-78。C下，將NaBH4(760mg,20mmol)加入到該亞胺(Bl)(7.82g,20mmol)的曱醇(100ml)溶液中。^吏反應(yīng)混合物經(jīng)2-3小時(shí)溫?zé)嶂?。C,然后用飽和NaHC03(大約100ml)處理，在〈30。C下減壓濃縮除去溶糸l殘余物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)Na2S〇4干燥并濃縮得到固體的(S)-叔丁基4-((S)-l-苯基乙胺基)-3,4-二氬-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]-l'-甲酸酯(B2)。LC國(guó)MS:m/e=421.32(M+H)。Rt=2.20min。將粗品被保護(hù)的胺(B2)(7.55,17.9mmol)、曱酸銨(10g,158mmol)和10%Pd/C(2.0g)在甲醇(150ml)中的混懸液在N2下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過Celite過濾并將濾液濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和NaHC03、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，并濃縮得到糖漿BF3'OEt2曱苯，回流Dean-StarkBINHNB狀的(S)-叔丁基4-氨基-3,4-二氫-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]-l'-甲酸酯(B3)。LC-MS:m/e=317.21(M+H),244.2(M+H-Me3CO)。Rt=1.81min。在-78。C下，將乙酰氯(lml,12mmol)加入到胺(B3)(3.2g,lOmmol)的無水乙腈(lOOml)溶液中，之后滴加三乙胺。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌I小時(shí)然后濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯中。溶液用飽和NaHC03和鹽水洗滌，干燥并濃縮。粗制品經(jīng)石圭月交色譜-(CH2C12/CH3CN9:1至7:3)進(jìn)一步純化至得到(S)-叔丁基4-乙酰胺基-3,4-二氫-2H-螺[萘-l,4'-哌。定]-l'-甲酸酯(B4)。LC-MS:m/e=359.3(M+H),303.3(M+H-Me3CO)。Rt=2.94min。iH陽NMR(500MHz,DMSO-d6):8.17(d,IH),7.36(d,IH),7.22(ddd,IH),7.14(m，2H),4.95(m,IH),3.86(m,2H),2.97(m,2H),2.01(m,IH),1.85(s,3H),1.80(m，4H),1.61(m2H),1.48(d,IH),1.42(s，9H)。類似地，(B4)的對(duì)映異構(gòu)體、化合物(B6)或其消旋體、消旋體(B6),也應(yīng)用相同的合成路線合成，不過以(R)-l-苯基乙胺或1-苯基乙胺的外消旋混合物代替(S)-1-苯基乙胺。該對(duì)映體的純度用分析型的手性HPLC(CHIRALPAKAD柱250x4.6mM,1.5mL/min,7%2-丙醇/己烷，15分鐘的運(yùn)行時(shí)間)證實(shí)。對(duì)于消旋體(B6)，在12.18分鐘和12.57分鐘存在兩個(gè)峰，分別與(B4)和(B6)相應(yīng)。測(cè)定對(duì)映體的純度，(B4)和(B6)兩者都大于90%。在(TC下，將(B4)(2.2g,6.1mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液用TFA(10ml)處理1小時(shí)，濃縮，與乙腈共同蒸發(fā)，然后溶于二氯曱烷。將所得溶液用鹽水(大約100ml)和6NNaOH(3ml)的混合物洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮得到白色固體的(S)-N-(3,4-二氬-2.H-螺[萘-l,4'-哌啶]-4-基)乙酰胺(B5)作為白色固體。LC-MS:m/e=258.9(M+H)。Rt=0.96min。粗品直接用于進(jìn)一步的反應(yīng)中。制備C:(S)-l-(3,4-二氫-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]-4-基)p比咯烷-2-酮的合成。將胺(B3)(480mg，1.24mmol)和3-甲酰丙酸甲酯(232mg,2.00mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液在室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后加入甲醇(2ml)、氰基硼氫化鈉(200mg,3.10mmol)和乙酸(O.lml),并將混合物保存過夜。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(大約100ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(2ml)、6N氫氧化鈉(2ml)和鹽水(大約50ml)的混合物洗滌。將有機(jī)相分離，經(jīng)Na2S04干燥和濃縮得到(S)-叔丁基4-(4-曱氧基-4-氧代丁胺基)-3,4-二氫-2H-螺[萘-l，4'-哌啶]-l'-曱酸酯(Cl)和(S)-叔丁基4-(2-氧代吡咯烷-l-基)-3,4-二氬-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]-l，-甲酸酯(02)的粗混合物，根據(jù)分析型HPLC檢測(cè)其比例為1.6:1。LC-MS:m/e=417.36(M(SH+H),Rt=2.00mm;m/e=385.30(M(S).8+H),=3.25mm。將上述粗混合物(700mg)的曱醇(20ml)溶液與乙酸鉀(1.2g)一起在5CTC下加熱4小時(shí)。HPLC分析數(shù)據(jù)顯示幾乎沒有(C1)轉(zhuǎn)化為(C2)。蒸發(fā)溶劑并將殘余物懸浮于曱苯(50ml)和l-甲基-2-"比咯烷酮(NMP)(3ml)中并在120。C下加熱5天。將混合物濃縮，并將殘余物懸浮于乙酸乙酯中。將溶液用飽和碳酸氬鈉洗滌，干燥并蒸發(fā)。使殘余物通過硅膠柱得到比例為2:1的(C1)和(C2)的粗混合物。(C1)和(C2)(530mg)混合物的二氯曱烷(10ml)溶液在CTC下用TFA(5ml)處理2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物與乙腈共同蒸發(fā)，溶于二氯甲烷(大約100ml)中，用飽和鹽水(大約20ml)和6N氳氧化鈉(2ml)的混合物洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮得到粗制品(C3),其經(jīng)硅膠色譜(CH2Cl2/MeOH9:1)進(jìn)一步純化得到油狀的(S)-9。LC-MS:m/e=285.22(M+H)。Rt=1.31min。]H-畫R(500MHz,DMSO-d6):8.58(br.s,IH)58.35(br.s，IH),7,40(d,IH),7.30(t,IH),7.20(t,IH),6.93(d,IH),5.14(dd,IH),3.25-3.05(m,5H),2.87(td,IH),2.40誦2.29(m,4H),1.98-1.85(m,4H),1.80(t,IH),1.74(m,IH),1.63(t,IH),1.58(d,IH)。方法1:與醛偶合實(shí)施例1:(S)-N-(l'-(3,3-二甲基丁基)-3,4-二氫-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]-4-基)乙酰胺(化合物190)的合成3,3-二曱基丁醛(13mg,0.13mmol)和螺-哌啶(B5)(25mg,0.10mmol)的無水二氯甲烷(2ml)溶液在室溫下攪拌30分鐘，水浴冷卻，并用三乙酰氧硼氫^:鈉(44mg,0.2mml)處理，之后用乙酸(l滴)和曱醇(1ml)處理。將反應(yīng)混合物再攪拌5小時(shí)并在氮?dú)饬飨聺饪s。將殘余物溶于曱醇(lml)中并經(jīng)反相HPLC純化得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物17。LC畫MS:m/e=343.30(M+H)。Rt=1.63min。^-NMR(500MHz,DMSOd6):9.28(br.s,IH),8.18(d,IH),7.35(d,IH),7.30(t,IH),7.19(t,IH),7.16(d,IH),4.92(m,IH)53.45(m,2H),3.14(m,4H)2.19(m,2H),2.05(m,IH)，1.87(s,3H)51.82(m,2H),1.73(d,IH)，1.60(m，3H),0.93(m,9H)。方法2:與酮偶合實(shí)施例2:(S)-N-(l'-(戊烷-3-基)-3,4-二氬-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]-4-基)乙酰胺(化合物61)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>將哌啶(B5)(20mg,0.077mmol)和3-戊酮(27mg,0.31mmol)的二氯曱烷(2ml)溶液在小瓶中攪拌90分鐘并用異丙氧化鈦(IV)(60ju1,0.21mmol)處理24小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入硼氳化鈉(IOmg，0.27mmol)并攪拌5小時(shí)，然后用曱醇(lml)和乙酸(l滴)處理1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于曱醇(lml)中并以TFA酸化和經(jīng)HPLC純化得到標(biāo)題4b合物56。LC-MS:m/e=329.28(M+H)。Rt=1.42min。iH-NMR(500MHz,DMSO-d6):8.65(br.s,IH),8.18(d,IH),7.42(d,IH),7.31(t,IH),7.20(t,IH),7.16(d,IH),4.92(m,IH),3.45(m,IH),3.35(m,IH),3.28-3.17(m,2H),3.10(m,IH),2.28(m,2H),2.05(m,IH),1.86(s,3H),1.84(m,4H),1.72(t,IH),1.68國(guó)1.59(m,2H),1.51(m,IH),1.37(m,IH),0.99(t:5H),0.91(t，IH)。方法3:與烷基溴偶合實(shí)施例3:(S)-N-(l'-(3,3-二曱基-2-氧代丁基)-3,4-二氬-2H-螺[萘-1,4'-哌啶]-4-基)乙酰胺(化合物130)的合成將哌啶(B5)(24mg,0.09mmol),l-溴-3,3-二曱基丁畫2-酮(13.5mg，0.08mmol)和碳酸鈉(32mg,0.3mmol)在二曱基曱酰胺(lml)中的混懸液在封閉的小瓶中于5(TC攪拌16小時(shí)。將混合物冷卻并小心地用TFA中和并經(jīng)反相HPLC純化得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物19。LC-MS:m/e=357.30(M+H)。Rt=1.61mm。力-NMR(500MHz,DMSO-d6):9.60(br.s,IH),8.21(d,IH),7.44(d,IH),7.32(t,IH),7.20(t,IH),7.16(d,IH),4.92(q,IH),4.60(d,2H),3.26(m,4H),2.35(m,2H),2.04(dd,IH)，1.87(s,3H),1.80(m,3H),1.71(d,IH),1.63(m,IH),1.16(s,9H)。化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)用實(shí)施例和方案以及已知的合成方法來合成本發(fā)明的化合物，包括下表2中的化合物。表2:示例性的化合物的物理數(shù)據(jù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>V.檢測(cè)和測(cè)量化合物抑制性能的試驗(yàn)決定毒蕈堿受體活性的細(xì)胞內(nèi)釣的功能性動(dòng)員在組織培養(yǎng)燒瓶?jī)?nèi)將表達(dá)毒蕈堿受體(Mi至Ms)的CHO細(xì)胞在含5。/。C02的潮濕空氣中于37。C單層培養(yǎng)且每3-5天傳代一次。生長(zhǎng)培養(yǎng)基為Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基(DMEM,GibcoCat#—12430-054)，含25mMHepes并補(bǔ)充有胎牛血清(Hyclone,cat#_SH30071.03)、0.1mM的MEM非必需氨基酸(G舊CO,Cat#—11140-050)、1mMMEM丙酮酸鈉(GIBCOCat弁J1360-070)和100單位/ml的青霉素G和100jlig/mL的鏈霉素(GIBCOCat#_15140-122)。將重組體毒蕈堿受體細(xì)胞系在抗菌壓力下用含25jug/mLzeocin和500jug/mLG418(Ml國(guó)CHO)、4|ug/ml嘌呤霉素、50|ug/mlzeocin和2.5jug/ml殺稻瘟素(M2和M4-CHO)或50pg/mlzeocin和4jug/ml噪呤霉素(M3和M5-CHO)的介質(zhì)培養(yǎng)。在80-90%融合時(shí)用Versene(GIBCOCat#—15040-066)采集細(xì)胞，通過離心收集并在進(jìn)行鈣試驗(yàn)前18-24小時(shí)以5,000-10,000細(xì)胞/孔的密度在有后壁(back-walled)、透明底的384孔平皿(BDBiocoat,聚D-賴氨酸，Cat#—356663)上接種。實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，將細(xì)胞用洗碟器(BioteckInstruments,ELX405)以含1mM丙石黃舒的洗浴1緩沖液(140-mMNaCl,4.5-mMKCl,2-mMCaCl2,l-mMMgCl2,10-mMHepes-Na，10-mM葡萄糖，以NaOH調(diào)至pH7.4)洗滌。接下來，將鉀染料Fluo-3(25|i1/孔的4juM的Fluo-3AM,分子探針F-1241,在含lmM丙磺舒的Bath1緩沖液中)加入到平皿洗滌后留在每個(gè)孔里25ju1的Bath1中，并在組織培養(yǎng)培養(yǎng)箱中于37。C下加載染料60-90分鐘。用洗石茱器以含1mM丙磺舒的Bath1除去熒光染料，洗滌后保留25]il/孔的該溶液。作為選擇，給細(xì)胞加載來自分子裝置(鈣3分析試劑，Cat弁—R7181)的4丐指示劑，將5ju1的含lmM丙磺舒的Bath1中的5X溶液染料(每個(gè)染料燒瓶cat#—R718210ml以產(chǎn)生溶液20X)力口入到20|u1相同的緩沖液中。在加載60分鐘后，不必除去染料就可進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。通過在含1mM丙磺舒的bath1中重構(gòu)預(yù)點(diǎn)樣的化合物，在96孔的平皿(圓底，CostarCorningcat#—3656)中配制2x倍濃度化合物。終濃度DMSO為0.5%,通過分析平皿使DMSO的量標(biāo)準(zhǔn)化。為了測(cè)定化合物對(duì)毒蕈堿受體的激動(dòng)劑作用，利用FLIPR3儀器多通道機(jī)器人系統(tǒng)(MolecularDevices,Sunnyvale,CA)將重構(gòu)的4t合物力口入(25p1化合物/孔)到細(xì)胞分析平皿(含25ju1/孔)中。為了測(cè)定化合物對(duì)毒蕈堿受體的功能抑制作用，將重構(gòu)的化合物加入(25jul化合物/孔)到細(xì)胞分析平皿中，并在加入25iu1的碳酰膽堿(Carbachol)(3X,每種毒蕈堿亞型的EC80)之前預(yù)溫育15分鐘。作為選擇，可將化合物與激動(dòng)劑共同施用。在兩種分析才莫式中，用FLIPR3儀器記錄熒光(激發(fā)波長(zhǎng)為488nM且發(fā)射波長(zhǎng)為540nM)60秒。通過跨越整族(M！至M5細(xì)胞)篩選化合物活性對(duì)毒蕈堿化合物的效能、效力和選擇性進(jìn)行評(píng)價(jià)。還對(duì)化合物在其它蛋白如其它GPCRs和離子通道上的活性進(jìn)4亍篩選以測(cè)定對(duì)M4受體的選擇性。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物相對(duì)于其它受體類型選擇性地調(diào)節(jié)]V^和/或M4毒蕈堿受體。式(1,Ia，Ib,Ic,Id和Ie)的毒蕈堿化合物調(diào)節(jié)M！和M4受體的活性和效力的實(shí)施例如下表3所示化合物對(duì)Mi、M2、M3和M4的活性，如果活性的測(cè)量結(jié)果低于2.0yM則以"+++"表示，如果活性115的測(cè)量結(jié)果為2.0jliM至5.0]uM則以"++"表示，如果活性的測(cè)量結(jié)果大于5.0juM則以"+，，表示，如果無數(shù)據(jù)可獲得則以"-，，表示。對(duì)M!和M4調(diào)節(jié)的效力，如果計(jì)算的結(jié)果大于100%則以"+++，，表示，如果計(jì)算的結(jié)果在100%至25%之間則以"++"表示，如果計(jì)算的結(jié)果小于25%則以"+"表示，如果無數(shù)據(jù)可獲得則以"-，，表示。應(yīng)當(dāng)注意100%效力為以碳酰膽堿為對(duì)照得到的最大反應(yīng)。<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table>VIII.其它實(shí)施方案應(yīng)當(dāng)理解，盡管本發(fā)明連同其詳細(xì)的說明一起進(jìn)行描述，但前面的描述是用來說明而不是限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求的范圍限定。其它的方面、優(yōu)點(diǎn)和改變?cè)谙旅鏅?quán)利要求的范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.一種調(diào)節(jié)毒蕈堿受體活性的方法，包括使所述受體與式I化合物或其可藥用鹽接觸的步驟，其中R1為任選地被1-3個(gè)RA取代的支鏈或直鏈C1-12脂肪族基，其中R1中最多3個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被下列基團(tuán)置換-CO-，-CS-，-CONRF-，-CONRFNRF-，-CO2-，-OCO-，-NRFCO2-，-O-，-NRFCONRF-，-OCONRF-，-NRFNRF-，-NRFCO-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NRF-，-S(O)2NRF-，-NRFSO2-，或-NRFS(O)2NRF-；每個(gè)RA獨(dú)立地為鹵素，-OH，-NH2，-NO2，-CN或-OCF3；每個(gè)RF為氫，或任選地被1-3個(gè)RA取代的支鏈或直鏈C1-8脂族基團(tuán)；R2a為-ZBR5，其中每個(gè)ZB獨(dú)立地為鍵或任選被取代的支鏈或直鏈C1-4脂肪鏈，其中ZB中最多兩個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被下列基團(tuán)置換-CO-，-CS-，-CONRB-，-CONRBNRB-，-CO2-，-OCO-，-NRBCO2-，-O-，-NRBCONRB-，-OCONRB-，-NRBNRB-，-NRBCO-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NRB-，-S(O)2NRB-，-NRBS(O)2-，或-NRBS(O)2NRB-；每個(gè)R5獨(dú)立地為RB，鹵素，-OH，-CN或-OCF3；每個(gè)RB獨(dú)立地為氫，任選被取代的C1-8脂族基團(tuán)，任選被取代的環(huán)脂族基，任選被取代的雜環(huán)脂族基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜芳基，或R2a和R3與它們所連接的原子一起形成任選被取代的5-7元部分不飽和的環(huán)脂族基或任選被取代的5-7元部分不飽和的雜環(huán)脂族基；每個(gè)R2b獨(dú)立地為-ZER8，其中每個(gè)ZE獨(dú)立地為鍵或任選被取代的支鏈或直鏈C1-4脂肪鏈，其中ZE中最多兩個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被下列基團(tuán)置換-CO-，-CS-，-CONRG-，-CONRGNRG-，-CO2-，-OCO-，-NRGCO2-，-O-，-NRGCONRG-，-OCONRG-，-NRGNRG-，-NRGCO-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NRG-，-S(O)2NRG-，-NRGS(O)2-，或-NRGS(O)2NRG-；每個(gè)R8獨(dú)立地為RG，鹵素，-OH，-CN或-OCF3；每個(gè)RG獨(dú)立地為氫，任選被取代的C1-8脂族基團(tuán)，任選被取代的環(huán)脂族基，任選被取代的雜環(huán)脂族基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜芳基，或R2a和一個(gè)R2b與它們所連接的原子一起形成任選被取代的5-7元部分不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)任選地具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，其中各R2b與式I中稠合苯基上鄰近R2a所連接的碳原子的碳原子相連，或兩個(gè)R2b與它們所連接的原子一起形成任選被取代的5-7元部分不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)任選地具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，其中每個(gè)R2b與式I中稠合苯基上鄰近的碳原子相連；R3和R’3一起形成氧代基團(tuán)，或各自獨(dú)立地為-ZCR6，其中每個(gè)ZC獨(dú)立地為鍵或任選被取代的支鏈或直鏈C1-4脂肪鏈，其中ZC中最多兩個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被下列基團(tuán)置換-CO-，-CS-，-CONRC-，-CONRCNRC-，-CO2-，-OCO-，-NRCCO2-，-O-，-NRCCONRC-，-OCONRC-，-NRCNRC-，-NRCCO-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NRC-，-S(O)2NRC-，-NRCS(O)2-，或-NRCS(O)2NRC-；每個(gè)R6獨(dú)立地為RC，鹵素，-OH，-NH2，-NO2，-CN或-OCF3；每個(gè)RC獨(dú)立地為氫，任選被取代的C1-8脂族基團(tuán)，任選被取代的環(huán)脂族基，任選被取代的雜環(huán)脂族基，任選被取代的芳基，或任選被取代的雜芳基；或R3和R4與它們所連接的原子一起形成任選被取代的5-7元環(huán)脂族基或任選被取代的5-7元雜環(huán)脂族基；R4和R’4一起形成氧代基團(tuán)，或各自獨(dú)立地為-ZDR7，其中每個(gè)ZD獨(dú)立地為鍵或任選被取代的支鏈或直鏈C1-4脂肪鏈，其中ZD中最多兩個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被下列基團(tuán)置換-CO-，-CS-，-CONRD-，-CONRDNRD-，-CO2-，-OCO-，-NRDCO2-，-O-，-NRDCONRD-，-OCONRD-，-NRDNRD-，-NRDCO-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NRD-，-S(O)2NRD-，-NRDS(O)2-，或-NRDS(O)2NRD-；每個(gè)R7獨(dú)立地為RD，鹵素，-OH，-NH2，-NO2，-CN或-OCF3；每個(gè)RD獨(dú)立地為氫，任選被取代的C1-8脂族基團(tuán)，任選被取代的環(huán)脂族基，任選被取代的雜環(huán)脂族基，任選被取代的芳基，或任選被取代的雜芳基；m為0-3，p為0-3，且m+p為3、4、5或6；n為0-2；且q為0-3。2.權(quán)利要求1的方法，其中中最多2個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被-NRF-、-C(O)-、-S(0)2-、-S-、-O-或其組合置換，其中RF為氳，或任選地被1-3個(gè)RA取代的支鏈或直鏈d-s脂族基團(tuán)；且每個(gè)RA獨(dú)立地為卣素、隱OH、-NH2、-N02、-CN或畫OCF3。3.權(quán)利要求1或2任何一項(xiàng)的方法，其中R4為直鏈d.K)脂肪族基或支鏈03-12脂肪族基，其中各基團(tuán)任選地被l-3個(gè)卣素、羥基、氰基或其組合取4戈。4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中&為具有1-2個(gè)C-C雙鍵的直鏈Cwo烯基或具有1-2個(gè)C-C雙鍵的支鏈Cw2烯基，每個(gè)基團(tuán)任選地一皮取代。5.權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)的方法，其中r4為直鏈Cw。烷基、直鏈Cwo烯基、直鏈Cwo炔基、支鏈Cm烷基、支鏈C3—12烯基、或支鏈C3-12炔基，每個(gè)基團(tuán)任選地被1-3個(gè)rA取代，且每個(gè)ra獨(dú)立地為卣素、-OH、-NH2、-N〇2、-CN或-OCF3。6.權(quán)利要求l-5任一項(xiàng)的方法，其中Ri為任選被取代的直鏈或支鏈Cw2脂肪族基，其中該脂肪族基的l-2個(gè)碳單位任選地被-S-置換。7.權(quán)利要求l-6任何一項(xiàng)的方法，其中Ri為脂肪族基-S-脂肪族基，其任選地被l-3個(gè)鹵素、羥基、氰基、硝基、三氟甲氧基或其組合取代。8.權(quán)利要求l-7任一項(xiàng)的方法，其中R！為任選被取代的直鏈或支鏈脂肪族基，其中該脂肪族基的1-2個(gè)碳單位任選地被-C(0)-、-0-或-C02置換。9.權(quán)利要求l-8任何一項(xiàng)的方法，其中Ri為(脂肪族基)羰基、(脂肪族基(羰基))脂肪族基、(脂肪族氧基(羰基))脂肪族基或(脂肪族氧基)羰基，每個(gè)基團(tuán)任選地被1-3個(gè)卣素、羥基、氰基、硝基、或其組合取代。10.權(quán)利要求l-9任一項(xiàng)的方法，其中Ri為選自下列的基團(tuán)11.權(quán)利要求l-10任一項(xiàng)的方法，其中q為O且Rh為氬。12.權(quán)利要求l-ll任一項(xiàng)的方法，其中R^和R3與它們所連接的原子一起形成任選被取代的5-7元部分不飽和的雜環(huán)脂族基。13.權(quán)利要求l-12任一項(xiàng)的方法，其中q為0;且1123和113與它們所連接的原子一起形成任選被取代的1H-吡咯-2(5H)-酮基。14.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的方法，其中q為1或2,且每個(gè)R化為鹵素或曱氧基。15.權(quán)利要求l-14任一項(xiàng)的方法，其中R3且R，3之一為任選被取代的支鏈或直鏈d-4脂肪族基，其中R3或R，3中最多兩個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被-C(O)-、-NH-、-S(0)2-或其組合置換；且剩余的Rg或R、為氫。16.權(quán)利要求l-15任一項(xiàng)的方法，其中R3和R，3之一為任選被取代的直鏈C2-4脂肪族基，其中第一個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被-NH-置換，且第二個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被-C(O)-置換，且剩余的R3或R，3為氫。17.權(quán)利要求l-16任一項(xiàng)的方法，其中R3和R，3各自獨(dú)立地為氳或甲基羰基氨基、N,N-二甲氨基羰基氨基、乙基羰基氨基、吡咯烷-2,5-二酮-l-基、哌啶-2-酮-l-基、甲基氨基羰基、N,N-二曱氨基羰基、氨基羰基、氰基或甲氧羰基氨基，每個(gè)基團(tuán)任選地被取代。18.權(quán)利要求l-17任一項(xiàng)的方法，其中Rg或R，3之一為任選一皮取代的雜環(huán)脂族基且剩余的R3或R，3為氫。19.權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的方法，其中R3或R，3之一為任選被1-2個(gè)氧代基團(tuán)取代的任選被取代的5-7元雜環(huán)脂族基，且剩余的Rs或R'3為氫。20.權(quán)利要求l-19任一項(xiàng)的方法，其中Rs或R，3之一為吡咯烷基、四氫呋喃基、1,3-二氧戊環(huán)基、吡唑烷基、四氬吡喃基、硫代嗎啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二噹烷基或1,4-二噻烷基，每個(gè)基團(tuán)任選地被l-3個(gè)鹵素、羥基、氰基、芳基、雜芳基、環(huán)脂族基、雜環(huán)脂族基、脂肪族基、烷氧基、氧代或其組合取代；且剩余的R3或R，3為氳。21.權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的方法，其中R3和R'3獨(dú)立地為氫或卣素。22.權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的方法，其中R3或R'3—起形成氧代基團(tuán)，或R3和R，3各自獨(dú)立i也選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>23.權(quán)利要求l-22任一項(xiàng)的方法，其中Rg和R4與它們所連接的原子一起形成任選被取代的5-6元雜環(huán)脂族基。24.權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的方法，其中Rg和R4與它們所連接的原子一起形成任選被1-2個(gè)氧代基團(tuán)取代的任選被取代的5-6元雜環(huán)脂族基。25.權(quán)利要求l-24任一項(xiàng)的方法，其中R3和R4與它們所連接的原子一起形成吡咯烷-2-酮基、咪唑啉-2-酮基或噹唑烷-2-酮基，每個(gè)基團(tuán)任選地被取代。26.權(quán)利要求l-25任一項(xiàng)的方法，其中R4和R，4各自獨(dú)立地為氳或氟。27.權(quán)利要求1的方法，其中化合物選自如表1中所示的化合物1-239、241-264、267、269-273、275-277、279、280、282、287-295和297-302。28.式Ie化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>或其可藥用鹽，其中Ri為任選地被1-3個(gè)RA取代的支鏈或直鏈Cw2脂肪族基，其中Rj中最多3個(gè)石友單位任選地和獨(dú)立地;故下列基團(tuán)置換-CS-,-CONRF-，-CONRFNRF-，-C02-，-OCO曙，-NRFC02-，-O-,-NRFCONRF-，-OCONRF-，-NRFNRF-，-NRFCO,-S-,-SO-，-S02-，-NRF-，-S02NRF-，-NRFS02-,或-NRBs。2NRF-;每個(gè)RA為卣素，RF,-OH,-NH2,-N02,國(guó)CN或-OCF3;每個(gè)Rf為氳，或任選地被1-3個(gè)RA取代的支鏈或直鏈d—8脂族基團(tuán)；R^為-ZBR5，其中每個(gè)ZB獨(dú)立地為鍵或任選被取代的支鏈或直鏈CM脂肪鏈，其中ZB中最多兩個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被下列基團(tuán)置換-CO-,-CS-,-CONRB-，-CONRbNRb-，-C02-，-OCO國(guó)，-NRbC02-，-〇-,-NRBCONRB-，-OCONRB-,-NRbNRb-，-NRbCO-，-S-,-SO-,-S02-，-NRB-,-S02NRb-，-NRbS〇2-，或-NRBS02NRB-;每個(gè)Rs獨(dú)立地為RB,卣素，-OH,-0^或-0〇？3;每個(gè)RB獨(dú)立地為氫，任選被取代的d—8脂族基團(tuán)，任選被取代的環(huán)脂族基，任選被取代的雜環(huán)脂族基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜芳基，或R2a和R3與它們所連接的原子一起形成任選,皮取代的5-7元部分不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，任選地具有l(wèi)-2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子；每個(gè)R2b獨(dú)立地為-ZERs,其中每個(gè)ZE獨(dú)立地為鍵或任選被取代的支鏈或直鏈CM脂肪鏈，其中ZE中最多兩個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被下列基團(tuán)置才奐-CO-,-CS-,-CONK6-,-CONRgNRg-，-C02-，-OCO畫，-NRGC02-，國(guó)O隱，-NRGCONRG-，-OCONRG-，-NRGNRG-，-NRGCO-，曙S國(guó)，-SO-,-S02-，-NRG-,-S〇2NRg-，-NRgS02-，或陽NRGS02NRG-;每個(gè)R8獨(dú)立地為RG，卣素，-OH,-0^或-0。？3;每個(gè)RG獨(dú)立地為氫，任選被取代的d-8脂族基團(tuán)，任選被取代的環(huán)脂族基，任選被取代的雜環(huán)脂族基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜芳基，或R2a和一個(gè)R2b與它們所連接的原子一起形成任選被取代的5-7元部分不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)任選地具有l(wèi)-2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，其中R化與式I中稠合苯基上鄰近R2a所連接的碳原子的碳原子相連，或兩個(gè)R2b與它們所連接的原子一起形成任選一皮取代的5-7元部分不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)任選地具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，其中每個(gè)R2b與式Ie中稠合苯基上鄰近的碳原子相連；R3和R，3各自獨(dú)立地為-ZCR6，其中每個(gè)ZC獨(dú)立地為鍵或任選被取代的支鏈或直鏈d-4脂肪鏈，其中Zc中最多兩個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地一皮下列基團(tuán)置換國(guó)CO-，畫CS畫，-CONRC隱，-CONRcNRc-,-C02-，-OCO國(guó)，-NRCC〇2—,隱O隱，一NRCC0NRC-,-OCONRc-，-NR^NRC-,-NRcCO-，-S畫，-SO-，-S02-，-S02NRc-，-NRcS〇2-，或-NRCs02NRC畫，或每個(gè)R6獨(dú)立地為Rc,卣素，-OH,-NH2,-N02,-CN或-OCF3;每個(gè)Re獨(dú)立地為氫；任選^皮取代的d-8脂族基團(tuán)；任選被取代的環(huán)脂族基，任選被取代的雜環(huán)脂族基，任選被取代的芳基，或任選被取代的具有l(wèi)-3個(gè)雜原子的雜芳基，或R3和R4與它們所連接的原子一起形成任選被取代的5-7元環(huán)脂族基或任選被取代的5-7元雜環(huán)脂族基，或R3和R'3—起形成氧代基團(tuán)；R4和R，4一起形成氧代基團(tuán)，或各自獨(dú)立地為-ZDR7，其中每個(gè)ZD獨(dú)立地為鍵或任選被取代的支鏈或直鏈d—4脂肪鏈，其中ZD中最多兩個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地^皮下列基團(tuán)置換-co-，-cs-,-conrd-,-conrdnrd-，-co2-，-oco-，-nrdco2-，畫o畫，-nrdconrd-，-oconrd誦，-nr°nrd-,-nrdco-，誦s-,-so-,-s02-，-nrd-，-s02nrd-，-nrds02-，或-NRDS02NRD-;每個(gè)R7為RD,卣素，畫OH，-NH2,-N02,國(guó)CN或國(guó)OCF3;每個(gè)RD獨(dú)立地為氬、任選被取代的d-8脂族基團(tuán)、任選被取代的環(huán)脂族基、任選被取代的雜環(huán)脂族基、任選被取代的芳基、或任選被取代的雜芳基；m為0-3，p為0-3，且m+p為3、4、5或6;n為0-2;且q為0-4;條件是當(dāng)Ri為甲基或氬時(shí)，R3和R，3都不是l-(2,3-二氯苯基)四唑國(guó)5-基國(guó)氨基。29.權(quán)利要求28的化合物，其中&中最多2個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被-O-、-NRF-、-C(O)O-、-S(0)2-、-S-或其組合置換，其中RF為氫或任選地被1-3個(gè)RA取代的支鏈或直鏈d-s脂肪族基，且每個(gè)RA獨(dú)立地為卣素、-OH、-NH2、-N02、隱CN或誦OCF3。30.權(quán)利要求28或29任何一項(xiàng)的化合物，其中R!為直鏈Cwo脂肪族基或支鏈Cw2脂肪族基，每個(gè)基團(tuán)任選地被1-3個(gè)卣素、羥基、氰基或其組合取代。31.權(quán)利要求28-30任一項(xiàng)的化合物，其中&為任選#:取代的C2.12烯基。32.權(quán)利要求28-31任一項(xiàng)的化合物，其中R4為直鏈Cw0烷基、直鏈Cw。烯基、直鏈Cw。炔基、支鏈Cw2烷基、支鏈Cw2烯基或支鏈。3.12炔基，每個(gè)基團(tuán)任選地被1-3個(gè)RA取代，且每個(gè)RA獨(dú)立地為鹵素、-OH、-NH2、-N02、"CN或-ocf3。33.權(quán)利要求28-32任一項(xiàng)的化合物，其中Ri為任選地被取代的直鏈或支鏈Cw2脂肪族基，其中該脂肪族基的1-2個(gè)碳單位任選地被-S，置換。34.權(quán)利要求28-33任何一項(xiàng)的化合物，其中R^為脂肪族基-S-脂肪族基，其任選地被l-3個(gè)卣素、羥基、氰基、硝基、三氟曱氧基或其組合取代。35.權(quán)利要求28-34任一項(xiàng)的化合物，其中R!為任選被取代的直鏈或支鏈Cw2脂肪族基，其中該脂肪族基的1-2個(gè)碳單位任選地被-C(O)O-置換。36.權(quán)利要求28-35任一項(xiàng)的化合物，其中為(脂肪族氧基(羰基))脂肪族基或(月旨肪族氧基)羰基，每個(gè)基團(tuán)任選地被1-3個(gè)卣素、羥基、氰基、硝基或其組合取代。37.權(quán)利要求28-36任一項(xiàng)的化合物，其中R4為選自下列的基團(tuán)<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>38.權(quán)利要求28-37任一項(xiàng)的化合物，其中q為O且Rh為氫。39.權(quán)利要求28-38任一項(xiàng)的化合物，其中R2a和R3與它們所連接的原子一起形成任選被取代的5-7元部分不飽和的雜環(huán)脂族基。40.權(quán)利要求28-39任一項(xiàng)的化合物，其中Rh和R3與它們所連接的原子一起形成任選被取代的1H-吡咯-2(5H)-酮基。41.權(quán)利要求28-40任一項(xiàng)的化合物，其中q為1或2,且R化獨(dú)立地為鹵素或曱氧基。42.權(quán)利要求28-41任一項(xiàng)的化合物，其中Rg和R，3之一為任選一皮取代的支鏈或直鏈d—4脂肪族基，其中R3或R，3中最多兩個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被-C(O)-、-NH-或-S(O:h-置換，且剩余的Rg或R、為氬。43.權(quán)利要求28-42任一項(xiàng)的化合物，其中Rs和R，3之一為任選被取代的直鏈C2—4脂肪族基，其中第一個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被-NH-置換，且第二個(gè)碳單位任選地和獨(dú)立地被-C(O)-置換。44.權(quán)利要求28-43任一項(xiàng)的化合物，其中Rs和R，3之一為任選一皮取代的(甲基羰基)氨基，且剩余的R3或R，3為氫。45.權(quán)利要求28-44任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R，3之一為任選被取代的雜環(huán)脂族基，且剩余的R3或R，3為氫。46.權(quán)利要求28-45任一項(xiàng)的化合物，其中Rs和R，3之一為任選地被l-3個(gè)鹵素、羥基、氰基、芳基、雜芳基、環(huán)脂族基、雜環(huán)脂族基、脂肪族基、烷氧基、氧代或其組合取代的5-7元雜環(huán)脂族基，且剩余的R3或R'3為氬。47.權(quán)利要求28-46任一項(xiàng)的化合物，其中113和R、之一為吡咯烷基、四氬呋喃基、1,3-二氧戊環(huán)基、吡唑烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二噹烷基或1,4-二噻烷基，每個(gè)基團(tuán)任選地被l-3個(gè)卣素、羥基、氰基、芳基、雜芳基、環(huán)脂族基、雜環(huán)脂族基、脂肪族基、烷氧基、氧代或其組合取代；且剩余的R3或R，3為氫。48.權(quán)利要求28-47任一項(xiàng)的化合物，其中113和R、獨(dú)立地為氳或鹵素。49.權(quán)利要求28-48任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4與它們所連接的原子一起形成任選被取代的5-6元雜環(huán)脂族基。50.^又利要求28-49任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4與它們所連接的原子一起形成任選被1-2個(gè)氧代基團(tuán)取代的5-6元雜環(huán)脂族基。51.權(quán)利要求28-50任一項(xiàng)的化合物，其中Rs和R4與它們所連接的原子一起形成吡咯烷-2-酮基，咪唑啉-2-酮基，或噹唑烷-2-酮基，每個(gè)基團(tuán)任選地被取代。52.權(quán)利要求28-51任一項(xiàng)的化合物，其中113和R、一起形成氧代基團(tuán)，或R3和R，3各自獨(dú)立地選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>53.權(quán)利要求28-52任一項(xiàng)的化合物，其中R4和R、各自獨(dú)立地為;Sg^4氣。54.化合物，選自如表1中所示的化合物1-239,241-264,267,269-273,275-277，279,280,282,287-295和297-302。55.—種治療或降低哺乳動(dòng)物毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的嚴(yán)重程度的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用權(quán)利要求1中描述的化合物或權(quán)利要求28的化合物。56.根據(jù)權(quán)利要求55的方法，其中所述毒蕈堿受體為M4。57.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，其中所述毒蕈堿受體為MlQ58.—種治療或降低患者疾病嚴(yán)重程度的方法，其中所述疾病選自源自CNS的病理，包括認(rèn)知障礙，注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD),肥胖癥，阿爾茨海默氏病，各種癡呆如血管性癡呆，與CNS紊亂相關(guān)的精神病包括精神分裂癥、躁狂、雙相性精神障礙，疼痛病癥包括急性和十曼性綜合征，亨廷頓氏舞蹈病，F(xiàn)riederich氏共濟(jì)失調(diào)，GillesdelaTourette氏綜合征，唐氏綜合癥，Pick疾病，臨床抑郁癥，帕金森氏病，外周機(jī)能障礙如青光眼中的眼內(nèi)壓降低和干眼病的治療、以及口腔干燥包括Sj6gren氏綜合征，心動(dòng)過緩(bradhycardia),胃酸分泌，哮喘，GI障礙，以及傷口愈合，其中所述方法包括使所述患者與權(quán)利要求1所述的化合物或權(quán)利要求28的化合物接觸的步驟。59.—種藥物組合物，包含權(quán)利要求28-54的化合物和藥物載體。全文摘要本發(fā)明涉及毒蕈堿受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還提供包含這類調(diào)節(jié)劑的組合物、以及用其治療毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的方法。文檔編號(hào)A61K31/55GK101426499SQ200780014005公開日2009年5月6日申請(qǐng)日期2007年2月22日優(yōu)先權(quán)日2006年2月22日發(fā)明者R·J·達(dá)維斯,徐金旺申請(qǐng)人:弗特克斯藥品有限公司