專利名稱：唑類甲酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥、特別是作為包括過活動(dòng)膀胱在內(nèi)的各種下部尿路疾病所伴隨的尿頻、尿急、尿失禁、下部尿路疼痛和伴有疼痛的各種疾病的治療藥有用的唑類甲酰胺衍生物。

背景技術(shù)：
過活動(dòng)膀胱是一種不論是否存在失禁都有尿急的病態(tài)，通常伴有尿頻和夜間尿頻(非專利文獻(xiàn)1)。目前，過活動(dòng)膀胱的治療主要使用抗膽堿藥，并顯示出一定的治療成果。但另一方面，已知抗膽堿藥出現(xiàn)口渴、便秘、眼睛模糊等副作用，此外還存在閉尿的危險(xiǎn)性，因此有報(bào)道稱前列腺肥大患者和老年患者不宜使用。另外，已知還存在經(jīng)抗膽堿治療而未見效的患者。由以上可知人們非常希望開發(fā)治療過活動(dòng)膀胱的新機(jī)理的藥物。
神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor；NGF)是總稱為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(neurotrophic factor)的液性因子之一，在機(jī)體內(nèi)對(duì)神經(jīng)元的產(chǎn)生、分化、功能維持起到重要作用。NGF受體已知有高親和性的trkA受體(受體型酪氨酸激酶)和低親和性的p75受體。有報(bào)告稱p75與所有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子結(jié)合，在神經(jīng)元的產(chǎn)生過程中與細(xì)胞凋亡有關(guān)，但尚未充分闡明其作用。已知敲除了NGF和trkA受體的小鼠顯示同樣的表型(非專利文獻(xiàn)1)，認(rèn)為NGF的生理作用主要經(jīng)由trkA受體來表達(dá)。
已知過活動(dòng)膀胱或間質(zhì)性膀胱炎患者中膀胱的NGF水平上升(非專利文獻(xiàn)2)，有報(bào)道稱向膀胱內(nèi)注入NGF使大鼠的膀胱容量減少，或者在尿頻模型大鼠中抑制NGF使排尿功能改善(非專利文獻(xiàn)3)。另外，有報(bào)告稱在間質(zhì)性膀胱炎患者中，抑制NGF使尿頻、尿失禁得到改善(非專利文獻(xiàn)4)，因此認(rèn)為trkA受體抑制劑可用作過活動(dòng)膀胱所伴隨的尿頻/·尿急或尿失禁、間質(zhì)性膀胱炎、前列腺炎等下部尿路疾病治療藥。
而且，由于trkA受體抑制劑的作用機(jī)制不同，所以除了可以期待回避抗膽堿藥所特有的副作用以外，還可以期待對(duì)經(jīng)抗膽堿治療而未見效的患者也有效果。另外，本劑作用于知覺神經(jīng)，可以期待更強(qiáng)的自覺癥狀的改善效果。而且，還有報(bào)告稱本劑在不降低尿頻模型大鼠的排尿壓的情況下顯示出病態(tài)改善效果(非專利文獻(xiàn)5)，可以期待對(duì)前列腺肥大癥患者或老年患者也可以安全地進(jìn)行給藥。
已知通過對(duì)人或大鼠給予NGF而誘發(fā)疼痛、以及敲除了trkA的小鼠痛覺缺乏，認(rèn)為在機(jī)體內(nèi)NGF與疼痛的發(fā)現(xiàn)密切相關(guān)。NGF抑制在坐骨神經(jīng)損傷誘發(fā)疼痛模型(非專利文獻(xiàn)6)或膝關(guān)節(jié)損傷誘發(fā)疼痛模型(非專利文獻(xiàn)7)等神經(jīng)源性疼痛或炎癥性疼痛等模型動(dòng)物中顯示有效性，認(rèn)為trkA受體抑制劑可用作伴有下部尿路疼痛的下部尿路疾病、變形性關(guān)節(jié)癥等各種疼痛的治療藥。
作為上述化合物，已知有吲哚并咔唑衍生物(非專利文獻(xiàn)8)、吡咯并咔唑衍生物(專利文獻(xiàn)1)、吡唑啉酮衍生物(專利文獻(xiàn)2)、羥基吲哚衍生物(專利文獻(xiàn)3、4)、氮雜羥基吲哚衍生物(專利文獻(xiàn)5)、吡唑基縮合環(huán)化合物(專利文獻(xiàn)6)、吡唑衍生物(專利文獻(xiàn)7、8)、三環(huán)性衍生物(專利文獻(xiàn)9)、ALE-0540(專利文獻(xiàn)10)。
除上述非專利文獻(xiàn)8、專利文獻(xiàn)1～10以外，作為結(jié)構(gòu)較類似的化合物，在專利文獻(xiàn)11中下述通式(XV)所示的化合物作為c-fms激酶抑制劑而被公開，但完全沒有觸及本發(fā)明所涉及的trkA受體抑制作用。而且，在該公報(bào)中，關(guān)于具有2位被取代的噻唑或噁唑骨架的化合物，除實(shí)施例外沒有具體的公開。
[化學(xué)式12]
式中，A表示各自可被取代的苯基、萘基、聯(lián)苯基，或者各自可被取代并分別具有N、O或S中的1～4個(gè)的5～7元芳族雜單環(huán)基或8～10元芳族雜二環(huán)基；R1表示-H、芳基等；X表示-CO-、-C(＝NH)-、-CS-等；R2和R3各自獨(dú)立表示-H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基等；其中，R2和R3可以成為一體，與它們所結(jié)合的氮原子一起形成5～7元雜環(huán)基或芳族雜環(huán)基，上述雜環(huán)基分別具有N、O或S中的1～3個(gè)，并分別可以被取代；W表示各自可被取代的苯基、萘基、聯(lián)苯基，或者表示各自可被取代并分別具有N、O或S中的1～4個(gè)的5～6元的單環(huán)或8～10元的二環(huán)的雜環(huán)基或芳族雜環(huán)。詳細(xì)內(nèi)容參照該公報(bào)。 “Reviews in the Neurosciences”，(英國(guó))，1997年，第8卷，13-27頁(yè)“British Journal of Urology”，(英國(guó))，1997年，第79卷，572-7頁(yè)“Neuroscience”，(美國(guó))，1997年，第78卷，第2號(hào)，449-59頁(yè)“第99次美國(guó)泌尿系統(tǒng)學(xué)會(huì)總會(huì)預(yù)稿集”，SanFrancisco，2004年，#363“The Journal of Urology”，(美國(guó))，2005年，第173卷，1016-21頁(yè)“Pain”，(美國(guó))，1999年，第81卷，245-55頁(yè)“Pain”，(美國(guó))，2005年，第116卷，8-16頁(yè)“Cancer Research”，1999年，第59卷，2395-2401頁(yè)國(guó)際公開小冊(cè)子WO01/14380號(hào)國(guó)際公開小冊(cè)子WO01/32653號(hào)國(guó)際公開小冊(cè)子WO02/20479號(hào)國(guó)際公開小冊(cè)子WO02/20513號(hào)國(guó)際公開小冊(cè)子WO03/027111號(hào)日本特開2003-231687號(hào)公報(bào)國(guó)際公開小冊(cè)子WO2005/049033號(hào)國(guó)際公開小冊(cè)子WO2005/103010號(hào)國(guó)際公開小冊(cè)子WO2005/076695號(hào)國(guó)際公開小冊(cè)子WO01/78698號(hào)國(guó)際公開小冊(cè)子WO2004/096795號(hào)

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題 如上所述，現(xiàn)有的過活動(dòng)膀胱所伴隨的尿頻、尿急、尿失禁和間質(zhì)性膀胱炎或慢性前列腺炎等伴有下部尿路疼痛的各種下部尿路疾病治療藥在有效性、安全性等方面無法滿足要求，人們迫切希望提供有效性、安全性優(yōu)異的下部尿路疾病的治療藥。
解決課題的方法 如上所述，可以期待trkA受體抑制劑成為口渴、閉尿等副作用少、安全性高的下部尿路疾病治療藥。因此，本發(fā)明人等為了提供對(duì)治療下部尿路疾病等有用的新型化合物，對(duì)具有trkA受體抑制活性的化合物進(jìn)行了深入研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)后述通式(I)所示的唑類甲酰胺衍生物具有強(qiáng)效的trkA受體抑制作用，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及下述通式(I)所示的新型唑類甲酰胺衍生物或其鹽。
[化學(xué)式13]
式中的符號(hào)具有以下含義。
XS或O； A可被取代的亞苯基、可被取代的吡啶二基、可被取代的嘧啶二基、可被取代的噻吩二基、可被取代的吡唑二基或可被取代的吡啶酮二基； Q可被取代的單環(huán)或二環(huán)式的脂環(huán)式含氮雜環(huán)基； R1鹵素、低級(jí)烷基羰基、可被取代的C1-C7烷基、可被取代的低級(jí)環(huán)烷基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的雜芳基、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的基團(tuán)； [化學(xué)式14]
R1a、R1b分別獨(dú)立，表示-H、可被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、可被取代的雜飽和環(huán)基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷氧基羰基、芳基或雜芳基； R1c-H或低級(jí)烷基； Y1可被取代的低級(jí)亞烷基，在其碳原子間可以包含-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-N(-R1d)-； R1d-H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷氧基羰基或芳基低級(jí)烷基、 Y2低級(jí)亞烷基，在其碳原子間可以包含-O-、-S-、-SO2-、-N(-R1e)-、-N(-CO-R1f)-、-N(-CO-NH-R1g)-、-N(-CS-NH-R1g)-或-N(-SO2-R1h)-； R1e-H或可被取代的低級(jí)烷基、 R1f可被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的雜芳基或芳基低級(jí)烯基； R1g-H、低級(jí)烷基、芳基或芳基低級(jí)烷基； R1h低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的芳基、雜芳基或芳基低級(jí)烷基； R2-H、鹵素或含氮雜飽和環(huán)基。下同。
發(fā)明效果 本發(fā)明化合物具有強(qiáng)效的trkA受體抑制作用和排尿癥狀改善作用、鎮(zhèn)痛作用，因此可用作例如包括過活動(dòng)膀胱在內(nèi)的各種下部尿路疾病所伴隨的尿頻、尿急、尿失禁和間質(zhì)性膀胱炎或慢性前列腺炎等伴有下部尿路疼痛的各種下部尿路疾病以及伴有疼痛的各種疾病的治療藥或預(yù)防藥。
本發(fā)明化合物與抗膽堿藥的作用機(jī)制不同，因此可以期待本發(fā)明化合物對(duì)經(jīng)抗膽堿治療而未見效的患者也有效，可以期待成為回避了抗膽堿藥所特有的副作用的、安全性高的下部尿路疾病治療藥。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式 以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳述。
在本說明書中的通式的定義中，“低級(jí)”這一用語只要沒有特別限定，則意思是指碳原子數(shù)為1～6(以后簡(jiǎn)記為C1-6)的直鏈或支鏈狀碳鏈。因此，“低級(jí)烷基”為C1-6烷基，優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、正丁基等直鏈狀烷基和異丙基、異丁基、叔丁基、新戊基等支鏈狀烷基。更優(yōu)選C1-4烷基，特別優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。“低級(jí)亞烷基”為C1-6烷基的二價(jià)基團(tuán)，優(yōu)選為C1-3亞烷基，即亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、乙基亞甲基和三亞甲基。
“低級(jí)烯基”意思是指C2-6烯基，優(yōu)選為乙烯基、烯丙基，特別優(yōu)選為烯丙基。
“低級(jí)烷氧基”意思是指-O-低級(jí)烷基，優(yōu)選C1-4烷氧基，特別優(yōu)選甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
“鹵素”表示F、Cl、Br和I?！胞u代低級(jí)烷基”意思是指被1個(gè)以上的鹵素取代的C1-6烷基，優(yōu)選為被1個(gè)以上的F、Cl取代的C1-6烷基，更優(yōu)選為氯丙基、氟乙基、三氟甲基、三氟乙基和三氟丙基。
“環(huán)烷基”是指C3-10的飽和烴環(huán)基，可以具有交聯(lián)。優(yōu)選為C3-8環(huán)烷基，特別優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
“芳基”是指C6-14的單環(huán)～三環(huán)式芳族烴環(huán)基，優(yōu)選為苯基和萘基。進(jìn)一步優(yōu)選為苯基。該芳基的單環(huán)式含氧飽和雜環(huán)或單環(huán)式環(huán)烷基可以縮合?！胺蓟图?jí)烷基”、“芳基低級(jí)烯基”、“芳氧基”、“芳基氨基”和“芳基羰基”分別是指“芳基取代的低級(jí)烷基”、“芳基取代的低級(jí)烯基”、“芳基取代的氧基”、“芳基取代的氨基”和“芳基取代的羰基”。
“雜芳基”是指含有1～3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5～8元、優(yōu)選5～6元單環(huán)式芳環(huán)基(單環(huán)式雜芳基)、以及單環(huán)式雜芳基之間、苯環(huán)與單環(huán)式雜芳基、或苯環(huán)與雜環(huán)進(jìn)行縮環(huán)的二環(huán)或三環(huán)式雜芳基的總稱。作為單環(huán)式雜芳基，優(yōu)選列舉吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基；更優(yōu)選列舉吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基。作為二環(huán)式雜芳基，優(yōu)選列舉二氫苯并呋喃基。
上述“雜芳基”中，環(huán)原子S可以被氧化形成氧化物或二氧化物；或者環(huán)原子N可以被氧化形成氧化物。“雜芳基低級(jí)烷基”意思是指“雜芳基取代的低級(jí)烷基”。
“雜飽和環(huán)基”表示含有1個(gè)N或O雜原子的4～8元、優(yōu)選5～6元雜飽和環(huán)基和含有1個(gè)N原子、進(jìn)一步含有1個(gè)包含N、O和S的雜原子的5～8元雜飽和環(huán)基。優(yōu)選為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、氧氮雜環(huán)庚烷基(oxazepanyl)和硫代嗎啉基。
上述“雜飽和環(huán)”中，環(huán)原子S可以被氧化形成氧化物或二氧化物，或者環(huán)原子N可以被氧化形成氧化物。
“脂環(huán)式雜環(huán)基”表示上述雜飽和環(huán)基或其結(jié)構(gòu)內(nèi)含有雙鍵的雜環(huán)基。優(yōu)選為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、氧氮雜環(huán)庚烷基、硫代嗎啉基、吡咯啉基或四氫吡啶基。
“單環(huán)或二環(huán)式的脂環(huán)式含氮雜環(huán)基”是指飽和或一部分不飽和的4～8元、優(yōu)選5～6元的單環(huán)式含氮雜環(huán)基和具有1個(gè)交聯(lián)的4～8元、優(yōu)選5～6元的含氮雜環(huán)基。更優(yōu)選為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2，5-二氮雜雙環(huán)庚基、四氫吡啶基。
通式(I)所示的本發(fā)明化合物中的優(yōu)選方式如下所示。
1)X為S或O、通式(I)為下式表示的化合物。
[化學(xué)式15]


或
2)上述1)的化合物，其中A為下式所示的二價(jià)基團(tuán)。
A [化學(xué)式16]


或
式中的符號(hào)具有以下含義。
R3-H、鹵素、低級(jí)烷基、氰基、氰基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、氰基低級(jí)烯基、羧基、氨基甲?；⒌图?jí)烷氧基羰基、羧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基、氨基甲?；图?jí)烷基、低級(jí)烷基氨基羰基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基磺酰基、氨基磺?；虻图?jí)烷基亞硫?；?； R4-H、鹵素或低級(jí)烷氧基； R3與R4可以成為一體，以-O-低級(jí)亞烷基形式進(jìn)行交聯(lián)； R5-H或鹵素； R6-H或低級(jí)烷基。下同。
3)上述2)的化合物，更優(yōu)選A為下式所示的二價(jià)基團(tuán)。
[化學(xué)式17]


或
4)上述3)的化合物，更優(yōu)選A為上述3)所記載的基團(tuán)，式中的符號(hào)具有以下含義。
R23-H、氟、氯、溴、甲基、乙基、乙烯基、氰基、氰基甲基、氰基乙基、氰基乙烯基、羥基甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲氧基羰基、羧基、氨基甲?；⒓谆酋；?、氨基磺酰基、甲基亞硫酰基或 -Alk-CO-R23a； -Alk-亞甲基或亞乙基； R23a羥基、氨基、叔丁基氨基、甲氧基或乙氧基； R24-H、氟、氯、溴或甲氧基， R23和R24可以成為一體，以-O-亞乙基形式進(jìn)行交聯(lián)； R25-H或溴； R26-H或甲基。
5)上述2)的化合物，其中Q為選自通式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)所示的基團(tuán)的環(huán)基。
[化學(xué)式18]
式中的符號(hào)具有以下含義。
V1、V2分別獨(dú)立，表示C1-3亞烷基； V3亞甲基或亞乙基； W-CH(-R9)-、-N(-R9)-、-O-、-S-、-SO-或-SO2-； R7和R8分別獨(dú)立，表示-H、鹵素、羥基、低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基羰基氧基、氨基甲?；⒎蓟?、芳基低級(jí)烷基、可被低級(jí)烷基取代的雜飽和環(huán)基或-Alk-雜飽和環(huán)基； -Alk-低級(jí)亞烷基， 并且，R7、R8、R9內(nèi)的兩個(gè)取代基可以成為一體，以低級(jí)亞烷基形式進(jìn)行交聯(lián)； R7和R8可以在同一碳原子上進(jìn)行取代，也可以成為一體形成氧代基，還可以形成進(jìn)行螺接的含氮雜飽和環(huán)基，其中，該含氮雜飽和環(huán)基可以被低級(jí)烷基或氧代基取代； R9-H、低級(jí)烷基、氰基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烯基、低級(jí)烷基磺?；?、-Alk-R9a、-CO-R9b、-Alk-CO-R9b、-CO-Alk-R9c、-NR9dR9e、芳基、芳氧基或雜飽和環(huán)基，其中，該雜飽和環(huán)基可以被低級(jí)烷基、羥基或氧代基取代； -Alk-低級(jí)亞烷基； R9a氰基、羥基、低級(jí)烷氧基、單或二羥基低級(jí)烷基、芳基、芳氧基、芳基羰基氧基、可被低級(jí)烷基取代的氨基、低級(jí)烷氧基羰基氨基、雜芳基或雜飽和環(huán)基，其中，該雜芳基可被低級(jí)烷基或氧代基取代，該雜飽和環(huán)基可被低級(jí)烷基取代； R9b低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、-NR9fR9g或脂環(huán)式雜環(huán)基，其中，該脂環(huán)式雜環(huán)基可被低級(jí)烷基、羥基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、單或二低級(jí)烷基氨基、雜飽和環(huán)基或-Alk-雜飽和環(huán)基取代； -Alk-低級(jí)亞烷基； R9f和R9g分別獨(dú)立，表示-H、低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、可被氨基取代的低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、單或二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基磺?；?、雜芳基、雜飽和環(huán)基， 其中，該雜飽和環(huán)基可被低級(jí)烷基或芳基低級(jí)烷基取代； 或-Alk-雜飽和環(huán)基； -Alk-低級(jí)亞烷基； R9c低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基羰基氧基或雜飽和環(huán)基，其中該雜飽和環(huán)基可被低級(jí)烷基或氧代基取代； R9d和R9e分別獨(dú)立，表示-H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基羰基或氨基甲?；图?jí)烷基。
6)上述5)的化合物，更優(yōu)選Q為下述所示的環(huán)基。
[化學(xué)式19]


或
式中的符號(hào)具有以下含義。
R27和R28分別獨(dú)立，表示-H、氟、羥基、氧代基、甲基、羥基甲基、羧基、氨基甲酰基、乙酰氧基、甲氧基羰基、苯基、芐基、吡咯烷基甲基或可被甲基取代的哌啶基； R27和R28結(jié)合在構(gòu)成Q的環(huán)的同一碳原子上成為一體，可以形成可被甲基和氧代基取代的吡咯烷環(huán)進(jìn)行螺接。
R29-H、羥基、氰基、甲基、乙基、異丙基、異戊基、烯丙基、甲氧基、甲氧基羰基烯丙基、乙氧基羰基烯丙基、苯基、苯氧基、可被甲基取代的哌啶基、可被甲基或氧代基取代的哌嗪基、嗎啉基、甲基磺酰基、可被羥基取代的四氫呋喃基、-Alk-R29a、-CO-R29b、-Alk-CO-R29b、-CO-Alk-R29c或-NR29dR29e； -Alk-亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、三亞甲基、四亞甲基或五亞甲基； R29a甲氧基、氰基、羥基、苯基、苯氧基、苯甲酰氧基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、可被氧代基取代的三唑基、可被甲基取代的咪唑基、可被甲基取代的吡咯烷基、可被甲基取代的哌啶基、嗎啉基、氧氮雜環(huán)庚烷基、1，2-二羥基乙基、1-羥基丙基、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、叔丁氧基羰基氨基； R29b甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、丁氧基、可具有選自下述G5-1組的取代基的吡咯烷基、吡咯啉基、可具有選自下述G5-2組的取代基的哌啶基、可具有選自下述G5-3組的取代基的哌嗪基、可被甲基取代的二氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、四氫吡喃基或-NR29fR29g； R29f-H、甲基、乙基、羥基乙基、甲氧基乙基、四氫吡喃基、嗎啉基乙基、二甲基氨基乙基、甲磺?；⑦拎せ?、可被氨基取代的環(huán)己基、可被甲基取代的哌啶基或可具有選自下述G5-4組的取代基的吡咯烷基； R29g-H、甲基或乙基； G5-1組羥基、甲基、二甲基氨基和吡咯烷基甲基； G5-2組甲基、羧基、乙氧基羰基和吡咯烷基； G5-3組甲基和丙基； G5-4組甲基和芐基； R29c甲氧基、乙酰氧基、吡咯烷基、可被甲基取代的哌嗪基、嗎啉基或可被氧代基取代的硫代嗎啉基； R29d和R29e分別獨(dú)立，表示-H、甲基、乙基、乙?；虬被柞；谆?。
7)上述5)的化合物，其中R1為下述所示的基團(tuán)。
R1鹵素、低級(jí)烷基羰基、可被羥基取代的低級(jí)環(huán)烷基、可被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基； 可具有選自下述G6-1組的取代基的C1-C7烷基、芳基、雜芳基、通式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示的基團(tuán)，其中，該芳基和雜芳基可具有選自下述G6-2組的1至2個(gè)取代基，兩個(gè)取代基可以成為一體，形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)； G6-1組羥基、低級(jí)烷氧基、N-低級(jí)烷基-N-低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基氨基、單或二低級(jí)烷基氨基、雜飽和環(huán)基、芳基和芳氧基， 其中，該芳基或芳氧基可被鹵素或鹵代低級(jí)烷基取代； G6-2組鹵素、羥基、氧代基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、羧基、氨基甲?；?NR1iR1j； R1i和R1j分別獨(dú)立，表示-H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基羰基； [化學(xué)式20]
R1p、R1q分別獨(dú)立，表示-H、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜飽和環(huán)基或可具有選自下述G6-3組的取代基的低級(jí)烷基， 其中，該雜飽和環(huán)基可具有選自可被1至2個(gè)芳基取代的低級(jí)烷基和芳基低級(jí)烷氧基羰基的取代基； G6-3組鹵素、羥基、氰基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基、芳基、雜芳基、雜飽和環(huán)基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基磺胺基、低級(jí)烷基亞硫酰基、低級(jí)烷基磺?；⒖杀坏图?jí)烷基取代的氨基甲?；?NR1kR11； R1k和R11分別獨(dú)立，表示-H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷氧基羰基或低級(jí)烷基磺酰基； k0、1或2； Y3單鍵、-CH2-、-O-、-N(-R1m)-、-S-、-SO-或-SO2-； R1m-H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷氧基羰基或芳基低級(jí)烷基； R1r、R1s分別獨(dú)立，表示-H、鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基羰基氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基甲?；?、單或二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基、芳基或-CO-NH-Alk-R1n； -Alk-低級(jí)亞烷基； R1n羥基或雜飽和環(huán)基； 其中，R1r和R1s成為一體，可以以低級(jí)亞烷基形式進(jìn)行交聯(lián)；R1r和R1s可以在同一碳原子上進(jìn)行取代，也可以形成氧代基； m＝0、1或2；n＝1、2、3或4； 優(yōu)選m＝0、1或2，n＝2或3； 更優(yōu)選m＝0時(shí)n＝3，m＝1時(shí)n＝3，m＝2時(shí)n＝2； R1t-H或低級(jí)烷基； R1u-H、低級(jí)烷基、-Alk-R1w、-CO-R1x、-SO2-R1y或-CS-NH-R1z； -Alk-低級(jí)亞烷基； R1w低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基、氨基甲?；?、雜飽和環(huán)基、芳基、雜芳基； 其中，該芳基可以具有選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和羧基的取代基； R1x低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、氨基、低級(jí)烷基氨基、芳基氨基、芳基低級(jí)烷基氨基、單或二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基、芳基、可被鹵素取代的芳基低級(jí)烷基、芳基低級(jí)烯基、雜芳基、雜芳基低級(jí)烷基； 其中，該芳基或雜芳基可以具有選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和芳基的取代基； R1y低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、雜芳基， 其中，該芳基可具有選自鹵素和芳基的取代基； R1z低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基； R1v-H或低級(jí)烷氧基羰基； Y4-O-、-S-或-SO2-； h0或1。
8)上述7)的化合物，更優(yōu)選R1為下述(a)～(1)所示的基團(tuán)。
(a)溴、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、環(huán)戊基、可被羥基取代的環(huán)己基、乙?；蚣籽趸已趸? (b)具有選自下述G7-1組的取代基的低級(jí)烷基； G7-1組羥基、甲氧基、丙氧基、可被丁基取代的苯氧基、可被氯或三氟甲基取代的苯基、嗎啉基、二甲基氨基和甲氧基乙基(甲基)氨基； (c)苯基、吡啶基或吡唑基， 上述基團(tuán)可被1至2個(gè)選自下述G7-2組的基團(tuán)取代； G7-2組氟、氯、溴、羥基、氧代基、甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基、羧基、氨基甲?；?、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基乙基(甲基)氨基和叔丁氧基羰基氨基； (d)嘧啶基、吡嗪基、可被甲氧基取代的噠嗪基、氧代二氫吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基或二氫苯并呋喃基； (e)-NR11pR11q R11p-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丁基、三氟乙基或甲氧基乙基； R11q-H、環(huán)丙基、環(huán)丁基、乙?；⑹宥⊙趸驶?、苯基、吡啶基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、芐基氧基羰基吡咯烷基、二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷基、或可具有選自下述G7-3組的取代基的C1-C4烷基； G7-3組氟、氯、羥基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、甲磺?；被?、叔丁氧基羰基氨基、羧基、氨基甲?；?、二甲基氨基羰基、甲氧基羰基、苯基、吡啶基、呋喃基、四氫呋喃基、甲硫基、甲基亞硫酰基和甲磺?；?； (f)4-嗎啉基， 該嗎啉基可以具有選自下述G7-4組的取代基； G7-4組甲基、羥基甲基、甲氧基甲基和二甲基氨基甲基； (g)1-哌嗪基或1-二氮雜環(huán)庚烷基， 上述基團(tuán)可以在氮原子上取代選自下述G7-5組的基團(tuán)，也可以具有選自下述G7-6組的取代基； G7-5組甲基、丙基、乙?；?、芐基或叔丁氧基羰基； G7-6組氟、羥基、羥基甲基、甲氧基、甲氧基甲基、氧代基、甲基氨基或苯基； (h)1-哌啶基， 該哌啶基可被1至2個(gè)選自下述G7-7組的基團(tuán)取代； G7-7組氟、羥基、羥基甲基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、氧代基、羧基、氨基甲?；?、乙氧基羰基、羥基丙基氨基甲?；蛩臍溥秽谆被柞；?、 (i)1-吡咯烷基或1-氮雜環(huán)丁烷基， 上述基團(tuán)可被1至2個(gè)選自下述G7-8組的基團(tuán)取代； G7-8組氟、羥基、羥基甲基、甲氧基、甲氧基甲基、氧代基、甲基氨基或苯基； (j)3-嗎啉基、3-哌啶基、2-吡咯烷基或3-吡咯烷基， 上述基團(tuán)可以在氮原子上取代選自下述G7-9組的基團(tuán)； G7-9組乙?；?、叔丁氧基羰基或芐基； (k)4-氧氮雜環(huán)庚烷基、4-硫代嗎啉基、1-氧代基硫代嗎啉-4-基、1，1-二氧代基硫代嗎啉-4-基、2，5-二氮雜雙環(huán)庚烷-1-基、2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、硫代環(huán)己基或1，1-二氧代基硫代環(huán)己基； (1)下式所示的基團(tuán) [化學(xué)式21]


或
式中的符號(hào)具有以下含義。
R21t-H或甲基、 -Alk-亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、甲基三亞甲基； R21w-H、環(huán)丙基、甲氧基、羧基、氨基甲酰基、四氫呋喃基、吡啶基或苯基， 其中，該苯基可具有選自甲基、甲氧基和羧基的取代基； R21x甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、乙基丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、可被甲基取代的吡咯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、噻吩基、苯基、叔丁氧基、氨基、異丙基氨基、苯基氨基或芐基氨基、苯基乙烯基、苯基丙烯基或-Alk31x-R31x， 其中，該苯基可具有選自氟、甲基、甲氧基和苯基的取代基； -Alk31x-亞甲基、亞乙基、三亞甲基或四亞甲基； R31x羥基、甲氧基、二甲基氨基、可被氟取代的苯基或吡啶基； R21y甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、苯基、芐基、苯基乙基或噻吩基， 其中，該苯基可以具有選自氟和苯基的取代基； R21z甲基、異丙基、苯基或芐基。
9)上述7)化合物，其中R2為下述所示的基團(tuán)。
R2-H、鹵素或含氮雜飽和環(huán)基。
10)上述9)的化合物，更優(yōu)選R2為下述所示的基團(tuán)。
R2-H、溴或吡咯烷基。
在本說明書中，“可被取代的”一詞的接受的取代基，只要是通常用作各基團(tuán)的取代基的取代基即可，可以是其中任一種；各基團(tuán)中可以具有1個(gè)以上的取代基。
作為通式(I)的A中的“可被取代的亞苯基、可被取代的吡啶二基或可被取代的嘧啶二基”的取代基，可以是鹵素、低級(jí)烷基、氰基、氰基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、氰基低級(jí)烯基、羧基、氨基甲?；?、低級(jí)烷氧基羰基、羧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基、氨基甲?；图?jí)烷基、低級(jí)烷基氨基羰基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基磺?；?、氨基磺酰基或低級(jí)烷基亞硫?；?，兩個(gè)取代基可以成為一體，以-O-低級(jí)亞烷基形式進(jìn)行交聯(lián)，通式(I)的A中的“可被取代的噻吩二基、可被取代的吡唑二基或可被取代的吡啶酮二基”的取代基的例子有鹵素、低級(jí)烷基。
通式(I)的Q中的“可被取代的單環(huán)或二環(huán)式的脂環(huán)式含氮雜環(huán)基”的取代基的例子有鹵素、羥基、氧代基、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烯基、低級(jí)烷基羰基氧基、低級(jí)烷基磺酰基、芳基、芳氧基、雜飽和環(huán)基、-Alk-R9a、-CO-R9b、-Alk-CO-R9b、-CO-Alk-R9c和-NR9dR9e所示的基團(tuán)。其中，該雜飽和環(huán)基可被低級(jí)烷基、羥基或氧代基取代，還可以進(jìn)行螺接。
式中的符號(hào)具有以下含義。
-Alk-低級(jí)亞烷基； R9a氰基、羥基、低級(jí)烷氧基、單或二羥基低級(jí)烷基、芳基、芳氧基、芳基羰基氧基、可被低級(jí)烷基取代的氨基、雜芳基或雜飽和環(huán)基，該雜芳基可被低級(jí)烷基或氧代基取代，該雜飽和環(huán)基可被低級(jí)烷基取代； R9b低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、脂環(huán)式雜環(huán)基或-NR9fR9g，該脂環(huán)式雜環(huán)基可被低級(jí)烷基、羥基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、單或二低級(jí)烷基氨基、雜飽和環(huán)基或-Alk-雜飽和環(huán)基取代； -Alk-低級(jí)亞烷基； R9f和R9g分別獨(dú)立，表示-H、低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、可被氨基取代的低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、單或二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基磺?；㈦s芳基、雜飽和環(huán)基， 其中，該雜飽和環(huán)基可被低級(jí)烷基或芳基低級(jí)烷基取代； 或-Alk-雜飽和環(huán)基、 -Alk-低級(jí)亞烷基； R9c低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基羰基氧基或雜飽和環(huán)基，該雜飽和環(huán)基可被低級(jí)烷基或氧代基取代； R9d和R9e分別獨(dú)立，表示-H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基羰基或氨基甲?；图?jí)烷基。
通式(I)的R1中的“可被取代的C1-C7烷基”的取代基的例子有羥基、低級(jí)烷氧基、N-低級(jí)烷基-N-低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基氨基、單或二低級(jí)烷基氨基、雜飽和環(huán)基、芳基和芳氧基。
其中，該芳基或芳氧基可被鹵素或鹵代低級(jí)烷基取代。
通式(I)的R1中的“可被取代的低級(jí)環(huán)烷基”的取代基的例子有羥基。
通式(I)的R1中的“可被取代的低級(jí)烷氧基”的取代基的例子有低級(jí)烷氧基。
通式(I)的R1中的“可被取代的芳基”和“可被取代的雜芳基”的取代基的例子有鹵素、羥基、氧代基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、羧基、氨基甲?；?NR1iR1j。
式中的符號(hào)具有以下含義。
R1i和R1j分別獨(dú)立，表示-H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基羰基。
通式(II)的R1a和R1b中的“可被取代的低級(jí)烷基”的取代基的例子有鹵素、羥基、氰基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基、芳基、雜芳基、雜飽和環(huán)基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基磺胺基、低級(jí)烷基亞硫?；?、低級(jí)烷基磺?；?、可被低級(jí)烷基取代的氨基甲?；?NR1kR11。
式中的符號(hào)具有以下含義。
R1k和R11分別獨(dú)立，表示-H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷氧基羰基或低級(jí)烷基磺?；?br> 通式(II)的R1a和R1b中的“可被取代的雜飽和環(huán)基”的取代基的例子有可被芳基取代的低級(jí)烷基和芳基低級(jí)烷氧基羰基。
通式(III)的Y中的“可被取代的低級(jí)亞烷基”的取代基的例子有鹵素、羥基、氧代基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、羧基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷基羰基氧基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基甲?；位蚨图?jí)烷基氨基低級(jí)烷基和-CO-NH-Alk-R1n。其中，兩個(gè)取代基可以成為一體，以低級(jí)亞烷基形式進(jìn)行交聯(lián)，兩個(gè)取代基也可以在同一碳原子上進(jìn)行取代。
式中的符號(hào)具有以下含義。
-Alk-低級(jí)亞烷基； R1n羥基或雜飽和環(huán)基。
通式(IV)的Z中，R1e的“可被取代的低級(jí)烷基”的取代基的例子有低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基、氨基甲酰基、雜飽和環(huán)基、芳基和雜芳基。
其中，該芳基可以具有選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和羧基的取代基。
通式(IV)的Z中，R1f的“可被取代的低級(jí)烷基”的取代基的例子有羥基、低級(jí)烷氧基、單或二低級(jí)烷基氨基、可被鹵素取代的芳基和雜芳基。
通式(IV)的Z中，R1f的“可被取代的芳基”和“可被取代的雜芳基”的取代基的例子有鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和芳基。
通式(IV)的Z中，R1h的“可被取代的芳基”的取代基的例子有鹵素和芳基。
通式(I)所示的本發(fā)明的化合物中，根據(jù)取代基的種類，有時(shí)含有不對(duì)稱碳原子，基于此可以存在光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明既包含上述光學(xué)異構(gòu)體的混合物也包含分離的物質(zhì)。另外，本發(fā)明化合物中有時(shí)存在互變異構(gòu)體，本發(fā)明包含上述異構(gòu)體的分離物或混合物。上述互變異構(gòu)體的例子有2-羥基吡啶和2-吡啶酮間的互變異構(gòu)體。另外，標(biāo)記物、即將本發(fā)明化合物的1個(gè)以上的原子用放射性同位素或非放射性同位素取代的化合物也包含在本發(fā)明中。
并且，本發(fā)明中還包含與通式(I)所示的化合物有關(guān)的“制藥學(xué)上可接受的前體藥物”。“制藥學(xué)上可接受的前體藥物”是指，通過加溶劑分解或在生理學(xué)條件下變換成CO2H、NH2、OH等基團(tuán)，從而生成本發(fā)明化合物(I)的化合物。形成前體藥物的基團(tuán)的例子有Prog.Med.，5，2157-2161(1985)和“醫(yī)藥品的開發(fā)”(廣川書店、1990年)第7卷分子設(shè)計(jì)163-198中記載的基團(tuán)。
本發(fā)明化合物(I)的鹽是指藥學(xué)上可接受的鹽，具體例子有與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有機(jī)酸的酸加成鹽等。另外，根據(jù)取代基的種類，有時(shí)還與堿形成鹽，例如有與含有鈉、鉀、鎂、鈣、鋁、鋰等金屬的無機(jī)堿或與甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機(jī)堿的鹽或銨鹽等。
并且，在本發(fā)明化合物(I)及其鹽中，還包含各種水合物或溶劑合物和多晶形物質(zhì)。
(制備方法) 本發(fā)明所涉及的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，可以利用基于其基本骨架或取代基的種類的特征，采用各種公知的合成方法來制備。以下例示代表性的制備方法。需要說明的是，根據(jù)官能團(tuán)的種類，在原料～中間體階段事先將該官能團(tuán)置換成適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基、即能夠容易地轉(zhuǎn)換成該官能團(tuán)的基團(tuán)，這在制造技術(shù)上有時(shí)會(huì)有效。之后，根據(jù)需要除去保護(hù)基，可以得到所需的化合物。上述官能團(tuán)的例子有羥基或羧基、氨基等，上述官能團(tuán)的保護(hù)基的例子有T.W.Greene和P.G.M.Wuts著、“Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)”中記載的保護(hù)基，上述取代基可以根據(jù)反應(yīng)條件適當(dāng)選擇使用。在上述方法中，導(dǎo)入該保護(hù)基進(jìn)行反應(yīng)后，根據(jù)需要除去保護(hù)基、或者轉(zhuǎn)化成所需的基團(tuán)，從而可以得到所需的化合物。
另外，化合物(I)或其鹽的前體藥物和上述保護(hù)基一樣，可以通過在原料～中間體階段導(dǎo)入特定基團(tuán)、或者使用所得化合物(I)進(jìn)行反應(yīng)來制造。反應(yīng)可以通過采用通常的酯化、酰胺化、?；仍擃I(lǐng)域的技術(shù)人員所公知的方法來進(jìn)行。
(制造方法1) [化學(xué)式22]
式中，X、A、Q、R1和R2分別與上述同義。下同。
(步驟1) 本步驟中，通過利用常規(guī)方法將化合物(2)或其反應(yīng)性衍生物和化合物(1)或其鹽酰胺化，再根據(jù)需要除去保護(hù)基，來制造化合物(I)。
化合物(2)的反應(yīng)性衍生物的例子有甲酯、乙酯、叔丁酯等普通的酯；酰氯、酰溴等酰鹵；?；B氮；1-羥基苯并三唑、與對(duì)硝基苯酚或N-羥基琥珀酰亞胺等的活性酯；對(duì)稱型酸酐；烷基碳酰鹵等鹵代羧酸烷基酯、新戊酰鹵、與對(duì)甲苯磺酰氯等的混合酸酐；使與二苯基磷酰氯、N-甲基嗎啉反應(yīng)而得到的磷酸系混合酸酐等混合酸酐等。
使化合物(2)與游離酸反應(yīng)時(shí)、或者不分離活性酯而進(jìn)行反應(yīng)時(shí)等，可以采用該領(lǐng)域技術(shù)人員通常能夠使用的酰胺化，但優(yōu)選采用下述方法在1-羥基苯并三唑(HOBt)的存在下，使1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSC·HCl)或二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)、氰基膦酸二乙酯(DEPC)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)等縮合劑發(fā)生作用的方法、使氯氧化磷在吡啶溶劑中發(fā)生作用的方法、或者擔(dān)載縮合劑的聚苯乙烯樹脂例如PS-碳化二亞胺(PS-Carbodiimide)(Argonaut Technologies公司、美國(guó))、PL-DCC樹脂(PL-DCC Resin)(Polymer Laboratories公司、英國(guó))。
根據(jù)情況，為了除去反應(yīng)結(jié)束后的過剩的胺，優(yōu)選使用擔(dān)載異氰酸酯的聚苯乙烯樹脂、例如PS-異氰酸酯(PS-Isocyanate)(ArgonautTechnologies公司、美國(guó))等。有時(shí)為了除去反應(yīng)結(jié)束后的過剩的羧酸、上述HOBt等添加劑，優(yōu)選使用擔(dān)載季銨鹽的聚苯乙烯樹脂、例如MP-碳酸酯(MP-Carbonate)(Argonaut Technologies公司、美國(guó))等。
特別是在本發(fā)明中，酰氯法、在活性酯化劑和縮合劑共存下進(jìn)行反應(yīng)的方法簡(jiǎn)便。
反應(yīng)根據(jù)所使用的反應(yīng)性衍生物或縮合劑等而不同，但通常在二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類；醚、四氫呋喃(THF)等醚類；乙酸乙酯(EtOAc)等酯類；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲基亞砜(DMSO)等對(duì)反應(yīng)呈惰性的有機(jī)溶劑中、在冷卻下、冷卻～室溫下或者室溫～加熱下進(jìn)行反應(yīng)。
需要說明的是，進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，過剩使用化合物(1)或者在N-甲基嗎啉、三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，這有時(shí)會(huì)有利于反應(yīng)的順利進(jìn)行。另外，可以使用吡啶鹽酸鹽、吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽、N，N-二甲基苯胺鹽酸鹽等包含弱堿和強(qiáng)酸的鹽。吡啶也可以作為溶劑。
特別優(yōu)選在THF、DMF等溶劑中、在三乙胺等堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
(制造方法2) [化學(xué)式23]
式中、Z1表示鹵素、SMe、SOMe、SO2Me、SO3H或OTf。L1表示氫或甲基。RA只要是通常所使用的取代基即可，可以是其中的任一種，優(yōu)選低級(jí)烷基，更優(yōu)選為低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基。Y1、R1a和R1b分別與上述同義。下同。
本步驟的親核取代反應(yīng)可以在鹵代烴類、芳族烴類、醚類、酯類、甲醇、乙醇、異丙醇等醇類、乙腈、DMF、DMA、DMSO等對(duì)反應(yīng)呈惰性的有機(jī)溶劑中、在三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿和/或碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、氫化鈉等無機(jī)堿的存在下，使化合物(4)、(5)或HO-R1A與化合物(3)作用來進(jìn)行。需要說明的是，為了加速反應(yīng)，可以加入二甲基氨基吡啶等催化劑。另外，可以過剩使用化合物(4)或(5)，以代替有機(jī)堿和/或無機(jī)堿。反應(yīng)根據(jù)所使用的堿而不同，可以在冷卻～室溫下、室溫下～加熱下、室溫下～回流下進(jìn)行。
根據(jù)情況，有時(shí)為了除去反應(yīng)結(jié)束后的過剩的胺，優(yōu)選使用擔(dān)載異氰酸酯的聚苯乙烯樹脂、例如PS-異氰酸酯(PS-Isocyanate)(ArgonautTechnologies公司、美國(guó))等。
(制造方法3) [化學(xué)式24]
式中，L1表示低級(jí)烷基。R7和R9分別與上述同義。下同。
本步驟的1，3-偶極加成環(huán)化反應(yīng)，是利用系統(tǒng)內(nèi)生成的亞甲胺葉立德(Azomethine Ylides)對(duì)化合物(6)進(jìn)行加成環(huán)化的反應(yīng)?？梢栽邴u代烴類、芳族烴類、醚類、酯類、乙腈、DMF、DMA、DMSO等對(duì)反應(yīng)呈惰性的有機(jī)溶劑中、在三氟乙酸等有機(jī)酸或三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、氟化銫、氟化鋰、四丁基氟化銨、氯化鋅等路易斯酸的存在下，使化合物(6)與各種烷氧基甲基甲硅烷基甲胺作用來進(jìn)行。反應(yīng)根據(jù)使用的酸、溶劑而不同，但可以在冷卻～室溫下、室溫下～加熱下、室溫下～回流下進(jìn)行。
(制造方法4) 并且，式(I)所示的具有各種官能團(tuán)的本發(fā)明化合物，可以由制造方法1、制造方法2或制造方法3得到的本發(fā)明化合物，通過將公知的烷基化、?；?、置換反應(yīng)、氧化、還原、水解等該領(lǐng)域技術(shù)人員通常能夠采用的步驟任意組合來進(jìn)行制造。本步驟并不限于一個(gè)階段的反應(yīng)，有時(shí)還由多個(gè)階段的反應(yīng)構(gòu)成。另外，上述本領(lǐng)域技術(shù)人員通常能夠采用的步驟不僅適用于本發(fā)明化合物，也適用于制造中間體。
以下給出代表性的反應(yīng)。
(1)酰胺化 本發(fā)明化合物(I)中，含酰胺基的化合物可以通過以含氨基的化合物為原料，使其與羧酸及其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，或者以含羧酸的化合物為原料，使其與胺反應(yīng)來進(jìn)行制造。反應(yīng)可以根據(jù)制造方法1的步驟A、例如參考“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第4版)”22卷(1992年)(丸善)或“Compendium of Organic Synthetic Methods”，第1卷～第3卷等中記載的方法來實(shí)施。
(2)磺?；? 本發(fā)明化合物(I)中，含磺酰胺基的化合物可以通過以含氨基的化合物為原料，使其與磺酸的反應(yīng)性衍生物反應(yīng)來制造。反應(yīng)例如可以參考日本化學(xué)會(huì)編“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第4版)”24卷(1992年)(丸善)中記載的方法來實(shí)施。
(3)氨基甲酸酯化 本發(fā)明化合物(I)中，含氨基甲酸酯基的化合物可以通過以含氨基的化合物為原料，使其與碳酸衍生物反應(yīng)來制造。反應(yīng)例如可以參考日本化學(xué)會(huì)編“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)中記載的方法來實(shí)施。
(4)脲化、硫脲化 本發(fā)明化合物(I)中，含脲基的化合物可以以含氨基的化合物為原料，使其與異氰酸酯化合物或氨基羰基鹵等反應(yīng)而得到。
本發(fā)明化合物(I)中，含硫脲基的化合物可以以含氨基的化合物為原料，使其與硫代異氰酸酯化合物等反應(yīng)而得到。
反應(yīng)例如可以參考日本化學(xué)會(huì)編“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)中記載的方法來實(shí)施。
(5)O-酰基化 本發(fā)明化合物(I)中，含酯基的化合物可以通過以含醇基的化合物為原料，使其與碳衍生物反應(yīng)來制造。反應(yīng)例如可以參考日本化學(xué)會(huì)編“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第4版)”22卷(1992年)(丸善)來實(shí)施。
(6)N-烷基化 本發(fā)明化合物(I)中，含仲胺、叔胺的化合物可以通過以含伯氨基或仲氨基的化合物為原料，使其與其他烷基化劑或環(huán)氧體反應(yīng)而導(dǎo)入烷基。作為烷基化劑，優(yōu)選烷基鹵或醇的有機(jī)磺酸酯等。
反應(yīng)在芳族烴類、鹵代烴類、醚類、丙酮、2-丁酮等酮類、乙腈、乙酸乙酯、DMF、DMA或NMP等對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中、在冷卻下～加熱下將其混合來進(jìn)行。在有機(jī)堿或無機(jī)堿的存在下使之反應(yīng)，這有時(shí)會(huì)有利于反應(yīng)的順利進(jìn)行。
(7)還原的烷基化 本發(fā)明化合物(I)中，含仲胺、叔胺的化合物可以在硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等還原劑的存在下、或者在氫氣氛下在鈀-碳等的接觸還原條件下，以含伯胺或仲胺的化合物為原料，使其與醛、酮進(jìn)行還原性烷基化反應(yīng)而導(dǎo)入烷基?？梢粤信e如日本化學(xué)會(huì)編“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)等中記載的方法。根據(jù)情況，有時(shí)優(yōu)選使用擔(dān)載還原劑的聚苯乙烯樹脂、例如MP-三乙酰氧基氫硼化物(MP-Triacetoxyborohydride)(Argonaut Technologies公司、美國(guó))等作為還原劑。
(8)氧化 本發(fā)明化合物(I)中，含磺?；虼位酋；幕衔锟梢岳煤蚧幕衔锏难趸磻?yīng)來制造。另外，含有相鄰二醇的化合物可以利用對(duì)應(yīng)的烯烴體的Os氧化反應(yīng)等來制造。反應(yīng)例如可以參考日本化學(xué)會(huì)編“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第4版)”23卷(1992年)(丸善)中記載的方法來實(shí)施。
(9)還原反應(yīng) 本發(fā)明化合物(I)中，含伯醇基的化合物可以利用對(duì)應(yīng)的含羧基的化合物的還原反應(yīng)來制造。反應(yīng)例如可以參考日本化學(xué)會(huì)編“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第4版)”26卷(1992年)(丸善)中記載的方法來實(shí)施。
(10)接觸還原反應(yīng) 在合成本發(fā)明化合物時(shí)，以含有雙鍵的化合物、含有鹵素基的化合物為原料，通過接觸還原反應(yīng)，可以制造對(duì)應(yīng)的還原體。反應(yīng)例如可以參考日本化學(xué)會(huì)編“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第4版)”26卷(1992年)(丸善)中記載的方法來實(shí)施。
(11)本位取代反應(yīng) 本發(fā)明化合物(I)中，含有烷氧基吡啶、氨基吡啶骨架的化合物可以以對(duì)應(yīng)的含有氯吡啶基的化合物為原料，通過使其與醇鹽、胺等反應(yīng)來制造。反應(yīng)可以參考制造方法2的步驟A來實(shí)施。另外，在相同條件下，利用疊氮化鈉等一度導(dǎo)入疊氮基后，通過進(jìn)行接觸還原等反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)換成伯氨基。
(12)鈀耦合反應(yīng) 本發(fā)明化合物(I)中，含有氰基芳基的化合物可以以對(duì)應(yīng)的含有鹵化芳基的化合物為原料，在鈀催化劑的存在下通過與氰化鋅等的交聯(lián)耦合來制造。另外，含有烯基芳基、烷基芳基的化合物可以以對(duì)應(yīng)的含有鹵化芳基的化合物為原料，在鈀催化劑的存在下通過與有機(jī)錫試劑、硼酸等的交聯(lián)耦合來制造。反應(yīng)例如可以參考日本化學(xué)會(huì)編“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第4版)”25卷(1992年)(丸善)中記載的方法來實(shí)施。
(13)經(jīng)由鋰化的加成反應(yīng) 本發(fā)明化合物(I)中，含有羧基苯基的化合物可以以含有溴苯基的化合物為原料，在使烷基鋰發(fā)生作用的鋰-鹵素交換反應(yīng)后，通過與二氧化碳反應(yīng)來制造。反應(yīng)例如可以參考日本化學(xué)會(huì)編“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)中記載的方法來實(shí)施。
(14)水解反應(yīng) 本發(fā)明化合物(I)中，含羧基、酰胺基的化合物可以通過水解對(duì)應(yīng)的含酯基、酰胺基、氰基的化合物來制造。反應(yīng)例如可以參考上述“Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)(有機(jī)合成中的保護(hù)基(第三版))”或日本化學(xué)會(huì)編“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第4版)”22卷(1992年)(丸善)中記載的方法來實(shí)施。
(15)脫水反應(yīng) 本發(fā)明化合物(I)中，含氰基的化合物可以通過使對(duì)應(yīng)的含甲酰胺基的化合物進(jìn)行脫水反應(yīng)來制造。反應(yīng)例如可以參考日本化學(xué)會(huì)編“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)中記載的方法來實(shí)施。
在上述各種反應(yīng)中，根據(jù)情況，有時(shí)為了除去反應(yīng)結(jié)束后的過剩的求電子試劑(酰氯、磺酰氯、異氰酸酯等)，可以使用擔(dān)載伯胺的聚苯乙烯樹脂、例如PS-Trisamine(Argonaut Technologies公司、美國(guó))等，但在堿性物質(zhì)的純化中，優(yōu)選使用強(qiáng)陽(yáng)離子交換相、例如

SCX(Varian公司、美國(guó))等。
本發(fā)明化合物的制造中使用的原料，例如可以使用后述參考例中記載的方法、公知的方法或該領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法或上述方法的變法來制造。
(原料合成1) [化學(xué)式25]
式中，Z2表示鹵素或-O-SO2CF3。L2表示氫或甲基。環(huán)Q1表示含有氮原子作為環(huán)構(gòu)成原子、在該氮原子上與環(huán)A結(jié)合的脂肪族雜環(huán)。R7、R8和R9分別與上述同義。下同。
<步驟A1> 本步驟是在化合物(8)的硝基鄰位進(jìn)行置換反應(yīng)來制造化合物(10)的步驟。本步驟的置換反應(yīng)可以按照與制造方法2的步驟2相同的方法來進(jìn)行。
<步驟B1> 本步驟是還原硝基化合物(10)來制造化合物(1a)的步驟。本步驟的硝基的還原反應(yīng)可以使用該領(lǐng)域技術(shù)人員通常能夠采用的硝基的還原反應(yīng)?？梢岳缡褂眠€原鐵、氯化錫等還原劑的還原反應(yīng)、或以鈀-碳、銠-碳等作為催化劑的加氫反應(yīng)。反應(yīng)例如可以參考日本化學(xué)會(huì)編“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第4版)”26卷(1992年)(丸善)中記載的方法來實(shí)施。
(原料合成2) [化學(xué)式26]
式中，Z3表示鹵素或-O-SO2CF3，Z4表示-B(OH)2、二烷基硼、二烷氧基硼或三烷基錫。Z3表示-B(OH)2、二烷基硼、二烷氧基硼或三烷基錫，Z4可以表示鹵素或-O-SO2CF3。環(huán)Q2和環(huán)Q3表示在該環(huán)上的碳原子上與環(huán)A結(jié)合的脂族含氮雜環(huán)。下同。
<步驟A2> 本步驟是使包含化合物(11)和化合物(12)的組合的兩個(gè)環(huán)狀骨架優(yōu)選在過渡金屬催化劑和適當(dāng)?shù)奶砑觿┑拇嬖谙路磻?yīng)，形成碳-碳鍵的反應(yīng)。代表性的方法的例子有日本化學(xué)會(huì)編“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第4版)”25卷(1992年)(丸善)中記載的方法。作為過渡金屬催化劑，可以適當(dāng)使用四(三苯基膦)合鈀等各種鈀絡(luò)合物或二溴雙(三苯基膦)合鎳等各種鎳絡(luò)合物等。作為添加劑，可以適當(dāng)使用三苯基膦等各種配位體、碳酸鈉、鋅等，但優(yōu)選根據(jù)采用的方法來適宜選擇。本反應(yīng)通常在溶劑中、在室溫至加熱下進(jìn)行。
<步驟B2> 本步驟是還原硝基化合物(13)來制造化合物(14)的步驟。本步驟的硝基的還原可以按照與原料合成1的步驟B1相同的方法來進(jìn)行，但特別優(yōu)選使用還原鐵、氯化錫等還原劑的還原反應(yīng)。
<步驟C2> 本步驟是還原化合物(14)的雙鍵來制造化合物(1b)的步驟。本步驟的還原反應(yīng)可以采用該領(lǐng)域技術(shù)人員通常能夠采用的雙鍵還原反應(yīng)?？梢粤信e如在氫氣氛下以鈀-碳等作為催化劑的接觸還原反應(yīng)等。
(原料合成3) [化學(xué)式27]
式中，Z5表示鹵素或氫；L3表示胺的保護(hù)基。Q2和Q3分別與上述同義。下同。
<步驟A3> 本步驟是使烷基鋰與化合物(15)作用，利用鋰-鹵素交換或脫氫化反應(yīng)生成芳基鋰，之后與酮進(jìn)行加成反應(yīng)，來制造化合物(16)的步驟?？梢圆捎萌毡净瘜W(xué)會(huì)編“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第4版)”25卷(1992年)(丸善)中記載的方法或依據(jù)該方法的方法。
<步驟B3> 本步驟是將化合物(16)的氮上取代基L3脫保護(hù)，制造化合物(17)的方法。反應(yīng)可以使用對(duì)應(yīng)于取代基L3的常規(guī)方法的脫保護(hù)條件，例如可以使用上述“Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)”的氨基的脫保護(hù)反應(yīng)等中記載的方法。
<步驟C3> 本步驟是對(duì)化合物(17)進(jìn)行羥基的脫離反應(yīng)，來制造烯烴體的方法。反應(yīng)除了酸催化劑脫水反應(yīng)以外，還可以在經(jīng)由鹵素化、磺化的堿性條件等下實(shí)施?？梢圆捎萌毡净瘜W(xué)會(huì)編“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第4版)”19卷(1992年)(丸善)中記載的方法或依據(jù)該方法的方法。
<步驟D3> 本步驟是還原化合物(18)的雙鍵來制造化合物(1b)的步驟。本步驟的還原反應(yīng)可以按照與原料合成2的步驟C2相同的方法來進(jìn)行。
需要說明的是，本步驟B3～D3根據(jù)需要可以改變步驟的順序來進(jìn)行。例如可以列舉出由化合物(16)開始經(jīng)步驟C3進(jìn)行脫水反應(yīng)后，經(jīng)步驟B3進(jìn)行氮上取代基L3的脫保護(hù)、經(jīng)步驟D3還原雙鍵的方法等。
(原料合成4) [化學(xué)式28]
式中、L4表示羧酸的保護(hù)基。下同。
<步驟A4> 本步驟是使溴丙酮酸酯等所代表的α-鹵代酮與硫代酰胺、硫脲作用來構(gòu)建噻唑環(huán)的方法?？梢圆捎谩癈omprehensive Organic Chemistry”第4卷中記載的方法或基于該方法的方法。為了促進(jìn)環(huán)化反應(yīng)，有時(shí)優(yōu)選添加三氟乙酸酐。
<步驟B4> 本步驟是通過水解羧酸酯體(20)來制造羧酸體(2a)的步驟。反應(yīng)可以采用常規(guī)方法的水解條件，例如可以采用上述“Protective Groups inOrganic Synthesis(third edition)”的羧基的脫保護(hù)反應(yīng)等中記載的方法。
(原料合成5) [化學(xué)式29]
<步驟A5> 本步驟是使溴丙酮酸等所代表的α-鹵代酮與硫代酰胺、硫脲作用來構(gòu)建噻唑環(huán)的方法。反應(yīng)可以采用與原料合成4的步驟A4相同的方法來進(jìn)行。
(原料合成6) [化學(xué)式30]
<步驟A6> 本步驟是在化合物(22)的噻唑2位上進(jìn)行置換反應(yīng)，制造化合物(23)的步驟。本步驟的置換反應(yīng)可以按照與制造方法2的步驟2相同的方法來進(jìn)行。
<步驟B6> 本步驟是水解羧酸酯體(23)來制造化合物(2a)的步驟。本步驟的水解反應(yīng)可以按照與原料合成4的步驟B4相同的方法來進(jìn)行。
(原料合成7) [化學(xué)式31]
<步驟A7> 本步驟是使溴丙酮酸酯等所代表的α-鹵代酮與酰胺、脲發(fā)生作用來構(gòu)建噁唑環(huán)的方法?？梢圆捎肨urchi編“Heterocyclic Compounds”第45卷或Palmer編“Heterocyclic Compounds”第60卷part A中記載的方法或基于該方法的方法。
<步驟B7> 本步驟是水解羧酸酯體(25)來制造化合物(2b)的步驟。本步驟的水解反應(yīng)可以按照與原料合成4的步驟B4相同的方法來進(jìn)行。
(原料合成8) [化學(xué)式32]
<步驟A8> 本步驟是由化合物(26)和化合物(27)進(jìn)行酰胺化反應(yīng)的步驟。反應(yīng)依據(jù)制造方法1的步驟1，例如可以參考日本化學(xué)會(huì)編“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第4版)”22卷(1992年)(丸善)或上述“Compendium of OrganicSynthetic Methods”，第1卷～第3卷等中記載的方法來實(shí)施。
<步驟B8> 本步驟是由化合物(28)進(jìn)行脫水環(huán)化反應(yīng)，構(gòu)建噁唑啉環(huán)的方法。本步驟的環(huán)化反應(yīng)例如參考Phillips，A.J.；Wipf，P.；Williams，D.R.等，Org Lett，2000，2(8)，1165-1168記載的方法或上述“HeterocyclicCompounds”第60卷partA，partB等中記載的方法來實(shí)施。
<步驟C8> 本步驟是由化合物(29)進(jìn)行氧化反應(yīng)，構(gòu)建噁唑環(huán)的方法。本步驟的環(huán)化反應(yīng)例如參考Phillips，A.J.；Wipf，P.；Williams，D.R.等，OrgLett，2000，2(8)，1165-1168記載的方法或上述“HeterocyclicCompounds”第60卷partA等中記載的方法來實(shí)施。
<步驟D8> 本步驟是水解羧酸酯體(30)來制造化合物(2c)的步驟。本步驟的水解反應(yīng)可以按照與原料合成4的步驟B4相同的方法來進(jìn)行。
(原料合成9) [化學(xué)式33]
式中，Ar表示可被取代的芳基或可被取代的雜芳基，利用該環(huán)上的碳原子與噁唑環(huán)結(jié)合。Z3和Z4分別與上述同義。下同。
<步驟A9> 本步驟是由化合物(31)和化合物(32)來合成聯(lián)芳基化合物的方法。本步驟的反應(yīng)例如可以按照HODGETTS，K.J.；KERSHAW，M.T.；Org Lett，2002，4(17)，2905-2907.記載的方法來進(jìn)行。
<步驟B9> 本步驟是水解羧酸酯體(33)來制造化合物(2d)的步驟。本步驟的水解反應(yīng)可以按照與原料合成4的步驟B4相同的方法來進(jìn)行。
需要說明的是，在原料合成1～9中，可以在上述步驟的適當(dāng)時(shí)期變換本發(fā)明化合物(I)上結(jié)合的取代基，按照以下步驟進(jìn)行。作為該變換方法，例如在原料合成3中，先向R9的位置導(dǎo)入Boc基，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)期、步驟B3之前、步驟C3之前或步驟D3之前進(jìn)行Boc基的脫保護(hù)，之后進(jìn)行烷基化反應(yīng)，變換成本發(fā)明化合物的部分結(jié)構(gòu)R9的方法等。
利用上述各制造方法得到的反應(yīng)產(chǎn)物可以進(jìn)行分離、純化作為游離化合物、其鹽或水合物等各種溶劑合物。鹽可以通過進(jìn)行通常的造鹽處理來進(jìn)行制造。
分離、純化可以采用提取、濃縮、餾去、結(jié)晶、過濾、重結(jié)晶、各種層析法等通常的化學(xué)操作來進(jìn)行。
各種異構(gòu)體可以利用異構(gòu)體間的物理化學(xué)差按照常規(guī)方法進(jìn)行分離。例如，光學(xué)異構(gòu)體可以利用普通光學(xué)分割法、例如分別結(jié)晶或?qū)游龅冗M(jìn)行分離。光學(xué)異構(gòu)體還可以由適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性的原料化合物來制造。
本發(fā)明化合物的效果通過以下藥理試驗(yàn)進(jìn)行確認(rèn)。
1.使用神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體表達(dá)細(xì)胞的受體抑制活性的測(cè)定實(shí)驗(yàn) 神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體抑制活性以配體依賴性細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的上升為指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定。在實(shí)驗(yàn)前一天將穩(wěn)定表達(dá)人神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體的HEK293細(xì)胞(American Type Culture Collection公司)分注到96孔聚-D-賴氨酸涂覆平板(商品名バイオコ—トPDL96Wブラツク/クリア—、日本ベクトンデイツキンソン公司)中，使達(dá)到2×104細(xì)胞/孔，在37℃、5％二氧化碳(CO2)下、在含有10％胎牛血清(FBS)的培養(yǎng)基(商品名DMEM、インビトロジエン公司)中培養(yǎng)一夜。將培養(yǎng)基換成加樣緩沖液(含有1.5μM的熒光標(biāo)記試劑(商品名Fluo4-AM、同仁堂社)的洗滌溶液Hanks平衡鹽溶液(HBSS)、20mM的2-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸(HEPES)-氫氧化鈉(NaOH)、2.5mM的丙磺舒、0.1％牛血清白蛋白(BSA))，在室溫下靜置3小時(shí)，之后用盛有洗滌溶液的平板洗滌機(jī)(商品名ELx405、BIO-TEKインスツルメント公司)清洗細(xì)胞。添加事先用洗滌溶液進(jìn)行溶解、稀釋的化合物，放置在細(xì)胞內(nèi)鈣(Ca)濃度測(cè)定系統(tǒng)(商品名FLIPR、モレキユラ—デバイス公司)中。5分鐘后添加相當(dāng)于最大反應(yīng)的80％刺激的神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF、來自小鼠的2.5S、アロモン公司)(最終濃度約100-150ng/ml)，測(cè)定細(xì)胞內(nèi)Ca濃度變化。算出細(xì)胞內(nèi)Ca濃度變化的最大值與最小值之差，作為測(cè)定數(shù)據(jù)保存。以添加NGF時(shí)為0％、添加緩沖液時(shí)的應(yīng)答為100％時(shí)，算出50％抑制的濃度作為IC50值。結(jié)果見下述表1。表中Ex表示后述實(shí)施例化合物編號(hào)。由本試驗(yàn)結(jié)果確認(rèn)本發(fā)明化合物具有神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體抑制作用。
[表1] 2.化合物對(duì)大鼠NGF誘發(fā)血管通透性亢進(jìn)的抑制活性評(píng)價(jià) 研究化合物的體內(nèi)trkA受體抑制活性。對(duì)Wistar系雌性大鼠(日本SLC公司)強(qiáng)制口服給藥10mg/3ml/kg的化合物(0.5％甲基纖維素溶液)或3ml/kg的溶劑(0.5％甲基纖維素溶液)。給藥后60分鐘，在乙醚麻醉下在背部按50ul/site進(jìn)行皮內(nèi)給予生理食水或1ug/ml的NGF(NGF，來自小鼠2.5S，アロモン公司)，之后立即從尾靜脈按3ml/kg給予1％伊凡斯藍(lán)溶液(溶解于生理鹽水中)。給藥后10分鐘時(shí)采取背部皮膚，在甲酰胺中振蕩16小時(shí)。振蕩后，用吸光光度計(jì)(波長(zhǎng)620nm)測(cè)定萃取到甲酰胺中的伊凡斯藍(lán)的吸光度，利用標(biāo)準(zhǔn)曲線法算出濃度。從NGF給予部位的伊凡斯藍(lán)濃度中減去生理鹽水給予部位的伊凡斯藍(lán)濃度，以該差值作為NGF依賴性作用，算出以溶劑給予組為100％時(shí)的化合物組的抑制率。結(jié)果見下表2。在本試驗(yàn)中，確認(rèn)本發(fā)明化合物對(duì)大鼠NGF誘發(fā)血管通透性亢進(jìn)的優(yōu)異的抑制作用。
[表2] 3.化合物對(duì)環(huán)磷酰胺(CPA)誘發(fā)尿頻大鼠的作用 對(duì)Wistar系雌性大鼠(チヤ—ルスリバ—公司)腹腔內(nèi)投與CPA(150mg/5ml/kg)，2天后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。強(qiáng)制性經(jīng)口給予蒸餾水(30ml/kg)，之后放入代謝籠內(nèi)，1個(gè)小時(shí)內(nèi)連續(xù)測(cè)定排尿重量和排尿次數(shù)。經(jīng)口給予3或10mg/5ml/kg的化合物(0.5％甲基纖維素溶液)、5ml/kg的溶劑(0.5％甲基纖維素溶液)，5～30分鐘后與上述同樣地測(cè)定水負(fù)荷后的排尿功能。用總排尿次數(shù)除總排尿重量，算出有效膀胱容量。以給予化合物之前的值為100％，算出給予化合物所引起的有效膀胱容量的變化率。結(jié)果見下述表3。
在本試驗(yàn)中，在CPA處置后2天有效膀胱容量減少(約0.5ml)，確認(rèn)到尿頻狀態(tài)。另一方面，本發(fā)明化合物良好地改善了尿頻狀態(tài)。例如，實(shí)施例492使有效膀胱容量增加至177％。
[表3] 4.化合物對(duì)大鼠乙酸誘發(fā)疼痛模型的作用 對(duì)Wistar系雄性大鼠(チヤ—ルズリバ—公司)腹腔內(nèi)給予1％乙酸(99％蒸餾水)，給予后10分鐘起測(cè)定20分鐘的疼痛行為(writhing，扭動(dòng))次數(shù)。在給予1％乙酸的5分鐘前經(jīng)口給予化合物(10mg/5ml/kg)或溶劑(0.5％甲基纖維素溶液)。以溶劑給予組的扭動(dòng)次數(shù)為100％，算出給予化合物所產(chǎn)生的扭動(dòng)次數(shù)抑制率。結(jié)果見下表4。在本試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物顯示優(yōu)異的鎮(zhèn)痛作用。
[表4] 由以上結(jié)果判明本發(fā)明化合物在體外和體內(nèi)均具有強(qiáng)效的trkA受體抑制活性，顯示出排尿癥狀改善作用和鎮(zhèn)痛作用。因此，本發(fā)明化合物可以期待作為伴有排尿癥狀的各種下部尿路疾病和各種疼痛疾病的優(yōu)異的治療或預(yù)防藥。
含有本發(fā)明化合物(I)或其鹽作為有效成分的醫(yī)藥組合物，使用通常制劑化中所使用的載體或賦形劑、其他添加劑來進(jìn)行制備。
給藥形式可以是利用片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、溶液劑等進(jìn)行口服給藥，或者利用靜注、肌注等的注射劑、栓劑、經(jīng)皮制劑、經(jīng)鼻制劑或吸入劑等進(jìn)行非經(jīng)口給藥。給藥量要考慮癥狀、給藥對(duì)象的年齡、性別等，根據(jù)各個(gè)場(chǎng)合來適當(dāng)決定，通常口服給藥時(shí)，成人每天0.001mg/kg～100mg/kg左右，將其1次或分為2～4次給藥。另外，根據(jù)癥狀進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥時(shí)，通常成人按每次0.0001mg/kg～10mg/kg的范圍1天給藥1次至數(shù)次。吸入給藥時(shí)，通常成人按每次0.0001mg/kg～1mg/kg的范圍1日給藥1次至數(shù)次。
作為本發(fā)明的用于口服給藥的固體組合物，使用片劑、散劑、顆粒劑等。在上述固體組合物中，將一種或一種以上的活性物質(zhì)與至少一種惰性賦形劑、例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅鋁酸鎂等混合。按照常規(guī)方法，組合物中可以含有惰性添加劑、例如硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑或羧甲基淀粉鈉等崩解劑、助溶劑。片劑或丸劑根據(jù)需要可以用糖衣或胃溶性或腸溶性包覆劑進(jìn)行包覆。
用于口服給藥的液體組合物包括藥劑學(xué)上可接受的乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、酏劑等，包含通常使用的惰性溶劑、例如純化水、乙醇。該組合物除含有惰性溶劑外，還可以含有增溶劑、潤(rùn)濕劑、懸浮化劑等輔助劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑。
作為用于非口服給藥的注射劑，包括無菌的水性或非水性溶液劑、懸浮劑、乳劑。作為水性溶劑，例如包含注射用蒸餾水和生理鹽水。作為非水溶劑，例如有丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油、乙醇等醇類、聚山梨酸酯80(藥典名)等。上述組合物可以進(jìn)一步含有等滲劑、防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定化劑、助溶劑。上述組合物例如通過細(xì)菌保留過濾器的過濾、殺菌劑的混合或照射來達(dá)到無菌化。還可以制造無菌固體組合物，使用前溶解、懸浮于無菌水或無菌注射用溶劑中來使用。
吸入劑或經(jīng)鼻制劑等經(jīng)粘膜制劑使用固體、液體、半固體狀的制劑，可以按照以往公知的方法來制造。例如，可以適當(dāng)添加乳糖或淀粉等賦形劑，進(jìn)一步添加pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑或增粘劑等。給藥時(shí)可以使用適當(dāng)?shù)挠糜谖牖虼邓偷难b置。例如，可以使用計(jì)量給藥吸入裝置等公知的裝置或噴霧器，可以將化合物單獨(dú)給藥或以已配方的混合物粉末形式、或與醫(yī)藥上可接受的載體組合以溶液或懸浮液形式進(jìn)行給藥。干燥粉末吸入器等可以是單次或多次給藥用的裝置，可以使用干燥粉末或含有粉末的膠囊?；蛘撸梢允鞘褂眠m當(dāng)?shù)尿?qū)出劑、例如氯氟烷烴、氫氟烷烴或二氧化碳等適當(dāng)?shù)臍怏w的加壓氣溶膠噴霧等形式。
制造栓劑時(shí)，將低熔點(diǎn)的蠟、例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可豆脂熔解，加入活性成分，通過攪拌使之均勻分散。之后，注入到適當(dāng)?shù)哪Ｐ椭校怪鋮s、固化。液狀制劑包括溶液、懸浮液、灌腸劑和乳液、例如水或丙二醇水溶液。
[實(shí)施例] 以下，通過實(shí)施例來進(jìn)一步具體說明本發(fā)明化合物。另外，記載原料化合物的制造方法作為參考例。需要說明的是，本發(fā)明化合物的制備方法并不僅限于以下所示的具體實(shí)施例的制造方法，利用上述制備方法的組合或公知的制造方法也能夠制造。
參考例和實(shí)施例中使用以下簡(jiǎn)略號(hào)。
Me甲基；Et乙基；Ac乙?；籑s甲磺?；籔h苯基；Boc叔丁氧基羰基；TBS叔丁基二甲基甲硅烷基；Tf三氟甲烷磺?；?；HOBt1-羥基苯并三唑；WSC·HCl1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽；DCC二環(huán)己基碳化二亞胺；CDI羰基二咪唑；DPPA二苯基磷?；B氮化物；DEPC氰基膦酸二乙酯；THF四氫呋喃；EtOAc乙酸乙酯；DMFN，N-二甲基甲酰胺；DMAN，N-二甲基乙酰胺；DMSO二甲基亞砜。
參考例1 通過使三氟甲磺酸酐和2，4-二氟-6-硝基苯酚在吡啶中發(fā)生作用，來制造2，4-二氟-6-硝基苯基三氟甲磺酸酯。
參考例8 通過使間氯過苯甲酸和4-氯-3-硝基苯基甲硫醚在氯仿中發(fā)生作用，進(jìn)行硫醚的氧化，來制造4-氯-3-硝基苯基甲基亞砜。
參考例9 使氫氧化鉀和氰基乙酸乙酯與1，2，3-三氟-4-硝基苯在DMSO中發(fā)生作用，之后使乙酸和鹽酸作用，制造(2，3-二氟-4-硝基苯基)乙腈。
參考例10 使硝酸四甲基銨和三氟甲磺酸酐與3-氯-2，6-二氟苯基乙腈在二氯甲烷中發(fā)生作用，制造(3-氯-2，6-二氟-5-硝基苯基)乙腈。
參考例11 使氯二氟乙酸鈉鹽和碳酸銫與4-氯-3-硝基苯酚在DMF-水中發(fā)生作用，制造1-氯-4-(二氟甲氧基)-2-硝基苯。
參考例12和13 使碳酸銀和甲基碘與4-氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮在二氯甲烷中發(fā)生作用，制造4-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶和4-氯-1-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮。
參考例14 通過使碳酸鉀和溴乙酰胺與(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯在DMF中發(fā)生作用，制造(2R，5S)-4-(2-氨基-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
參考例15 通過使N-甲基甘氨酸酰胺和三乙酰氧基硼氫化鈉與4-氧代基哌啶-1-羧酸叔丁酯在二氯乙烷中發(fā)生作用，制造4-[(2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。
參考例19 使氰化鈉和4-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯在亞硫酸氫鈉水溶液中發(fā)生作用，制造4-氰基-4-羥基氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯。
參考例20 通過使10％氯化氫/甲醇和4-氰基-4-羥基氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯發(fā)生作用，制造4-羥基氮雜環(huán)庚烷-4-羧酸甲酯鹽酸鹽。
參考例21 通過使4M的氯化氫/二噁烷與4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯發(fā)生作用，制造2-哌嗪-1-基乙酰胺二鹽酸鹽。
參考例27 通過使2-哌嗪-1-基乙酰胺和三乙胺與2，4-二氟硝基苯在乙腈中發(fā)生作用，制造2-[4-(5-氟-2-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺。
參考例130 通過使二異丙基氨基鋰和1，1，1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺?；鵠甲磺酰胺與4-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯在THF中作用，制造4-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧代}-2，3，6，7-四氫-1H-氮雜

-1-羧酸叔丁酯。
參考例132 通過使四氟硼酸雙(吡啶)碘和(4-氨基苯基)乙腈在二氯甲烷中發(fā)生作用，制造(4-氨基-3-碘苯基)乙腈。
參考例135 通過使二氯[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(II)、磷酸鉀、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯和2-氟-6-硝基苯基三氟甲磺酸酯在DMF中發(fā)生作用，制造4-(2-氟-6-硝基苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
參考例140 使三乙胺和乙酸鈀、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯基、頻哪醇硼與4-氨基-3-溴芐腈在二噁烷中發(fā)生作用，之后使4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧代}-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯和氫氧化鋇和水作用，制造4-(2-氨基-5-氰基苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
參考例171 使N-甲基嗎啉-N-氧化物、催化劑量的四氧化鋨與1-(2-硝基苯基)-2，5-二氫-1H-吡咯在THF-水中發(fā)生作用，制造順式-1-(2-硝基苯基)吡咯烷-3，4-二醇。
參考例173 使氰化鋅和四三苯基膦合鈀與2-[4-(2-溴-4-氟-6-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺在DMF中發(fā)生作用，制造2-[4-(2-氰基-4-氟-6-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺。
參考例174 使氯氧化磷和1-(5-溴-2-硝基苯基)-4-羥基哌啶-4-羧酸甲酯在吡啶中發(fā)生作用，制造1-(5-溴-2-硝基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-羧酸甲酯。
參考例175 使二乙氧基磷?；宜嵋阴?、碳酸鉀與2-[4-(4-甲酰基-2-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺在DMF中發(fā)生作用，制造(2E)-3-{4-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-3-硝基苯基}丙烯酸乙酯。
參考例176 使鈀-碳和1-(3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺在甲醇-THF混合溶液中、在氫氣氛下發(fā)生作用，進(jìn)行硝基的還原，制造1-(3-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺。
參考例276和277 使碳酸鉀和氰基乙酸乙酯與2-[4-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酰胺在DMF中發(fā)生作用，之后與三氟乙酸作用。使10％鈀-碳和氫與其在甲醇中發(fā)生作用，制造2-{4-[3-氨基-6-(氰基甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙酰胺和2-{5-氨基-6-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-N-叔丁基乙酰胺。
參考例278 使銠-碳和2-[4-(4-溴-2-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺在甲醇-THF混合溶液中、在氫氣氛下發(fā)生作用，進(jìn)行硝基的還原，制造2-[4-(2-氨基-4-溴苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺。
參考例284 使鈀-碳和2-[4-(6-氨基-3-氯-2-氰基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺在甲醇中、在氫氣氛下發(fā)生作用，進(jìn)行脫氯化，制造2-[4-(2-氨基-6-氰基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺鹽酸鹽。
參考例286 在乙酸中使用還原鐵對(duì)2-[4-(4-氯-2-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺進(jìn)行硝基的還原，制造2-[4-(4-氯-2-氨基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺。
參考例303 使1-(4-硝基-1-氧吡啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺和還原鐵在乙酸中發(fā)生作用，制造1-(4-氨基吡啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺。
參考例304 使鈀-碳和1-芐基-3-(2-硝基苯基)吡咯烷在氫氣氛下、在甲醇中發(fā)生作用，進(jìn)行硝基的還原，之后加入甲酸銨進(jìn)行脫芐基化。使二叔丁基二碳酸酯與其作用，制造3-(2-氨基苯基))吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
參考例305 使甲酰胺、甲醇鈉和1-(2-氨基苯基)-3-吡咯烷羧酸甲酯在氬氣氛下、在DMF中發(fā)生作用，制造1-(2-氨基苯基)-3-吡咯烷甲酰胺。
參考例308 使三氟乙酸酐和2-溴吡啶-3-胺在THF中發(fā)生作用，制造N-(2-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺。
參考例309 在N-(2-溴苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺的THF溶液中加入甲基鋰、丁基鋰后，與4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯發(fā)生作用，制造4-羥基-4-[2-[(三氟乙?；?氨基]苯基]-1-哌啶羧酸叔丁酯。
參考例312 使15％氫氧化鈉水溶液和4-羥基-4-{2-[(三氟乙?；?氨基]苯基}-1-哌啶羧酸叔丁酯的THF-甲醇溶液作用，制造4-(2-氨基苯基)-4-羥基-1-哌啶羧酸叔丁酯。
參考例316 使4M的氯化氫/二噁烷溶液和4-(2-氨基苯基)-4-羥基-1-哌啶羧酸叔丁酯的乙醇溶液作用，制造2-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)苯胺二鹽酸鹽。
參考例318 使丁基鋰與N-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基丙酰胺的四氫呋喃溶液作用，之后加入4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯。濃縮反應(yīng)液，通過使硫酸與殘余物作用，制造3-甲氧基-2-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯胺。
參考例322和323 使20％硫酸與4-(3-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-醇鹽酸鹽作用。使碳酸鉀和2-溴乙酰胺與其在乙腈中作用，得到2-(3-氨基-3’，6’-二氫-2，4’-聯(lián)吡啶-1’(2’H)-基)乙酰胺和2-[4-(3-氨基吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-1-基]乙酰胺。
參考例324 使4-嗎啉碳酰氯與5-氟-2-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)苯胺二鹽酸鹽的吡啶溶液作用，制造5-氟-2-[1-(4-嗎啉基羰基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]苯胺。
參考例325 在2-[4-(2-氨基苯基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶基]乙酰胺的乙醇溶液中加入4M的氯化氫/EtOAc溶液后，在氫氣氛下與鈀-碳作用，進(jìn)行雙鍵的還原，制造2-[4-(2-氨基苯基)-1-哌啶基]乙酰胺二鹽酸鹽。
參考例333 使氨水與3-甲基二氫呋喃-2(3H)-酮作用，制造4-羥基-2-甲基丁酰胺。
參考例334 在2-甲基丁酰胺的二氯甲烷溶液中加入三乙胺、4-二甲基氨基吡啶后，與苯甲酰氯作用，制造4-氨基-3-甲基-4-氧代丁基苯甲酸酯。
參考例335 使甲基碘與[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯的乙腈溶液在氧化銀(I)存在下發(fā)生作用，進(jìn)行烷基化，制造[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯。
參考例336 使氯甲酸乙酯與(S)-1-甲氧基-2-丙胺的四氫呋喃溶液在三乙胺的存在下發(fā)生作用，得到[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基甲酸乙酯。
參考例337 使氫化鋰鋁與[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯在四氫呋喃中發(fā)生作用，得到(2R)-1-甲氧基-N-甲基丙-2-胺鹽酸鹽。
參者例339 在2-甲氧基煙腈中加入4M的氯化氫/EtOAc溶液后，與二硫代磷酸O，O-二乙酯作用，制造2-羥基硫代煙酰胺。
參考例340 使2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二噻二磷雜環(huán)丁烷-2，4-二硫醚與4-(芐氧基)丁酰胺在THF中發(fā)生作用，制造4-(芐氧基)硫代丁酰胺。
參考例347 在6-甲氧基噠嗪-3-腈中加入4M的氯化氫/EtOAc溶液后，與二硫代磷酸O，O-二乙酯作用，制造6-甲氧基噠嗪-3-硫代甲酰胺(carbothioamide)。
參考例349 在甲苯中使用苯甲酰基硫代異氰酸酯對(duì)(S)-3-羥基哌啶鹽酸鹽進(jìn)行硫代酰胺化，制造N-{[(3S)-3-羥基哌啶-1-基]硫代羰基}苯甲酰胺。
參考例364 使甲胺·甲醇溶液與N-{[(3S)-3-羥基哌啶-1-基]硫代羰基}苯甲酰胺在甲醇中發(fā)生反應(yīng)，制造(3S)-3-羥基哌啶-1-硫代甲酰胺。
參考例381 通過使乙基3-溴-2-氧代丙酸乙酯與呋喃-3-硫代甲酰胺在乙醇中發(fā)生作用，制造2-(3-呋喃基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
參考例425 使3-溴-2-氧代丙酸乙酯與四氫-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺在乙醇中發(fā)生作用。濃縮反應(yīng)液，形成1，2-二甲氧基乙烷溶液，使吡啶、三氟乙酸酐與其作用，制造2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑羧酸乙酯。
參考例427 使氯氧化磷與2-(2-羥基-3-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯作用，制造2-(2-氯-3-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
參考例428 使CDI與1-[4-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-4-羧酸在THF發(fā)生作用，之后加入28％氨水，制造2-[4-(氨基羰基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
參考例431 通過使3-溴-2-氧代丙酸乙酯與6-甲氧基吡啶-3-硫代甲酰胺鹽酸鹽在乙醇中發(fā)生作用，制造2-(6-羥基-3-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
參考例437 通過使乙酸、苯甲醛、三乙酰氧基硼氫化鈉與{[(2R)-2-氨基-3-羥基丙?；鵠氨基}乙酸甲酯在二氯甲烷和DMF的混合溶劑中發(fā)生作用，制造(6R)-1-芐基-6-(羥基甲基)哌嗪-2，5-二酮。
參考例439 通過使二叔丁基二碳酸酯與[(2S)-1-芐基哌嗪-2-基]甲醇在THF溶液中作用，制造(3S)-4-芐基-3-(羥基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
參考例440 通過使氫化鈉、甲基碘與(3S)-4-芐基-3-(羥基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作用，制造(3S)-4-芐基-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
參考例442 通過使10％鈀-碳、甲酸與(3S)-4-芐基-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯在甲醇中發(fā)生作用，制造(3S)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
參考例448 通過使鈀碳和氫氣與芐基甲基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基甲酸酯在甲醇中作用，接著與0.4M的氯化氫/EtOAc溶液作用，制造N-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-胺鹽酸鹽。
參考例449 通過使4-(羥甲基)-4-哌啶醇三氟乙酸鹽、碳酸鉀與2-溴-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯在DMF中發(fā)生作用，制造2-[4-羥基-4-(羥甲基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
參考例456 在氬氣氛下，通過使吡咯烷-2-酮與2-溴-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯在二噁烷中、在碘化銅(I)、N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺、碳酸鉀的存在下發(fā)生作用，制造2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
參考例470 通過使乙醇鈉與2-[3-(苯甲酰氧基)-1，1-二甲基丙基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯在乙醇中發(fā)生作用，制造2-(3-羥基-1，1-二甲基丙基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
參考例474 通過使2-甲氧基-N-甲基乙胺與2-(氯甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯在DMF中發(fā)生作用，制造2-{[(甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
參考例475 通過使2-溴苯酚和碳酸鉀與2-(氯甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯在DMF中發(fā)生作用，制造2-[(2-溴苯氧基)甲基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
參考例476 使N-溴琥珀酰亞胺與2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯的氯仿溶液發(fā)生作用，制造5-溴-2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
參考例477 使吡咯烷與5-溴-2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯作用，制造2-苯基-5-(1-吡咯烷基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
參考例554 使乙酸酐與2-(4-羥基-1-哌啶基)-1，3-噻唑-4-羧酸的吡啶溶液作用，制造2-[4-(乙酰氧基)-1-哌啶基]-1，3-噻唑-4-羧酸。
參考例555 使碳酸氫鈉、3-溴-2-氧代丙酸與1-(氨基硫代羰基)哌啶-4-羧酸乙酯在二甲氧基乙烷中發(fā)生作用，制造2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-羧酸。
參考例556 使(2-甲氧基乙基)甲胺與氰酸鉀在6M的鹽酸水溶液中反應(yīng)，制造N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基脲。
參考例558 使N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基脲與3-溴-2-氧代丙酸乙酯在乙醇中反應(yīng)，制造2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯。
參考例564 通過使L-絲氨酸甲基鹽酸鹽、WSC·HCl、HOBt和三乙胺與2-[(叔丁氧基羰基)氨基]異煙酸在DMF中發(fā)生作用，制造(2S)-2-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]異煙酰基}氨基)-3-羥基丙酸甲酯。
參考例566 通過使L-絲氨酸甲基鹽酸鹽和三乙胺與4-噠嗪羧酰氯在乙腈中發(fā)生作用，制造(2S)-3-羥基-2-[(噠嗪-4-基羰基)氨基]丙酸甲酯。
參考例577 通過使2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟磺胺基)乙胺與(2S)-2-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]異煙?；鶀氨基)-3-羥基丙酸甲酯在二氯甲烷中發(fā)生作用，之后使溴三氯甲烷和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯作用，制造2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯。
參考例592 通過使乙酸酐、吡啶與2-[(2R)-吡咯烷-2-基]-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯在二氯甲烷中發(fā)生作用，制造2-[(2R)-1-乙?；量┩?2-基]-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯。
參考例593 通過使四正丁基氟化銨與2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}環(huán)己基)-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯在THF中發(fā)生作用，制造2-(4-羥基環(huán)己基)-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯。
參考例596 通過使3-呋喃基硼酸、四三苯基膦合鈀(0)和碳酸鉀水溶液與2-氯-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯在甲苯中發(fā)生作用，制造2-(3-呋喃基)-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯。
參者例600 通過使N-芐基-1-甲氧基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]甲胺和三氟乙酸與2-乙烯基-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯在甲苯中發(fā)生作用，制造2-(1-芐基吡咯烷-3-基)-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯。
參考例601 通過使2-氨基-2-甲基-1-丙醇和三乙胺與1，3-噁唑-4-羧酰氯在二氯甲烷中發(fā)生作用，制造N-(2-羥基-1，1，-二甲基乙基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺。
參考例602 通過使亞硫酰氯與N-(2-羥基-1，1，-二甲基乙基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺在二氯甲烷中發(fā)生作用，制造4，4-二甲基-4，5-二氫-2，4’-聯(lián)-1，3-噁唑。
參考例603 通過使正丁基鋰、苯甲醛與4，4-二甲基-4，5-二氫-2，4’-聯(lián)-1，3-噁唑在THF中發(fā)生作用，制造(4，4-二甲基-4，5-二氫-2，4’-聯(lián)-1，3-噁唑-2’-基)(苯基)甲醇。
參考例604 通過使甲基碘與(4，4-二甲基-4，5-二氫-2，4’-聯(lián)-1，3-噁唑-2’-基)(苯基)甲醇作用后，接著與2M氫氧化鈉水溶液發(fā)生作用，制造2-[羥基(苯基)甲基]-1，3-噁唑-4-羧酸。
參考例605 使1.7ml 1M的氫氧化鈉水溶液與2-嗎啉-4-基-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯在乙醇中發(fā)生作用進(jìn)行水解，制造2-嗎啉-4-基-1，3-噁唑-4-羧酸。
參考例629 通過使48％的氫溴酸與2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯在乙醇中發(fā)生作用后，在甲醇中與4M的氫氧化鈉水溶液發(fā)生作用，制造2-(6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-1，3-噁唑-4-羧酸。
參考例1～629的化合物的結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)數(shù)據(jù)見表5。除在上述參考例中說明了制造方法以外的參考例編號(hào)的化合物，進(jìn)行與表的Syn中所示編號(hào)的參考例的方法相同的操作，使用各自對(duì)應(yīng)的原料進(jìn)行制造。
在后述的參考例的表中使用以下簡(jiǎn)略號(hào)。
表的左列的REx表示參考例編號(hào)，中列的Str欄中記載了參考例化合物的結(jié)構(gòu)式。表的欄內(nèi)帶有*的結(jié)構(gòu)式表示該化合物為光學(xué)活性。在右列的各欄的最上段，作為Syn顯示參照制造方法的參考例編號(hào)。例如，在記作“27→14”的制備方法中，表示進(jìn)行與27的參考例相同的制造方法后，進(jìn)行與14的參考例相同的制造方法。Syn的右橫中記載的(Sal)是指鹽，沒有記載的化合物表示游離體。(HCl)表示鹽酸鹽，(Na)表示鈉鹽，(HBr)表示氫溴酸鹽，(CF3CO2H)表示三氟乙酸鹽。在右列的各欄的下段顯示作為Dat(物理化學(xué)數(shù)據(jù))的質(zhì)量分析測(cè)定值。其中，關(guān)于參考例424和參考例553，顯示NMR數(shù)據(jù)。
[表5]


































以下，通過實(shí)施例來說明代表性的制造方法。表6～68中記載的實(shí)施例1～實(shí)施例1202，可以參照下述代表性實(shí)施例的制造方法中的任一種，按照相同的方法來制造，表的Syn顯示各自對(duì)應(yīng)的實(shí)施例編號(hào)。
實(shí)施例17 向950mg N-[2-(氨基羰基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺的10.0ml乙酸溶液中加入10.0ml濃硫酸。冰冷下向其中加入310mg亞硝酸鈉的3.00ml水溶液，之后在室溫下攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用氯仿進(jìn)行提取，將有機(jī)層用硫酸鎂進(jìn)行干燥，并減壓餾去溶劑，所得殘余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝95∶5)進(jìn)行純化，制造123mg 3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯甲酸。
實(shí)施例28 將300mg 2-苯基-N-(2-哌嗪-1-基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、200μl吡啶溶解在10ml二氯乙烷中，室溫下向其中滴加180μl乙酰氯，在室溫下攪拌1天。向反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行提取，并用硫酸鎂進(jìn)行干燥。減壓餾去溶劑，所得殘余物用硅膠柱層析(氯仿甲醇＝100∶1)進(jìn)行純化，制造230mg N-[2-(4-乙?；哙?1-基)苯基]-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
實(shí)施例29 將300mg 2-苯基-N-(2-哌嗪-1-基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、600μl吡啶溶解在10ml二氯乙烷中，室溫下向其中滴加708μl氯甲酸乙酯，在室溫下攪拌1天。向反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行提取，并用硫酸鎂進(jìn)行干燥。減壓餾去溶劑，所得殘余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝100∶1)進(jìn)行純化，制造213mg 4-(2-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯。
實(shí)施例31 將300mg 2-苯基-N-(2-哌嗪-1-基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、600μl吡啶溶解在10ml二氯乙烷中，室溫下向其中滴加570μl甲磺酰氯，在室溫下攪拌1天。向反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行提取，并用硫酸鎂進(jìn)行干燥。減壓餾去溶劑，所得殘余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝100∶1)進(jìn)行純化，制造315mg N-{2-[4-(甲磺?；?哌嗪-1-基]苯基}-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
實(shí)施例36 將2.18g1-(2-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)哌啶-4-羧酸乙酯溶解在100ml甲醇中，室溫下向其中滴加20ml1M的氫氧化鈉水溶液，在50℃下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中滴加20ml1M的鹽酸水溶液，用氯仿進(jìn)行提取，并用硫酸鎂進(jìn)行干燥。減壓餾去溶劑，制造1.82g 1-(2-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)哌啶-4-羧酸。
實(shí)施例63 向300mg1-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)哌啶-4-甲酰胺的6.00ml THF懸浮液中加入200mg三乙胺，在0℃下加入500μl三氟乙酸酐，在室溫下攪拌3天。使反應(yīng)液吸附在硅膠上后，用柱層析(氯仿∶甲醇＝95∶5)進(jìn)行純化，制造239mg N-[5-(氰基甲基)-2-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
實(shí)施例68 室溫下向500mg1-(2-氨基苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯的20ml DMF溶液中加入562mg2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸、653mg WSC·HCl、460mgHOBt，攪拌8小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行提取，并用硫酸鈉進(jìn)行干燥，過濾。減壓餾去溶劑，所得殘余物用硅膠柱層析(己烷∶EtOAc＝4∶1)進(jìn)行純化，制造1.169g 1-(2-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯。
之后，將969mg該物質(zhì)溶解在30ml甲醇、10ml THF中，室溫下向其中滴加4.76ml 1M的氫氧化鈉水溶液，50℃下攪拌1天。向反應(yīng)液中滴加4.76ml 1M的鹽酸水溶液，用氯仿進(jìn)行提取，并用硫酸鎂進(jìn)行干燥。減壓餾去溶劑，制造708mg 1-(2-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)-3-吡咯烷羧酸。
實(shí)施例76 向700mg 2-苯基-N-[2-(4-硫代嗎啉基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺的40ml氯仿溶液中加入301mg間氯過苯甲酸，室溫下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行提取，有機(jī)層用飽和食鹽水清洗后，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，過濾。減壓餾去溶劑，所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析(氯仿)純化后，從9ml乙醇中結(jié)晶，制造457mgN-[2-(1-氧代-4-硫代嗎啉基)苯基]-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
實(shí)施例77和78 向300mg N-[2-(1-氧代-4-硫代嗎啉基)苯基]-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺的20ml氯仿溶液中加入124mg間氯過苯甲酸，室溫下攪拌29小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行提取，有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水清洗后，用硫酸鈉進(jìn)行干燥、過濾。減壓餾去溶劑，所得殘余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝10∶1)進(jìn)行純化，制造104mgN-[2-(1，1-二氧代-4-硫代嗎啉基)苯基]-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺(實(shí)施例77)和56mg N-[2-(1，4-二氧化-4-硫代嗎啉基)苯基]-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺(實(shí)施例78)。
實(shí)施例85 向200mg 2-苯基-N-[2-(4-哌啶基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽的9ml DMF-3ml乙醇懸浮液中加入280mg碳酸鉀、108μl(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷，室溫下攪拌24小時(shí)。向反應(yīng)液中加入100ml水，用氯仿進(jìn)行提取，有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水清洗后用硫酸鈉干燥、過濾。減壓餾去溶劑，所得殘余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝40∶1)進(jìn)行純化，得到118mg N-{2-[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-哌啶基]苯基}-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
將該產(chǎn)物懸浮在2ml乙醇中，加入0.2ml 37％的鹽酸水溶液，室溫下攪拌35分鐘。減壓餾去溶劑后，用二乙醚進(jìn)行清洗，制造49mgN-{2-[1-(2-羥乙基)-4-哌啶基]苯基}-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例94 將2.19g(2E)-3-(2-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)丙烯酸甲酯和1.57g N-芐基-1-甲氧基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]甲胺的40.0ml甲苯溶液加熱至50℃。向其中一點(diǎn)一點(diǎn)地滴加46.3μl三氟乙酸的10.0ml甲苯溶液，之后在同一溫度下攪拌18小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，殘余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝97∶3)進(jìn)行純化。將其溶解在乙醇中，之后加入4M的氯化氫/乙酸乙酯溶液，減壓餾去溶劑，制造2.35g四-1-芐基-4-(2-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽。
實(shí)施例95 向2.35g四-1-芐基-4-(2-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽中加入飽和碳酸氫鈉水，用氯仿進(jìn)行提取。有機(jī)層用硫酸鎂進(jìn)行干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物溶解在二氯乙烷中，加入542mg1-氯乙基氯碳酸酯，加熱回流1小時(shí)，之后減壓餾去反應(yīng)液。之后，向殘余物中加入甲醇，加熱回流3小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，所得殘余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝92∶8)進(jìn)行純化，制造123mg反式-4-(2-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯。
實(shí)施例99 向170mg 2-苯基-N-[2-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽的7ml THF懸浮液中加入0.30ml Et3N，之后在冰冷下加入170μl三甲基甲硅烷基異氰酸酯，室溫下攪拌8天。向反應(yīng)液中加入100ml水，用EtOAc進(jìn)行提取，有機(jī)層用飽和食鹽水清洗后用硫酸鈉干燥，過濾。減壓餾去溶劑，所得殘余物用10ml氯仿進(jìn)行清洗，制造172mg4-(2-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酰胺。
實(shí)施例100 向170mg 2-苯基-N-[2-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽的7ml THF懸浮液中加入0.30ml三乙胺，冰冷下加入60μl4-嗎啉羰基氯，室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入100ml水，用EtOAc進(jìn)行提取，有機(jī)層用飽和食鹽水清洗后用硫酸鈉干燥，過濾。減壓餾去溶劑，使所得殘余物從5ml乙醇中重結(jié)晶，得到165mgN-{2-[1-(4-嗎啉基羰基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]苯基}-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
實(shí)施例119 向414mg 2-(4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯的10ml甲醇溶液中加入2ml 4M的氫氧化鋰水溶液，室溫下攪拌2小時(shí)后，向反應(yīng)液中加入1M的鹽酸水溶液，使系統(tǒng)內(nèi)呈酸性。減壓餾去溶劑后，向殘余物中加入20ml亞硫酰氯，在80℃下攪拌一夜，減壓餾去反應(yīng)液后，將殘余物懸浮在10ml二氯甲烷中，加入329mg 1-(2-氨基苯基)-4-哌啶甲酰胺、1.25ml三乙胺，室溫下攪拌一夜。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿，過濾收集不溶物，將其懸浮在氯仿-甲醇中，濾除不溶物。向所得溶液中加入4M的氯化氫/EtOAc溶液，減壓餾去后，使殘余物從二乙醚中結(jié)晶，制造320mg1-[2-({[2-(4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯基]-4-哌啶甲酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例130 向125mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺中滴加3.00ml 48％的溴化氫溶液，室溫下攪拌25分鐘。減壓濃縮反應(yīng)液，所得殘余物用乙醇進(jìn)行清洗，制造123mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-(6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺氫溴酸鹽。
實(shí)施例142 向360mg 2-(6-羥基-3-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酸中加入8.0ml氯氧化磷，90℃下攪拌8小時(shí)。減壓餾去溶劑后，將殘余物懸浮在5ml吡啶中，加入355mg 1-(2-氨基苯基)-4-哌啶甲酰胺，室溫下攪拌一夜。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用EtOAc進(jìn)行提取后，有機(jī)層用1M的鹽酸水溶液清洗。減壓餾去溶劑，所得殘余物用硅膠柱層析(己烷∶EtOAc＝1∶0～1∶1)進(jìn)行純化，制造79mg 2-(6-氯-3-吡啶基)-N-[2-(4-氰基-1-哌啶基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
實(shí)施例146 向17.1g 4-(2-{[(2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯中加入100ml 4M的氯化氫/二噁烷，在室溫下攪拌4小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，并從甲醇中重結(jié)晶，制造8.33g 2-嗎啉-4-基-N-(2-哌嗪-1-基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例167 室溫下向105mg嗎啉的4.00ml DMF溶液中加入500mg[4-(2-{[(2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)哌嗪-1-基]乙酸鈉鹽、275mg WSC·HCl、194mg HOBt，攪拌6小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，過濾收集不溶物，并溶解在乙醇中，之后加入4M的氯化氫/EtOAc溶液，減壓餾去溶劑，制造564mg 2-嗎啉-4-基-N-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例169 向400mg N-(2-{4-[2-(2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}苯基)-2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺的4.00ml THF、1.00ml水的混合溶液中加入120mg4-甲基嗎啉-4-氧化物、四氧化鋨的1.00ml0.08M的叔丁醇溶液，室溫下攪拌24小時(shí)。加入飽和硫代硫酸鈉水溶液后用EtOAc進(jìn)行提取，有機(jī)層用飽和食鹽水清洗后，用硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，所得殘余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝95∶5)進(jìn)行純化。將其溶解在乙醇中，之后加入4M的氯化氫/EtOAc溶液，減壓餾去溶劑，制造51.0mg N-(2-{4-[2-(順式-3，4-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}苯基)-2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例185 向300mg 2-嗎啉-4-基-N-(2-哌嗪-1-基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽的15.0ml DMF溶液中加入350mg碳酸鉀、95.0mg3-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑，室溫下攪拌18小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行提取。有機(jī)層用硫酸鎂進(jìn)行干燥，減壓餾去溶劑，所得殘余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝96∶4)進(jìn)行純化。將其溶解在乙醇中，之后加入4M的氯化氫/EtOAc溶液，減壓餾去溶劑，制造62.0mg 2-嗎啉-4-基-N-{2-[4-(1，2，4-噁二唑-3-基甲基)2-哌嗪-1-基]苯基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例191 向600mg 2-嗎啉-4-基-N-(2-哌嗪-1-基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽的10.0ml乙腈懸浮液中加入25.0μl乙酸、293mg四氫-4H-吡喃-4-酮、1.55g三乙酰氧基硼氫化鈉，室溫下攪拌7天。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，過濾收集生成的不溶物，用乙腈清洗。將其溶解在乙醇中，之后加入4M的氯化氫/EtOAc溶液，減壓餾去溶劑，制造224mg 2-嗎啉-4-基-N-{2-[4-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]苯基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例192 向300mg 2-嗎啉-4-基-N-(2-哌嗪-1-基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽的10.0ml二噁烷溶液中加入300μl三乙胺、315mg 3，6-二氧雜雙環(huán)[3.1.0]己烷，加熱回流3天。濃縮反應(yīng)液，殘余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝96∶4)進(jìn)行純化。將其溶解在乙醇中，之后加入4M的氯化氫/EtOAc溶液，減壓餾去溶劑，制造38.0mg N-{2-[4-(反式-4-羥基四氫呋喃-3-基)哌嗪-1-基]苯基}-2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例206 向204mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-4-溴苯基}-2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、47.0mg氰化鋅的2.00ml DMF懸浮液中加入13.8mg四三苯基膦合鈀，照射微波，在190℃下攪拌30分鐘，再在200℃下攪拌90分鐘。放冷至室溫后加入EtOAc和28％的氨水溶液，將不溶物進(jìn)行硅藻土(Celite)過濾。分離有機(jī)層，用硫酸鎂進(jìn)行干燥，減壓餾去溶劑，所得殘余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝96∶4)進(jìn)行純化。將其溶解在乙醇中，之后加入4M的氯化氫/EtOAc溶液，減壓餾去溶劑，制造108mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-4-氰基苯基}-2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例234 將455mg2-(嗎啉-4-基)-1，3-噻唑-4-羧酸、催化劑量的16μl DM F溶解在20ml二氯乙烷中，滴加740μl草酰氯，室溫下攪拌30分鐘。減壓餾去溶劑，將所得殘余物滴入316mg 1-(3-氨基哌嗪-2-基)-4-(羥甲基)-4-哌啶醇、789μl三乙胺、20ml四氫呋喃的溶液中，室溫下攪拌15分鐘。向反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行提取，并用硫酸鎂進(jìn)行干燥。減壓餾去溶劑，所得殘余物用硅膠柱層析(氯仿甲醇＝50∶1～10∶1)進(jìn)行純化。將其懸浮在EtOAc中，之后加入4M的氯化氫/EtOAc溶液，減壓餾去溶劑，制造555mg N-{2-[4-羥基-4-(羥甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-2-(嗎啉-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例266 向220mg 1-(4-氟-2-{[(2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)哌啶-4-羧酸、59mg甲磺酰胺的8ml DMF溶液中加入120mgWSC·HCl、13mg 4-二甲基氨基吡啶，室溫下攪拌17小時(shí)。
向反應(yīng)液中加入水，用EtOAc進(jìn)行提取，有機(jī)層用10％枸櫞酸水、飽和食鹽水依次清洗后，用硫酸鈉進(jìn)行干燥。減壓餾去溶劑，所得殘余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝100∶1)進(jìn)行純化。使其從15ml甲醇中重結(jié)晶，得到68mg1-(4-氟-2-{[(2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)-N-(甲基磺?；?哌啶-4-甲酰胺。
實(shí)施例267 向247mg 1-(6-氟-3-{[(2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-4-羧酸的8.50ml THF溶液中加入500mg CDI，室溫下攪拌12小時(shí)，再在60℃下攪拌3小時(shí)。之后，在冰冷下滴加165mg硼氫化鈉的3.40ml水溶液，室溫下攪拌4小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，向所得殘余物中加入水，用EtOAc進(jìn)行提取。有機(jī)層用硫酸鎂進(jìn)行干燥，并減壓餾去溶劑，所得殘余物用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，制造132mg N-{6-氟-2-[4-羥基-4-(羥甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
實(shí)施例281 向195mg 1-(5-溴-3-{[(2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺的1.95ml DMF溶液中加入33.0mg乙酸鈉、50μl丙烯腈、9.0mg三鄰甲苯基膦、9.0mg乙酸鈀，照射微波，在200℃下攪拌10分鐘。向反應(yīng)液中加入水，用EtOAc進(jìn)行提取，有機(jī)層用飽和食鹽水進(jìn)行清洗。有機(jī)層用硫酸鎂進(jìn)行干燥，減壓餾去溶劑，所得殘余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝96∶4)進(jìn)行純化，制造85.2mg1-(5-[(E)-2-氰基乙烯基]-3-{[(2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺。
實(shí)施例287 向71.0mg 1-(5-[(E)-2-氰基乙烯基]-3-{[(2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺的2.0ml甲醇、2.0ml THF混合溶液中加入10.0mg 10％鈀-碳，在氫氣氛下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，濃縮母液，使所得殘余物從乙醇中重結(jié)晶，制造51.3mg1-(5-[-2-氰基乙基]-3-{[(2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺。
實(shí)施例288 向500mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-5-溴苯基}-2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺的3.00ml丙醇懸浮液加入40.0mg二氯[1，1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]合鈀(II)、400mg乙烯基三氟硼酸鉀、0.15ml三乙胺，照射微波，在120℃下攪拌15分鐘。濾除沉淀物，用乙醇進(jìn)行清洗，減壓濃縮母液。用30ml飽和食鹽水稀釋所得殘余物，用氯仿進(jìn)行提取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥后減壓濃縮，殘余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝96∶4)進(jìn)行純化，制造360mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-5-乙烯基苯基}-2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
實(shí)施例293 向200mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-5-溴苯基}-2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺的1.00ml DMF溶液中加入14.0mg二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)和200mg三丁基(甲氧基甲基)錫，照射微波，在200℃下加熱15分鐘。向反應(yīng)液中加入EtOAc和飽和氟化鉀水溶液，攪拌片刻。分離有機(jī)層，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，之后減壓濃縮，殘余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝95∶5)進(jìn)行純化，制造16.2mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-5-(甲氧基甲基)苯基}-2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
實(shí)施例356 將300mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-溴-1，3-噻唑-4-甲酰胺溶解于20ml二噁烷中，室溫下向其中滴加380μl(2-甲氧基乙基)甲胺，在100℃下攪拌3天。向反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行提取，并用硫酸鎂進(jìn)行干燥。減壓餾去溶劑，所得殘余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝50∶1)進(jìn)行純化。將其懸浮于EtOAc中，之后加入4M的氯化氫/EtOAc溶液，減壓餾去溶劑，制造206mgN-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-哌嗪-1-基]苯基}-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例394 室溫下向200mg 1-(3-氨基吡啶-2-基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-醇的10ml DMF溶液中加入453mg 2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸鹽酸鹽、515mg WSC·HCl、363mg HOBt、0.50ml三乙胺，攪拌1天。之后，室溫下加入4.00ml甲醇、4.00ml4M的氫氧化鈉水溶液，攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用氯仿進(jìn)行提取，并用硫酸鎂進(jìn)行干燥、過濾。減壓餾去溶劑，所得殘余物用硅膠柱層析(氯仿甲醇＝50∶1)進(jìn)行純化，制造210mg N-{2-[4-羥基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例501 室溫下向119mg2-嗎啉-4-基-1，3-噁唑-4-羧酸的6.00ml DMF溶液中加入132mg 1-(3-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺、150mgWSC·HCl、105mg HOBt，攪拌3天。減壓濃縮反應(yīng)液，加入碳酸氫鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行提取。有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水清洗后用硫酸鎂進(jìn)行干燥。減壓餾去溶劑，所得殘余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝50∶1)進(jìn)行純化，再?gòu)囊译嬷羞M(jìn)行重結(jié)晶。將其懸浮于EtOAc中，加入4M的氯化氫/EtOAc溶液，攪拌后過濾收集固體，制造95mg 1-(3-{[(2-嗎啉-4-基-1，3-噁唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例529 在-20℃下向230mg 2-嗎啉-4-基-1，3-噁唑-4-羧酸和200mg2-[4-(2-氨基-5-溴-4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺的1.00ml吡啶溶液中加入0.61ml氯氧化磷，室溫下攪拌15小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用EtOAc進(jìn)行提取，經(jīng)硫酸鈉干燥后減壓濃縮，殘余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝95∶5)進(jìn)行純化，制造180mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-4-溴-5-氟苯基}-2-嗎啉-4-基-1，3-噁唑-4-甲酰胺。
實(shí)施例537 向150mg N-{5-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-2-嗎啉-4-基-1，3-噁唑-4-甲酰胺的8.00ml甲醇溶液中加入20.0mg 10％的鈀-碳，氫氣氛下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，濃縮母液，將所得殘余物從乙醇中進(jìn)行重結(jié)晶，制造85.0mgN-{5-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-2-嗎啉-4-基-1，3-噁唑-4-甲酰胺。
實(shí)施例635 氬氣氛下將820mg 2-(3-溴苯基)-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺的10ml THF溶液冷卻至-78℃，加入2.6ml1.5M的正丁基鋰-己烷溶液，攪拌30分鐘。接著向反應(yīng)液中加入干冰，升至室溫，攪拌3小時(shí)后依次加入水、1M的鹽酸水溶液、水，過濾收集析出物。將其用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝100∶0～90∶10)進(jìn)行純化，之后溶解在氯仿中，加入4M的氯化氫/EtOAc溶液。減壓餾去溶劑后用二乙醚進(jìn)行清洗，制造170mg 2-[4-({[2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酸鹽酸鹽。
實(shí)施例662 向480mg 2-(3-呋喃基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯的10ml甲醇溶液中加入1.61ml 4M的氫氧化鋰水溶液，室溫下攪拌3小時(shí)，之后向反應(yīng)液中加入1M鹽酸水溶液，使系統(tǒng)內(nèi)呈酸性。減壓餾去溶劑，之后將殘余物懸浮在10ml DMF中，加入471mg 1-(2-氨基苯基)-4-哌啶甲酰胺、348mg HOBt、493mg WSC·HCl、0.90ml三乙胺，室溫下攪拌一夜。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用EtOAc進(jìn)行提取后，有機(jī)層用1M的鹽酸水溶液、飽和食鹽水依次進(jìn)行清洗。減壓餾去溶劑，所得殘余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝100∶0～93∶7)進(jìn)行純化，制造315mg 1-[2-({[2-(3-呋喃基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯基]-4-哌啶甲酰胺。
實(shí)施例664 向290mg 1-(2-{[(2-吡咯烷-1-基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)哌啶-4-羧酸的9.00ml THF溶液中加入350mg CDI，在50℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液回復(fù)至室溫，加入500μl 28％的氨水，在相同溫度下繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后加入水，過濾收集析出的白色固體，制造264mg 1-(2-{[(2-吡咯烷-1-基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)哌啶-4-甲酰胺。
實(shí)施例691 使4M的氯化氫/EtOAc溶液與90.4mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺的2.5ml氯仿溶液作用。過濾收集沉淀物，進(jìn)行減壓干燥，制造66.9mgN-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。
向74.8mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽的2ml二氯甲烷溶液中加入0.57ml 1M的三溴硼烷-二氯甲烷溶液，在室溫下攪拌一夜。再次向所得混合物中加入2ml二氯甲烷和0.57ml 1M的三溴硼烷-二氯甲烷溶液，在室溫下攪拌一夜。向混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行提取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥后減壓濃縮。分離收集殘余物，用TLC進(jìn)行純化，之后在EtOAc中與4M氯化氫/EtOAc溶液作用。濃縮、干燥溶液，制造25.3mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-羥基-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例692 向317mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-氯-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺的2.0ml DMSO溶液中加入375mg甲醇鈉，在140℃下攪拌14小時(shí)。減壓濃縮混合物并進(jìn)行干燥，之后向混合物中加入氯仿和水，攪拌、分離。水層用氯仿進(jìn)行提取，收集的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物用HPLC進(jìn)行純化，之后加入5.5ml EtOAc和7.5ml己烷。將混合物加熱至60℃后，在室溫下進(jìn)行過濾，減壓干燥，制造143.6mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
實(shí)施例693 向151mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-氯-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺的1.5ml DMSO溶液中加入86mg疊氮化鈉，將混合物在90℃下攪拌2小時(shí)、在120℃下攪拌24小時(shí)。向所得混合物中加入水，攪拌片刻后，收集沉淀，過濾、干燥。向所得粉末中加入甲醇，在80℃下攪拌1小時(shí)，之后在室溫下過濾、干燥，制造44mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-疊氮-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
向53mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-疊氮-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺的15.9ml甲醇和5.3ml THF溶液中加入78mg 10％的鈀-碳和4M的氯化氫/EtOAc溶液，在氫氣氛下、室溫下攪拌一夜。過濾混合物，減壓濃縮濾液。向殘余物的氯仿和甲醇溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，減壓濃縮、干燥。將殘余物用甲醇和氯仿的混合溶劑(10∶90)充分清洗，減壓濃縮洗液。殘余物用分取TLC進(jìn)行純化，之后在甲醇和氯仿的混合溶液中與4M的氯化氫/EtOAc溶液作用，減壓濃縮。殘余物用甲醇和異丙醚的混合溶劑進(jìn)行清洗，制造24mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-氨基-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺二鹽酸鹽。
實(shí)施例695 將100mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-氯-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、350mg二甲胺鹽酸鹽和0.61ml三乙胺的1.2ml DMSO溶液在140℃下攪拌一夜。向混合物中加入水，用氯仿進(jìn)行提取。提取液用飽和食鹽水清洗，并用硫酸鎂進(jìn)行干燥，之后減壓濃縮。殘余物用分取TLC進(jìn)行純化，在甲醇和氯仿的混合溶液中與4M的氯化氫/EtOAc溶液發(fā)生作用，之后濃縮溶液。殘余物用甲醇和異丙醚的混合溶劑進(jìn)行清洗，并減壓干燥，制造47.7mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-(二甲氨基)-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺二鹽酸鹽。
實(shí)施例698 在0℃下向46mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-氰基-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺的1ml DMSO溶液中加入71mg粉末狀碳酸鉀和0.015ml 30％的過氧化氫水。將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)、在120℃下攪拌24小時(shí)，之后向混合物中加入水，收集沉淀物，過濾、干燥。使4M的氯化氫/EtOAc溶液與殘余物在甲醇和氯仿混合溶液中發(fā)生作用，濃縮溶液。殘余物用甲醇和異丙醚的混合溶劑進(jìn)行清洗，制造44mg 4-{4-[({2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}氨基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例703 將203.6mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-溴-1，3-噻唑-4-甲酰胺和687.1mg 1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷的1.02ml DMA溶液在100℃下攪拌一夜，之后減壓下濃縮干燥混合物。向殘余物中加入30ml水，室溫下攪拌2小時(shí)。過濾收集沉淀，在50℃下減壓干燥，之后用分取TLC進(jìn)行純化，得到200mg固體。向所得固體的30ml丙酮溶液中加入228mg對(duì)甲苯磺酸水合物。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)、在40℃下攪拌3天，之后向混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行提取。有機(jī)層用飽和食鹽水進(jìn)行清洗，并用硫酸鎂進(jìn)行干燥，減壓濃縮。殘余物用分取TLC進(jìn)行純化，之后溶解在甲醇和氯仿混合溶液中，與4M的氯化氫/EtOAc溶液作用。濃縮溶液，殘余物用乙醇和異丙醚的混合溶劑進(jìn)行清洗，減壓干燥，制造170.6mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代甲基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(4-氧代-1-哌啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例718和734 將151mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-溴-1，3-噻唑-4-甲酰胺、333mg氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽和0.5ml三乙胺的1.02mlDMA溶液在100℃下攪拌一夜，之后減壓下濃縮干燥混合物。向殘余物中加入30ml水后，水層用氯仿進(jìn)行提取。有機(jī)層用硫酸鎂進(jìn)行干燥、濃縮。殘余物用分取TLC進(jìn)行純化，之后在甲醇和氯仿混合溶液中與4M的氯化氫/EtOAc溶液作用。濃縮溶液，所得殘余物用乙醇和異丙醚的混合溶劑進(jìn)行清洗，減壓干燥時(shí)，得到兩種化合物的混合物。向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和，之后用氯仿提取。有機(jī)層用飽和食鹽水進(jìn)行清洗，之后用硫酸鎂干燥、濃縮，使用分取TLC進(jìn)行分離。
用乙醇和異丙醚的混合溶劑清洗上方的組分，制造17.2mgN-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(1-氮雜環(huán)丁烷基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
將下方的組分溶于乙酸乙酯中，與4M的氯化氫/EtOAc溶液作用，之后用乙醇和異丙醚的混合溶劑進(jìn)行清洗，制造82.3mgN-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-[(3-氯丙基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例723 冰冷下向296mg 2-(1-氧代硫代嗎啉-4-基)-1，3-噻唑-4-羧酸的10.0ml THF溶液中加入260μl 4-甲基嗎啉、170μl異丁基氯碳酸酯，在0℃下攪拌5分鐘，之后升至室溫，攪拌15分鐘。再次將反應(yīng)液冰冷，向其中滴加281mg 2-[4-(2-氨基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺的8.00ml THF溶液，0℃下攪拌1小時(shí)，之后升至室溫，攪拌8小時(shí)。向反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行提取。此時(shí)濾除水層和有機(jī)層之間的不溶物。有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，之后用硫酸鎂進(jìn)行干燥。減壓餾去溶劑，合并所得殘余物和上述不溶物，將其用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，過濾收集析出的固體。將其懸浮于乙醇中，加入4M的氯化氫/EtOAc溶液，攪拌后過濾收集固體，制造281mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-(1-氧代硫代嗎啉-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例792 將269mg 2-甲氧基乙醇溶解在6ml DMF中，冰冷下加入141mg60％的氫化鈉，攪拌30分鐘。加入300mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-溴-1，3-噻唑-4-甲酰胺的DMF溶液，60℃下攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行提取，減壓餾去溶劑。殘余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝50∶1)進(jìn)行純化。將其溶解在乙醇中，之后加入4M的氯化氫/EtOAc溶液，過濾收集析出的固體，制造137mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-(2-甲氧基乙氧基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例793 將155mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-哌嗪-1-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺和26μl丙醛懸浮在2ml二氯甲烷中，加入62μl乙酸，室溫下攪拌1小時(shí)。加入76mg三乙酰氧基硼氫化鈉，再攪拌15分鐘。向反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行提取，減壓餾去溶劑。殘余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝20∶1)進(jìn)行純化。將其溶于乙醇中，之后加入4M的氯化氫/EtOAc溶液，過濾收集析出的固體，制造96mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-(4-丙基哌嗪-1-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例815 將28mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-[(3S)-4-芐基-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺溶于1ml甲醇中，加入28mg 10％的鈀-碳、57μl甲酸，室溫下攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，減壓餾去母液。向殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液，用氯仿∶2-丙醇＝3∶1進(jìn)行提取，減壓餾去溶劑。殘余物用堿性硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝300∶1)進(jìn)行純化。將其溶于乙醇中，之后加入4M的氯化氫/EtOAc溶液，過濾收集析出的固體，制造7mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例821 將100mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-溴-1，3-噻唑-4-甲酰胺和180mg 3-(甲氧基甲基)氮雜環(huán)丁烷的2ml DMA溶液在100℃下攪拌48小時(shí)，之后向混合物中加入水，水層用氯仿進(jìn)行提取。有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水清洗后用硫酸鈉干燥。過濾、濃縮后，殘余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝99∶1～20∶1)進(jìn)行純化，將所得殘余物溶于甲醇中，之后加入二乙醚，過濾收集析出的固體，減壓干燥，制造55mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-{[3-甲氧基-2-(甲氧基甲基)丙基]氨基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
實(shí)施例835 將370mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-溴-1，3-噻唑-4-甲酰胺、524mg 3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯和0.76ml乙基二異丙胺的1.85ml DMA溶液在100℃下攪拌一夜。向反應(yīng)液中加入200ml水，用氯仿進(jìn)行提取。有機(jī)層經(jīng)水和飽和食鹽水清洗后用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，用分取TLC進(jìn)行純化，得到油狀物。室溫下使8ml 4M的氯化氫/二噁烷溶液與該油狀物的2ml甲醇溶液作用一夜，之后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行提取。有機(jī)層用飽和食鹽水進(jìn)行清洗，并用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，用分取TLC進(jìn)行純化，得到油狀物。使3.3ml濃氨水與該油狀物的0.33ml甲醇溶液作用一夜。減壓濃縮所得混合物，用分取TLC進(jìn)行純化，之后與4M的氯化氫/EtOAc溶液作用，制造135mg N-{2-[4-(2-氨基-2氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-[甲基(吡咯烷-3-基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺二鹽酸鹽。
實(shí)施例837 在200℃下對(duì)50mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-溴-1，3-噻唑-4-甲酰胺、47.2mg 3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯和0.041ml乙基二異丙胺的0.5ml 1-甲基2-吡咯烷酮溶液照射微波30分鐘。向混合物中加入100ml水，用氯仿進(jìn)行提取，有機(jī)層用硫酸鎂進(jìn)行干燥，減壓濃縮。殘余物用分取TLC進(jìn)行純化，之后與4M的氯化氫/EtOAc溶液作用，制造18.4mg N-{2-[4-(2-氨基-2氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺二鹽酸鹽。
實(shí)施例850 在200℃下對(duì)147mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-氯-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、434mg甲胺鹽酸鹽和0.9ml三乙胺的2ml DMSO溶液照射微波70分鐘。向所得混合物中加入水，用氯仿進(jìn)行提取。將其與有機(jī)層合并，用飽和食鹽水依次清洗，之后用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物用分取TLC進(jìn)行純化，之后與4M氯化氫/EtOAc溶液作用，制造32.1mg N-{2-[4-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-[2-(甲基氨基)-4-吡啶基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例864 向84mg 2-[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基]-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯的2.1ml乙醇溶液中加入0.17ml 4M的氫氧化鋰水溶液，室溫下攪拌3小時(shí)。向混合物中加入0.68ml 1M的鹽酸水溶液，再使用1M的氫氧化鈉水溶液將pH從5調(diào)至6，之后減壓濃縮。將濃縮殘余物、64.25mg 2-[4-(2-氨基苯基)-1-哌嗪基]乙酰胺、236.7mg WSC·HCl和166.7mg HOBt的2.52ml DMF溶液在室溫下攪拌一夜。向混合物中加入30ml飽和碳酸氫鈉水溶液，用EtOAc進(jìn)行提取。有機(jī)層用飽和食鹽水清洗后用硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。殘余物用分取TLC進(jìn)行純化，制造32mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代甲基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(1H-吡咯并-2-基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺。
實(shí)施例952 向120mg 2-(4-乙氧基哌啶-1-基)-1，3-噁唑-4-羧酸鈉鹽的3mlDMF溶液中加入209mg O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽和104mg 1-(3-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺，室溫下攪拌3天。加入水，析出的固體經(jīng)水清洗后過濾收集·干燥，制造48mg1-[3-({[2-(4-乙氧基哌啶-1-基)-1，3-噁唑-4-基]羰基}氨基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺。
實(shí)施例980 室溫下向4.4mg 2-哌啶-1-基苯胺、5.1mg2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸和3.4mg HOBt的1.00ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入100mg PS-碳化二亞胺(PS-Carbodiimide)(Argonaut Technologies公司)，攪拌一夜。室溫下向反應(yīng)液中加入50mg MP-碳酸酯(MP-Carbonate)(Argonaut Technologies公司)和50mg PS-異氰酸酯(PS-Isocyanate)(Argonaut Technologies公司)，攪拌4小時(shí)，過濾不溶物。減壓下濃縮濾液，制造7.3mg 2-苯基-N-(2-哌啶-1-基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
利用與實(shí)施例980相同的方法，在原料中使用對(duì)應(yīng)的取代苯胺和羧酸，制造實(shí)施例978～1000和實(shí)施例1092～1112的化合物。
實(shí)施例1029 室溫下向14.1mg 1-氟-2-硝基苯的100μl乙腈溶液中加入21.91mg4-(哌嗪-1-基羰基)嗎啉的220μl 1-甲基吡咯烷-2-酮溶液，在80℃下攪拌4小時(shí)。室溫下向反應(yīng)液中加入700μl N，N-二甲基甲酰胺、100mg PS-異氰酸酯(PS-Isocyanate)(Argonaut Technologies公司)，攪拌一夜，過濾不溶物。減壓下濃縮濾液，向所得殘余物中加入112.8mg氯化錫(II)二水合物的500μl乙醇溶液和50μl濃鹽酸，在70℃下攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，加入1.5ml 2M的氫氧化鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行提取。減壓餾去溶劑，室溫下向殘余物中加入10.3mg 2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸和6.8mg HOBt的1.00ml N，N-二甲基甲酰胺溶液、75mgPL-DCC樹脂(PL-DCC Resin)(Polymer Laboratories公司)，攪拌一夜。室溫下向反應(yīng)液中加入50mg MP-碳酸酯(MP-Carbonate)(ArgonautTechnologies公司)和50mg PS-異氰酸酯(PS-Isocyanate)(ArgonautTechnologies公司)，攪拌一夜，過濾不溶物。減壓下濃縮濾液，所得殘余物用分取高效液相色譜法(甲醇-0.1％甲酸水溶液)進(jìn)行純化，制造3.0mg N-{2-[4-(嗎啉-4-基羰基)哌嗪-1-基]苯基}-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
使用1-氟-2-硝基苯、2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸和各自對(duì)應(yīng)的原料，進(jìn)行與實(shí)施例1029相同的操作，制造實(shí)施例1001～1044的化合物。
實(shí)施例1048 室溫下向7.4mg1-(2-氨基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯、7.4mg2-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-4-羧酸和4.1mg HOBt的1.00ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入100mg PS-碳化二亞胺(PS-Carbodiimide)(ArgonautTechnologies公司)，攪拌一夜。室溫下向反應(yīng)液中加入50mg MP-碳酸酯(MP-Carbonate)(Argonaut Technologies公司)和50mg PS-異氰酸酯(PS-Isocyanate)(Argonaut Technologies公司)，攪拌4小時(shí)，過濾不溶物。減壓下濃縮濾液，將所得殘余物溶于0.5ml乙醇、0.5ml四氫呋喃中，室溫下向其中滴加0.5ml 2M的氫氧化鈉水溶液，在60℃下攪拌1天。向反應(yīng)液中滴加1.0ml 1M的鹽酸水溶液，用氯仿進(jìn)行提取。減壓餾去溶劑，所得殘余物用分取高效液相色譜法(甲醇-0.1％甲酸水溶液)進(jìn)行純化，制造2.4mg 1-[2-({[2-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯基]哌啶-4-羧酸。
使用1-(2-氨基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯和各自對(duì)應(yīng)的原料，進(jìn)行與實(shí)施例1048相同的操作，制造實(shí)施例1045～1052的化合物。
實(shí)施例1065 向10.9mg 2-苯基N-(2-哌啶-4-基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺的0.5ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入4.0mg 3-溴丙腈、12.4mg碳酸鉀，在60℃下攪拌一夜。向反應(yīng)液加入水，用氯仿進(jìn)行提取。減壓餾去溶劑，所得殘余物用分取高效液相色譜法(甲醇-0.1％甲酸水溶液)進(jìn)行純化，制造3.6mg N-{2-[1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基]苯基}-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
使用2-苯基-N-(2-哌啶-4-基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺和各自對(duì)應(yīng)的原料，進(jìn)行與實(shí)施例1065相同的操作，制造實(shí)施例1053～1091的化合物。
實(shí)施例1116 室溫下向2.2mg丙酸的60μl 1-甲基吡咯烷-2-酮溶液中加入12.5mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺二鹽酸鹽、10.4μl三乙胺和3.4mg HOBt的1.00ml N，N-二甲基甲酰胺溶液、100mg PS-碳化二亞胺(PS-Carbodiimide)(ArgonautTechnologies公司)，攪拌一夜。室溫下向反應(yīng)液中加入50mgMP-碳酸酯(MP-Carbonate)(Argonaut Technologies公司)和50mg PS-異氰酸酯(PS-Isocyanate)(Argonaut Technologies公司)，攪拌4小時(shí)，過濾不溶物。減壓下濃縮濾液，制造10.4mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基-}2-(1-丙?；哙?4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
利用與實(shí)施例1116相同的方法，在原料中使用對(duì)應(yīng)的羧酸，制造實(shí)施例1116～1161的化合物。
實(shí)施例1162 室溫下向1.7mg丙醛、12.5mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺二鹽酸鹽和6.9μl三乙胺的0.50ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入50μl乙酸、75mg MP-三乙酰氧基氫硼化物(MP-Triacetoxyborohydride)(Argonaut Technologies公司)，攪拌一夜。室溫下向反應(yīng)液中加入50mg PS-異氰酸酯(PS-Isocyanate)(Argonaut Technologies公司)，攪拌4小時(shí)，過濾不溶物。濾液用使用

SCX(バリアン公司、美國(guó))(洗脫液，濃氨水∶甲醇＝1∶9)的固相提取進(jìn)行純化，制造0.9mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-(1-丙基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
利用與實(shí)施例1162相同的方法，在原料中使用對(duì)應(yīng)的醛，制造實(shí)施例1162～1177的化合物。
實(shí)施例1178 室溫下向3.4mg甲磺酰氯中加入12.5mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺二鹽酸鹽和10.4μl三乙胺的0.50ml二氯乙烷和0.50ml N，N-二甲基甲酰胺混合溶液，攪拌一夜。室溫下向反應(yīng)液中加入50mg PS-異氰酸酯(PS-Isocyanate)(Argonaut Technologies公司)和50mg PS-三羥甲基氨基甲烷(PS-Trisamine)(Argonaut Technologies公司)，攪拌4小時(shí)，過濾不溶物。濾液用使用

SCX(バリアン公司、美國(guó))(洗脫液，濃氨水∶甲醇＝1∶9)的固相提取進(jìn)行純化，制造11.4mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
利用與實(shí)施例1178相同的方法，在原料中使用對(duì)應(yīng)的磺酰氯，制造實(shí)施例1178～1195的化合物。
實(shí)施例1196 室溫下向2.6mg異丙基異氰酸酯中加入12.5mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺二鹽酸鹽和10.4μl三乙胺的0.50ml N，N-二甲基甲酰胺溶液，攪拌一夜。室溫下向反應(yīng)液中加入50mg PS-異氰酸酯(PS-Isocyanate)(ArgonautTechnologies公司)和50mg PS-三羥甲基氨基甲烷(PS-Trisamine)(Argonaut Technologies公司)，攪拌4小時(shí)，過濾不溶物。濾液用使用

SCX(バリアン公司、美國(guó))(洗脫液，濃氨水∶甲醇＝1∶9)的固相提取進(jìn)行純化，制造11.9mg 4-{4-[({2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}-N-異丙基哌啶-1-甲酰胺。
利用與實(shí)施例1196相同的方法，在原料中使用對(duì)應(yīng)的異氰酸酯或異硫氰酸酯，制造實(shí)施例1196～1202的化合物。
實(shí)施例1～1202的化合物的結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)數(shù)據(jù)見表6～68。除在上述實(shí)施例中說明了制造方法以外的實(shí)施例編號(hào)的化合物，進(jìn)行與表的Syn所示編號(hào)的實(shí)施例的方法相同的操作，使用各自對(duì)應(yīng)的原料進(jìn)行制造。
在后記的實(shí)施例的表中，使用以下簡(jiǎn)略號(hào)。
表的左列的Ex顯示實(shí)施例編號(hào)，中列的欄中記載了相當(dāng)于在各表的前頭的欄外以通式表示的本發(fā)明化合物的取代基的結(jié)構(gòu)式。表的欄內(nèi)帶有*的結(jié)構(gòu)式顯示該化合物具光學(xué)活性。右列的各欄的最上段顯示作為Syn的參照制造方法的實(shí)施例編號(hào)。Syn的右橫中記載的(Sal)意思是指鹽，未記載的化合物表示游離體。(HCl)表示鹽酸鹽，(Na)表示鈉鹽。在右列的各欄的下段顯示質(zhì)量分析測(cè)定值作為Dat(物理化學(xué)數(shù)據(jù))。
[表6]






[表7]


[表8]


[表9]

[表10]

[表11]









[表12]

[表13]


[表14]

[表15]

[表16]

[表17]





[表18]

[表19]


[表20]

[表21]


[表22]

[表23]


[表24]

[表25]


[表26]

[表27]







[表28]

[表29]

[表30]



[表31]


[表32]

[表33]

[表34]

[表35]


[表36]








[表37]
[表38]

[表39]

[表40]
[表41]
[表42]

[表43]

[表44]

[表45]

[表46]

[表47]

[表48]

[表49]
[表50]

[表51]

[表52]


[表53]

[表54]
[表55]
[表56]
[表57]


[表58]
[表59]
[表60]

[表61]

[表62]


[表63]



[表64]

[表65]



[表66]


[表67]

[表68]





下述表69中顯示幾種實(shí)施例化合物的NMR數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示以四甲基硅烷作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)、特別是未記載時(shí)是以DMSO-d6為測(cè)定溶劑的1H-NMR中的峰的δ(ppm)。
(CDCl3):CDCl3中的1H NMR中的峰的δ(ppm)。
[表69] 產(chǎn)業(yè)實(shí)用性 本發(fā)明化合物具有強(qiáng)效的trkA受體抑制作用，可用作醫(yī)藥、特別是可用作包括過活動(dòng)膀胱在內(nèi)的各種下部尿路疾病所伴隨的尿頻、尿急、尿失禁、下部尿路疼痛和伴有疼痛的各種疾病的治療劑。
權(quán)利要求
1.下述通式(I)所示的唑類甲酰胺衍生物或其鹽
[化學(xué)式1]
式中的符號(hào)具有以下含義
XS或O；
A可被取代的亞苯基、可被取代的吡啶二基、可被取代的嘧啶二基、可被取代的噻吩二基、可被取代的吡唑二基或可被取代的吡啶酮二基；
Q可被取代的單環(huán)或二環(huán)式的脂環(huán)式含氮雜環(huán)基；
R1鹵素、低級(jí)烷基羰基、可被取代的C1-C7烷基、可被取代的低級(jí)環(huán)烷基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的雜芳基、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的基團(tuán)；
[化學(xué)式2]
R1a、R1b分別獨(dú)立，表示-H、可被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、可被取代的雜飽和環(huán)基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷氧基羰基、芳基或雜芳基；
R1c-H或低級(jí)烷基；
Y1可被取代的低級(jí)亞烷基，在其碳原子間可含有-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-N(-R1d)-；
R1d-H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷氧基羰基或芳基低級(jí)烷基；
Y2低級(jí)亞烷基，在其碳原子間可含有-O-、-S-、-SO2-、-N(-R1e)-、-N(-CO-R1f)-、-N(-CO-NH-R1g)-、-N(-CS-NH-R1g)-或-N(-SO2-R1h)-；
R1e-H或可被取代的低級(jí)烷基；
R1f可被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的雜芳基或芳基低級(jí)烯基；
R1g-H、低級(jí)烷基、芳基或芳基低級(jí)烷基；
R1h低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的芳基、雜芳基或芳基低級(jí)烷基；
R2-H、鹵素或含氮雜飽和環(huán)基。
2.權(quán)利要求1的衍生物或其鹽，其中A、Q或R1具有以下含義
A
[化學(xué)式3]
或
R3-H、鹵素、低級(jí)烷基、氰基、氰基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、氰基低級(jí)烯基、羧基、氨基甲?；?、低級(jí)烷氧基羰基、羧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基、氨基甲?；图?jí)烷基、低級(jí)烷基氨基羰基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基磺酰基、氨基磺?；虻图?jí)烷基亞硫?；?br> R4-H、鹵素或低級(jí)烷氧基；
R3和R4可以成為一體，以-O-低級(jí)亞烷基形式進(jìn)行交聯(lián)；
R5-H或鹵素；
R6-H或低級(jí)烷基；
Q通式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所示的基團(tuán)；
[化學(xué)式4]
V1、V2分別獨(dú)立，表示C1-3亞烷基；
V3亞甲基或亞乙基；
W-CH(-R9)-、-N(-R9)-、-O-、-S-、-SO-或-SO2-；
R7和R8分別獨(dú)立，表示-H、鹵素、羥基、低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基羰基氧基、氨基甲?；⒎蓟?、芳基低級(jí)烷基、可被低級(jí)烷基取代的雜飽和環(huán)基或-Alk-雜飽和環(huán)基；
-Alk-低級(jí)亞烷基；
并且，R7、R8、R9中的兩個(gè)取代基可以成為一體，以低級(jí)亞烷基形式進(jìn)行交聯(lián)；
R7和R8可以在同一碳原子上進(jìn)行取代，可以成為一體形成氧代基，也可以形成進(jìn)行螺接的含氮雜飽和環(huán)基；其中，該含氮雜飽和環(huán)基可被低級(jí)烷基或氧代基取代；
R9-H、低級(jí)烷基、氰基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烯基、低級(jí)烷基磺?；?Alk-R9a、-CO-R9b、-Alk-CO-R9b、-CO-Alk-R9c、-NR9dR9e、芳基、芳基氧基或雜飽和環(huán)基，其中，該雜飽和環(huán)基可被低級(jí)烷基、羥基或氧代基取代；
-Alk-低級(jí)亞烷基；
R9a氰基、羥基、低級(jí)烷氧基、單或二羥基低級(jí)烷基、芳基、芳基氧基、芳基羰基氧基、可被低級(jí)烷基取代的氨基、低級(jí)烷氧基羰基氨基、雜芳基或雜飽和環(huán)基，其中，該雜芳基可被低級(jí)烷基或氧代基取代，該雜飽和環(huán)基也可被低級(jí)烷基取代；
R9b低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、-NR9fR9g或脂環(huán)式雜環(huán)基，其中，該脂環(huán)式雜環(huán)基可被低級(jí)烷基、羥基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、單或二低級(jí)烷基氨基、雜飽和環(huán)基或-Alk-雜飽和環(huán)基取代；
-Alk-低級(jí)亞烷基；
R9f和R9g分別獨(dú)立，表示-H、低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、可被氨基取代的低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、單或二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基磺酰基、雜芳基、雜飽和環(huán)基，
其中，該雜飽和環(huán)基可被低級(jí)烷基或芳基低級(jí)烷基取代；
或-Alk-雜飽和環(huán)基；
-Alk-低級(jí)亞烷基；
R9c低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基羰基氧基或雜飽和環(huán)基，其中，該雜飽和環(huán)基可被低級(jí)烷基或氧代基取代；
R9d和R9e分別獨(dú)立，表示-H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基羰基或氨基甲?；图?jí)烷基；
R1鹵素、低級(jí)烷基羰基、可被羥基取代的低級(jí)環(huán)烷基、可被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基、
可具有選自下述G1組的取代基的C1-C7烷基、芳基、雜芳基、通式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示的基團(tuán)、其中，該芳基和雜芳基可具有1至2個(gè)選自下述G2組的取代基，兩個(gè)取代基可以成為一體，形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；
G1組羥基、低級(jí)烷氧基、N-低級(jí)烷基-N-低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基氨基、單或二低級(jí)烷基氨基、雜飽和環(huán)基、芳基和芳基氧基，
其中，該芳基或芳基氧基可被鹵素或鹵代低級(jí)烷基取代；
G2組鹵素、羥基、氧代基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、羧基、氨基甲?；?NR1iR1j；
R1i和R1j分別獨(dú)立，表示-H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基羰基；
[化學(xué)式5]
R1p、R1q分別獨(dú)立，表示-H、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜飽和環(huán)基或可具有選自下述G3組的取代基的低級(jí)烷基，
其中，該雜飽和環(huán)基可具有選自可被1至2個(gè)芳基取代的低級(jí)烷基和芳基低級(jí)烷氧基羰基的取代基；
G3群鹵素、羥基、氰基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基、芳基、雜芳基、雜飽和環(huán)基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基磺胺基、低級(jí)烷基亞硫?；⒌图?jí)烷基磺?；?、可被低級(jí)烷基取代的氨基甲?；?NR1kR1l；
R1k和R1l分別獨(dú)立，表示-H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷氧基羰基或低級(jí)烷基磺酰基；
k0、1或2；
Y3單鍵、-CH2-、-O-、-N(-R1m)-、-S-、-SO-或-SO2-；
R1m-H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷氧基羰基或芳基低級(jí)烷基；
R1r、R1s分別獨(dú)立，表示-H、鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基羰基氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基甲?；?、單或二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基、芳基或-CO-NH-Alk-R1n；
-Alk-低級(jí)亞烷基；
R1n羥基或雜飽和環(huán)基，
其中，R1r和R1s可以成為一體，作為低級(jí)亞烷基進(jìn)行交聯(lián)，R1r和R1s可以在同一碳原子上進(jìn)行取代，也可以形成氧代基；
m0、1或2；
n1、2、3或4；
R1t-H或低級(jí)烷基；
R1u-H、低級(jí)烷基、-Alk-R1w、-CO-R1x、-SO2-R1y或-CS-NH-R1z；
-Alk-低級(jí)亞烷基；
R1w低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基、氨基甲?；?、雜飽和環(huán)基、芳基、雜芳基，
其中，該芳基可以具有選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和羧基的取代基；
R1x低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、氨基、低級(jí)烷基氨基、芳基氨基、芳基低級(jí)烷基氨基、單或二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基、芳基、可被鹵素取代的芳基低級(jí)烷基、芳基低級(jí)烯基、雜芳基、雜芳基低級(jí)烷基，
其中，該芳基或雜芳基可以具有選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和芳基的取代基；
R1y低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、雜芳基，
其中，該芳基可以具有選自鹵素和芳基的取代基；
R1z低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基；
R1v-H或低級(jí)烷氧基羰基；
Y4-O-、-S-或-SO2-；
h0或1。
3.權(quán)利要求1或2的衍生物或其鹽，其中A具有以下含義
A
[化學(xué)式6]
或
R13-H、鹵素、低級(jí)烷基、氰基、氰基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、氰基低級(jí)烯基、羧基、氨基甲酰基、低級(jí)烷氧基羰基、羧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基、氨基甲?；图?jí)烷基、單或二低級(jí)烷基氨基羰基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基磺?；?、氨基磺?；虻图?jí)烷基亞硫?；?；
R14-H、鹵素或低級(jí)烷氧基。
4.權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的衍生物或其鹽，其中Q具有以下含義
Q
[化學(xué)式7]
或
R17和R18分別獨(dú)立，表示-H、鹵素、羥基、低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基羰基氧基、氨基甲?；⒎蓟蚍蓟图?jí)烷基；
R19-H、低級(jí)烷基、氰基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烯基、低級(jí)烷基磺?；?、-Alk-R9a、-CO-R19b、-Alk-CO-R19b、-CO-Alk-R9c、-NR9dR9e、芳基、芳基氧基或雜飽和環(huán)基，其中，該雜飽和環(huán)基可被低級(jí)烷基、羥基或氧代基取代；
-Alk-低級(jí)亞烷基；
R9a、R9c、R9d和R9e與上述同義；
R19b低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、-NR19fR19g或脂環(huán)式雜環(huán)基，其中，該脂環(huán)式雜環(huán)基可被低級(jí)烷基、羥基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基或者單或二低級(jí)烷基氨基取代；
R19f和R19g分別獨(dú)立，表示-H、低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、可被氨基取代的低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、單或二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基磺?；㈦s芳基或可被低級(jí)烷基取代的雜飽和環(huán)基。
5.權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)的衍生物或其鹽，其中R1具有以下含義
R1
[化學(xué)式8]
或
-Alk-低級(jí)亞烷基；
R11a-H或低級(jí)烷基；
R11b-H、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、羥基低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基；
R11c-H、羥基、低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基；
R11d-H、羥基、低級(jí)烷氧基、雜飽和環(huán)基或芳基，
其中，該芳基可以具有選自鹵素和鹵代低級(jí)烷基的取代基；
R11e-H、低級(jí)烷基、-Alk-R1w、-CO-R11x或-SO2-R11y；
-Alk-低級(jí)亞烷基；
R1w與上述同義；
R11x低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、氨基、低級(jí)烷基氨基、芳基氨基、芳基低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、芳基低級(jí)烯基、雜芳基、雜芳基低級(jí)烷基，
其中，該芳基可以具有選自鹵素、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基的取代基；
R11y低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被鹵素取代的芳基、芳基低級(jí)烷基、雜芳基；
R11f-H或羥基；
R11g-H、鹵素、羥基、氧代基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、羧基、氨基甲酰基或-NR11iR11j；
R11i和R11j分別獨(dú)立，表示-H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基羰基；
R11h-H或低級(jí)烷基。
6.權(quán)利要求5的衍生物或其鹽，其中A、Q、R1和R2具有以下含義
A
[化學(xué)式9]
或
Q
[化學(xué)式10]
或
R1
[化學(xué)式11]
或
R2-H；
R13和R14與權(quán)利要求3同義；
R17、R18和R19與權(quán)利要求4同義；
R11a、R11b、R11c和R11g與權(quán)利要求5同義。
7.權(quán)利要求6的衍生物或其鹽，其中R13為-H、鹵素或低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基，R14、R17和R18為-H，R19為-H、羥基、氨基甲?；虬被驶图?jí)烷基，R11a為低級(jí)烷基，R11b為低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基，R11c和R11g為-H。
8.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其選自
1)乙酸(3-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-4-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)甲酯、
2)N-[2-(3-氨基甲?；量┩?1-基)苯基]-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
3)N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-嗎啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
4)N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-3-氟苯基}-2-(4-羥基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
5)N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
6)1-{3-[({2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-甲酰胺、
7)N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
8)N-[2-(4-羥基哌啶-1-基)苯基]-2-苯基-1，3-噁唑-4-甲酰胺、
9)1-(2-{[(2-嗎啉-4-基-1，3-噁唑-4-基)羰基]氨基}苯基)哌啶-4-甲酰胺、
10)1-(3-{[(2-嗎啉-4-基-1，3-噁唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺、和
11)N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-(3-呋喃基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺。
9.醫(yī)藥組合物，該組合物含有權(quán)利要求1的唑類甲酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
10.與NGF或trkA受體相關(guān)的疾病的預(yù)防或治療藥，該預(yù)防或治療藥以權(quán)利要求1的唑類甲酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
11.各種下部尿路疾病所伴隨的尿頻、尿急、尿失禁、下部尿路疼痛和伴有疼痛的各種疾病的預(yù)防或治療藥，該預(yù)防或治療藥以權(quán)利要求1的唑類甲酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
12.權(quán)利要求9的預(yù)防或治療藥，其中下部尿路疾病為過活動(dòng)膀胱、間質(zhì)性膀胱炎或慢性前列腺炎。
13.權(quán)利要求9的預(yù)防或治療藥，其中伴有疼痛的疾病為變形性關(guān)節(jié)癥。
14.各種下部尿路疾病所伴隨的尿頻、尿急、尿失禁、下部尿路疼痛和伴有疼痛的各種疾病的治療或預(yù)防方法，該方法包括對(duì)患者給予有效量的權(quán)利要求1的唑類甲酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.trkA受體抑制劑，該抑制劑含有權(quán)利要求1的唑類甲酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
提供基于優(yōu)異的trkA受體抑制作用的、治療或預(yù)防過活動(dòng)膀胱所伴隨的尿頻/尿急或尿失禁、間質(zhì)性膀胱炎或慢性前列腺炎等伴有各種下部尿路疼痛的下部尿路疾病、和伴有疼痛的各種疾病的治療或預(yù)防藥。確認(rèn)以噻唑或噁唑等唑環(huán)經(jīng)由甲酰胺結(jié)合在苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)上為特征的新型唑類甲酰胺衍生物具有強(qiáng)效的trkA受體抑制活性，發(fā)現(xiàn)其能夠成為有效性、安全性優(yōu)異的、下部尿路疾病和伴有疼痛的各種疾病的治療或預(yù)防藥，從而完成了本發(fā)明。
文檔編號(hào)A61K31/4985GK101426774SQ20078001405
公開日2009年5月6日 申請(qǐng)日期2007年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月19日
發(fā)明者菅澤形造, 川口賢一, 松澤崇穗, 瀨尾龍志, 原田博規(guī), 須賀亮, 阿部友亮, 薊英范, 松本俊一郎, 進(jìn)崇史, 棚橋正幸, 渡邊亨 申請(qǐng)人:安斯泰來制藥有限公司