專利名稱：帶有一個或多個貯液器的醫(yī)療用移植物的制作方法
帶有一個或多個貯液器的醫(yī)療用移植物
背景技術(shù)：
本發(fā)明總的來說涉及醫(yī)療用移植物，在某些方面涉及可變形的醫(yī)療材 料，如油灰或者糊劑，以及可用于制備這樣的可變形醫(yī)療材料的物品和方法。
已經(jīng)建議多種材料可用于治療骨和其它組織缺陷。例如，濕的移植材料 如醫(yī)療用油灰、糊劑或可以流動的材料已經(jīng)被建議用于治療組織缺陷，尤其 是因?yàn)樗鼈儽灰虢M織中的能力，并且，在某些情況下，是它們適合缺陷的 形狀的能力。已知有幾種用于在手術(shù)環(huán)境下提供濕的移植材料的常用技術(shù)。 例如，可變形材料可由制造商以預(yù)濕狀態(tài)提供，例如在注射器或者其它容器 中。此外，已知提供一種無菌的干材料，這種無菌的干材料可在使用時(shí)或者 大約要使用的時(shí)間用無菌液體濕潤。在后者情況下，對于液體與干材料組合 起來的方式，或者使該手術(shù)更加方便或有效，給與了相對少的重視度。
針對該領(lǐng)域的這些背景，存在對改進(jìn)的和/或可選擇的醫(yī)療用材料以及 制造和使用這些材料的方法的需求。在本發(fā)明的方面中的某些方面，本發(fā)明 涉及這些需求。
發(fā)明概述
因此，在某些方面，本發(fā)明的特征在于新穎的移植材料結(jié)構(gòu)，包括適配 器，適配器用于保持液體數(shù)量，液體被加到到結(jié)構(gòu)中，以便濕潤結(jié)構(gòu)。這樣 的適配器可被整合到用可移植材料(多種可移植材料)形成的物品中，以允 許液體被倒入從而與結(jié)構(gòu)接觸的方式被倒入，為液體的吸收提供了時(shí)間。因 此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明因此涉及一種醫(yī)療物品，該醫(yī)療物品包括一 種用可移植的醫(yī)療材料形成的三維主體。三維主體可用生物相容性液體浸 濕，并且一旦用生物相容性材料浸濕，是可打斷的，這樣以便形成打斷的、 濕潤了的移植材料。三維主體限定出用于接受生物相容性材料的一個或多個容器。
在另一個方面，本發(fā)明提供了一種制備醫(yī)療用材料的方法，該方法包括 提供用可移植材料形成的三維主體，所述三維主體定義了一個或多個用于接 受生物相容性液體的貯液容器。該方法也包括將生物相容性液體運(yùn)送到至少 一個貯液器中，并且打斷主體，以便形成可移植材料。
在另一個方面，本發(fā)明提供了一種制造醫(yī)療用物品的方法，該方法包括 形成可打斷的三維主體，該三維主體包括可移植材料，并且在三維主體中提 供了至少一個用于接受生物相容性液體的貯液器。 一旦形成主體，或者在形 成主體后，例如，可在主體中提供貯液器。
在另一個方面，本發(fā)明提供了一種試劑盒，用于制備可移植的醫(yī)療用材 料，該試劑盒包括一個可打斷的三維主體，該三維主體包括可移植的材料， 該三維主體定義了一個或多個用于接受生物相容性液體的貯液器。該試劑盒 也包括一定數(shù)量的生物相容性液體，用于浸濕可打斷的三維主體。
仍然在其它方面，本發(fā)明提供了治療病人的方法，該方法使用這在上述 實(shí)施方案中描述的物品、方法和可變形材料，和/或如上述實(shí)施方案中的描 述所制備者。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案，以及特征和優(yōu)點(diǎn)，從此處說明書出發(fā)，對所述 領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，將是明顯的。
附圖簡述


圖1提供了本發(fā)明的移植材料主體的透視圖，該主體包括一個接受濕潤 液體的貯液容器。
圖2提供了本發(fā)明的移植材料主體的透視圖，該主體包括多個接受濕潤 液體的貯液容器。
發(fā)明詳述
為了促進(jìn)理解本發(fā)明原理的目的，現(xiàn)在將參考一定的實(shí)施方式，并且特 定的語言將被用于說明同一事物。然而，'可以理解的是，發(fā)明的范圍不意欲 因此受到限制，所述設(shè)備的這些變化和進(jìn)一步的改良，和此處所述的將被考慮到的本發(fā)明原理的進(jìn)一步應(yīng)用，對本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通 常是可以想到的。
如上面所公開的，在某些方面，本發(fā)明涉及可移植的醫(yī)療用材料，并且 涉及用于產(chǎn)生和使用可移植的醫(yī)療用材料的物品和方法。在某些特定的實(shí)施 方案中，本發(fā)明提供了醫(yī)療用物品，其包括一個三維主體，該三維主體是用 一種或多種可移植材料形成的，其中所述主體具有這樣的性質(zhì)，即所述主體 一旦用生物相容性液體浸濕，可被打斷且破裂為可變形物質(zhì)——如油灰或糊 劑，其中所述主體被如此構(gòu)造，以便允許生物相容性液體被倒入從而與主體 接觸。在該方式中，在主體不能如同生物相容性液體被充入主體那么快的吸 收生物相容性液體的情況下，大量液體可被倒入，并且被主體保持住，直到 這些液體被吸收。這樣的情況可發(fā)生，例如，在主體的孔不足以立刻吸收所 有被充入液體的情況下，和/或在主體表現(xiàn)出其它特征的情況下，即如下特 征，參與抵抗被應(yīng)用到主體表面上的液體被立刻吸收，如主體的組成與濕潤 液體有關(guān)(例如它們的親水和/或疏水特性)，膜層的存在，或主體表面上的 其它相對的流動阻力特征，和/或其它特征。
在本發(fā)明的一些形式中，提供了具有主體的醫(yī)療物品，該主體將表現(xiàn)出 可打斷特征，如當(dāng)該主體與液體組合時(shí)，可通過物理操作(例如手工壓碎和 捏碎)被打碎。 一旦受到這樣的操縱，所形成材料將表現(xiàn)出比原始主體更加 可變形的特征，如由油灰、糊劑或更加可流動的形式提供的材料，例如取決 于與給定數(shù)量的主體材料固體進(jìn)行混合的液體數(shù)量。在某些期望的實(shí)施方案 中，主體一旦浸濕且打碎就會形成可變形材料，將是表現(xiàn)出結(jié)合了包括柔韌 性、粘結(jié)性和形狀保持性的優(yōu)勢特性的油灰。
在這一方面，此處所用的術(shù)語"可塑的(malleable)"指，該材料通過 施加壓力從第一形狀被永久地轉(zhuǎn)換為第二形狀。此處所用的術(shù)語"有粘性的 (cohesive)"指油灰一旦拉伸，趨向于保持單一的、連接的塊，包括表現(xiàn)出 一旦拉伸，在基本上沒有破裂的情況下，進(jìn)行伸長的能力。在含有不可溶的 膠原纖維或另一種天然的或合成的纖維材料的本發(fā)明油灰的上下文中， 一旦 拉伸，有優(yōu)勢的油灰表現(xiàn)出伸長，在這個過程中存在顯著水平的彼此緊貼的 交錯纖維變顯得顯而易見。正如此處所用，術(shù)語"形狀保持(shape-retaining)" 指油灰材料非常有粘性，除非受到壓力的作用，趨向于保持在被放置時(shí)的形狀。另一方面，根據(jù)本發(fā)明形成的較薄的糊劑比油灰更易于流動，因此一旦 應(yīng)用到表面上，基本上在重力的作用下(例如倒入或涂泥)會變形。進(jìn)一步， 也可用根據(jù)本發(fā)明的物品制備低粘性、高可流動性(例如可注射的)材料。 本發(fā)明的醫(yī)療用物品包括任何合適的可移植材料，期望的是生物可降解 材料。合適的這種材料包括，例如，天然聚合物，如多糖、蛋白質(zhì)和多肽、 糖胺聚糖、蛋白聚糖、膠原蛋白、彈性蛋白、透明質(zhì)酸、硫酸皮膚素、幾丁 質(zhì)、脫乙酰殼多糖、果膠、(改性)葡聚糖、(改性)淀粉或其混合物或復(fù)合 物。合成的聚合物也可以被使用，包括例如可生物降解的合成聚合物，如聚
乳酸、聚乙醇酸交酯、聚乳酸聚乙醇酸聚合物("PLGA")、聚己酸內(nèi)酯("PCL")、
聚(二氧環(huán)己酮)、聚(三亞甲基碳酸酯)共聚物、聚葡糖酸、聚(富馬酸二羥 丙酯)、聚(對苯二甲酸乙二醇酯)、聚(對苯二甲酸丁二醇酯)、聚乙二醇、聚 已酸內(nèi)酯共聚物、聚羥基丁酸酯、聚羥戊酸酯、酪氨酸衍生聚碳酸酯和任何 自由的或(多-)嵌段共聚物，如二聚物、三元共聚物、四元共聚物等，可 用與先前所列的均聚物和共聚物相關(guān)的單體聚合?？梢院芎玫乩斫獾剑@些 和其它可移植的材料，或其組合，可在本發(fā)明的這些方面中使用。
纖維材料，包括纖維蛋白質(zhì)材料，可在本發(fā)明的可移植材料中使用。這 些包括，作為例子，包括膠原蛋白、彈性蛋白、纖維粘連蛋白、層粘連蛋白 或其它相似結(jié)構(gòu)的、形成纖維的蛋白質(zhì)。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，可移植材料將包括一種或多種試劑，該試 劑一旦與生物相容性液體混合，就可形成凝膠，例如在被生物相容性液體溶
解后。用于這些目的的形成凝膠的合適的試劑包括，例如植物提取物如瓊
脂、洋車前子(ispaghula)、洋車前子纖維(psyllium)、榲槨(cydonia)或 長角豆屬；植物油如氫化蓖麻油；膠如瓜爾膠、阿拉伯膠、哥地膠、剌梧桐 樹膠、黃芪膠或黃原膠；合成及天然多糖如烷基纖維素、羥烷基纖維素、纖 維素醚、纖維素酯、硝化纖維、糊精、瓊脂、卡拉膠、果膠、帚叉藻膠或淀 粉或淀粉衍生物如羥基乙酸淀粉鈉；多糖如瓊脂和卡拉膠；多肽如玉米蛋白、 白明膠、可溶的膠原蛋白和聚明膠肽；或者任何這些或其它合適的凝膠劑中 的兩種或多種的混合物。進(jìn)一步，在本發(fā)明的一些變體中，在生物相容性濕 液體中可溶的形成凝膠的試劑將與在生物相容性液體不可溶的可移植材料 一起使用，例如上面所討論的不可溶的纖維材料，以最終形成糊劑、油灰或更加可流動的濕移植材料。
本發(fā)明的移植材料也可包括礦物質(zhì)組分。所用的礦物質(zhì)可包括天然或合 成的礦物質(zhì)，該礦物質(zhì)可為骨頭內(nèi)生有效地提供支架。例證性地，礦物質(zhì)基 質(zhì)可以是選自如下的一種或多種材料骨顆粒、Bioglass 、磷酸三鈣、雙相 磷酸鈣、羥基磷灰石、珊瑚羥基磷灰石和生物相容性陶瓷。雙相磷酸f丐是用
于本發(fā)明的尤其渴望的合成陶瓷。這樣的雙相磷酸轉(zhuǎn)的磷酸三^:羥基磷灰 石的重量百分比為大約50:50至大約95:5，更優(yōu)選地為大約70:30至大約 95:5，甚至更優(yōu)選地為大約80:20至大約卯:IO，最優(yōu)選地為大約85:15。特 別地，礦物質(zhì)材料的平均粒徑在大約0.4到5.0 mm之間，更典型地在大約 0.4到3.0 mm之間，且渴望在大約0.4到2.0 mm之間。
在本發(fā)明的另一個方面，礦物質(zhì)材料可包括骨顆粒，可以是網(wǎng)狀骨質(zhì)的， 但優(yōu)選是皮質(zhì)的，被磨碎以便為顆粒狀礦物質(zhì)材料提供上述范圍內(nèi)的平均粒 徑。人和非人來源的骨頭都適合在本發(fā)明中使用，所述骨頭相對于哺乳動物， 本身可以是自體的(autographic)、同種異體的(allographic)或異種的
(xenographic)，以接受移植物。當(dāng)使用骨顆粒作為礦物質(zhì)材料，或者在礦 物質(zhì)材料中使用骨顆粒時(shí)，可使用本技術(shù)領(lǐng)域已知的適當(dāng)?shù)念A(yù)處理來最小化 疾病傳播和/或免疫原性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
在一個實(shí)施方案中，已經(jīng)被預(yù)處理降低或去除了其免疫原性的異種骨被 用在本發(fā)明的多孔礦物質(zhì)基質(zhì)中，或者用作本發(fā)明的多孔礦物質(zhì)基質(zhì)。例如， 可將骨頭煅燒或者脫蛋白質(zhì)，以降低與移植材料的免疫原性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
可用本發(fā)明的移植材料傳送的生物活性試劑包括，但不限于，抗微生物 劑、抗生素、抗分支桿菌劑(antimyobacterial)、抗真菌劑、抗病毒劑、抗 腫瘤劑、抗癌劑、影響免疫響應(yīng)的試劑、血鈣調(diào)節(jié)劑、在葡萄糖調(diào)控中有用 的試劑、抗凝血劑、抗血栓劑、抗高血脂劑(antihyperlipidemic agents)、心 臟藥、擬甲狀腺和抗甲狀腺藥物、腎上腺素、抗高血壓藥、膽堿能藥物
(cholnergics)、抗膽堿劑、解痙攣劑、抗?jié)儎?、骨骼肌和平滑肌松弛劑?前列腺素、 一般的過敏反應(yīng)抑制劑、抗組胺藥物、局部麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥、麻 醉藥品拮抗劑(narcotic antagonists)、 止咳藥(antitussives)、鎮(zhèn)靜安眠藥
(sedative-hypnotic agents)、抗驚厥藥、抗精神病劑、抗焦慮劑、抗抑郁 劑、anorexigenlcs、非甾體抗炎藥、甾體抗炎藥、抗氧化劑、血管活性藥物、骨頭活性藥物、成骨因子、抗關(guān)節(jié)炎藥物和診斷試劑。
生物活性試劑也可通過組織材料提供，例如包括自體組織材料，所述自 體組織材料被整合到將被移植到病人體中的材料中。這樣的組織材料可包括 血液或血液部分、骨髓或骨髓部分、和/或來自將被治療的病人或另一個合 適的動物來源的細(xì)胞或其它有益組織組分的來源。
諸如此處描述的那些生物活性試劑可通過簡單混合或其它方式被均勻 地或者部分地整合到可移植材料中，和/或可以與另一種載體形式或介質(zhì)一 起被整合，如微球體或另一種微粒制劑。形成微粒的合適的技術(shù)在本技術(shù)領(lǐng) 域是熟知的，可被用于導(dǎo)引或封裝生物活性試劑，之后一旦形成三維主體和 /或一旦浸濕主體(例如，通過將微粒整合到濕液體中或其它方式)，微?？?被分散在可移植材料中。
在另一個方面，本發(fā)明提供了一種制造的物品，所述物品包括移植材 料主體，例如干燥的移植材料，可與適當(dāng)數(shù)量的含水介質(zhì)或其它潤濕試劑混 合，以便制備本發(fā)明的油灰或其它變濕的移植材料。
根據(jù)本發(fā)明的移植材料主體可以任何合適的形式被提供，包括圓柱體、 立方體或其它形狀，其中定義了一個或多個貯液器，用于接受大量的濕潤液 體，例如將在濕制劑如油灰、糊劑或來自移植材料的更加可以流動的物質(zhì)中 使用。類似地，在本發(fā)明的移植主體中定義的一個或多個貯液器可以是任何 合適的形狀，包括不規(guī)則的橫截面形狀，或規(guī)則的橫截面形狀，如長方形、 正方形、圓形、卵形或其它合適的形狀。
可使用任何合適的技術(shù)制備本發(fā)明的移植材料主體，包括例如通過鑄造 其中業(yè)已加入了干成分的液體介質(zhì)，然后用任何適當(dāng)?shù)姆绞饺缈諝飧稍锘騼?干法干燥該介質(zhì)。其它已知的制備技術(shù)如模制、擠壓、機(jī)械加工及其類似 技術(shù)也可在本發(fā)明的移植材料主體的制備中使用。
參考圖l，描述了本發(fā)明的一個例證性的、干燥多孔移植主體ll。主體
11有鑄造材料12，其定義出貯液器13。貯液器13有底表面14和側(cè)壁15， 該貯液器13可容納在形成油灰的過程中浸濕主體11的液體，這樣可將液體 方便地充入到貯液器13中，且允許隨著時(shí)間的推移浸透到主體11中。主 體11有上表面16，該上表面16包圍著貯液器13，以及側(cè)壁17和底表面18。 參考圖2，所示為本發(fā)明的另一個移植主體21。移植主體21包括在其中定義出的多個貯液器22、 23、 24和25。主體21有繞著IC液器22-25定 義出的上表面26，以及側(cè)壁27和底表面28。在使用中， 一種或多種生物 相容性液體可被充入到一個、 一些或全部貯液器22-25中，且允許浸透到移 植主體21中。
主體(例如11，21)將表現(xiàn)出可打斷特性，這樣可通過物理操縱(例如 手工壓碎且捏碎)使主體破裂，當(dāng)與液體混合時(shí)，形成油灰。因此，在主體 的形狀中形成的材料之間的化學(xué)的、共價(jià)交聯(lián)，即便有，通常將是最小的。 可使用為主體(11和21)提供完整性的其它模式，例如脫水加熱交聯(lián)、或 由離子鍵或氫鍵給與的交聯(lián)或粘附力。因此將可以理解到，可在主體(11，21) 中存在交聯(lián)，但將是這樣的性質(zhì)，使主體是可打斷的，以形成此處描述的油 灰或其它可變形的濕移植材料。在某些形式中，主體(11，21)將是相對無彈 性的、可破裂的和/或易碎的材料，這些材料在干燥和/或濕情況下，將表現(xiàn) 出基本上沒有形狀記憶。因此，在本發(fā)明的這些形式中， 一旦壓碎移植主體 的一部分區(qū)域，這個部分將表現(xiàn)出基本上沒有能力返回到其原始形狀。
典型地，在其中移植主體(例如11， 21)是相對高度有孔的情況下，主 體與液體載體的混合，以及所得塊的物理捏合或其它混合，將導(dǎo)致主體體積 的減小，例如導(dǎo)致油灰、糊劑或其它更加變形材料體積為原始移植主體體積 的大約30%到大約70%，并且在某些情況下為大約40%到大約60%。這是 移植主體的原始孔隙破裂的結(jié)果，形成了相對小孔或無孔的油灰、糊劑或其 它可變形的移植組合物。然而，將理解到，所制備的可變形的移植材料的體 積可超過原始移植主體的體積。例如，在用相對多孔的主體制備高度可流動 移植材料的情況下，與移植材料主體混合的液體材料的數(shù)量可相對高且充 足，以導(dǎo)致可移植的材料的體積可與原始主體的體積相比或超過，甚至在使 用相對多孔的移植主體的情況下。因此，在移植主體具有低孔隙度或者是基 本上沒有孔的情況下，濕液體添加到主體中且與主體的混合會導(dǎo)致濕移植材 料體積大于原始移植主體的體積。考慮到此處的教導(dǎo)，本發(fā)明的這些和其它 變化對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將很好理解。
液體載體通常將是含水物質(zhì)，包括例如滅菌水、生理鹽水、血液、骨髓、 骨髓部分或其它溶液(有或沒有有機(jī)共溶劑)、乳液或懸浮液，它們提供充 足的濕特征以形成本發(fā)明的油灰、糊劑或其它可變形材料。在某些使用中，本發(fā)明的移植主體如干燥的、有孔的主體(例如11, 21) 可與足夠數(shù)量的生物相容性液體如含水介質(zhì)混合，以制備油灰、糊劑、可流 動或另外可變形形式的材料。在某些使用模式中，液體材料將被添加到主體 (例如11, 21)的貯液器中，并沉積在其中，并且保持一段時(shí)間，以便大量液 體材料被浸透到主體中。在該方式中，液體材料可被快速且方便地充入且與 主體接觸，具有提高的保證性，以便所有充入的液體將浸泡主體，而不會流 過主體進(jìn)入到臨近表面等。這為主體和最終制備的制劑將被浸濕到期望程 度，和/或大量的液體材料在轉(zhuǎn)移中不會損失提供了更強(qiáng)的保證。這在液體 材料含有一種或多種生物活性試劑，以及渴望控制給病人的試劑劑量的情況 中尤其重要。
依據(jù)本發(fā)明的某些方面，移植材料主體將定義至少一個適合接受且容納 顯著體積的生物相容性液體的貯液器。貯液器的體積可根據(jù)被整合到主體中
的移植材料的體積和其它因素來改變，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，將是至
少大約1立方厘米(cc),至少大約3 cc，或至少大約5 cc。這些體積可由圖 1中所示的單一貯液器提供，或者由圖2中所示的多個貯液器提供。作為例 證，這樣的體積可由1到10個所定義的貯液器，或者1到大約5個貯液器
來限定。
在本發(fā)明的其它形式中，當(dāng)相對于主體的外輪廓定義的體積考慮時(shí)，貯 液器的體積可代表一個基本比率。在某些實(shí)施方案中，貯液器與主體的體積
比例是至少大約1:10，至少大約1:5，或者至少大約1:3。在大的貯液器實(shí)施 方案中，貯液器與主體的體積比例是至少大約1:2，或者至少大約1:1。根 據(jù)本發(fā)明，大于l:l的體積比例也是可能的。而且，這些體積比例可由單個 定義的貯液器或多個定義的貯液器提供。作為例證，這樣的體積比例可由1 到大約10個定義的貯液器提供，或者1到大約5個貯液器提供。
在本發(fā)明的特別的實(shí)施方案中，移植材料主體占據(jù)大約1 cc至高達(dá)大 約50cc的體積，且包括一個貯液器或多個貯液器，貯液器的總體積為大約 lcc到大約50 cc，貯液器與主體的體積比例在大約1:5到大約2:1的范圍內(nèi)。 在其它實(shí)施方案中，主體占據(jù)大約3cc到大約30cc的體積，且定義了一個 貯液器或多個貯液器，貯液器的總體積為大約3cc到大約30 cc，貯液器與 主體的體積比例在大約1:2到大約2:1的范圍內(nèi)。在上面討論的那些特定實(shí)施方案中，貯液器與主體的體積比例在大約1:1.5到大約1.5:1的范圍內(nèi)。
貯液器在移植材料主體中的體積要足以容納一定數(shù)量的液體濕潤劑，所 述液體濕潤劑是被選擇為最終的、濕移植材料提供期望的稠度，例如為濕材 料提供油灰、糊劑或更加流動特征?？蛇x地，貯液器的尺寸有不充足的體積， 這樣可容納選擇數(shù)量的濕潤劑，可為貯液器多次充入濕潤劑。此外，貯液器 可提供或者整合一個或多個標(biāo)記，該標(biāo)記與加入到移植主體中的濕潤劑的期 望體積相互關(guān)聯(lián)。例如，貯液器可被設(shè)計(jì)大小，這樣當(dāng)快被填滿容積時(shí)，期 望數(shù)量的濕潤劑將已經(jīng)被加入到移植主體中，之后隨著時(shí)間的推移，濕潤劑 浸透到主體中?？蛇x地，可在貯液器的壁上或者周圍定義得分標(biāo)記或其它標(biāo) 記，以提供添加到移植主體中的液體數(shù)量的標(biāo)記。仍然進(jìn)一步，在移植主體 定義不止一個貯液器的情況下，貯液器可提供浸濕移植主體的可靠方式，以 濕潤到不同程度，從而導(dǎo)致濕移植材料具有不同的、選擇出的稠度，根據(jù)用 濕潤液體將多少貯液器被充入到容量(或至另一個標(biāo)記)。因此，只有一個 或相對少量的貯液器可被充入液體，以產(chǎn)生(例如在捏合后)可控的、較稠 的油灰樣材料，盡管在最終期望可控的、較稀的糊劑或更加流動的材料的情 況下，相對多的貯液器可被充入液體。因此，根據(jù)本發(fā)明的單一形式的移植 主體可被用于制備變化稠度的最終制劑。這些和其它類似修飾應(yīng)該被考慮， 形成本發(fā)明的一部分。
應(yīng)用到移植主體材料中的濕潤劑的總量將依賴于最終可變形的移植材 料的期望特性，這些材料可以是輕度濕潤的固體塊、油灰、糊劑或更加流動 的液體移植材料，如可注射材料。在許多情況情況下，濕潤液體以足量添加 到，構(gòu)成最終移植材料重量的大約20%到大約95%,更典型地按重量百分比 計(jì)算為大約40%到大約80%，在某些實(shí)施方案中為按重量百分比的大約50% 到大約75%。然而，將理解到，在本發(fā)明的更寬廣的方面，也可使用其它數(shù)
仍然在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療病人的方法，這些方法 涉及將此處描述的醫(yī)療用移植材料移植到病人體中。
在使用中，本發(fā)明的油灰或其它可變形的移植組合物被植入到期望組織 生長(例如，骨頭或軟骨生長)的部位，以便治療疾病、缺損或外傷的位置， 和/或在某些情況下，促進(jìn)人工關(guān)節(jié)固定。組合物的可變形特征使它們的位
12置、形狀和/或模制在渴望新組織生長的空隙中、缺損或其它區(qū)域內(nèi)。在尤 其有利的實(shí)施方案中，可變形材料將是有形狀保持特性的油灰，渴望提供充 足的三維完整性，抵抗當(dāng)被相鄰的身體軟組織在骨移植部位沖擊時(shí)的顯著擠 壓。
可用本發(fā)明的醫(yī)療用油灰組合物處理的例證性的骨修復(fù)部位包括，例 如，損傷導(dǎo)致的部位、在手術(shù)過程中產(chǎn)生的缺損、感染、惡變或發(fā)育畸形的 部位。油灰組合物可在大量的矯形、牙周、神經(jīng)外科以及口腔額面手術(shù)方法 中使用，包括，但不限于，簡單及復(fù)合骨折和不愈合的修復(fù)；外固定和內(nèi)固 定；關(guān)節(jié)重建術(shù)如關(guān)節(jié)固定術(shù)； 一般的成形術(shù)；髖關(guān)節(jié)杯狀關(guān)節(jié)成形術(shù)；股 骨及人工肱骨頭置換術(shù)；股骨頭表面置換術(shù)及全關(guān)節(jié)置換術(shù)；脊椎柱修復(fù)， 包括脊柱融合，和內(nèi)固定；腫瘤手術(shù)，例如填充物減少(deficit filing);椎 間盤切除術(shù)(discectomy);椎板切除術(shù)；脊髓腫瘤切除；前路頸和胸手術(shù) (anterior cervical and thoracic operations); 脊髓損傷修復(fù)；脊柱偵lj凸、脊柱 前凸和脊柱后凸處理；額骨骨折頜間固定；正頜手術(shù)(mentoplasty);顳頜 關(guān)節(jié)置換；牙槽嵴擴(kuò)大和重建；鑲嵌骨移植(inlay osteoimplants);移植和 修正；推鼻竇手術(shù)；美容增強(qiáng)；等。可被修復(fù)或用分離物或包括分離物的 移植物代替的特定骨頭包括，但不限于篩骨；額骨；鼻骨；枕骨；顱頂骨； 顳骨；下頜骨；上頜骨；顴骨；頸椎骨；胸椎骨；腰椎骨；骶骨；肋骨；胸 骨；鎖骨；肩胛骨；肱骨；橈骨；尺骨；腕骨；掌骨；指骨；髂骨；坐骨； 恥骨；股骨；脛骨；腓骨；髕骨；跟骨；跗骨和跖骨。
尤其在本發(fā)明的實(shí)施方案中，主體將包括形成多孔主體的干燥移植材 料，包括顆粒礦物質(zhì)材料，其平均粒徑為大約0.4mm至大約5.0mm，埋入 可打斷的膠原蛋白基質(zhì)中。干燥的多孔移植材料將包括70wtn/。到90wt% (重 量百分比)的顆粒礦物質(zhì)材料，和10wtn/。到30wt。/。的膠原蛋白。膠原蛋白基 質(zhì)將包括不可溶的膠原蛋白纖維和可溶的膠原蛋白，以如上討論的重量百分 比存在，也就是4:1到1:1，有利地是大約75:25至大約60:40，更有利地是 大約75:25至大約65:35，在一個特定實(shí)施方案中是大約70:30。此外，如上 討論的，顆粒礦物質(zhì)材料典型地平均粒徑在0.4到3.0mm之間，更期望在 0.4至U2.0 mm之間。
干燥的多孔主體的密度在大約O.l g/cc至大約0.3 g/cc之間，更期望在大約0.15 g/cc到大約0.25 g/cc之間，在某些方面在大約0.18 g/cc到大約0.25 g/cc之間。這樣的干燥的多孔移植主體也表現(xiàn)出至少大約50%的多孔性， 更期望為至少大約70%至高達(dá)大約90%，在某些實(shí)施方案中，在大約80% 至大約90%的范圍內(nèi)。
一旦就位，本發(fā)明的移植組合物的成骨油灰可有效地誘導(dǎo)且支持骨頭向 內(nèi)生長到期望部位，甚至在靈長類對象如人中，與小型哺乳動物如嚙齒動物 或兔子相比，表現(xiàn)出相對低速的骨形成。
本發(fā)明的成骨油灰組合物，當(dāng)在僅僅中度或低度血管化的骨頭或骨頭部 位使用時(shí)，尤其有利。這些部位特別地存在低速的骨形成，并且因此，載體 的快速吸收呈現(xiàn)出增加的困難。中度或僅僅輕微血管化位點(diǎn)的例子包括，例 如脊柱的橫突或其它后路短節(jié)段，長骨干，尤其是足脛的中間骨干，和顱骨 缺損。本發(fā)明的糊劑或油灰組合物的一個尤其優(yōu)選的用途是作為移植物，促 進(jìn)人類或其它哺乳動物脊柱融合中脊椎之間的關(guān)節(jié)固定，包括，例如椎體間、 后路和/或后外側(cè)融合技術(shù)。
本發(fā)明也提供了可用于制備移植組合物的醫(yī)療試劑盒。這樣的試劑盒包 括根據(jù)本發(fā)明的移植材料主體，以及含水介質(zhì)，或用于與主體組合形成可變 形浸濕材料的其它生物相容性濕潤液體，和/或另一項(xiàng)如承重移植物(例如 脊柱間隔器)和/或治療物質(zhì)，例如成骨物質(zhì)，如骨形態(tài)形成性蛋白(BMP)。 在一個特定形式中，這樣的醫(yī)療試劑盒將包括一種干燥的多孔主體，該主體 定義了一個或多個貯液器，凍干形式的BMP (例如rhBMP-2)，和用于重構(gòu) BMP以制備含水制劑的含水介質(zhì)，然后在制備本發(fā)明的成骨油灰、糊劑或 其它可變形移植材料的過程中該含水制劑被加入到貯液器中。
在選擇的形式中，本發(fā)明提供了可移植的可變形組合物，和制備該組合 物的物品和方法，這些組合物包括一定數(shù)量的生物相容性液體、 一定數(shù)量的 顆粒礦物質(zhì)材料、一定數(shù)量的在生物相容性液體中不可溶的可再吸收的纖維 材料、和一定數(shù)量的在生物相容性液體中可溶的凝膠形成劑，其中，基于(干) 重量與重量比，可再吸收的纖維材料以顯著高于膠凝劑的水平被加入。應(yīng)該 考慮到，此處公開的這些有利的實(shí)施方案形成所公開的本發(fā)明的一部分，不 管物品或移植主體是否定義出貯液器，其中，可變形組合物是使用該物品或 移植主體形成的。優(yōu)選油灰部分
在本發(fā)明的某些特征中，新穎的成分組合提供了醫(yī)療用油灰材料，該油 灰材料不僅含有顯著高水平的大顆粒礦物質(zhì)粒子，而且表現(xiàn)出卓越的柔韌 性、粘合性和形狀保持性。
根據(jù)本發(fā)明所述方面的油灰將包括可溶膠原蛋白和不可溶膠原蛋白的 組合。"可溶的膠原蛋白"指單個原膠原蛋白分子在酸性含水環(huán)境中的溶解 度。原膠原蛋白被認(rèn)為是膠原蛋白纖維的單體單元，其三股螺旋結(jié)構(gòu)很好識 別。此處所用的"不可溶的膠原蛋白"指膠原蛋白不能溶解在含水堿或者沒 有化學(xué)修飾的任何無機(jī)鹽溶液中，包括例如獸皮、碎片和其它哺乳動物或爬 行動物遮蓋物。例如，"天然的不可溶膠原蛋白"可來源于真皮，真皮是動 物皮(例如牛、豬等)的中間層，位于晶粒和肉側(cè)之間。"重組膠原蛋白" 基本上是膠原蛋白纖維片段，已經(jīng)被解聚為單個三螺旋分子，然后暴露在溶 液中，且再次聚集為纖維樣形式。
根據(jù)本發(fā)明的某些特征，醫(yī)療物品及其隨后的制造被安排來提供可塑 的、有粘性的、形狀保持油灰，所述油灰包括礦物質(zhì)粒子和膠原蛋白的組合， 其中膠原蛋白包括不可溶的膠原蛋白纖維，和按照重量百分比計(jì)算的等量或 相對少量的可溶的膠原蛋白。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種 可移植的醫(yī)療用材料，該材料包括可塑的、有粘性的、形狀保持油灰，包括 60wt。/。-75wty。的含水液體介質(zhì)，和分散的礦物質(zhì)粒子，該礦物質(zhì)粒子的平 均粒徑在0.4 mm-5 mm的范圍內(nèi)，以0.25 g/cc-0.35 g/cc的水平。油灰也包 括不可溶的膠原蛋白纖維，以0.04g/cc-0.1g/cc的水平，可溶的膠原蛋白， 以0.01 g/cc-0.08 g/cc的水平，條件是不可溶的膠原蛋白纖維與可溶的膠原蛋 白的重量比例在4:1-1:1的范圍內(nèi)。這樣的油灰可被用作骨導(dǎo)性材料，例如 在骨間隙填充材料應(yīng)用中，和/或可被修飾，引入一種或多種成骨蛋白質(zhì)， 以便提供成骨油灰。例證性地，可塑的、有粘性的、形狀保持、成骨油灰可 包括60wt。/。-75wt。/。的含水液體介質(zhì)，且包括以大約0.6毫克/立方厘米 (mg/cc)-大約2 mg/cc的水平被加入的骨形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)。這樣的油灰包括分 散在其中的礦物質(zhì)粒子，該粒子的平均粒徑在0.4毫米(mm)-5mm的范圍內(nèi)， 以0.25 g/cc-0.35 g/cc的水平分散在所有油灰中。油灰進(jìn)一步包括不可溶的膠原蛋白纖維，以0.04 g/cc-0.1 g/cc的水平，和可溶的膠原蛋白，以0.01 g/cc-0.08 g/cc的水平，進(jìn)一步的條件是不可溶的膠原蛋白纖維與可溶的膠原 蛋白在油灰中的重量百分比在4:1-1:1的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的實(shí)施方案中， 提供了制備這樣的可移植醫(yī)療用油灰材料的方法，這些方法包括提供干燥的 多孔材料，所述干燥的多孔材料包括一種顆粒狀礦物質(zhì)材料，其平均粒徑為 大約0.4 mm至大約5 mm，包埋在可打斷的膠原蛋白基質(zhì)中。干燥的材料可 定義此處描述的一個或多個貯液器，包括70wty。-90wto/。顆粒狀陶瓷材料和 10wty。-30wty。的膠原蛋白。膠原蛋白基質(zhì)包括不可溶的膠原蛋白纖維和可溶 的膠原蛋白，以4:1- 1:1的重量比存在。本發(fā)明的方法包括給干燥材料應(yīng)用 一定數(shù)量的含水介質(zhì)的進(jìn)一步的步驟，例如通過將含水介質(zhì)充入到一個或多 個貯液器中，打斷膠原蛋白基質(zhì)，以便提供可塑的、有粘性的、形狀保持油 灰，該油灰包括60wtn/。-75wtn/。的水。在這些實(shí)施方案的某些方面，含水介 質(zhì)可包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)，以大約0.6mg/cc-大約2mg/cc的水平溶解在 其中，以便產(chǎn)生可移植的成骨醫(yī)療用材料。
仍然在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種移植材料，該移 植材料包括一個干燥的多孔主體，該主體包括一種顆粒狀陶瓷材料，其平均 粒徑在0.4mm-5mm之間，包埋在可打斷的膠原蛋白基質(zhì)中，其中所述主 體包括70wt%-90wt%的顆粒狀礦物質(zhì)材料和10wt% - 30wt。/。的膠原蛋白。 膠原蛋白基質(zhì)包括不可溶的膠原蛋白纖維和可溶的膠原蛋白，其中不可溶的 膠原蛋白纖維和可溶的膠原蛋白以4:1-1:1的重量比存在。干燥的多孔主體 可用生物相容性含水液體浸濕，形成一種可塑的、有粘性的、形狀保持油灰 材料，該材料包括膠原蛋白纖維、含水膠原蛋白凝膠和顆粒狀礦物質(zhì)材料的 混合物。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的膠原蛋白油灰不僅包括可溶的膠原蛋白，而且 包括不可溶的膠原蛋白纖維?？扇艿哪z原蛋白和不可溶的膠原蛋白纖維可首 先單獨(dú)制備，然后混合在一起?？扇艿哪z原蛋白和不可溶的膠原蛋白纖維可 來自牛皮，但也可用其它膠原蛋白來源(例如牛腱、豬組織、重組DNA技 術(shù)和發(fā)酵等等)制備。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了油灰形式的組合物，這些組合物包括 不可溶的膠原蛋白纖維，以0.04g/cc-0.1g/cc的油灰水平，和可溶的膠原蛋白，以0.01 g/cc-0.08 g/cc的油灰水平。在其它實(shí)施方案中，這樣的組合物 包括不可溶的膠原蛋白纖維，在油灰中的水平為大約0.05- 0.08 g/cc，和可 溶的膠原蛋白，在油灰中的水平為大約0.02到大于0.05 g/cc。通常，本發(fā)明 的油灰將包括不可溶的膠原蛋白纖維，其數(shù)量(重量百分比)至少與可溶的 膠原蛋白的數(shù)量相等，或者大于可溶膠原蛋白的數(shù)量，以便為油灰材料有利 地貢獻(xiàn)期望的處理和移植特性。在有利的實(shí)施方案中，膠原蛋白基質(zhì)將包括 不可溶的膠原蛋白纖維和可溶的膠原蛋白，以4:1到1:1的重量百分比存 在，更有利地以大約75:25到大約60:40的重量百分比存在。仍然進(jìn)一步， 本發(fā)明的其它期望的油灰將包括不可溶的膠原蛋白纖維和可溶的膠原蛋白， 其重量百分比為大約75:25到大約65:35，在一個特定的實(shí)施方案中為大約 70:30。
本發(fā)明的醫(yī)療用油灰也包括一定數(shù)量的顆粒狀礦物質(zhì)材料。在本發(fā)明的 某些方面，以至少大約0.25 g/cc的油灰水平，將顆粒礦物質(zhì)加入到本發(fā)明 的油灰組合物中，典型地在大約0.25 g/cc至大約0.35g/cc的范圍內(nèi)。這樣 的相對高水平的礦物質(zhì)將有助于為新組織的向內(nèi)生長提供骨架。
本發(fā)明的油灰形式的組合物可包括顯著比例的液體載體，該液體載體通 常是含水液體，如水、鹽水或緩沖液。在一個方面，本發(fā)明的可塑的、有粘 性的、形狀保持油灰包括大約60wtn/。 - 75wt。/。的含水液體介質(zhì)，如水，有 利地為大約65%-75%的含水液體介質(zhì)(例如水)。
油灰形式的組合物也包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)，骨形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)以有效 量被加入到組合物中，以便當(dāng)在哺乳動物如人類病人中移植時(shí)，從而使油灰 成骨。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的油灰組合物包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)，以 大約0.6毫克/立方厘米(mg/cc)的油灰水平至大約2 mg/cc的油灰水平， 有利地以大約0.8 mg/cc至大約1.8 mg/cc的水平。
正如此處提到的，本發(fā)明的組合物通常將整合至少與不可溶的膠原蛋白 纖維那么多的可溶的膠原蛋白，基于重量，例如以大約4:1至大約1:1的重 量比。有利的油灰將包括比可溶的膠原蛋白更多的不可溶的膠原蛋白纖維， 例如以大約75:25至大約60:40的重量比，更渴望以大約75:25至大約 65:35，在一個特定實(shí)施方案中為大約70:30。用于這些目的的合適的膠原蛋 白材料可使用文獻(xiàn)中已知的技術(shù)制備，或者可以從商業(yè)來源獲得，包括例如
17從Kensey Nash Corporation (Exton, Pa.)，該公司制造已知為Semed S的可溶 性膠原蛋白，已知為SemedF的纖維狀膠原蛋白，和已知為P1076的合成膠 原蛋白。
任何合適的成骨材料可在本發(fā)明的方法和/或組合物中使用，例如包括 獲取的自體骨頭或其它合適的成骨物質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，成骨物質(zhì)可包 括在誘導(dǎo)骨頭形成中有效的生長因子。期望地，生長因子將來自通常已知為 骨形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)(BMPs)的一類蛋白質(zhì)，在某些實(shí)施方案中是重組人(rh) BMPs。這些BMP蛋白質(zhì)，已知具有成骨、軟骨和其它生長和分化活性， 包括rhBMP-2、rhBMP-3、rhBMP4 (也被稱作rhBMP-2B)、rhBMP-5、rhBMP-6、 rhBMP-7(rhOP-l)、 rhBMP-8、 rhBMP-9、 rhBMP-12、 rhBMP-B、 rhBMP-15、 rhBMP-16、 rhBMP-17、 rhBMP-18、 rhGDF-l、 rhGDF-3、 rhGDF-5、 rhGDF-6、 rhGDF-7、 rhGDF-8、 rhGDF-9、 rhGDF-lO、 rhGDF-ll、 rhGDF-12、 rhGDF-14。 例如BMP-2、 BMP-3、 BMP-4、 BMP-5、 BMP-6和BMP-7，公開在美國專 利申請?zhí)?,108,922、 5,013,649、 5,116,738、 5,106,748、 5,187,076和5,141,905 中；BMP-8，公開在PCT公開文本W(wǎng)O91/18098中；BMP-9，公開在PCT 公開文本W(wǎng)O93/00432中；BMP-10,公開在U.S. Pat. No. 5,637,480中； BMP-ll，公開在U.S. Pat. No. 5,639,638中；或者公開在U.S. Pat. No. 5,658,882中的BMP-12或BMP-13;公開在U.S. Pat. No. 5,635,372的 BMP-15;和公開在U.S.專利號5,965,403和6,331,612的BMP-16。也可能 有用的其它組合物包括Vgr-2，和任何生長和分異因子[GDFs]，包括在PCT 申請W094/15965; W094/15949; WO95/01801; WO95/01802; W094/21681; W094/15966; WO95/10539; WO96/01845; WO96/02559和其它文獻(xiàn)中描述 的那些。同樣在本發(fā)明中有用的有BIP，公開在WO94/01557中；HP00269, 公開在JP公開號7-250688中；和MP52,公開在PCT申請WO93/16099 中。所有這些專利和申請的公開內(nèi)容被引入此處作為參考。在本發(fā)明的也有 用的是上述物質(zhì)的異質(zhì)二聚體，和其修飾的蛋白質(zhì)或部分缺失產(chǎn)物。這些蛋 白質(zhì)可以被單獨(dú)使用，或者以兩種或多種蛋白質(zhì)的混合物使用。rhBMP-2是 優(yōu)選的。
BMP可以是重組產(chǎn)生的，或者從蛋白質(zhì)組合物純化得到的。BMP可以 是同源二聚體的，或者是與其它BMPs (例如BMP-2和BMP-6中每一個的單體組成的異源二聚體)的異源二聚體，或與TGF-P超家族其它成員的異
源二聚體，如活動素、抑制素和TGF-(3 1 (例如包括BMP和TGF-(3超家族 的一個相關(guān)成員中每一個的單體的異源二聚體)。這樣的異源二聚體蛋白質(zhì) 的實(shí)例例如被描述在已出版的PCT專利申請WO 93/09229中，將該專利申 請的說明書引入于此作為參考。此處有用的成骨蛋白質(zhì)的數(shù)量是可以有效地 刺激滲透祖細(xì)胞的增加的成骨活性的量，將依賴于幾個因素，包括被處理缺 損的大小和性質(zhì)，載體以及被使用的特定蛋白質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，被傳 送的成骨蛋白質(zhì)的量將在大約0.05至大約1.5mg的范圍內(nèi)。
其它的治療生長因子或物質(zhì)也可在本發(fā)明的油灰中使用，尤其是那些被 用于刺激骨形成的因子或物質(zhì)。這樣的蛋白質(zhì)是已知的，且包括，例如血小 板來源的生長因子、胰島素樣生長因子、軟骨來源的形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)、生長 分化因子，如生長分化因子5 (GDF-5)，和轉(zhuǎn)化生長因子，包括TGF-a和 TGF-p。而且，其它生物來源的基質(zhì)材料如脫I丐骨基質(zhì)(DBM)可被加入到本 發(fā)明的油灰中。
在本發(fā)明中使用的成骨蛋白質(zhì)或其它生物活性試劑可以液體制劑的形 式提供，例如緩沖含水制劑。在某些實(shí)施方案中，這樣的制劑與干燥的移植 材料混合，接受于其上和/或接受在其中；或者，以其他方式與干燥的移植 材料組合，以便制備本發(fā)明的成骨油灰材料。
作為本發(fā)明組合物的進(jìn)一步改進(jìn)，本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將很容易
地意識到，其它成骨增強(qiáng)因子可被加入到組合物中。這樣的額外因子包括， 但不限于，宿主相容性成骨祖細(xì)胞、自體骨髓(autographicbone marrow)、 異體骨髓(allographic bone marrow)、轉(zhuǎn)化生長因子-|3、成纖維細(xì)胞生長因 子、血小板來源的生長因子、胰島素樣生長因子、微球蛋白-P、抗生素、抗 真菌劑、濕潤劑、甘油、甾體類和非甾體類抗炎化合物。
此外，根據(jù)本發(fā)明的其它方面，本發(fā)明的油灰組合物可以被加入到承重 脊柱移植物(例如至少大約10000 N的抗壓強(qiáng)度)中、之上或周圍，移植 設(shè)備如融合器，接合銷(dowel)，或具有袋子、室的其它設(shè)備，或含有成骨 組合物的其它腔，并且被用在脊柱融合如椎間融合中。 一個例證性的用途是 與承重椎間脊柱間隔物一起，實(shí)現(xiàn)中間體融合。
本發(fā)明的醫(yī)療用油灰組合物也可與細(xì)胞一起使用，包括例如來源于胚芽或成年組織來源，和/或培養(yǎng)獲得的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞。例證性地，本發(fā)明 的油灰可整合從將被治療病人(自體細(xì)胞)的血液、骨髓來源或其它組織來 源的細(xì)胞，或來自合適的他生或異種供體來源。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中， 本發(fā)明的油灰整合了一種富含骨髓的片段，例如按照如下文獻(xiàn)中的描述制備
的，McKay等人的美國專利公開號2005/0130301， 2005年6月16日出版， 于2004年7月8日提交的正在出版中的美國專利申請序列號10/887,275， 將該文獻(xiàn)完整地引入于此作為參考。因此，油灰材料可整合富含在結(jié)締組織 生長組分中的骨髓片段，這是通過離心生物樣品(例如來自將被治療的病 人)，將樣品分離為包括富含在結(jié)締組織生長組分中的一個片段的片段來制 備的。然后從分離的樣品分離富含在結(jié)締組織生長組分中的片段，且被整合 到本發(fā)明的油灰材料中，例如，通過在用于上面描述的干燥的、多孔主體的 濕潤介質(zhì)中使用該片段，或者將該片段用作用于上面描述的干燥的、多孔主 體的濕潤介質(zhì)。
參考下述特定實(shí)施例，現(xiàn)在將對本發(fā)明進(jìn)行更加特別的描述。將會理解 到，該實(shí)施例是例證性的，不是對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例l
本發(fā)明的具有rhBMP-2的油灰的制備
將9ml的rhBMP-2 (1.5mg/ml溶液，可以INFUSE Bone Graft得至lj， Medtronic Sofamor Danek， Memphis, TN)的緩沖水溶液加入到在干燥的、 多孔主體中定義的貯液器中。所述主體通常是長方形的，其中心位置有一個 長方形的IC液器。將大量所加入的水溶液沉積在貯液器中，且允許隨著時(shí)間 推移浸透到主體中。該多孔主體的體積為18cc，重量大約為3.8克。所述干 燥的、多孔主體已經(jīng)通過鑄造，然后凍干不可溶的膠原蛋白纖維，酸性可溶 的膠原蛋白和陶瓷顆粒的含水懸浮液來制備，表現(xiàn)出大約85%的孔隙度，包 括如下
材料 Wt%固體雙相CaP顆粒* 80% 不可溶的膠原蛋白纖維 14% Acid可溶的膠原蛋白 6%
*Mastergraft Ceramic Granules,雙相磷酸鈣顆粒，含有85%磷酸 三l丐和15%羥基磷灰石，粒徑0.5-1.6 mm，
在浸透后，將移植材料和加入的rhBMP-2溶液通過捏合充分混合，制 備大約10cc的可移植油灰材料，包括大約70wt。/。的水，含有大約0.3 g/cc雙 相磷酸鈣陶瓷顆粒，0.05 g/cc不可溶的膠原蛋白纖維，0.02 g/cc酸性可溶 的膠原蛋白，和1.5 mg/cc的rhBMP-2。所得到的成骨油灰表現(xiàn)出卓越的處 理和使用性能。油灰保持了其形狀，除非一旦施于作用，形成有夾帶有顆粒 的可塑的、有粘性的、纖維塊，這些塊一旦拉伸時(shí)沒有斷裂將會伸長。
雖然本發(fā)明被示例說明，并且在附圖和前面的描述中被詳細(xì)地描述，但 是同樣內(nèi)容應(yīng)該被認(rèn)為是示例性的且在特性上是非限定性的，應(yīng)該理解到只 有優(yōu)選實(shí)施方案被說明且描述，在本發(fā)明精神內(nèi)的所有的改變和修改，被希 望是受到保護(hù)的。此外，此處引用的所有參考是本技術(shù)領(lǐng)域的普通水平的表 示，因此將其完整地引入作為參考。
權(quán)利要求
1. 一種醫(yī)療物品，所述醫(yī)療物品包括一個三維主體，使用可移植的材料形成的；所述三維主體是可以用生物相容性液體浸濕的；所述三維主體一旦用生物相容性液體浸濕，就是可被打斷的，以便形成一種浸濕的、被打斷的移植材料；和所述三維主體限定出一個或多個貯液器，用于接受所述生物相容性液體。
2. 如權(quán)利要求1的醫(yī)療物品，其中所述一個或多個貯液器的總和體 積為至少大約1 cc。
3. 如權(quán)利要求1的醫(yī)療物品，其中所述三維主體限定出至少一個貯 液器，其單一體積為至少lcc。
4. 如權(quán)利要求3的醫(yī)療物品，其中所述單一體積是至少3cc。
5. 如權(quán)利要求l的醫(yī)療物品，其中所述貯液器與所述主體的體積比 例為至少大約1:10。
6. 如權(quán)利要求1的醫(yī)療物品，其中所述貯液器與所述主體的體積比 例為至少大約1:5。
7. 如權(quán)利要求6的醫(yī)療物品，其中所述主體限定出至少一個貯液器， 其相對于所述主體的體積比為至少1:2。
8. 如權(quán)利要求1的醫(yī)療物品，其中所述可移植的醫(yī)療用材料包括一 種可吸收的聚合物。
9. 如權(quán)利要求8的醫(yī)療物品，其中可吸收的聚合物是天然聚合物。
10. 如權(quán)利要求9的醫(yī)療物品，其中天然聚合物選自膠原蛋白、彈性 蛋白、透明質(zhì)酸、硫酸皮膚素、幾丁質(zhì)、脫乙酰殼多糖、果膠、葡聚糖、改 性葡聚糖、淀粉和改性淀粉。
11. 如權(quán)利要求1的醫(yī)療物品，其中所述一個或多個貯液器中的每一 個包括一個開放的上端、側(cè)壁和一個底表面。
12. 如權(quán)利要求l的醫(yī)療物品，其中所述主體是多孔的。
13. 如權(quán)利要求1的醫(yī)療物品，其中所述主體包括凍干的可移植的材料。
14. 如權(quán)利要求1的醫(yī)療物品，其中所述主體表現(xiàn)出基本上沒有形狀記憶。
15. 如權(quán)利要求1的醫(yī)療物品，其中所述主體包括凍干的膠原蛋白結(jié) 構(gòu)，所述凍干的膠原蛋白結(jié)構(gòu)當(dāng)干燥時(shí)可用手弄散，并且當(dāng)濕潤時(shí)易于用手 混合，以制備可變形的移植材料。
16. 如權(quán)利要求19的醫(yī)療物品，其中所述主體也包括礦物質(zhì)顆粒。
17. —種試劑盒，用于制備可移植的醫(yī)療用材料，所述試劑盒包括 可打斷的三維主體，其包括可移植的材料，所述三維主體限定出一個或多個ie液器，用于接受生物相容性液體；和一定數(shù)量的生物相容性液體，用于浸濕所述可打斷的三維主體。
全文摘要
描述了一種醫(yī)療上有用的物品，該物品包括一個三維主體，所述三維主體包括一種或多種可打斷的物質(zhì)，其中所述一旦用生物相容性液體浸濕，就可打斷，形成一種可變形的可移植的材料，如油灰、糊劑或其它可流動的浸濕移植材料，其中所述主體定義了一個或多個貯液器，用于接受大量的生物相容性液體。也描述了制造這些醫(yī)療材料的方法，和使用這些醫(yī)療材料來治療病人的方法。
文檔編號A61L27/24GK101432030SQ200780015093
公開日2009年5月13日 申請日期2007年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月14日
發(fā)明者J·L·賽弗特, W·F·麥克凱 申請人:華沙整形外科股份有限公司