專利名稱：：眼變態(tài)反應(yīng)治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及眼科病癥的治療或預(yù)防。更具體而言，本發(fā)明涉及阿卡他定(alcaftadine)或6,11二氫-1l-(l-曱基-4-哌啶叉(piperdinylidene))-5H-咪哇并[2，l-b][3]苯并氮雜萆-3-羧酸的組合物，以及用這類組合物治療或預(yù)防眼炎癥和變態(tài)反應(yīng)的方法。相關(guān)申請本申請為美國申請專利系列號為11/688,016的非臨時(shí)申請的部分繼續(xù)申請，其要求享有2006年3月31日提交的發(fā)明名稱為"OcularAllergyTreatments"的美國申請專利系列號為60/788185的臨時(shí)申請的優(yōu)先權(quán)。背景眼睛表面的變應(yīng)性紊亂包括各式各樣的病理學(xué)病癥，包括季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎("SAC")、常年變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎("PAC")、春天角膜結(jié)膜炎和特異反應(yīng)性角膜結(jié)膜炎。據(jù)估計(jì)普通人群中20%以上遭受某種形式的眼變態(tài)反應(yīng)。其中，大約90%遭受SAC、PAC或這兩種疾病。眼變態(tài)反應(yīng)是一種IgE依賴性的(I型)超敏性炎性反應(yīng)，最通常影響20至40歲之間的成人。在易感個(gè)體中，過敏原與眼睛表面的最初接觸刺激過敏原特異性免疫抗體(IgE)的產(chǎn)生。然后IgE與眼粘膜中膜結(jié)合的FcsR-l受體nai've肥大細(xì)胞結(jié)合。肥大細(xì)胞是一種粒細(xì)胞，含許多預(yù)先形成的介質(zhì)，包括組胺和蛋白多糖。一旦肥大細(xì)胞凈皮激活，新形成的化學(xué)介質(zhì)就形成，其包括前列腺素D2、白細(xì)胞三烯和血小板凝聚因子。隨后過敏原與IgE覆蓋的肥大細(xì)胞接觸，導(dǎo)致肥大細(xì)胞微粒內(nèi)所含的預(yù)先形成和新形成的介質(zhì)釋放。變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎的臨床癥狀包括眼瞼的發(fā)癢、紅腫、腫脹、結(jié)膜水肺和流淚。組胺是該變態(tài)反應(yīng)中的主要介質(zhì)。肥大細(xì)胞脫粒后，組胺與位于結(jié)膜內(nèi)的受體結(jié)合。組胺與神經(jīng)細(xì)胞上的Hl受體結(jié)合誘發(fā)癢感。血管內(nèi)皮上的Hl和H2受體的激活誘發(fā)血管舒張并增加血管通透性，促進(jìn)炎癥介質(zhì)如IL-1oc和IL-lP遷移進(jìn)入血管內(nèi)且繼發(fā)粒細(xì)胞補(bǔ)充到結(jié)膜組織內(nèi)。組胺受體的激活導(dǎo)致眼睛充血、結(jié)膜水胂、眼瞼肺脹以及體液由血管滲入周圍的組織，從而導(dǎo)致炎癥。粒細(xì)胞如嗜酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞進(jìn)入結(jié)膜組織內(nèi)的趨化性從而導(dǎo)致進(jìn)一步的組織損傷。歷史上，抗組胺藥曾經(jīng)是治療眼睛變態(tài)反應(yīng)病的主要支持。這類治療在作用的效力、特異性和持續(xù)時(shí)間方面不同。第一代抗組胺藥如非尼拉敏和安他唑啉因其作用迅速而眾所周知。不幸地，這類化合物還引起眼睛不適且其效力只在幾小時(shí)之后減弱。第二代H1拮抗劑如左卡巴斯汀和emadastine存在較小的眼睛不適和具有稍微較長的作用持續(xù)時(shí)間。然而，這類化合物具有有限的抗炎作用，且對抑制炎性反應(yīng)的晚期成分幾乎沒有作用。目前，對眼變態(tài)反應(yīng)治療最有效的治療是諸如奧洛他定、酮替芬和氮簞斯汀的藥物，其兼有抗組胺和穩(wěn)定肥大細(xì)胞的性能。這類治療通常耐受性好且其作用能持續(xù)高達(dá)8至12小時(shí)。盡管有報(bào)道優(yōu)于僅僅影響變態(tài)反應(yīng)單一成分的化合物，但這類化合物通常不能減輕一種以上的眼變態(tài)反應(yīng)癥狀。一種藥物對眼睛發(fā)紅、結(jié)膜水肺和眼瞼腫脹的影響提供超過現(xiàn)有治療的明顯改善。另外，由于大部分新型眼科抗過敏劑具有有限的作用持續(xù)時(shí)間，因而需要每天給藥兩次。具有較長作用持續(xù)時(shí)間的局部用制劑將是有利的，因?yàn)樗梢允敲刻斓稳胍淮?。因此，需要能在作用的效力和持續(xù)時(shí)間方面提供益處同時(shí)提供類似安全特性的新治療。本發(fā)明涉及這些目的和其它目的。發(fā)明詳述本發(fā)明包括通過將阿卡他定施用于患者的眼睛來治療或預(yù)防眼變態(tài)反應(yīng)的方法。本文中描述的發(fā)明至少部分基于以下的意外發(fā)現(xiàn)阿卡他定治療或預(yù)防多種眼變態(tài)反應(yīng)的不同癥狀，使其尤其對治療或預(yù)防眼變態(tài)反應(yīng)有用。本發(fā)明的方法、眼用組合物和藥盒以活性藥物的最小全身吸收來減輕眼變態(tài)反應(yīng)和眼睛炎癥的臨床癥狀。當(dāng)被配制用于局部給藥到眼睛時(shí)，這種不同尋常的性能與優(yōu)良的安全特性和耐受性的結(jié)合，使得該藥物尤其對眼變態(tài)反應(yīng)的治療或預(yù)防有用。特別地，本發(fā)明包括治療或預(yù)防眼變態(tài)反應(yīng)臨床癥狀的方法，包括施用有效量的阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥、或其混合物于患者的眼睛。阿卡他定，化學(xué)名稱亦稱6，11-二氫-ll-(l-曱基-4-哌啶叉)-5H-咪唑并[2,l-b][3]苯并氮雜罩-3-曱醛，具有下面的化學(xué)式該化合物及其制備方法公開于美國專利US5,468,743，在所有的情況下全文引入本文作為參考。本發(fā)明的優(yōu)選方法和眼用組合物含式I化合物阿卡他定，但作為選擇可以以阿卡他定鹽的形式存在。阿卡他定的可藥用鹽可由有機(jī)酸和無機(jī)酸形成。適宜的酸包括但不限于乙酸，4-乙酰胺基苯曱酸，苯磺酸，樟腦磺酸，檸檬酸，2,3:4,6-二-0-異丙叉-2-酮-古洛糖酸一水合物，曱酸，富馬酸，鹽酸，氫溴酸，乳酸，馬來酸，L-(-)蘋果酸，蘋果酸，丙二酸，扁桃酸，曱磺酸，萘磺酸，硝酸，草酸，酞酸，磷酸，丙酸，DL-焦谷氨酸，糖精，水楊酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，三氟乙酸，L-(+)酒石酸和曱苯石黃酸。本文中所用的術(shù)語"眼變態(tài)反應(yīng)"指由病原性的過敏原所引起的眼睛表面的變應(yīng)性紊亂。變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎是優(yōu)選的眼變態(tài)反應(yīng)，且包括各式各樣的病理學(xué)病癥，包括季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎("SAC")、常年變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎("PAC")、春天角膜結(jié)膜炎和特異反應(yīng)性角膜結(jié)膜炎。眼變態(tài)反應(yīng)的"臨床癥狀"包括但不限于眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、眼瞼腫脹、結(jié)膜水腫、流淚、以及鼻炎、鼻充血、流鼻弟、鼻瘙癢以及耳/腭瘙癢、和打噴噢。優(yōu)選本發(fā)明的方法治療或預(yù)防至少兩種、更優(yōu)選至少三種、更優(yōu)選四種以上的臨床癥狀。例如，本發(fā)明的方法治療或預(yù)防下列中的至少一種與變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎相關(guān)的臨床癥狀眼睛發(fā)癢、眼晴發(fā)紅、結(jié)膜水腫、流淚、眼瞼腫脹、鼻充血或流鼻涕。優(yōu)選地本發(fā)明的方法治療或預(yù)防眼睛發(fā)癢和眼睛發(fā)紅；治療或預(yù)防眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅和結(jié)膜水腫；治療或預(yù)防眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、結(jié)膜水腫和流淚；治式I。療或預(yù)防眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、結(jié)膜水腫、流淚和眼瞼腫脹；治療或預(yù)防眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、結(jié)膜水腫、流淚、眼瞼腫脹和鼻充血；治療或預(yù)防眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、結(jié)膜水腫、流淚、眼瞼腫脹、鼻充血和流鼻弟；治療或預(yù)防鼻充血和流鼻涕。本文中所用的術(shù)語"患者，，，指動物，包括哺乳動物，優(yōu)選為人。"有效量，，的阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物，為治療或預(yù)防眼變態(tài)反應(yīng)的癥狀所需要的物質(zhì)的量。有效量在患者與患者之間可能有差異，取決于阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物，單獨(dú)或與一種或多種組合藥聯(lián)合在患者身上產(chǎn)生期望的反應(yīng)的能力。決定有效量的其它因素將包括但不限于疾病狀態(tài)或所要緩解的病癥的嚴(yán)重程度、激素水平、患者的年齡、性別、體重、患者的狀態(tài)以及所治療病理病癥的嚴(yán)重程度，再加上特定患者的同時(shí)使用的藥物或特定的飲食，以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)識到的其它因素，適宜的劑量最終由主治醫(yī)師判斷。可對給藥方案進(jìn)行調(diào)整以提供改善的治療響應(yīng)。有效量還要考慮成分的任何有毒或有害作用要被治療有益作用超過。對于大多數(shù)患者優(yōu)選50juL—滴的0.25%眼用溶液含0.125mg的阿卡他定。假如100%的藥物被全身吸收，一個(gè)70kg的人，雙眼使用滴眼劑(指在每只眼睛中使用)，每天一次，將接受0.25mg/d或每天3.57pg/kg的劑量。由于可能不是全部的量將被吸收，因此假定實(shí)際的全身接觸將較低是合理的。優(yōu)選阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的有效量，在小于約0.25mg和大于或等于約0.015mg之間，更優(yōu)選在約0.030mg和約0.14mg之間，更優(yōu)選在約0.075mg和約0.125mg之間。本文中所用的術(shù)語"可藥用"指當(dāng)與本發(fā)明阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物使用時(shí)一般對患者無毒或無害的物質(zhì)，包括當(dāng)阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物配制成眼科組合物的形式時(shí)，如本文中定義。阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物，可以任何能輸送藥物至患者眼部的給藥途徑、以任何可藥用劑型施用于患者。因此，藥物可以以本文中定義的眼科組合15物的形式、或任何其它適于將有效量的藥物短期或長期輸送至患者眼睛的制劑、裝置或機(jī)械裝置(mechanism)施用于患者。藥物可以以含阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物或用它們包衣的眼科插入物，包括但不限于隱形眼鏡、punctal塞子、或眼睛插入物，施用于患者。在本發(fā)明優(yōu)選的方法中，藥物以眼科組合物的形式局部施用，所述眼科組合物選自眼用溶液或混懸液(即滴眼劑)、眼用藥膏或眼用凝膠劑。另外，本發(fā)明包括治療或預(yù)防眼炎癥臨床癥狀的方法，包括施用有效量的阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥、或其混合物于患者的眼睛。術(shù)語阿卡他定、臨床癥狀、患者、可藥用的、可藥用鹽和有效量都具有它們前述的含義和優(yōu)選范圍。術(shù)語眼炎癥指眼睛前部任何部分的炎癥。這類眼炎癥可由下列中的任何原因或下列原因中的任何組合所引起干眼、佩戴隱形眼鏡、細(xì)菌感染、真菌感染、或病毒感染。優(yōu)選的眼炎癥病因是細(xì)菌感染或病毒感染。狀的方法，包括施用有效^的阿卡「他定:其可藥^用鹽^其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥、或其混合物于患者的眼睛。術(shù)語阿卡他定、患者、可藥用的、可藥用鹽、有效量、眼變態(tài)反應(yīng)和眼炎癥都具有它們前述的含義和優(yōu)選范圍。"機(jī)理癥狀"是引起或抑制諸如眼變態(tài)反應(yīng)或眼炎癥的疾病狀態(tài)的癥狀的細(xì)胞反應(yīng)。；f幾理癥狀包括但不限于血管滲漏、結(jié)膜上皮緊密接合的完整性降低、H4受體的調(diào)節(jié)、以及肥大細(xì)胞降解。本發(fā)明的優(yōu)選方法治療或預(yù)防至少兩種機(jī)理癥狀，更優(yōu)選治療或預(yù)防至少三種^/L理癥狀，更優(yōu)選治療或預(yù)防至少四種^/L理癥狀。例如優(yōu)選的方法治療或預(yù)防血管滲漏、和結(jié)膜上皮緊密接合的完整性降低；治療或預(yù)防血管滲漏、結(jié)膜上皮緊密接合的完整性降低、和H4受體的調(diào)節(jié)；治療或預(yù)防血管滲漏、結(jié)膜上皮緊密接合的完整性降低、H4受體的調(diào)節(jié)、和肥大細(xì)胞降解。進(jìn)一步地，本發(fā)明包括治療或預(yù)防眼變態(tài)反應(yīng)的鼻癥狀的方法，包括施用有效量的阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥、或其混合物于患者的鼻部。術(shù)語阿卡他定、患者、可藥用的、可藥用鹽、眼變態(tài)反應(yīng)和有效量都具有它們前述的含義和優(yōu)選范圍。變態(tài)反應(yīng)性的"鼻癥狀"為如上定義的臨床癥狀的子集，包括鼻炎、鼻充血、流鼻涕、鼻部瘙癢和打噴嚏。優(yōu)選的鼻部癥狀是流鼻涕和鼻充血o阿卡他定可以如上文所述的眼用組合物的形式或適于短期或長期將有效量藥物遞送至患者鼻部(優(yōu)選患者的鼻孔)的任何其它制劑、裝置或機(jī)械裝置施用于患者。在本發(fā)明優(yōu)選的方法中，將阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物以眼用組合物的形式局部施用于患者的鼻孔，眼用組合物的形式選自眼用溶液或混懸液(即，滴鼻劑和噴霧劑)、眼用藥膏或眼用凝膠劑(如本文中定義的)。進(jìn)一步地本發(fā)明包括治療或預(yù)防眼變態(tài)反應(yīng)臨床癥狀的方法，包括施用含阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥、或其混合物的眼用組合物于患者的眼睛。術(shù)語阿卡他定、臨床癥狀、眼變態(tài)反應(yīng)、患者、可藥用的和可藥用鹽都具有它們前述的含義和優(yōu)選范圍。本文中所用的術(shù)語"眼用組合物"指適于施用于眼的任何可藥用的制劑、遞送裝置、機(jī)械裝置或系統(tǒng)。術(shù)語"眼用組合物"包括但不限于溶液、混懸液、凝膠劑、膏劑、隱形眼鏡、植入物、噴霧劑、貯藥庫或適于將阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物短期或長期遞送至眼部的任何其它類型的制劑、裝置或機(jī)械裝置。與口服或可注射制劑相反，眼用組合物顯示出與它們施用于眼部相關(guān)的特定技術(shù)性能，包括避免誘發(fā)各種反應(yīng)的可藥用眼用賦形劑的使用，各種反應(yīng)例如結(jié)膜和角膜的刺激、眼瞼的閉合(closure)、眼淚的分泌以及疼痛反應(yīng)。優(yōu)選的本發(fā)明眼用組合物有利地為含阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用溶液或混懸液(即，滴眼劑)、眼用藥膏或眼用凝膠劑的形式。取決于所選擇的特定形式，組合物可含各種添加劑如緩沖劑、等滲劑(isotonizingagents)、增溶劑、防腐劑、增粘劑、螯合劑、抗氧化劑以及pH調(diào)節(jié)劑。適宜的防腐劑的實(shí)例包括但不限于氯丁醇、脫氫醋酸鈉、苯扎氯銨、十六烷基吡啶f翁氯化物、苯乙醇、對羥基苯曱酸酯、以及千索氯銨。增粘劑可以選自，例如曱基纖維素、羥乙基纖維素、羧曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、聚乙烯醇、羧甲基纖維素、硫酸軟骨素、以及它們的鹽。適宜的增溶劑包括但不限于，聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙二醇、聚山梨酯80和聚氧化乙烯單硬脂酸酯。典型的螯合劑包括但不限于，依地酸鈉、檸檬酸、美國專利申請?zhí)?0/783,557(2006年3月17日提交的，發(fā)明名稱為"使氧化不穩(wěn)定的藥物組合物穩(wěn)定的方法(MethodsforStabilizingOxidativelyUnstablePharmaceuticalCompositions)")及其相應(yīng)的非臨時(shí)申請中定義的穩(wěn)定劑，在此全文引入作為參考。穩(wěn)定劑包括<旦不限于，例如，依i也酸鈉和亞碌u酸氪鈉。有用的pH調(diào)節(jié)劑通常選自，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、檸檬酸、磷酸、乙酸、以及鹽酸。眼用組合物的pH可從約5至約8,更優(yōu)選從約6.5至約7.5。更優(yōu)選地，眼用組合物的pH為約7.0。有用的緩沖劑包括但不限于硼酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑、碳酸鹽緩沖劑、以及醋酸鹽緩沖劑。眼用組合物中緩沖劑的濃度可從約1mM至約150mM或更高變化，取決于所選擇的特定緩沖劑。優(yōu)選地，緩沖劑的濃度小于100,更優(yōu)選為約1mM至約25mM,更優(yōu)選濃度為約1mM至約20mM。本文中所用的術(shù)語"賦形劑(vehicle)"是指包括任何適于眼用的載體、稀釋劑或賦形劑(excipient)。"賦形劑(excipient)"指提供一個(gè)或多個(gè)整體(bulk)、賦予令人滿意的加工性能、有助于控制溶出速率、以及賦予組合物其它合乎需要的特性的成分。該術(shù)語尤其包括本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知的化合物，例如在//"W(iZ)ooA:尸/z(2rm"cei^/ca/Exc^^'ew&,(AmericanPharmaceuticalAssociation,Washington,D.C.andPharmaceuticalPress,London,England,4thed.2003)中描述的化合物，在此全文引入作為參考。特別地，對賦形劑進(jìn)行選擇使得眼用組合物不引起眼淚的分泌，那將帶走活性成分?？山邮艿馁x形劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道如何根據(jù)期望的制劑來選擇它們。當(dāng)濃度、量、百分比及其它數(shù)字資料在本文中以范圍的形式表述或給出時(shí)，應(yīng)理解為這樣的范圍形式僅僅是為了方便和簡潔而使用的，因此要靈活地解釋為不僅包括范圍邊界值明確地?cái)⑹龅臄?shù)值，而且包括范圍內(nèi)的每一個(gè)單個(gè)數(shù)值或包含的子區(qū)間，如同每個(gè)數(shù)值和子區(qū)間被明確地?cái)⑹鲆粯?。作為例證說明，"約1重量％至約10重量％"的濃度范圍要解釋為不僅包括約1重量％至約10重量％明確敘述的濃度，而且包括所述范圍內(nèi)的單個(gè)的濃度和子區(qū)間。因此，單個(gè)的濃度如2重量％、5重量％和8重量％、以及子區(qū)間如1重量％至3重量％、5重量％至9重量％等等都將包括在該數(shù)值范圍內(nèi)。本文中所用的術(shù)語"約"指增或減所述值的大約百分之十，因此"約50%重量"指大約45%至55%重量。典型地，本發(fā)明眼用組合物中阿卡他定的濃度將是約0.005%重量至約10.0%重量，優(yōu)選為約0.005至約0.4%的濃度，特別優(yōu)選為約0.1%至約0.35%的濃度。50juL—滴的0.25%眼用溶液含0.125mg的阿卡他定。假如100%的藥物被全身吸收，一個(gè)70kg的人，雙眼使用滴眼劑(指在每只眼睛中使用)，每天一次，將接受0.25mg/d、或每天3.57mg/kg的劑量。由于可能不是全部的量將被吸收，因此假定實(shí)際的全身接觸將較低是合理的。進(jìn)一步地，本發(fā)明還包括一種治療或預(yù)防眼睛變態(tài)反應(yīng)機(jī)理性癥狀的方法，包括給患者的眼睛施用包含阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用組合物。術(shù)語阿卡他定、機(jī)理性癥狀、患者、可藥用的以及可藥用鹽，都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。更進(jìn)一步地，本發(fā)明包括一種治療或預(yù)防眼睛炎癥臨床癥狀的方法，包括給患者的眼睛施用包含阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用組合物。術(shù)語阿卡他定、臨床癥狀、患者、可藥用的以及可藥用鹽、眼睛炎癥、以及眼用組合物，都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。更進(jìn)一步地，本發(fā)明包括一種治療或預(yù)防眼晴炎癥機(jī)理性癥狀的方法，包括給患者的眼睛施用包含阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用組合物。術(shù)語阿卡他定、機(jī)理性癥狀、患者、可藥用的以及可藥用鹽、眼睛炎癥、以及眼用組合物，都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。進(jìn)一步地，本發(fā)明包括包含阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用組合物。術(shù)語眼用組合物、阿卡他定、可藥用鹽都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。優(yōu)選所述眼用組合物還包含在本文中定義的賦形劑。更進(jìn)一步地，本發(fā)明包括阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物在制備治療或預(yù)防眼睛變態(tài)反應(yīng)的臨床癥狀的藥物中的用途。術(shù)語阿卡他定、臨床癥狀、眼睛變態(tài)反應(yīng)、可藥用鹽都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。更進(jìn)一步地，本發(fā)明包括阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物在制備治療或預(yù)防眼睛炎癥的臨床癥狀的藥物中的用途。術(shù)語阿卡他定、臨床癥狀、眼睛炎癥、可藥用鹽都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。更進(jìn)一步地，本發(fā)明包括阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物在制備治療或預(yù)防眼睛變態(tài)反應(yīng)或眼睛炎癥的機(jī)理性癥狀的藥物中的用途。術(shù)語阿卡他定、機(jī)理性癥狀、眼睛變態(tài)反應(yīng)、眼睛炎癥、可藥用鹽都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。更進(jìn)一步地，本發(fā)明包括包含眼用組合物的藥盒，其中包括包含阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用組合物，裝在由可藥用包裝材料制造的容器內(nèi)。術(shù)語眼用組合物、阿卡他定、可藥用鹽都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍?？伤幱冒b材料包括但不限于低密度聚乙烯("LDPE，，)、高密度聚乙烯("HDPE，，)、聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚酯(如聚乙烯對苯二曱酸酯和聚乙烯萘酸酯)、尼龍、聚(氯乙烯)、聚(偏氯乙烯)、聚(四氟乙烯)及其它本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的材料。由LDPE或HDPE制造的柔韌性的瓶子為特別優(yōu)選。商業(yè)來源的這類材料包括但不限于由DuPont制造的DuPont20系列特制品聚乙烯、由EastmanChemicalCompany制造的TenitePolyethylene183OFNatural、由Basell制造的Purell1840Polyethylene。特別優(yōu)選的材料是DUPONT20-6064(E.I.duPontdeNemoursandCompany,Wilmington,DE),優(yōu)選的LDPE包裝材料，常通過注坯吹塑加工用于制造裝眼用組合物的柔韌性滴瓶，被美國食品和藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于這種應(yīng)用。藥盒可裝有多劑量的含阿卡他定的眼用組合物或單用劑量的阿卡他定。在填充之前，通常將這類瓶子通過Y照射或用環(huán)氧乙烷氣體通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行滅菌。不過，申請人已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，用環(huán)氧乙烷氣體代替Y射線對LDPE瓶子滅菌是優(yōu)選的，因?yàn)橛肶射線滅菌的瓶子可能出現(xiàn)活性成分的穩(wěn)定性降低。6,11-二氫-ll-(l-甲基-4-哌啶叉)-5H-咪唑并[2,l-b][3]苯并氮雜輩-3-羧酸("CAS#147083-93-0")具有下面的化學(xué)式C02H式n式II化合物公開于美國專利US5,468,743。優(yōu)選的方法和眼用組合物可含所述的式II,但式II可以其可藥用鹽、N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥、或其混合物的形式存在于方法和眼用組合物中。特別地本發(fā)明包括一種治療或預(yù)防眼睛變態(tài)反應(yīng)臨床癥狀的方法，包括給患者的眼睛施用有效量的式II化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物。術(shù)語式II化合物、臨床癥狀、眼睛變態(tài)反應(yīng)、患者、可藥用的以及可藥用鹽，都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。術(shù)語"有效量的"式n化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物為治療或預(yù)防眼睛變態(tài)反應(yīng)的癥狀所需要的物質(zhì)的量。如先前關(guān)于有效量的阿卡他定，其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的描述，有效量的式II化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物，在患者與患者之間可能有差異，取決于式II化合物、其可藥用鹽、N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥和其混合物，單獨(dú)或與一種或多種組合藥物相結(jié)合在患者身上產(chǎn)生期望的應(yīng)答的能力。決定有效量的因素為普通技術(shù)人員已知，一些因素在本文中被提及。優(yōu)選式II化合物的有效量在小于約0.25mg和大于或等于約0.015mg之間，更優(yōu)選在約0.030mg和約0.14mg之間，更優(yōu)選在約0.075mg和約0.125mg之間。進(jìn)一步地，本發(fā)明包括一種治療或預(yù)防眼睛炎癥臨床癥狀的方法，包括給患者的眼睛施用有效量的式II化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物。術(shù)語式II化合物、臨床癥狀、眼睛炎癥、患者、可藥用的、可藥用鹽、以及有效量都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。21此外本發(fā)明包括一種治療或預(yù)防與眼睛變態(tài)反應(yīng)或眼睛炎癥相關(guān)的機(jī)理性癥狀的方法，包括給患者施用有效量的式II化合物、其可藥用鹽、N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物。術(shù)語式n化合物、患者、可藥用的、可藥用鹽、有效量、機(jī)理性癥狀、眼睛變態(tài)反應(yīng)、以及眼睛炎癥都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。更進(jìn)一步地，本發(fā)明包括一種治療或預(yù)防眼睛變態(tài)反應(yīng)的鼻癥狀的方法，包括給患者的鼻子施用有效量的式II化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物。術(shù)語式II化合物、患者、可藥用的、可藥用鹽、鼻癥狀、以及有效量都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。進(jìn)一步地本發(fā)明包括一種治療或預(yù)防眼睛變態(tài)反應(yīng)臨床癥狀的方法，包括給患者的眼睛施用包含式II化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用組合物。術(shù)語式II化合物、臨床癥狀、患者、眼用組合物、可藥用的、以及可藥用鹽，都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。進(jìn)一步地，本發(fā)明還包括一種治療或預(yù)防眼睛變態(tài)反應(yīng)機(jī)理性癥狀的方法，包括給患者的眼睛施用包含式II化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用組合物。術(shù)語式n化合物、^/l理性癥狀、患者、可藥用的、以及可藥用鹽，都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。更進(jìn)一步地，本發(fā)明包括一種治療或預(yù)防眼睛炎癥臨床癥狀的方法，包括給患者的眼睛施用包含式II化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用組合物。術(shù)語式II化合物、臨床癥狀、患者、可藥用的以及可藥用鹽、眼睛炎癥、以及眼用組合物都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。更進(jìn)一步地，本發(fā)明包括一種治療或預(yù)防眼睛炎癥機(jī)理性癥狀的方法，包括給患者的眼睛施用包含式II化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用組合物。術(shù)語式n化合物、機(jī)理性癥狀、患者、可藥用的以及可藥用鹽、眼睛炎癥、以及眼用組合物都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。進(jìn)一步地，本發(fā)明包括包含式II化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用組合物。術(shù)語眼用組合物、式II化合物、可藥用鹽都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。優(yōu)選所述眼用組合物還包含在本文中定義的賦形劑。更進(jìn)一步地，本發(fā)明包括式II化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物在制備治療或預(yù)防眼睛變態(tài)反應(yīng)臨床癥狀的藥物中的用途。術(shù)語式II化合物、臨床癥狀、眼睛變態(tài)反應(yīng)、可藥用鹽都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。更進(jìn)一步地，本發(fā)明包括式II化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物在制備治療或預(yù)防眼睛炎癥臨床癥狀的藥物中的用途。術(shù)語式II化合物、臨床癥狀、眼睛炎癥、可藥用鹽都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。更進(jìn)一步地，本發(fā)明包括式II化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物在制備治療或預(yù)防眼睛變態(tài)反應(yīng)或眼睛炎癥的機(jī)理性癥狀的藥物中的用途。術(shù)語式II化合物、機(jī)理性癥狀、眼睛變態(tài)反應(yīng)、眼睛炎癥、可藥用鹽都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。更進(jìn)一步地，本發(fā)明包括含眼用組合物的藥盒，其中眼用組合物包含式II化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物，裝在由可藥用包裝材料制造的容器內(nèi)。術(shù)語眼用組合物、阿卡他定、可藥用鹽以及可藥用包裝材料，都具有它們上述的含義和優(yōu)選的范圍。實(shí)施例本發(fā)明通過下面實(shí)施例進(jìn)一步說明。實(shí)施例用于例證說明而不是旨在限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1:阿卡他定眼用溶液按照表I配制含阿卡他定的眼用溶液。為了確保無菌，在裝入已預(yù)先進(jìn)行環(huán)氧乙烷滅菌的LDPE瓶子之前使溶液通過0.22微米滅菌過濾哭6口o23表1<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實(shí)施例2:抗變態(tài)反應(yīng)活性在豚鼠中將阿卡他定抗變應(yīng)性結(jié)膜炎急性期反應(yīng)(水腫和紅斑)的效果與其它已知的抗過敏原的效果相比較，其中豚鼠被全身敏化至兔皮鱗并在17天后用兔過敏原局部攻擊。給重約230至250g的麻醉的雄性白毛豚鼠(Dunkin-Hartley)在左四頭肌肌內(nèi)注射50ju1的純化兔過敏原。兔過敏原由Al(OH)r吸附的兔鱗組成(Halab,布魯塞爾，比利時(shí))，其已被勻化并用無菌生理鹽水洗凈防腐劑(0.5。/。(v/v)苯盼)。在攻擊之前24小時(shí)和1小時(shí)將阿卡他定以0.005mg/kg至1.0mg/kg的劑量經(jīng)口服施用至每只眼睛。其它的試驗(yàn)化合物包括奧沙米特，酮替芬，阿司咪唑，西替立。秦，氯雷他定和特非那定，以0.1mg/kg和1.0mg/kg的劑量施用。在敏化后第17天通過滴入25jul的100%正常家兔血清攻擊左眼。在該過敏原攻擊的同時(shí)，右眼滴入25ju1的1.5mg/ml溶于去離子的微孔濾過水中的組胺二鹽酸鹽(98%,Sigma)。在攻擊后三十分鐘，評價(jià)兩只眼睛瞼板和球結(jié)膜中的水胂和紅斑并由受過訓(xùn)練的技師評分為不存在(O),弱(l)，中等(2),嚴(yán)重(3)或非常嚴(yán)重(4)。從O.lmg/kg的劑量開始，阿卡他定顯著地減輕急性過敏癥狀。在該試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)阿卡他定比奧沙米特、酮替芬和特非那定更有效(在同等的mg/kg基礎(chǔ)上)，比阿司咪唑、西替立溱和氯雷他定明顯更有效。實(shí)施例3:局部用的阿卡他定對變應(yīng)性結(jié)膜炎的活性在鼠的活性過敏性反應(yīng)模型中已經(jīng)顯示阿卡他定能預(yù)防變應(yīng)性結(jié)膜炎的體征和癥狀。在兩周時(shí)且在治療和攻擊之前將年齡為5-7周、體重在12.55至17.73克之間的雄性SWR/J小鼠(TheJacksonLaboratory,BarHarbor,Mame)用100|u1劑量的50ng短豚草過敏原(GreerLabs,Inc,Lenoir,NC)的混懸液和lmg的氫氧化鋁(FisherScientific,Pittsburgh,PA)通過腹腔內(nèi)注射每文化。在第14天時(shí)，首先對小鼠進(jìn)行基線測試以確保它們在治療給藥和攻擊之前不呈現(xiàn)出明顯的刺激。然后在用1.5mg在磷酸鹽緩沖鹽水中的短豚草過敏原攻擊之前用阿卡他定0.0625%眼用溶液、陽性對照(含酮替芬0.05%和非尼拉敏0.5%組合的眼用溶液)、或空白對照劑局部給藥于眼睛。在過敏原攻擊之后15分鐘，通過對結(jié)膜的發(fā)紅、結(jié)膜水腫、流淚和瞼水肺評分來對小鼠變應(yīng)性結(jié)膜炎的臨床征象進(jìn)行評價(jià)。臨床征象的嚴(yán)重程度由受過訓(xùn)練的技師采用標(biāo)準(zhǔn)化的0-2的等級進(jìn)行評分。阿卡他定比陽性對照在預(yù)防發(fā)癢、發(fā)紅、結(jié)膜水腫和瞼水肺上更有效。在預(yù)防流淚上阿卡他定與陽性對照等效，且比空白對照劑更有效。實(shí)施例4:阿卡他定眼用溶液對人的作用在有變應(yīng)性結(jié)膜炎病史的成年志愿者身上進(jìn)行的結(jié)膜過敏原攻擊("CAC")中對實(shí)施例1的阿卡他定眼用溶液的三個(gè)濃度中每個(gè)的單一劑量的抗過敏作用進(jìn)行評價(jià)。在兩次訪問證實(shí)過敏原攻擊的反應(yīng)活性之后受試者被選中。如果受試者皮膚試驗(yàn)為陽性和對幾種共同的過敏原如貓毛、貓頭皮屑、樹木花粉、草花粉等中的至少一種有眼睛反應(yīng)，則他們適于進(jìn)行該研究。然后在兩側(cè)滴入阿卡他定、PATANOL⑧鹽酸奧洛他定眼用溶液0.iy。(Alcon,Inc,ForthWorth,TX)或賦形劑后16小時(shí)和15分鐘的兩次單獨(dú)的訪問時(shí)通過滴入重構(gòu)的市售的過每丈原到每只眼睛中用過敏原對受試者進(jìn)行攻擊，并對臨床應(yīng)答進(jìn)行評價(jià)。狹収箱微在攻擊之前16小時(shí)施用阿卡他定的患者顯示出與劑量相關(guān)的眼睛發(fā)癢的抑制。在攻擊后的3、5和7分鐘所有濃度的阿卡他定顯示出比賦形劑或PATANOL更低的平均發(fā)癢評分(即發(fā)癢少)，其中評分是基于受試者評價(jià)采用5分制進(jìn)行。治療15分鐘后攻擊時(shí)，與空白對照劑相比阿卡他定治療的受試者顯示出與劑量相關(guān)的眼睛發(fā)癢的抑制，0.25%治療組比賦形劑或PATANOL的發(fā)癢評分低。潛淑頗微在攻擊之前16小時(shí)施用阿卡他定的患者還顯示出與劑量相關(guān)的結(jié)膜發(fā)紅的抑制?；谘芯空邔Πl(fā)紅的評價(jià)在攻擊后7、15和20分鐘采用5分制進(jìn)行評價(jià)。在大多評價(jià)時(shí)間所有濃度的阿卡他定顯示出平均結(jié)膜發(fā)紅的評分不同程度的降低。在治療15分鐘后攻擊時(shí)，0.25%治療組比賦形劑或PATANOL的評分低。對于CAC誘發(fā)的鼻癥狀的預(yù)防觀察到相似的結(jié)果。采用標(biāo)準(zhǔn)化的等級由受試者對打噴噢、流鼻弟、瘙癢癥(鼻和耳/腭)和鼻充血的鼻癥狀進(jìn)行評價(jià)。在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)所有濃度的阿卡他定顯示出鼻充血和流鼻弟的一定程度的減輕。這些數(shù)值與空白對照劑比較常常達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性，在有些情況下達(dá)到活性控制(p《0.05)。對于鼻、腭和耳的發(fā)癢參數(shù)表現(xiàn)出相似的結(jié)果。在該研究中證實(shí)對打噴噢無效；不過，基線打噴噢發(fā)生率(治療前)可能太低以致即使有也檢測不到治療效果。總之，在開始和訪問期間在多數(shù)時(shí)間點(diǎn)都發(fā)現(xiàn)流鼻弟、鼻充血、和腭/耳的瘙癢癥明顯減少。實(shí)施例5:y照射滅菌的效果阿卡他定易氧化，且初級降解產(chǎn)物已經(jīng)確定為下面的N-氧化物結(jié)構(gòu)。N-氧化物結(jié)構(gòu)的初級氧化降解峰的存在被與合成制備的N-氧化物結(jié)構(gòu)具有相同HPLC相對保留時(shí)間證實(shí)，還凈皮質(zhì)i普證實(shí)。為了研究用于LDPE瓶子滅菌的Y照射處理的效果，使用各種不同的瓶子(Y照射或未滅菌的)研究阿卡他定的化學(xué)穩(wěn)定性。材沖牛和方法該研究中使用了下列材料。2.5mg/ml阿卡他定溶液得自BUnderGlasGmbH(德國)的未滅菌的5mlLDPE瓶子(DUPONT20-6064)得自Rexam(法國)的未滅菌的5mlLDPE瓶子(DUPONT20-6064)得自BUnderGlasGmbH的滅菌(以25kGyy照射)LDPE瓶子(DUPONT20-6064)閃爍管-20ml帶有聚四氟乙烯覆蓋帽的透明玻璃MillexGV針筒式濾器單位結(jié)果保存在未滅菌的瓶子(Rexam或BunderGlas)或y照射的瓶子(BunderGlas)中的阿卡他定溶液的化學(xué)穩(wěn)定性結(jié)果匯總在表2中。在50。C貯存6和14天之后對所有樣品通過HPLC進(jìn)行分析。在貯存過程中不對光照進(jìn)行控制。溶液保存在Rexambottles(未滅菌)、BunderGlas瓶子(以Y照射滅菌或未滅菌)中，和保存在小玻璃管中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>*樣品顯示明顯的蒸發(fā)，與所觀察的較高的分析值一致結(jié)論與小玻璃管和未滅菌的Rexam和BunderGlas瓶子相比較，保存在Y照射的BunderGlas瓶子中的阿卡他定顯示出N-氧化物形成水平顯著增加。該數(shù)據(jù)表明y照射滅菌處理可能是在聚乙烯瓶子中通過誘發(fā)化學(xué)或物理變化而氧化的主要原因。實(shí)施例6:環(huán)氧乙烷滅菌的效果〃使用環(huán)氧乙烷對未滅菌的Rexam和BunderGlas〗f瓦子都滅菌。開始穩(wěn)定性研究，環(huán)氧乙烷水平由AppTec(Marietta,Georgia)采用水萃取試驗(yàn)方法(ANSI/AAMI/ISO:109W-"確定為<1ppm(在環(huán)境條件下)。才才泮牛禾口方法在該研究中使用2.5mg/ml阿卡他定溶液。按照表3中所述方案使用環(huán)氧乙烷對瓶子進(jìn)行滅菌<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表3結(jié)論在環(huán)境光照條件下于5(TC貯存14天，在環(huán)氧乙烷滅菌的BunderGlas瓶子中阿卡他定具有比Y照射瓶子中顯著低的N-氧化物水平。在該研究中，Rexam瓶子中N-氧化物形成的量與小玻璃管中觀察到的量相似(分別為0.025%和0.028%),在5(TC貯存14天之后BunderGlas瓶子中的量略微高一些。實(shí)施例7:阿卡他定對肥大細(xì)胞脫粒的影響使用RBL-CCR1(大鼠嗜堿性白血病-趨化因子受體-l)細(xì)胞系作為研究其影響肥大細(xì)胞穩(wěn)定性能力的方法評價(jià)阿卡他定細(xì)胞穩(wěn)定電位。嗜堿細(xì)胞系評價(jià)抗過敏藥物的細(xì)胞穩(wěn)定電位的用途已非常確定。生理學(xué)上，嗜堿性粒細(xì)胞類似于肥大細(xì)胞，含有預(yù)形成的炎癥介質(zhì)，其通過類似的脫粒處理(涉及IgE交聯(lián))被釋放。因?yàn)檫@類細(xì)胞系容易獲得，在肥大細(xì)胞系中進(jìn)行穩(wěn)定分析過程中它們呈現(xiàn)出功效。將培養(yǎng)的RBL-CCR1細(xì)胞敏化為抗DNPIgE。敏化后，細(xì)胞用各種濃度的阿卡他定或其主要活性代謝產(chǎn)物(0.083%，0.0083%和0.00083%)或眼用賦形劑(空白對照劑)處理，并以DNP和/或MIP-la(巨噬細(xì)胞炎性蛋白-loc,—種脫粒增強(qiáng)劑)刺激以誘導(dǎo)脫粒。還使用了D-DEM(Dulbecco，s改良的Eagle's介質(zhì))中的10x和100x空白對照溶液(目艮用賦形劑溶液)。用DNP-HSA(與人血清白蛋白綴合的2,4-二硝基苯基半抗原)單獨(dú)刺激和用MIP-lcc單獨(dú)刺激不會謗導(dǎo)顯著性水平的脫粒。然而，共同刺激誘導(dǎo)強(qiáng)的脫粒應(yīng)答。用三種脫粒刺激，(單獨(dú)用DNP-HAS,單獨(dú)用MIP-loc，以及共同刺激)最高濃度的母體藥物、代謝產(chǎn)物和空白對照劑引起預(yù)料不到的和明顯的脫粒。.在共同刺激分析中，與共同刺激對照和陰性對照(分別是空白對照劑10x[在D-MEM中的賦形劑3.3%]和空白對照劑100x[在D-MEM中的賦形劑0.33%]相比，0.0083%和0.00083%的阿卡他定濃度在細(xì)胞穩(wěn)定作用方面較優(yōu)。這種優(yōu)勢統(tǒng)計(jì)上有顯著意義(對于兩個(gè)濃度pO.OOOl)。與共同刺激對照和陰性對照(分別是空白對照劑10x和空白對照劑100x)相比，用0.0083%和0.00083%濃度的6,1l-二氫-l1-(1-曱基-4-哌啶叉)-511-咪唑并[2,l-b][3]苯并氮雜萆-3-羧酸(CAS#147083-93-0)處理在細(xì)胞穩(wěn)定作用方面也較優(yōu)。也達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性(對于兩個(gè)濃度pO.OOOl)。與共同刺激對照相比用空白對照劑1Ox單獨(dú)處理也顯示出一些穩(wěn)定作用，該作用是統(tǒng)計(jì)顯著的(p<0.05)。以10x劑量水平添加阿卡他定或6，11-二氫-11-(1-曱基-4-哌啶叉)-5H-咪唑并[2,l-b][3]苯并氮雜罩-3-羧酸(CAS#147083-93-0)增加穩(wěn)定作用，證明試驗(yàn)試劑在薄膜穩(wěn)定作用方面的正效應(yīng)。在100x稀釋水平下觀察不到穩(wěn)定作用?？傊撗芯拷Y(jié)果表明阿卡他定和6,11-二氫-11-(1-曱基-4-哌啶叉)-511-咪唑并[2,1七][3]苯并氮雜萆-3-羧酸(CAS#147083-93-0)為有效的膜穩(wěn)定劑。實(shí)施例8:阿卡他定對人H4受體的作用對阿卡他定或6,ll-二氫-ll-(l-曱基-4-哌啶叉)-5H-咪唑并[2,l-b][3]苯并氮雜萆-3-羧酸(CAS#147083-93-0)對人組胺H4受體(H4R)的藥理活性進(jìn)行了研究。H4R是已得到鑒定的第四組胺受體，它似乎主要在嗜酸性粒細(xì)胞、T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞、與過敏反應(yīng)的發(fā)展和延續(xù)密切相關(guān)的細(xì)胞類型上表達(dá)。已經(jīng)顯示H4R介導(dǎo)肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞趨化性并能影響樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子。該受體的拮抗劑具有明顯的體內(nèi)抗炎作用且在哮喘和結(jié)腸炎的動物模型中有效。使用以該受體轉(zhuǎn)染的細(xì)胞對阿卡他定和6，11-二氫-ll-(l-甲基-4-哌啶叉)-5H-咪唑并[2,l-b][3]苯并氮雜萆-3-羧酸(CAS#147083-93-0)與H4R的結(jié)合進(jìn)行檢測以及指示它們是否是該受體的激動劑或拮抗劑。將阿卡他定以及6,ll-二氫-ll-(l-甲基-4-哌啶叉)-5H-咪唑并[2,l-b〗[3]苯并氮雜萆-3-羧酸(CAS#147083-93-0)在100o/o二曱基亞砜(DMSO)中配制成IOmM用于結(jié)合試驗(yàn)并在Na/K磷酸鹽緩沖液，pH7.0中配制成10mM用于細(xì)胞分析。將來自以人H4受體轉(zhuǎn)染的SK-N-MC細(xì)胞中的細(xì)胞沉淀在20mMTris-HC1/0.5mM乙二胺四乙酸(EDTA)pH8.0(TE緩沖液)中勻化。將在800g離心之后收集的上清液在30,000g下再次離心30分鐘。將沉淀在TE緩沖液中再勻化。對于竟?fàn)幗Y(jié)合研究，將膜以含或不含試驗(yàn)化合物的IOnM[3H]組胺在25。C下溫育45分鐘。非特異性結(jié)合以IOOMM冷組胺定義?；趯?shí)驗(yàn)測定的對于[311]組胺的5nMKd值和根據(jù)Cheng和Prusoff的10nM配體濃度計(jì)算AT/數(shù)值。對l(T"至l(r5M跨度的七個(gè)化合物濃度進(jìn)行檢測，每個(gè)濃度一式三份。將三份的檢測值平均并得到ICsq(50%抑制濃度)曲線。將該測定進(jìn)行兩次并結(jié)果以兩次測定的平均值報(bào)告。產(chǎn)生表達(dá)報(bào)道基因構(gòu)造和人H4受體全部編碼區(qū)的SK-N-MC細(xì)胞系。該報(bào)道基因?yàn)槭墉h(huán)磷酸腺苷(cAMP)控制的P-半乳糖苷酶。檢測前將細(xì)胞平鋪在96孔平亞中過夜。在添加組胺前10分鐘加入拮抗劑，將其直接加入到細(xì)胞介質(zhì)中。在添加組胺10分鐘后加入毛喉素(5iuM終濃度)。將細(xì)胞放回到培養(yǎng)箱中，在37。C下保存6h。然后吸出介質(zhì)并將細(xì)胞以25ML的0.1x分析緩沖液(10mM磷酸鈉，pH8，0.2mMMgSO4,0.01mMMnCl2)溶解并在室溫下溫育1O分鐘。然后將細(xì)胞以100juL的含O.5%Triton和40mMP-巰基乙醇的lx分析緩沖液溫育IO分鐘。用25iuL的lmg/mL底物溶液(氯酚紅P-D-半乳糖苷；RocheMolecularBiochemicals,Indianapolis,IN)顯色。在微量培養(yǎng)板讀數(shù)器于570nm吸收光波下測定顏色。對于激動劑測定，在沒有組胺的情況下加入io-"至i(r4M的滴定化合物一式兩份將兩份檢測值平均并計(jì)算毛喉素抑制環(huán)AMP產(chǎn)生的EC5o(有效濃度50)。將該檢測重復(fù)三次。對于拮抗劑測定，在1.2,3.7,11,33，和100iuM化合物的存在下滴定10,至10^M組胺，一式兩份。將兩份測定值平均，并將每一不同的化合物濃度下對組胺的EC5o用于Schild曲線中得出pA2數(shù)值，其為需要2倍移動組胺EC5o的化合物濃度的負(fù)對數(shù)。對阿卡他定和6,ll-二氫-ll-(l-曱基-4-哌啶叉)-5H-咪唑并[2,l-b][3]苯并氮雜萆-3-羧酸(CAS#147083-93-0)測試它們置換與膜結(jié)合的卩H]-組胺的能力，其中膜來自以組胺H4受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的SK-N-MC細(xì)胞。與卩H]-組胺的竟?fàn)庯@示化合物能與該受體結(jié)合。結(jié)合曲線表明阿卡他定以2.9luM的平均Ki值與受體結(jié)合，而6,ll-二氫-ll-(l-曱基-4-哌啶叉)-5H-咪唑并[2,l-b][3]苯并氮雜萆-3-羧酸(CAS#147083-93-0)在濃度高達(dá)10iiiM下不與受體結(jié)合。為了檢測阿卡他定或6,ll-二氫-ll-(l-曱基-4-哌啶叉)-5H-咪唑并[2,l-b][3]苯并氮雜革-3-羧酸(CAS弁147083-93-0)是否是H4受體激動劑，在以人組胺H4受體轉(zhuǎn)染的SK-N-MC細(xì)胞中進(jìn)行功能試-瞼。評價(jià)化合物抑制毛喉素誘導(dǎo)的cAMP增加的能力。結(jié)果表明組胺為該受體的激動劑并產(chǎn)生毛喉素誘導(dǎo)的cAMP水平的劑量依賴性抑制。然而，阿卡他定或6,11-二氫-ll-(l-曱基-4-哌啶叉)-5H-咪唑并[2,l-b][3]苯并氮雜蕈-3-羧酸(CAS#147083-93-0)都不顯示任何cAMP水平的抑制，因此在高達(dá)10"M的濃度下都不是H4受體的激動劑。為了檢測阿卡他定或6,ll-二氫-ll-(l-曱基-4-哌啶叉)-5H-咪唑并[2,1-b][3]苯并氮雜萆-3-羧酸(CAS弁147083-93-0)是否是H4受體拮抗劑，在以人組胺H4受體轉(zhuǎn)染的SK-N-MC細(xì)胞中對化合物移動抑制毛喉素誘導(dǎo)的cAMP增加的組胺的EC5G的能力進(jìn)行評價(jià)。結(jié)果表明增加阿卡他定的濃度導(dǎo)致組胺(HA)劑量反應(yīng)曲線平行向右移動，引起組胺調(diào)節(jié)HU受體的EC5o增加。該作用顯示阿卡他定為該受體的竟?fàn)幮赞卓箘child曲線的x-截距得到5.6的pA2值，其代表需要誘導(dǎo)組胺ECso兩倍平移的拮抗劑濃度的負(fù)對數(shù)。理論上pA2值應(yīng)等于pKi,其為實(shí)際觀測值(5.6對5.5)。阿卡他定或6，ll-二氫-ll-(l-曱基-4-哌啶叉)-5H-咪唑并[2,l-b][3]苯并氮雜萆-3-羧酸(CAS#147083-93-0)在高達(dá)100juM的濃度下不會導(dǎo)致任何平移，這與其不能與該受體結(jié)合相一致。這些結(jié)果顯示阿卡他定以2.9pM的平均Ki值與H4受體結(jié)合。阿卡他定或6,ll-二氬-ll-(l-甲基-4-哌啶叉)-5H-咪唑并[2,l-b][3]苯并氮雜罩-3-羧酸(CAS#147083-93-0)在高達(dá)10nM的濃度下都不是H4受體的激動劑。然而，阿卡他定，而不是阿卡他定或6,ll-二氫-ll-(l-曱基-4-哌啶叉)-5H-咪唑并[2,1-b][3]苯并氮雜萆-3-羧酸(CAS#147083-93-0),是人組胺H4受體的拮抗劑，Ki值為2.9juM且pA2值為5.6。實(shí)施例9:阿卡他定對結(jié)膜上皮完整性的作用為了研究阿卡他定保持結(jié)膜上皮完整性的能力，在特異性結(jié)膜過敏原攻擊后對緊密結(jié)合蛋白ZO-l和E-鈣粘蛋白的表達(dá)的變化(對E-鈣粘蛋白的誘導(dǎo)和對于Z0-1從病灶擴(kuò)散的定性變化)進(jìn)行評價(jià)。這些變化與結(jié)膜及其它上皮組織通透性增加有關(guān)該體內(nèi)實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)阿卡他定對這類蛋白的調(diào)節(jié)具有什么作用(攻擊前1和2小時(shí)局部施用)。小鼠以氳氧化鋁中的短豚草(SRW)經(jīng)腹腔內(nèi)施用(笫O,7和15天)和眼睛滴入(第8和15天)敏化。在第20天時(shí)，將小鼠用僅含SRW的滴眼劑進(jìn)一步敏化。在第27天時(shí)，在攻擊前l(fā)和2小時(shí)用5juL阿卡他定或賦形劑局部治療小鼠。將SRW局部滴入兩只眼睛中。還對這類蛋白在nai've眼晴中的表達(dá)進(jìn)行了監(jiān)測。在用SRW結(jié)膜過敏原攻擊1小時(shí)后觀察緊密結(jié)合蛋白ZO-1和E-4丐粘蛋白的表達(dá)的變化。用對ZO-1和E-鈣粘蛋白具有特異性的FITC綴合的單克隆抗體檢測這些蛋白并通過共焦顯微術(shù)(Ziess)顯現(xiàn)。Nai've眼睛來自沒有纟皮壽t化或攻擊的小鼠。nai've(沒有攻擊和沒有治療)ZO-l和E-鈣粘蛋白蛋白顯示出病灶的定性性質(zhì)。然而，將這與賦形劑治療的蛋白比較，賦形劑治療的蛋白顯示出擴(kuò)散的定性變化。從病灶到擴(kuò)散染色的變化與上皮細(xì)胞通透性增加有關(guān)。將nai'veZO-l和E-4丐粘蛋白蛋白與阿卡他定治療的蛋白比較，結(jié)果顯示定性性質(zhì)差別極小。ZO-l和E-鈣粘蛋白蛋白的造影顯示在nai've(陰性對照)和阿卡他定治療之間沒有差別或差別極小，而與賦形劑治療之間有明顯的差別。這些結(jié)果表明阿卡他定保持結(jié)膜上皮緊密接合的完整性(以病灶ZO-l表達(dá)為特征)和抑制E-鈣粘蛋白表達(dá)的誘導(dǎo)(通常在特異性結(jié)膜過敏原攻擊之后觀測到)。實(shí)施例IO:阿卡他定對血管滲漏和細(xì)胞滲入的作用過敏性炎癥可分為兩個(gè)獨(dú)立的階段，早期和晚期。早期炎性反應(yīng)在肥大細(xì)胞脫粒之后迅速發(fā)生，特征為血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)空隙和滲漏(即腫脹)和發(fā)癢。晚期炎性反應(yīng)在肥大細(xì)胞脫粒大約24小時(shí)后出現(xiàn)高峰，特征為出現(xiàn)細(xì)胞滲入(嗜酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞)。已知嗜酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞兩者對炎性反應(yīng)的晚期指數(shù)化有極大的影響。當(dāng)?shù)竭_(dá)炎癥部位時(shí)，這些細(xì)胞釋放各種過氧化物酶及其它抗微生物因子，其功能是殺滅侵入病原體，但在嚴(yán)重或慢性炎癥的情況下，破壞周圍組織并導(dǎo)致前炎癥介質(zhì)進(jìn)一步釋放。對阿卡他定眼用溶液進(jìn)行評價(jià)以確定在變應(yīng)性結(jié)膜炎的鼠模型中局部治療是否可減少早期和晚期過敏性炎癥。伊文思藍(lán)染料滲漏(EvansBlueDyeLeakage)用于評價(jià)在早期炎性反應(yīng)期間對血管通透性的影響。在24小時(shí)時(shí)摘取結(jié)膜，染色，并對中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸入的存在進(jìn)行評價(jià)以評價(jià)晚期的抗炎活性。所有的小鼠以氫氧化鋁中的短豚草(SRW)經(jīng)腹腔內(nèi)施用(第O,7和14天)和眼睛滴入(第8和15天)敏化。在第20天時(shí)，將小鼠用SRW滴眼劑再次敏化。在第27天時(shí)，將兩種局部施用臨床劑量的阿卡他定2.5mg/ml或賦形劑在攻擊之前1和2小時(shí)滴入。將阿卡他定和賦形劑以5juL飽和劑量作為治療武器基于隨機(jī)化編碼局部施用。治療武器如下1.陰性對照。敏化，不攻擊，不治療(陰性對照)(N二12)2.敏化，攻擊，不治療(P曰性對照)(N二12)3.敏化，攻擊，阿卡他定2.5mg/ml治療(N二10)4.敏化，攻擊，賦形劑治療(N=12)除阿卡他定治療武器之外對N=6只動物在過敏原攻擊之后通過伊文思藍(lán)染色滲出測定血管泄漏，其中將N=4只動物處死并檢測(兩只動物在操作過程中死亡)。將各治療組用T-檢驗(yàn)進(jìn)行比較，pO.05被認(rèn)為是統(tǒng)計(jì)上顯著的。在結(jié)膜過敏原攻擊(CAC)24小時(shí)后對剩佘的動物(N=6/治療武器)進(jìn)行解剖，以評價(jià)forniceal區(qū)域內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的補(bǔ)充。在切片機(jī)上切片之前將組織加工成冷凍或可塑塊的形式。嗜酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的數(shù)目通過Giemsa或H&E染色切片的光學(xué)顯微鏡檢查或用細(xì)胞特異性單克隆抗體通過免疫組織化學(xué)測定。將各治療組用T-檢驗(yàn)進(jìn)行比較，pO.05被認(rèn)為是統(tǒng)計(jì)上顯著的。在陰性對照(不攻擊組-第1組)和攻擊而不治療組(第2組)之間沒有顯著性差異。不過，正如所料，存在數(shù)字差別，第2組有較高的血管泄漏評分。在賦形劑治療(第4組)和阿卡他定治療組(第3組)(p<0.05)之間有顯著性差異，與賦形劑相比阿卡他定成功地阻止血管滲漏。正如所料，在陰性對照(不攻擊組-第l組)和不治療但攻擊組(第2組)之間有顯著性差異。與對照物相比阿卡他定(第3組)不阻止嗜酸性粒細(xì)胞或中性粒細(xì)胞補(bǔ)充。關(guān)于血管滲漏，在第2組(攻擊而不治療)中沒有觀測到典型的血管滲漏的誘發(fā)。不過，與用賦形劑單獨(dú)治療的小鼠相比阿卡他定在CAC之后顯著地抑制血管泄漏。根據(jù)上述研究的觀察結(jié)果，第2組中低水平的血管滲漏是異常的，很可能是由于與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)誤差引起的。阿卡他定治療的動物血管滲漏的降低支持阿卡他定在結(jié)膜過敏原攻擊模型中的治療作用。在嗜酸性粒細(xì)胞或中性粒細(xì)胞補(bǔ)充的測定中，陰性和陽性對照之間的顯著性差異表明該模型的工作如所期望。不過，在變應(yīng)性結(jié)膜炎的鼠模型中在敏化小鼠中過敏原攻擊之后，在所用劑量下，阿卡他定沒有抑制后期反應(yīng)中的嗜酸性粒細(xì)胞或中性粒細(xì)胞補(bǔ)充。該研究結(jié)果顯示在結(jié)膜過敏原攻擊之后阿卡他定顯著地抑制血管泄漏。不過，在變應(yīng)性結(jié)膜炎的鼠模型中在敏化小鼠中過敏原攻擊之后，它似乎沒有抑制后期反應(yīng)中的嗜酸性粒細(xì)胞或中性粒細(xì)胞補(bǔ)充。實(shí)施例ll:患者體內(nèi)阿卡他定的全身水平以0.25%的阿卡他定眼用溶液對患者雙向給藥七天。在第1天和第7天在給藥前和藥物滴入0.25,0.5,1，1.5,2,3，4,6,8,12和18小時(shí)后對那些患者的血漿水平進(jìn)行評價(jià)。阿卡他定的血漿濃度迅速達(dá)到Cmax,在給藥3小時(shí)后左右下降至定量的下限(0.01ng/mL)。平均Cmax值(在任何時(shí)間點(diǎn)測量的最高值)相當(dāng)?shù)?，在?天時(shí)平均值為0.051ng/mL,在第7天時(shí)為0.060ng/mL;所有患者的最大血漿濃度小于0.12ng/mL。實(shí)例12:患者體內(nèi)6,ll-二氬-ll-(l-曱基-4-哌啶叉)-5H-咪唑并[2,l-b][3]苯并氮雜萆-3-羧酸的全身水平以0.25%的6,11-二氬-ll-(l-曱基-4-。底啶叉)-5H-咪唑并[2,l-b][3]苯并氮雜萆-3-羧酸眼用溶液對患者雙向給藥七天。在第l天和第7天在給藥前和藥物滴入0.25,0.5,1,1.5,2,3,4，6,8,12和18小時(shí)后對那些患者的血漿水平進(jìn)行評價(jià)。6,11-二氫-ll-(l-甲基-4-哌啶叉)-5H-咪唑并[2,l-b][3]苯并氮雜鳶-3-羧酸的血漿濃度迅速達(dá)到Cmax,且在給藥后12小時(shí)下降至定量(O.lng/mL)的下限。在第1天時(shí)平均Cmax值為3.228ng/mL,在第7天時(shí)為2.715ng/mL;最大血漿濃度為7.23ng/mL。本文本中引用或描述的每份專利、專利申請和出版物的全部公開內(nèi)容在此全文引入作為參考。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解可以對本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行許多變化和改進(jìn)，而且在不背離本發(fā)明精神的情況下進(jìn)行這樣的變化和改進(jìn)。因此，所附權(quán)利要求覆蓋所有落入本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)的等同變化。權(quán)利要求1.一種治療或預(yù)防眼睛變態(tài)反應(yīng)臨床癥狀的方法，包括給患者的眼睛施用有效量的阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物。2.權(quán)利要求l的方法，其中眼睛變態(tài)反應(yīng)為變應(yīng)性結(jié)膜炎。3.權(quán)利要求1的方法，其中所述臨床癥狀選自眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、眼瞼腫脹、結(jié)膜水腫、流淚、以及鼻炎、鼻充血、流鼻弟、鼻部瘙癢、耳/腭瘙癢和打噴噴。4.權(quán)利要求l的方法，其中所述臨床癥狀為眼睛發(fā)癢。5.權(quán)利要求l的方法，其中所述臨床癥狀為眼睛發(fā)紅。6.權(quán)利要求l的方法，還包括治療或預(yù)防至少兩種臨床癥狀。7.權(quán)利要求6的方法，其中所述至少兩種臨床癥狀為眼睛發(fā)癢和眼睛發(fā)紅。8.權(quán)利要求1的方法，還包括治療或預(yù)防選自眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、眼瞼腫脹、結(jié)膜水腫和流淚的至少三種臨床癥狀。9.權(quán)利要求1的方法，其中有效量為小于約0.25mg至大于約0.015mg。10.權(quán)利要求1的方法，其中有效量在約0.075mg至約0.125mg之間。11.權(quán)利要求l的方法，包括施用有效量的阿卡他定。12.權(quán)利要求11的方法，其中有效量在約0.075mg至約0.125mg之間。13.權(quán)利要求11的方法，其中有效量在小于約0.25mg至大于約0.015mg之間。14.權(quán)利要求ll的方法，其中臨床癥狀為眼睛發(fā)癢。15.權(quán)利要求ll的方法，其中臨床癥狀為眼睛發(fā)紅。16.權(quán)利要求ll的方法，還包括治療或預(yù)防至少兩種臨床癥狀。17.權(quán)利要求16的方法，其中所述至少兩種臨床癥狀為眼睛發(fā)癢和眼睛發(fā)紅。18.權(quán)利要求ll的方法，還包括治療或預(yù)防選自眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、眼瞼腫脹、結(jié)膜水腫和流淚中的至少三種臨床癥狀。19.一種治療或預(yù)防眼睛炎癥臨床癥狀的方法，包括給患者的眼睛施用有效量的阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物。20.權(quán)利要求19的方法，其中所述臨床癥狀選自眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、眼瞼腫脹、結(jié)膜水腫、流淚、以及鼻炎、鼻充血、流鼻涕、瘙癢(鼻和耳/腭)和打噴噢。21.權(quán)利要求19的方法，其中所述臨床癥狀為眼睛發(fā)癢。22.權(quán)利要求19的方法，其中所述臨床癥狀為眼睛發(fā)紅。23.權(quán)利要求19的方法，還包括治療或預(yù)防至少兩種臨床癥狀。24.權(quán)利要求19的方法，還包括治療或預(yù)防選自眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、眼瞼肺脹、結(jié)膜水腫和流淚中的至少三種臨床癥狀。25.權(quán)利要求19的方法，其中有效量在每天小于約7.1lug/kg至每天約3.5lug/kg之間。26.權(quán)利要求19的方法，0.015mg之間。27.權(quán)利要求19的方法，28.權(quán)利要求27的方法，0.015mg。29.權(quán)利要求27的方法，之間。30.權(quán)利要求27的方法，31.權(quán)利要求27的方法，32.權(quán)利要求27的方法，其中有效量在小于約0.25mg至大于約包括施用有效量的阿卡他定。其中有效量為小于約0.25mg至大于約其中有效量在約0.075mg至約0.125mg其中臨床癥狀為眼睛發(fā)癢。其中臨床癥狀為眼睛發(fā)紅。還包括治療或預(yù)防至少兩種臨床癥狀。33.權(quán)利要求32的方法，其中所述至少兩種臨床癥狀為眼睛發(fā)癢和眼睛發(fā)紅。34.權(quán)利要求27的方法，還包括治療或預(yù)防選自眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、眼瞼腫脹、結(jié)膜水腫和流淚中的至少三種臨床癥狀。35.的方法，包括給患者的眼睛施用有效量的阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物。36.權(quán)利要求35的方法，其中所述機(jī)理性癥狀選自血管滲漏、結(jié)膜上皮緊密接合的完整性降低、H4受體的調(diào)節(jié)和肥大細(xì)胞降解。37.權(quán)利要求35的方法，包括施用有效量的阿卡他定。38.權(quán)利要求37的方法，其中有效量為小于約0.25mg至大于約0.015mg。39.權(quán)利要求37的方法，其中有效量在約0.075mg至約0.125mg之間。40.—種治療或預(yù)防眼睛變態(tài)反應(yīng)的鼻癥狀的方法，包括給患者的鼻部施用有效量的阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物。41.權(quán)利要求40的方法，其中變態(tài)反應(yīng)的鼻癥狀選自鼻炎、鼻充血、流鼻弟、鼻部瘙癢和打噴嚏。42.權(quán)利要求41的方法，還包括治療或預(yù)防至少兩種變態(tài)反應(yīng)的鼻癥狀。43.權(quán)利要求41的方法，包括施用有效量的阿卡他定。44.權(quán)利要求43的方法，其中有效量為小于約0.25mg至大于約0.015mg。45.權(quán)利要求43的方法，其中有效量在約0.075mg至約0.125mg之間。46.—種治療或預(yù)防眼睛變態(tài)反應(yīng)臨床癥狀的方法，包括給患者的眼睛施用包含阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用組合物。47.權(quán)利要求46的方法，其中眼睛變態(tài)反應(yīng)為變應(yīng)性結(jié)膜炎。48.權(quán)利要求46的方法，包括施用包含阿卡他定的眼用組合物。49.權(quán)利要求48的方法，其中眼用組合物包含約0.005%至約10%重量的阿卡他定。50.權(quán)利要求48的方法，其中眼用組合物包含約0.2%至約0.35%重量的阿卡他定。51.權(quán)利要求48的方法，還包括治療或預(yù)防至少兩種眼睛變態(tài)反應(yīng)的臨床癥狀，其中所述臨床癥狀選自眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、眼瞼腫脹、結(jié)膜水腫、流淚、以及鼻炎、鼻充血、流鼻涕、鼻部瘙癢、耳/腭瘙癢和打噴嚏。52.—種眼用組合物，包含阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物。53.4又利要求52的眼用組合物，還包含賦形劑。54.權(quán)利要求52的眼用組合物，包含阿卡他定和可藥用賦形劑。55.權(quán)利要求52的眼用組合物，其中眼用組合物包含約0.005%至約10%重量的阿卡他定。56.權(quán)利要求52的眼用組合物，其中眼用組合物包含約0.2%至約0.35%重量的阿卡他定。57.—種包含眼用組合物的藥盒，其中眼用組合物包含阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物，裝在由可藥用包裝材料制造的容器內(nèi)。58.權(quán)利要求57的藥盒，其中眼用組合物為眼用溶液或混懸液的形式。59.權(quán)利要求57的藥盒，其中眼用溶液包含約0.1%重量至約0.4%重量之間的阿卡他定。60.權(quán)利要求59的藥盒，其中可藥用包裝材料為低密度聚乙烯或高密度聚乙烯。61.權(quán)利要求59的藥盒，其中所述容器在填充所述眼用溶液之前用環(huán)氧乙烷滅菌。62.—種治療或預(yù)防眼睛變態(tài)反應(yīng)臨床癥狀的方法，包括給患者的眼睛施用有效量的式II化合物、式II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物。63.權(quán)利要求62的方法，其中眼睛變態(tài)反應(yīng)為變應(yīng)性結(jié)膜炎。64.權(quán)利要求62的方法，其中所述臨床癥狀選自眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、眼瞼腫脹、結(jié)膜水腫、流淚、以及鼻炎、鼻充血、流鼻弟、鼻部瘙癢、耳/腭瘙癢和打噴咬。65.權(quán)利要求62的方法，其中所述臨床癥狀為眼睛發(fā)癢。66.權(quán)利要求62的方法，其中所述臨床癥狀為眼睛發(fā)紅。67.權(quán)利要求62的方法，還包括治療或預(yù)防至少兩種臨床癥狀。68.權(quán)利要求67的方法，其中所述至少兩種臨床癥狀為眼睛發(fā)癢和眼睛發(fā)紅。69.權(quán)利要求62的方法，還包括治療或預(yù)防選自眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、眼瞼腫脹、結(jié)膜水胂和流淚中的至少三種臨床癥狀。70.權(quán)利要求62的方法，其中有效量為小于約0.25mg至大于約0.015mg。71.權(quán)利要求62的方法，其中有效量在約0.075mg至約0.125mg之間。72.權(quán)利要求62的方法，包括施用有效量的式II化合物。73.權(quán)利要求72的方法，其中有效量在約0.075mg至約0.125mg之間。74.權(quán)利要求72的方法，其中有效量在小于約0.25mg至大于約0.015mg之間。75.權(quán)利要求72的方法，還包括治療或預(yù)防至少兩種臨床癥狀。76.權(quán)利要求75的方法，其中所述至少兩種臨床癥狀為眼睛發(fā)癢和眼睛發(fā)紅。77.權(quán)利要求72的方法，還包括治療或預(yù)防選自眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、眼瞼胂脹、結(jié)膜水胂和流淚中的至少三種臨床癥狀。78.—種治療或預(yù)防眼睛炎癥臨床癥狀的方法，包括給患者的眼睛施用有效量的式II化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物。79.權(quán)利要求78的方法，其中所述臨床癥狀選自眼睛發(fā)癢、眼晴發(fā)紅、眼瞼腫脹、結(jié)膜水腫、流淚、以及鼻炎、鼻充血、流鼻洋、瘙癢(鼻和耳/腭)和打噴噢。80.權(quán)利要求79的方法，還包括治療或預(yù)防至少兩種臨床癥狀。81.權(quán)利要求79的方法，還包括治療或預(yù)防選自眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、眼瞼腫脹、結(jié)膜水腫和流淚中的至少三種臨床癥狀。82.權(quán)利要求79的方法，其中有效量在小于約0.25mg至大于約0.015mg之間。83.權(quán)利要求79的方法，包括施用有效量的式II化合物。84.權(quán)利要求83的方法，其中有效量為小于約0.25mg至大于約0.015mg。85.權(quán)利要求83的方法，其中有效量在約0.075mg至約0.125mg之間。86.權(quán)利要求83的方法，還包括治療或預(yù)防至少兩種臨床癥狀。87.權(quán)利要求86的方法，其中所述至少兩種臨床癥狀為眼睛發(fā)癢和眼睛發(fā)紅。88.權(quán)利要求83的方法，還包括治療或預(yù)防選自眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、眼瞼肺脹、結(jié)膜水肺和流淚中的至少三種臨床癥狀。89.權(quán)利要求83的方法，包括給患者的眼睛施用有效量的式II化合物、其可藥用鹽、N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物。90.權(quán)利要求89的方法，其中所述機(jī)理性癥狀選自血管滲漏、結(jié)膜上皮緊密接合的完整性降低和肥大細(xì)胞降解。91.權(quán)利要求89的方法，包括施用有效量的式II化合物。92.權(quán)利要求91的方法，其中有效量為小于約0.25mg至大于約0.015mg。93.權(quán)利要求91的方法，其中有效量在約0.075mg至約0.125mg之間。94.一種治療或預(yù)防眼睛變態(tài)反應(yīng)的鼻癥狀的方法，包括給患者的鼻子施用有效量的式II化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物。95.權(quán)利要求94的方法，其中變態(tài)反應(yīng)的鼻癥狀選自鼻炎、鼻充血、流鼻涕、鼻部瘙癢和打噴嚏。96.權(quán)利要求94的方法，還包括治療或預(yù)防至少兩種變態(tài)反應(yīng)的鼻癥狀。97.權(quán)利要求94的方法，包括施用有效量的式II化合物。98.權(quán)利要求97的方法，其中有效量為小于約0.25mg至大于約0.015mg。99.權(quán)利要求97的方法，其中有效量在約0.075mg至約0.125mg之間。100.—種治療或預(yù)防眼睛變態(tài)反應(yīng)臨床癥狀的方法，包括給患者的眼睛施用包含式II化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用組合物。101.權(quán)利要求100的方法，其中眼睛變態(tài)反應(yīng)為變應(yīng)性結(jié)膜炎。102.權(quán)利要求100的方法，包括施用包含式II化合物的眼用組合物。103.權(quán)利要求100的方法，其中眼用組合物包含約0.005%至約10%重量的式11化合物。104.權(quán)利要求100的方法，其中眼用組合物包含約0.2%至約0.35%重量的式II化合物。105.權(quán)利要求100的方法，還包括治療或預(yù)防至少兩種眼睛變態(tài)反應(yīng)的臨床癥狀，其中所述臨床癥狀選自眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、眼瞼肺脹、結(jié)膜水腫、流淚、以及鼻炎、鼻充血、流鼻涕、鼻部瘙癢、耳/腭瘙癢和打噴噢。106.—種治療或預(yù)防眼睛變態(tài)反應(yīng)^L理性癥狀的方法，包括給患者的眼睛施用包含式II化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用組合物。107.權(quán)利要求106的方法，其中所述機(jī)理性癥狀選自血管滲漏、結(jié)膜上皮緊密接合的完整性降低和肥大細(xì)胞降解。108.權(quán)利要求106的方法，包括施用有效量的式II化合物。109.權(quán)利要求106的方法，其中有效量為小于約0.25mg至大于約0.015mg。110.權(quán)利要求108的方法，其中有效量在約0.075mg至約0.125mg之間。111.一種治療或預(yù)防眼睛炎癥臨床癥狀的方法，包括給患者的眼睛施用包含式n化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用組合物。112.權(quán)利要求lll的方法，其中眼睛變態(tài)反應(yīng)為變應(yīng)性結(jié)膜炎。113.權(quán)利要求110的方法，包括施用包含式II化合物的眼用組合物。114.權(quán)利要求110的方法，其中眼用組合物包含約0.005%至約10%重量的式11化合物。115.權(quán)利要求110的方法，其中眼用組合物包含約0.2%至約0.35%重量的式II化合物。116.權(quán)利要求110的方法，還包括治療或預(yù)防至少兩種眼睛變態(tài)反應(yīng)的臨床癥狀，其中所述臨床癥狀選自眼睛發(fā)癢、眼睛發(fā)紅、眼瞼肺脹、結(jié)膜水腫、流淚、以及鼻炎、鼻充血、流鼻涕、鼻部瘙癢、耳/腭瘙癢和打噴嚏。117.—種治療或預(yù)防眼睛炎癥機(jī)理性癥狀的方法，包括給患者的眼睛施用包含式II化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用組合物。118.權(quán)利要求117的方法，其中所述機(jī)理性癥狀選自血管滲漏、結(jié)膜上皮緊密接合的完整性降低和肥大細(xì)胞降解。119.一種眼用組合物，包含式II化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物。120.權(quán)利要求119的眼用組合物，還包含賦形劑。121.權(quán)利要求119的眼用組合物，包含式II化合物和可藥用賦形劑。122.權(quán)利要求121的眼用組合物，其中眼用組合物包含約0.005%至約10%重量的式11化合物。123.權(quán)利要求119的眼用組合物，其中眼用組合物包含約0.2%至約0.35%重量的式11化合物。124.—種包含眼用組合物的藥盒，其中眼用組合物包含式II化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物，裝在由可藥用包裝材料制造的容器內(nèi)。125.權(quán)利要求124的藥盒，其中眼用組合物為眼用溶液或混懸液的形式。126.權(quán)利要求124的藥盒，其中眼用溶液包含約0.1%重量至約0.4%重量的式11化合物。127.權(quán)利要求124的藥盒，其中可藥用包裝材料為低密度聚乙烯或高密度聚乙烯。128.權(quán)利要求127的藥盒，其中所述容器在填充所述眼用溶液之前用環(huán)氧乙烷滅菌。129.—種包含阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用組合物，其用于治療或預(yù)防眼睛變態(tài)反應(yīng)的臨床癥狀。130.—種包含阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用組合物，其用于治療或預(yù)防眼睛炎癥的臨床癥狀。131.—種包含阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用組合物，其用于治療或預(yù)防變應(yīng)性結(jié)膜炎的臨床癥狀。132.—種包含阿卡他定、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物的眼用組合物，其用于治療或預(yù)防眼睛變態(tài)反應(yīng)或眼睛炎癥的才幾理性癥狀。133.根據(jù)權(quán)利要求129至32任一項(xiàng)的眼用組合物，其中所述治療或預(yù)防包括給眼睛或鼻子施用所述組合物。134.根據(jù)權(quán)利要求133的眼用組合物，其中所述治療或預(yù)防包括該施用小于約0.25mg至大于約0.015mg的阿卡他定。135.根據(jù)權(quán)利要求133的眼用組合物，包含約0.1%重量至約0.4%重量之間的阿卡他定。136.—種眼用組合物，包含式II化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物，其用于治療或預(yù)防眼睛變態(tài)反應(yīng)的臨床癥狀。137.—種眼用組合物，包含式II化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物，其用于治療或預(yù)防眼睛炎癥的臨床癥狀。138.—種眼用組合物，包含式II化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物，其用于治療或預(yù)防變應(yīng)性結(jié)膜炎的臨床癥狀。139.—種眼用組合物，包含式II化合物、其可藥用鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、多晶型物、前藥或其混合物，其用于治療或預(yù)防眼睛變態(tài)反應(yīng)或眼睛炎癥的才幾理性癥狀。140.根據(jù)權(quán)利要求136至39任一項(xiàng)的眼用組合物，其中所述治療或預(yù)防包括給眼睛或鼻子施用所述組合物。141.根據(jù)權(quán)利要求140的眼用組合物，其中所述治療或預(yù)防包括施用小于約0.25mg至大于約0.015mg的式II化合物。142.根據(jù)權(quán)利要求140的眼用組合物，包含約0.1%重量至約0.4%重量之間的式II化合物。全文摘要治療或預(yù)防眼變態(tài)反應(yīng)和炎癥及其癥狀的組合物、藥盒和方法，其包含阿卡他定或其可藥用鹽。文檔編號A61K31/55GK101460176SQ200780020249公開日2009年6月17日申請日期2007年3月26日優(yōu)先權(quán)日2006年3月31日發(fā)明者A·因格爾曼,A·梅根斯,F·詹森斯,J·帕拉斯拉姆普里亞申請人:維斯塔肯藥品有限責(zé)任公司