專利名稱：：作為p13k抑制劑的嘧啶衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型縮合嘧啶衍生物及其藥學(xué)上容許的鹽、含有它們的醫(yī)藥組合物及它們的合成中間體等。
背景技術(shù)：
：磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3kinase)(PI3K)為磷脂酰肌醇(inositolphospholipid)的磷酸化酶之一，已知為將肌醇環(huán)的3位予以磷酸化的酶，在生、機(jī)體內(nèi)廣范圍表達(dá)。已知該P(yáng)I3K通過增殖因子、荷爾蒙等的刺激而活化，參予促進(jìn)Akt或PDKl活化，抑制細(xì)胞壞死的存活信號(hào)(survivalsignal)、細(xì)胞骨架、葡萄糖代謝、小泡運(yùn)輸?shù)龋硗馔ㄟ^PI3K生成的3位經(jīng)磷酸化的磷脂酰肌醇作為這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)體系的信使而發(fā)揮作用(Phosphatidylinositol3-kinasesintumorprogression.Eur.J.Biochem.268,487-498(2001);Phosphoi簡(jiǎn)itide3-kinase:thekeyswichmechanismininsulinsingaling.BiochemJ.333、471-490(1998);DistinctrolesofclassIandclassIIIphosphatidylinositol3-kinaseinphagosomeformationandmaturation.J.C.B.，l55(1),19-25(200l)等)。PI3K根據(jù)成為底物的磷脂酰肌醇的種類而分類為Class1、ClassII、ClassIII三類。ClassI的酶在體內(nèi)將(4，5)-二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol(4，5)-bisphosphate)[PI(4，5)P2]作為底物，生成(3,4,5)-三磷酸磷脂酰肌醇[PI(3,4,5)P3]，在體外又可將磷脂酰肌醇(PI)、(4)-磷酸磷脂酰肌醇[PI(4)P]作為底物。另夕卜，Classl的酶根據(jù)活化機(jī)理又可分類為ClassIa、Ib。ClassIa包含pllOa、pll0卩、pll0S亞型，各自與p85調(diào)節(jié)亞單位(regulatorysubunit)形成異二聚體復(fù)合體，通過酪氨酸激酶型受體等而活化。ClassIb包含通過三聚物型G蛋白質(zhì)的卩y亞基(G(3力而活化的pll0Y，與p101調(diào)節(jié)亞單位形成異二聚體。ClassII的酶將PI、PI(4)P作為底物，包含PI3KC2a、C2p、C2y亞型。C末端具有C2區(qū)域(domain)，至今尚未發(fā)現(xiàn)在ClassI酶中被確定的調(diào)節(jié)亞單位。有報(bào)告指出Classm的酶只將PI作為底物，從酵母分離的Vps34的人類同族體的人類Vps34與p150相互作用，參予控制膜輸送。有人通過使用了這些PI3K敲除小鼠(knockoutmice)的分析，報(bào)道出ClassIa的pllOS參予T-細(xì)胞、B-細(xì)胞的分化或功能等，ClassIb的pllOY參予中性粒細(xì)胞(neutrophil)移走、肥大細(xì)胞(mastcell)、血小板、心肌細(xì)胞的異常(Phosphoinositide3-kinasesignaling-whichwaytotargetTrendsinPharmacologicalScience,24(7),366-376(2003))。以這些結(jié)果為基礎(chǔ)，通過將classI的pllOS、pll0y作為標(biāo)的，從而期待有效對(duì)抗自體免疫疾病、炎癥、哮喘、心臟疾病等。近年來，對(duì)于多數(shù)癌種類(尤其是卵巢癌、大腸癌、乳癌等)，有報(bào)告指出編碼pll0a的基因PIK3CA擴(kuò)增、突變而造成恒常性活化，除此之外蛋白水平的pll0a的高表達(dá)，根據(jù)這些，認(rèn)為因存活信號(hào)的恒常性活化而導(dǎo)致的細(xì)胞調(diào)亡的抑制是癌化機(jī)理之一(PIK3CAisimplicate!asanoncogeneinovariancancer.NatureGenet.21,99-102,(1999);Highfr叫腿cyofmutationsofthePIK3CAgeneinhumancancers.Science,304，554,(2004);Increasedlevelsofphosphoinositol3-Kinaseactivityincolorectaltumors.Cancer,83,41-47(1998))。有許多報(bào)告指出在癌癥中，以PI3K產(chǎn)物之一的PI(3,4，5)P3作為底物的磷脂磷酸酶的PTEN出現(xiàn)缺失、突變。PTEN通過將PI(3,4,5)P3作為底物使用，起到PI3K的抑制因子(suppressor)的作用，故PTEN的缺失、突變認(rèn)為與PI3K信號(hào)中的PI3K活化有關(guān)。根據(jù)這些理由，在PI3K活性上升的癌癥中，尤其是通過抑制pi10a的活性，可期待獲得有用的抗癌作用。作為在免疫疾病領(lǐng)域、抗炎劑領(lǐng)域、抗癌劑領(lǐng)域等期待高有用性的PI3K抑制劑，已知如下述的Wortmannin(非專利文獻(xiàn)l)或LY294002(非專利文獻(xiàn)2)為特異性抑制劑。最近，除了這些之外，還報(bào)道了大量具有珥3K抑制作用的化合物,但至今還沒有作為醫(yī)藥品的抗癌劑等可供給臨床試驗(yàn)的制劑，對(duì)于基于PI3K抑制作用的抗癌作用等只停留在實(shí)驗(yàn)階段，期待能迅速開發(fā)可在臨床上使用的具有PI3K抑制作用的抗癌劑等。另一方面，多取代二環(huán)性嘧啶類中，尤其是作為2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，已知有在4位具有二甲氨基的單純結(jié)構(gòu)的化合物(參照非專利文獻(xiàn)3)。該衍生物雖暗示對(duì)于伴隨呼吸器官疾病的低氧血癥有效，但對(duì)于其抗癌作用沒有任何提示，更沒有關(guān)于PI3K抑制作用的提示。另外，有報(bào)告指出在4位具有隔著氮原子的取代基或鏈狀烴基的2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物對(duì)于呼吸器官疾病伴隨的低氧血癥有效(參照專利文獻(xiàn)1)，但對(duì)于其抗癌作用沒有任何提示，更沒有關(guān)于PI3K抑制作用的提示。對(duì)于此，沒有人知道如后述本發(fā)明化合物的通式(I)所示的在4位具有與碳原子直接結(jié)合的不飽和環(huán)式基的2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物或2-嗎啉-4-基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物，除此之外，該衍生物作為具有PI3K抑制作用的抗癌劑等的有用性也無人得知。專利文獻(xiàn)1:WO9105784非專利文獻(xiàn)l:HYano等,J.Biol.Chem.，268，25846，1993非專利文獻(xiàn)2:CJVlahos等,J.Biol.Chem.,269,5241,1994非專利文獻(xiàn)3:TetrahedronLetter46,(2005)1177-1179
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人等為了開發(fā)作為具有對(duì)PI3K抑制活性且安全性優(yōu)異的抗癌劑等有用的化合物而進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下式所示的通式(r)中以口包圍的部分作為母體骨架、在4位通過特定不飽和環(huán)式基的碳原子直接結(jié)合有該特定不飽和環(huán)式基的2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物或2-嗎啉-4-基-5，6,7,8-四氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物具有優(yōu)異的PI3K抑制效果，且在體內(nèi)的穩(wěn)定性及水溶解性優(yōu)異，因此可以作為癌癥預(yù)防或治療劑而有用的藥劑，因而完成了本發(fā)明。另外，又發(fā)現(xiàn)作為該合成中間體為有用的化合物，因而完成了本發(fā)明。Z—Y—X艮口，本發(fā)明提供以下表示的化合物、含有該化合物的醫(yī)藥組合物及它們的合成中間體。本發(fā)明系涉及式(I)所示的化合物或醫(yī)藥上容許的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>。本發(fā)明有涉及作為上式(I)化合物的合成中間體而有用的通式(II)表示的化合物本發(fā)明還涉及含有上式(I)的化合物或醫(yī)藥上容許的鹽作為有效成分的醫(yī)藥組合物；含有上式(I)的化合物或醫(yī)藥上容許的鹽作為有效成分的PI3K抑制劑；含有上式(I)的化合物或醫(yī)藥上容許的鹽作為有效成分的增殖性疾病的預(yù)防劑或治療劑。式(I)表示的本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的PI3K抑制效果，具有抑制細(xì)胞增殖作用且由于在體內(nèi)的穩(wěn)定性和水溶解性優(yōu)異，故可作為增殖性疾病例如癌癥的預(yù)防或治療劑使用。另外，式(I)表示的化合物中的一部分化合物還可作為其它化合物的合成中間體使用。另外，式(n)表示的化合物可作為式(I)表示的本發(fā)明化合物的合成中間體使用。具體實(shí)施例方式以下，對(duì)本發(fā)明的化合物、其制法、含有該化合物的藥物加以說明。本說明書使用的用語定義如下。于本說明書，-Cw烷基為碳原子數(shù)1至6的直鏈或支鏈的一價(jià)飽和烴基。較好列舉碳原子數(shù)1至4的烷基(-CM烷基)。具體而言列舉例如-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-正丁基、-異丁基、-叔丁基、-仲丁基、-正戊基、-正己基、-l-甲基戊基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-4-甲基戊基、-1,1-二甲基丁基、-1,2-二甲基丁基、-1，3-二甲基丁基、-2,2-二甲基丁基、-2,3-二甲基丁基、-3,3-二甲基丁基、-l-乙基丁基、-2-乙基丁基、-1,1,2-三甲基丙基、-1,2,2-三甲基丙基等，更好列舉-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基。于本說明書，-(:1.6亞烷基-為碳原子數(shù)1至6的直鏈狀二價(jià)飽和烴基。-d.6亞烷基-具體而言列舉亞甲基(methylene)、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基，較好列舉亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基。另外，該-CL6亞烷基-可被選自-d-6垸基、-OH、-CONH2、-NH2、-NH(Cw垸基)及-N(d.6烷基)2的基團(tuán)取代。-d.6亞垸基-較好被選自-OH、-甲基、-二甲氨基的基團(tuán)取代或?yàn)槲慈〈?。本說明書，-烯丙基表示-2-丙烯基(-(^2-0"1<^2)。于本說明書，-鹵素表示從鹵素原子(列舉例如F、Cl、Br或I)衍生的一價(jià)基團(tuán)。列舉例如-F、-Cl、畫Br及-I，較好列舉-F、畫C1。-卣代<:1_6烷基為被1個(gè)以上的上述鹵素原子取代的上述《1_6垸基。較好為被1個(gè)以上-F或-Cl,更好為被1個(gè)以上氟原子取代的-CM垸基，列舉例如-三氟甲基、-二氟甲基、-一氟甲基、-五氟乙基、-四氟乙基、-三氟乙基、-二氟乙基、-一氟乙基、-七氟丙基、-六氟丙基、-五氟丙基、-四氟丙基、-三氟丙基、-二氟丙基、-一氟丙基、-九氟丁基、-八氟丁基、-七氟丁基、-六氟丁基、-五氟丁基、-四氟丁基、-三氟丁基、-二氟丁基、-一氟丁基等-氟化Cm院基，-三氯甲基、-二氯甲基、-一氯甲基、-五氯乙基、-四氯乙基、-三氯乙基、-二氯乙基、-一氯乙基等-氯化d-4垸基等。-卣代C-L6烷基更好為-三氟甲基、-2-氟乙基、-2,2,2-三氟乙基、-3,3,3-三氟丙基、-4-氟丁基。于本說明書若無特別記載，烴環(huán)為芳族或非芳族的單環(huán)或二環(huán)，可作為一價(jià)或二價(jià)的烴環(huán)式基存在。構(gòu)成環(huán)的原子數(shù)列舉3至10，較好列舉不飽和烴環(huán)的碳原子數(shù)為6至10、飽和烴環(huán)的碳原子數(shù)為3至6、部分不飽和的烴環(huán)的碳原子數(shù)為6至10。烴環(huán)具體而言為苯、萘等芳族烴環(huán)；非芳族烴環(huán)可列舉環(huán)丙垸、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、螺[2.3]己垸、螺[3.3]庚烷等飽和烴環(huán)，或茚滿、四氫萘、環(huán)丙烯、環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯等部分不飽和烴環(huán)。烴環(huán)較好列舉苯。含氮雜環(huán)若無特別記載，環(huán)元除了碳原子以外至少含有1個(gè)氮原子，還可含有1至2個(gè)選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子，可以作為環(huán)元3至12、較好5至6的芳族或非芳族單環(huán)或二環(huán)的一價(jià)或二價(jià)含氮雜環(huán)式基存在。環(huán)可為單環(huán)或二環(huán)式，較好為單環(huán)。這些含氮雜環(huán)具體而言列舉吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嗯唑、異曙、唑、tl引唑、噻唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嗨嗪、三嗪、吲哚、苯并咪唑、苯并嗯唑、苯并噻唑、苯并吡唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、嘌呤、蝶啶等芳族雜環(huán)，或氮雜環(huán)丙烷(azirizine)、氮雜環(huán)丁烷(azetidine)、吡咯烷、咪唑啉、螺唑啉、咪唑烷、螺唑烷、噻嗪、哌啶、哌嗪、嗎啉、氮雜環(huán)庚烷(azepane)等非芳族雜環(huán)。含氮雜環(huán)較好列舉氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁垸、吡咯烷、吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、氮雜環(huán)庚烷等，更好列舉氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶、嗎啉、哌嗪、哌啶、氮雜環(huán)庚烷等。本說明書，"保護(hù)基"只要是通常作為-OH的保護(hù)基使用的基團(tuán)、作為伯氨基、仲氨基的保護(hù)基使用的基團(tuán)、作為-COOH的保護(hù)基使用的基團(tuán)、作為-COH的保護(hù)基使用的基團(tuán)即可，并無特別限制。-OH的保護(hù)基列舉例如甲基、乙基、叔丁基等d-6烷基系保護(hù)基；烯丙基、乙烯基等CL6烯基系保護(hù)基；四氫吡喃-2-基(THP)基、四氫噻喃-2-基、1,4-二嗯垸-2-基、四氫呋喃-2-基等縮醛系保護(hù)基；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅垸基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅垸基、甲基二-叔丁基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基異丙基甲硅垸基或苯基二異丙基甲硅垸基等垸基甲硅烷基系保護(hù)基；乙?；?、丙?；菴w垸基羰基系保護(hù)基；苯基羰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等Ci-6垸基-氧基羰基系保護(hù)基；甲氧基甲基、乙氧基甲基等C-M烷氧基甲基系保護(hù)基；2-甲氧基乙氧基甲基等C,.6烷氧基垸氧基甲基系保護(hù)基；l-乙氧基乙基等垸氧基乙基系保護(hù)基；芐氧基甲基；節(jié)基、4-甲基芐基、2-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、鄰-硝基芐基等芐基系保護(hù)基；甲?；取Ｋ鼈冎幸詃.6垸基、縮醛系保護(hù)基較佳，又以叔丁基、四氫吡喃-2-基(THP)基更佳。作為伯氨基、仲氨基的保護(hù)基使用的基團(tuán)列舉例如甲氧基羰基等cl6垸氧基羰基系保護(hù)基；環(huán)丙基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-碘乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、2-甲基硫代乙氧基羰基、2-甲基磺?；已趸驶?、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC基)等取代<31.6..烷基氧基羰基系保護(hù)基；乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基等cl6烯基-氧基羰基系保護(hù)基；芐基氧基羰基(CBZ基)；對(duì)-甲氧基芐基氧基羰基、2，4-二氯芐基氧基羰基、對(duì)-氰基芐基氧基羰基等芐基氧基羰基系保護(hù)基；甲?；?；乙酰基；二氯乙?；?、三氯乙酰基、三氟乙?；热〈鷆l6烷基羰基系保護(hù)基；苯二酰亞氨基(保護(hù)后的官能基名)；芐基；2-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、2,4-二甲氧基芐基等芐基系保護(hù)基等。它們中以芐基系保護(hù)基、取代Cl6院基氧基羰基系保護(hù)基、取代cl6烷基羰基系保護(hù)基較佳，又以4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、BOC基、乙酰基等更佳。作為-COOH的保護(hù)基使用的基團(tuán)可列舉例如甲基、乙基、叔丁基、烯丙基等CL6烷基系保護(hù)基；對(duì)-硝基芐基、對(duì)-溴芐基、芐基等芐基系保護(hù)基；苯基、對(duì)-硝基苯基等。它們中較好為CL6烷基系保護(hù)基，更好為甲基。作為-COH的保護(hù)基使用的基團(tuán)較好為例如二甲氧基甲基、二乙氧基甲基、1,3-二瞎烷-2-基、1,3-二氧雜戊環(huán)-2-基(l，3-dioxolan-2-yl)等環(huán)縮醛系保護(hù)基，又以1，3-二嗯烷-2-基、1,3-二氧雜戊環(huán)-2-基更好。式(I)的化合物本發(fā)明式(I)的化合物以上述的通式表示。式中，x為單鍵或是選自-co-、-so2-、《8-或-(:112-的連結(jié)基，較好為單鍵、-co-、-cs-或-so2-，更好為單鍵、-CO-或-CS-。Y表示單鍵或從選自苯、吡啶、嘧啶、吡唑、咪唑、螺唑、噻唑、呋喃、噻吩、喹啉、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并吡唑、萘、苯并噻吩的環(huán)所衍生的2價(jià)連結(jié)基(此時(shí)，該連結(jié)基中與X及Z結(jié)合的2個(gè)結(jié)合鍵的取代形態(tài)為任意)。Y較好為單鍵或從選自苯、吡啶、嘧啶、噻唑、噻吩、咪唑、喹啉、萘的環(huán)所衍生的2價(jià)連結(jié)基，更好為單鍵或從選自苯、吡啶、嘧啶、噻唑、咪唑的環(huán)所衍生的2價(jià)連結(jié)基，最好為單鍵或從選自苯、吡啶、嘧啶的環(huán)所衍生的2價(jià)連結(jié)基。該連結(jié)基較好的取代位置列舉選自以下表示式的2價(jià)連結(jié)基(Ya、Yh、Yb2、Yb3、Yb4、Yc"Yc2、Yc3、Yc4、Yc5、Yc6、Yc7、Yd、Ye、Yf、Yg、Yi!、Yi2及Yh)。另外，該連結(jié)基為無取代，或是可在任意位置在1至6個(gè)位置被-鹵素原子、《1.6垸基或-0(:1.6垸基，較好被氯原子、氟原子、-甲基或-甲氧基取代。該連結(jié)基以無取代或在1或2個(gè)位置被-氟原子、-甲基或-甲氧基取代更佳。另外，以下連結(jié)基組的"*"表示與Z的結(jié)Y較好列舉單鍵、Ya、Yb,、Yb2、Yb3、Yb4、Yc5、Yc6、Yf、Yd、Yi,及Yc7，更好列舉單鍵、Ya、Yb,、Yb2、Yb3、Yb4、Yc5及Yc7。最好列舉單鍵、Ya、Y^、Yb2、Yb3及Yb4。Y更好列舉單鍵或可在1或2個(gè)位置被-氟原子、-甲基或-甲氧基取代的選自Ya、Yb,、Yb2、Yb3、Yb4的連結(jié)基。作為Y的另一形式，Y為連結(jié)基時(shí)，用于與X及Z結(jié)合的2個(gè)結(jié)合鍵的關(guān)系列舉例如以下的較佳關(guān)系。Ya、Yb,、Yb2、Yb3或Yb4(間(meta-)取代或?qū)?para-)取代)；Yc!(3，5-取代)；Yc2(2,5-取代)；Yc3(2,5-取代)；Yc4(2，4-或2,5-取代)；Yc5(2，4，或2,5-取代)；Yc6(2,4-或2,5-取代)；Yc7(2,4-或2,5-取代)；Yd(4，6隱、4，7-或4，8-取代)；Ye(2,6-或4,6-取代);Yf(2,6-或4，6-取代);Yg(5,3-或5,7-取代)；Yi!(l,5-、1,6-或1,7-取代)；Yi2(2,5-、2,6-、2,7-或2,8-取代);Yh(2,4-、2,5-、2，6-或2,7-取代)Ydh丫Y168但X及Y不同時(shí)為單鍵。Z為氫原子或選自下述A組的取代基；A組-(31.6烷基、-乙炔基、-鹵代d.6垸基、-Cyc、-(^-6亞烷基-011、-C,.6亞烷基-COR、-d.6亞烷基-COOR、亞垸基-CONRR，、-d-6亞烷基-NRR，、-C,.6亞烷基-Cyc、-C"亞烷基-CO-Cyc、-C^亞烷基-0-Q.6亞垸基-Cyc、-d.6亞浣基-s02r、-C"亞垸基-s02-Cyc、-鹵素原子、-CN、-s02R、-s02-NRR，、-s02-NR-Cyc、-SOrNR-C^亞垸基-Cyc、-s02-Cyc、-COR、陽CO-Cyc、-CO-Cyc-C"亞烷基-Cyc、-CO-C"亞烷基-Cyc、-CO-Cyc-Cyc、-COOR、-CONRR，、-CONR-d-6亞烷基-OR,、-CONR-d.6亞烷基-CONR，R"、-CONR-Cyc、-CONR-C"亞烷基-Cyc、隱OR、-O-烯丙基、-0-鹵代(31.6烷基、-0-d.6亞烷基-NRR，、-0-C!-6亞烷基-CONRR，、-0-CL6亞烷基-NRCOR，、陽NRR，、-NH-NH2-、-NRCOR，、^1^0《70、^11(:0-(:1.6亞烷基《7(;、^11(:0-(:1.6亞烷基-011，、^11-(:1.6亞烷基-COOR，、-NR-C1.6亞烷基-CONR，R，，、-NR-C"亞烷基-NR，R"、-NR-Cw亞烷基-NR，COR"、-NR-d.6亞烷基-OR，、-NR-Cyc、-NR-Cyc-Cyc、-NR-Cyc-CO-Cyc、-NR-Cyc-CO-C^亞烷基誦Cyc、^1^^(^^11，^丫"^1^^(:^11，-(:1.6亞烷基《丫(:、^11-(:1.6亞烷基-€丫。、-NR-d.6亞烷基-Cyc-CO-Cyc、-NR-C"亞烷基-Cyc-NR，-Cyc、-nrs02R，、-S-d"亞烷基-CO-Cyc、-S-d.6亞垸基-COOR，、-S-d_6亞烷基-NRCOR，及-S-d.6亞烷基-CONRR，。Z較好為-氫原子或以下的取代基可列舉-d—6烷基、-鹵代d-6烷基、-Cyc、-C"6亞烷基-COOR、-d-6亞烷基-CONRR，、-d-6亞烷基-NRR，、-Cw亞烷基-Cyc、-鹵素原子、-CN、-s02R、-s02-NRR，、-CO-Cyc、陽CO陽Cyc-Cyc、-COOR、-CONRR'、-CONR-C"亞烷基-Cyc、-OR、陽O-鹵代CL6垸基、-0-<:1.6亞垸基^1111，、-nrr'、^11-(:1.6亞烷基^11，11"、-NR-Cyc-Cyc、-NR-Cyc-CO-Cyc、-NR-C"亞烷基-Cyc、-NR-d.6亞烷基-or，、-nhso2r，、-8-<:1.6亞烷基^11(:011，、-8-<:1.6亞烷基-(:(^1111，。更好為-氫原子或選自以下A'組-<:1.6垸基、-哌嗪基、-哌啶子基(piperidino)、-嗎啉代(-morpholino)、-吡咯烷基、-二氫吡咯基、陽C!—6亞烷基-OH、-Cw亞烷基-COOH、-d.6亞垸基-COOCH3、-C"亞垸基-CONH2、-d.6亞垸基-N(CH3)2、-C,.6亞烷基-(苯基)、-Cw亞烷基-(萘基)、-d.6亞垸基-(哌嗪基)、-氟原子、-CN、-S02CH3、-S02-NH2、-CO-(哌嗪基)、-CO-(嗎啉基)、-CO-((吡啶基)哌嗪基)、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONH-C"亞烷基-(吡啶基)、-OH、-三氟甲氧基、-O-d"亞烷基-N(CH3)2、-N(d.6垸基)2、-NR-d.6亞烷基-N(CH3)2、-NR-Ci.6亞烷基-(嗎啉代)、-NR-Cw亞烷基-(環(huán)丙基)、^11-(:1.6亞垸基-(苯基)、-NR-((哌嗪基(piperazyl))苯基)、-NR-(苯基)-CO-(哌嗪基)、隱NR-d.6亞烷基-OH、-NR-d.6亞垸基-OCH3、-NHSO^Cw烷基)、-S-C"亞烷基-NRCOCH3及-S-d.6亞烷基-CONH2的取代基。上述的-哌嗪基、-哌啶子基、-嗎啉代、-吡咯垸基、-二氫吡咯基、-苯基及-萘基各自可又被-OH、-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-三氟甲基、-2-氟乙基、-2，2,2-三氟乙基、-3,3,3-三氟丙基、-4-氟丁基、-二甲氨基、-羥基甲基、-乙?；?苯基取代。Z更好為-氫原子、-氯原子、-氟原子、-羥基、-CN、-三氟甲氧基、-甲氧基、-2-(>^^-二甲氨基)-乙氧基、-甲基、-乙基、-l-甲基-乙基、-正丁基、-叔丁基、-2，2-二甲基-丙基、-正己基、-2-羥基乙基、-2-羥基-丙基、-2-羥基-1-甲基-乙基、-苯基-乙基、-4-氟-苯基-甲基、-三氟甲基、-萘甲基、-哌嗪-l-基甲基、-4-甲基哌嗪-1-基甲基、-4-正丙基哌嗪-1-基甲基、-4-異丙基哌嗪-1-基甲基、-4-(2，-氟乙基)哌嗪-l-基甲基、-4-(2，，2，,2，-三氟乙基)哌嗪-l-基甲基、-4-(3，，3，,3，-三氟丙基)哌嗪-l-基甲基、-4_(4，-氟丁基)哌嗪-l-基甲基、-3-甲氧基羰基-正丙基、-3-羧基-正丙基、-3-氨基甲酰基-正丙基、-2-甲氧基羰基-乙基、-嗎啉-4-基羰基、-4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基羰基、-羧基、-甲氧基羰基、-乙氧基羰基、-氨基甲?；?、-^吡啶-3-基甲基-氨基甲?；?2-氨基甲?；?乙硫基、-2-乙酰基氨基-乙硫基、-甲氨基、-二甲氨基、-乙氨基、-正丁氨基、-3-羥基-正丙氨基、-苯氨基、-異丙氨基、-2-苯基-乙氨基、-2，4-二氟-苯氨基、-3，3-二甲基-丁氨基、-甲基(3-甲基丁基)氨基、-3-^,^二甲氨基)-正丙氨基、-甲基(3-(^1^-二甲氨基)-正丁基)氨基、-甲基(2-(]^,^二甲氨基)-正丙基)氨基、-甲基(3-(!^,^二甲氨基)-正丙基)氨基、-甲基(2-(1^，仆二甲氨基)-乙基)氨基、-甲基(2-甲基-丙基)氨基、-2-羥基乙氨基、-2-羥基小甲基-乙氨基、-^^(2-羥基)-正丙氨基、-^^(2-羥基乙基)甲氨基、-^!^(2-甲氧基乙基)-甲氨基、->^^-乙基(2-二甲氨基-乙基)氨基、-環(huán)己基甲氨基、-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯氨基、-4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯氨基、-4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-2，6-二氟苯氨基、-5-(4-(乙基哌嗪-l-羰基)-2-甲基苯氨基、-3-嗎啉基-正丙氨基、-4-甲基-哌嗪基、-4-乙基-哌嗪基、-4-乙?；?哌嗪基、-4-苯基-哌嗪基、-4-二甲氨基—哌啶子基、-N-乙基-哌啶子基、-3-羥基-哌啶子基、-4-羥基-哌啶子基、-N-嗎啉代、-2-羥基甲基-吡咯烷基、-3-羥基^-吡咯垸基、-甲基磺?；被?甲基磺?；?氨基磺?；?、-環(huán)丙基甲基(正丙基)氨基、-3,5-二甲基-嗎啉代、-3-嗎啉代-正丙氨基、-2-苯并環(huán)戊氨基、-N-二氫吡咯基二氫吡咯基及-環(huán)己氨基。另外，m表示l或2的整數(shù)，較好為l。R1為具有n個(gè)取代基T的選自下組的環(huán)式取代基；、屮(T)n、A,0")n、0>、UYR,aR，b1R，b2R力3N、N《(T)nR:1N'C0nR,c2NN、(T)nSc3仰「"n_|-、A2Sv(T)n此處，A、A2及A3各自獨(dú)立，或NH。A2較好列舉S或0。另外，W較好列舉R!a、RA、R山2、I選自NH、S或O。A,較好列舉SA3較好列舉S或0。jb3、Ra、R^C2、RiC3、R4C5、R,d、R,e、R,f，更好列舉R,a、R山！、R山2、R,b3、R!q、R,c2、R^3、R,c4、R,c5，最好列舉R,q、R,c2、Rf3、R,c4、R,Cs，以R,C2最佳。此時(shí)的n較好為0或1。另外，關(guān)于R1中-(T)n的取代位置的較佳形式，例如R，為R,a、R!b!、R山2、R山3、R^d、R^2、R^3時(shí)，對(duì)于R,的2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶或2-嗎啉-4-基-5,6，7，8-四氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(母體骨架)的取代位置，較好為間位(3位或5位)或?qū)ξ?4位)，R,為R,e、R,f時(shí)較好為3位或4位。這些R,中T的取代位置可列舉例如下述者。于Rp尤其是R,為從吡啶、嘧啶、噻唑所衍生的基團(tuán)時(shí)，這些基團(tuán)各自較好作為-卩比啶-3-基、-嘧啶-5-基或-噻唑-2-基與母體骨架結(jié)合。另外，T表示選自以下B組的取代基。B組-Cyc、-(:1.6烷基、-(:，.6亞垸基-011、-Cw亞垸基-NRR，、-C-6亞烷基-CONRR，、-CM亞烷基-NRCOR，、-C"亞垸基-Cyc、-OR、-0-鹵代C,—6烷基、-0-C,.6亞烷基-Cyc、-O-COOR、-O-COR、陽0-CONRR，、-NRR'、-NR-d.6亞烷基-NR，R"、-NR-d.6亞烷基-OR，、-鹵素原子、-CO-Cyc、-CO-Cyc-Cyc、-CO-C"亞垸基-Cyc、-COOR、《00-(:1_6亞烷基-OR、-COO-d.6亞烷基-NRR，、《00-(:1.6亞垸基^丫"-CONRR'、-CONR-d.6亞烷基-OR，、-<:(^-(:1_6亞烷基^11，11，，、-CONR-C1.6亞垸基-CONR，R"、-CONR-Cyc、-CONR-C"亞烷基-Cyc、-S02-NRR，、-NRS02R，、隱CN及-跳麗2;T較好為-Cyc、-d.6垸基、-(31.6亞烷基-(含氮雜單環(huán))、-d-6亞烷基-oh、-(:1.6亞垸基-<:€^^(:1.6垸基)、-<:1.6亞烷基-^12、-<:1.6亞垸基-N(d.6烷基)2、-OH、-0{1.6垸基、-O-三氟甲基、-0-(:1-6亞烷基-(吡啶基)、-O-d.6亞烷基-(苯基)、-O-COOR、-0-COCH3、-0-CONH(CV6烷基)、-NH2、-NR-Cw亞垸基-N(d.6垸基)2、-NR-d.6亞垸基-OH、-NR-C"亞烷基-0(d.6垸基)、-氟原子、-CO-Cyc、-CO-Ci.6亞烷基-Cyc、-COO(d-6烷基)、-coo-d.6亞烷基-OH、《00-(:1.6亞烷基-0013、-<:00-(:1_6亞烷基-N(d.6烷基)2、-COO-Cw亞烷基-Cyc、-CONH2、-CONH(d.6垸基)、-CON(d.6烷基)2、-COT^C"烷基)(苯基)、-CON(C,.6烷基)((:3.6環(huán)烷基)、《0^(:1.6烷基)(環(huán)丙基甲基)、-CONR-d.6亞烷基-OH、-CONR-C1.6亞烷基-OCH3、-CONR-d"亞垸基-N(d.6烷基)2、-CONR-d.6亞垸基-CONH2、匿CONR-Cyc、-CONR-C,.6亞烷基-Cyc、-S02NH2、-NHS02CH3、《>^或->111->^2，上述的-Cyc各自可又被-OH、-甲基、-乙基、-二甲氨基、-羥甲基、-乙酰基、-苯基或-吡咯烷基取代。T更好可列舉選自以下B'組的基團(tuán)《1.6烷基、-Q.6亞烷基-OH、-CL6亞烷基-NH2、-<31.6亞垸基-(:(^11((:1.6垸基)、-oh、-0-<:1.6烷基、-O-d.6亞烷基-(含氮雜單環(huán))、-O-d.6亞烷基-(苯基)、-0-COCH3、陽0畫CONH(C卜6烷基)、-NH2、-氟原子、-COO(d-6烷基)、-COO-C"亞烷基-OH、-000-(:1.6亞垸基-0(:113、-<:00-(:1.6亞烷基-!^((:1.6烷基)2、-CONH2、-0^11((:1.6烷基)、-(3(^((:1.6烷基)2、-CON(C,v烷基)(苯基)、《(^(<:1-6烷基)((:3-6環(huán)烷基)、-(:(^((:1_6烷基)(環(huán)丙基甲基)、-(:(^11-(:1-6亞烷基-OH、-CONR-d.6亞烷基-OCH3、-CONR-d.6亞烷基-N(d.6垸基)2、《0忖11-(:1.6亞烷基-(:01^112、-coNR-Cyc、-(:0忖11-(:1.6亞烷基-(含氮雜單環(huán))、-CN、^^^^2及-11802013。上述T中的含氮雜單環(huán)表示至少含有1個(gè)氮原子的單環(huán)雜環(huán)，且為除了氮原子之外還可含有1至2個(gè)選自氧原子或硫原子的雜原子的飽和、部分不飽和或芳族的單環(huán)。這些含氮雜單環(huán)列舉例如吡咯、吡唑、咪唑、三唑、瞎唑、異賺唑、B引唑、噻唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、螺嗪、三嗪等芳族雜環(huán)，或氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯垸、咪唑啉、瞎唑啉、咪唑烷、嗯唑烷、噻嗪、哌啶、哌嗪、嗎啉、氮雜環(huán)庚烷等非芳族雜環(huán)。含氮雜環(huán)較好列舉氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、氮雜環(huán)庚垸，更好列舉氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶、嗎啉、哌嗪、哌啶、氮雜環(huán)庚垸。該含氮雜單環(huán)各自可又被-OH、-甲基、-乙基、-二甲氨基、-羥基甲基、-乙?；〈更好可列舉-羥基、-甲氧基、-叔丁氧基、-乙氨基羰基氧基、-甲基羰基氧基、-2-(2-吡啶基)乙氧基、-2-(3-吡啶基)乙氧基、-3-(3-吡啶基)-正丙氧基、-4-吡啶基-甲氧基、-芐基氧基、-氟原子、-氨基、-肼基、-甲基、-羥基甲基、-氨基甲基、-二乙氨基-甲基、-羧基、-甲氧基羰基、-2-(N,N-二甲氨基)-乙氧基-羰基、-氨基甲?；?、-甲基氨基甲酰基(-methylcarbamoyl)、-苯基氨基甲?；?、-二甲基氨基甲?；?、-二乙基氨基甲酰基、-正丙基氨基羰基、-異丁氨基羰基、-l-甲基-正丁氨基羰基、-3，3-二甲基-正丁氨基羰基、-N-異丙基-N-甲氨基羰基、-N-異丁基-N-甲氨基羰基、-^(3-甲基-正丁基)-^甲氨基羰基、-環(huán)戊氨基羰基、-環(huán)己氨基羰基、-N-環(huán)丙基甲基-N-正丙氨基羰基、-2-苯并環(huán)戊氨基羰基、-3-羥基正丙氨基、-2-羥基-1-苯基-氨基羰基、-^乙基-^(2-羥基乙基)氨基羰基、-^甲基-^(2-甲氧基-乙基)氨基羰基、-2-甲氧基-乙氨基羰基、-2-(1^,^二甲氨基)-乙氨基-羰基、-2-(]^,^二甲氨基)-甲氨基-羰基、-2-^,^二乙氨基)-乙氨基-羰基、-2-^^-二甲氨基)-正丙氨基-羰基、-2-訃嗎啉基乙氨基羰基、-3-^嗎啉基丙氨基羰基、-N-(3,5-二甲基嗎啉基)氨基羰基、-(2-吡啶基)甲氨基-羰基、-2-(2-吡啶基)乙氨基-羰基、-4-吡啶基-甲氨基-羰基、-2-(4-吡啶基)乙氨基-羰基、-2-氨基甲?；?甲氨基-羰基、-2-氨基甲?；?乙氨基-羰基、-芐基氨基羰基、-2-苯基-乙氨基-羰基、-N-甲基-哌嗪基(piperazyl)-羰基、-N-乙基-哌嗪子基(piperazino)-羰基、-4-苯基-哌嗪子基羰基、-4-羥基哌啶子基-羰基、-3-羥基-吡咯烷基-羰基、-2-(^吡咯烷基)乙基-羰基、-2-羥基甲基-妣咯烷基-羰基、-4-(N-吡咯垸基)-哌啶子基-羰基、->^-(2,5-二氫-111-吡咯基-羰基、-N-氮雜環(huán)丁烷基-羰基、-4,5-二甲基-噻唑基羰基、-CN、-環(huán)己基甲氨基羰基、-甲基磺?；被每闪信e-羥基、-甲氧基-叔丁氧基或-氮基。n表示0、1、2、3、4或5的整數(shù)，n為2至5時(shí)，多個(gè)基團(tuán)T可相同又可不同。n較好為0、l或2，更好為0或1，最好為l。R'理想形式之一列舉選自-3-甲氧基-苯基、-3-羥基-苯基、-4-氟-3-羥基-苯基、-2-氟-3-羥基-苯基、-3-羥基甲基-苯基、-3-芐基氧基-2，6-二氟-苯基、-4-氨基甲基-苯基、-4-氟-3-羥基甲基-苯基、-N-(2-二甲氨基-乙基)-3-氨基甲?；?苯基、-^(2-二甲氨基-乙基)-4-氨基甲?；?苯基、-^(2-吡啶-3-基-乙基)-3-氨基甲酰基-苯基、N-甲基-3-氨基甲?；交?、-3-(2-二甲氨基-乙氧基羰基)-苯基、-^(1-甲基-丁基)-3-氨基甲?；鵢苯基、-3-(4-羥基-哌啶-1-基燥基-苯基、-^(2-二乙氨基-乙基)-4-氨基甲?；?苯基、-3-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)羰基-苯基、-^(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-3-氨基甲酰基-苯基、-吡啶-3-基、-吡啶-4-基、-2-氨基-吡啶-5-基、-5-氨基-口比啶-2-基、-2-氨基-哌啶-5-基、-2-氨基-3-甲氧基-哌啶-5-基、-2-甲氧基-哌啶-5-基、-2，4-二甲氧基-哌啶-5-基或-111-苯并咪唑-5-基的基團(tuán)，較好列舉選自-3-羥基-苯基、-4-氨基甲基-苯基、-2-氨基-哌啶-5-基、-4-氟-3-羥基-苯基、-4-氟-3-羥基甲基-苯基、-2-氨基-吡啶-5-基、-5-氨基-妣啶-2-基、-2,4-二甲氧基-哌啶-5-基、-lH-苯并咪唑-5-基、-3-(2-二甲氨基-乙氧基羰基)-苯基、-^(2-二甲氨基-乙基)-3-氨基甲酰基-苯基的基團(tuán)，更好列舉選自-3-羥基-苯基或-2-氨基-嘧啶-5-基的基團(tuán)，最好列舉-2-氨基-嘧啶-5-基。上述A組及B組中，R、R'及R"為相同或不同，表示氫原子或-d.6烷基，該-C!.6烷基可被選自-OH、-0(d-6烷基)、-COOH、陽COO(d-6垸基)、-conh2、-<30^^((:1.6垸基)、-<:0>^:1.6垸基)2、->^(:0((:1-6烷基)、-nh2、^11(<:1.6烷基)及-:^((:1.6烷基)2的基團(tuán)取代。另外，b組中的R、R，及R"為相同或不同，為氫原子或無取代的d.6烷基。上述A組及B組中，Cyc表示上述烴環(huán)或上述含氮雜環(huán)，-Cyc為從芳族或非芳族的單環(huán)或二環(huán)的上述烴環(huán)或上述含氮雜環(huán)所衍生的一價(jià)基團(tuán)，-Cyc-為從芳族或非芳族的單環(huán)或二環(huán)的上述烴環(huán)或上述含氮雜環(huán)所衍生的二價(jià)基團(tuán)。該烴環(huán)及該含氮雜環(huán)可在1至3個(gè)位置通過選自-R(此時(shí)的R不為氫原子)、-CO-R、-COOR、-CONRR，、-NRCOR'、-鹵代Cl6焼基、鹵素原子、-OR、-O-鹵代C"6烷基、-NRIH-s02R的基團(tuán)取代。上述A組、B組及Cyc的該-NRR'、-NR'R"或-CONRR'的R、R'及R"可與鄰接的氮原子一同形成3至7元的含氮飽和烴環(huán)。該3至7元含氮飽和烴環(huán)可列舉氮雜環(huán)丙垸、氮雜環(huán)丁垸、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚垸。另外，該3至7元含氮飽和烴環(huán)還可含有1至3個(gè)的氮原子、氧原子或硫原子等其它雜原子，此時(shí)的3至7元含氮飽和烴環(huán)較好為5至6元，可列舉例如咪唑啉、嗯唑啉、哌嗪、嗎啉等。Cyc較好為無取代或可在l至3個(gè)位置被-OH、-0(C^烷基)、-0-d.6亞垸基-OH、-o(三氟甲基)、-<:1-6垸基、-(:1.6亞烷基-011、-三氟甲基、-coo(Cw垸基)、-conh2、-0^11((:1.6烷基)、七0>^((:1.6烷基)2、-nh2、-nh(CL6烷基)、-^(:1.6烷基)2、^(<:1.6烷基)03((:1.6烷基)、鹵素原子、-S02(d.6垸基)或-CO(Cw垸基)取代，更好在1至3個(gè)位置被選自-甲基、-乙基、-OH、-F、-Cl、-三氟甲基、-二甲氨基、-羥基甲基、-甲氧基、-乙?；?、-甲氧基羰基的基團(tuán)取代或?yàn)闊o取代。-Cyc較好列舉以下的基團(tuán)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>作為通式(I)中-Z的一部分的在A組中的Cyc的優(yōu)選方式，作為烴環(huán)具體而言可列舉苯、萘等芳族烴環(huán)；或者，作為非芳族烴環(huán)的環(huán)丙垸、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、螺[2.3]己垸、螺[3.3]庚垸等飽和烴環(huán)，或茚滿、四氫化萘、環(huán)丙烯、環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯等部分不飽和烴環(huán)。烴環(huán)較好列舉苯、萘、環(huán)丙垸，更好列舉苯。含氮雜環(huán)具體而言列舉吡咯、吡唑、咪唑、三唑、螺唑、異瞎唑、H引唑、噻唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嗯嗪、三嗪、吲哚、苯并咪唑、苯并嗯唑、苯并噻唑、苯并P比唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、嘌呤、蝶啶等芳族雜環(huán)，或氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、咪唑啉、曙、唑啉、咪唑烷、隨唑烷、噻嗪、哌啶、哌嗪、嗎啉、氮雜環(huán)庚烷等非芳族雜環(huán)。含氮雜環(huán)較好列舉氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶、嗎啉、哌嗪、哌啶、氮雜環(huán)庚垸等，又以吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶、嗎啉、哌嗪、哌啶、氮雜環(huán)庚垸等含氮雜環(huán)較佳。于這些Cyc中的烴環(huán)及該含氮雜環(huán)的更佳形式為從苯、萘、環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己垸、茚滿、氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁垸、吡咯烷、吡唑、噻唑、吡咯、二氫吡咯、吡啶、嘧啶、嗎啉、哌嗪、哌啶或氮雜環(huán)庚烷所衍生的一價(jià)或二價(jià)基團(tuán)，更好的形式為從苯、吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶、嗎啉、哌嗪、哌啶、氮雜環(huán)庚烷所衍生的一價(jià)或二價(jià)基團(tuán)。作為通式(I)中-T之一部分的B組中Cyc的優(yōu)選方式，作為烴環(huán)具體而言可列舉如苯、萘等芳族烴環(huán)；或者，作為非芳族烴環(huán)的環(huán)丙垸、環(huán)丁垸、環(huán)戊垸、環(huán)己垸、螺[2.3]己垸、螺[3.3]庚烷等飽和烴環(huán)，或茚滿、四氫化萘、環(huán)丙烯、環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯等部分不飽和烴環(huán)。烴環(huán)較好列舉環(huán)丙烷、環(huán)丁垸、環(huán)戊垸、環(huán)己垸、苯、萘、茚滿，更好列舉苯。含氮雜環(huán)具體而言列舉吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嚼唑、異瞎、唑、n引唑、噻唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嚼嗪、三嗪、口引哚、苯并咪唑、苯并隨唑、苯并噻唑、苯并吡唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、嘌呤、蝶咬等芳族雜環(huán)，或氮雜環(huán)丙垸、氮雜環(huán)丁烷、吡咯垸、咪唑啉、嗯唑啉、咪唑烷、嗯唑垸、噻嗪、2,5-二氫吡咯、哌啶、哌嗪、嗎啉、氮雜環(huán)庚垸等非芳族雜環(huán)。含氮雜環(huán)較好為含氮雜單環(huán)，該含氮雜單環(huán)如上述的定義。含氮雜環(huán)較好列舉氮雜環(huán)丙垸、氮雜環(huán)丁垸、吡咯垸、吡唑、噻唑、吡咯、2,5-二氫吡咯等二氫吡咯、吡啶、嘧啶、嗎啉、哌嗪、哌啶、氮雜環(huán)庚垸等，以從它們所衍生的含氮雜環(huán)基較佳。這些Cyc的更佳形式為從苯、氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶、嗎啉、哌嗪、哌啶所衍生的一價(jià)或二價(jià)基團(tuán)。上述A組中較佳的Cyc為無取代或可在1至3個(gè)位置各自又被-oh、-0(d.6烷基)、-0-<:1.6亞垸基-€、-<:1.6烷基、-(:1-6亞垸基-011、-氟化d.6烷基、-COO(Ci.6烷基)、-CONH2、-CONH(d.6烷基)、-CON(d.6烷基)2、-nh2、-^^((:1.6烷基)、-^<:1.6垸基)2、-802(<:1.6垸基)或-(:0((^6烷基)取代。上述B組中較佳的Cyc為無取代或可在1至3個(gè)位置各自又被-OH、-0(d-6烷基)、-C"烷基、-NH2、-^1((:1.6烷基)、-N(d.6烷基)278或-CO(d-6烷基)取代，更好為無取代或可在1至3個(gè)位置又被-OH、-甲基、-乙基、-二甲氨基、-羥基甲基、-乙?；〈?。于上述A組及B組，-(:1.6亞烷基可在1至3個(gè)位置被選自-CL6垸基、-OH、-CONH2、-NH2、-1^11((:1.6垸基)及^((:1.6垸基)2的基團(tuán)取代。本發(fā)明通式(I)表示的化合物中較佳化合物形式之一可列舉具有以下組合的取代基的化合物。X為單鍵、-CO-或-CS-;Y為單鍵或從選自苯、吡啶、嘧啶、噻唑或咪唑的環(huán)所衍生的2價(jià)連結(jié)基；Z為氫原子或選自以下A'組的取代基；A'組-(^.6烷基、-哌嗪基、-哌啶子基、-嗎啉代、-吡咯垸基、-二氫吡咯基、亞烷基-OH、-d.6亞烷基-COOH、亞烷基-COOCH3、-Cm亞烷基-CONH2、-d.6亞烷基-N(CH-3)2、-d.6亞烷基-(苯基)、-d.6亞烷基-(萘基)、-氟原子、-d.6亞烷基-(哌嗪基)、-CN、-S02CH3、-SOrNH2、-CO-(哌嗪基)、-CO-(嗎啉基)、-CO-((吡啶基)哌嗪基)、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONH-C"亞烷基-(吡啶基)、-OKU-三氟甲氧基、-O-Q.6亞烷基-N(CH3)2、-N(d-6垸基)2、-NR-Cw亞烷基-N(CH3)2、-NR-d.6亞垸基-(嗎啉代)、-NR-d.6亞垸基-(環(huán)丙基)、-NR-Cm亞垸基-(苯基)、-NR-((哌嗪基)苯基)、-NR-(苯基)-CO-(哌嗪基)、-NR-d.6亞烷基-OH、-NR-d.6亞烷基-OCH3、-NHS02(d-6烷基)、-S-d"亞烷基-NRCOCH3及-S-d-6亞烷基-CONH2(上述的哌嗪基、-哌啶基、-嗎啉代、-吡咯垸基、-二氫吡咯基、-苯基、-萘基各自可又被-OH、-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-三氟甲基、-2-氟乙基、-2,2,2-三氟乙基、-3,3,3-三氟丙基、-4-氟丁基、-二甲氨基、-羥基甲基、-乙?；?、-苯基取代)；R^為R!a、R!b2、R山3、R4C2、R,e或RJ,此時(shí)A3為S或0;n為0、1或2;m為1;T表示氫原子或選自以下B'組的取代基；B，組:-CL6垸基、《1.6亞烷基-011、-d.6亞烷基-NH2、-CL6亞垸79基-CONH(CL6烷基)、-OH、-0-d.6烷基、-0-<:1-6亞烷基-(含氮雜單環(huán))、-0-(:1.6亞烷基-(苯基)、-o-coch3、-0-<:01^}1((:1_6烷基)、-nh2、-氟原子、-<:00(<:1-6烷基)、-<300-<:1-6亞烷基-011、《00-(:1.6亞烷基-00^3、-(:00-<:1.6亞烷基^((:1.6烷基)2、-(:0^1-2、-(^^^(:1.6烷基)、-(:01^((:1.6烷基)2、-CON(d.6烷基)(苯基)、-CON^w垸基)(C3.6環(huán)烷基)、-CON^w烷基)(環(huán)丙基甲基)、-CONR-C卜6亞烷基-OH、-CONR-CL6亞烷基-OCH3、墨CONR-C！.6亞烷基-N(C卜6烷基)2、-CONR-d.6亞烷基-CONH2、-CONR-Cyc、-CONR-d.6亞烷基-(含氮雜單環(huán))、-CN、-NH-NH2及^1^020^3(上述的含氮雜單環(huán)為至少含有一個(gè)氮原子的單環(huán)雜環(huán)，且為除了氮原子之外也可還含有氧原子或硫原子的飽和、部分不飽和或芳族性的單環(huán)。含氮雜單環(huán)各自可又被-OH、-甲基、-乙基、-二甲氨基、-羥基甲基-、-乙酰基、-苯基或-吡咯垸基取代)。本發(fā)明通式(I)表示的化合物中其他優(yōu)選化合物的一形式可列舉具有以下組合的取代基的化合物。X為選自-CO-、-CS-、-802-或-012-的連結(jié)基；Y為單鍵；Z為氫原子或選自-CL6烷基、-Cyc、-OR、-NRR'、-NR-Cyc、^11-(:1-6亞烷基-Cyc、-COOR、《1.6亞烷基-(:0011、-d-6亞烷基-CONRR，及-d.6亞烷基-NRR，的基團(tuán)(Z最好為氫原子或選自-甲基、-乙基、-叔丁基、-苯基、-吡啶基、->^-(:1.6烷基、-:^((:1.6烷基)2、-NH-(可被選自-F、-CH3、-甲基的基團(tuán)取代的苯基)、-0《1.6垸基、《1.6亞烷基^(<:1.6烷基)2、-d.6亞烷基-cooH、-(:1_6亞烷基-(:00-(:1.6烷基或-(:00-(:1.6垸基的基團(tuán))的化合物。X為選自-CO-或-CS-的連結(jié)基；上述Y為單鍵；Z為選自-Cyc、-d.6亞烷基-Cyc、-d.6亞烷基-CO-Cyc、-C"亞烷基-0-C!-6亞烷基-Cyc、-C"亞烷基-S02-Cyc、-NRCO-Cyc、-NRCO-C"亞烷基-Cyc、-NR-Cyc、-NR-Cyc-Cyc、-NR-Cyc-CO-Cyc、-NR-C"亞烷基-Cyc-CO-Cyc、-NR-Cyc-CO-Cw亞烷基-Cyc、-NR-Cyc-NR，-Cyc、-NR-C"亞垸基-Cyc-NR，-Cyc、-NR-Cyc-NR，-C"亞烷基-Cyc及-NR-C"6亞垸基-Cyc的基的化合物。作為本發(fā)明通式(I)表示的化合物中優(yōu)選化合物的另一形式，以在80-X-Y-Z的側(cè)鏈中至少含有1個(gè)芳族烴環(huán)或芳族雜環(huán)較佳。例如芳族烴環(huán)可列舉苯、萘等，芳族雜環(huán)可列舉吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嗨唑、異嗯唑、噴唑、噻唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、瞎嗪、三嗪、吲哚、苯并咪唑、苯并驟唑、苯并噻唑、苯并吡唑、苯并噻吩、苯并呋喃、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、嘌呤、蝶啶等。較好為為苯、吡唑、噻唑、咪唑、吡啶、嘧啶、苯并咪唑，更好為苯、吡啶、嘧啶。芳族環(huán)位于-X-Y-Z表示的側(cè)鏈末端時(shí)為1價(jià)，位于側(cè)鏈的中間時(shí)為2價(jià)。滿足這些條件的-X-Y-Z的優(yōu)選形式可列舉具有以下組合的取代基的化合物。[模式1〗X為單鍵或是選自-CO-或-CS-的連結(jié)基；Y為從選自苯、吡啶、嘧啶、吡唑、咪唑、嗨唑、噻唑、呋喃、噻吩、喹啉、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并吡唑、萘、苯并噻吩較好為從苯、吡啶、嘧啶的環(huán)所衍生的2價(jià)連結(jié)基；Z為氫原子或選自A組的取代基(A組與上述者同意義)；的更佳模式為X為單鍵；Y為從選自苯、吡啶、嘧啶的環(huán)所衍生的2價(jià)連結(jié)基；Z為氫原子或選自A組的取代基(A組與上述含義相同)；[模式2]X為選自-CO-或-CS-的連結(jié)基；Y為單鍵；Z為選自A。組的取代基；(Ao組陽Cyc、-CL6亞烷基-Cyc、-CL6亞烷基-CO-Cyc、亞烷基-0-d-6亞烷基-Cyc、-CL6亞烷基-S02-Cyc、-NRCO-Cyc、81-NRCO-d.6亞烷基-Cyc、-NR-Cyc、-NR-Cyc-Cyc、-NR-Cyc-CO匿Cyc、-NR-d.6亞烷基-Cyc-CO-Cyc-、-NR-Cyc-CO-C"亞烷基-Cyc、-NR-Cyc-NR，-Cyc、-NR-d.6亞烷基-Cyc-NR，-Cyc、-NR-Cyc-NR，-C1.6亞烷基-Cyc及-NR-Cw亞烷基-Cyc;此時(shí)，該Cyc較好為芳族烴環(huán)或芳族雜環(huán)，該A組或Ao組的取代基中有2個(gè)Cyc存在時(shí)以至少有一個(gè)為芳族烴環(huán)或芳族雜環(huán)較佳。更好系-Cyc-為芳族烴環(huán)，-Cyc為含氮雜環(huán))。本發(fā)明通式(I)表示的化合物及其鹽具體而言可列舉以下記載的化合物及以下表記載的化合物(包含游離體及其鹽)。但本發(fā)明不只限于這些例示。4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A-01);4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(A-02);5_[4_(3_甲氧基-苯基)_2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-吡啶-2-醇(A-03);4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(A-04);7-(lH-吲唑-5-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(A-05);7-(1H-苯并咪唑-5-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A-06);4-(3-甲氧基-苯基)-7-甲基-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(A-07);824-(3-甲氧基-苯基)-7-(6-甲氧基-卩比啶-3-基)-2-嗎啉-4_基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(A-08);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-01]嘧啶-4-基)-苯酚(A-09);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚(A-10);5-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-吡啶-2-醇(A-ll);3_(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基甲基-6,7-二氫-5^吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(A-12);3-[7-(lH-吲唑-5-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚^-13);3-[7-(lH-苯并咪唑-5-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-14);3-(7-甲基-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-15);3-[7-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-16);3一[7-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-17);3-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-芐腈(A-18);3-[7-(2-甲基-喹啉-4-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-19);3-[7-(3-二甲氨基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-20);3-[2-嗎啉-4-基-7-(4-三氟甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-21);3-(2-嗎啉-4-基-7-鄰甲苯基-6,7-二氫-51^吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基)-苯酚(A-22);833-[7-(2，4-二甲基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-23);3-[7-(3-二甲氨基-丙基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-24);3-[7-(4-異丙基-苯基)-2-嗎啉—4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚^-25);3-[7-(3-氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸鹽(A-26);3-[7-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸鹽(A-27);3-[7-(2-氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸鹽(A-28);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-2-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-,密啶-4-基)-苯酚(A-29);3-[7-(5-甲基-卩比啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-30);3-[7-(4-氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶4-基]-苯酚三氟乙酸鹽(A-31);2-氟-5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(A-32);2-氟-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(A-33);2-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-7-吡卩定-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-34);2-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-35);3_[4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-丙垸-l-醇(A-36);2-嗎啉-4-基-4,7-二-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(A-37);2-嗎啉—4-基-4-吡啶-3-基-7-口比啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(A-38);N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(A-39);N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(A-40);3-(7-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基l苯酚(A-41);3-{7-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-42);3-[7-(4-二甲氨基-3，4,5,6-四氫-2H-[l,2，]聯(lián)吡啶(bipyridinyl)-4，-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-43);3-[2-嗎啉-4-基-7-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-44);3-(7-{2-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-45);3-(7-{2-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5&吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚(146);3-[7-(4-二甲氨基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-47);N-(3-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲磺酰胺三氟乙酸鹽(A-48);3_(2_嗎啉_4-基-7-噻唑-2-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚(A-49);3-[7-(4-甲磺?；?苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-50);4-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-苯磺酰胺(A-51);3_(7_苯并噻唑_6-基-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(A-52);3-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-苯磺酰胺(A-53);3-(2-嗎啉-4-基-8-吡啶-4-基-5，6,7，8-四氫-吡啶并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚(A-54);5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(B-01);5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-51^吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(B-02);5-(2-嗎啉-4-基-7-口比啶-4-基-6,7-二氫-514-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基胺(B-03);5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5^1-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基胺(B-04);4-甲氧基-5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)—嘧啶-2-基胺(B-05);2-氟-4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯胺(8-06);2,6-二氟-4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯胺(B-07);4-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-08);4-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-09);4-(6-甲氧基-口比啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-10);4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-ll);4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯(B-12);4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5^吡咯并[2，3-，密啶-4-基)-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(B-13);4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-51-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-芐腈(B-14);4-(2-嗎啉-4匿基-7-卩比啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-芐腈鹽酸鹽(B-15);4-(3-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-16);4-(5-甲氧基-卩比啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-17);2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-嘧啶-5-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B陽18);^[4-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6，7-二氫-5:-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯基]-甲磺酰胺(B-19);嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-20);4-(lH-苯并咪唑-5-基)-2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-21);4-(lH-苯并咪唑-5-基)匿2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-22);嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-23);4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-24);4-(3-芐基氧基-2,6-二氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶(8-25);2,4-二氟-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(B-26);4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-27);2-嗎啉-4-基-4,7-二-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-28);2-嗎啉-4-基-4-卩比啶-4-基-7-卩比啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-29);嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-30);嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-31);4-(2-嗎啉畫4-基-7-吡啶-4-基畫6,7-二氫-5&吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-芐胺鹽酸鹽(B-32);4_(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5^吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-芐胺鹽酸鹽(B-33);2-氟-5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-芐腈(B-34);嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(8-35);嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-36);2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-37);2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-38);4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚(B-39);2』馬啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-40);2-嗎啉-4-基-4-苯基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-41);5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-吡啶-2-醇(B-42);5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-吡啶-2-醇(B-43);3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-3-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-吡啶-2-醇(B-44);5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-，密啶-4-基)-嘧啶-2-醇(B-45);3-(2-嗎啉-4-基-7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(B誦46);3-[7-(2,4-二氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶一4-基]-苯酚(B-47);4-(3-甲氧基-苯基)-7-(4-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-48);7-(4-甲氧基-芐基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-49);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(B-50);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(B-51);2-氟-4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯胺(B-52);2,6-二氟-4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶—4-基)-苯胺(B-53);4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-^嘧啶-4-基)-苯胺(B-54);6-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-吡啶-3-基胺(B-55);4-(3-羥基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-(乙氨基羰基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(C-01);1-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-01]嘧啶-7-基]-乙酮(C-02);嘧啶-7-基]-苯基甲酮(C-03);[4-(3-羥基苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基甲酮(C-04);l-[4-(3-羥基苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]丙烷-l-酮(C-05);1-[4-(3-羥基苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2，2-二甲基-丙烷-l-酮(C-06);4-(3-叔丁氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-7-(甲苯-4-磺?；?-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶(C-07);3-[2-嗎啉-4-基-7-(甲苯-4-磺酰基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶—4-基]-苯酚(C-08);4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲醛(carbaldehyde)(C誦09);3-(7-甲磺酰基-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚(C-10);3-(7-乙磺?；?2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(C-11);3-[2-嗎啉-4-基-7-(甲苯-2-磺酰基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(012);嘧啶-7-基]-乙酸乙酯(C-13);3醫(yī)(7-苯磺?；?2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5^吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚(C-14);3-[2-嗎啉-4-基-7-(噻吩-2-磺酰基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-15);3-[7-(3-甲氧基-苯磺?；?-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-16);4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸苯酰胺(C-17);4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺(C-18);904-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸對(duì)-甲苯酰胺(019);4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺(C-20);3-[7-(4-氟-苯磺?；?-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-21);3-[7-(2，4-二氟-苯磺?；?-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-22);4-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-磺酰基]-芐腈(C-23);3-[2-嗎啉-4-基-7-(甲苯-3-磺?；?-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(024);3-[7-(4-叔丁基-苯磺?；?-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-25);3-[2-嗎啉-4-基-7-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-26);3-[2-嗎啉-4-基-7-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-27);3-[2—嗎啉-4-基-7-(4-三氟甲氧基-苯磺?；?-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-28);嘧啶-7-基]-對(duì)-甲苯基-甲酮(029);嘧啶-7-基]-間-甲苯基-甲酮(030);嘧啶-7-基]-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮(C-31);2-(4-氟-苯基)-l-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-乙酮(C-32);1_[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-苯基-丙烷-l-酮(C-33);[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-(3-三氟甲基-苯基)-甲酮(C-34);1-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-苯基-乙酮(C-35);^{4-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羰基]-苯基}-乙酰胺(036);嘧啶-7-基]-吡啶-2-基-甲酮(C-37);(2,4-二氟-苯基)-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-甲酮(C-38);嘧啶-7-基]-吡啶-4-基-甲酮(C-39);嘧啶-7-基]-鄰一甲苯基-甲酮(C-40);(4-叔丁基-苯基)-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-甲酮(C-41);4-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羰基]-芐腈三氟乙酸鹽(C-42);嘧啶-7-基]-萘-2-基-甲酮三氟乙酸鹽(C-43);嘧啶-7-基]-萘-l-基-甲酮三氟乙酸鹽(C-44);1-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-P比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3，3-二甲基-丁烷-l-酮(C-45);1-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基誦5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-戊垸-l-酮(C-46);4-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸甲酯(C-47);5-[4-(3-羥基-苯基)-2隱嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-酮基-戊酸甲酯(C-48);1-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-庚垸-l-酮(C-49);4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸異丙酰胺三氟乙酸鹽(C-50);4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸苯乙基-酰胺三氟乙酸鹽(C-51);1-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-萘-l-基-乙酮(C-52);嘧啶-7-基]-噻吩-2-基-甲酮三氟乙酸鹽(C-53);苯并[b]噻吩-2-基-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-甲酮三氟乙酸鹽(C-54);4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸(carbothioicacid)甲酰胺三氟乙酸鹽(C-55);4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸丁酰胺三氟乙酸鹽(C-56);3-[7-(丁垸-1-磺?；?-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基]-苯酚(C-57);l-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-乙酮(D-01);5-(7-甲磺?；?2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-51^吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-02);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸乙酰胺(D-03);5-(7-乙基-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-04);5-(7-節(jié)基-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-05);b[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-丙烷-1-酮(0-06);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-羧酸叔丁酰胺(0-07);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶一7-基]-苯甲酸甲酯(D-08);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酸鈉鹽(0-09);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酰胺(0-10);l-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-苯基丙烷-1-酮(0-11);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸甲酯(D-12);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3^]嘧啶-7-羧酸異丙酰胺(D-13);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羧酸乙酰胺(D-14);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸乙酯(D-15);{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-司嘧啶-7-基]-4-氟-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮(0-16);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸[5-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-17);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-3〗嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2，6-二氟-苯基]-酰胺(D-18);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]_^吡啶_3_基甲基_苯甲酰胺(1>19);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d〗嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)甲酮(0-20);(4-[4畫(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3畫d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-21);94(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮(0-22);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯基]-酰胺(D-23);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-司嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-2,6-二氟-苯基]-酰胺(D-24);(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮(D-25);5-(7-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基H密啶-2-基胺(D-26);嘧啶-7-基]-苯基-甲酮(D-27);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸苯酰胺(D-28);{[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羰基]-氨基卜乙酸乙酯(D-29);3-([4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基]-氨基}-丙酸乙酯(0-30);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸氨基甲酰基甲基-酰胺(D-31);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-氨基甲酰基-乙基)-酰胺(D-32);{[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羰基]-氨基卜乙酸(D-33);3-([4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羰基]-氨基}-丙酸(0-34);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸(D-35);5-[7-(5-溴-口比啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-36);5-[7-(6-氟-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-37);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-B比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酰胺(0-38);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,34]嘧啶-7-羧酸2-甲氧基-2-乙酯(D-39);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸烯丙酯(D-40);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-^(2-二甲氨基-乙基)-苯甲酰胺(0-41);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-42);N-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜乙酰胺(D-43);N-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基)-甲磺酰胺(D-44);N-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基)-乙酰胺(D-45);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-￡1]嘧啶-7-硫代羥酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺(D-46);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(D-47);N-(5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基)-N,N，,N，-三甲基-乙垸-l,2-二胺(D-48);5-{7-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-49);5-(7-乙磺酰基-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-，密啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-50);5-[2-嗎啉-4-基-7-(丙垸-l-磺酰基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(0-51);3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酸甲酯(0-52);(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮(0-53);(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-54);3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-^(2-二甲氨基-乙基)-苯甲酰胺(0-55);4-([4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯(0-56);5-(2-嗎啉-4-基-7-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(0-57);5-[7-(2，4-二氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(0-58);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺(D-59);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙基]-酰胺(D-60);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-哌啶-l-基-乙基)-酰胺(D-61);5-(7-[3-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-62);5-(7-[4-(4-甲基-哌嗪-l-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-63);嘧啶-7-基]-哌啶-4-基-甲酮(D-64);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(4-吡啶-3-基-苯基)-酰胺(D-65);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺(D-66);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7畫羧酸哌啶-4-基酰胺(D-67);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-￡1]嘧啶-7-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(D-68);5-{2-嗎啉-4-基-7-[2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-吡啶-4-基]-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-01]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(0-69);l-(4-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基Hl嗪-l-基)-乙酮(D-70);5-(7-[6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-71);5-{7-[6-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-72);(5'-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,4,5，6-四氫-211-[1，2，]聯(lián)吡啶-4-基}-二甲基-胺(0-73);N-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基)-N,N，,N，-三甲基-乙烷-l,2-二胺(D-74);4，-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,4，5，6-四氫-2H-[l，2，]聯(lián)吡啶-4-醇(D-75);-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-76);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺(D-77);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺(D-78);(5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-79);3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-仏(3-羥基-丙基)-苯磺酰胺(0-80);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺(D-81);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基畫5,6-二氫陽卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺(D-82);(4-[4-p-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-83);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶一7-基]-N-(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺(D-84);(5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-嗎啉-4-基-甲酮(0-85);5-(7-[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-86);5-(7-[4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-87);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(l-甲基-哌啶-4-基)-酰胺(D-88);l-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶一7-基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-丁垸-l,4-二酮(D-89);l-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶_7_基]_4-嗎啉-4-基-丁烷-1,4-二酮(0-90);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶一7-基]-N-(3-:i甲氨基-丙基)-苯甲酰胺(D-91);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶々-基]-N-(3-H甲氨基-丙基)-N-甲基-苯甲酰胺(D-92》4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶一7-基]-N-(3』馬啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺(D-93);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶一7-基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(D-94);(5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-95);5-(7-[3-(4-乙基-哌嗪-l-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基H密啶-2-基胺(D-96);5-(7-[4-(4-乙基-哌嗪-l-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-97);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-^(3-羥基-丙基)-苯磺酰胺(0-98);3國(guó)[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]^-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺(0-99);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-^(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺(0-100);4-(2-氨基-嘧啶-5-基羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-l-羰4-(2-氨基-嘧啶-5-基2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-01]嘧啶-7-基)-苯基]-酰胺(D-101);-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-102);4-(2-氨基-嘧啶-5-基羧酸[l(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-103);4-(2-氨基-嘧啶-5-基羧酸[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-104);4-(2-氨基-嘧啶-5-基羧酸(3-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(D-105);4-(2-氨基-嘧啶-5-基羧酸[3-(2-嗎啉-4-基-乙氨4-(2-氨基-嘧啶-5-基羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(D-107);4-(2-氨基-嘧啶-5-基_2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-_2-嗎啉-4-基-5,6-.2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-基)-苯基]-酰胺(D-106);2-嗎啉-4-基-5,6-二氫.吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-吡咯并[2，3-^嘧啶-7-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7--2-嗎啉-4-基-5，6-二氫.羧酸[4-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-苯基]-酰胺(D-108);l-(4-(5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基卜哌嗪-l-基)-乙酮(D-109);5-[2-嗎啉-4-基-7-(6-嗎啉-4-基-妣啶-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-110);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(0-111);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮(0-112);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-113);5-[7-(l-芐基氧基甲基-lH-苯并咪唑-5-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-114);5-[7-(lH-苯并咪唑-5-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-115);N-(5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基)-N,N，,N，-三甲基-丙烷-l，3-二胺(D-116);(5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(0-117);2-(4-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯磺?；愤哙?l-基)-乙醇(D-118);2-(4-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯磺?；愤哙?l-基)-乙醇(D-119);(2-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-噻唑-4-基卜(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-120);(2-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-噻唑-4-基}-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(0-121);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸H-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-羰基]-苯基)-酰胺(D-122);3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶_7_基]_^(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(0-123);3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-^(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺(0-124);{3—[4_(2_氨基-嘧啶_5_基)-2_嗎啉_4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶一7-基]-苯基H4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮(D-125);5-[2-嗎啉-4-基-7-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-126);1012-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d〗嘧啶-7-基]-苯硫醇基(phenylsulfanyl)}-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙酮(D-127);(5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d〗嘧啶-7-基]-吡啶-2-基卜哌嗪-l-基-甲酮(D-128);5-(2-嗎啉-4-基-7-[3-(2-哌嗪-l-基-乙基)-苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-129);(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶_7-基]_4-甲基-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-130);5-(2-嗎啉-4-基-7-[4-(2-哌嗪-l-基-乙基)-苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-131);5-(2-嗎啉陽4-基-7-[3隱(哌嗪-l-磺?；?-苯基]-6，7-二氫畫5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基H密啶-2-基胺(D-132);5匿口-嗎啉-4-基-7-[4-(哌嗪-l-磺?；?-苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基H密啶-2-基胺(D-133);1陽[4-(2隱{3-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基)-乙基)-哌嗪-l-基]-乙酮(D-134);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-甲基-酰胺(D-135);5-(7-{3-[2-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-136);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2陽嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶_7_基]_3-甲基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮(0-137);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-138);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-仆甲基-:^-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(0-139);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-140);{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮(0-141);(4-[4-(2畫氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-142);1_[4-(2-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基)-乙基)-哌嗪-l-基]-乙酮(D-143);5-(7_{4_[2_(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-144);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(0-145);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5畫基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-146);(4陽[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2，3-d]嘧啶_7_基]_3_甲基_苯基卜[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(0-147);(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-d]嘧啶_7_基]_2_甲基_苯基}_(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-148);5畫{7-[2-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-149);5-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-2-氟-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5&吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(0-150);5-{7-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基-甲基)-2-氟-苯基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(0-151);2-(4-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯磺酰基H應(yīng)嗪-l-基)-乙醇(D-152);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-司嘧啶-7-羧酸(3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-苯基〉-甲基-酰胺(D-153);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-01]嘧啶-7-羧酸甲基-(3-哌嗪-l-基-苯基)-酰胺(D-154);4隱(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-甲基-酰胺(D-155);l-(4-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]103嘧啶-7-基]-4-氟-芐基)-哌嗪-l-基)-乙酮(D-156);{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮(D-157);(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-158);(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯基}-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(0-159);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7陽羧酸甲基-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺(D-160);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸甲基-(4-哌嗪-l-基-苯基)-酰胺(D-161);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-司嘧啶-7-羧酸{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-甲基-酰胺(0-162);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸甲基-苯基-酰胺(D-163);5-{7-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基H密啶-2-基胺(D-164);5_{7_[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-2-甲基-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-165);2-(4-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯磺酰基)-哌嗪-l-基)-乙醇(D-166);2-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基氨基卜乙醇(D-167);3-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜l-哌嗪-l-基-丙垸-l-酮(D-168);3-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜l-(4-乙基-哌嗪-l-基)-丙烷-l-酮(D-169);3-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜l-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙烷-l-酮(D-170);2-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基)-l-哌嗪-l-基-乙酮(D-171);2-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基)-l-哌嗪-l-基-乙酮(D-172);5-[7-(2-氟-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-173);5-(2-嗎啉-4-基-7-鄰甲苯基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-174);5-(7-[2誦氟陽4陽(哌嗪-l-磺?；?陽苯基]-2-嗎啉陽4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-175);5-(7-[2-甲基-4-(哌嗪-l畫磺酰基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-176);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺(D-177);5-[7-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-178);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-^[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-苯甲酰胺(0-179);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸鄰甲苯酰胺(D-180);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-異丙基-苯基)-酰胺(D-181);2-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基)-l-(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙酮(D-182);2-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6腳二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜l-(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙酮(D-183);2-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜l-(4-乙基-哌嗪-l-基)-乙酮(D-184);2-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基H-(4-乙基-哌嗪-l-基)-乙酮(D-185);2_{3_[4_(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-司嘧105啶-7-基]-苯基卜l-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-乙酮(D-186);2-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d〗嘧啶-7-基]-苯基H-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-乙酮(D-187);3-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜l-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙烷-l-酮(D-188);3-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基H-哌嗪-l-基-丙烷-l-酮(D-189);3-P-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜l-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙烷-l-酮(D-190);3-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜l-(4-乙基-哌嗪-l-基)-丙垸-l-酮(D-191);3-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜l-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙烷-l-酮(D-192);5-[7-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-193);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(4-(甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙基]-氨基卜苯基)-酰胺(D-194);(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮(0-195);5-(7-[2-甲基-4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H陽吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-196);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-^甲基-^(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(0-197);5-(7-[2-氟-4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-198);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基卜哌嗪-l-基甲酮(D-199);{4_[4_(2_氨基-嘧啶_5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-200);^-[4-P-氨基-嘧啶-S-基)-^嗎啉4-基-S,6-二氫-卩比咯并[^-d]嘧啶106-7-基]-吡啶-2-基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-201);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基卜[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮(D-202);(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5匿基)-2-嗎啉-4畫基-5,6畫二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-氟-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-203);5-[7-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-204);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3,N-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(D-205);4畫(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸{4-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-苯基}-酰胺(0-206);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸{4-[甲基-(3-嗎啉-4-基-丙基)-氨基]-苯基}-酰胺(0-207);4畫(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[4-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-苯基]-酰胺(D-208);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶一7-基]-N-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(D-209);4陽(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸鄰-甲苯酰胺(D-210);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-^甲基-^(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(0-211);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3,^二甲基-^(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(0-212);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-乙基-苯基)-酰胺(D-213);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-丙基-苯基)-酰胺(D-214);4-(2陽氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-，密啶-7-羧酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺(D-215);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-107硫代羥酸苯酰胺(D-216);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶隱7-羧酸(2-氯-苯基)-酰胺(D-217);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-218);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-219);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-P比咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-220);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-2-甲基-苯萄-酰胺(D-221);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸(2-氟-苯基)-酰胺(D-222);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-223);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[5-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-224);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸(2，6-二氟-苯基)-酰胺(D-225);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-(3-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(D-226);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-司嘧啶-7-羧酸甲基-P-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-苯基)-酰胺(D-227);(5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-3-基}-嗎啉-4-基-甲酮(0-228);(5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-3-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-229);(5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-3-基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-230);4隱(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7畫108硫代羥酸[4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-231);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-232);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[3-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-233);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶_7-基]_3_甲基_芐腈(1)_234);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[3-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-235);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-236);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-5-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(D-237);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺(D-238);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7畫羧酸[5-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-239);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3腸(1]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(D-240);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺(D-241);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-242);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-P比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-243);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-244);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫4匕咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-2-甲基-苯萄-酰胺(D-245);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-P比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-((211,68)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮(0-246);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-"嘧啶-7-硫代羥酸[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-247);5-(7-[5-嗎啉-4-磺?；鵠-吡啶畫3陽基〉-2隱嗎啉-4-基-6,7誦二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-248);5-{7-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-吡啶-3-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-，密啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(0-249);5-{7-[5-(4-乙基-哌嗪-1-磺?；?-吡啶-3-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5^吡咯并[2,3-，密啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(0-250);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-251);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-252);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-253);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-254);4陽(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-255);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2,6-二氟-4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-256);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[2,6-二氟-4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-257);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶一7-基]-3-甲基-N-P比啶-4-基-苯甲酰胺(D-258);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基^-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺(0-259);4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶一4-基)-嘧啶-2-基胺(D-260);4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-7-口比啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶110一4-基)-嘧啶-2-基胺(D-261);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸芐基-甲基-酰胺(D-262);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-￡1]嘧啶-7-羧酸甲基-苯乙基-酰胺(D-263);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺(D-264);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-265);5-(7-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-266);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶_7_基]_3_甲基_苯基卜吡咯烷_1_基_甲酮(]>267);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮(0-268);4-甲基-哌嗪-1-羧酸{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-苯基}-酰胺(0-269);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-1^噻唑-2-基-苯甲酰胺(0-270);4陽[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2畫嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3畫d]嘧啶-7-基]-3-氟-^吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺(0-271);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶_7_基]_3_甲基-苯基卜氮雜環(huán)庚烷(azepan)-l-基-甲酮(D-272);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(2,6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(D-273);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(D-274);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺(D-275);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(D-276);N-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基)-異煙堿酰胺(D-277);{4畫[4_(2_氨基-嘧啶_5_基)_2_嗎啉_4_基_5,6_二氫_批咯并[2，3_(1]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-278);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(D-279);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,34]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺(D-280);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺(D-281);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶_7_基]_^[_吡啶_2_基甲基_苯甲酰胺(1>282);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶陽7-羧酸(2,6-二甲基-苯基)-酰胺(D-283);{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,34]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-284);{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-285);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-286);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸3-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-芐酰胺(D-287);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-(4-嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-288);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3^]嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺(D-289);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-290);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-司嘧啶-7-112硫代羥酸[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺(D-291);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-292);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7隱羧酸4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-芐酰胺(D-293);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-01]嘧啶-7-羧酸(2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-乙基)-酰胺(D-294);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-司嘧啶-7-羧酸甲基-(2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-乙基卜酰胺(D-295);5-(7-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-乙基]-苯基}-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-296);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1〗嘧啶-7-羧酸甲基-[4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-節(jié)基]-酰胺(D-297);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-節(jié)基]-酰胺(D-298);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(4-二乙氨基-2-甲基-苯基)-酰胺(D-299);(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-甲氧基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮(0-300);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(D-301);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(D-302);3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7_基]_4_甲基-N-口比啶-3-基甲基-苯甲酰胺(D-303);3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(D-304);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-^吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(0-305);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-^(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(0-306);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮(0-307);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-嗎啉-4-基-口比啶-1-基)-甲酮(0-308);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基畫5,6畫二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氯-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮(0-309);(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-枇咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-氯-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮(0-310);{4_[4_(2_氨基-嘧啶_5_基)_2_嗎啉_4_基_5,6_二氫_卩比咯并[2,3_(1]嘧啶;基]-3-甲基-苯基H4-吡啶-3-基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-311);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(4-甲基-聯(lián)苯-3-基)-酰胺(D-312);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7隱羧酸(2-甲基-5-吡啶-3-基-苯基)-酰胺(D-313);5-[2-嗎啉-4-基-7-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-314);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-315);{4-[4-(2-氨基-嘧啶畫5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫畫卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-316);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基]_^甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(D-317);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-^甲基-^吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(0-318);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶—7-基]-N—甲基-^(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(D-319);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-1^甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(D-320);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-321);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2誦嗎啉隱4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d〗嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-322);5-(2-嗎啉-4-基-4-吡啶-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-嘧啶-2-基胺(D-323);(6-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-萘-2-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-324);5-{7-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(0-325);5-{7-[2-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基H密啶-2-基胺(D-326);5-(2-嗎啉-4-基-7-[4-(4-丙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-327);5_{7_[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2』馬啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-328);5-(7-{4-[4-(2-氟乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(0-329);5_(7_{4_[4-(4-氟丁基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(0-330);5_(2_嗎啉_4-基-7-{4-[4-(3，3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基甲基]-苯基}-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-332);5-{7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-萘-2-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(0-333);5-p-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基H密啶-2-基胺(D-334);5-[7-(2-氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-335);4-(3-乙氨基羰基氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶(￡-01);4-(3-甲氨基羰基氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)-6，7-二氫115-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(E-02);4-(3-乙酰氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(E-03);2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-[3-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯基]-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶(￡-04);.2』馬啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-[3-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-苯基]-6，7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶(￡-05);2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-[3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(E-06);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)芐腈(E-07);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)芐胺(E-08);N-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)芐基]乙酰胺(E-09);5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-吡咯垸-l-基甲基苯酚(E-10);2-二乙氨基甲基-5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯酚(E-ll);5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2—哌啶小基甲基-苯酚(E-12);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯胺(F-01);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯(G-01);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-51^-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯(G-02);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酸(G-03);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酸(G-04);N-(2-二甲氨基乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-05);N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-06);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(G-07);N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d〗嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-08);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(G-09);N-(2-二甲氨基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-10);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺(G-ll);^(2-氨基甲?；?乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-12);N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-13);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(G-14);N-異丁基-3-(2-嗎啉-4-基-7-口比啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-15);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3畫d]嘧啶-4-基)-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(G-16);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-丙基-苯甲酰胺(G-17);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-丙基-苯甲酰胺(G—18);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺(G-19);N-節(jié)基-3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比噴-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-20);N-(2-甲氧基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-21);N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-22);N-氨基甲?；谆?3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-23);N-(2-氨基甲?；?乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-24);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-苯乙基-苯甲酰胺(G-25);N-異丁基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-26);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酸2-二甲氨基-乙酯(G-27);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-28);4-(2-嗎啉-4-基-7-吡淀-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(G-29);N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-30);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-，密啶-4-基)-苯甲酰胺(G-31);4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯(G-32);4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-33);N一(2-嗎啉-4-基-乙基)-4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-34);N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-35);4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-36);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2，3-￡1]嘧啶-4-基)-苯甲酸2-二甲氨基-乙酯(G-37);N,N-二甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-38);N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-39);.3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-苯基-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-40);N-(3-二甲氨基-丙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-41);N-氨基甲酰基甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-42);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-苯基-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-43);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-苯乙基-苯甲酰胺(G-44);N-(2-甲氧基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-45);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-哌啶-l-基-乙基)-苯甲酰胺(G-46);N-(3-羥基-丙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-47);N-(l-甲基-丁基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-48);N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-司嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(0-49);(4-甲基-哌嗪-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-50);(4-羥基-哌啶-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-51);N-(3,3-二甲基-丁基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-52);N陽環(huán)丙基甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-丙基-苯甲酰胺(G-53);N-((S)-2-羥基-l-苯基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(0-54);N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-55);N-(3-二甲氨基-丙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-56);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺(G-57);N-環(huán)己基甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-58);N-(2-二乙氨基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-59);N-異丙基-N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-60);N-異丁基-N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-61);1^-乙基-^(2-羥基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-62);(3-羥基-卩比咯烷-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽(G-63);N-茚滿-2-基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-64);氮雜環(huán)丁烷-l-基-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-65);(4-乙基-哌嗪-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽(G-66);N,N-二乙基-3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-67);((R)-2-羥基甲基-P比咯烷-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽(G-68);嘧啶-4-基)-苯基]-(4-吡咯垸-l-基-哌啶-l-基)-甲酮(G-69);(3-羥基-哌啶-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽(G-70);N-環(huán)戊基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-71);(2,5-二氫-卩比咯-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-72);嘧啶-4-基)-苯基]-(4-苯基-哌嗪-l-基)-甲酮(G-73);N-環(huán)己基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-74);(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-75);^甲基_^[_(3_甲基-丁基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-76);N-(2-二甲氨基-乙基)-N-乙基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-77);氮雜環(huán)丁烷-l-基-[3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-78);N-(3-羥基-丙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并121[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-79);N-環(huán)戊基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-80);(3-羥基-妣咯烷-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽(G-81);N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5^吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(0-82);(4-甲基-哌嗪-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-83);(4-羥基-哌啶-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽(G-84);N-甲基-N-(3-甲基-丁基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-85);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺(G-86);(4-乙基-哌嗪-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-87);N-(2-二乙氨基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-P比啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-88);N-(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5^吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(0-89);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-苯甲酰胺(G-90);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-苯甲酰胺(G-91);N-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(0-92);N-茚滿-2-基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-93);(3-羥基-哌啶-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-口比啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-94);7-(2-氯-卩比啶-4-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H隱吡咯并[2,3-d]嘧啶三氟乙酸鹽(H-01);3-"畫[2-(3-羥基-丙氨基)-吡啶-4-基]-2畫嗎啉-4誦基-6，7-二氫-5H陽吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜苯酚三氟乙酸鹽(H-02);3-{7-[2-(異丁基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜苯酚(H-03);3-{7-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(H-04);4，-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3，4,5,6-四氫-2H-[l,2']聯(lián)吡啶-4-醇(H-05);4-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-01]嘧啶-7-基]-吡啶-2-醇(H-06);l-(4-(4-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-乙酮(11-07);3-(7-[2-(2-羥基-乙氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(H-08);3-(7-[2-(2-羥基-丙氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜苯酚三氟乙酸鹽(H-09);3-(7-[2-(2-羥基-l-甲基-乙氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜苯酚三氟乙酸鹽(H-10);4，-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,4,5,6-四氫-2H-[l,2，]聯(lián)吡啶-3-醇(H-ll);3-{7_[2-(3-二甲氨基-丙氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜苯酚(H-12);3-(7-[2-(3-羥基-丙氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜苯酚三氟乙酸鹽(H-13);3-(7-{2-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(H-14);3-(7-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(H-15);3-(7-{2-[(2-二甲氨基-乙基)-乙基-氨基]-吡啶-4-基}-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(H-16);3-{7-[2-((11)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基〉-苯酚三氟乙酸鹽(H-17);3-[2-嗎啉-4-基-7-(4-吡咯烷-1-基-3,4,5,6-四氫-2^[1,2，]聯(lián)吡啶-4'-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸鹽(H-18);3-卩-[2-(環(huán)己基甲基-氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜苯酚三氟乙酸鹽(H-19);3-(7-[2-(3,3-二甲基-丁氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸鹽(H-20);3-{7-[2-(異丁基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5&吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜苯酚(H-21);3-(7-{2-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-吡啶-4-基}-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(H-22);l-(4—[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基卜吡咯烷-3-醇(H-23);3-{2-嗎啉-4-基-7-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜苯酚三氟乙酸鹽(H-24);3-{7-[2-(環(huán)丙基甲基-丙基-氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸鹽(H-25);3-{7-[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸鹽(H-26);3-{2-嗎啉-4-基-7-[2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-吡啶-4-基]-6,7-二氫-5^吡咯并[2，3-，密啶-4-基}-苯酚三氟乙酸鹽(H-27);3-(7-[2-(茚滿-2-基氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(H-28);3-(7-[2-(2，5-二氫-口比咯-l-基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(H-29);3-[7-(2-環(huán)己氨基-吡啶-4-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸鹽(H-30);5-[2-嗎啉-4-基-7-(2-嗎啉-4-基-口比啶-4-基)-6,7-二氫-5-口比咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(H-31);5-[7-(2-二甲氨基乙氧基-吡啶-4-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(H-32);N-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基卜N，N，，N，-三甲基-丙垸-l,3-二胺(H-33);5-{7-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基H密啶-2-基胺(H-34);{4，-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-3,4,5,6-四氫-211-[1,2，]-聯(lián)吡啶-4-基}-二甲基-胺(15);5-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(H-36);N-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲磺酰胺(1-01)。125<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>實(shí)施例編號(hào)No.化合物編號(hào)No.結(jié)構(gòu)式實(shí)施例1.—B-O1(B—01)鳴實(shí)施例]-B-()2(B-02)〔:〕實(shí)施例1-B-03(B-03)■、.廣飛》、實(shí)施例1-B-04.(B-04)實(shí)施例1一B-O5(B-05)實(shí)施例1-B-06(B—06)c;〕A應(yīng)o實(shí)施例1.-B-07(B—07)實(shí)施例1—B—08(B—08)0(>麵？實(shí)施例1—B-09(B—09)〔;〕(》線實(shí)施例1—B-l0(B-l0)實(shí)施例1一B-1l(B—11)V實(shí)施例1—B—12(B-l2)o化實(shí)施例1-B-13(B-l3)化》0實(shí)施例H3—14(B—14)〔0^Q、130<table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table>實(shí)施例卜B-45(B—45)〔？實(shí)施例1-B—46(B-46)0,、K人J實(shí)施例H-47(B—47)〔;:〕實(shí)施例1—B-48(B—48)八oo化-6實(shí)施例1-B-4(J(B—49)u*0O"一實(shí)施例1—B-50(B-50)〔:〕o勘r實(shí)施例1-B-51(B—51)實(shí)施例1-B—52(B-52)〔:〕實(shí)施例1-13—53(B—53)》一實(shí)施例1-B-54(B—54)、z，實(shí)施例1-B-55(B—55)0133<table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table>實(shí)施例編號(hào)No.化合物編號(hào)No.結(jié)構(gòu)式實(shí)施例1-D-01(D-01)〔;i實(shí)施例1-D-02(D-02)o々、實(shí)施例1-D-03(D—O3)、《卡實(shí)施例卜TJ-04(D—04)、d實(shí)施例1-D-05(D—05)々《i實(shí)施例1一D—06(D--06)實(shí)施例1-D-07(D—07)實(shí)施例1一D-08(D—08)實(shí)施例1-D-09(D-09)〔？實(shí)施例I-D-IO(D—10)〔。實(shí)施例1-D-11(D-l1)"氣實(shí)施例1-D-12(D-l2)9實(shí)施例卜D-13(D—13)〔？實(shí)施例l-D-14(D-l4)〔？實(shí)施例l--D-li3(D—15)0一A138<table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table>實(shí)施例1—〖.)—2030〕—203)〔？hjFhH一叉N"^""^"V實(shí)施例〗—D-204(D—204)、z々廣<Vzo實(shí)施例1-D-2(D—20S)03Q^t>-U"oNN實(shí)施例i-D—'206(D—206)〔:〕，實(shí)施例1-D--207(D—207)0,、0H2NN實(shí)施例H)-208(D-208)。AJ0實(shí)施例i-D—209(1.)—209)〔o〕V。實(shí)施例1-D-2I()(D—210)實(shí)施例〗--〖)-(211(I)-21"v廣)實(shí)施例〗212(D—21.2)〔o〕實(shí)施例1-1)-"3(D—213)0(156<table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table>實(shí)施例卜U-258(D—258)、h5、/~s工2:~"°實(shí)施例(D—2r)9)0實(shí)施例卜)26()")—260)0丄xH廣、實(shí)施例1-D-mi(U—2(i1)0丄"t!廣、方A-"實(shí)施例HH"(D-262)01、、v實(shí)施例卜D-263(I-)一26:"0義PVJ1、0實(shí)施例卜D--2"(D—264)v_y、—實(shí)施例〗-D-265U)—2fi5)〔實(shí)施例H〕—2(i6"〕--266)ft、5f—11乙、實(shí)施例卜D-2fi7267)〔。〕/實(shí)施例'u"161<table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table>實(shí)施例1-I)-"1(D--291)0實(shí)施例]-r.)-292(D—292)0廣、i、fi^0"0、實(shí)施例i--r)—29:i(1)-293)r^一'-'。實(shí)施例i-r)-294(D—294)〔？,c、實(shí)施例卜I")-295(1J一295)AV\rv矛、Q'、、實(shí)施例1—i)-29fi(D-29r>)〔？實(shí)施例1-D-'2i)7(D-2i)7)力'、cf實(shí)施例卜D-2"〔:〕rv^實(shí)施例H)-299299)0〉、NN實(shí)施例1(,(D-300)o,實(shí)施例1U-:i()l(D-30l)〔;〕NVv-4。164實(shí)施例1-D-302(D—302)〔？^叉T^K-Q實(shí)施例H)-303")—303)0N"y^H盧V^》0實(shí)施例卜D-3"—3()4)HiHVU》、—實(shí)施例H)-305(D:i()5)〔o〕DN、JW』H盧N,實(shí)施例1-D-306(D—306)〔o〕力^人N^^=y_f實(shí)施例1-L)-3()',(1)—307)s〕》實(shí)施例1-D-308(L)--308)實(shí)施例i--U—309(D—309)〔？實(shí)施例1-31()")—31())0NCl、實(shí)施例卜1〕-:"1。)-311)"》(\>實(shí)施例1_D-3i2(D"3〗2)Axia々165<table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table>實(shí)施例編號(hào)No.化合物編號(hào)No.結(jié)構(gòu)式實(shí)施例l一E-Ol(E-01)0實(shí)施例_E-02(E-02)〔實(shí)施例1一E—03(E—03)實(shí)施例1—E-04(E-04)0實(shí)施例卜E-05(E_05)〔;1實(shí)施例1一E—06(E—O6)〔;〕o森廣o.j《實(shí)施例1-E-07(E-07)9!、》實(shí)施例1一E-08(E—O8>〔;〕實(shí)施例1一E—()9(E—O9)n實(shí)施例1-E-10(E-:i0)C、、t實(shí)施例1—E-11(E—11)0實(shí)施例1一E-12(E—12)0./、'6人實(shí)施例編號(hào)No.化合物編號(hào)No.結(jié)構(gòu)式實(shí)施例1—F—01(F—01)170實(shí)施例編號(hào)No.化合物編號(hào)No.結(jié)構(gòu)式實(shí)施例1-G-01(G—01)〔°〕逃實(shí)施例1—G-02(G—O2)00匈實(shí)施例1-G-03(G—O3)K、?！稫)化實(shí)施例1-G-04(G—O4)'々。4,實(shí)施例1一C;一05(G—O5)C'>d丄實(shí)施例1-G-06(G—06〉9實(shí)施例1-G-07(G—O7)、；s實(shí)施例1-G—08(G—O8)o森A實(shí)施例1一G—09(G-O9)0崎。-r.0實(shí)施例1-G-l0(G—10)i實(shí)施例1-G-"1)實(shí)施例-G-12(G-l2)"、.。，'一二實(shí)施例1-G-13(G-l3)00^9r、實(shí)施例1—G-14(G—14)s〕6m實(shí)施例1-G-15(G-15)實(shí)施例1一G-16(G—16)0'、實(shí)施例卜G-7(G_17)、'、"(實(shí)施例1-G-]8(G-l8)-'、-'1'>,實(shí)施例1-G-〗9(G-19)-。、，o知、實(shí)施例1-O-20(G—20)v''、""0實(shí)施例t-G-21(G—21)實(shí)施例1-G-22(G—22)。0實(shí)施例1-G-23(G—23)，j"'。3實(shí)施例1-G-24(G—24)《城六,l、實(shí)施例l.-G-25(G-25)〔?！砓實(shí)施例1-G-26(G-26)Co<yu、實(shí)施例1-G-27(G_27)'::')實(shí)施例1-G-28(G—28)實(shí)施例1-G-2!J(G—29)r。'i172<table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table>實(shí)施例1-G-45(G—45)'..，、e實(shí)施例1-G—46(G—46).、:5ju實(shí)施例1-G-47(G—47)-<實(shí)施例卜G-48(G—48),J,、.、,jO^y、Cr、丄"、實(shí)施例I—G—49(G—49)實(shí)施例I—G-50(G-50)w\一,實(shí)施例1-G-51(G—51)r'〕、'、■"FM實(shí)施例1-G-2(G—52)0〈:)w、。'』'8,""實(shí)施例1—G-S3(G—53)實(shí)施例1-G-54(G—54)c;〕、'&實(shí)施例1-G-55(G—55),一、實(shí)施例1-G-56(G—5(i)〔？實(shí)施例〗-G-"(G—57)《》c。實(shí)施例卜G-58(G—58)9實(shí)施例i-g-5y(g—59)06義0'、"、人'174實(shí)施例l-G-60(G—60)'、^"實(shí)施例J-G-61(G—fi"實(shí)施例1-G-62(G—62)G'，，盧「、(實(shí)施例1-G-63(G-63〉90-、〔,0」、:>"斗<實(shí)施例，-r'-64(G-6<1〉(::〕實(shí)施例1-G—65<G—65)'廣、。、,》./、——一、<,、、實(shí)施例1一G-66(G-66),.g，、—7-"^"','丁t、二..,，1—實(shí)施例1-G-67(G-67);T、一、^、-'f實(shí)施例1-G-68(G—68)r、3~-ss人實(shí)施例t-C'一69(G—69)實(shí)施例1-G-"(G—70)0、二(s實(shí)施例1-G-7](G—71)^「'義vO嚴(yán)實(shí)施例l-G-"(G—72)實(shí)施例1-G-73(G-73)/、廠/'實(shí)施例1—G—74(G—74)—、、乂175實(shí)施例1-g-75(g-75)《xi實(shí)施例1-g-"(g—76)0實(shí)施例1-"(g—77〉;〕實(shí)施例1-g-78《g-78),"〉々"'實(shí)施例1-g-"(G—79)《v~、,一、，".Av.實(shí)施例1-"g-80(g—80)〔;:j實(shí)施例卜G-81(G—81)-'、—'V」—>廠rf實(shí)施例i—G-82<G—82)i人'實(shí)施例1—g-83(g—83)實(shí)施例l-g-34(g—84)〔？j1—v，叉'、it實(shí)施例1-G-85(G—85)f、、,>、實(shí)施例-1-g-86((;—86)〔;〕實(shí)施例1-G-87(G-87)、""'。p實(shí)施例1-G-88(G—88)〔;〕實(shí)施例1-G-"(G—89)1、176<table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table>實(shí)施例l-H—15(H—15)乂、卜《實(shí)施例1—H—16(H—16)實(shí)施例1一H—17(H-1.7)實(shí)施例〗—H—〗S(H-l8)。；〈實(shí)施例1—H-l9(H-l9)實(shí)施例l一H..-20(H—20)、,！)-、氣-,、、實(shí)施例〗-H-21(H-21)實(shí)施例]—H-22(H—22)實(shí)施例1-H-23(H—23)〉飛c《"實(shí)施例1-H_24(H—24)實(shí)施例1一H-25(H—25)實(shí)施例]-H-26(H-26)V實(shí)施例1-(H—27)c、《K)廣'';、/實(shí)施例1—H-28(H-28)o)，Ao"".一k實(shí)施例1—H—29(H—29)179實(shí)施例1-H-30(H-'30)實(shí)施例1-H-"(H-3"〔？實(shí)施例i一H—32(H—32)、z'o《實(shí)施例1-H-33(H—33)實(shí)施例1-H-34(H-34)0實(shí)施例1—H-35(H—35).>一實(shí)施例1—H—36(H—36)〔;:'實(shí)施例編號(hào)No.化合物編號(hào)No.結(jié)構(gòu)式實(shí)施例I-01(卜01)r、上述本發(fā)明式(I)化合物的較佳化合物可列舉上述化合物編號(hào)A-Ol、A-02、A-03、A-04、A-09、A-IO、A-ll、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19、A-20、A-21、A-22、A-23、A-24、A-32、A-33、A-37、A-38、A-39、A-41、A-42、A-43、A-44、A-45、A腸46、A-48、A-49、A-50、A-51、A-52、A-53、B-Ol、B-02、B-03、B-04、B-05、B-06、B-07、B-08、B-09、B-13、B-15、B-17、B-18、B-19、B-20、B-21、B-22、B-23、B-25、B-27、B-29、B-31、B-32、180<formula>formulaseeoriginaldocumentpage181</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage182</formula>C-35、C畫46、D-02、D-12、D-22、D-32、D-42、D-52、D-62、D-72、D-82、D-92、D-102、D-lll、D-120'D-129,D-138-D-147-D-156-D-165-D-174D-183D-192D-201D-210D-219D-228D-237D-246D-255C-36C-47D-03D-13D-23D-33D-43D-53D-63D-73D-83D-93D-103D-112D-121D-130D-139D-148D-157D-166D-175D-184D-193,D-202,D-211,D-220,D-229.D-238,D-247>D-256C-37、C-48、D-04、D-14、D-24、D-34、D-44、D-54、D-64、D-74、D-84、D-94、D-104、D-113、D-122、D-131、D-140、D-149、D-158、D-167、D-176、D-185、D-194、D-203、D-212、D-221、D-230、D-239、D-248、D-257、C-38C-49D-05D-15D-25D-35D-45D-55D-65D-75D-85D-95、D-D-D陽D-D-D-D-D-D-D-D-DDDDDDD、C-39、、C-50、、D-06、、D-16、、D-26、、D-36、、D-46、、D-56、、D-66、、D-76、、D-86、、D-96、105、D-114、123、132、141、150、159、168、177、186、195、204、213、222、.231、.240、.249、.258、D-D-D-D-D-D-D-D-D畫D-DDDDDDDC-40、C-51、D-07、D-17、D-27、D-37、D-47、D-57、D-67、D-77、D-87、D-97、106、D-107、115、D-116、124、D-125、133、D-134、142、D-143、151、D-152、160、D-161、169、D-170、178、D-179、187、D-188、196、D-197、205、D-206、■214、D-215、■223、D-224、■232、D-233、,241、D-242、250、D-251、-259、D-260、C-41、C-42、C-55、C-56、D-08、D-09-D-18、D-19-D-28、D-29-D-38、D-39-D-48、D-49'D-58、D-59-D-68、D-69、D-78、D-79、D-88、D-89、D-98、D-99、D-108、D-117、D-126、D-135、D-144、D-153、D-162、D-171、D-180、D-189、D-198、D-207、D-216、D-225、D-234、D-243、D-252、D-261、C-44、C-57、D-IO、D-20、D-30、D-40、D-50、D-60、D-70、D-80、D-90、D-IOO、D-109、D-118、D-127、D-136、D-145、D-154、D-163、D-172、D-181、D-l卯、D-199、D-208、D-217、D-226、D-235、D-244、D-253、D-262、C-45、D-Ol、D陽ll、D-21、D-31、D-41、D-51、D-61、D-71、D-81、D-91、D-lOl、D-llO、D-119、D-128、D-137、D-146、D-155、D-164、D-173、D-182、D-191、D-200,D-209'D-218-D-227-D-236-D-245D-254-D-263D-264、D-265、D-266、D-267、D-268、D-269、D-270、D-271、D-272、D-273、D-274、D-275、D-276、D-277、D-278、D-279、D-280、D-281、D-282、D-283、D-284、D-285、D-286、D-287、D-288、D-289、D-290、D-291、D-292、D-293、D-294、D-295、D-296、D-297、D-298、D-299、D-300、D-301、D-302、D-303、D-304、D-305、D-306、D-307、D-308、D-309、D-310、D-311、D-312、D-313、D-314、D-315、D-316、D-317、D-318、D-319、D-320、D-321、D-322、D-323、D-324、D-325、D-326、D-327、D-328、D-329、D-330、D-332、D-333、D-334、D-335、G-05、G-07、G-08、G-09、G-IO、G-ll、G-27、G-49、G-51、G-59、G-67、G-75、G-77、H-02、H-03、H-04、H-05、H-06、H-07、H-08、H-09、H-IO、H-ll、H-12、H-13、H-14、H-15、H-16、H-17、H-18、H-20、H-21、H-22、H-23、H-24、H-25、H-26、H-27、H-29、H-30、H-31、H-32、H-33、H-34、H-35、H-36、1-01的化合物。另外，最佳的化合物可列舉上述化合物編號(hào)A-09、A-14、A-32、A-44、A-48、B-02、B-03、B-09、B-22、B-32、B-35、B-55、C-55、D-Ol、D畫02、D-03、D-16、D-17、D-18、D-19、D-20、D-21、D-22、D-23、D-24、D-25、D-26、D-42、D-95、D-lOl、D-102、D-103、D-104、D-108、D-128、D-137、D-138、D-139、D-172、D-223、D-231、D-237、D-242、D-264、D-265、D-273、D-286、D-290、D-307、D-318、D-325、D-326、D-327、D-328、D-329、D-330、D-332、D-333、D-334、G-05、G-27、H-12、H-32、K-34的化合物。本發(fā)明化合物根據(jù)取代基的種類而有立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體存在，本發(fā)明包括這些異構(gòu)體的分離物或混合物。立體異構(gòu)體包括例如對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、順式及反式幾何異構(gòu)體。還包括上述異構(gòu)體的外消旋體及其它混合物。于本發(fā)明中，式(I)的化合物包括立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物及其醫(yī)藥上容許的鹽可以數(shù)種互變異構(gòu)形態(tài)存在，例如烯醇(enol)及亞胺形態(tài)、酮(keto)及烯胺(enamine)形態(tài)、及它們的混合物?；プ儺悩?gòu)體在溶液中作為互變異性組合的混合物存在。于固體形態(tài)通常有一方的互變異構(gòu)體為優(yōu)勢(shì)。雖記載有一方的互變異構(gòu)184體，但于本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體。本發(fā)明還包括本發(fā)明的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(atropisomer)。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體為可分割成限制旋轉(zhuǎn)的異構(gòu)體的式(I)表示的化合物I。對(duì)于本發(fā)明相關(guān)化合物而言，其自由形態(tài)、醫(yī)藥上容許的鹽均包含于本發(fā)明。這些"鹽"只要是與本發(fā)明相關(guān)的式(I)表示的化合物(又稱為化合物I)形成鹽且為醫(yī)藥上容許者即可，并無特別限制，列舉例如本發(fā)明的化合物I與酸形成酸鹽、與堿形成堿鹽等。作為為制備本發(fā)明化合物I的藥學(xué)上容許的酸鹽而所使用的酸，優(yōu)選與本發(fā)明的化合物I進(jìn)行反應(yīng)且形成無毒的酸鹽者。酸鹽列舉例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、重硫酸鹽(bisulfate)、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、重酒石酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、丙二酸鹽、糖酸鹽、苯甲酸鹽、扁桃酸鹽、水楊酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、戊二酸、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、U，-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸)鹽等。作為為制備本發(fā)明化合物I藥學(xué)上容許的堿鹽而所使用的堿，優(yōu)選與本發(fā)明的化合物I進(jìn)行反應(yīng)且形成無毒的堿鹽者。堿鹽可列舉例如鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽，銨鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽等水溶性胺加成鹽、低級(jí)烷醇銨鹽、從藥學(xué)上容許的有機(jī)胺的其它堿所衍生的鹽。本發(fā)明的化合物I在大氣中放置，有時(shí)會(huì)吸收水分，附著吸附水，或成為水合物，這些鹽作為化合物I的鹽也包含于本發(fā)明。本發(fā)明的化合物I有時(shí)會(huì)吸收其它某種溶劑而成為溶劑化物，這些鹽作為化合物I的鹽也包含于本發(fā)明。式m化合物的代表性制造方法式(I)表示的本發(fā)明化合物可通過通常的有機(jī)合成方法，例如以下表示的方法制造，但本發(fā)明式(I)表示的化合物的制造法不只限于這些方法。另外，于以下表示的制造方法，定義的基在實(shí)施方法的條件下受到不期望的化學(xué)轉(zhuǎn)換時(shí)，只要本文中沒有特別記載，即可通過使用例如官能基的保護(hù)、脫保護(hù)等方法而實(shí)施制造。保護(hù)基的選擇及脫離185操作可歹lj舉例如Greene禾卩Wuts，的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(第3版,Wiley-VCH，Inc.,1999)"記載的方法，只要將這些對(duì)應(yīng)反應(yīng)條件適當(dāng)使用即可。必要時(shí)可改變?nèi)〈鶎?dǎo)入等反應(yīng)步驟的順序。于以下表示的制造方法，將具有作為前驅(qū)物的官能基的原料進(jìn)行反應(yīng)后，可在一連串反應(yīng)步驟中適當(dāng)?shù)碾A段進(jìn)行官能基修飾反應(yīng)，而獲得期待的成績(jī)體。官能基修飾反應(yīng)可根據(jù)例如Smith和March"March'sAdvancedOrganicChemistry，，(第5版，Wiley-VCH,Inc.，2001)或RichardC丄arock的"ComprehensiveOrganicTransformations(VCHPublishers,Inc.1989)"記載的方法實(shí)施。制造時(shí)使用的原料化合物可使用巿售品，必要時(shí)可通過常法制造。在以下的制造方法及其說明，R"表示上述定義的W或經(jīng)保護(hù)基保護(hù)的R'。經(jīng)保護(hù)基保護(hù)的W具體而言可列舉取代基T中-Cyc、-Cw亞烷基-OR、-d.6亞垸基-NRR，、-Cw亞烷基-CONRR，、-(^.6亞垸基畫NRCOR，、-d.6亞烷基-Cyc、-OR、-O-C"亞垸基-Cyc、-O-COOR、-O-COR、-O-CONRR'、隱NRR'、-NR-C!-6亞垸基-NR,R"、-NR-C"亞烷基-OR，、-CO-Cyc、-CO-Cw亞烷基-Cyc、-COOR、-COO-C"亞垸基-OR、-<:00-(:1.6亞烷基~^1111，、-COO-d.6亞烷基-Cyc、-CONRR'、-<:€^11-(:1_6亞烷基-011，、-<:(^11-(:1.6亞烷基^11，11"、《(^11-(:1_6亞垸基-CONR，R"、-CONR-Cyc、-CONR-d.6亞垸基-Cyc、-S02NRR，、^仗80211，及->^->^2(此處的R、R，、R，，及Cyc與上述者同意義)中含有的-COOH、-OH、-CONH2、-CONRH、伯或仲氨基經(jīng)保護(hù)基保護(hù)的環(huán)式取代基。X，、Y，、Z，表示與通式(I)定義的X、Y、Z同意義或是依情形而表示經(jīng)保護(hù)基保護(hù)的X、Y、Z。L為脫離基，例如表示鹵素原子(較好為氯原子、溴原子、碘原子)、-甲磺?；趸?三氟甲磺?；趸?對(duì)-甲苯磺?；趸然酋；趸得撾x基，甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等CL4垸氧基，乙酰氧基、丙酰氧基、叔丁基羰基氧基等CL4垸基羰基氧基，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、叔丁氧基羰基氧基(-O-Boc)等CM垸氧基羰基氧基。Hal表示鹵素原子，例如為氯原子、溴原子、碘原子，較好為氯原子。另外，PG表示例如2，4-二甲氧基芐基、4-甲186氧基節(jié)基等節(jié)基系的保護(hù)基，PG2表示例如乙?；萉-C6烷基羰基、叔丁氧基羰基等CrCV烷氧基羰基、芐基氧基羰基等芳基d.C6烷氧基羰基及叔丁基二甲基甲硅垸基等三C,-C6垸基甲硅烷基等保護(hù)基。?；?acylation)表示在特定位置將隔介著羰基的期望的取代基進(jìn)行加成或取代反應(yīng)。以下反應(yīng)步驟記載的通式(I)表示的化合物為通式(I)表示的本發(fā)明化合物或用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基將取代基保護(hù)的該化合物。通式(I)表示的化合物中經(jīng)保護(hù)基保護(hù)的該化合物可適當(dāng)?shù)赝ㄟ^常法的脫保護(hù)步驟，而獲得通式(I)表示的本發(fā)明化合物。另外，以下反應(yīng)步驟包含適當(dāng)?shù)赝ㄟ^常法的保護(hù)化步驟及脫保護(hù)步驟。T、n、m、X、Y、R1、R、與上式(I)記載中的意義相同。反應(yīng)步驟1A本制造法為將通過3-?；?(Y或S)-內(nèi)酯衍生物3與胍衍生物4(Lancaster公司等)縮合獲得的嘧啶衍生物5或6轉(zhuǎn)換為二鹵代體7，187接著通過與伯胺的環(huán)化縮合，獲得本發(fā)明化合物1的方法。3-?；呋?)-內(nèi)酯衍生物3可通過將巿售的(Y或S)-內(nèi)酯2使用公知的方法(T.Miyadera等、Chem.Pharm.Bull.Jpn,12巻、1344頁、1964年；K.Zbigniew等、J.Org.Chem.52巻、4601頁、1987年;P.M.Pihko等、Synlett、12巻、2115頁、2004年)進(jìn)行?；菀椎刂苽?。艮卩，式3表示的化合物通過由將(Y或5)-內(nèi)酯2在適當(dāng)溶劑(列舉例如四氫呋喃、二隨垸、二乙基醚、二甲氧基乙烷、甲苯、苯等，較好列舉四氫呋喃、二乙基醚、甲苯、苯等)中，在適當(dāng)?shù)膲A(列舉例如甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鉀、氫化鈉、鉀雙三甲基甲硅烷基酰胺、金屬鈉、鈉雙三甲基甲硅烷基酰胺、鋰二異丙酰胺、鋰雙三甲基甲硅烷基酰胺等，較好列舉鋰二異丙酰胺、鋰雙三甲基甲硅烷基酰胺、甲醇鈉、金屬鈉等)存在下，在適當(dāng)?shù)臏囟?反應(yīng)溫度依溶劑或堿的種類等而異，通常為-78"C至室溫，較好為-78'C至0。C)與具有期望的基R"的酰化劑2'(羧酸氯化物、羧酸酯、羧酸酐等)進(jìn)行反應(yīng)而制造。反應(yīng)時(shí)間依反應(yīng)溫度等而異，通常為1分鐘至24小時(shí)，較好為30分鐘至5小時(shí)。要將上述操作獲得的3轉(zhuǎn)換為嘧啶衍生物5或6，可使用已知的胺性化合物的胍衍生物4，以公知的縮合反應(yīng)(M.Samimi等、TetrahedronLett.l3巻、3457頁、1972年；A.Gangjee等，J.Med.Chem.43巻、3837頁、2000年)為基準(zhǔn)進(jìn)行。g卩，式5及式6表示的化合物可藉由將式3表示的化合物與胍衍生物4(又包括其無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽等)，在適當(dāng)溶劑(列舉例如甲醇、乙醇、叔丁醇、四氫呋喃、二螺烷、二甲氧基乙醇、二乙基醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙腈、甲苯、苯等，較好列舉甲醇、乙醇、叔丁醇、四氫呋喃、二甲氧基乙醇、1,4-二卩惡烷等)中，在適當(dāng)堿(列舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀、氫化鉀、氫化鈉、鉀雙三甲基甲硅烷基酰胺、鈉雙三甲基甲硅烷基酰胺、金屬鈉、鋰雙三甲基甲硅垸基酰胺、鋰二異丙酰胺、三乙胺等，較好列舉甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀、三乙胺等)存在下，在適當(dāng)溫度(反應(yīng)溫度依溶劑或堿的種類等而異，通常為室溫至15(TC，較好為室溫至12(TC)進(jìn)行反應(yīng)制造。為了促進(jìn)反應(yīng)，可照射微波。188式7表示的化合物可通過由式5或6表示的嘧啶衍生物或其混合物的二鹵代(較好二氯化)，依照公知的方法(A.Gangjee等，J.Med.Chem.43巻、3837頁、2000年；P.Rajamanickam等，IndianJ.Chem.SectionB:26B巻、910頁、1987年)制造。式7表示的化合物可通過將式5或6表示的嘧啶衍生物或其混合物在適當(dāng)?shù)娜軇?列舉例如二甲亞砜、二氯甲烷、四氫呋喃、二嗯烷、二乙基醚、二甲氧基乙垸、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、丙酮、乙腈、甲苯、苯、硝基苯等，較好列舉二甲基甲酰胺及二氯甲烷等)中，或在無溶劑中，與適當(dāng)?shù)柠u代齊U(列舉例如磷酰氯(phosphorusoxychloride)、亞硫酰氯、威魯斯邁亞試劑(Vilsmeier，sreagent)，較好列舉磷酰氯、威魯斯邁亞試劑等)在適當(dāng)溫度(反應(yīng)溫度依溶劑或堿的種類等而異，通常為室溫至150°C，較好為室溫至12(TC)進(jìn)行反應(yīng)制造。反應(yīng)時(shí)間依反應(yīng)溫度等而異，通常為30分鐘至200小時(shí)，較好為5小時(shí)至100小時(shí)。為了促進(jìn)反應(yīng)，可照射微波。式1表示的化合物是通過將式7表示的化合物與巿售或合成的具有期望的基-X'-Y'-Z'的適當(dāng)伯胺衍生物7'進(jìn)行公知縮合反應(yīng)(A.Gangiee等，J.Med.Chem.43巻、3837頁、2000年；C.A丄each等，J.Med.Chem.35巻、1845頁、1992年)而獲得。即，將式7表示的化合物在適當(dāng)?shù)娜軇?列舉例如四氫呋喃、二嚼烷、二乙基醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、丙酮、乙腈、甲苯、苯等，較好列舉甲苯或1,4-二嗯烷、二甲氧基乙烷等)中，使用適當(dāng)?shù)拟Z催化劑(列舉例如PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(OH)2、Pd2dba3、PdCl2[P(o-tol)3)2、Pd(02CCF3)2、鈀碳、鈀黑等，較好列舉PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2dba3、PdCl2[P(o-tol)3)2、Pd(02CCF3)2等)、配體(列舉例如PPh3、P(o-tol)3、P(t-Bu)3、dppf、BINAP、2',6，二甲氧基-2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(S-Phos)、2-二環(huán)己基膦基-2，,4，,6，-三異丙基聯(lián)苯(X-Phos)、4，5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基咕噸(Xantphos)、1，3-雙(2，6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基)及適當(dāng)?shù)膲A(列舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、鉀雙三甲基甲硅垸基酰胺、鈉雙三甲基甲硅垸基酰胺、金屬鈉、鋰雙三甲基甲硅烷基酰胺、鋰二異丙酰胺、189碳酸銫、磷酸鉀等，較好列舉碳酸銫、氫氧化鈉、叔丁醇鈉、磷酸鉀、鋰雙三甲基甲硅垸基酰胺等)存在下，與具有期望的基團(tuán)的適當(dāng)伯胺衍生物7'進(jìn)行反應(yīng)制造。反應(yīng)溫度依溶劑或堿的種類等而異，通常為例如室溫至160°C，較好為IO(TC至16(TC進(jìn)行反應(yīng)制造。反應(yīng)時(shí)間依反應(yīng)溫度等而異，通常為30分鐘至IO小時(shí)，較好為30分鐘至5小時(shí)。為了促進(jìn)反應(yīng)，可照射微波。反應(yīng)步驟1Boc^三鹵化Z1—V-X—NH27,&胺環(huán)化縮合？-r-X叫v"、RrB(OH)2或R，一B、如偶合反應(yīng)z"-v-"本制造法為將通過3-d-4烷氧基羰基-(Y或S)-內(nèi)酯8及胍衍生物4的縮合獲得的三羥基衍生物9轉(zhuǎn)換為三卣代體(較好為三氯化體)IO，接著通過與具有期望的基的伯胺7，的環(huán)化縮合及與硼酸衍生物U'的偶合反應(yīng)，獲得本發(fā)明化合物1的方法。3-d—4烷氧基羰基-(Y或S)-內(nèi)酯8可通過以反應(yīng)步驟1A的2獲得3的方法為基準(zhǔn)，使用適當(dāng)?shù)孽；瘎?在反應(yīng)步驟1A的?；瘎?'，可使用具有-CL4烷基氧基以取代-R"的酰化劑2"(此時(shí)的L較好為氯原子、-甲氧基或-甲基羰基氧基)，例如氯甲酸甲酯、碳酸二甲酯等)進(jìn)行反應(yīng)制造。要從獲得的8轉(zhuǎn)換為嘧啶衍生物9，可以從反應(yīng)步驟1A的化合物1903獲得化合物5或化合物6的方法為基準(zhǔn)，通過與胍衍生物4的縮合反應(yīng)制造(D丄.Dunn等，J.Org.Chem.40巻、3713頁、1975年；K.Burdeska等，Helv.Chim.Acta、64巻、113頁、1981年；P.Wang等，HuaxueXuebao、42巻、722頁、1984年)。g卩，式9表示的化合物可由將式8表示的化合物與胍衍生物4(胍衍生物及其無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽等)在適當(dāng)溶劑(甲醇、乙醇、叔丁醇、四氫呋喃、二甲氧基乙醇、1，4-二瞎、烷等)中，在適當(dāng)堿(甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀、三乙胺等)存在下，在適當(dāng)溫度(室溫至溶劑的沸點(diǎn))進(jìn)行反應(yīng)制造。式IO表示的三鹵代體IO可以從反應(yīng)步驟1A的化合物5或化合物6、或從化合物5及化合物6的混合物制成7的反應(yīng)步驟為基準(zhǔn)制造。即，將式9表示的化合物在適當(dāng)溶劑中(例如二甲基甲酰胺及二氯甲垸)或在無溶劑下用適當(dāng)鹵代劑(例如磷酰氯及亞硫酰氯)，在適當(dāng)溫度(例如從室溫至溶劑或試劑的沸點(diǎn)為止的溫度)進(jìn)行鹵代獲得(A.Gangjee等，J.Med.Chem.43巻、3837頁、2000年；P.Rajamanickam等，IndianJ.Chem.SectionB:26B巻、910頁、1987年)。式11表示的化合物可以從反應(yīng)步驟1A的化合物7制成化合物1的反應(yīng)步驟為基準(zhǔn)，將式10表示的化合物與具有期望的基團(tuán)-X'-Y'-Z'-的伯胺衍生物7，進(jìn)行縮合反應(yīng)而獲得(A.Gangjee等，J.Med.Chem.43巻、3837頁、2000年;C.A丄each等，J.Med.Chem.35巻、1845頁、1992年)。gp，將式IO表示的化合物在適當(dāng)?shù)娜軇?例如甲苯或1，4-二嚼、烷、二甲氧基乙烷等)中，使用適當(dāng)?shù)拟Z催化劑(例如PdCl"、Pd(OAC)2、Pd2dba3、PdCl2[P(o-tol)3]2、Pd(02CCF3)2等)、配體(PPh3、P(o-tol)3、P(t-Bu)3、dppf、BINAP、2',6，二甲氧基-2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(S-Phos)及適當(dāng)?shù)膲A(例如碳酸銫、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、磷酸鉀、鋰雙三甲基甲硅烷基酰胺(LiN(TMS)2)等)存在下，在適當(dāng)溫度(從室溫至溶劑試劑沸點(diǎn))與伯胺7'進(jìn)行反應(yīng)制造。式11表示的化合物又可在上述反應(yīng)中鈀催化劑及配體不存在下進(jìn)行相同的反應(yīng)合成(E.Bisagni等，J.Org.Chem.47巻、1500頁、1982年)。式1表示的化合物可由將式11表示的化合物與式ll'表示的具有期望的基R"的硼酸衍生物使用公知的縮合反應(yīng)(M.Havelkova等，191Synlett、1145頁、1999年；G丄uo等，TetrahedronLett.43巻、5739頁、2002年)獲得。S卩，與硼酸衍生物ll'的反應(yīng)為將式11表示的化合物在適當(dāng)?shù)娜軇?甲苯、四氫呋喃、1,4-二嗨烷、二甲氧基乙垸等)中，在適當(dāng)?shù)拟Z催化劑(例如PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2dba3、PdCl2[P(o-tol)3]2、Pd(02CCF3)2等)、配體(PPh3、P(o-tol)3、P(t-Bu)3、dppf、BINAP、2，,6，二甲氧基-2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(S-Phos)、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基等)及適當(dāng)?shù)膲A(例如碳酸銫、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、磷酸鉀、鋰雙三甲基甲硅垸基酰胺(LiN(TMS)2)等)存在下，在適當(dāng)溫度(0至110°C，較好25至ll(TC)與硼酸衍生物ll'(列舉例如可具有取代基的苯基硼酸、可具有取代基的雜芳基硼酸、芳基硼酸頻哪醇酯等硼酸酯)進(jìn)行反應(yīng)，制造式1表示的化合物。另外，可使用以公知方法調(diào)制的芳基鋅化合物取代硼酸來制造式1表示的化合物(Metal-CatalyzedCross-CouplingReaction,2ndEd.2004年、2巻、815)。。本制法為用于制造具有Z，畫Y，-CO-、Z，-Y，-CS-、Z，-Y，-S02-、Z，-Y，-CH2-或Z，-Y，-(此時(shí)X，為單鍵)所示的基團(tuán)作為上述基團(tuán)Z，-Y，-X，192的通式(l)種種變化物的通常制法。即，將在后述反應(yīng)步驟3C可制造的式12表示的氨基化合物進(jìn)行使用公知方法的酰化、硫酰化(thioacylation)、磺?；?sulfonylation)、C(sp3)-N鍵形成反應(yīng)、環(huán)式基導(dǎo)入反應(yīng)，獲得化合物la至ld的方法。式la表示的化合物的制造(之1)對(duì)于式la表示的化合物而言，通過將式12表示的化合物(可在后述反應(yīng)步驟3C調(diào)整)通過公知的方法進(jìn)行?；蛄蝓；?，而可容易調(diào)制(在羧酸鹵代物、羧酸酐或縮合劑存在下的?；磻?yīng)(酸鹵代物法、混合酸酐法或縮合法))。(參考文獻(xiàn)實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座第4版(丸善)22巻、137頁；Tetmhedron、57巻、1551頁、2001年等)1a本反應(yīng)通過在制造化合物la的步驟中，將式12表示的化合物與具有期望的Z，-Y，-的羧酸或該羧酸的反應(yīng)性衍生物(酸鹵代物類、混合酸酐或活性酯類)進(jìn)行反應(yīng)達(dá)成。本反應(yīng)根據(jù)例如酸鹵代物法、混合酸酐法、活性酯法或縮合法進(jìn)行。酸鹵代物法可通過在惰性溶劑中將具有期望的Z'-Y'的羧酸(Z，-Y，-COOH)、硫代羧酸(Z，-Y，-CSOH)或二硫代羧酸(Z，-Y'-CSSH)等與鹵代劑(例如亞硫酰氯、草酰氯、五氧化磷等)進(jìn)行反應(yīng)，制造酸鹵代物(在上式Z，-Y，-CO-L或Z，-Y，-CD-L中，L為鹵素原子，較好為氯原子)，將該酸鹵代物與式12表示的化合物在惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)而達(dá)193成。此時(shí)，又可在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。使用的惰性溶劑列舉例如二氯甲烷、四氫呋喃、二嗯烷、二乙醚、二甲氧基乙烷、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、甲苯、苯等，較好為二氯甲烷、四氫呋喃、二甲氧基乙垸、二甲基甲酰胺、乙腈等。使用的堿列舉例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、氫化鉀、氫化鈉、鉀雙三甲基甲硅烷基酰胺、鈉雙三甲基甲硅垸基酰胺、金屬鈉、碳酸鉀、碳酸銫、鋰雙三甲基甲硅烷基酰胺、鋰二異丙酰胺等，較好列舉三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、碳酸鉀、碳酸銫等。反應(yīng)溫度依溶劑或堿的種類等而異，與鹵代劑的反應(yīng)及酸鹵代物與化合物12的反應(yīng)為例如-2(TC至溶劑的沸點(diǎn)為止，較好為室溫至溶劑的沸點(diǎn)。反應(yīng)時(shí)間依反應(yīng)溫度等而異，為15分鐘至100小時(shí)，較好為30分鐘至80小時(shí)?；旌纤狒橥ㄟ^將鹵代甲酸CL6烷基酯或CL6烷基羧酸酐(此處，CL6垸基為碳原子數(shù)1至6的直鏈或支鏈狀的烷基)與具有期望的Z'-Y'-的羧酸(Z，-Y，-COOH或Z，-Y，-CSOH)進(jìn)行反應(yīng)，制造混合酸酐(于上式Z，-Y，-CO-L或Z'-Y，-CS-L，L為d.6垸基羰基氧基，較好為甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基)，將該混合酸酐與式12表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)而達(dá)成。制造混合酸酐的反應(yīng)為通過將如氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸異丁酯、氯碳酸己酯等鹵代碳酸CL6烷基酯(較好為氯碳酸乙酯或氯碳酸異丁酯)，乙酸酐、丙酸酐等CL6垸基羧酸酐(較好為乙酸酐)等化合物進(jìn)行反應(yīng)而進(jìn)行，較好在惰性溶劑中，在堿存在下進(jìn)行。使用的堿及惰性溶劑與本步驟的酸鹵代物法使用者相同。反應(yīng)溫度依溶劑的種類等而異，通常為-20。C至50'C(較好為O'C至30°C)。反應(yīng)時(shí)間依反應(yīng)溫度等而異，通常為15分鐘至24小時(shí)(較好為30分鐘至15小時(shí))。縮合法為通過將具有期望的Z'-Y'-的羧酸(Z'-Y'-COOH)、硫代羧酸(Z'-Y，-CSOH)或二硫代羧酸(Z'-Y'-CSSH)等與式12表示的化合物在惰性溶劑中，在縮合劑、堿存在下或堿不存在下(較好為存在下)直接反194應(yīng)而進(jìn)行。使用的上述惰性溶劑列舉例如二氯甲垸、四氫呋喃、二螺垸、二乙基醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、丙酮、乙腈、甲苯、苯等，較好列舉二氯甲烷、四氫呋喃、二甲氧基乙垸、二甲基甲酰胺、乙腈等。使用的上述縮合劑列舉1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-l,2-二氫喹啉(EEDQ)、溴-三(吡咯烷基(pyrrolidino))-轔六氟磷酸酯(PyBrOP)、l-乙基-3-(3，-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSCI)或(苯并三唑基氧基)三吡咯烷基-轔六氟磷酸酯(PyBOP)、3-羥基-4-酮基-3,4-二氫-l,2,3-苯并三嗪(HODhBt)、羥基苯并三唑(HOBt)等。又可列舉l-乙基-3-(3，-二甲氨基丙基)碳二亞胺(EDC)與N-羥基苯并三唑(HOBt)的組合或l-乙基-3-(3，-二甲氨基丙基)碳二亞胺'鹽酸鹽(WSCI)與3-羥基-4-酮基-3,4-二氫-l,2，3-苯并三嗪(HODhBt)的組合。使用的堿列舉例如二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、氫化鉀、氫化鈉、鉀雙三甲基甲硅烷基酰胺、鈉雙三甲基甲硅烷基酰胺、金屬鈉、碳酸鉀、碳酸銫、鋰雙三甲基甲硅烷基酰胺、鋰二異丙酰胺等，較好列舉二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉等。本反應(yīng)可在適當(dāng)溫度(反應(yīng)溫度依溶劑或堿的種類等而異，例如0。C至溶劑的沸點(diǎn)為止，較好為室溫至溶劑的沸點(diǎn))進(jìn)行反應(yīng)制造。式la表示的化合物的制造(之2)式la表示的化合物中，尤其是具有基團(tuán)Z'-Y'-CO-及基團(tuán)Z'-Y'-CS的化合物，且Y，為單鍵的化合物(下述式la，表示的化合物)的制造例(使用異氰酸酯或硫代異氰酸酯的方法、使用羰化劑或硫代羰化劑的方法、使用氨基甲?；u代物或硫代氨基甲酰基鹵代物的方法)使用異氰酸酯或硫代異氰酸酯的方法195上述反應(yīng)式表示的反應(yīng)[式中，Y'、m、R"如既有的定義，此處的z，及z"如后述]為將作為可衍生成期望的z，的前驅(qū)體的異氰酸酯(Z"-N:O0)或硫代異氰酸酯(Z"-N^OS)與式12表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，制造式la'表示的化合物的方法。式la'表示的化合物系如下述的化合物于式la表示的化合物中，Y'為單鍵，具有基團(tuán)Z'-CO-及基團(tuán)Z'-CS-，且此時(shí)的Z，為與從Z中的以下的基如-NRR，、-NR-d.6亞垸基-COOR，、-NR-C^亞垸基-CONR，R"、-NR-d—6亞垸基-NR，R"、-NR-C"6亞烷基-NR，COR"、-NR-C,.6亞烷基-OR，、-NR-Cyc、-NR-Cyc-Cyc、-NR-Cyc-CO-Cyc、-NR-Cyc-C0-C,.6亞烷基-Cyc、-NR-Cyc-NR，-Cyc、-NR-Cyc-NR'-C"亞烷基-Cyc、-NR-d.6亞垸基-Cyc、-NR-C^亞烷基-Cyc-CO-Cyc、-NR-d-6亞烷基-Cyc-NR，-Cyc中所選出的基團(tuán)的含義相同或用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基保護(hù)的上述基團(tuán)。本方法為制造該化合物的反應(yīng)。本反應(yīng)可在惰性溶劑中、堿存在下將式12表示的化合物與作為用于可衍生成期望的Z'的前驅(qū)體的異氰酸酯(Z"-N-CK))或硫代異氰酸酯(Z"-N《-S)[此時(shí)的Z"為-R(該R不為氫原子)、-C,.6亞烷基-C00R，、-<:1.6亞烷基-(:(^11，11"、-c,.6亞烷基-NR，R"、-<:1.6亞烷基^11，(:011"、亞烷基-OR，、-Cyc、-Cyc-Cyc、-Cyc-CO-Cyc、-Cyc-CO-C卜6亞烷基-Cyc、-Cyc-NR，-Cyc、-Cyc-NR，-CN6亞烷基-Cyc、-d.6亞烷基-Cyc、-(:1_6亞烷基-0丫0(:€^^"-0:1-6亞烷基《乂(:^11，《丫0或用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基保護(hù)的上述基團(tuán)等]進(jìn)行反應(yīng)而進(jìn)行。使用的惰性溶劑為例如二氯甲烷、氯仿、四氫化碳、1,2-二氯乙196垸等鹵素系溶劑，如二乙基醚、四氫呋喃、二瞎烷、二甲氧基乙垸等醚系溶劑，苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳族系溶劑，環(huán)己烷、二甲亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等。較好為如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等鹵素系溶劑，二乙基醚、四氫呋喃、二曙烷、二甲氧基乙烷等醚系溶劑，苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳族系溶劑，二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。更好為1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、甲苯等。使用的堿為例如三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲氨基吡啶、吡嗪等胺類，較好為三乙胺、二甲氨基吡啶等。反應(yīng)溫度依溶劑的種類等而異，通常為-3(TC至20(TC，較好為2(TC至120°C。反應(yīng)時(shí)間依反應(yīng)溫度等而異，通常為10分鐘至48小時(shí)，較好為30分鐘至48小時(shí)。用上述反應(yīng)合成的化合物又可用另外的方法合成。以下對(duì)于另外的方法加以說明。f另法ll使用羰基化劑或硫代羰基化劑的方法上述反應(yīng)式表示的反應(yīng)[式中，Z，、Z"、m、R"如既有的定義]為將式12表示的化合物在惰性溶劑中，在羰基化劑或硫代羰基化劑存在下與作為可衍生成期望的Z，的前驅(qū)體的胺(Z"-NHR)進(jìn)行反應(yīng)，制造上式la'表示的化合物的反應(yīng)。于本反應(yīng)，對(duì)于式12表示的化合物，可將羰基化劑或硫代羰基化劑進(jìn)行反應(yīng)后將Z"-NHR投入，或?qū)τ谑?2表示的化合物，可將羰基化劑或硫代羰基化劑及-Z"-NHR同時(shí)投入。本反應(yīng)可為在堿存在下(較好在堿存在下)。羰基化劑列舉例如光氣、三光氣、羰基二咪唑、鹵代甲酸(較好為氯甲酸)、鹵代甲酸d.6垸基酯(較好為氯甲酸d.6垸基酯，更好為氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯)、鹵代甲酸硝基苯酯(較好為氯甲酸4-硝基苯酯)、d-6垸基羧酸酐(較好為乙酸酐)等，較好列舉光氣、三光氣、氯甲酸、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸4-硝基苯酯、乙酸酐等，硫代羰基化劑列舉例如硫代光氣等，較好為硫代光氣等。作為期望的Z，-的前驅(qū)物的胺(Z"-NHR)，此時(shí)Z"為如在上述使用異氰酸酯或硫代異氰酸酯的方法所定義者，R為如上述的定義。使用的惰性溶劑、堿與在上述使用異氰酸酯或硫代異氰酸酯的方法所使用的堿相同，另外，反應(yīng)溫度依溶劑的種類等而異，通常為-30'C至200'C，較好為2(TC至120°C。反應(yīng)時(shí)間依反應(yīng)溫度等而異，通常為10分鐘至48小時(shí)，較好為30分鐘至48小時(shí)。r另法2i使用氨基甲?；苌锏姆椒╫嚴(yán)《Z'L1a'上述反應(yīng)式表示的反應(yīng)[式中，Z'、Z"、m、R"如既有的定義，此時(shí)的L如后述]為在惰性溶劑中將作為可衍生成期望的Z'的前驅(qū)體的氨基甲?；苌锱c式12表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，制造上式la'表示的化合物(尤其是X=CO的化合物)的反應(yīng)。此時(shí)可在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。氨基甲酰基衍生物以上式Z"-NR-CO-L所示，此時(shí)的L為鹵素原子(較好為氯原子)或C,V烷氧基。作為氨基甲?；苌镙^好列舉氨基甲酰氯。使用的惰性溶劑、堿與上述使用異氰酸酯或硫代異氰酸酯的方法所使用的堿相同，另外，反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度依溶劑的種類等而異，通常為-30。C至200°C，較好為2(TC至120°C。反應(yīng)時(shí)間依反應(yīng)溫度等198而異，通常為10分鐘至48小時(shí)，較好為30分鐘至48小時(shí)。式lb表示的化合物的制造式lb表示的化合物可以通過將式12表示的化合物依公知的方法進(jìn)行磺?；菀字苽?M丄oegers等，J.Am.Chem.Soc.l17巻、9139頁、1995年；H.Tanaka等，Bull.Chem.Soc.Jpn.61巻、310頁、1988年；J,F.Rousseau等，Heterocycles,55巻、2289頁、2001年)。艮卩，式lb表示的化合物可由將化合物12在適當(dāng)溶劑中(列舉例如二氯甲垸、四氫呋喃、二隨烷、二乙基醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、丙酮、乙腈、甲苯、苯等，較好列舉二氯甲垸、四氫呋喃、二甲氧基乙垸、二甲基甲酰胺、乙腈等)，在適當(dāng)堿(列舉例如氫化鉀、氫化鈉、鉀雙三甲基甲硅垸基酰胺、鈉雙三甲基甲硅烷基酰胺、鋰雙三甲基甲硅垸基酰胺、金屬鈉、鋰二異丙酰胺、三乙胺、碳酸鉀、碳酸銫等，較好列舉三乙胺、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉等)存在下，在適當(dāng)溫度(反應(yīng)溫度依溶劑或堿的種類等而異，例如ox:至溶劑的沸點(diǎn)為止，較好為室溫至溶劑的沸點(diǎn))與具有期望的基-Y'-Z'的磺酰化劑(列舉例如磺酰氯、磺酸酐、胺磺酰氯、磺酰亞胺、胺磺酰酯等，較好列舉磺酰氯、磺酰酐、胺磺酰氯等)進(jìn)行反應(yīng)制造。另外，反應(yīng)時(shí)間依反應(yīng)溫度等而異，通常為30分鐘至48小時(shí)，較好為30分鐘至IO小時(shí)。式lc表示的化合物的制造具有基團(tuán)Z'-Y'-CH2-的化合物lc可通過將具有期望的基團(tuán)-Y'-Z'的Z，-Y，-CH2-L與式12表示的化合物予以供給C-N鍵結(jié)形成反應(yīng)而制造。該C-N鍵結(jié)形成反應(yīng)通過公知的N-垸基化反應(yīng)可容易進(jìn)行(例如有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)入門第一版(1990年)第3巻第98頁)。S卩，式lc表示的化合物可由將化合物12在適當(dāng)溶劑中(例如四氫呋喃、二瞎、烷、二乙醚、二甲氧基乙垸、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、丙酮、乙腈、甲苯、苯等，較好列舉四氫呋喃、二甲氧基乙垸、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈等)，在適當(dāng)堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鉀、氫化鈉、鉀雙三甲基甲硅基酰胺、鈉雙三甲基甲硅烷基酰胺、金屬鈉、鋰雙三甲基甲硅烷基酰胺、鋰二異丙酰胺、三乙胺、碳酸鉀、碳酸銫、三丁基膦等，較好為三乙胺、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、199氫化鈉、三丁基膦等)存在下，在適當(dāng)溫度(反應(yīng)溫度依溶劑或堿的種類等而異，例如為0'C至溶劑的沸點(diǎn)為止，較好為室溫至溶劑的沸點(diǎn))與具有期望的基團(tuán)Z'-Y'-的試劑Z'-Y'-CH2-L(此時(shí)，L為脫離基，尤其是鹵素原子、磺酸酯、硫酸二垸酯等，較好為鹵代垸基、磺酸酯等)進(jìn)行反應(yīng)制造。反應(yīng)時(shí)間依反應(yīng)溫度等而異，通常為30分鐘至48小時(shí)，較好為30分鐘至IO小時(shí)。式ld表示的化合物的制造(之1)具有基Z'-Y'-X'的化合物且X'為單鍵的化合物ld可通過將式12表示的化合物與具有選自通式(I)Y的連結(jié)基組的期望的環(huán)式基的Z，-Y，-L(此處L為脫離基，尤其是鹵素原子、-三氟甲磺?；趸^好為溴原子、碘原子、-三氟甲磺?；趸?進(jìn)行偶合反應(yīng)，導(dǎo)入環(huán)式基而制造。即，該偶合反應(yīng)為通過例如與鹵代環(huán)式基的公知偶合反應(yīng)，而導(dǎo)入環(huán)式基的反應(yīng)(Org丄ett.、2巻、1101頁、2000年；TetrahedronLett.、42巻、7155頁、2001年)。又即將化合物12在適當(dāng)溶劑中(例如四氫呋喃、二瞎烷、二乙基醚、二甲氧基乙垸、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、丙酮、乙腈、甲苯、苯等，較好列舉甲苯或1，4-二瞎垸、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺等)，在適當(dāng)鈀催化劑(列舉例如PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2dba3、PdCl2[P(o-tol)3]2、Pd(02CCF3)2、鈀碳、鈀黑、Pd(OH)2等，較好列舉PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2dba3、PdCl2[P(o-tol)3]2、Pd(02CCF3)2等)、配體(列舉例如P(o-tol)3、BINAP、DPPF、P(t-Bu)3、2-二環(huán)己基膦基-2，-(N,N-二甲氨基)聯(lián)苯、2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、2，,6，-二甲氧基-2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、2，,4，,6，-三異丙基-2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、4,5-雙二苯基膦基-9,9-二甲基-9H-咕噸、4,5-雙[雙(3，5-雙三氟甲基苯基)膦基-9，9-二甲基-9H-口占噸、1,3-二烯丙基二氫咪唑镥鹽等，較好列舉BINAP、2',6'二甲氧基-2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、2，，4，,6，-三異丙基-2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯]及適當(dāng)?shù)膲A(列舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、鉀雙三甲基甲硅烷基酰胺、鈉雙三甲基甲硅烷基酰胺、鋰雙三甲基甲硅烷基酰胺(LiN(TMS)2)、鋰二異丙酰胺、碳酸銫、叔丁醇鉀、磷酸鉀等，較好列舉碳酸銫、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、磷酸鉀、鋰雙三甲基甲硅烷基酰胺200等)存在下，在適當(dāng)溫度(反應(yīng)溫度依溶劑或堿的種類等而異，為例如o"C至溶劑的沸點(diǎn)為止，較好為室溫至溶劑的沸點(diǎn))與Z'-Y'-L進(jìn)行反應(yīng)而制造。反應(yīng)時(shí)間依反應(yīng)溫度等而異，通常為30分鐘至100小時(shí)，較好為30分鐘至24小時(shí)。式ld表示的化合物的制造(之2)式ld表示的化合物除了上述方法之外又可經(jīng)2階段的反應(yīng)制造。上述反應(yīng)式表示的反應(yīng)[式中，Y'、Z'、m、R"、L如既有的定義，此時(shí)的L為卣素原子、三氟甲磺?；趸?較好為溴原子、碘原子)，官能基(functionalgroup)如后述]為在惰性溶劑中將式12表示的化合物與(官能基)-Y，-L表示的化合物進(jìn)行偶合反應(yīng)，接著依序進(jìn)行Z，的導(dǎo)入反應(yīng)，制造式ld表示的化合物的方法。式12表示的化合物與(官能基)-Y'-L表示的化合物的偶合反應(yīng)可以與上式ld表示的化合物的制造方法(之l)相同操作來進(jìn)行。該(官能基)-Y，-L中的官能基為可參予用以導(dǎo)入Z，的反應(yīng)(例如酸鹵代物法、活性酯法、縮合法、還原性胺化法等種種偶合反應(yīng))的官能基，表示含有例如鹵素原子(氯原子、溴原子、碘原子等)、羧基、CL6垸氧基羰基、甲?；?此時(shí)，甲?；山?jīng)保護(hù)，經(jīng)保護(hù)的甲?；睦信e例如二垸氧基甲基、環(huán)縮醛，較好列舉二甲氧基甲基、二乙氧基甲基、1,3-二嚼烷-2-基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基等)等基的取代基?？蓞⒂璺磻?yīng)的官能基較好列舉氯原子、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲?；?較好為經(jīng)保護(hù)者)等。接著進(jìn)行的Z'導(dǎo)入反應(yīng)為對(duì)于通過式12表示的化合物與(官能基)-Y，-L表示的化合物進(jìn)行與可衍生成期望的Z'的前驅(qū)物的偶合反應(yīng)而達(dá)成。例如(官能基)中可參予反應(yīng)的官能基為羧基或Cw烷氧基羰基(較好列舉羧基或甲氧基羰基等)時(shí)，通過與Z"-OH或Z"-NHR(Z"如上述的定義，R為如權(quán)利要求1所定義)的酯化或酰胺化而達(dá)成(可以與上述的酰化反應(yīng)，即上述的酸鹵代物法、混合酸酐法、活性酯法或縮合法等相同的方法進(jìn)行)。(官能基)中可參予反應(yīng)的官能基為甲酰氨基時(shí)，通過與Z"-NHR或Cyc'(此時(shí)的Cyc'為含氮飽和烴環(huán)，又可含有1至3個(gè)氮原子、氧原子或硫原等其它雜原子，該含氮飽和烴環(huán)較好為5至6元，可列舉例如咪唑啉、螺唑啉、哌啶、嗎啉等)的還原性胺化反應(yīng)等所致的偶合反應(yīng)而達(dá)成。還原性胺化反應(yīng)為與Z"-NHR(此時(shí)的Z"、R如上述的定義)同時(shí)在氫化物還原劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，引起還原性胺化，獲得對(duì)應(yīng)的胺。氫化物還原劑可列舉氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等，較好為三乙酰氧基硼氫化鈉。(官能基)中可參予反應(yīng)的官能基為鹵素原子時(shí)(較好列舉氯原子)，可通過與式ld表示的化合物的制造方法(的l)相同操作，且進(jìn)行與Z，-H(此時(shí)Z'列舉例如-Cyc，此時(shí)的Cyc較好為含氮飽和烴環(huán)，又可含有1至3個(gè)氮原子、氧原子或硫原子等其它雜原子，該含氮飽和烴環(huán)較好為5至6元，更好為嘧啶、哌嗪、嗎啉等)的偶合反應(yīng)而進(jìn)行。反應(yīng)步驟2A[式中，X，、Y，、Z，、T、n、m如上述的定義。另外，-T,f為選自上述定義的T中特別是-OR、-0-鹵代d.6烷基、-0《1.6亞垸基^乂(:、-O-COOR、-O-COR、-O-CONRR，(此時(shí)R、R，、Cyc如上述的定義)中的基或是-磺?；趸?。另外，-Tlg為上述定義T中的-鹵素原子或。UTvTDDn一ni2一丄、丄、丄、J本制法為通式(I)的R,為R,a的化合物的制法。為在以反應(yīng)步驟1A至C為基準(zhǔn)而可合成的通式(I)表示的化合物中，尤其是對(duì)于le表示的羥基取代化合物進(jìn)行使用公知方法的O-烷基化、酰化、磺酰化反應(yīng)，獲得lf的方法；及在具有取代基的芳環(huán)上進(jìn)行親電子取代基導(dǎo)入反應(yīng)，獲得lg的方法；及將化合物le轉(zhuǎn)換為式lh表示的氰基化合物后，通過還原，獲得對(duì)應(yīng)的胺化合物li的方法。式lf表示的O-烷基化化合物的制造式lf表示的0-烷基化化合物(R'為苯基(R,a)，其取代基-T,f為上述定義T的-OR、-O-鹵代CL6烷基或-0-d.6亞烷基-Cyc的化合物)為將式le表示的化合物在適當(dāng)?shù)娜軇?甲醇、乙醇、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈等)中，在適當(dāng)?shù)膲A(三乙胺、碳酸鉀、203碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉、三丁基膦等)存在下，在適當(dāng)?shù)臏囟?(TC至溶劑的沸點(diǎn))與具有期望的基團(tuán)(例如-R、-鹵代d.6垸基或-d.6亞垸基-Cyc)的垸基化劑(例如鹵代烷基、磺酸酯、環(huán)氧化物)進(jìn)行反應(yīng)制造。不使用堿的另一方法可通過使用光延反應(yīng)的烷基化(OrganicReactions、NewYork、42巻、335頁、1992年)，可合成式lf表示的化合物。式lf表示的O-酰化化合物的制造式lf表示的0-?；衔?R'為苯基(R,a)，其取代基-Tif為上述定義T的-O-COOR、-O-COR或-O-CONRR'的化合物)為將式le表示的化合物在適當(dāng)?shù)娜軇?四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈等)中，在適當(dāng)?shù)膲A(三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等)存在下，在適當(dāng)?shù)臏囟?(TC至15(TC)與期望的?；瘎?例如羧酸氯化物、羧酸酐、氯甲酸酯、氨基甲酰氯、異氰酸酯等)進(jìn)行反應(yīng)制造。式lf表示的O-磺?；衔锏闹圃焓絣f表示的0-磺酰化化合物(Ri為苯基(Rp)，其取代基-Tif為-磺酰基氧基的化合物)為將化合物le在適當(dāng)?shù)娜軇?四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈等)中，在適當(dāng)?shù)膲A(三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等)存在下，在適當(dāng)?shù)臏囟?(TC至15(TC)與期望的磺?；瘎?例如磺酰氯、磺酸酐、氨磺酰氯等)進(jìn)行反應(yīng)制造。具有-O-磺?；鳛樵摫交娜〈幕衔锟勺鳛橛糜讷@得本發(fā)明式(I)化合物的中間體化合物使用。式lg表示的化合物的制造式lg表示的化合物(Ri為苯基(R^)，其取代基-T《為上述定義T的-鹵素原子、-(:112^1111'或-012-(含氮雜環(huán))的化合物)可通過在式le表示的化合物的具有羥基取代基的芳環(huán)上進(jìn)行公知的親電子取代反應(yīng)而合成(例如JournalofMedicinalChemistry,46(23)，4933-4945;2003)。即，將式le表示的化合物在適當(dāng)?shù)柠u代劑(溴原子、N-溴丁二酰亞胺(NBS)、碘分子、氯化碘、N-碘丁二酰亞胺(NIS)、N-氯丁二酰亞胺(NCS)等)進(jìn)行反應(yīng)，可獲得經(jīng)鹵代的式lg表示的化合物。另外，將期望的仲胺(例如二甲胺、二乙胺、哌啶、吡咯烷、N-甲基哌嗪、嗎啉等)及甲醛204在適當(dāng)酸催化劑(鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等)存在下進(jìn)行反應(yīng)，可制造導(dǎo)入了-CH2-NRR'或-CH2-(含氮雜環(huán))的式lg表示的化合物。式lh表示的化合物的制造式lh表示的化合物(W為苯基(R,a)，其取代基-T為-CN的化合物)可由將式le表示的化合物的羥基取代基以公知的方法進(jìn)行氰化而制造。即，將化合物le在適當(dāng)?shù)娜軇┲?例如四氫呋喃等)，在適當(dāng)?shù)膲A(例如三乙胺、吡啶等)存在下，用三氟甲磺?；瘎?例如三氟甲磺酸酐等)進(jìn)行三氟甲磺酰化，將獲得的三氟甲磺酸酯在適當(dāng)溶劑中(例如二甲基甲酰胺、二甲基醚、四氫呋喃等)，在適當(dāng)?shù)拟Z催化劑(例如PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2dba3、PdCl2[P(o-tol)3]2、Pd(02CCF3)2等)、配體(例如P(o-tol)3、BINAP、DPPF、P(t-Bu)3、2-二環(huán)己基膦基-2，-(N，N-二甲氨基)聯(lián)苯等)存在下，在適當(dāng)溫度(從室溫至溶劑試劑沸點(diǎn))與氰基化劑(例如氰化鋅、氰化鈉等)進(jìn)行反應(yīng)制造。該具有氰基作為取代基的化合物可作為用于獲得本發(fā)明式(I)表示的化合物的中間體化合物使用。式li表示的化合物的制造化合物lh的氰基的還原是在適當(dāng)溶劑中(例如甲醇、四氫呋喃等)，在鈀催化劑(例如鈀碳、氫氧化鈀等)存在下，在氫氣大氣下進(jìn)行，而可制造取代基T為-CH2-NH2的化合物li。該取代基T為-CHrNH2的化合物可作為用于獲得本發(fā)明式(I)表示的化合物的中間體化合物使用。反應(yīng)步驟2B。本制法為將式lj表示的氨基取代化合物進(jìn)行使用公知方法的N-?；?基-CO-C^烷基的導(dǎo)入)或N-磺?；磻?yīng)，獲得化合物lk的方法。與反應(yīng)步驟1C時(shí)相同，可使用公知的方法制造(例如將羧酸等與二環(huán)己基碳二亞胺、水溶性碳二亞胺試劑進(jìn)行縮合反應(yīng)、酸酐或酸鹵代物的酰化反應(yīng)實(shí)驗(yàn)化學(xué)演講第4版(丸善)、22巻、137頁；Tetrahedron、57巻、1551頁、2001年)。由此操作獲得的式lk表示的化合物可作為式(I)的化合物或作為用于獲得式(I)化合物的中間體化合物使用。反應(yīng)步驟2C。本制法為通式(i)的r,為ria的化合物的制法。為在以反應(yīng)步驟1A至c為基準(zhǔn)而可合成的通式(i)表示的化合物中，通過將式ll表示的羧酸化合物使用公知方法的酯化、酰胺化反應(yīng)，獲得式lm表示的化合物的方法。式lm表示的化合物可通過使用例如二環(huán)己基碳亞二胺、水溶性碳二亞胺試劑等縮合劑，將式ll表示的羧酸化合與具有期望的基團(tuán)的醇(例如HOR、HO-C!-6亞烷基-OR、HO-CL6亞垸基-NRR，、HO-C"亞烷基-Cyc)或具有期望的基團(tuán)的胺(例如HNRR，、HNR-d.s亞烷基-OR，、HNR-d.6亞烷基-NR，R"、HNR-d.6亞烷基-CONR，R"、麗R-Cyc、HNR-CL6亞烷基-Cyc)進(jìn)行縮合反應(yīng)(酯化或酰胺化反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座第4版(丸善)、22巻、137頁;Tetrahed謹(jǐn)、57巻、1551頁、2001年)來帝u造。反應(yīng)步驟2D206[式中，Yb!、Yb2、Yb3、m、R1，、L如上述的定義。另外，Zl0為選自上述定義Z中的-OR、-0-鹵代(:1.6烷基、-NRR'、^11-(:1.6亞烷基^11，11"及^11-(:1.6亞烷基-011，中的基團(tuán)(11、R，及R"如上述的定義)]本制法為將下述化合物通過使用公知方法的取代反應(yīng)進(jìn)行氨基(例如-NRR，、-NR-d.6亞烷基-NR，R"、-NR-C"亞烷基-OR，)或烷氧基(例如-OR、-0-卣代d.6烷基、-0-d.6亞烷基-Cyc)取代，獲得式lo表示的化合物的方法，所述化合物為式(I)化合物形式之一的式ln表示的化合物，且其中X為單鍵，Y為Yb!、Yb2或Yb3，在YbpYb2或Yb3表示的芳環(huán)上具有脫離基(較好為鹵素原子等)的化合物(氨基取代的例E.Bisagni等，J.Org.Chem.47巻、1500頁、1982年；烷氧基取代的例L.W.Deady等，AustralianJ.Chem.35巻、2025頁、1982年)。另外，上述的反應(yīng)步驟1C中，與制造化合物ld相同，通過與使用鈀催化劑的期望的胺的偶合反應(yīng)，可制造經(jīng)氨基取代的化合物lm。反應(yīng)步驟2E本制法為將式lp表示的硝基化合物還原，獲得對(duì)應(yīng)的胺化合物lq(式(I)化合物之一形式)，且另通過酰胺化、氨基甲酸酯化、脲化、磺酰化，獲得式lr表示的化合物的方法。與反應(yīng)步驟1C時(shí)相同，可使用公知的方法制造。通過這些操作獲得的式lr表示的化合物可作為式(I)的化合物或作為用于獲得式(I)化合物的中間體化合物使用。反應(yīng)步驟3A:合成嵌段(block)的通常合成法-取代苯胺本制法為將式13表示的雜環(huán)上具有脫離基(較好為鹵素原子)的化合物通過在反應(yīng)步驟2D說明的公知方法的親核取代反應(yīng)，進(jìn)行氨基(-nrr，、^11-(:1.6亞烷基^11，11"、"^尺-(:1.6亞烷基-011，)或烷氧基(-011、-0-鹵代(:1.6垸基、-0-d.6亞烷基-Cyc)取代，分別獲得式14、式15表示的化合物的方法。反應(yīng)步驟3B:合成嵌段(block)的通常合成法-硼酸本制法為將在式16表示的芳族化合物的環(huán)上具有溴原子等鹵素原子的化合物通過進(jìn)行使用了公知方法的轉(zhuǎn)換為硼酸的反應(yīng)，獲得式11'表示的化合物的方法(E.Tyrrell等，Synthesis,469頁、2003年；A.Suzuki等，Chem.Rev.、95巻、2457頁、1995年)。艮P，通過芳族鹵素化合物16的鈀催化劑的偶合反應(yīng)的硼酸及硼酸酯ll'的制造中，可以通過使化合物16在適當(dāng)溶劑中(例如甲苯或1,4-本制法為從式10表示的三鹵代化合物獲得式12表示的2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物或2-嗎啉-4-基-5，6,7,8-四氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物的方法。式18表示的化合物可以通過以下方法制得，即，在與上述反應(yīng)步驟1B中的轉(zhuǎn)換步驟(化合物10—化合物ll)相同的條件下，將式10表示的化合物及經(jīng)PG保護(hù)的胺(此處的PG，胺的保護(hù)基列舉例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐基氧基羰基、9-芴甲氧基羰基(Fmoc)等氨基甲酸酯系保護(hù)基，甲?；?、乙酰基、氯乙?；?、三氯乙?；?、三氟乙酰基、芐?；弱０废担谆?、烯丙基等烴鏈系保護(hù)基，節(jié)基、4-甲氧基節(jié)基、2,4-二甲氧基芐基等芐基系保護(hù)基等，較好列舉芐基系保護(hù)基；更好列舉經(jīng)2,4-二甲氧基芐基、4-甲氧基芐基保護(hù)的胺)進(jìn)行環(huán)化縮合反應(yīng)。式19表示的化合物為式18表示的化合物的脫P(yáng)G(脫保護(hù))反應(yīng)。例如，式18表示的化合物的PG為芐基系保護(hù)基(較好為2，4-二甲氧基節(jié)基、4-甲氧基節(jié)基)時(shí)，可由將式18表示的化合物在溶劑中(例如二氯甲烷、乙酸乙酯等)或無溶劑下與酸(列舉例如三氟乙酸、硫酸、鹽酸、甲酸、乙酸等，又可使用2種不同的酸。較好為三氟乙酸或硫酸)在反應(yīng)溫度(通常為0'C至120°C，較好為室溫至8(TC)進(jìn)行處理的方法(較好的方法為用三氟乙酸處理的方法或使用乙酸乙酯及硫酸的方法，更好為用溶劑量的三氟乙酸處理，更可使催化劑量的濃硫酸或反應(yīng)物當(dāng)量以上的N-乙酰基半胱氨酸存在)使用鈀碳等，通過接觸氫還原處理的方法制造。式20表示的化合物(此處的PG2表示胺的保護(hù)基，列舉例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐基氧基羰基、9-芴甲氧基羰基(Fmoc)等氨基甲酸酯系保護(hù)基，甲?；?、乙?；?、氯乙?；⑷纫阴；?、三氟乙酰基、芐?；弱０废当Ｗo(hù)基，甲基、烯丙基等烴鏈系保護(hù)基，芐基、4-甲氧基芐基、2,4-二甲氧基芐基等芐基系保護(hù)基等，較好為?；当Ｗo(hù)基，更好為乙?；?可由將式19表示的化合物在與上述的反應(yīng)步驟1C、2B及2E相同的條件下，與適當(dāng)?shù)囊阴；瘎?例如乙酰氯、乙酸酐等)進(jìn)行反應(yīng)制造。式21表示的化合物可通過將式20表示的化合物在與上述的反應(yīng)步驟ib相同的條件下與式lr表示的具有期望的基r"的期望的硼酸或硼酸酯進(jìn)行偶合反應(yīng)制造。式12表示的化合物可通過式21表示的化合物的PG2脫保護(hù)反應(yīng)獲得。例如PG2為酰胺系保護(hù)基(較好為乙?；?時(shí)，將式18表示的化合物在溶劑中(例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、水等)與堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鈉等)，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)溫度((TC至12(TC，較好為室溫至IO(TC)處理而制造。于上述制法的R"列舉例如以下的基團(tuán)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage211</formula>(式中，PG3表示胺的保護(hù)基，列舉例如甲氧基羰基、乙氧基撥基、叔丁氧基羰基、芐基氧基羰基、9-芴甲氧基羰基(Fmoc)等氨基甲酸酯系保護(hù)基，甲?；⒁阴；⒙纫阴；⑷纫阴；⑷阴；?、芐?；弱０废当Ｗo(hù)，甲基、烯丙基等烴鏈系保護(hù)基，芐基、2-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、2,4-二甲氧基芐基等芐基系保護(hù)基等，較好為芐基系保護(hù)基保護(hù)基，更好為4-甲氧基芐基、2,4-二甲氧基芐基等。另外，PG4表示羥基的保護(hù)基，列舉例如甲基、叔丁基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、芐基氧基甲基、四氫吡喃基(THP)、四氫呋喃基等醚系，三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等硅垸基醚系保護(hù)基，甲?；?、乙?；?、三甲基乙酰基、芐?；弱ハ当Ｗo(hù)基，甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙烯基氧基羰基等碳酸酯系保護(hù)基等，較好為醚系保護(hù)基，更好為叔丁基。另外，PGs及PG4以與PG2不同者較佳)。上述制法中通式(l)、(la)、(lb)、(lc)、(ld)、(le)的R"向W的反應(yīng)(脫保護(hù)反應(yīng))，例如R"為上述R、時(shí)，可通過胺的保護(hù)基的適當(dāng)脫保護(hù)反應(yīng)而進(jìn)行。例如，PG3為芐基系保護(hù)基時(shí)(較好為4-甲氧基芐基、2,4-二甲氧基節(jié)基等)時(shí)，該脫保護(hù)反應(yīng)在溶劑中(例如二氯甲烷、乙酸乙酯等)或在無溶劑下與酸(列舉例如三氟乙酸、硫酸、鹽酸、甲酸、乙酸等，也可使用2種不同的酸。較好為三氟乙酸或硫酸)在反應(yīng)溫度通常為0t:至120°C，較好為室溫至8(TC下處理的方法(較好的方法為用三氟乙酸處理的方法或用乙酸乙酯與硫酸的方法，更好為用溶劑量的三氟乙酸處理，還可使催化劑量的濃硫酸或反應(yīng)物當(dāng)量以上的N-乙?；腚装彼岽嬖?或使用鈀碳等，通過接觸氫還原處理的方法制造。R"為上述R"b時(shí)，可通過羥基的保護(hù)基的適當(dāng)脫保護(hù)反應(yīng)進(jìn)行。例如，PG4為醚系保護(hù)基(較好為叔丁基)時(shí)，該脫保護(hù)反應(yīng)為在溶劑中(例如二氯甲垸、乙酸乙酯等)或無溶劑下與酸(列舉例如三氟乙酸、硫酸、鹽酸、甲酸、乙酸等，也可使用2種不同的酸。較好為三氟乙酸或硫酸)在反應(yīng)溫度通常為0t:至120°C，較好為室溫至8(TC下處理的方法(較好的方法為用三氟乙酸處理的方法或用乙酸乙酯與硫酸的方法，更好為用溶劑量的三氟乙酸處理，更可使催化劑量的濃硫酸存在)。本發(fā)明的化合物及其醫(yī)藥上容許的鹽包括式(I)表示的本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體(例如對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體(包括順式及反式幾何異構(gòu)體))、上述異構(gòu)體的外消旋體及其它混合物。本發(fā)明中，化合物I包含立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物及其醫(yī)藥上容許的鹽可以數(shù)個(gè)互變異構(gòu)形態(tài)，例如烯醇及亞胺形態(tài)、酮及烯胺形態(tài)、及它們的混合物存在，本發(fā)明中，包含本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體。本發(fā)明又包含本發(fā)明的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體指可分割成限制旋轉(zhuǎn)的異構(gòu)體的式(I)表示的化合物。這些異構(gòu)體利用異構(gòu)體間物理化學(xué)性質(zhì)的差異，可通過常法分離。例如外消旋化合物可通過通常的光學(xué)分割法，例如通過誘導(dǎo)成酒石酸等光學(xué)活性酸的非對(duì)映異構(gòu)體鹽并光學(xué)分割的方法等，而作成立體的純粹異構(gòu)體。非對(duì)映異構(gòu)體的混合物可通過使用分別結(jié)晶化、各種層析法(例如薄層層析法、管柱層析法、氣體層析法等)分離。本發(fā)明式(I)的化合物以作為自由體而獲得時(shí)，可根據(jù)常法轉(zhuǎn)換為能形成式(I)化合物的鹽或它們的水合物或溶劑化物的狀態(tài)。本發(fā)明式(I)的化合物以作為式(I)化合物的鹽、水合物或溶劑化物而獲得時(shí)，可根據(jù)常法轉(zhuǎn)換為式(I)化合物的自由體。本發(fā)明式(I)的化合物或其醫(yī)藥上容許的鹽具有優(yōu)異的PI3K抑制作用，尤其對(duì)于PI3K的classIa的pll0cc具有優(yōu)異的抑制作用，故可作為增殖性疾病的預(yù)防劑或治療劑使用，增殖性疾病中通過單獨(dú)使用本發(fā)明化合物或與各種抗癌劑并用，可作為癌的預(yù)防劑或治療劑使用。于本說明書，"增殖性疾病"為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)或某種蛋白質(zhì)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制中的缺陷所引起的疾病，包含例如癌、干癬、再狹窄(restenosis)、自體免疫疾病及動(dòng)脈粥樣硬化。癌列舉例如實(shí)體癌，實(shí)體癌列舉例如大腸、前列腺及非小細(xì)胞肺癌等。本發(fā)明式(I)的化合物可作為干癬、再狹窄、自體免疫疾病及動(dòng)脈粥樣硬化或心衰繼發(fā)癥、異種移殖物排斥癥、變形性關(guān)節(jié)病、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘等呼吸器官疾病、囊胞性纖維癥、肝癌、心臟肥大、阿爾茨海默病、糖尿病、敗血癥性休克、HIV感染癥、過敏引起的炎癥、心臟疾病等疾病的預(yù)防劑或治療劑(尤其是治療劑)使用。本發(fā)明式(I)的化合物作為PI3K，尤其是PI3K的classla的pllOa高度表現(xiàn)的癌的預(yù)防劑或治療劑(尤其是治療劑)使用。本發(fā)明涉及上述增殖性疾病(例如癌)的預(yù)防或治療方法。本發(fā)明的其它形式包含固形或與造血性的PI3K關(guān)連的癌的預(yù)防或治療方法。這些方法包括將含有式(I)的化合物或醫(yī)藥上容許的鹽作為有效成分的醫(yī)藥組合物投予至需要這些治療或與這些疾病或狀態(tài)相關(guān)的病患的步驟。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可制劑化，進(jìn)行經(jīng)口或非經(jīng)口(靜胍內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、直腸內(nèi)、鼻內(nèi)、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹腔內(nèi)、膀胱內(nèi)、局部投予等)投予。經(jīng)口投予用劑型可列舉例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、水性及非水性經(jīng)口用溶液及懸濁液等。非經(jīng)口投予用劑型列舉例如注射劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、栓劑、口腔內(nèi)或鼻噴劑、乳劑、油性劑或懸濁劑等以及為了將各個(gè)的投予量分為小量而填充于適當(dāng)容器的非經(jīng)口用溶液。另外，投予形態(tài)又可適應(yīng)包括如皮下移殖等經(jīng)調(diào)節(jié)的釋放處方物的種種投予方法。上述的制劑可使用賦形劑、潤(rùn)滑劑(涂覆劑)、粘合劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑、表面活性劑或乳化劑等制劑通常使用的添加劑，用公知的方法制造。例如賦形劑可列舉淀粉、馬鈴薯淀粉、玉蜀黍淀粉等淀粉，乳糖、結(jié)晶纖維素、磷酸氫鈣等。涂覆劑可列舉例如乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、蟲膠、滑石粉、巴西棕櫚蠟、石蠟等。粘合劑可列舉例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及與上述賦形劑相同的化合物。崩解劑可列舉例如與上述賦形劑相同的化合物以及如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等經(jīng)化學(xué)修飾的淀粉，纖維素類。穩(wěn)定劑可列舉例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等對(duì)羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、節(jié)醇、苯基乙醇等醇類；氯化苯甲烴銨；苯酚、甲酚等酚類；硫柳汞(thimerosal);脫氫乙酸及山梨酸。矯味矯臭劑可列舉例如通常使用的甜味料、酸味料、香料等。表面活性劑或乳化劑可列舉例如聚山梨醇酯80;聚氧乙烯單硬脂酸酯(Polyoxyl40Stearate)、聚桂醇(Lauromacrogol)等。另外，用于制造液狀制劑的溶劑可使用乙醇、苯酚、氯甲酚、純凈水、蒸餾水等。將本發(fā)明的醫(yī)藥組合物作為PI3K抑制劑或癌癥等增殖性疾病的治療劑或預(yù)防劑使用時(shí)，本發(fā)明式(I)的化合物或其醫(yī)藥上容許的鹽的使用量可對(duì)應(yīng)癥狀、年齡、體重、相對(duì)的健康狀態(tài)、其它投藥的存在、投予方法等加以適當(dāng)變更。例如對(duì)于病患(溫血?jiǎng)游?，尤其是人?，通常有效量為式(I)的化合物為經(jīng)口劑時(shí)，每日每lkg體重較好為0.1至1000mg，更好為每lkg體重為1至100mg。為非經(jīng)口劑時(shí)，每日每lkg體重較好為0.1至1000mg，更好為每lkg體重為1至100mg。將此對(duì)應(yīng)癥狀以1日1次或分為數(shù)次投予較佳。.本發(fā)明的上述醫(yī)藥組合物可與其它的照射線療法、化學(xué)療法、血管新生抑制劑、抗癌劑并用使用。(實(shí)施例)以下，根據(jù)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明加以詳細(xì)說明，但是本發(fā)明并不只限于這些實(shí)施例。本說明書中"N"表示當(dāng)量濃度，"M"表示mol/L。NMR解析使用JEOL公司制造的JNM-EX270(270MHz)、JNM-GSK400(400MHz)或Bruker公司制造的NMR(400MHz)進(jìn)行，NMR值用ppm(partspermillion)表示，將四甲基硅垸作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(Oppm)，參照從試樣溶劑得到的氘鎖定信號(hào)(deuteratedlocksignal)。質(zhì)譜值由使用JEOL公司制造的JMS-DX303、JMS-SX/SX102A或Micromass公司制造的Quttromicro，另外，備有高效液相色譜的質(zhì)譜值由附有Waters公司制造的996-600E梯度高效液相色譜儀的微質(zhì)(micromass公司制造的ZMD)、或附有Waters公司制造的2525梯度高效液相色譜儀的微質(zhì)(micromass公司制造的ZQ)獲得。高效液相色譜的條件可以使用以下的任一種高效液相色譜的條件1柱CombiODS(ODS,5nm,4.6mml.D.x50mm，和光純藥工業(yè)公司制造)、COSMOSIL(ODS,5jim，4.6mmI.D.x50mm,Nacalaitesque公司制造)、InertsilC18(ODS，5pm，4.6mm1.D.x50mm，GL科學(xué)公司制造)或SunFireC18(ODS,5,，4.6mm1.D.x50mm，Waters公司制造)移動(dòng)相含有0.05。/。三氟乙酸的水(A)及含有0.05%三氟乙酸的乙腈(B)洗脫法從10%B至95%B(3.5分鐘)、從95%B至10%B(1分鐘)、保持在10%B(0.5分鐘)的逐級(jí)溶劑梯度洗脫流速4.0mL/分鐘高效液相色譜的條件2柱CombiODS(ODS,5|_im，4.6mmI.D.x50mm，和光純藥工業(yè)公司制造)、COSMOSIL(ODS，5|im，4.6mmI.D.x50mm，Nacalaitesque公司制造)、InertsilC18(ODS，5pm，4.6mm1.D.x50mm，GL科學(xué)公司制造)或SunFireC18(ODS，5pm,4.6mml.D.x50mm，Waters公司制造)移動(dòng)相含有0.05。/。三氟乙酸的水(A)及含有0.05%三氟乙酸的乙腈(B)洗脫法從30%B至35%B(0.2分鐘)、從35%B至98%B(3.3分鐘)、從98%B至30%B(1分鐘)、保持在30%B(0.5分鐘)的逐級(jí)溶劑梯度洗脫流速4.0mL/分鐘高效液相色譜儀的條件3柱CombiODS(ODS,5pm,4.6mml.D.x50mm，和光純藥工業(yè)公司制造)或SunFireC18(ODS,5}im,4.6mm1.D.x50mm，Waters公司制造)移動(dòng)相含有0.05。/。三氟乙酸的水(A)及含有0.05%三氟乙酸的乙腈(B)洗脫法從10%B至95%B(2分鐘)、保持在95%B(1.5分鐘)、從95%B至10%B(1分鐘)、保持在10%B(0.5分鐘)的逐級(jí)溶劑梯度洗脫流速4.0mL/分鐘有機(jī)合成反應(yīng)使用巿售的試劑，不需精制進(jìn)行。室溫為約20至25t:的范圍。所有的禁水性反應(yīng)在氬氣氣氛下實(shí)施。減壓下的濃縮或蒸餾除去溶劑若無特別說明，為使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行。化合物的制備根據(jù)需要可通過保護(hù)基將官能基保護(hù)，制備目標(biāo)分子的保護(hù)體后除去保護(hù)基。保護(hù)基的選擇及脫離操作根據(jù)例如"Greene禾口Wuts的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，，第3版，JohnWiley&Sons1999"記載的方法實(shí)施。微波反應(yīng)的條件所有的微波反應(yīng)都通過CEMExplorer微波系統(tǒng)，使用snap-cap反應(yīng)小瓶進(jìn)行。Powermax的配置(setting)含有用于避免因微波導(dǎo)致的溫度上升的反應(yīng)容器的空氣冷卻。實(shí)施例使用的試劑或儀器，若無特別記載，使用以下者。.SCX樹脂(VARIAN公司制造BONDELUT(商標(biāo)登記)SCX).超聲波照射聲寶公司制造UT-105T.WSCI(l-乙基-3-(3，-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)脫保護(hù)方法將以下l-D-01至l-D-335使用的典型脫保護(hù)方法表示于下。保護(hù)基通常在對(duì)酸為弱基時(shí)(例如PMB(4-甲氧基-芐基)基、BOC基或THP(四氫吡喃-2-基)基等)，脫保護(hù)步驟可使用例如以下表示的通過酸的脫保護(hù)方法。將該化合物溶解于溶劑量的TFA，加入催化劑量的濃硫酸，于40C攪拌數(shù)小時(shí)。反應(yīng)完成后將TFA在減壓下濃縮、蒸熘除去，加入水，用1M-氫氧化鈉水溶液中和，濾取所獲得的固體后在例如二氯甲烷或二氯甲烷/己烷混合溶劑中，在室溫?cái)嚢瑁俅螢V取固體，獲得目的化合物。將該化合物溶解于溶劑量的TFA，加入催化劑量的濃硫酸，于40"C攪拌數(shù)小時(shí)。反應(yīng)完成后將TFA在減壓下濃縮、蒸餾除去，加入水，用1M-氫氧化鈉溶液中和，濾取獲得的固體后用硅膠色譜法(例如展開溶劑二氯甲垸/2M氨甲醇)等精制，獲得目的化合物。將該化合物溶解于溶劑量的TFA，加熱回流數(shù)小時(shí)。反應(yīng)完成后將反應(yīng)液減壓濃縮，獲得的殘?jiān)霉枘z色譜法(例如展開溶劑二氯甲垸/甲醇)等精制，獲得目的化合物。將該化合物溶解于溶劑量的TFA，加入當(dāng)倍量以上的N-乙酰半胱氨酸，加熱回流數(shù)小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，獲得的殘?jiān)霉枘z色譜法等精制，獲得目的化合物。實(shí)施例1-A-014-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A-01)的合成步驟A3-(3-甲氧基苯甲酰基)-二氫呋喃-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage217</formula>將Y-丁內(nèi)酯(2g、23.3mmol)的無水四氫呋喃(250mL)溶液在氮?dú)鈿夥障?，冷卻至-78。C，加入3-甲氧基苯甲酰氯(4.17g、24.5mmol)的無水四氫呋喃溶液，慢慢加入六甲基二硅基氨基鋰(lithiumhexamethyldisilazide)(LHMDS，1M四氫呋喃溶液、46.6mL、46.6mmo1)。攪拌1小時(shí)后在-78。C加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，急冷，用乙酸乙酯(200mL)萃取后用飽和食鹽水(2x200mL)將有機(jī)層洗凈，用硫酸鈉干燥后減壓下除去溶劑，獲得黃色油的粗生成物。將其通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯=50/50)精制，獲得黃色固體的目的化合物(1.84g，36%)。力-NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm)7.66(lH，td,J=7.7,l.lHz),7.57(1H，dd,J=2.5，1.7Hz),7.42(lH,t,J=8.0Hz),7.16(lH，ddd，J=8.3，2.7,0,9Hz)，4.48-4.58(2H，m),4.40-4.46(lH,m),3.86(3H，s),2.80-2.90(lH,m),2.48-2.57(lH,m)。ESI(LC-MS正離子模式(Positivemode))m/z221[M+H]+5-(2-羥基乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-嘧啶-4-醇及4-(3-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-呋喃并[2，3-d]嘧啶將嗎啉代甲脒溴酸鹽(200mg，0.952mmol)及3-(3-甲氧基苯甲?；?-二氫呋喃-2-酮(41911^，1.904mmo1)、叔丁醇鈉(183mg，1.904mmol)加入微波反應(yīng)用試驗(yàn)管中，溶解于叔丁醇(3mL)。照射微波1小時(shí)(200W，12(TC)后減壓下除去溶劑，獲得茶色固體的粗生成物。將其通過硅膠柱色譜法(DCM/MeOH=95/5)精制，獲得無色固體的5-(2-羥基乙基)-6-(3曙甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-嘧啶-4-醇及4-(3-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-呋喃并[2,3-d]嘧啶。5-(2-羥基乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-嘧啶-4-醇(88mg，28%):'H-NMR(400MHz,CDCl3)S(ppm)7.33(lH,t,7.8Hz),6.97-7.03(2H，m),6.91-6.97(lH,m),3.82(3H,s),3.74-3.81(6H,m),3.67-3.73(4H,m)，2.70(2Ht，J=5.5Hz);ESI(LC-MS正離子模式)m/z332[M+H]+。4-(3-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-5，6-呋喃并[2,3-d]嘧啶(93mg，31%):'H-NMR(400MHz,CDCl3)S(ppm)7.51(lH，dd,J=2.5,1.6Hz),7.45(lH,td,J=7.7,1.2Hz),7.34(lH,t,J=8.0Hz),6.96(lH,ddd,J=8.2，2.7,0.9Hz),4.60(2H:t，J=8.4Hz)，3.84(3H,s),3.80-3.83(4H,m),3.70-3.77(4H,m)，3.36(2H,t,J=8.4Hz);ESI(LC-MS正離子模式)m/z315[M+H]+步驟C4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-嘧啶,、、,CI將5-(2-羥基乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-嘧啶-4-醇(220mg，0.66mmol)溶解于磷酰氯(5mL)，在密封試管中于ll(TC加熱24小時(shí)。減壓下濃縮后獲得茶色油的粗生成物。將其通過硅膠柱色譜法(己垸/乙酸乙酯=90/IO)精制，獲得黃色油的目的化合物(244mg，100%)。iH-NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm)7.40(lH，t，J=8.1Hz),7.03-7.08(1H:m),6.97-7.03(2H，m)，3.83(3H,s),3.75-3.81(4H,m),3.69-3.75(4H，m)，3.55(2H:t,J=8.0Hz),3.06(2H,t,J=8.0Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z368[M+H]+將4-(3-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-5，6-呋喃并[2,3-d]嘧啶(515mg，1.65mmol)溶解于磷酰氯(12mL)，在密封試管中于ll(TC加熱96小時(shí)。減壓下濃縮后獲得茶色油的粗生成物。將其通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯=90/IO)精制，獲得黃色油的目的化合物(550mg，91%)。步驟D4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶219〔:〕將4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉(300mg，0.82mmol)、Pd2(dba)3(37mg，0.04mmol)、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基(53mg，0.12mmo1)、叔丁醇鈉(183mg，1.904mmol)及4-氨基吡啶(192mg，2.05mmol)加入微波反應(yīng)用試驗(yàn)管中，吹入氮?dú)?，溶解于二隨烷(3mL)。照射微波1小時(shí)(300W，160°C，powermaxon)后減壓下濃縮，獲得茶色油的粗生成物。將其通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇=9/1)精制，獲得黃色結(jié)晶的生成物。將其從甲醇重結(jié)晶，獲得無色結(jié)晶的目的化合物(150mg，收率39%)。'H-NMR(400MHz,CDCl3)S(ppm):8.51(2H，dd，J=4.9,1.5Hz)，7.73(2H,dd,J=4.9，1.5Hz),7.39(lH，t,J=7.9Hz),7.44-7.50(2H，m),6.95-7.02(lH，m),4.05(2H,m)，3.86(llH,m),3.36(2H，m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z390[M+H]+。實(shí)施例1-A-024-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(A-02)用與實(shí)施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及3-氨基吡啶獲得目的化合物。'H-NMR(400MHz,CDCl3)S(ppm):9.1l(lH,d,J=2.6Hz),8.29(lH,dd,J=4.6，UHz),8.14(lH，ddd，J=8.4,2.6,1.3Hz)，7.47-7.51(lH，m)，7.42-7.47(lH:m),7.37(lH,t,J=7,9Hz),7.30,lH,dd,J=8.5,4.7Hz),6.97(lH,dd,J=8.1,1.9Hz),4.08(2H,t,J=8.2Hz),3.82-3.89(7H,m)，3.76-3.82(4H,m),3.36(2H，t,J=8.2Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z390[M+H]+。實(shí)施例l-A-035-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-吡啶-2-醇(A-03)用與實(shí)施例l-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及2-羥基-吡啶-5-基胺獲得目的化合物。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):8.01(lH，dd,J=9.8,3.0Hz),7.74(lH，d，J=2.6Hz),7.42-7.50(2H,m)，7.39(lH,t,J=7.9Hz)，7.01(lH，ddd,J=8.1,2.6，1.0Hz),6.42(lH,d，J=9.8Hz),3.94(2H,t,J=8.2Hz)，3.80(3H，s),3.65(8H，s)，3.25(2H，t,J=8.2Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z406([M+H]+)。實(shí)施例l-A-044-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(A-04)用與實(shí)施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及3-氨基甲基吡啶獲得目的化合物。'H-NMR(400MHz,CD3。D)S(ppm):8.74(lH,s),8.66(lH,s),8.16(1H,d,J=7.9Hz),7.67-7.77(lH,m),7.49(lH,t，J=8.1Hz),7.18-7.26(2H,m),7.15(lHddd,J=8.3,2.5,0.8Hz),4"0(2H，s)，3.75-3.89(13H,m)，3.15(2H,t，J=8.3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z404([M+H]+)。實(shí)施例l-A-057-(lH-吲唑-5-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(A-05)221<formula>formulaseeoriginaldocumentpage222</formula>用與實(shí)施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及1H-吲唑-5-基胺獲得目的化合物。!H-NMR(400MHz,CDCl3)S(ppm):10,10(lH,s),8.17(lH,dd,J=9.1,2.lHz),8.05(lH,d,J=1.0Hz),7.77(lH，dd,J=2.0,0.5Hz)，7.48-7.54(2H,m)，7.44-7.48(lH,m),7.37(lH,t,J=7.9Hz)，6.96(lH，ddd,J=8.2,2.6,1.0Hz)，4.13(2H，t,J=8.2Hz),3.82-3.90(7H,m),3.76-3.82(4H，m),3,34(2H,J=t,8.2Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z429([M+H]+)。實(shí)施例l-A-067-(lH-苯并咪唑-5-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-口比咯并[2,3-d]嘧啶(A-06)用與實(shí)施例l-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及1H-苯并咪唑-5-基胺獲得目的化合物。^-NMR(400MHz,DMSO誦d6)S(ppm):12.40(lH，s),7.74-8.25(2H,m)7.44-7.69(4H，m),7.40(lH,t,J=7.9Hz),7.02(lH，dd,J=7.6，2.1Hz),4,14(2H，t,J=8.2Hz),3.81(3H，s)，3.72(4H，s),3.69(4H,s),3.30(2H,t,J=8.3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z429([M+H]+)。實(shí)施例l-A-074-(3-甲氧基-苯基)-7-甲基-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(A-07)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage222</formula>用與實(shí)施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及甲胺獲得目的化合物。^-NMR(400MHz，CD3OD)S(ppm):7.43-7.52(lH，m),7.17-7.25(2H，m),7,13(lH,ddd，J=8.4,2.6,0.9Hz),3.86(3H,s),3.73-3.85(10H,m)，3.13(3H,s),3.06-3.14(2H，m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z327([M+H]+)。實(shí)施例1-A-084-(3-甲氧基-苯基)-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(A-08)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage223</formula>用與實(shí)施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及2-甲氧基-枇啶-5-基胺獲得目的化合物。^隱NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm):8.43(lH,d,J=2.4Hz),8.19(1H，dd，J=9.0,2.9Hz),7.49(lH,dd,J=2.5,1.6Hz),7.44(lH,dt,J=7.8,1.3,l.lHz),7,36(lH,t，J=7.9Hz),6.95(lH,ddd，J=8.1，2.7,1.0Hz)，6.78(lH,dd,J=9.1，0.5Hz),4.02(2H,t,J=8.2Hz),3.93(3H,s),3.86(3H,s)，3.80-3.85(4H,m),3,75-3.80(4H,m),3.32(2H,t,J=8.3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z420([M+H]+)。實(shí)施例l-A-093-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚(A-09)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage223</formula>將實(shí)施例l-A-01制備的化合物A-01(50mg，0.13mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液加熱至150°C，將乙硫醇鈉(sodiumethanethiolate)(105mg，0.123mmol)每15分鐘每次1滴，分3次加入。于15(TC加熱15分鐘后冷卻，加入水lmL，急冷。將其在減壓下濃縮，通過硅膠柱色譜法(二氯甲垸/甲醇=94/6)精制，獲得無色結(jié)晶。將其用水洗凈，獲得目的化合物(13mg，27%)。'H-NMR(400MHz，DMSO陽d6)S(ppm):9.60(lH，s),8.44(2H，dd,J=4.9,1.5Hz),7.81(2H,dd,J=5.0,1.6Hz),7.40(lH,t，J=1.7Hz)，7.34(lH，d,J=8.1Hz),7.28(lH,t,J=7.8Hz),6,85(lH,ddd,J=7.9，2.3，1.0Hz)，4.08(2H,t,J=8.2Hz),3.66-3.79(8H,m),3.28(2H,t,J=8.1Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z376([M+H]+)。實(shí)施例l-A-10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage224</formula>3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-01]嘧啶-4-基)-苯酚(A-IO)用與實(shí)施例l-A-09相同的方法，由化合物A-02獲得目的化合物。^-NMR(400MHz，DMSO-d6)S(ppm):8.31(lH,d,J=5.9Hz),7.78(1H，dd,J=5.8,1.9Hz),7.58(lH,s)，7.40(lH,s)，7.32-7.36(lH,m),7.28(lH,t,J=7.9Hz)，6.85(lH，d,J=6.8Hz)，4.07(2H,t,J=8.1Hz)，3.73(8H,d,J=6.6Hz),3.25-3.32(3H,m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z376([M+H]+)。實(shí)施例1-A-ll5-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-司嘧啶-7-基]-吡啶-2-醇(A-11)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage224</formula>用與實(shí)施例l-A-09相同的方法，由化合物A-03獲得目的化合物。'H-NMR(400MHz，固SO-d6)S(ppm):11.45(1H,s),9.52(lH,s)，8.01(lH，dd，J=9.8,3.1Hz),7.73(m,d,J=2.7Hz),7.34-7.39(lH,m)，7.31(lH，d，J=7.9Hz),7.25(lH,t,J=7.8Hz),6.81(lH，ddd,J=7.9，2.5，l.lHz)，6.41(lH,d,J=9.8Hz),3.94(2H，t，J=8.1Hz),3.66(8H,s),3.22(2H,t,J=8.2Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z392([M+H]+)。實(shí)施例l-A-123-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(A-12)通過與實(shí)施例l-A-09相同的方法，由化合物A-04進(jìn)行反應(yīng)獲得反應(yīng)粗生成物，對(duì)于該粗生成物再進(jìn)行使用含有三氟乙酸的展開溶劑的HPLC精制，獲得三氟乙酸鹽的目的化合物。'H-NMR(400MHz，CD3OD)S(ppm):8.59-8.99(2H,m),8.41(lH，d,J=8.0Hz),7.82-8.02(lH,m),7,38(lH,t,J=8.0Hz),7.11(lH,ddd,J=7,7,1.7,l,0Hz),7.06(lH,t，J=2.0Hz),6,99(lH,ddd,J=8.2,2.4,0.9Hz),4.96(2H,s)，3.87(2H，t,J=8.1Hz),3.71-3.84(8H,m)，3.16(2H，t，J=8.3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z3卯([M+H]+)。實(shí)施例l-A-133-[7-(lH-吲唑-5-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-13)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage225</formula>用與實(shí)施例l-A-09相同的方法，由化合物A-05獲得目的化合物。!H畫NMR(400MHz，CD3OD)S(ppm):8.1l(lH,s),8.01(lH,d，J=1.4Hz),7.83(lH,dd,J=9.1,2.0Hz),7.64(lH,d,J=9.1Hz)，7.42(lH,t,J=7.9Hz)，7.17(lH,ddd，J=7.7,1.6，0.9Hz)，7.08-7.14(lH,m)，7.02(lH,ddd，J=8.2，2,4,0.8Hz),4.40(2H，t,J=7.9Hz),3.77(8H,s),3.23-3.29(2H,m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z415([M+H]+)。實(shí)施例1-A-143-[7-(lH-苯并咪唑-5-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-14)用與實(shí)施例l-A-09相同的方法，由化合物A-06獲得目的化合物。'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)S(ppm):12.40(lH,s),9.54(lH，s),8.14-8.22(1H,m),7.93-8.13(lH,m)，7.46-7.86(2H,m),7.37-7.43(lH，m)，7.34(lH,d,J=7.9Hz)，7.27(lH,t,J=7.8Hz)，6.83(lH，dd,J=7.5,2.0Hz),4.14(2H，t,J=8.1Hz),3,61-3.81(8H，m)，3.28(2H，t,J=81Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z415([M+H]+)。實(shí)施例1-A-153-(7-甲基-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-15)用與實(shí)施例l-A-09相同的方法，由化合物A-07獲得目的化合物。iH誦NMR(400MHz,CDCl3)S(ppm):7.19-7.30(3H,m),6.93(lH,d,J=8.lHz)，3.71-3.93(10H，m)，3.11(3H,s),3.04-3.11(lH,m),2.66(lH，s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z313([M+H]+)。實(shí)施例l-A-163-[7-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-16)用與實(shí)施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及4-氨基-l-甲基吡啶獲得4-(3-甲氧基-苯基)-7-(2-甲基-卩比啶-4-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶后，再以與實(shí)施例l-A-09相同的方法，獲得目的化合物。!H-廳R(400MHz，DMSO-d6)S(ppm):8.31(lH，d,J=5.9Hz),7,78(1H，dd,J=5.8，1.9Hz),7.58(lH，s),7.40(lH,s),7.32-7.36(lH，m),7.28(lH，t,J=7.9Hz)，6.85(lH,d,J=6.8Hz),4.07(2H，t,J=8.1Hz)，3.73(8H,d，J=6.6Hz)，3.25-3.32(3H，m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z390([M+H]+)。實(shí)施例1-A-173-[7-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-17)用與實(shí)施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及l(fā)-甲基-lH-吡唑-3-基胺獲得4-(3-甲氧基-苯基)-7-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶后，再以與實(shí)施例l-A-09相同的方法，獲得目的化合物?！紿-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):9.60(lH,br.s.)，7.64(1H,d,J=2.2〔〕Hz)，7.40(lH,s),7.33-7.35(lH，m),7.26(lH,t，J=7.9Hz),6.82(lH，dd,J=7.9,1.5Hz),6.78(lH,d,J=2.2Hz)，4.05(2H,t，J=8.3Hz),3.78(3H,s),3.71(8H,d,J=7.0Hz)，3.26(2H，t，J=8.3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z379([M+H〗+)。實(shí)施例l-A-183-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3^]嘧啶-7-基]-芐腈(A-18)用與實(shí)施例l-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及3-氰基苯胺獲得3-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-芐腈后，再以與實(shí)施例l-A-09相同的方法，獲得目的化合物。!H-NMR(400MHz,CDCl3)5(ppm):8.19(lH,s),8.00(lH，d,J=8.4Hz),7.41-7.54(2H,m),7.35-7.40(lH,m),7.28-7.34(2H,m),6.91(lH,d,J=7.9Hz),4,06(2H,t，J=8.2Hz),3.84(8H,dd,J=14.4,4.8Hz),3.34(2H,t,J=8.1Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z379([M+H]+)。實(shí)施例l-A-193-[7-(2-甲基-喹啉-4-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-19)0用與實(shí)施例l-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及2-甲基-喹啉-4-基胺獲得4-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-喹啉后，再以228與實(shí)施例l-A-09相同的方法，獲得目的化合物。'H-畫R(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):7.92(lH,d,J=8.1Hz),7.87(1H,d,J=7.7Hz),7.70(lH,t,J=7.0Hz)，7.39-7.48(3H，m)，7.34-7.38(lH,m),7.30(lHt，J=7.9Hz),6.86(lH,dd，J=7.9,l.3Hz),4.20(2H,t,J=7.9Hz),3.45(8H,dd,J=31.9，3.9Hz),3.31扁3.33(2H，m),2.65(3H,s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z440([M+H]+)。實(shí)施例l-A-203-[7—(3-二甲氨基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-20)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage229</formula>用與實(shí)施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及3，>^-二甲氨基苯胺獲得{3-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜二甲基-胺后，再以與實(shí)施例l-A-09相同的方法，獲得目的化合物。'H-NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm):7.57(lH，s),7.42(2H,d，J=7.8Hz)，7.18-7.35(2H，m),6.87(2H,d，J=7,9Hz),6.50(lH,dd,J=8.1,2.2Hz)，4.09(2H,t，J=7.9Hz)，3.84(8H,dd,J=19,5,4.9Hz),3.28(2H,t,J=7.3Hz),2.99(6H,s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z418([M+H〗+)。實(shí)施例l-A-213-[2-嗎啉-4-基-7-(4-三氟甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-21)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage229</formula>用與實(shí)施例l-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及4-三氟甲氧基苯胺獲得4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉_4-基-7-(4-三氟甲氧基-苯基)-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶后，再以與實(shí)施例l-A-09相同的方法，獲得目的化合物。'H國(guó)NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm):7.82(2H,d，J=9.1Hz),7.47(lH,s),7.42(lH,d，J=7.8Hz),7.33(lH,t,J=7.9Hz),7.21-7.28(2H,m),6S0(lH，d,J=8.0Hz),4.07(2H,t,J=8,2Hz),3.85(8H，dd,J=13.2,4,6Hz),3.34(2H,t,J=8.2Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z459([M+H]+)。實(shí)施例l-A-223-(2-嗎啉-4-基-7-鄰甲苯基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-^嘧啶-4-基)-苯酚(A-22)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage230</formula>用與實(shí)施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及2-甲基苯胺獲得4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-7-鄰甲苯基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶后，再以與實(shí)施例l-A-09相同的方法，獲得目的化合物。^-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):9.52(lH，s)，7.39(lH,s)，7.15-7.35(6H,m),6.83(lH,d,J=7.9Hz)，3,96(2H,t,J=8.1Hz),3.55(8H，d,J=7.0Hz)，3.26隱3.32(2H，m)，2.21(3H,s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z389([M+H]+)。實(shí)施例1-A-233-[7-(2,4-二甲基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-23)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage230</formula>用與實(shí)施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及2,4-二甲基苯胺獲得7-(2,4-二甲基-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶后，再以與實(shí)施例l-A-09相同的方法，獲得目的化合物。^-NMR(400MHz,CDCl3)S(ppm):7.47(lH，s)，7.40(lH，d,J=7.7Hz),7.30(lH，t,J=8.0Hz),7.09-7.17(2H,m),7.05(lH,d,J=8.0Hz),6.86(lH，d,J=8.1Hz),3.93(2H,t,J=8.1Hz),3.72(8H，s),3.33(2H,t，J=8,lHz),2.36(3H,s),2.23(3H,s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z389([M+H]+)。實(shí)施例l-A-243一[7-(3-二甲氨基-丙基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-24)用與實(shí)施例l-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及N,N-二甲基-l,3-丙烷二胺獲得(3-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-丙基}-二甲基-胺后，另以與實(shí)施例l-A-09相同的方法，獲得目的化合物。!H-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):9.48(lH,brs)，7.35(lH,s),7.15-7.30(2H,m)，6.79(lH,d,J=8.9Hz)，3.66(8H，d，J=6.5Hz)，3.56(2H,t，J=8.1Hz),3.ll(2H，t,J=8.1Hz)，2.27(2H，t,J=7.0Hz)，2.16(6H,s),1.63-l,75(2H，m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z384([M+H]+)。實(shí)施例l-A-253_[7_(4-異丙基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基]-苯酚(A-25)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage232</formula>用與實(shí)施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及4-異丙基苯胺獲得7-(4-異丙基-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶后，另以與實(shí)施例l-A-09相同的方法，獲得目的化合物。H-NMR(400MHz,DMSO陽d6)S(ppm):9.54(lH,s)，7.75(2H,d，8.8Hz),7.39(lH,s),7.31-7.36(lH，m)，7.23-7.30(3H,m),6.83(lH,dd,J=7.9，1.5Hz)，4.06(2H,t,J=8,lHz),3.70(8H,d，J=5.1Hz),3.26(2H,t,J=8.2Hz),2.81-2.92(lH，m),1.21(3H,s)，1.19(3H,s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z417([M+H]+)。實(shí)施例1-A-263-[7-(3-氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸鹽(A-26)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage232</formula>用與實(shí)施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及3-氯苯胺獲得7-(3-氯-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶后，再通過與實(shí)施例1-A-09相同的方法及HPLC精制，獲得三氟乙酸鹽的目的化合物。!H畫NMR(400MHz,CD3OD)S(ppm):7.72(lH,s),7.51-7.65(3H,m),7.39-7.46(2H，m),7.35(lH,t,J=7.9Hz),6.91-7.02(lH，m),4.21-4.38(2H,m),3.62-3.88(8H，m)，3.43-3.53(2H,m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z409([M+H]+)。實(shí)施例1-A-273-[7-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸鹽(A-27)用與實(shí)施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及4-氯-3-甲基苯胺獲得7-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶后，再通過與實(shí)施例l-A-09相同的方法及HPLC精制，獲得三氟乙酸鹽的目的化合物。!H-NMR(400MHz,CD3OD)S(ppm):7.53-7.62(2H,m),7.39-7.45(3H,m)，7.34(lH,t,J=8.1Hz),6.96(lH，dd，J=7.3,2.7Hz)，4.29(2H,t,J=8.3Hz),3.63-3.87(8H，m)，3.47(2H，t，J=8.4Hz),2.46(3H,s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z423([M+H]+)。實(shí)施例l-A-283-[7-(2-氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸鹽(A-28)用與實(shí)施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及2-氯苯胺獲得7-(2-氯-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)—2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶后，再以與實(shí)施例l-A-09相同的方法進(jìn)行反應(yīng)，且通過HPLC精制，獲得三氟乙酸鹽的目的化合物。'H-NMR(400MHz,CD3OD)5(ppm):7.76(lH，dd,J=7.6,1.7Hz),7,73(1H,dd,J=8.1，1.5Hz),7.60-7.67(lH，m),7.55-7.60(lH,m),7.41-7.47(2H,m),7.35(lH,t，J=7.9Hz)，6.95-7.00(lH,m),4.29-4.38(lH,m),4.18-4.29(lH,m),3.77-3.88(4H,m),3.65-3.72(4H,m),3.49陽3.58(2H，m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z409([M+H]+)。實(shí)施例l-A-293-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-2-基-6,7-二氫-5^吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚(A-29)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage234</formula>用與實(shí)施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及2-氨基嘧啶獲得4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-2-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶后，再以與實(shí)施例l-A-09相同的方法，獲得目的化合物。^-NMR(400MHz，DMSO-d6)S(ppm):9.57(lH,s),8.59(lH，d,J=8.6Hz)，8.36(lH,d,J=3.8Hz),7.82(lH,t,J=6.9Hz),7.41(lH,s),7.33-7,38(lH,m),7.28(lH，t，J=7.9Hz),7.02(lH，dd,J=7.1,4.9Hz)，6.85(lH，dd，J=8.0，1.6Hz)，4.24(2H，t,J=8.3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z376([M+H]+)。實(shí)施例l-A-303-[7-(5-甲基-妣啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d〗嘧啶-4-基]-苯酚(A-30)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage234</formula>用與實(shí)施例l-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及2-氨基-5-甲基嘧啶獲得4-(3-甲氧基-苯基)-7-(5-甲基-吡啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5:-吡咯并[2,3-(1]嘧啶后，再以與實(shí)施例l-A-09相同的方法，獲得目的化合物。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):8.45(lH,d,J=8.6Hz),8.16(1H,s),7.62(lH,dd,J=8.6,l,8Hz),7,30(lH,s),7.17(2H,d，J=4.8Hz),6.67-6.81(lH,m),4.13(2H,t,J=8.3Hz),3.69(8H,d,J=6.2Hz),3.11-3.15(2H,m),2.24(3H,s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z390([M+H]+)。實(shí)施例1-A-313-[7-(4-氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸鹽(八-31)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage235</formula>用與實(shí)施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及4-氯苯胺獲得7-(4-氯-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并p,3-d]嘧啶。再以與實(shí)施例1-A-09相同的方法進(jìn)行反應(yīng)后，通過HPLC精制，獲得三氟乙酸鹽的目的化合物。^-NMR(400MHz,CD3OD)S(ppm):7.61(4H,d，J=2.9Hz)，7.39-7.46(2H,m),7.34(lH，t,J=8.1Hz),6.96(lH,d,J=8.8Hz)，4.30(2H,t,J=8.3Hz),3.61-3.87(8H，m),3.48(2H,t,J=8.1Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z409([M+H]+)。實(shí)施例1-A-322-氟-5-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(A-32)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage235</formula>使用由4-氟-3-甲氧基-苯甲酸及亞硫酰氯所制備的酸氯化物代替3-甲氧基苯酰氯作為起始原料的酸氯化物，以與實(shí)施例l-A-01相同的方法，獲得4-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。將其用與實(shí)施例1-A-09相同的方法進(jìn)行反應(yīng)后通過HPLC精制，獲得目的化合物。!H-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):10.19(lH，brs),8.65(2H,d,J=7.3Hz),8.28(2H，brs),7.67(lH，dd,J=8.7,2.1Hz)，7.36-7.47(lH,m),7.27(lH,dd,J=11.0,8.6Hz)，4.23(2H,t,J=8.1Hz)，3.76(8H,dd,J=17.7，5.0Hz),3.33-3.39(2H，m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z394([M+H]+)。實(shí)施例l-A-332-氟-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(A-33)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage236</formula>使用由2-氟-3-甲氧基-苯甲酸及亞硫酰氯所制備的酸氯化物代替3-甲氧基苯酰氯作為起始原料的酸氯化物，以與實(shí)施例l-A-01相同的方法，獲得4-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。將其用與實(shí)施例1-A-09相同的方法進(jìn)行反應(yīng)后通過HPLC精制，獲得目的化合物。!H-NMR(400MHz，DMSO-d6)S(ppm):10.14(lH，brs),8.67(2H，d,J=7.3Hz),8.29(2H，brs),7.03-7.19(2H,m),6.99(lH,t,J=6.8Hz),4.22(2H,t,J=8,lHz),3.73(8H，dd,J=13.9，4.8Hz),3.05(2H,t,J=8.1Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z394([M+H]+)。實(shí)施例l-A-342-甲基—5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶斗基)-苯酚(A-34)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage237</formula>在實(shí)施例1-A-01的步驟A的與Y-丁內(nèi)酯的反應(yīng)中，通過使用4-甲基-3-甲氧基-苯甲酰氯，獲得2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-(4-甲基-3-甲氧基-苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶后，再以與實(shí)施例1-A-09相同的方法，獲得目的化合物。^-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):9.49(lH，brs)，8.44(2H,d，J=6.3Hz),7.82(2H，d,J=6.4Hz),7.49(lH,s),7.29(lH,d,J=7.8Hz),7.17(lH,d,J=8.0Hz),4.08(2H，t,J=8.2Hz),3.74(8H，d,J=7.7Hz),3.24-3.32(3H,m),2.17(3H,s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z390([M+H]+)。實(shí)施例l-A-352-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(^35)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage237</formula>在實(shí)施例1-A-01的步驟A的與Y-丁內(nèi)酯的反應(yīng)中，通過使用2-甲基-3-甲氧基-苯甲酰氯，獲得2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-(2-甲基-3-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶后，再以與實(shí)施例1-A-09相同的方法，獲得目的化合物。^-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):9.50(lH，brs)，8.45(2H，d，J=6.0Hz),7.81(2H,d,J=6.0Hz)，7.05(lH，t，J=7.7Hz),6.85(lH,d,J=7.9Hz),6.73(lH，d,J=7.3Hz),4.03(2H，t,J=8.2Hz),3.68(8H,s),2.81-2.94(2H，m),2.04(3H，s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z390([M+H]+)。實(shí)施例l-A-363-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-丙垸-l-醇(A-36)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage238</formula>以與實(shí)施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及3-氨基丙烷-l-醇，獲得目的化合物。'H-NMR(400MHz,CDCl3)S(ppm):7.32-7.49(3H,m),6.92-6.96(1H,m),4.60(lH,brt)，3.86(3H，s),3.78(8H,m),3.49-3.64(6H，m),3.23(2H,t,J=8.1Hz),1.73-1.81(2H,m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z371([M+H]+)。實(shí)施例1-A-372-嗎啉-4-基-4,7-二-P比啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(A-37)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage238</formula>在實(shí)施例1-A-01的步驟A的與，丁內(nèi)酯的反應(yīng)中，通過使用煙堿酰氯，獲得4-[4-氯-5-(2-氯-乙基)-6-嘧啶-3-基-嘧啶-2-基]-嗎啉后，與3-氨基吡啶進(jìn)行反應(yīng)，獲得目的化合物。'H畫NMR(400MHz,CDCl3)S(ppm):3.39(2H,t，J=7.9Hz),3.79-3.90(8H,m),4.13(2H,t，J=7.9Hz),7.33(lH,dd,J=8.4,4.8Hz),7.41(lH,dd,J=8.1,4.8Hz)，8.15(lH,dq，J=8.4,1.3Hz),8.25(lH,dt,J=8.1，2.0Hz),8.30(lH,m),8.67(lH,dd,J=4.8,1.7Hz),9.14(2H,m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z391([M+H]+)。實(shí)施例1-A-382-嗎啉-4-基-4-吡啶-3-基-7-口比啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A-38)使用4-氨基吡啶代替3-氨基吡啶，以與實(shí)施例l-A-37相同的方法，獲得黃色固體的目的化合物(收率9%)。)H-NMR(400MHz,CDCl3)5(ppm):3.38(2H,t，J=8.7Hz),3.80-3.92(8H,m),4.11(2H，t，J=8.7Hz),7.43(lH,ddd,J=8.1,4.8.0.8Hz),7.75(2H,dd,J=5.0，I.7Hz),8.26(lH,dt,J=8.1,2.3Hz)，8.53(2H,dd,J=5.0，1.7Hz)，8.67(lH,dd，J=4.8,1.7Hz),9.12(lH，dd,J=2.3,0.8Hz)ESI(LC-MS正離子模式)m/z391([M+H]+)。實(shí)施例l-A-39N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d〗嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(A-39)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage239</formula>使用3-[6-氯-5-(2-氯-乙基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-N-甲基-苯磺酰胺代替4-[4-氯-5-(2-氯-乙基)-6-苯基-嘧啶-2-基]-嗎啉，以與實(shí)施例l-A-37相同的方法，獲得黃色固體的目的化合物(收率9%)。!H-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):9.10(lH,d,J=2.6Hz)，8.32(1H,t，J=1.6Hz),8.28-8.24(2H，m),8.20(lH,d,J=7.8Hz)，7.87(lH,dt,J=7.8,1.6Hz),7.75(lH,t,J=7.8Hz),7.62(lH，q，J=4.9Hz),7.47-7.42(lH,m)，4.17(2H，t，J=8.2Hz),3.78-3.66(8H,m),3.38(2H，t，J=8.2Hz),2.46(3H,d，J=4.9Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z453([M+H]+)。實(shí)施例l-A-40N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(A-40)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage240</formula>使用4-氨基吡啶代替3-氨基吡啶，使用3-[6-氯-5-(2-氯-乙基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-N-甲基-苯磺酰胺代替4-[4-氯-5-(2-氯-乙基)-6-苯基-嘧啶-2-基]-嗎啉，通過與實(shí)施例l-A-37相同的方法，獲得黃色固體的目的化合物(收率9%)。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):8.49(2H,d,J=5.4Hz),8.31(1H,s),8.20(lH,d,J=7.9Hz),7.87(2H，d，J=5.4Hz)，7,76(lH，td，J=7.9,1.6Hz),7.63(lH，q,J=5.4Hz),4.14(2H,t，J=8.1Hz)，3.78-3.72(8H,m),3.37(2H,t,J=8.1Hz),2.45(2H,d，J=4.9Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z453([M+H]+)。實(shí)施例l-A-413_{7_[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5^1-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-41)步驟A2_(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage240</formula>將4-氨基-2-氯吡啶(180mg，1.4mmol)溶解于l-甲基哌嗪(lmL)，在耐壓容器中，于135'C加熱16小時(shí)。冷卻至室溫后加入甲醇(2mL)及二乙基醚(2mL)，濾取析出的沉淀物。將獲得的固體用經(jīng)冷卻的二乙基醚洗凈后干燥，獲得無色結(jié)晶粉體(50mg，18.6%收率)。'H誦NMR(400MHz,CD3OD)S(ppm)7.63(lH,d,J=5.95Hz),6.09(1H,dd,J=5.95,1.92Hz),5.99(lH,d,J=1.92Hz),3.37-3.42(4H,m),2.52-2.58(4H，m)，2.34(3H,s)。步驟B4-(3-甲氧基-苯基)-7-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5&吡咯并[2,3-，密啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage241</formula>將氫化鈉(108mg，60%礦物油分散，2.72mmol)在氮?dú)鈿夥障路湃虢?jīng)干燥的燒瓶中，用注射器依序加入無水四氫呋喃(10mL)及2-(4-甲基哌嗪-l-基)卩比啶-4-基胺(62mg，0.32mmo1)，將該混合物加熱回流2小時(shí)。加入4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]嗎啉(100mg，0.27mmo1)，加熱回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后慢慢滴入冰水中，用乙酸乙酯(10mL)萃取2次。有機(jī)層用飽和食鹽水(10mL)洗凈，用硫酸鈉干燥后減壓蒸餾除去，獲得紅色油的粗生成物(107mg)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z975([M+H]+)。3-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基}-苯酚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage241</formula>將4-(3-甲氧基苯基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(107mg，0.22mmol)的二甲基甲酰胺(lmL)于150。C加熱，以15分鐘間隔將乙硫醇鈉(275mg,3.3mmol)分3次加入。另于150。C加熱15分鐘后冷卻，加入水(lmL)，用乙酸乙酯(2步驟CmL)洗凈。將水層放置一晚后濾取析出的沉淀物，用水洗凈后干燥，獲得無色固體(18mg，17.3%收率)。'H-麗R(楊MHz,DMSO-d6)5(ppm)8.02(lH,d,J=5.7Hz),7.38(2H,d,J=8.4Hz)，7.31-7.35(lH,m),7.28(lH,t,J=7.8Hz),7.09(lH,dd,J=5.9，1.6Hz),6.85(lH,dd，J=7.5,1.8Hz),4.07(2H，t,J=8.1Hz),3.73(8H,dd,J=15.4,4.8Hz),3.44-3.51(4H,m),3.24-3.30(2H,m),2.37-2.44(4H,m),2.22(3H，s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z474([M+H]+)。實(shí)施例1-A-423-{7-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-42)步驟A2-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-4-基胺將氫化鈉(159mg，60%礦物油分散，3.98mmol)在氮?dú)鈿夥障路湃虢?jīng)干燥的燒瓶中，用注射器依序加入無水甲苯(10mL)及2-二甲氨基乙醇(177mg，2.0mmo1)。將該混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘后加入4-氨基-2-氯吡啶(203mg，1.59mmo1)，加熱回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后慢慢滴入冰水中，用乙酸乙酯(10mL)萃取2次。有機(jī)層用飽和食鹽水(lOmL)洗凈，用硫酸鈉干燥后減壓蒸餾除去，獲得淡褐色固體的粗生成物(180mg)。'H-NMR(400MHz,CDCl3)S(ppm)7.78(lH，d,J-5.76Hz),6.18(lH，dd,J=5.72，2.06Hz),5.96(lH，d,J=2.01Hz)，4.34(2H,t，J=5.67Hz)，4.14(2H,br.s.)，2.63-2.73(2H,m),2.31(6H,s)。(2_{4_[4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫4匕咯并[2，3-司嘧啶-7-基]-吡啶-2-基氧基}-乙基)-二甲基-胺步驟B將氫化鈉(108mg，60%礦物油分散，2.72mmol)在氮?dú)鈿夥障路湃虢?jīng)干燥的燒瓶中，用注射器依序加入無水四氫呋喃(10mL)及2-(4-甲基哌嗪-l-基)卩比啶-4-基胺(62mg，0.32mmo1)。將該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)后加入4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]嗎啉(100mg，0.27mmo1)，加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后慢慢滴入冰水中，用乙酸乙酯(10mL)萃取2次。有機(jī)層用飽和食鹽水(10mL)洗凈，用硫酸鈉干燥后減壓蒸餾除去，獲得紅色油的粗生成物(206mg)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z477([M+H]+)。步驟C3-{7-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5&吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜苯酚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage243</formula>將4-(3-甲氧基苯基)-7-[2-(2-二甲氨基乙氧基)吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(206mg)的二甲基甲酰胺(lmL)于150。C加熱，以15分鐘間隔將乙硫醇鈉(275mg，3.3mmol)分3次加入。再于150。C加熱15分鐘后冷卻，加入水(lmL)，用乙酸乙酯(2mL)洗凈。將有機(jī)層分離、減壓濃縮，分取獲得的油，用HPLC精制，獲得淡黃色固體的目的物的三氟乙酸鹽(14mg，9%收率)。'H-NMR(400MHz,CD3OD)S(ppm)8.17(lH，d，J=6.0Hz),7.76(lH,d,J=4,lHz),7.37(lH,t,J=8.1Hz),7.22-7.30(3H,m)，6.97(lH，d,J=7.9Hz),4.65-4.75(2H,m),4.24(2H，t,J=8.1Hz),3.85(8H，d(U=11.6，3.7Hz),3.57-3.68(2H,m),3.33-3.39(2H,m)，3.01(6H,s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z463([M+H]+)。實(shí)施例l-A-433_[7_(4-二甲氨基-3,4,5,6-四氫-211-[1,2，]聯(lián)吡啶-4，-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-43)通過與實(shí)施例l-A-41相同的方法，使用4-二甲氨基哌啶代替1-甲基哌嗪，獲得目的化合物。^-NMR(400MHz,CD3OD)S(ppm)7.92(lH,d,JK7.3Hz)，7.81(lH,br.s.),7.57(lH，br.s.),7.42(lH,s)，7.36-7.40(lH,m),7.31(lH,t,J=7.8Hz),6.91(lH,d，J=6.5Hz),4,18-4.36(4H，m),3.84(8H,dd，J=19.3，5,3Hz),3.52-3.66(lH,m)，3.40(2H,t,J=8.1Hz)，3.24-3.29(2H，m),2.93(6H,s)，2.28(2H，d,J=13.4Hz)，1.77-l.99(2H,m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z502([M+H]+)。實(shí)施例l-A-443-[2-嗎啉-4-基-7-(2-嗎啉-4-基-口比啶-4-基)-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-44)通過與實(shí)施例l-A-41相同的方法，使用嗎啉代替l-甲基哌嗪，獲得目的化合物。^-NMR(400MHz,CD3OD)S(ppm)7.80隱7.96(2H,m),7.35隱7.51(3H,m),7.31(lH,t,J=7.9Hz),6.90(lH,d,J=8.1Hz),4.21(2H,t,J=8.2Hz),3.72-3.94(12H，m),3.54-3.63(4H,m),3.39(2H,t，J=8.2Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z461([M+H]+)。實(shí)施例1-A-453-(7-{2-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-45)通過與實(shí)施例1-A-41相同的方法，使用(3-二甲氨基丙基)-甲基-胺代替l-甲基哌嗪，獲得目的化合物。!H-NMR(400MHz,CD3OD)S(ppm)7.87(2H，s),7.40(lH,s),7.37(1H,dJ=8.0Hz),7.30(lH,t,J=7.9Hz)，7.10(lH,br.s.),6.90(lH,d,J=9.4Hz)，4.20(2H,tJ=8.1Hz),3.83(8H，dd,J=16.5，5.1Hz),3.69(2H,t,J=7.4Hz),3.36(2H,t,J=8.1Hz),3.20-3.28(5H,m)，2.93(6H,s),2.05-2.22(2H,m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z4卯([M+H]+)。實(shí)施例1-A-463-(7-{2-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-46)通過與實(shí)施例l-A-41相同的方法，使用(2-二甲氨基乙基)-甲基-胺代替l-甲基哌嗪，獲得目的化合物。iH-NMR(400MHz，CD3OD)S(ppm)7"0-8,07(2H，m)，7.28-7.41(3H，m),7.05(lH，br.s.),6.96(lH,d，J=8.3Hz),4.29(2H，t,J=8.1Hz)，4.05(2H,t，J=7.1Hz),3.84(8H,dd，J=18.0,5.1Hz),3.48(2H,t,J=7.2Hz),3.35(2H,t，J=8.2Hz)，3.202457(3H,s)，3.00(6H,s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z476([M+H]+)。實(shí)施例1-A-47<formula>formulaseeoriginaldocumentpage246</formula>3-[7-(4-二甲氨基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-47)通過與實(shí)施例l陽A匿Ol相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及4-二甲氨基苯胺獲得4-(3-甲氧基-苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶后，再以與實(shí)施例l-A-09相同的方法，獲得目的化合物。iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):9.57(lH,s),8.78(lH,s),7.78(1H，dd，J=8.3，1.6Hz),7.58(lH，t，J=8.0Hz),7.47(lH，d,J=8.4Hz),7.41(lH,s),7.34-7.38(3H,m),7.29(lH，t,J=7.9Hz)，6.85(lH,dd，J=7.9,1.5Hz)，4.12(2H,t,J=8.2Hz),3.73(8H，dd,J=29.4，4.8Hz),3.28-3.33(2H，m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z418([M+H]+)。實(shí)施例l-A-48]^-{3-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-苯基)-甲磺酰胺三氟乙酸鹽(A-48)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage246</formula>通過與實(shí)施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及3-甲磺?；被桨帆@得4-(3-甲氧基-苯基)-7-(3-甲磺?；被交?-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶后，再以與實(shí)施例l-A-09相同的方法進(jìn)行反應(yīng)，對(duì)獲得的反應(yīng)粗生成物再進(jìn)行使用含有三氟乙酸的展開溶劑的HPLC精制，獲得三氟乙酸鹽的目的化合物。'H-NMR(400MHz,CD3OD)S(ppm):8.06(lH,s)，7.33-7.48(3H,m),7.17(lH，d,J=6.8Hz),7.12(lH,t，J=2.0Hz),6,97-7.06(2H,m),4.32(2H,t，J=8.0Hz)，3.83(8H,dd,J=20.8,5.3Hz),3.22(2H，t,J=8.0Hz),2.99(3H,s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z468([M+H]+)。實(shí)施例l-A-493-(2-嗎啉-4-基-7-噻唑-2-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-49)通過與實(shí)施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及2-氨基噻唑獲得4-(3-甲氧基-苯基)-7-(噻唑-2-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶后，再以與實(shí)施例l-A-09相同的方法，獲得目的化合物。^-NMR(400MHz,DMSO誦d6)S(ppm):9.68(lH,brs),7.42-7.56(2H,m),7.38(lH,d,J=7.4Hz),7.21-7.33(2H,m)，6.87(lH,d,J=7.8Hz),4.31(2H,t,J=8.1Hz),3.78(8H，dd,J=41.2,4.0Hz),3.36(2H,m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z382([M+H]+)。實(shí)施例l-A-503-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-50)247以與實(shí)施例l-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基;i-嗎啉及4-甲磺?；桨帆@得4-(3-甲氧基-苯基K7-(3-甲磺酰基苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶后，再以與實(shí)施例l-A-09相同的方法，獲得目的化合物。'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):9.58(lH，s)，8.1l(2H,d,J=9.1Hz),7.92(2H，d，J=9.1Hz)，7.38-7.43(lH,m),7.33-7.37(lH,m)，7.29(lH,t，J=7.8Hz),6.82-6.90(lH,m),4.14(2H，t，J=8.1Hz)，3.73(8H,dd,J=15.2,4.9Hz)，3.28-3.33(2H,m),3.18(3H,s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z453([M+H]+)。實(shí)施例l-A-514-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-B比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]扁苯磺酰胺(A-51)以與實(shí)施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及4-氨基苯磺酰胺獲得4-(3-甲氧基-苯基)-7-(4-氨基磺?；交?-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-，密啶后，再以與實(shí)施例l-A-09相同的方法，獲得目的化合物。^誦NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):9.59(lH,s)，7.98-8.06(2H,m),7.83(2H,d,J=8.9Hz),7.20-7.43(5H,m)，6.85(lH，d，J=9.5Hz)，4.13(2H,t，J=8.1Hz)，3.67-3.80(8H,m),3.26-3.32(2H，m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z454([M+H]+)。實(shí)施例l-A-523-(7-苯并噻唑-6-基-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(A-52)248通過與實(shí)施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及6-氨基苯并噻唑獲得4-(3-甲氧基-苯基)-7-(苯并噻唑-6-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-51^吡咯并[2，3-(1]嘧啶后，再以與實(shí)施例l-A-09相同的方法進(jìn)行反應(yīng)，對(duì)獲得的反應(yīng)粗生成物再進(jìn)行使用含有三氟乙酸的展開溶劑的HPLC精制，獲得三氟乙酸鹽的目的化合物。!H-NMR(400MHz,CD3OD)S(ppm):9.28(lH,s)，8.43(lH,s),8.05-8.20(2H，m),7.43(lH,t,J=7.9Hz),7.19(lH,d，J=7.7Hz)，7.13(lH，s),7.03(lH,d，J=9.7Hz),4.43(2H,t，J=7.9Hz),3.82(8H,s),3.26-3.29(2H，m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z432([M+H]+)。實(shí)施例l-A-533-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫4匕咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-苯磺酰胺(A-53)通過與實(shí)施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉及3-氨基苯磺酰胺獲得4-(3-甲氧基-苯基)-7-(3-氨基磺酰基苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶后，再以與實(shí)施例l-A-09相同的方法，獲得目的化合物。^-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):9.56(lH,s),8.78(lH,t，J=2.0Hz),7.78(lH,dd,J=8.2,2.2Hz),7.57(lH,t，J=8.0Hz),7.45-7.49(lH,m),7.39-7.42(lH，m),7.33-7.37(3H，m),7.28(lH,t，J=7.8Hz),6.83(lH,dd,J=2.56,0.91Hz),4.12(2H,t,J=8.2Hz),3.66-3.79(8H,m),3.28-3.33(2H,m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z454([M+H]+)。實(shí)施例l-A-543-(2-嗎啉-4-基-8-吡啶-4-基-5,6，7，8-四氫-卩比啶并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚(A-54)步驟A3-(3-甲氧基苯甲酰基)二氫吡喃-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage250</formula>將5-戊內(nèi)酯(2.0g，20mmol)的無水四氫呋喃(100mL)溶液在氮?dú)鈿夥障吕鋮s至-78'C，依序加入3-甲氧基苯甲酰氯(3.58g，21mmol)及六甲基二硅基氮基鋰(40mL，1M四氫呋喃溶液、40mmo1)。攪拌2小時(shí)后用飽和碳酸氫鈉水溶液處理。反應(yīng)液用乙酸乙酯(100mL)萃取后用飽和食鹽水洗凈，減壓蒸餾除去溶劑，獲得褐色的粗生成物。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯=1/l)精制，獲得淡黃色液體的目的物。!H-NMR(400MHz,CDCl3)S(ppm)4.30-4.48(2H,m)，3.80(3H，s),3.59(lH,t，J=7.9Hz),2.11-2.35(2H,m)，1.83-2.06(2H,m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z235([M+H]+)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage250</formula>步驟B5-(3-羥基丙基)-6-(甲氧基苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-醇將嗎啉代甲脒溴酸鹽(200mg，0.952mmol)及3-(3-甲氧基苯甲?；?二氫吡喃-2-酮(544mg，3.6mmo1)、叔丁醇鈉(230mg，2.32mmol)加入微波反應(yīng)用試驗(yàn)管中，溶解于t-BuOH(3mL)。照射微波1小時(shí)(200W，12(TC)后減壓下除去溶劑，獲得茶色固體的粗生成物。將其通過硅膠柱色譜法(二氯甲垸/甲醇=95/5)精制，獲得無色固體的5-(2-羥基乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-嘧啶-4-醇及4-(3-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-5，6-呋喃并[2,3-(1]嘧啶(收率16%)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z346([M+H]+)。步驟C4_氯_5_(3_氯丙基)_6_(3-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-嘧啶將5-(3-羥基丙基)-6-(3-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-嘧啶-4-醇(1.03g，2.97mmol)溶解于POCl3(8mL)，在密封試管中于ll(TC加熱24小時(shí)。減壓下濃縮后獲得茶色油的粗生成物。將其通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯=90/IO)精制，獲得黃色油的目的化合物(790mg,66%)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z382([M+H]+)步驟D4-(3-甲氧基苯基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-5,6，7,8-四氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶在Pd(OAc)2(46mg，0.21mmo1)、S-Phos(176mg，0.41mmol)及4-氨基吡啶(233mg，2.48mmol)混合物中加入4-[4-氯-5-(3-氯丙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-嗎啉(7卯mg，2.07mmol)的脫氣1,4-二隨烷溶液(48mL)。將混合物加熱回流18小時(shí)后加入經(jīng)冷卻的水(50mL)。生成物用乙酸乙酯(100mL)萃取3次，將萃取液在減壓下濃縮。獲得的殘?jiān)ㄟ^乙酸乙酯/庚烷重結(jié)晶，獲得黃色結(jié)晶的目的物(500mg，69%)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z404([M+H]+)。步驟E3-(2-嗎啉-4-基-8-吡啶-4-基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage252</formula>將4-(3-甲氧基苯基)-2-嗎啉-4-基-8-嘧啶-4-基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶(0.50g，1.24mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液于150。C加熱，每15分鐘間隔將乙硫醇鈉(1.04g,12.4mmol)分3次加入。于150。C加熱2小時(shí)后加入乙硫醇鈉(1.04g，12.4mmo1)，再加熱15分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻后加入水(5mL)及乙酸乙酯(20mL)，濾取析出的沉淀物。將該粗生物用硅膠柱色譜法(二氯甲垸/甲醇=95/5)精制，獲得淡褐色固體的目的物(0.21g，43%收率)。^-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm)9.54(lH,s),8.47(2H，d,J=6.0Hz),7.48(2H,d,J=6.2Hz)，7.24(lH，t,J=7.9Hz),6.90-6.99(2H，m)，6.82(lH，dd,J=7.0，2.0Hz)，3.78-3.85(2H,m)，3.54(8H,dd,J=28.9,4.8Hz),2.63(2H,t,J=6.2Hz)，1.82-1.95(2H,m)0ESI(LC-MS正離子模式)m/z390([M+H]+)。實(shí)施例1-B以下記載的實(shí)施例l-B-05、I-B-IO、1-B-12、1-B-14、1-B-21、1-B-23、l-B-24、l-B-29、1-B-31、l-B-33、l-B-50、l-B-51中使用的4-氯-2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶通過后述實(shí)施例l-B-02的步驟A而制備。以下記載的實(shí)施例l-B-08、l-B-ll、1-B-13、l-B-15至20、l-B-22、l-B-25至28、l-B-30、l-B-32、l-B-34至41、l-B-43、l-B-45、l-B-55中使用的4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶通過后述實(shí)施例l-B-01的步驟C而制備o實(shí)施例l-B-015-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(B-01)步驟A2-酮基四氫呋喃-3-羧酸甲酉！在由六甲基二硅烷基胺(55.4mL，262mmol)及正丁基鋰(2.62M己烷溶液，100mL，262mmol)在氬氣氣氛下于-78。C制得的六甲基二硅基氨基鋰的四氫呋喃溶液(150mL)中，于-78。C滴下Y-丁內(nèi)酯(9.84mL，128mmol)的四氫呋喃溶液(60mL)。10分鐘后加入碳酸二甲酯(l1.3mL，134mmol)，再于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。將反應(yīng)液注入濃鹽酸(44mL)及冰(500g)的混合物中，用乙酸乙酯萃取2次。將萃取液用飽和食鹽水洗凈后用硫酸鈉干燥。過濾除去千燥劑后將濾液減壓濃縮，獲得目的物(淡褐色油狀物質(zhì)，15.1g，82%)。'H陽NMR(270MHz，CDCl3)S(ppm):4.29-4.37(lH，m),4.13-4.22(1H，m)，3.66(s，3H),3.42(lH,dd,J=7.8，9.4Hz),2.47-2.62(lH,m)，2.29誦2,42(lH,m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z145([M+H]+)。步驟B4-[4,6-二氯-5-(2-氯乙基)-嘧啶-2基]-嗎啉在由金屬鈉(3.19g，139mmol)及甲醇(140mL)制得的1M甲醇鈉溶液中加入2-酮基四氫呋喃-3-羧酸甲酯(13.3g，92mmo1)、嗎啉代甲脒鹽酸鹽(15.3g，92mmo1)，回流2小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，將獲得的殘?jiān)芙庥诹柞Ｂ?90mL)，于IO(TC攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)屑尤氡?約100g)，用5M氫氧化鈉水溶液中和后用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，用硫酸鈉干燥，將干燥劑過濾除去，濃縮，獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯=20/0至10/1)253精制，獲得目的物(黃色粉末，8.4g，28%)。)H-NMR(270MHz,CDCl3)S(ppm):3.20(2H,t,J=7.9Hz)，3.66(2H,t,J=7.9Hz),3.70-3.81(8H,m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z296([M+H]+)。步驟C4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶將60。/。油性氫化鈉(800mg)用己垸洗凈，懸濁于四氫呋喃(10mL)。冰冷下加入4-氨基吡啶(1.88g)的四氫呋喃溶液(40mL)，在氬氣氣氛下回流2小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)液變藍(lán)后加入4-[4,6-二氯-5-(2-氯乙基)-嘧啶-2-基]-嗎啉(1.19g)的四氫呋喃溶液(8mL)，再攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(20mL)萃取2次，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，用硫酸鈉干燥，將干燥劑過濾除去，濃縮，獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(二氯甲烷)精制，獲得目的物(淡黃色粉末，727mg，54%)。H-NMR(270MHz,CDCl3)5(ppm):8.51(2H，dd，J=5.0,1.6Hz),7.65(2H,dd，J=5.0,1.6Hz),4.07(2H,t,J=8.1Hz)，3.66-3.80(8H,brs)，3.10(2H,t,J=8.1Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z318([M+H]+)。步驟D5-(2-嗎啉-4-基-7-口比啶-4-基-6,7-二氫-51^-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺在步驟C獲得的4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(119mg，0.374mmo1)、雙-(4-甲氧基芐基)-[5-(4,4,5,5-四甲基254-[1，3,2]二氧雜硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]胺(207111§，0.449mmol)、乙酸鈀(4.2mg，0.0187mmo1)、S-Phos(15mg，0.0374mmo1)、磷酸鉀(159mg，0.748mmol)中加入二甲基甲酰胺(3mL)，在超聲波照射下進(jìn)行脫氣。于10(TC攪拌5小時(shí)后加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水將有機(jī)層洗凈。用無水硫酸鈉干燥后減壓下濃縮，用硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇=100/1至40/l)精制，獲得雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(199mg，收率87%)在獲得的雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺中加入TFA(3mL)、濃硫酸(數(shù)滴)，于4(TC攪拌6小時(shí)。減壓下濃縮，加入水后用1N氫氧化鈉水溶液中和。獲得的固體用硅膠柱色譜法(二氯甲烷/2N氨甲醇=40/1至10/1)精制，獲得無色固體的目的化合物(32.3mg，收率26%)。'H-NMR(DMS0-d6)S:8.83(2H,s),8.45(2H,d，J=6.8Hz)，7.82(2H,d,J=6.8Hz)，7.11(2H,s),4.09(2H,t,J=8.5Hz),3.77-3.69(8H，m)，3.32(2H,t,J=8.5Hz)ESI(LC-MS正離子模式)m/z377([M+H]+)。實(shí)施例l-B-025-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3^]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(B-02)4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶以與實(shí)施例1-B-01相同的方法，由4-[4,6-二氯-5-(2-氯乙基)-嘧啶-2誦基]-嗎啉(1.25g)及3-氨基吡啶(1.97g)，獲得目的物(淡黃色粉末，1.07mg，88%)o!H-NMR(270MHz,CDCl3)S(ppm):9.06(lH，d,J=2.6Hz),8.31(lH,dd，步驟A255J=4.7，1.4Hz)，8.06(lH,dq,J=8.5,1.4Hz)，7.31(lH,ddd,J=8.5,4.7，0.7Hz),4.09(2H,t,J=8.3Hz),3.81-3.73(8H,m),3.11(2H，t,J=8.3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z318([M+H]+)。步驟B5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺以與實(shí)施例1-B-01的步驟D相同的方法，由4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(119mg，0.37411111101)及雙-(4-甲氧基芐基)-[5-(4，4,5,5-四甲基-[l，3,2]二氧雜硼垸-2-基)-嘧啶-2-基]胺獲得無色固體的目的化合物(16.6mg，收率12%)。'H-NMR(DMSO-d6)S:9.08(lH，s)，8.82(2H，s),8.25隱8.23(2H,brm),7,4l(lH，dd,J=8.3,4.9Hz),7.07(2H,s),4.12(2H,t，J=9.0Hz)，3.71(8H,d，J=4.4Hz),3.33(2H，t，J=9.0Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z377([M+H]+)。實(shí)施例l-B-035-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基胺(B-03)以與實(shí)施例1-B-01的步驟D相同的方法，使用雙-(4-甲氧基芐基)-[5-(4，4，5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-胺作為硼酸酯，獲得黃色固體的目的化合物。'H-NMR(DMSO-d6)S:8.55(1.0H,d,J=2.0Hz)，8.53(2.0H,d,J=6.3Hz)，8.08-8.03(3.0H,m)，6.59-6.55(3.0H，m),4.14(2.0H,t,J=8.3Hz)，3.73(8.0H,d，J=8.3Hz),3.38-3.33(2.0H,m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z376([M+H]+)。實(shí)施例l-B-045-(2-嗎啉-4漏基-7畫卩比啶-3誦基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基胺(B-04)以與實(shí)施例1-B-02的步驟B相同的方法，使用雙-(4-甲氧基節(jié)基)-[5-(4，4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-胺作為硼酸酯，獲得黃色固體的目的化合物。iH國(guó)NMR(DMS0畫d6)S:9.08(lH，d，J=2.4Hz),8.52(lH,d，J=2.4Hz)，8.23(2H,d,J=5.4Hz)，8.09(lH,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(lH，t，J=6.6Hz),6.67(2H,brs),6.62(2H，d，J=8.8Hz)，4.11(2H,t，J=8.1Hz),3.71(8H,d,J=3.4Hz),3.36-3.26(2H,m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z376([M+H]+)。實(shí)施例l-B-054-甲氧基-5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(B-05)以與實(shí)施例1-B-02的步驟B相同的方法，使用雙-(4-甲氧基節(jié)基)-[4-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1,3，2]二氧雜硼垸-2-基)-嘧啶-2-基]-胺作為硼酸酯，獲得黃色固體的目的化合物。H-畫R(CDCl3)S:9.08(lH，s),8.40(lH，s),8.32-8.26(lH,m),8.15(1Hdq,J=8.5,1.3Hz)，7,30(lH,t,J=6.3Hz)，5.10(2H,s),4.04(2H,t,J=8.3Hz),3.96(3H,s),3.83-3.76(8H,m),3.02(2H,t，J=8.3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z407([M+H]+)。257實(shí)施例l-B-062-氟-4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯胺(B-06)以與實(shí)施例1-B-01的步驟D相同的方法，使用[2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-[l，3,2]二氧雜硼烷-2-基)苯基]-雙-(4-甲氧基芐基)-胺作為硼酸，獲得黃色固體的目的化合物。iH-畫R(DMSO-d6)5:8.43(2H，d，J:6.3Hz)，7.81(2H,d，風(fēng)3Hz)，7.67(1H，d，J=12.7Hz)，7.56(lH,d,J=9.3Hz)，6.84(lH，t，J=9.3Hz),5.65(2H,s),4.08(2H,t,J=8.3Hz)，3.76-3.68(8H,m),3.36-3.31(2H，brm)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z393([M+H]+)。實(shí)施例1-B-072,6-二氟-4-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯胺(B-07)以與實(shí)施例1-B-01的步驟D相同的方法，使用2,6-二氟-4_(4，4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧雜硼烷-2-基)-苯基-雙-(4-甲氧基芐基)-胺作為硼酸，獲得黃色固體的目的化合物。iH-NMR(DMS0-d6)5:8.44(2H,d,J=6.3Hz),7.82(2H，d,J=6.3Hz),7.55(2H,d，J=10.7Hz),5.73(2H,s)，4.09(2H,t，J=8.1Hz),3.75-3.70(8H,brm),3.35(2H，t,J=8.1Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z411([M+H]+)。258實(shí)施例l-B-084-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-08)在4-氯-2-嗎啉-4-基-7-口比啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(40mg，0.126mmo1)、2,4-二甲氧基-5-(4，4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-嘧啶(67mg，0.252mmo1)、乙酸鈀(1.4mg，0.0063mmo1)、S-Phos(5.2mg，0.0126mmo1)、磷酸鉀(53.5mg，0.252mmol)中加入二甲基甲酰胺(lmL),在超聲波照射下進(jìn)行脫氣。于IO(TC攪拌12小時(shí)后加入水，過濾產(chǎn)生的固體，用乙酸乙酯洗凈，獲得無色固體的目的化合物(15.7mg，收率30%)。!H-畫R(CDCl3)S:8.56(lH,s),8.51(2H，d,J=6.8Hz),7.72(2H,d，J=6.8Hz),4.06(6H,s),4.04(2H，t,J=8.8Hz),3.85-3.78(8H,m)，3.01(2H,t，J=8.8Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z422([M+H]+)。實(shí)施例l-B-094_(2，4_二甲氧基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5&吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-09)以與實(shí)施例l-B-08相同的方法，由4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，獲得無色固體的目的化合物。'H-畫R(CDCl3)S:9,09(lH，d,J=2.4Hz),8.57(lH,s)，8.30(lH，dd,J=4.9,1.5Hz)，8,14(lH,dq,J=8.5,1.5Hz),7,31(lH,dd,J=8.5,4.9Hz),4.06(6H,s),4.05(2H,t,J=8.3Hz),3.84-3.74(8H，m)，3.02(2H，t,J=8.3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z422([M+H]+)。實(shí)施例1-B-102594-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-10)在4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(20mg，0.0629mmo1)、2-甲氧基-5-(4，4，5,5-四甲基-l，3，2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(29.6mg，0.126mmo1)、乙酸鈀(1.4mg，0.00630mmo1)、S-Phos(5.2mg，0.0126mmo1)、磷酸鉀(26.7mg，0.126mmol)中加入二甲基甲酰胺(lmL)，在超聲波照射下進(jìn)行脫氣。于10(TC攪拌3小時(shí)后加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水將有機(jī)層洗凈。用無水硫酸鈉干燥后減壓下濃縮，通過SCX樹脂，用2M甲醇氨溶液洗脫后濃縮，用硅膠柱色譜法(氯仿)精制，獲得黃色粉末的目的化合物。"H-NMR(CDCl3)S:9.11(lH，d,J=2.5Hz)，8.72(lH,d,J=2.3Hz),8.30(1H,dd,J=4.5，1.3Hz),8.23(lH,dd,J=8.9，2.5Hz),8.15(lH,dq,J=8.4,1.3Hz)，7.32(lH，dd,J=8.4,4.5Hz)，6.85(lH,d,J=8.9Hz),4.1l(2H，t，J=8.2Hz),4.00(3H，s)，3.87-3.78(8H,m),3.36(2H，t,J=8.2Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z391([M+H]+)。實(shí)施例1-B-ll4-(6-甲氧基-卩比啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-11)以與實(shí)施例l-B-10相同的方法，使用4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、及作為硼酸的2-甲氧基-5-(4,4，5，5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶，獲得目的化合物。iH-NMR(CDCl3)S:8.71(lH,dd、J=2.5,0.6Hz)、8.51(2H,dd,J=4.9，l.5Hz),8.23(lH,dd,J=8.7,2.5Hz),7.73(2H，dd,J=4.9，1.5Hz),6.85(lH,dd,J=8.7,2600.6Hz)，4.08(2H,t，J=8.3Hz)，4.00(3H，s),3.86-3.83(8H,m)，3.35(2H,t,J=8.3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z391([M+H]+)。實(shí)施例l-B-124-(2_嗎啉_4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-3]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯(B-12)以與實(shí)施例l-B-10相同的方法，使用4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、及作為硼酸的4-甲氧基羰基苯基硼酸，獲得目的化合物。iH-畫R(DMSO-d6)S:3.37(2H，t，風(fēng)2Hz)，3.65-3.75(8H,m),3.89(3H,s),4.15(2H,t，J=8.2Hz)，7.43(lH，m),8.08(4H，s),8.23(2H,m)，8.26(lH,d,J=4.9Hz)，9.10(lH,d,J=2.7Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z418([M+H]+)。實(shí)施例l-B-134-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(B-13)以與實(shí)施例l-B-10相同的方法，使用4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、及作為硼酸的4-甲氧基羰基苯基硼酸，合成目的化合物，再加入1當(dāng)量的1M鹽酸，于室溫?cái)嚢韬鬁p壓下濃縮，獲得目的物。'H-畫R(DMSO-d6)S:3.38-3.46(2H,brs)，3.73-3.82(8H,m),3.90(3H,s)，4.27(2H,t，J=7.2Hz),8.11(4H,s),8.26-8.38(2H,m)，8.68(2H,d,J=7.4Hz)。261ESI(LC-MS正離子模式)m/z418([M+H]+)。實(shí)施例l-B-144-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-，密啶-4-基)-芐腈(B-14)以與實(shí)施例l-B-10相同的方法，使用4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、及作為硼酸的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3，2-二氧雜硼垸-2-基)芐腈，獲得目的化合物。'H-NMR(DMSO-d6)S:3.37(2H，t,J=7.7Hz),3.67-3.77(8H，m),4.16(2H,t,J=7.7Hz),7.44(lH，dd,J=8.3,4.9Hz),7.97(2H,d,J=8.3Hz)，8,12(2H，d，J=8.3Hz),8.24-8.28(2H,m),9.09(lH,d，J=2.5Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z385([M+H]+)。實(shí)施例l-B-154-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-芐腈鹽酸鹽(B-15)以與實(shí)施例l-B-10相同的方法，使用4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、及作為硼酸的4-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧雜硼烷-2-基)芐腈，獲得4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-芐腈后，再加入1當(dāng)量的1M鹽酸，于室溫?cái)嚢韬鬁p壓下濃縮，獲得目的化合物。'H-NMR(DMSO-d6)S:3.44(2H,t,J=8.0Hz),3.70-3.84(8H,m),4.28(2H,t，J=8.0Hz)，8.02(2H,d,J=8.3Hz),8.15(2H,d,J=8.3Hz),8.32(2H,m),8.68(2H，d,J=7.6Hz)。262ESI(LC-MS正離子模式)m/z385([M+H]+)。實(shí)施例l-B-164-(3-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-7-口比啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]以與實(shí)施例l-B-10相同的方法，使用4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作為硼酸的3-氟苯基硼酸，獲得目的化合物。iH-NMR(CDCl3)S:8.52(2H,d，J=6.2Hz),7.74(2H,d,J=6.2Hz)，7.66(2H，m),7.46(lH,m),7.12(lH,m),4.09(2H,t,J=7.8Hz),3.86(8H,m)，3.36(2H，t,J=7.8Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z378([M+H]+)。實(shí)施例1-B-174-(5-甲氧基-口比啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-17)以與實(shí)施例l-B-10相同的方法，使用4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作為硼酸的3-甲氧基-5-(4，4,5,5-四甲基-l，3，2-二氧雜硼垸-2-基)吡啶，獲得目的化合物。'H-NMR(CDCl3)S:8.68(lH,m),8.52(2H,d,J=6.5Hz)，8.37(lH,d，J=2.7Hz),7.81(lH,m),7.73(2H，d,J=6.5Hz),4.10(2H，t，7.8Hz)，3.94(3H,s),3.85(8H,m),3.49(2H，t,J=7.8Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z391([M+H]+)。實(shí)施例l-B-18嘧錠(B-16)2632-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-4-嘧啶-5-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-18)以與實(shí)施例l-B-10相同的方法，使用4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、及作為硼酸的嘧啶-5-硼酸，獲得目的化合物。'H-NMR(CD30D)S:9.31(2H,s)，9.24(lH,s),8.45(2H，d,J=6.5Hz),7.87(2H,d，J=6.5Hz)，4.21(2H,t，J=8.1Hz)，3.87(8H,m),3.45(2H，t，J=8.1Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z362([M+H]+)。實(shí)施例l-B-19^[4-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6，7-二氫-51"1-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯基]-甲磺酰胺(B-19)以與實(shí)施例l-B-10相同的方法，使用4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、及作為硼酸的N-(4-(4,4,5，5-四甲基-1,3，2-二氧雜硼烷-2-基)-苯基)甲磺酰胺，獲得無色固體的目的化合物。^-NMR(DMSO-d6)S:8.49-8.43(lH,brm),7.96(2H，d,J=7.8Hz),7.86-7.82(2H,brm),7.74-7.66(2H,m)，7.33(2H，d,J=9.8Hz)，4.10(2H,t,J=9.0Hz),3.78-3.70(8H,m)，3.10-3.07(2H，m),3.07(3H，s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z453([M+H]+)。實(shí)施例l-B-20嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-20)264以與實(shí)施例l-B-10相同的方法，使用4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、及作為硼酸的2，4-二氟-3-甲酰基苯基硼酸，獲得2,6-二氟-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醛。加入甲醇、硼氫化鈉，于室溫?cái)嚢鑜小時(shí)，通過SCX樹脂再用2M甲醇氨溶液洗脫后濃縮，用制備TLC精制，獲得無色固體的目的化合物。H-NMR(DMSO-d6)5:8.49(2H,d，J=6.8Hz),8.18(lH,s),7.95-7.86(2H:brm)，7.65-7.51(lH，m),4.49(2H,d,J=5.4Hz),4.10(2H,t,J=8.8Hz)，3.71(8H,d,J=4.9Hz),3.00(2H,t,J=8.8Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z426([M+H]+)。實(shí)施例l-B-214-(lH-苯并咪唑-5-基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-21)以與實(shí)施例l-B-10相同的方法，使用4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作為硼酸的5-(4，4，5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜硼烷-2-基)-lH-苯并咪唑，獲得目的化合物。'H-畫R(DMSO-d6)S:9.55(lH,d,J=1.6Hz),9.44(lH,s),8.71(lH,d,J=9.2Hz),8.52(lH,d,J=5.1Hz),8.37(lH,s),8.17(lH，d,J=8.1Hz),8.00-7.92(2H，m)，4.23(2H,t，J=8.4Hz)，3.82-3.73(8H，m)，3.45(2H,t,J=8.4Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z400([M+H]+)。265實(shí)施例l-B-224-(lH-苯并咪唑-5-基)-2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-22)以與實(shí)施例l-B-10相同的方法，使用4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作為硼酸的5-(4,4，5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-lH-苯并咪唑，獲得4-(l-芐基氧基甲基-lH-苯并咪唑-5-基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(16mg，21%)。接著，將獲得的上述化合物溶解于氯仿(lmL)，加入碘化三甲基甲硅垸(23pL，5當(dāng)量)，回流3小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，將獲得的殘?jiān)芙庥诩状?5mL)后用乙醚(5mL)析出結(jié)晶，濾取，獲得黃色固體的目的化合物(10mg，82%)。^-NMR(DMSO-d6)S:9.45(lH,s),8.69(2H,d,J=7.3Hz),8.35-8.30(2H:m),8.18-8.14(2H，m)，7.94(lH，dd,J=8.7，2.8Hz)，4.29(2H,t，J=7.7Hz),3.83-3.75(8H，m),3.47(2H,t，J=7.7Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z400([M+H]+)。實(shí)施例1-B-23嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-23)以與實(shí)施例l-B-10相同的方法，使用4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫—5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、及作為硼酸使用的3-(羥基甲基)苯基硼酸，獲得目的化合物。iH-NMR(CDCl3)S:8.48(2.0H,d,J=6.1Hz),7.91(l.lH,s),7.81(1.1H,d,266J=6.8Hz)，7.73(1.8H，d,J=6.1Hz),7.49-7.43(2.0H,m),4.78(2,0H，s),4.04(2.1Ht,J=8.3Hz),3.90-3.81(8.4H,m)，3.34(2.0H,t，J=8.3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z390([M+H]+)。實(shí)施例l-B-244-(2-甲氧基-卩比啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-24)以與實(shí)施例l-B-10相同的方法，使用4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、及作為硼酸的2-甲氧基-3-(4,4,5，5-四甲基-[l，3，2]二氧雜硼烷-2-基)-吡啶，獲得目的化合物。'H-NMR(CDCl3)S:9.11(lH,d,J=2.5Hz),8.30(lH,dd,J=4.6，1.3Hz)，8.25(lH,dd,J=4.9，2.5Hz),8.16(lH,dq，J=8.5，1.3Hz)，7.89(lH,dd,J=7.3,1.9Hz),7.32(lH，dd,J=8.5,4.9Hz),7.02(lH，dd，J=7.1，4.9Hz)，4.05(2H,t，J=8.2Hz),4.0l(3H,s),3.78-3.84(8H,m)，3.03(2H,t,J=8.2Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z391([M+H]+)。實(shí)施例l-B-254-(3-芐基氧基-2,6-二氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-25)以與實(shí)施例l-B-10相同的方法，使用4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作為硼酸的3-芐氧基-2，6-二氟苯基硼酸，獲得目的化合物。!H畫畫R(CDCl3)S:8.51(2H,d，J=6.5Hz)，7.74(2H，d,J=6.5Hz),7.40(5H,m),7.00(lH，m),6.87(lH,m),5.14(2H,s),4,05(2H,t，J=7.8Hz),3.81(8H,m)，2.98(2H,t，J=7.8Hz)。267ESI(LC-MS正離子模式)m/z502([M+H]+)。實(shí)施例l-B-262，4-二氟-3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(B-26)將實(shí)施例l-B-25獲得的化合物B-25溶解于甲醇，加入催化劑量的鈀碳，在氫氣氣氛下，于室溫?cái)嚢?、將鈀過濾后減壓下濃縮，經(jīng)由制備TLC精制，獲得目的化合物。'H-NMR(CD30D)S:8,43(2H，d，J=6.5Hz)，8.02(2H,d,J=6.5Hz)，7.01(lH,m)，6.89(lH，m)，4.15(2H，t，J=7.8Hz)，3,79(8H,m)，2.99(2H，t，J=7.8Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z412([M+H]+)。實(shí)施例l-B-274-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-27)以與實(shí)施例l-B-10相同的方法，使用4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、及作為硼酸的2-甲氧基嘧啶-5-硼酸，獲得目的化合物。!H-NMR(CDC3)S:9.09(2H，s),8.53(2H,d,6.2Hz)，7.73(2H，d,6.2Hz)，4.13(2H，t,7.8Hz),4.08(3H,s),3.85(8H，m),3.35(2H,t，7.8Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z392([M+H]+)。實(shí)施例1-B-282-嗎啉-4-基-4,7-二-卩比啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-2268使用4-(4,4，5,5-四甲基-l,3，2-二氧雜硼烷-2-基)-吡啶作為硼酸，以與實(shí)施例l-B-10相同的方法，獲得目的化合物?！猧H-NMR(CDCl3)S:8.75(2H,m),8.53(2H，m)，7.78(2H,m),7.74(2H，m)4.12(2H,t,J=7.8Hz),3.86(8H,m),3.39(2H,t,J=7.8Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z361([M+H]+)。實(shí)施例1-B-292-嗎啉-4誦基-4-卩比啶-4-基-7-卩比啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧以與實(shí)施例1-B-10相同的方法，使用4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作為硼酸的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼垸-2-基)吡啶，獲得目的化合物。^-NMR(CDCl3)5:9.13(lH，m)，8.73(2H,m)，8.33(lH,m)，8.16(1H,m)7.79(2H,m),7.34(lH,m),4.14(2H,t，J=7.8Hz),3.86(8H,m),3.40(2H,t,J=7.8Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z361([M+H]+)。實(shí)施例1-B-30-甲醇(B-30)以與實(shí)施例l-B-10相同的方法，使用4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-啶(B-29)0269基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作為硼酸的4-(羥基甲基)苯基硼酸，獲得目的化合物。'H-NMR(DMSO-d6+TFA)S:8.65(2H,d，J-7.3Hz),8.34(2H,m)，7.95(2H,d，J=8.1Hz)，7.47(2H,d，J=8.1Hz),4.61(2H,s)，4.27(2H,brt)，3.80(8H，m),3.44(2H,brt)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z390([M+H]+)。實(shí)施例1-B-31-甲醇(B-31)以與實(shí)施例l-B-10相同的方法，使用4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、及作為硼酸的4-(羥基甲基)苯基硼酸，獲得目的化合物。H-NMR(CDCl3+TFA)S:9.59(lH，m),8.64-8.80(2H，m),8.13(1H，m)，7.55(4H,m),4.84(2H,brs),4.44(2H,brt),3.92(8H,m)，3.35(2H，brt)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z390([M+H]+)。實(shí)施例1-B-324-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-芐胺鹽酸鹽(B-32)以與實(shí)施例l-B-10相同的方法，使用4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作為硼酸的[4-(N-Boc-氨基甲基)苯基]硼酸，獲得4-(4-叔丁氧基羰基氨基甲基-苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-(吡〔〕270啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。將其溶解于IN鹽酸-乙酸，于室溫?cái)嚢?0分鐘，反應(yīng)液中加入二乙基醚，濾取固體，獲得目的化合物。'H-NMR(DMS0-d6+TFA)S:ppm8.58(2H，d，J=7.3Hz)，8.34(2H，d,J=7.3Hz),8.01(2H，d,J=8.4Hz)，7.65(2H,d,J=8,4Hz),4.29(2H,brt),4.16(2H,s),3.79(8H，m)，3.40(2H,brt)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z389([M+H]+)。實(shí)施例l-B-334-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-芐胺鹽酸鹽(B-33)以與實(shí)施例1-B-10相同的方法，使用4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作為硼酸的[4-(N-Boc-氨基甲基)苯基]硼酸，獲得4-(4-叔丁氧基羰基氨基甲基-苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-(吡啶-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。將其溶解于1N鹽酸-乙酸，于室溫?cái)嚢?0分鐘，反應(yīng)液中加入二乙基醚，濾取固體，獲得目的化合物。'H誦麗R(DMSO-d6+TFA)S:ppm9.63(lH,m)，8.93(lH,m)，8.69(1H，m),8.17(lH,m)，7.92(2H,m),7.73(2H,m),4.45(2H，m)，4.26(2H，s)，3.83(8H,m)3.37(2H,m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z389([M+H]+)。實(shí)施例1-B-342-氟-5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4隱基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-芐腈(B-34)271在4-氯-2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(10mg，0.0315mmo1)、3-氰基-4-氟苯基硼酸(10.4mg，0.0630mmo1)、乙酸鈀(1.4mg，0.0063mmo1)、S-Phos(5.2mg，0.0126mmo1)、氫氧化鈉(2.5mg，0.063mmol)中加入叔丁醇(lmL)，在超聲波照射下進(jìn)行脫氣。將其于10(TC攪拌3小時(shí)后加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水將有機(jī)層洗凈。用無水硫酸鈉干燥后減壓下濃縮，通過SCX樹脂再用2M甲醇氨溶液洗脫后濃縮，用制備TLC精制，獲得無色固體的目的化合物(3.1mg，收率12%)。力-NMR(CDCl3)S:8.54(2H,d,J=6.3Hz)，8.22(lH,dd，J=5.9,2.4Hz),8.19-8.15(lH,m),7.74(2H，d,J=6.3Hz)，7.32(lH,t,J=8.5Hz),4.12(2H,t,J=8.2Hz)，3.93-3.81(8H,m)，3.36(2H,t,J=8.2Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z403([M+H]+)。實(shí)施例l-B-35嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-35)以與實(shí)施例i-B-34相同的方法(但不通過SCX)，使用4-氟-3-甲?；脚鹚嶙鳛榕鹚?，獲得2-氟-5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-口比咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲醛。將其溶解于甲醇(lmL)，加入硼氫化鈉(1.2mg，0.0315mmo1，1.0當(dāng)量)，于室溫?cái)嚢?0分鐘。在其中加入飽和氯化銨水溶液后用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水將有機(jī)層洗凈。用無水硫酸鈉干燥后減壓下濃縮，用制備TLC精制，獲得無色固體的272目的化合物(7.0mg，收率27%)。'H-NMR(DMSO-d6)S:8.46(2H,d,J=4.9Hz),8.08(lH,d,J=7.8Hz),7.93-7,87(lH,m),7.83(2H，d，J=4.9Hz)，7.28(lH,t,J=9.3Hz),5.39(lH,s),4.62(2H，d,J=5.4Hz),4.11(2H,t，J=8.3Hz),3.80-3.69(8H，m),3.37-3.33(2H,m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z408([M+H]+)。實(shí)施例l-B-36嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-36)以與實(shí)施例l-B-34相同的方法，使用3-(羥基甲基)苯基硼酸作為硼酸，獲得無色固體的目的化合物。'H-NMR(CDCl3)S:8.17(2H，d,J=6.1Hz)，7.59(lH，s)，7,49(lH，d,J=6.8Hz)，7.41(2H，d，J=6.1Hz),7.15(lH,q,J=6.8Hz)，7.14(lH,s)，4.47(2H,s),3.73(2H,t,J=8.3Hz),3.59-3.49(8H，m),3.03(2H，t,J=8.3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z390([M+H]+)。實(shí)施例l-B-372-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-37)以與實(shí)施例l-B-34相同的方法，使用3-(三氟甲氧基)苯基硼酸作為硼酸，獲得黃色固體的目的化合物。!H-NMR(CDCl3)S:8.52(2H,d,J=5.6Hz)，7.83(lH,d,J=8.0Hz),7.78(1H，s)，7.73(2H,d,J=5.6Hz),7.50(lH，t,J=8.0Hz),7.29(2H,d,J=8.0Hz),4.09(2H，t,J=8.2Hz),3.91-3.82(8H,m),3.36(2H,t,J=8.2Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z444([M+H]+)。273實(shí)施例l-B-382-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-38)以與實(shí)施例l-B-34相同的方法，使用4-(三氟甲氧基)苯硼酸作為硼酸，獲得無色固體的目的化合物。'H-畫R(CDCl3)S:8.52(2H,d,J=5.9Hz)，7.95(2H，d,J=8.5Hz),7.74(2H,d,J=5.9Hz),7.31(2H,d,J=8.5Hz)，4.09(2H,t,J=8.3Hz),3.90-3.81(8H，m),3.35(2H,t,J=8.3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z444([M+H]+)。實(shí)施例l-B-394-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚(B-39)〔:〕以與實(shí)施例l-B-34相同的方法，使用4-羥基苯基硼酸作為硼酸，獲得黃色固體的目的化合物。!H-NMR(DMS0-d6)S:9.86(lH,s),8.59-8.35(2H,m),7.85(4H,d,J=8.8Hz),6.88(2H，d,J=8.8Hz)，4.08(2H，t,J=8.5Hz)，3.73(8.0H,d,J=6.8Hz),3.30-3.27(2H,m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z376([M+H]+)。實(shí)施例l-B-402-嗎啉-4-基-7-口比啶-4-基-4-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-40)274以與實(shí)施例l-B-34相同的方法，使用3,4,5-三甲氧基苯基硼酸作為硼酸，獲得無色固體的目的化合物。'H-麗R(CDCl3)S:8.51(2H，d,J=6.6Hz)，7,74(2H，d，J=6.6Hz)，7.15(2H,s),4.08(2H,t，J=8.2Hz),3.93(6H,s)，3,91(3H,s)，3"0-3.82(8H,m),3.37(2H,t,J=8.2Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z450([M+H]+)。實(shí)施例l-B-412-嗎啉-4-基-4-苯基-7-卩比啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-41)以與實(shí)施例l-B-34相同的方法，使用苯基硼酸作為硼酸，獲得無色固體的目的化合物。^-NMR(CDCl3)S:8.51(2H,d，J=5.7Hz),7.94-7.88(2H，m),7.75(2H,d，J=5.7Hz),7.49-7.45(3H,m)，4.07(2H,t,J=8.5Hz)，3.93-3.80(8H,m),3.37(2H,t，J=8.5Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z360([M+H]+)。實(shí)施例l-B-425-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧錠-4-基)-吡啶-2-醇(B-42),0、NOH275將實(shí)施例1-B-10獲得的化合物B-10溶解于氯仿，加入碘化三甲基甲硅烷(5當(dāng)量)，回流3小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，將獲得的殘?jiān)芙庥诩状己笥靡颐褜⒔Y(jié)晶析出，獲得目的化合物。^-NMR(DMSO-d6)S:9.46(lH,s),8.72(lH,d,J=8.7Hz),8.52(lH,d,J=5,4Hz),8.11(lH,dd,J=9.6,2.6Hz),8.04-7.98(2H，m)，6.46(lH,d，J=9.6Hz),6.46(lH，d,J=9.6Hz),4.18(2H,t,J=7.9Hz),3.72—3.78(8H,m),3.34(2H,t,J=7.9Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z377([M+H]+)。實(shí)施例l-B-435-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-吡啶-2-醇(B-43)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage276</formula>使用實(shí)施例1-B-ll獲得的化合物B-11，以與實(shí)施例l-B-42相同的方法，獲得目的化合物。'H墨NMR(DMSO-d6)S:12.06(lH,s),8.64(2H,d,J=6.6Hz)，8.29(2H,brs),8.14(lH，dd,J=9.7,2.3Hz),7.99(lH,d,J=2.3Hz)，6.46(lH，d,J=9.7Hz),4.22(2H,t,J=7.7Hz),3.73(8H,m),3.34(2H,t,J=7.7Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z377([M+H]+)。實(shí)施例l-B-443-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-醇(B-44)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage276</formula>以與實(shí)施例l-B-10相同的方法，使用2-甲氧基-3-(4，4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-吡啶作為硼酸，獲得4-(2-甲氧基-口比啶-3-基)-2』馬啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。將其以與實(shí)施例l-B-42相同的方法進(jìn)行脫甲基化，獲得目的化合物。'H-畫R(DMSO-d6)S:9.19(lH，d,J=2.3Hz),8.53(lH，dt,J=5.0,1.5Hz)8.47(lH，d,J=8.6Hz)，8.19(lH，dd,J=7.6,1.5Hz),7.87(lH,dd,J=6.8,1.5Hz),7.78-7.72(lH,m),6.66(lH,t,J=6.8Hz),4.36(2H,t,J=7.8Hz),3.78-3.68(8H，m),3.37(2H,t，J=7.8Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z377([M+H]+)。實(shí)施例l-B-455-(2-嗎啉-4-基-7-口比啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-醇(B-45)以與實(shí)施例l-B-10相同的方法，使用4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、及作為硼酸的2-甲氧基嘧啶-5-硼酸，獲得4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-d]嘧啶。將其以與實(shí)施例l-B-42相同的方法進(jìn)行脫甲基化，獲得目的化合物。!H-NMR(DMSO-d6)S:8.48(4H,m)，7.87(2H，m),4.11(2H,t，7.8Hz),3.72(8H，m)，3.33(2H,t，7.8Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z378([M+H]+)。實(shí)施例1-B-463-(2-嗎啉-4-基-7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(B-46)277以與實(shí)施例1-B-01步驟C相同的方法，使用苯胺作為胺，獲得4-氯-2-嗎啉-4-基-7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(收率78%)。接著，以與實(shí)施例l-B-10相同的方法，使用3-羥基苯基硼酸作為硼酸，獲得目的化合物(收率16%)。'H-畫R(CDCl3)5:7.80-7.76(lH，m),7.41-7.38(2H,m)，7.35(lH，d,J=6.8Hz),7.28(lH，t，J=7.6Hz),7.12(lH,dt，J=7.6，1.3Hz),7.07(lH，t,J=8.0Hz)，6.^-6.78(1.0H,m),6.39(lH,dd,J=8.0,2.2Hz)，6.33(lH,t,J=2.2Hz),4.06(2H，t，J=8.2Hz),3.89-3.81(8H,m),3.27(2H,t,J=8.2Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z375([M+H]+)。實(shí)施例1-B-473-[7-(2,4-二氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5^吡咯并[2,3-司嘧啶-4-基]-苯酚(B-47)以與實(shí)施例1-B-01步驟C相同的方法，使用2，4-二氟苯胺作為胺，獲得4-氯-7-(2,4-二氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(收率82%)。接著，以與實(shí)施例l-B-10相同的方法，使用3-羥基苯基硼酸作為硼酸，獲得目的化合物(收率17%)。^-NMR(CDCl3)S:7.58(lH,m)，7.43(lH,dt，J=7.3，3.8Hz),7.32(1H,t,J=7.3Hz),7.15-7.01(lH，m),6.87(2H,m),6.38(lH,m)，4.03(2H,t,J=8.3Hz),3.75(8H,brs),3.33(2H,t,J=8.3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z393([M+H]+)。278實(shí)施例l-B-484漏(3-甲氧基-苯基)-7-(4-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-48)以與實(shí)施例1-B-01步驟C相同的方法，使用4-甲氧基苯胺作為胺，獲得4-氯-7-(2，4-二氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(收率22%)。接著，以與實(shí)施例1-B-10相同的方法，使用3-甲氧基苯基硼酸作為硼酸，獲得目的化合物(收率37%)。'H-NMR(CDC13)S:7.69(2H,d,J=9.2Hz)，7.51(lH，t,J=2,4Hz),7.46(1H,d,J=7.9Hz),7.36(lH，t,J=7.9Hz),6.97-6.95(lH,m),6.94(2H,d,J=9.2Hz),4.04(2H，t,J=8.1Hz),3.87(3H,s),3.85-3.76(8H,m),3.82(3H，s),3.30(2H,t,J=8.1Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z419([M+H]+)。實(shí)施例l-B-497-(4-甲氧基-節(jié)基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H陽吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-49)以與實(shí)施例l-B-01步驟C相同的方法，使用4-甲氧基芐胺作為胺，獲得4-氯-7-(4-甲氧基芐基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。接著，以與實(shí)施例l-B-10相同的方法，使用3-甲氧基苯基硼酸作為硼酸，獲得目的化合物。'H-畫R(CDCl3)S:7.50(lH，t,J=1.8Hz),7.43(lH,d,J=7.8Hz),7.33(1H,t,J=7.8Hz)，7.24(2H,d,J=8.5Hz),6.92(lH，dd,J=8.0,2.7Hz)，6.86(2H,d，J=8.2795Hz)，4.55(2H,s),3.87-3.78(8H,m),3.85(3H，s),3.80(3H，s)，3,44(2H,t，J=8.0Hz),3.14(2H，t,J=8.0Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z433([M+H]+)。實(shí)施例l-B-503_(2誦嗎啉-4-基-7陽卩比啶-3-基-6，7-二氫-511醒吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(B-50)將4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(48mg)、乙酸鈀(lmg)、S-Phos(3.7mg)、N,N-雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-3-(4,4，5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-苯磺酰胺(118mg)及磷酸鉀(6.4mg)溶解于二甲基甲酰胺(1.5mL)，反復(fù)進(jìn)行超聲波照射、脫氣、氬氣置換的操作3次。將反應(yīng)液于IO(TC攪拌10小時(shí)后用水/乙酸乙酯(50mL/50mL)稀釋。將有機(jī)層分離，水層用乙酸乙酯(50mL)萃取。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水將有機(jī)層洗凈，有機(jī)層用硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后將濾液減壓濃縮，將獲得的殘?jiān)弥苽銽LC(二氯甲垸/甲醇=20/1)精制，獲得黃色結(jié)晶(20mg，20%)。將其溶解于三氟乙酸(2mL)，于4(TC攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液中加入水(lmL)，用碳酸氫鈉水溶液中和。濾取沉淀物后從甲醇/乙醚重結(jié)晶，獲得灰色粉末的目的物(6mg，46%)。'H畫NMR(270MHz,DMSO-d6)S(ppm):9.10(lH，d，J=2.1Hz)，8.40(1H,s)，8.27(lH，d，J=5.1Hz),8.14(lH,d,J=7.6Hz),7.91(lH，d,J=7.6Hz)，7.71(lH,t，J=7.6Hz),7.49(2H,s),7.44(2H,m),4.17(2H,t，J=8.2Hz)，3.74(8H,m)，3.37(2H,tJ=8.2Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z439([M+H]+)。實(shí)施例l-B-513-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5^吡咯并[2,3-司嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(B-51)以與實(shí)施例l-B-50相同的方法，由4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶及N，N-雙-(4-甲氧基-芐基)-3-(4,4,5，5-四甲基-[l,3，2]二氧雜硼烷-2-基)-苯磺酰胺，獲得灰色粉末的目的物。'H-NMR(270MHz,DMSO-d6)S(ppm):8.47(2H,d,J=6.1Hz)，8.40(1H,s)，8.15(lH,d,J=7.3Hz)，7.92(lH,d,J=6.9Hz),7.84(2H,d,J=6.1Hz),7.72(lH,t,J=7.8Hz),7.50(lH,s),4.13(2H,t,J=8.1Hz),3.79-3.70(8H,m)，3.37(2H，t，J=8.1Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z439([M+H]+)。實(shí)施例l-B-522隱氟-4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯胺(8-52)以與實(shí)施例l-B-02步驟B相同的方法，使用[2-氟-4-(4，4,5，5-四甲基-[l,3,2]二氧雜硼烷-2-基)苯基]-雙-(4-甲氧基芐基)-胺作為硼酸，獲得目的化合物。!H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):9.07(lH，d，J=2.4Hz),8.23(2H,dd,J=7.8,2.4Hz)，7.66(lH,dd,J=13.7,2.0Hz),7.55(lH,dd,J=8.5,1.7Hz)，7.42-7.38(lH,m),6.84(lH，t，J=8.8Hz),5.59(2H，s),4.10(2H，t,J=8,3Hz),3.75-3.67(8H,m)，3.33(2H,t,J=8.3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z411([M+H]+)。281實(shí)施例l-B-532,6-二氟-4-(2-嗎啉-4-基-7-口比啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯胺(B-53)以與實(shí)施例1-B-02步驟B相同的方法，使用[2,6-二氟-4-(4,4，5,5-四甲基-[l,3,2]二氧雜硼烷-2-基)苯基]-雙-(4-甲氧基芐基)-胺作為硼酸，獲得目的化合物。'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):9.26(lH,d,J=2.4Hz),8.45(lH，d,J=8.5Hz),8.36(lH,d，J=5.1Hz),7,68(lH，dd,J=8.5,5.1Hz),7.55(2H,dd,J=8.3,2.4Hz),4.15(2H,t,J=8.3Hz),3.72(8H,d,J=5.4Hz),3.38(2H,t,J=8.3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z411([M+H]+)。實(shí)施例1-B-544-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯胺(B-54)以與實(shí)施例1-B-08相同的方法，使用(4-氨基苯基)硼酸鹽酸鹽作為硼酸，獲得目的化合物。'H-NMR(CDCl3)5(ppm):9.03(lH,d,J=2.4Hz)，8.23(lH,d，J=3.9Hz),8.10(lH，dq，J=8.4，1.3Hz),7.45(2H，d,J=7.8Hz),7.32(2H，t,J=8.1Hz),7.06(lH,t，J=7.3Hz),4.02(2H,t,J=8.5Hz)，3.78(8H，s),2.86(2H,t,J=8.5Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z375([M+H]+)。實(shí)施例l-B-556-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-吡啶-3-基胺(B-55)0282在正丁基鋰(1.56M己垸溶液，0.23mL，0.363mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液中，于0。C加入異丙基氯化鎂(2M四氫呋喃溶液，0.09mL，0.182mmol)，攪拌15分鐘。向其中加入6-(溴-吡啶-3-基)-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺(50mg，0.121mmo1，1.0當(dāng)量)的四氫呋喃(lmL)溶液，攪拌1.5小時(shí)。加入氯化鋅(1M二乙基醚溶液，0.55mL，0.545mmo1)，升溫至室溫后攪拌1小時(shí)。加入4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(38.4mg，0.121mmo1)，回流2小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水將有機(jī)層洗凈。用硫酸鈉干燥后減壓下濃縮，用制備TLC(二氯甲烷/甲醇=40/l)精制，獲得雙-(4-甲氧基-芐基)-[6-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]胺(5.3mg，收率7%)。在此加入TFA(lmL)、濃硫酸(l滴)，于4(TC攪拌1.5小時(shí)，減壓下濃縮，加入水后用1M鹽酸中和。獲得的固體用水洗，獲得黃色固體的目的化合物(1.5mg，收率46%)。^-NMR(DMS0-d6)S(ppm):8.41(2H,brs),8.10(lH，d,J=8.3Hz),8.03(lH,brs)，7.83-7.79(2H,brm),7.00(lH,d,J=8.3Hz)，5.77(2H,s),4.02(2H，t，J=8.5Hz),3.78-3.67(8H,brm),3.45(2H,t，J=8.5Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z376([M+H]+)。實(shí)施例1-C以下記載的實(shí)施例l-C-42、l-C-43、l畫C-44、l-C-50、1-C-51、l隱C-53、l-C-54、l-C-55、l-C-56,對(duì)于獲得的反應(yīng)粗生成物再通過使用了含有三氟乙酸的展開溶劑的HPLC精制，獲得三氟乙酸鹽的目的化合物。在以下記載的實(shí)施例l-C-Ol、l-C-03、l-C-07,使用的4-(3-叔丁氧基苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶通過后述的實(shí)施例l-J-01而制得。實(shí)施例l-C-Ol2834-(3-羥基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-(乙氨基羰基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(C-01)將4-(3-叔丁氧基苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(20mg，0.056mmol)溶解于二甲基甲酰胺(lmL)，加入二異丙基乙胺(29|iL，3當(dāng)量)、異氰酸乙酯(13pL，3當(dāng)量)，于60。C攪拌2日。將反應(yīng)液注入水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后減壓濃縮，將獲得的殘?jiān)谌宜嶂校谑覝財(cái)嚢?0分鐘。減壓濃縮，將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯/己烷)精制，獲得目的物(無色粉末，1.7mg，9%)?；婻(270MHz,CD3OD)S(ppm):8.99(lH,m),7.27-7.41(3H，m),6.92(1H，m),4.08(2H，br)，3.82(8H，m)，3.42(2H，m)，3.25(2H，br),1.27(3H,t,7.3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z370([M+H]+)。實(shí)施例1-C-021陽[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-乙酮(C-02)將根據(jù)后述實(shí)施例1-J-01步驟E制備的1-[4-(3-叔丁氧基苯基)-2-嗎啉—4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-乙酮(20mg)溶解于三氟乙酸(50(HiL)，于室溫?cái)嚢?0分鐘。將反應(yīng)液減壓濃縮，在獲得的殘?jiān)屑尤胨?5mL)、甲醇(lmL)后用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。濾取析出的284沉淀物，干燥，獲得無色粉末(llmg，64%)。'H-NMR(270MHz,DMSO陽d6)S(ppm):9.72(lH,s),7.37(lH，d,J=1.8Hz)，7.34-7.25(2H,m),6.86(lH,dt,J=7.4,1.8Hz)，3.93(2H,t,J=8.2Hz),3.74-3.67(8H,m),3.13(2H,t,J=8.2Hz)，2.58(3H，s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z341([M+H]+)。實(shí)施例l-C-03嘧啶-7-基]-苯基甲酮(003)向4-(3-叔丁氧基苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(36mg)的乙腈溶液(2mL)中，于冰冷下加入吡啶(25pL，3當(dāng)量)、二甲氨基吡啶(約2mg，催化劑量)及苯甲酰氯(28mg，2當(dāng)量)的乙腈溶液(lmL)，于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。反應(yīng)液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mLx2)萃取。有機(jī)層用氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗凈后用硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后將濾液減壓濃縮，將獲得的殘?jiān)弥苽銽LC(正己烷/乙酸乙酯=2/l)精制，獲得無色粉末的目的物(42mg，卯％)。'H畫NMR(270MHz,CDCl3)S(ppm):7.58-7.65(3H,m)，7.52(lH，t，J=1.8Hz),7.29-7.48(4H,m),7.11-7.13(lH,m),4.26(2H，t,J=8.4Hz),3.50-3.60(8H,m)，3.30(2H,t,J=8.4Hz),1.42(9H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z459([M+H]+)。實(shí)施例1-C-04嘧啶-7-基]-苯基甲酮(C-04)將實(shí)施例1-C-03獲得的化合物C-03(42mg)溶解于三氟乙酸(lmL)。30分鐘后將過剩的溶劑減壓濃縮，將殘?jiān)芙庥诩状?lmL)，加入水(2mL)。獲得的懸濁液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，濾取獲得的沉淀，用水洗后用乙醚洗凈，獲得無色粉末(22mg，60%)。iH-NMR(270MHz，DMSO-d6)S(ppm):7.49畫7.44(6H,m),7.33(lH,s)，7.27(lH，d,J=5.1Hz)，6.85(lH,dd,J=7.1，4.3Hz)，4.10(2H,t,J=7.9Hz),3.40-3.34(8H,m),3.21(2H,t,J=8.OHz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z403([M+H]+)。實(shí)施例1-C-05l-[4-(3-羥基苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]丙烷-l-酮(C-05)以與實(shí)施例l-C-03及l(fā)-C-04相同的方法，使用丙酰氯，獲得無色粉末的目的物。^曙NMR(270MHz，DMSO誦d6)5(ppm):7.36(lH，d，J=2.0Hz),7.32(1H，d,J=7.4Hz),7.28(lH,t，J=7.6Hz),6.86(lH,d，J=7.4Hz),3.94(2H，t,J=8.2Hz),3.70(8H,brs),3.14(2H,t，J=8.2Hz)，3,04(2H,q，J=7.3Hz)，1.11(3H,t,J=7.3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z355([M+H]+)。實(shí)施例1-C-06l-[4-(3-羥基苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2，2862-二甲基-丙垸-l-酮(C-06),0、、,以與實(shí)施例l-C-03及l(fā)-C-04相同的方法，使用特戊酰氯，獲得無色粉末的目的物。'H-麗R(270MHz,CDCl3)5(ppm):7,63(lH,dJ=7.7Hz),7.51(lH,t,J=2.0Hz),7,41(lH，d,J=7.7Hz)，7.34(lH,t,J=7.7Hz),7.30(lH,d,J=0.7Hz)，7.17(lH,d,J=7.6Hz)，7.10-7.13(lH，m),7.00(lH,dd,J=8.2，2.6Hz),4.25(2H，t,J=8.2Hz)，3.85(3H,s),3.56-3.64(8H,m)，3.30(2H,t,J=8.2Hz)，1.42(9H,s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z489([M+H]+)。實(shí)施例l-C-074-(3-叔丁氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-7-(甲苯-4-磺?；?-6,7-二氫-5&吡咯并[2,3-d]嘧啶(C-07)向4-(3-叔丁氧基苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(llmg)的二甲基甲酰胺溶液(lmL))中，于冰冷下加入60。/。油性氫化鈉(1.5mg，1.2當(dāng)量)后于室溫?cái)嚢?0分鐘。在冰冷下加入對(duì)甲苯磺酰氯(6.6mg，1.1當(dāng)量)，于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。反應(yīng)液中加入水(5mL)，用乙酸乙酯(5mLx2)萃取。有機(jī)層用氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗凈后用硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后將濾液減壓濃縮，獲得的殘?jiān)弥苽銽LC(正己垸/乙酸乙酯=2/l)精制，獲得無色粉末的目的物(llmg，70%)?！紿-NMR(270MHz，CDC丄3)S(ppm):7.95(2H,d,J=8,4Hz)，7.51(lH，d，J287=7.8Hz)，7.39(lH,t，J=2.0Hz),7.32(lH,t,J=8.1Hz),7.28(2H，d,J=8.4Hz)，7.04(lH，dd,J=8.1,1.5Hz),4.08(2H,t,J=8.2Hz),3.74-3.89(8H,m),3.19(2H，t，J=8.2Hz)，2,42(3H,s),1.35(9H,s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z509([M+H]+)。實(shí)施例l-C-083-[2-嗎啉-4-基-7-(甲苯-4-磺?；?-6,7-二氫-5:-吡咯并[2,3-€1]嘧啶-4-基]-苯酚(C-08)將實(shí)施例l-C-07獲得的化合物C-07(llmg)溶解于三氟乙酸(lmL)。30分鐘后將過剩量的溶劑減壓濃縮，在殘?jiān)屑尤胨?2mL)。獲得的懸濁液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，濾取獲得的沉淀，水洗后用乙醚洗凈，獲得無色粉末(6mg，61%)。'H-NMR(270MHz,CDCl3)S(ppm):7.95(2H,d,J=8.2Hz)，7.27-7.32(6H，m)，6.86-6.91(lH,m),4.08(2H,t,J=8.2)，3.85(4H,m),3.75-3.79(4H,m)，3.18(2H,t,J=8.2Hz),2.41(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z453([M+H]+)。實(shí)施例l-C-094-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲醛(C-09)將作為實(shí)施例l-C-07的副生成物而獲得的4-(3-叔丁氧基-苯基)-2-288嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲醛(5mg)用三氟乙酸(lmL)處理，蒸餾除去溶劑后用水(lmL)稀釋，用二氯甲烷(3mLx3)萃取后減壓濃縮，獲得無色粉末(2mg，47%)。'H隱NMR(270MHz,CDCl3)S(ppm):9.35(lH,s)，7.46畫7.43(2H，m)，7.34(lH,t,J=7.5Hz),6.94(lH,dq,J=7.8,1.2Hz),4.04(2H,t,J=8.1Hz),3.88-3,78(8Hm),3.29(2H，t，J=8.1Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z327([M+H]+)。實(shí)施例l-C-103-(7-甲磺酰基-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚(C-IO)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用甲磺酰氯，獲得目的物。!H畫NMR(270MHz,CDCl3)S(ppm):7.33(lH,m)，7.09(lH，m)，7.00(2H，m)，4.23(2H,t,J=7.8Hz)，3.82-3.96(8H，m)，3.36(3H,s),3.17(2H，t，J=7.8Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z377([M+H]+)。實(shí)施例l-C-ll3-(7-乙磺酰基-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5^吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚(C-ll)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用乙磺酰氯，以同樣的方法獲得目的物。^-NMR(270MHz,CDCl3)S(ppm):7.33(lH,m),7.09(lH，m)，6.99(2H,m),4.24(2H，t，J=8.1Hz),3.82-3.95(8H,m),3.56(2H,q,J=7.0Hz),3.18(2H,t,J=8.lHz)，1.48(3H，t,J=7.0Hz)。289ESI(LC-MS正離子模式)m/z391([M+H]+)。實(shí)施例l-C-123-[2-嗎啉-4-基-7-(甲苯-2-磺酰基)-6,7-二氫-51^吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基]-苯酚(C-12)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用鄰-甲苯基磺酰氯，獲得目的物。'H陽NMR(270MHz，DMSO-d6)S(ppm):8.16(2H,dd,J=7.8,1.2Hz),7.92(lH,d，J=8.4Hz),7.61(lH，dt，J=7.6，1.5Hz)，7.44(lH,t，J=8.2Hz)，7.30-7.25(2H，m)，6.86-6.84(lH，m),4.21(2H，t，J=8.4Hz),3.66-3.56(8H,m),3.30(2H,t,J=8.lHz),2.55(3H,s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z453([M+H]+)。實(shí)施例1-C-13嘧啶-7-基]-乙酸乙酯(C-13)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用溴乙酸乙酯，獲得目的物。'H-NMR(270MHz，CDCl3)S(ppm):7.38-7.34(2H,m)，7.26(lH，t，J=4.0Hz),6.82(lH，dq,J=8.0,1.2Hz),4.23(2H，q,J=7.1Hz),4.18(2H,s),3.81-3.77(8H:m)，3,67(2H，t,J=8.2Hz),3.19(2H，t，J=81Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z385([M+H]+)。實(shí)施例l-C-14〔:〕以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用噻吩-2-磺酰氯，獲得目的物。!H-NMR(DMS0-d6)5(ppm):9.60(lH,brs.),8.05(lH，dd,5.03，J=1.37Hz),7.86(lH,dd，3.84,J=1.46Hz),7.21-7.32(4H，m),6.82-6.88(lH,m)，3.99(2H，t,J=8.05Hz),3.76-3.82(4H，m),3.67-3.71(4H,m),3.20(2H,t,J=8.05Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z445([M+H]+)。實(shí)施例l-C-163-[7-(3-甲氧基-苯磺酰基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]3-(7-苯磺?；?2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚(C-14)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用苯基磺酰氯，獲得目的物。'H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):8.01-8.06(2H,m)，7.70-7.75(lH,m)，7.59-7.66(2H,m),7.22-7.29(3H，m)，6.82-6.86(lH,m),4.09(2H，t,J=8.05Hz),3.61-3.74(8H,m)，3.20(2H，t，J=8.14Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z439([M+H]+)。實(shí)施例l-C-153-[2-嗎啉-4-基-7-(噻吩-2-磺酰基)-6，7隱二氫-511匿吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基]-苯酚(C-15)291嘧啶-4-基]-苯酚(C-16)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage292</formula>以與實(shí)施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用3-甲氧基-苯磺酰氯，獲得目的物。!H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):9.60(lH，brs.),7.44-7.70(3H,m)，7.18-7.33(4H,m),6.70-6.91(lH,m),4.07(2H，t,J=8.14Hz)，3.82(3H,s)，3.59-3.77(8H,m)，3.19(2H，t,J=8.05Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z469([M+H]+)。實(shí)施例l-C-174-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸苯酰胺(C-17)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage292</formula>以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用異氰酸苯酯，獲得目的化合物。iH-NMR(DMS0-d6)5(ppm):11.02(lH,s)，9.63(lH,s),7.53(2H,d,J=7.6Hz),7.40-7.45(lH,m),7.36(3H,t,J=8.0Hz),7.30(lH,t,J=7.8Hz),7.07(lH,t,J=7.4Hz),6.88(lH,dd,J=7.9,1.5Hz),4.04(2H,t,8.4Hz),3.77(8H,d,J=3.0Hz)，3.21(H,t,J=8.4Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z418([M+H]+)。實(shí)施例l-C-184-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺(C-18)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用異氰酸2，4-二氟苯酯，獲得目的化合物。'H隱NMR(DMSO-d6)S(ppm):10.91(lH，s),9.63(lH,brs.)，8.18-8.30(1H,m),7.32-7.45(3H，m)，7.29(lH，t,J=7.8Hz),7.10(lH,t，J=8.8Hz),6.88(lH，dd，J=7.9,1.4Hz),4.04(2H，t，J=8.4Hz),3.73(8H,dd，J=20.9,5.0Hz),3.19(2H,t,J=8.4Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z454([M+H]+)。實(shí)施例1-C-194-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸對(duì)-甲苯酰胺(019)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用異氰酸4-甲基苯酯，獲得目的化合物。'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):10.94(lH，s)，9.64(lH，brs.),7.38-7.46(3H,m),7.35-7.39(lH，m)，7.30(lH,t,J=7.9Hz)，7.16(2H，d,J=8,2Hz),6.88(lH，ddJ=7.9,1.5Hz),4.03(2H，t,J=8.3Hz),3.76(8H,brs.),3.20(2H,t,J=8.4Hz),2.27(3H,s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z432([M+H]+)。實(shí)施例l-C-204-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺(020)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用異氰酸4-三氟甲基苯酯，獲得目的化合物。'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):11.30(lH，s),9.64(lH，brs.)，7.72(4H，s),7.42(lH,s),7.36(lH,d，J=7.9Hz),7.29(lH,t,J=7.8Hz)，6.88(lH，d，J=7.9，1.4Hz),4.04(2H，t,J=8.4Hz),3.83(8H，brs.),3.20(2H，t,J=8.4Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z486([M+H]+)。實(shí)施例l-C-213-[7-(4-氟-苯磺酰基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基]-苯酚(C-21)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage294</formula>以與實(shí)施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用4-氟-苯磺酰氯，獲得目的化合物。JH-NMR(DMS0-d6)S(ppm):9.60(lH,brs.),8.06-8,15(2H,m)，7.44-7.53(2H,m),7.21-7.30(3H,m),6.81-6.88(lH,m)，4.09(2H，t，J=8.05Hz),3.67(8H,dd,J=16.83,4.94Hz)，3.20(2H,t,J=8.05Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z457([M+H]+)。實(shí)施例1-C-223-[7-(2,4-二氟-苯磺酰基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-22)以與實(shí)施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用2,4-二氟-苯磺酰氯，獲得目的化合物。'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):9.60(lH,s),8.15-8.25(lH，m)，7.53-7.63(lH,m),7.35-7.43(lH,m),7.21-7.33(3H,m),6.81-6.89(lH,m),4.20(2H,t,J=8.14Hz)，3.56(8H，s)，3.27(2H，t,J=8.14Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z475([M+H]+)。實(shí)施例1-C-234-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-妣咯并[2，3-d]嘧啶-7-磺酰基]-芐腈(C-23)以與實(shí)施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用4-氰基-苯磺酰氯，獲得目的化合物。iH-NMR(DMS0-d6)5(ppm):9.61(lH,s)，8.10-8.23(4H,m),7.23-7.30(3H，m)，6.82-6.88(lH,m),4,14(2H,t,J=8.14Hz),3.66(8H,d,J=6.77Hz)，3.22(2H,t,J=8,14Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z464([M+H]+)。實(shí)施例l-C-243_[2_嗎啉_4_基_7-(甲苯-3-磺?；?-6，7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基]-苯酚(C-24)295以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用3-甲基-苯磺酰氯，獲得目的化合物。^-NMR(DMS0-d6)S(ppm):9.60(lH，brs.)，7.87(lH，s),7.79-7'85(1Hm),7.47-7.57(2H，m),7.21-7.30(3H,m)，6.81-6.87(lH,m),4.08(2H,t，J=8.05Hz),3.68(8H,dd,J=16.92，4.85Hz),3.19(2H，t,J=8.14Hz)，2.39(3H,s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z453([M+H]+)。實(shí)施例l-C-253-[7-(4-叔丁基-苯磺?；?-2-嗎啉-4-基-6,7陽二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-25)以與實(shí)施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用4-叔丁基-苯磺酰氯，獲得目的化合物。!H-NMR(畫SO-d6)S(ppm):9.59(lH，s),7.94(2H，d，J=8.60Hz),7.64(2H,d,J=8.60Hz)，7.20-7.30(3H,m)，6.79-6.86(lH,m),4.06(2H,t,J=8.14Hz),3.58-3.75(8H，m),3.19(2H,t,J=8.14Hz)，1.28(9H，s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z495([M+H]+)。實(shí)施例l-C-263-[2-嗎啉-4-基-7-(4-三氟甲基-苯磺?；?-6,7-二氫-5^吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-26)以與實(shí)施例1-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用4-三氟甲基-苯磺酰氯，獲得目的化合物。'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):9.62(lH,brs.)，8.25(2H，d,J=8.23Hz)，8.04(2H，d，J=8.42Hz),7.21-7.32(3H,m)，6,80-6"0(lH,m),4.14(2H,t,J=8.14Hz),3.66(8H,dd,J=17.11,4.85Hz),3.22(2H,t,J=8.05Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z507([M+H〗+)。實(shí)施例l-C-273_[2-嗎啉-4-基-7-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-27)以與實(shí)施例i-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用3-三氟甲基-苯磺酰氯，獲得目的化合物。!H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):9.59(lH,brs.),8.31-8.37(2H,m),8.14(1H,d,J=7.68Hz)，7"0(lH,t,J=7.78Hz)，7.22-7.32(3H,m),6,81-6.88(lH,m)，4.15(2H,t,J=8.05Hz),3.65(8H,d，J=1.83Hz),3.22(2H,t,J=8.05Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z507([M+H]+)。實(shí)施例l-C-283-[2-嗎啉-4-基-7-(4-三氟甲氧基-苯磺?；?-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3一d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-28)297以與實(shí)施例l-C-07及1-C-08相同的方法，使用4-三氟甲氧基苯磺酰氯，獲得目的化合物。'H-畫R(DMS0-d6)S(ppm):9.60(lH,brs.),8.14-8.22(2H，m)，7.64(2H,d，J=7,87Hz),7.21-7.32(3H,m),6.81-6.89(lH,m),4.12(2H，t，J=8.05Hz)，3.58-3.73(8H,m),3.22(2H,t,J=8.14Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z523([M+H]+)。實(shí)施例l-C-29嘧啶-7-基]-對(duì)-甲苯基-甲酮(029)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用4-甲基-苯甲酰氯，獲得目的化合物。'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):9.62(lH,s),7.13-7.48(7H,m),6.78-6.93(lH,m),4.08(2H,t，J=7.9Hz)，2.97-3.53(10H,m),2.34(3H,s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z417([M+H]+)。實(shí)施例1-C-30嘧啶-7-基]-間-甲苯基-甲酮(030)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用3-甲基苯甲酰氯，298獲得目的化合物。!H-NMR(DMSO陽d6)S(ppm):9.63(lH,brs.),7.15-7.42(7H,m),6.72隱6.97(lH，m),4.09(2H,t,J=8.0Hz),2.98-3.58(10H，m)，2.32(3H，s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z417([M+H]+)。實(shí)施例1-C-31嘧啶-7-基]-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮(031)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用4-三氟甲基苯甲酰氯，以同樣的方法，獲得目的化合物。!H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):9.85(lH,brs.)，7.82(2H,d,J-8.2Hz),7.70(2H,d,J=8.2Hz),7.22-7.39(3H,m),6.78-6.93(lH,m),4,12(2H,t，J=8.0Hz)，3.38(8H，brs.),3.22(2H,t,J=8.0Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z471([M+H]+)。實(shí)施例l-C-322-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-乙酮(C-32)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用(4-氟苯基)乙酰氯，獲得目的化合物。^-畫R(DMSO-d6)S(ppm):9.80(lH,brs.)，7.21-7.46(5H,m),7.13(2299H，t，J=8.9Hz)，6.82-6.92(lH,m),4.47(2H,s)，3.96(2H,t,J=8.2Hz),3.68(8H,d,J=6.2Hz),3.14(2H，t,J=8.1Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z435([M+H]+)。實(shí)施例l-C-331-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-3-苯基-丙烷-l-酮(C-33)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage300</formula>以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用3-苯基丙酰氯，獲得目的化合物。!H-NMR(DMS0畫d6)S(ppm):7.03-7.47(8H，m),6.73-6.92(lH,m),3.91(2H,t,J=8.2Hz)，3.59(8H,brs.),3.40(2H,t,J=7.4Hz),3.09(2H,t,J=8.2Hz),2.92(2H,t,J=8.3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z431([M+H]+)。實(shí)施例l-C-34嘧啶-7-基]-(3-三氟甲基-苯基)-甲酮(C-34)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage300</formula>以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用3-三氟甲基苯甲酰氯，獲得目的化合物。^-NMR(DMS0-d6)5(ppm):9.85(lH,brs.),7.74畫7.94(3H,m),7.69(1H,t，J=7.7Hz),7.35(lH,s),7.24-7.31(2H，m),6.83-6.91(lH,m),4.12(2H，t，J=8.1Hz)，3.38(8H，brs.)，3.22(2H，t,J=8.1Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z471([M+H]+)。實(shí)施例l-C-351-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-2-苯基-乙酮(C-35)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用苯基乙酰氯，獲得目的化合物。'H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):9.62(lH，s),7.19-7.42(8H,m),6.84-6.92(2H,m),4.49(2H,s),3,98(2H，t，J=8.3Hz),3.67(8H，dd,20.5,J=5.0Hz),3,15(2H,t，J=8.2Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z417([M+H]+)。實(shí)施例l-C-36^{4-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羰基]-苯基卜乙酰胺(C-36)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用4-乙酰氨基苯甲酰氯，獲得目的化合物。'H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):10.14(lH,s),7.60(2H,d,J=8.6Hz)，7.46(2H,d，J=8.7Hz),7.33(lH,s)，7.26(2H,d,J=4.9Hz),6.79-6.94(lH,m)，4.05(2H，tJ=8.0Hz),3.41(8H，brs.),3.18(2H,t，J=8.0Hz),2.08(3H,s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z460([M+H]+)。301實(shí)施例l-C-37嘧啶-7-基]-吡啶-2-基-甲酮(C-37)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用吡啶-2-羰基氯，獲得目的化合物。'H-NMR(DMS0誦d6)S(ppm):9.64(lH，s),8.57(lH，d,J-5.3Hz),7.93(1H,t,J=7.7Hz)，7.55(lH，d,J=7.8Hz),7.47(lH，dd，J=8.2，5.4Hz),7.35(lH,s),7.24-7.33(2H，m)，6.82-6.91(lH，m)，4.13(3H,t,J=8.0Hz),3.40(8H,brs.),3.25(2H,t,J=8.1Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z404([M+H]+)。實(shí)施例l-C-38(2，4隱二氟-苯基)-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4隱基-5，6-二氫畫卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-甲酮(C-38)以與實(shí)施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用2，4-二氟苯甲酰氯，獲得目的化合物。!H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):9.67(lH,brs.),7.50-7.65(lH,m),7.24-7.44(4H,m)，7.20(lH,t,J=8.5Hz),6.83-6.92(lH，m),4.13(2H,t,J=8.1Hz),3.46(8H，brs.)，3.20-3.27(2H,m)。302ESI(LC-MS正離子模式)m/z439([M+H]+)。實(shí)施例l-C-39嘧啶-7-基]-吡啶—4-基-甲酮(C-39)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用吡啶-4-羰基氯，獲得目的化合物。'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):9.64(lH，s),8.67(2H，d,J=5.9Hz),7.45(2H,d,J=5.9Hz),7.35(lH,s)，7.25-7.32(2H，m),6.88(lH,d,J=7.0Hz)，4.12(2H,t，J=8.1Hz),3.41(8H,brs.),3.23(2H,t,J=8.1Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z404([M+H]+)。實(shí)施例l-C-40嘧啶-7-基]-鄰-甲苯基-甲酮(040)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用2-甲基苯甲酰氯，獲得目的化合物。^-NMR(DMS0-d6)S(ppm):9.70(lH，brs.),7.12-7.41(7H,m)，6.76-6.92(lH,m),4.14(2H，t,J=8.1Hz)，3.37(8H,d,J=3.7Hz),3.23(2H,t,J=8.4Hz),2.17(3H,s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z417([M+H]+)。實(shí)施例l-C-41(4-叔丁基-苯基)-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-甲酮(C-41)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage304</formula>以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用4-叔丁基苯甲酰氯，獲得目的化合物。^-NMR(DMS0腸d6)S(ppm):9.60(lH,s)，7.44(4H,s),7.23-7.37(3H，m)，6.79-6.91(lH,m),4.09(2H，t，J=8.1Hz),3.21(2H,t,J=8.0Hz),3.09-3.50(8H,m)，1.30(9H,s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z459([M+H]+)。實(shí)施例1-C-424-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7畫羰基]-芐腈三氟乙酸鹽(C-42)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage304</formula>以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用4-氰基苯甲酰氯，獲得目的化合物。JH畫NMR(DMS0-d6)5(ppm):9.62(lH，brs.)，7.95(2H,d,J=8.5Hz),7.68(2H,d,J=8.5Hz),7.19-7.41(3H，m)，6.87(lH,d,J=7.0Hz),4.13(2H,t,J=8.1Hz)，3.32-3.69(8H,m),3.24(2H,t,J=8.0Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z428([M+H]+)。實(shí)施例l-C-43嘧啶-7-基]-萘-2-基-甲酮三氟乙酸鹽(C-43)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用萘-2-羰基氯，獲得目的化合物。'H-畫R(DMSO-d6)S(ppm):9.61(lH，s),8.10(lH,s),7.92-8.04(3H,m),7.53-7.65(3H，m)，7.24-7.38(3H,m),6.79-6.94(lH,m),4.17(2H,t,J=8.1Hz)3.26(2H,t,J=8.lHz),3.04(8H，brs.)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z453([M+H]+)。實(shí)施例1-C-44嘧啶-7-基]-萘-l-基-甲酮三氟乙酸鹽(C-44)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用萘-l-羰基氯，獲得目的化合物。!H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):9.61(lH,brs.),7.99(2H，dd，J=7.8,4.3Hz)，7.75(lH，d,J=8.2Hz),7.44-7.60(4H,m),7.22-7.36(3H,m)，6.81-6.92(lH,m),4.30(2H,t，J=8.1Hz),3.54(4H，brs.),3.28(2H,t,J=8.1Hz)，3.11(4H,brs.)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z453([M+H]+)。實(shí)施例l-C-453051-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-3，3-二甲基-丁垸-l-酮(C-45)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用3，3-二甲基丁酰氯，獲得目的化合物。^-NMR(DMS0-d6)S(ppm):9.61(lH，s)，7.23隱7.40(3H,m),6.87(1H,dJ=7.7Hz),3.96(2H,t,J=8.3Hz)，3.72(8H,dd,J=16.3,4.9Hz)，3,18(2H,s)，3.12(2H,t，J=8.3Hz),1.02(9H,s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z397([M+H]+)。實(shí)施例l-C-461-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-戊烷-l-酮(C-46)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用戊酰氯，獲得目的化合物。'H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):9.62(lH,brs.),7.23-7.41(3H,m),6.87(1H，d,J=7.7Hz)，3.93(2H,t，J=8.3Hz)，3.70(8H,d,J=7,6Hz),3.13(2H，t,J=8.3Hz),3.05(2H，t，J=l5.lHz),l.54-1.66(2H,m)，1.26-1.42(2H，m)，0"0(3H,t,J=7.4Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z383([M+H]+)。實(shí)施例l-C-474-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-司嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸甲酯(C-47)以與實(shí)施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用3-氯羰基-丙酸甲酯，獲得目的化合物。^-NMR(DMSO-d6)S(ppm):9.62(lH,brs.)，7.22-7.41(3H,m),6.87(1H,d,J=7.8Hz)，3,94(2H,t，J=8.2Hz),3.71(8H,dd，J=14.7，4.7Hz),3.60(3H，s),3.28-3.32(2H，m),3.16(2H,t,J=8.3Hz),2.64(2H,t,J=6.6Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z413([M+H]+)。實(shí)施例l-C-485-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-5-酮基-戊酸甲酯(C-48)以與實(shí)施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用4-氯羰基-丁酸甲酯，獲得目的化合物。'H扁NMR(DMSO-d6)S(ppm):9.61(lH,s)，7.24-7.40(3H，m),6.87(1H，dJ=7.7Hz),3,94(2H,t,J=8.3Hz),3.70(8H,d,J=3.6Hz),3.58(3H,s),3.01-3.21(4H:m)，2.40(2H,t，J=7.3Hz),1.80-1.94(2H，m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z427([M+H]+)。實(shí)施例l-C-491-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-，密啶-7-基]-庚烷-l-酮(C-49)307以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用庚酰氯，獲得目的化合物。iH-NMR(DMS0-d6)S(ppm):9.62(lH，brs.),7.17-7.42(3H，m),6.86(1H,d，J=7.7Hz),3.93(2H,t，J=8.2Hz)，3.70(8H,d,J=7.8Hz)，3.13(2H，t,J=8.3Hz),3.04(2H，t,J=7.6Hz)，1.55-1.67(2H，m),1.30(3H，t,J=13,3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z411([M+H]+)。實(shí)施例l-C-504-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸異丙酰胺三氟乙酸鹽(C-50)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用異氰酸異丙酯，獲得目的化合物。!H匿NMR(DMS0-d6)S(ppm):9.59(lH,s),8.69(lH,d，J=7.0Hz)，7.23-7.44(3H,m),6.86(lH,d，J=7.8Hz)，3.93(2H，t,J=8.4Hz),3.81-3.90(lH,m),3.69(8H,d,J=7.1Hz),3.15(2H,t,J=8.4Hz),1.18(6H,d，J=6.5Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z384([M+H]+)。實(shí)施例l-C-514-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸苯乙基-酰胺三氟乙酸鹽(C-51)308<formula>formulaseeoriginaldocumentpage309</formula>以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用異氰酸2-苯基乙酯，獲得目的化合物。!H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):9.61(lH,brs.)，8,61(lH,t,J=5.8Hz),7.14-7.44(8H,m)，6.86(lH,d,J=7.7Hz),3.95(2H，t,J=8.4Hz),3.31-3.65(10H,m),3.14(2H,t,J=8.4Hz),2.81(2H,J=t,6.6Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z446([M+H]+)。實(shí)施例l-C-521-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-2-萘-l-基-乙酮(C-52)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage309</formula>以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用萘-l-基-乙酰氯，獲得目的化合物。iH-醒R(DMSO-d6)S(ppm):9.63(lH,brs.),7.90-8.03(2H，m)，7.84(1H，d，J=7.9Hz),7.22-7,59(7H，m)，6.88(lH,d,J=8.0Hz),4.91(2H,s)，4.05(2H，t,J=8.1Hz),3.49(8H,dd,J=16.8，4.0Hz),3.21(2H,t,J=7.4Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z467([M+H]+)。實(shí)施例l-C-53嘧啶-7-基]-噻吩-2-基-甲酮三氟乙酸鹽(C-53)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用噻吩-2-羰基氯，獲得目的化合物。'H-NMR(DMS0-d6)5(ppm):9.61(lH,brs.),7.85(lH,d，J=4.9Hz),7.70(lH，d,J=4.9Hz),7.24-7.43(3H，m)，7.15(lH，dd,J=4.9,3.8Hz)，6.88(lH,d，J=7.4Hz)，4.09(2H，t，J=8.0Hz),3.39-3.58(8H,m)，3.20(2H,t,J=8.0Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z409([M+H]+)。實(shí)施例l-C-54苯并[P]噻吩-2-基-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2:3-d]嘧啶-7-基]-甲酮三氟乙酸鹽(C-54)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用苯并[P]噻吩-2-羰基氯，獲得目的化合物。'H-NMR(DMS0-d6)5(ppm):9.63(lH，s),8.05(lH，d，J=7.8Hz),7.98(1H,s)，7.95(lH,d,J=7.1Hz)，7.41-7.53(2H，m)，7.26-7.37(3H，m)，6.88(lH,d,J=7.4Hz),4.15(2H，t，J=8.0Hz),3.14-3.32(1OH,m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z459([M+H]+)。實(shí)施例1-C-554-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸甲酰胺三氟乙酸鹽(C-55)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用異硫氰酸甲酯，獲得目的化合物。'H誦NMR(DMS0-d6)S(ppm):10.88(lH,s),9.63(lH,brs.),7.23-7.45(3H,m)，6.88(lH,d，J=7.9Hz)，4.29(2H，t，J=8.3Hz),3.70(8H，d，J=3.0Hz)，3.15-3.23(2H，m),3.14(3H,d,J=4.5Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z372([M+H]+)。實(shí)施例l-C-564-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸丁酰胺三氟乙酸鹽(C-56)以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用異硫氰酸丁酯，獲得目的化合物。'H-NMR(DMS0-d6)5(ppm):10.96(lH,s)，7.23-7.45(3H,m),6.88(1H,d，J=7.9Hz),4.28(2H,t,J=8.7Hz),3.69(8H,d,J=7.2Hz),3.59-3.65(2H，m),3.17(2H，t,J=8.3Hz),1.56-1.67(2H,m),l,30-1.43(2H，m),0.91(3H,t,J=7.4Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z414([M+H]+)。實(shí)施例l-C-573-[7-(丁烷-1-磺酰基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基]-苯酚(C-57)311以與實(shí)施例l-C-07及l(fā)-C-08相同的方法，使用丁基磺酰氯，獲得目的化合物。實(shí)施例l-D以下記載的實(shí)施例l-D-Ol、l-D-02、l-D-03、l-D-04、l-D-07、1-D-08、1-D-16、1-D-17、1-D-18、1-D-19、1-D-21、1-D-23至1-D-335使用的雙(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺為通過后述的實(shí)施例1-J-02制得。實(shí)施例1-D-01l-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-乙酮(D-Ol)在雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg，0.185mmol)的二氯乙烷溶液(2mL)中加入吡啶(45pL，0.556mmol)及N,N-二甲氨基吡啶(2.3mg，0.0185mmo1)，再加入乙酸酐(52pL，0.556mmo1)，回流3小時(shí)，在室溫冷卻后加入飽和氯化銨水溶液，通過華特門管(whatmantube)。將獲得的有機(jī)相在減壓下濃縮，獲得粗生成物1-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-乙酮。向其中加入TFA(2mL)及濃硫酸(2滴)，于4(TC攪拌4小時(shí)。將TFA在減壓下濃縮后于其中加入水，用1N氫氧化鈉水溶液中和。濾取固體后加入二氯甲垸(5mL)，于室溫?cái)嚢?0分鐘，濾取固體，獲得無色固體的目的化合物(29.3mg，收率46%)。iH-NMR(DMSO-d6)S(ppm):8.81(2H,s),7.15(2H，s),3.93(2H，t，J=8.3Hz),3.73-3.65(8H,m)，3,16(2H，t，J=8.3Hz),2.57(3H，s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z342([M+H]+)。實(shí)施例1-D-025-(7-甲磺?；?2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-02)在雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg，0.185mmol)的四氫呋喃溶液(2mL)中加入60。/。氫化鈉(222mg，5.56mmo1)，于室溫?cái)嚢?0分鐘。加入甲磺酰氯(430pL，5.56mmo1)，回流6小時(shí)。在室溫冷卻后，加入飽和氯化銨水溶液，通過華特門管。將獲得的有機(jī)相在減壓下濃縮，用硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇=200/l)精制，獲得[5-(7-甲磺?；?2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-雙-(4-甲氧基-芐基)J$(80.2mg，收率70%)。于其中加入三氟乙酸(lmL)及濃硫酸(2滴)，于4(TC攪拌3小時(shí)。將三氟乙酸在減壓下濃縮后于其中加入水，用1N氫氧化鈉水溶液中和。濾取固體后用硅膠柱色譜法(二氯甲垸/2M氨甲醇=30/1)精制，獲得黃色固體的目的化合物(14.9mg，收率31%)。，H-NMR(DMSO-d6)6(ppm):8.79(2H,s)，7.15(2H，s)，3.98(2H，t,J=8.3Hz)，3.74-3.65(8H,m),3.23(3H，t,J=8.3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z378([M+H]+)。實(shí)施例l-D-034-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸乙酰胺(D-03)313在雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg，0.185mmol)的二氯乙烷溶液(2mL)中加入三乙胺(780pL，5.56mmo1)、異氰酸乙酯(780nL，5.56mmo1)，回流6小時(shí)。在室溫冷卻后加入飽和氫化銨水溶液，通過華特門管。將獲得的有機(jī)相在減壓下濃縮，用硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇=100/l)精制，獲得4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酰胺(110.1mg，收率97%)。于其中加入三氟乙酸(lmL)及濃硫酸(2滴)，于4(TC攪拌3小時(shí)。將TFA在減壓下濃縮后于其中加入水，用1N氫氧化鈉水溶液中和。濾取固體后用硅膠柱色譜法(二氯甲垸/2M氨甲醇-50/l)精制，獲得黃色固體的目的化合物(20.9mg，收率31%)。!H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):8.81(2H,s)，8.62(lH,t,風(fēng)9Hz)，7.13(2H，s),3.94(2H,t,J=8.5Hz)，3.72-3.64(8H,m),3.37-3.33(3H,m),3.17(2H，t，J=8.5Hz),1.14(2H,t,J=7.1Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z371([M+H]+)。實(shí)施例l-D-045-(7-乙基-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-司嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-04)將雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]314嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(54mg)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)，于冰冷下加入60。/。油性氫化鈉(5mg)，于室溫?cái)嚢?0分鐘。滴下乙基碘后再將反應(yīng)液攪拌10小時(shí)，用水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(10mLx2)萃取。將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后用硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后將濾液減壓濃縮，獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己垸/乙酸乙酯=20/0至10/1)精制，獲得無色固體的[5-(7-乙基-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-51-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺(49mg，86%)。將上述無色固體溶解于三氟乙酸(2mL)，加入濃硫酸(一滴)，于10(TC攪拌1小時(shí)。將溶劑減壓濃縮，獲得的殘?jiān)盟?2mL)稀釋，濾取生成的沉淀后用水洗凈。將粗生成物用氨基硅膠柱色譜法(二氯甲烷)精制，獲得無色粉末(18mg，64%)。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):8.84(2H,s),5,23(2H,s),3.83-3.74(8H,m),3.59(2H，t，J=8.1Hz),3.45(2H,q,J=7.2Hz),3.13(2H,t,J=8.1Hz)，1.18(2H,t,J=7.2Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z328([M+H]+)。實(shí)施例l-D-055_(7_節(jié)基_2_嗎啉_4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-^嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-05)以與實(shí)施例l-D-04相同的方法，使用芐基溴，獲得無色粉末的目的物。^陽NMR(CDCl3)S(ppm):8.86(lH,s),7.32(5H,m)，5.22(2H，s),4.61(2H,s),3.85-3.76(8H,m),3.50(2H，t，J=8.2Hz)，3.12(2H,t,J=8.2Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z390([M+H]+)。實(shí)施例l-D-06l-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-丙烷-l-酮(D-06)以與實(shí)施例1-D-01相同的方法，使用丙酰氯，獲得目的化合物。^-NMR(CDCl3)S(ppm):8.88(2H，s),5.28(2H,s),4.10(2H,t,J=8.3Hz),3.75-3.80(8H，m)，3.16(2H,d，J=8.3Hz),3.10(2H，q,J=7.3Hz)，1.24(2H,t，J=7.3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z356([M+H]+)。實(shí)施例l-D-074-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-羧酸叔丁酰胺(0-07)將雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(81mg)、乙酸鈀(1.7mg)、S-Phos(6.2mg)、4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺(64mg)、磷酸鉀(64mg)溶解于二甲基甲酰胺(1.5mL)中，在氬氣氣流下，于100。C攪拌2日。將反應(yīng)液冷卻至室溫后用水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(10mL)萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后用硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后將濾液減壓濃縮，獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己垸/乙酸乙酯=5/0至3/l)精制，獲得淡黃色固體的4-(4316-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-羧酸叔丁酰胺(44mg，41%)。將上述化合物溶解于三氟乙酸(3mL)，在N-乙酰半胱氨酸(33mg，3.3當(dāng)量)存在下回流5小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，獲得的殘?jiān)屑尤胨?2mL)后用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。濾取生成的沉淀，干燥后用氨基硅膠柱色譜法(二氯甲垸)精制，獲得無色粉末(17mg，58%)。'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):8.84(2H,s)，8.47(lH,m),8.09-8.05(1H,m)，7.16(lH，s)，4.16(2H，t,J=8.2Hz)，3.72(8H,m),3.25(2H,t,J=8.2Hz)，1.42(9Hs)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z476([M+H]+)。實(shí)施例1-D-084-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酸甲酯(D-OS)將雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg、0.370mmo1)、4-溴苯甲酸甲酯(95mg，0.444mmo1)、乙酸鈀(10.0mg，0.0444mmo1)、S-Phos(36.4mg、0.0888mmol)、磷酸鉀(157mg，0.740mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液在超聲波照射下脫氣，于100'C攪拌3小時(shí)。向其中加入水，濾取沉淀物后溶解于二氯甲垸，用硫酸鈉干燥，減壓下濃縮。用硅膠柱色譜法(二氯甲垸/甲醇=200/l)精制，獲得黃色粉末的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸甲酯(143.5mg，收率57%)。向上個(gè)步驟的生成物(43.5mg)中加入TFA(lmL)及濃硫酸(2滴)，于4(TC攪拌4小時(shí)。減壓下濃縮，加入水后用1M氫氧化鈉水溶液中和。濾取獲得的固體后加入二氯甲烷，于室溫?cái)嚢?0分鐘，濾取固體，獲得目的化合物(17.6mg，收率63%)。，H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):8.82(2H,s)，7.99-7.98(4H,brm),7.08(2Hs)，4.13(2H,t,J=8.3Hz)，3.83(3H,s)，3.76-3.67(8H，m)，3.32-3.29(2H，brm)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z434([M+H]+)。實(shí)施例1-D-094畫[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-苯甲酸鈉鹽(0-09)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage318</formula>將實(shí)施例1-D-08獲得的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5_基}_2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基)-苯甲酸甲酯的四氫呋喃/5M氫氧化鈉水溶液/30%過氧化氫水溶液=4/2/1溶液回流一整夜，用6M鹽酸中和。濾取沉淀物后加入三氟乙酸(lmL)及濃硫酸(2滴)，于40。C攪拌4小時(shí)。減壓下濃縮，向其中加入水后用1M氫氧化鈉水溶液中和。濾取獲得的固體后加入二氯甲烷/己烷=9/1，于室溫?cái)嚢?0分鐘，濾取固體。加入氫氧化鈉1當(dāng)量份的1M氫氧化鈉水溶液，于室溫?cái)嚢鐸O分鐘后減壓下濃縮，獲得目的化合物。!H隱NMR(DMSO-d6)S(ppm):8.81(2H,s)，7.85(2H，d,J=8.8Hz)，7.70(2H，d,J=8.8Hz),7.03(2H,s)，4.09(2H，t，J=7.8Hz),3.75-3.65(8H,m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z420([M+H]+)。實(shí)施例l-D-104-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酰胺(D-lO)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage319</formula>在實(shí)施例1-D-09獲得的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d〗嘧啶-7-基)-苯甲酸(30mg，0.0468mmol)的二甲基甲酰胺(lmL)溶液中加入休尼格堿(Hunig'sbase)(41|il，0.234mmol)、HOBt—水合物(8.3mg，0.0468mmol)、WSC鹽酸鹽(17.6mg，0.0702mmol)、氯化銨(5.0mg，0.0936mmol)，于80。C攪拌3小時(shí)，向其中加入水(5mL)，濾取固體，加入三氟乙酸(lmL)及濃硫酸(2滴)，于4(TC攪拌3小時(shí)。將TFA減壓下濃縮后加入水，用1N氫氧化鈉水溶液中和。濾取固體后懸濁于二氯甲烷/己烷=9/1，于室溫?cái)嚢?0分鐘后濾取固體，獲得目的化合物。'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):8.82(2H,s),7,95-7.82(4H，m),7.22-7.06(2H,m),4.14(2H,t,J=8.5Hz),3.76-3.67(8H，m),3.31(2H，t,J=8.5Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z419([M+H]+)。實(shí)施例l-D-lll-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-苯基丙烷-1-酮(0-11)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage319</formula>以與實(shí)施例l-D-01相同的方法，使用3-苯基丙酰氯，獲得目的化合物。^-NMR(TFA-d)S(ppm):9.22(2H，s)，7.30-7,15(5H,m),4.34(2H,br.t)，4.02-3.91(8H，m)，3.33(4H,m),3.07(2H，br.t)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z432([M+H]+)。實(shí)施例l-D-124-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸甲酯(0-12)以與實(shí)施例1-D-01相同的方法，使用4-氯-4-酮基丁酸甲酯，獲得目的化合物。力-NMR(TFA-d)S(ppm):9.25(2H,s),4.42(2H,m),4.04(8H,m),3.81(3H,s),3.38-3.27(4H,m),2"0(2H,m)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z414([M+H]+)。實(shí)施例1-D-134-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4誦基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸異丙酰胺(D-13)以與實(shí)施例l-D-03相同的方法，使用異氰酸異丙酯，獲得目的化合物。!H-NMR(CDCl3)S(ppm):8.89(2H，s),8.71(lH，d，J=7.3Hz),5.32(2H,s)，4.13(2H,t,J=8.1Hz),4.07(lH,m),3.79(8H,m),3.17(2H,t,J=8.1Hz),1.25(6H，d,J=6.5Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z385([M+H]+)。320實(shí)施例l-D-144誦(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羧酸乙酰胺(D-14)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage321</formula>以與實(shí)施例l-D-03相同的方法，使用硫代異氰酸乙酯，獲得目的化合物。!H-NMR(TFA-d)S(ppm):9.20(2H,s),4.59(2H,br.t),4.07-3.95(8H,m),3.71(2H，m),3.29(2H,br.t)，1.30(2H,t,J=7.3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z387([M+H]+)。實(shí)施例1-D-154-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸乙酯(D-15)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage321</formula>以與實(shí)施例1-D-01相同的方法，使用氯甲酸乙酯，獲得目的化合物。!H-NMR(CDCl3)S(ppm):8.88(2H，s),5.28(2H,s),4.33(2H,q,J=7.3Hz):4.07(2H,t,J=8.6Hz),3.89-3.76(8H,m)，3.18(2H,t,J=8.6Hz)，1.38(2H,t,J=7.3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z372([M+H]+)。實(shí)施例l-D-16(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-氟-苯基卜嗎啉-4-基-甲酮(D-16)0在3-溴-4-氟苯甲酸(200mg，0.694mmol)的二氯甲烷溶液(4mL)中加入WSCI(262mg，1.37mmo1)、嗎啉(95.5uL，l.lOmmol)、N,N-二甲氨基吡啶(112mg，0.917mmo1)，于室溫?cái)嚢?5小時(shí)，用乙酸乙酯(10mL)稀釋，有機(jī)層以飽和氯化銨水溶液(lOmL)及飽和氯化鈉水溶液(lOmL)的順序洗凈。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，獲得無色固體的粗生成物(3-溴-4-氟-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮(274mg)。將獲得的(3-溴-4-氟-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮粗生成物(56.1mg)、雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-51^吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2陽基]-胺(70,0mg，0.13Ommo1)、乙酸鈀(2.9mg，0.013mmo1)、X誦Phos(12.4mg，00261mmo1)、磷酸鉀(55.1mg，0.260mmol)的二甲基甲酰胺溶液(2mL)在超聲波照射下脫氣，在氮?dú)鈿夥障?，?00'C攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后用二氯甲烷(lOmL)稀釋，用飽和氯化鈉水溶液(lOmL)洗凈。有機(jī)層用硫酸鈉干燥后減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(二氯甲垸/甲醇=50/l)精制，獲得淡褐色固體的[3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-司嘧啶-7-基)-4-氟-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮(90.0mg，93%)。將其溶解于TFA(2mL)，加入N-乙酰半胱氨酸(43.3mg，0.265mmo1)，回流5小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(二氯甲烷/甲醇=20/1)精制，獲得黃色粉末的{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2_嗎啉_4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-^嘧啶-7-基]-4-氟-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮(44.0mg，67%)。322'H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):8.78(2H,s),7.70(lH,dd,J=7.4,L8Hz),7.48-7.18(4H,m),4.12(2H,t，J=7.7Hz)，3.83-3.50(16H,m),3.33(2H,t,J=7.7Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z507([M+H]+)。實(shí)施例l-D-174-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[5-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-17)步驟A(4-乙基-哌嗪-l-基)-(4-甲基-3-硝基-苯基)-甲酮在4-甲基-3-硝基-苯甲酸(730mg，4.03mmol)、WSCI(930mg，4.85mmo1)、HOBt(110mg，0.674mmol)及N-乙基哌嗪(608uL，4.79mmo1)中加入二氯甲烷(8mL)，攪拌13小時(shí)。反應(yīng)液用氯化銨水洗凈后用硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉后將濾液減壓濃縮，獲得(4-乙基-哌嗪-1-基)-(4-甲基-3-硝基-苯基)-甲酮(l.06g，95%)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z278([M+H]+)。步驟B(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮將步驟A獲得的(4-乙基-哌嗪-1-基)-(4-甲基-3-硝基-苯基)-甲酮(1.06g，3.82mmol)在10%鈀碳存在下，在氫氣氣氛下，在甲醇中(20mL)攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)液過濾后將濾液減壓濃縮，獲得(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮(l.Og，quant.)ESI(LC-MS正離子模式)m/z248([M+H]+)。步驟C3234-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[5-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-17)將雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d〗嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg，0.185mmo1)、卩比啶(30uL，0.37mmo1)、硫光氣(28uL，0.37mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)攪拌40分鐘，將其減壓下濃縮干燥后，加入步驟B獲得的(4-乙基-哌嗪-l-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮(卯11^，0.39011111101)，在二氯甲烷(311^)中攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)液用氯化銨水洗凈后用硫酸鈉干燥。除去干燥劑，濃縮、干燥后于其中加入TFA(2mL)，于80'C攪拌4小時(shí)。減壓下除去TFA后加入二氯甲烷，用碳酸氫鈉水溶液洗凈。有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾、濃縮，獲得粗生成物。用硅膠柱色譜法(二氯甲垸/甲烷=10/l)精制，獲得淡黃色粉末的4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸[5-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺(42mg，39%)。!H-NMR(CDCl3)5(ppm):12.5(lH,s),8.91(2H,s)，7.54(lH，s)，7.30(2Hs)，5.32(2H，s)，4.58(2H，t，J=8.1Hz),3.75-3.61(12H,m),3.25(2H，t,J=8.1Hz)，2.49-2.41(6H,m)，2.32(3H,s)，1.10(3H,t,J-7.3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z589([M+H]+)。實(shí)施例1-D-184-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯基]-酰胺(D-18)步驟AN,N-二-Boc-4-溴-2,6-二氟-苯胺324將4-溴-2，6-二氟-苯胺(10g，48mmol)溶解于DMF(100ml)，加入(Boc)20(23.1g,106mmol)及DMAP(176mg，1.44mmo1)，于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，加入水200mL，濾取生成的固體，獲得無色固體的粗生成物(18.3g,93%)。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):7.14(2H,ddd,J=l1.2,3.2,2.lHz)，1.43(18H,s)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z408，410([M+H]+)。步驟BN-Boc-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺將在步驟A獲得的N,N-二-Boc-4-溴-2,6-二氟-苯胺(9.0g，22.0mmo1)、乙酸鈀(49mg，0.218mmo1)、S-Phos(181mg，0.441mmo1)、叔丁氧基鉀(4.45g，39.7mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入l-乙基-哌嗪(4.20mL，33.1mmo1)，于60。C攪拌14小時(shí)。冷卻至室溫后加入水100mL，用乙酸乙酯(100mLX2)萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥后減壓下蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇=100/1至10/1)精制，獲得目的物(2.4g，32%)。iH-畫R(CDCl3)S:6.42(2H,dt,J=17.4,3.3Hz)，5.74(lH,s)，3.21-3.15(4H,m)，2.60-2.54(4H,m),2.46(2H，q,J=7.3Hz)，1.49(9H,s),1.12(3H,t，J=7.3Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z342([M+H]+)。步驟C3254-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,6-廣廣-苯胺將步驟B獲得的N-Boc-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺(2.4g，7.03mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入6M鹽酸水溶液(10mL)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，向其中加入5M氫氧化鈉水溶液，使pH成為8后用乙酸乙酯(50mLX2)萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥后減壓下蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(二氯甲垸/甲醇=50/1至20/l)精帝U，再溶解于最小量的二氯甲垸，加入正己垸，除去油狀成分，獲得褐色固體的目的物(l.33g，78%)。!H-NMR(CDCl3)S:6.44(2H,ddd,J=20.4,10.7，2.9Hz)，3.37(2H,s),3.07-3.04(4H，m),2.61-2.55(4H,m)，2.46(2H,q,J=7.2Hz)，U2(3H,t,J=7.2Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z242([M+H]+)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2，6-二氟-苯基]-酰胺(D-18)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage326</formula>在雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(2.48g，4.59mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入吡啶(743uL，9.19mmo1)，于0。C冷卻。向其中加入三光氣(2.73g，9.19mmo1)，升溫至室溫后攪拌l小時(shí)，減壓下蒸餾除去溶劑后再溶解于二氯甲烷(50mL)。向其中以30分鐘滴下步驟C獲得的4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺(1.33g，5.51mmol)的二氯甲垸(50mL)溶液，攪拌1步驟D小時(shí)。于其中加入二氯甲烷(100mL)后于室溫再攪拌19小時(shí)。加入二氯甲烷100mL，吸附于硅膠后減壓下蒸餾除去溶劑。將其用硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇=50/1至10/l)精制，獲得粗生成物4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯基]-酰胺。將其溶解于TFA(45mL)，加入N-乙酰半胱氨酸(1.49g，9.15mmo1)，回流6小時(shí)。減壓下蒸餾除去溶劑后加入5M-氫氧化鈉水溶液，使pH成為8，生成的固體用碳酸氫鈉水溶液(50mL)、水(50mL)、甲醇(50mL)洗凈后用硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇=100/1至10/l)精制，獲得無色固體的目的化合物(1.34g，52%)。^-畫R(薩S0-D6)S:10.15(lH,s),8,84(2H,s)，7.22(2H,s)，6.73(2H，d,J=l1.7Hz),4.01(2H,t,J=8.0Hz),3.67(8H，s)，3.26(2H,t,J=8.0Hz)，3.22-3.16(4H,m),2.48-2.44(4H,m)，2.36(2H,q,J=7.1Hz),1.03(3H，t,J=7.1Hz)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z567([M+H]+)。實(shí)施例l-D-194-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-^吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(0-19)步驟A4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸327將雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(700mg,1.30mmo1)、4-溴苯甲酸(313mg，1.56mmol)、三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀(29.7mg，0,0324mmo1)、X-Phos(61.8mg,0.130mmo1)、磷酸鉀(881mg,4.15mmol)的二甲基甲酰胺溶液(15mL)在超聲波照射下脫氣，并于氮?dú)鈿夥?、IO(TC下攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，其中加入6M鹽酸(2mL)及水(15mL)，于室溫下攪拌1小時(shí)。過濾其中析出的固體后，再加入乙酸乙酯(10mL)并照射超聲波。濾取其中的固體后，以乙酸乙酯洗凈，即制成4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-苯甲酸的黃色固體(855mg,100%)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z660(M+H)+.步驟B4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(D-19)在步驟A.中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(60.0mg，0.0卯9mmol)的DMF溶液(2mL)中，加入3-(氨基甲基)吡啶(18.4iaL,0.182mmo1)、WSCI(34.9mg,0.182mol)、HOBt(12.3mg，0.0909mmo1)、N-乙基二異丙胺(63.4pL，0.364mmo1)，再于室溫下攪拌20小時(shí)。該反應(yīng)溶液以二氯甲烷(10mL)稀釋，以水(10mL)洗凈。其有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥、減壓濃縮后，即制成4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺粗生成物的褐色固體(115mg)。328將其溶于TFA(2mL)中，加入N-乙酰半胱氨酸(32.7mg,0.200mmo1)，回流16小時(shí)。反應(yīng)溶液經(jīng)減壓濃縮，所得的殘?jiān)俳?jīng)硅膠柱色譜(二氯甲垸/甲醇=15/1)精制，即制成4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺的黃色粉末(34.0mg，73%)。'H畫NMR(DMSO-d6)S(ppm):9.04(lH,m)，8.82(2H，s),8.64(lH,s)，8.55(1H，d,J-4.3Hz),7.95(4H，s)，7.87(lH,m),7.52(lH,m)，7.14(2H,brs),4.53(2H，d，J=4.3Hz),4.13(2H,t,J=8.2Hz),3.78-3.66(8H,m)，3.32(2H,t，J=8.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z510(M+H)+.實(shí)施例l-D-20{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-苯基H4-吡啶-3-基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-20)取3-溴吡啶(300mg,1.89mmo1)、哌嗪-l-羧酸叔丁酯(389mg,2.09mmol)、三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀(43.4mg,0.0474mmo1)、Xantphos(54.9mg,0.0949mmo1)、叔丁醇鉀(469mg,4.18mmol)的甲苯溶液(6mL)在超聲波照射下脫氣，再于氮?dú)鈿夥铡?(TC下攪拌17小時(shí)。該反應(yīng)溶液經(jīng)冷卻至室溫后，再加入水(20mL)，并以二氯甲垸(20mL)萃取二次。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥后減壓濃縮，將殘?jiān)霉枘z柱色譜(二氯甲烷/甲醇=30/1)精制，即制成4-吡啶-3-基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的粗生成物的黃色液體(5步驟Al-吡啶-3-基-哌嗪32910mg)。再于其中加入TFA(5mL)，在室溫下攪拌2小時(shí)。該反應(yīng)溶液經(jīng)減壓濃縮后，再使殘?jiān)降絊CX樹脂，用甲醇(20mL)洗凈后，以2M甲醇銨溶液(20mL)萃取。洗脫液經(jīng)減壓濃縮后，即制成1-吡啶-3-基-哌嗪的黃色液體(181mg,58。/。)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z164(M+H)+.(也可參考Chem.Pharm.Bull.49(19)1314-1320而合成)步驟B{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-，密啶-7-基]-苯基H4-吡啶-3-基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-20)向?qū)嵤├?-D-19的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(60.0mg,0.0909mmol)的DMF溶液(2mL)中，加入1-吡啶-3-基-哌嗪(29.7mg,0.182mmo1)、WSCI(34.9mg，0.182mo1)、HOBt(12.3mg，0.0909mmo1)、N-乙基二異丙胺(63.4(iL,0.364mmo1)，于室溫下攪拌14小時(shí)。該反應(yīng)溶液再以二氯甲烷(10mL)稀釋，并以水(10mL)洗凈。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，進(jìn)行減壓濃縮后，即制成(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶_5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-^嘧啶-7-基)-(4-吡啶-3-基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物的褐色固體(121mg)。將其溶于TFA(2mL)中，加入N-乙酰半胱氨酸(32.7mg，0.200mmo1)并回流16小時(shí)。該反應(yīng)溶液經(jīng)減壓濃縮后，所得的殘?jiān)俳?jīng)硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇=15/1)精制，即制成{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮的黃色粉末(39.7mg，77M)。丄H-NMR(畫SO-d6)5(ppm):9.16(2H,s),8.78-8.47(2H,m),8.27(2H,d，J:8.9Hz),8.23-7.94(2H，m),7.85(2H,d,J=8.9Hz),7.46(2H,brs),4.53-3.59(20H，m),ESI(LC-MS正離子模式)m/z565(M+H)+.實(shí)施例1-D-21{4_[4_(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-3307-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-3-基哌嗪-l-基)-甲酮(D-21)步驟A4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸將雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(700mg,1.30mmo1)、4-溴-3-氟苯甲酸(341mg,1.56mmo1)、三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀(29.7mg，0.0324mmo1)、X-Phos(61.8mg，0.130mmo1)、磷酸鉀(881mg,4.15mmol)的二甲基甲酰胺溶液(15mL)在超聲波照射下脫氣，并于氮?dú)鈿夥?、IO(TC下攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，向其中加入6M鹽酸(2mL)及水(15mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)。濾取析出的固體，向其中加入乙酸乙酯(15mL)，并照射超聲波。濾取該固體，以乙酸乙酯洗凈后，即制成4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸的黃色固體(679mg,77Q/0)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z678(M+H)+.{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基H4-吡啶-3-基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-21)向步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-步驟B2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(80.0mg,0.118mmol)的DMF溶液(2mL)中，加入在實(shí)施例1-D-20的步驟A中制成的1陽吡啶-3-基-哌嗪(38.5mg,0.235mmo1)、WSCI(45.3mg，0.236mol)、HOBt(l6.0mg,0.118mmo1)、N-乙基二異丙胺(102pL，0.472mmo1)，再于室溫下攪拌15小時(shí)。該反應(yīng)溶液再以二氯甲烷(10mL)稀釋，用水(10mL)洗凈。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，進(jìn)行減壓濃縮后，即制成[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-3-氟-苯基]-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物的褐色固體(145mg)。再將其溶于TFA(2mL)中，加入N-乙酰半胱氨酸(42.4mg，0.260mmol)后回流20小時(shí)。該反應(yīng)溶液減壓濃縮后，所得的殘?jiān)俳?jīng)硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇=15/1)精制，即制成{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉—4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基H4-吡啶-3-基-哌嗪-l-基)-甲酮的黃色粉末(60.2mg，880/0)。'H畫NMR(DMSO-d6)(ppm):8,81(2H，s)，8.44(lH，d,卜2.5Hz),8.20(lH，d,J=4.9Hz)，7;0(lH,dd，J=8.7,2.5Hz)，7.78(lH,t，J=7.9Hz),7.71(lH,dd,J=8.7，l1.5Hz)，7.46(lH，d,J=11.5Hz),7.34(lH，d,J=7.9Hz),7.16(2H,brs),4.12(2H,t,J=8.2Hz),3.77-3.41(16H,m),3.31(2H，t,J=8.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z583(M+H)+.實(shí)施例1-D-22{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基L嗎啉-4-基-甲酮(D-22)在1-D-21的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(120mg，0.177mmo1)、WSCI(68mg，0.35mmo1)、HOBt(24mg,0.15mmo1)332及嗎啉(31^iL,0.35mmol)中加入二氯甲垸(4mL)，攪拌1小時(shí)。該反應(yīng)溶液經(jīng)水洗凈后，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除干燥劑并濃縮、干燥后，向其中加入TFA(2mL),并于8(TC下攪拌4小時(shí)。減壓下去除TFA后，再加入二氯甲烷，并以碳酸氫鈉水溶液洗凈。該有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾、濃縮后即制成其粗生成物。再經(jīng)硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇=10/1)精制，即制成{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基卜嗎啉-4-基-甲酮的無色固體(86mg，96。/0)。'H誦NMR(DMSO-d6)5(ppm):8.81(2H,s),7.75(lH,U^8.1Hz),7.41(1H,m)，7,29(lH，m),7,09(2H，s),4.13-4.06(2H，m)，3.71-3.45(10H,m),3.36-3.33(8H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z507(M+H)+.實(shí)施例1-D-234-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯基]-酰胺(D-23)步驟A4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺在實(shí)施例1-D-18的步驟A中制成的N，N-di-Boc-4-溴-2,6-二氟-苯胺(5.59g,13.7mmo1)、乙酸鈀(308mg，1.37mmo1)、S畫Phos(1.12g,27.4mmo1)、碳酸銫(8.93g,27.4mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入1-甲基-哌嗪(6.08mL，54.8mmo1)，并于100。C下攪拌16小時(shí)。冷卻至室溫后，加入100mL乙酸乙酯，將其用水(100mL)、飽和氯化銨水溶液(100mL)洗凈。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾去除溶劑。再經(jīng)硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇=50/1至25/l)精制后，即制成N-Boc-4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2，6-二氟-苯胺與l-Boc-4-甲基哌嗪的混合物。將其溶于乙酸乙酯(60mL)中，加入6M鹽酸水溶液(30mL)后，于室溫下攪拌3小時(shí)。再于其中加333入5M氫氧化鈉水溶液使成為pH8后，再用乙酸乙酯(100mLx2)萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾去除溶劑。將其用硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇=50/1至20/1)精制后，即制成目的物的褐色固體(2.16g，69G/0)。2.52(4H，m),2.34(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z228(M+H)+.步驟B4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯基]-酰胺(D-23)在雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(2.40g，4.45mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入吡啶(719iiL，8.89mmo1)，再冷卻至0。C。向其中加入三光氣(2.64g，8.89mmo1)，升溫至室溫并攪拌2小時(shí)。減壓下蒸餾去除溶劑后，再將其溶于二氯甲烷(50mL)。再于15分鐘中，向其中滴入上述步驟A中制成的4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺(1.52g，6.67mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液，并攪拌1小時(shí)。再于其中加入二氯甲垸(250mL)，以硅膠吸附后，減壓下蒸餾去除溶劑。再經(jīng)硅膠柱色譜(二氯甲垸/甲醇=50/1至10/1)精制后，即制成粗生成物4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}_2_嗎啉_4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2,6-二氟-苯基]-酰胺。將其溶于TFA(40mL)中，加入N-乙酰半胱氨酸(1.45g,8.90mmol)并回流13小時(shí)。減壓下蒸餾去除溶劑后，再加入5M氫氧化鈉水溶液使其成為pH8，生成的固體再以水(50mL)、甲醇(50mL)洗凈后，經(jīng)硅膠柱色譜(二氯甲垸/甲醇=50/1至10/1)精制，并再經(jīng)甲醇(100mL)洗凈，即制成目的化合物的無色固體(1.46g，590/。)。'H-NMR(DMSO誦D6)S:10.15(lH,s),8.84(2H，s)，7.23(2H,s)，6.74(2H，d，J=11.7Hz)，4.01(2H,t,J=8.2Hz),3.67(8H，s)，3.29-3.18(6H,m)，2.46-2.40(4H，m)，2.22(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z553(M+H)+.實(shí)施例1-D-244-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-2,6-二氟-苯基]-酰胺(D-24)步驟A3，5-二氟-4-(4-甲氧基-節(jié)基氨基)-節(jié)腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage335</formula>在3,4,5-三氟-芐腈(15.0g，95.5mmol)的乙腈溶液(500mL)中加入N-乙基二異丙胺(33.3mL,191mmol)與4-甲氧基-節(jié)胺(24.9mL，191mmo1)，再回流21小時(shí)。減壓下蒸餾去除溶劑后，將其溶于乙酸乙酯(500mL)中，以飽和氯化鈉水溶液(200mL)洗凈。該有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾去除溶劑。再經(jīng)硅膠柱色譜(二氯甲垸)精制，即制成目的物(26.2g,quant.)。!H-畫R(CDCl3)S:7.28-7.21(2H,m),7.10(2H,dd^K7.3,2.5Hz)，6.92-6.85(2H,m)，4.55(2H,d,J=6.1Hz),4.34(lH，brs),3.80(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z275(M+H)+,步驟B3，5-二氟-4-(4-甲氧基-芐基氨基)-苯甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage335</formula>在步驟A中制成的3，5-二氟-4-(4-甲氧基-芐基氨基)-芐腈(26.2g，95.5mmol)中，加入甲醇(300mL)、5M氫氧化鈉水溶液(150mL)，加熱回流58小時(shí)。減壓下蒸餾去除溶劑，再加入二氯甲垸(200mL)，以1M氫氧化鈉水溶液(200mLx3)萃取。該水層中再加入6M鹽酸水溶液使成為pH6后，以乙酸乙酯(300mLx2)萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾去除溶劑，將制成的固體用正己烷洗凈，即制成目的化合物的無色固體(25.6g，9P/0)。'H-NMR(CDCl3)5:7.54(2H,dd，J:8,4,2.1Hz)，7.26(2H，d，戶8,7Hz),6.89(2H，d，J=8.7Hz),4.57(2H，s)，3.81(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z292(M-H)+,步驟C-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮在步驟B中制成的3,5-二氟-4-(4-甲氧基-節(jié)基氨基)-苯甲酸(9.00g,30.7mmol)的乙腈(150mL)溶液中，加入N-乙基二異丙胺(16.0mL,92.1mmo1)、HOBt(4.15g，30.7mmo1)、WSCI(5.88g，30.7mmo1)，于室溫下攪拌10分鐘。再于其中加入l-乙基-哌嗪(4.68mL，368mmo1)，于室溫下攪拌62小時(shí)。再加入N-乙基二異丙胺(5.35mL，30.7mmo1)、HOBt(2.07g,15.3mmo1)、WSCI(2.94g,15.3mmo1)，于室溫下攪拌22小時(shí)。減壓下蒸餾去除溶劑，將其溶于乙酸乙酯(300mL)中，以飽和氯化鈉水溶液(100mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)洗凈后，其有機(jī)層再經(jīng)硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾去除溶劑。再將其用硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇=50/1至25/l)精帝lJ，即制成目的物的褐色油狀物(11.8g,99%)。!H-NMR(CDCl3)5:7.25(2H,dd,J-6.4，2.0Hz)，6.93(2H，dd，J-8.1,2.0Hz),6.90-6.85(2H,m)，4.48(2H,s),3.80(3H,s)，3.63(4H,s),2.49-2.41(6H,m)，U0(3H,t,J=7.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z390(M+H)+.步驟D(4-氨基-3,5--苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮在步驟(3中制成的[3，5-二氟-4-(4-甲氧基-節(jié)基氨基)-苯基]-(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮(11.8g,30.4mmol)的甲醇(150mL)溶液中加入鈀黑，再于氫氣氣氛下攪拌24小時(shí)。加入乙酸(15mL)之后,再于室溫下攪拌17小時(shí)。將其經(jīng)沸石過濾，減壓下蒸餾去除溶劑，將其用硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇=100/1至10/1)精制，即制成目的物的褐色固體(7.42g，91。/。)。iH-NMR(CDCl3)S:6.96(2H,dd，J-6.6，2.1Hz),3.95(2H,s),3.63(4H,brs),2.51-2.39(6H,m),1.10(3H,t,J=7.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z270(M+H)+,4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-，密啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-2，6-二氟-苯基]-酰胺(D-24)在雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(2.50g,4.63mmol)的二氯甲垸(50mL)溶液中加入吡啶(749mL,9.27mmo1)，再于冰冷中加入三光氣(2.75g,9.27mmo1)。室溫下攪拌1小時(shí)后，減壓下蒸餾去除溶劑，于其中加入二氯乙垸(IOOmL)，再加入步驟D中制成的(4-氨基-3，5-二氟-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(4.99g,18.5mmo1)，回流14小時(shí)。減壓下蒸餾去除溶劑后，經(jīng)步驟E硅膠柱色譜(二氯甲垸/甲醇=50/1至10/1)精希U，即制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-2,6-二氟-苯基]-酰胺與(4-氨基-3,5-二氟-苯基)-(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮的混合物。將其溶于TFA(40mL)中，加入N-乙酰半胱氨酸(1.13g,6.95mmol)回流14小時(shí)。減壓下蒸餾去除溶劑，再加入5M氫氧化鈉水溶液使其成為pH8，再加入水(500mL)以二氯甲烷(lLx3)萃取，減壓下蒸餾去除溶劑，之后經(jīng)硅膠柱色譜(二氯甲垸/甲醇=40/1至10/1)精制，再以甲醇(100mL)洗凈，即制成目的化合物的黃色固體(1.31g，51。/。)。'H-NMR(CDCl3)5:10.88(lH,s),8.91(2H,s),7.07(2H，dd,:N11.2,3.6Hz),5.33(2H,s),4.23(2H，t，J=8.4Hz),3.84-3.73(10H，brm),3.56-3.49(2H,brm),3.26(2H,t,J=8.4Hz),2.59-2.38(6H，m),Ul(3H,t,J=7.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z595(M+H)+.實(shí)施例l-D-25{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2，3-01]嘧啶-7-基]-4-甲基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮(D-25)步驟A(3-溴_4-甲基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮在3-溴-4-甲基苯甲酸(50mg,0.23mmol)的二氯甲垸溶液(2mL)中加入WSCI(67mg，0.348mmo1)、嗎啉(24pL，0.278mmo1)、N，N-二甲基氨基吡啶(28mg,0.232mmo1)，于室溫下攪拌16小時(shí)。再于反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯(10mL)萃取二次。該有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水(10mL)洗凈，用硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓蒸餾去除而得到殘?jiān)?，再將該殘?jiān)?jīng)硅膠柱色譜(二氯甲垸/甲醇=50/1)精制后，即制成(3-溴-4-甲基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮的黃褐色固體(68mg,100%)。iH-NMR(CDCl3)5(ppm):7.59(lH,d，J-1.5Hz),7.26(lH,s)，7.25(lH,d,卜3381.5Hz),3.69(8H,s),2.42(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z284,286(M)+.步驟B(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4國(guó)基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶畫7-基]-4-甲基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮(D-25)取雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg,0.093mmo1)、步驟A中制成的(3-溴-4-甲基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮(68mg,0.232mmo1)、Pd2(dba)3(8.5mg,0.0093mmol)、S-Phos(7.6mg，0.0186mmol)、磷酸鉀(39mg，0.186mmol)的二甲基甲酰胺(lmL)溶液，在超聲波照射下脫氣，并于10(TC下攪拌4小時(shí)。該反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，再于其中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯(10mL)萃取二次。將該有機(jī)層用飽和食鹽水(10mL)洗凈、硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓蒸餾去除而得到殘?jiān)?，將該殘?jiān)霉枘z柱色譜(二氯甲垸/甲醇=50/1)精制，即制成[3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-苯基]-嗎啉_4-基-甲酮的褐色油狀物質(zhì)(70mg，100%)。將其溶于TFA(2mL)中，于N-乙酰半胱氨酸(30mg,0.184mmol)存在下回流4小時(shí)。將該反應(yīng)溶液減壓濃縮，所得的殘?jiān)俳?jīng)硅膠柱色譜(二氯甲烷/丙酮=5/1至2/l)精制，即制成目的化合物的黃褐色粉末(20mg，43%)?；怰(CDCl3)S(ppm):8.89(2H,s),7.33(2H,d,風(fēng)2Hz),7.27(lH，d,風(fēng)7Hz),7.25(2H,dd,J=7.7,1.5Hz),5.39(2H,s)，3.98(2H,t,J=8.2Hz),3.68(16H，brs)，3.32(2H,t,J=8.2Hz)，2.29(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z503(M+H)+.339實(shí)施例l-D-265-(7-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-26)步驟A4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯甲醛將雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(300mg,0.556mmo1)、2-(4-溴-苯基)-[l，3]二氧雜環(huán)戊烷(178mg,0.778mmol)、Pd2(dba)3(13mg,0.014mmol)、X-Phos(27mg,0.056mmol)、磷酸鉀(236mg,1.112mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液在超聲波照射下脫氣，于IOO'C下攪拌14小時(shí)。該反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，再加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯(50mL)萃取二次。將有機(jī)層用飽和食鹽水(50mL)洗凈、用硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓蒸餾去除，即制成{5-[7-(4-[1,3]二氧雜環(huán)戊垸-2-基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物的褐色油狀物質(zhì)(367mg,96%)。將其溶于THF(6mL)中，加入1M鹽酸(2mL)后，于室溫下攪拌3小時(shí)。再于反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯(50mL)萃取二次。將該有機(jī)層用飽和食鹽水(50mL)洗凈、用硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓蒸餾去除而得到殘?jiān)?，將該殘?jiān)?jīng)硅膠柱色譜(二氯甲垸/甲醇=30/1)精制后，即所制成目的化合物的茶褐色粉末(345mg,96n/。，2steps)。!H-NMR(DMSO-D6)5(ppm):9.87(lH，s),8.99(2H,s),8.06(2H,d，卜8.8Hz),7.91(2H，d,J=8.8Hz),7.21(4H,d，J=8.3Hz)，6.89(4H,d,J=8.3Hz)，4.79(4H,s)3403.73(6H,s),3.34(4H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z644(M+H)+.步驟A中的目的化合物亦可以下的方法合成。將雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3陽d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg,0.093mmo1)、4-溴-苯甲醛(22mg，0.121mmol)、Pd2(dba)3(8.5mg,0.0093mmo1)、S-Phos(7.6mg,0.0186mmo1)、磷酸鉀(39mg,0.186mmol)的二甲基甲酰胺(lmL)溶液在超聲波照射下脫氣，于IO(TC下攪拌16小時(shí)。該反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，再加入飽和氯化銨水溶液，并以乙酸乙酯(10mL)萃取二次。將該有機(jī)層用飽和食鹽水(10mL)洗凈、用硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓蒸餾去除而得到殘?jiān)?，將該殘?jiān)靡颐严磧簦粗瞥赡康幕衔锏牟韬稚勰?29mg,49。/。)。5-(7-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-26)在4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲醛(76mg,0.118mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入l-甲基哌嗪(4(HiL，0.354mmo1)、三乙酰氧基硼氫化鈉(l00mg,472mmo1)、乙酸(12.6pL,0.236mmo1)，于室溫下攪拌40小時(shí)。之后于反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯(10mL)萃取二次。將該有機(jī)層再經(jīng)飽和食鹽水(10mL)洗凈、用硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓蒸餾去而得到殘?jiān)?，將該殘?jiān)?jīng)硅膠柱色譜(二氯甲烷/2M-甲醇銨-100/1至30/1)精制后，即制成雙-(4-甲氧基-芐基)-(5-{7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基)-胺的褐色粉末(44mg，51。/。)。步驟B341再將其溶于TFA(lmL)中，于N-乙酰半胱氨酸(20mg，120mmol)存在下回流4小時(shí)。該反應(yīng)溶液經(jīng)減壓濃縮得到殘?jiān)?，將該殘?jiān)?jīng)硅膠柱色譜(二氯甲垸/2M-甲醇銨-100/1至10/1)精制后，即制成目的化合物的黃褐色粉末(26mg，90%)。'H-畫R(DMSO-D6)S(ppm):8.81(2H,s),7.82(2H,d，風(fēng)3Hz)，7.33(2H,d,J=8.3Hz),7.08(2H,s),4.08(2H，t,J=7.3Hz),3.70(4H,s),3.56(2H,s)，3.34(10Hbrs)，3.00(4H，s),2.63(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z488(M+H)+.實(shí)施例1-D-27嘧啶-7-基]-苯基-甲酮(D-27)使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d〗嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，并使用苯甲酰氯(32pL)代替乙酸酐，再以與實(shí)施例1-D-01同樣的方法，制成(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-苯基-甲酮的粗生成物，再依照脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB化，即制成目的化合物(D-27)的黃色固體(3.8mg,20。/。)。iH漏畫R(DMSO-d6)5:8.79(2H,s)，7.49-7.39(5H,m)，7.15(2H,s),4.11(2H,t,J=8.1Hz),3.42-3.27(8Hm)，3.24(2H,t,J=8.1Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z404(M+H)+.實(shí)施例l-D-284-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸苯酰胺(D-28)342使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，并使用異氰酸苯酯(30pL)代替異氰酸乙酯，再以與實(shí)施例1-D-03同樣的方法，即制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸苯酰胺的粗生成物，再依照脫保護(hù)法1'進(jìn)行脫P(yáng)MB化，即制成目的化合物(D-28)的黃色固體(4.2mg，25%)。!H-NMR(DMSO-d6)S:8.85(2H,s)，7.53(2H,d,卜7.8Hz)，7.36(2H,t,J:8.1Hz),7.19(2H,s),7.07(lH，t,J=7.6Hz),4.05(2H,t，J=8.5Hz),3.79-3.73(8H,m),3.23(2H，t，J=8.5Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z419(M+H)+.實(shí)施例l-D-29{[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羰基]-氨基卜乙酸乙酯(D-29)-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羰基)-氨基]-乙酸乙酯在雙-(4-甲氧基-芐基)—[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)的二氯乙垸溶液(2mL)中加入三乙胺(260pL)、異氰酸乙酸乙酯(208)aL)，再回流3小時(shí)。使其冷卻至室溫后，再于其中加入飽和氯化銨水溶液，使其通過華特門管。該制成的有機(jī)層再于減壓下濃縮，經(jīng)硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇=1/0至100/1)精制，即制成目的物的粗生成物(127mg,quant.)。步驟A343步驟B([4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基]-氨基卜乙酸乙酯(D-29)使用步驟A中制成的[(4-(2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基L2-嗎啉-4-基-5,6-二氫—耽咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基)-氨基]-乙酸乙酯(30mg)，按照脫保護(hù)法1進(jìn)行脫P(yáng)MB化，即制成目的化合物(D-29)的黃色固體(8.5mg,收率31。/。)。'H-NMR(薩SO-d6)5:8.98(lH,t，J:5.4Hz)，8.82(2H，s)，7.15(2H，s)，4.15(2H，q,J=7.3Hz),4.11(2H,d,J=3.9Hz),3.95(2H,t，J=8.5Hz),3.71(8H,dd，J=16.6，4.9Hz)，3.20(2H,t,J=8.5Hz),1.21(3H,t,J=7.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z429(M+H)+.實(shí)施例l-D-303-{[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羰基]-氨基)-丙酸乙酯(D-30)3-[(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羰基)-氨基]-丙酸乙酯使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，并使用3-異氰酸-丙酸乙酯(244pL)代替異氰酸乙酸乙酯，再以實(shí)施例l-D-29的步驟A同樣的方法，即制步驟A344成目的物的粗生成物(114mg，quant.)。步驟B3-{[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羰基]-氨基l丙酸乙酯(D-30)使用步驟A中制成的3-[(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2_嗎啉_4_基_5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羰基)-氨基]-丙酸乙酯(3Omg)，按照脫保護(hù)法1進(jìn)行脫P(yáng)MB化，即制成目的物(D-30)的黃色固體(3.7mg,190/0)。iH-畫R(DMSO-d6)5:8.80(2H,s),7.15(2H,s)，4.07(2H,q，J:7.3Hz),3.94(2H,t，J=8.5Hz),3.70(8H,s),3.51(2H，q,J=6.1Hz),3,17(2H,t,J=8.5Hz)，2.56(2H,t，J=6.1Hz)，1.17(3H,t,J=7.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z443(M+H)+.實(shí)施例l-D-314-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-司嘧啶-7-羧酸氨基甲?；谆?酰胺(D-31)-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羰基)-氨基]-乙酸在實(shí)施例1-D-29的步驟A中制成的[(4-{2，-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-[2,5，]聯(lián)吡啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基)-氨基]-乙酸乙酯(97mg)的THF溶液(3mL)中加入5M氫氧化鈉水溶液(1.5mL)，再回流1小時(shí)。濾取生成的固體后，即制成目的物的粗生步驟A345成物(51mg,54。/。)。步驟B4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸氨基甲?；谆?酰胺在步驟A中制成的[(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-妣咯并[2,3-d]嘧啶-7-羰基)-氨基]-乙酸(30mg)的DMF溶液(lmL)中加入氯化銨(5.0mg)、N-乙基二異丙胺(41pL)、H0Bt(6.3mg)、WSCI(13.4mg)，于8(TC下攪拌3小時(shí)。再于其中加入水，濾取生成的固體，即制成目的物的粗生成物(27mg，91。/。)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,34]嘧啶-7-羧酸氨基甲?；谆?酰胺(D-31)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage346</formula>使用步驟B中制成的4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉—4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸氨基甲?；谆?酰胺(27mg)，按照脫保護(hù)法1進(jìn)行脫P(yáng)MB化，即制成目的化合物(D-31)的黃色粉末(13.8mg,收率81%)。!H-NMR(DMSO-d6)S:9.10(lH，t,風(fēng)4Hz),8.81(2H,s),7.54(lH,brs)，7.23(lH,brs),7,13(2H,s)，3.94(2H,t,J=8.5Hz),3"0(2H,d，J=4.4Hz),3.81(4H，t，J=4.4Hz),3.67(4H，t，J=4.4Hz)，3.18(2H，t，J=8.5Hz),ESI(LC-MS正離子模式)m/z400(M+H)+.實(shí)施例l-D-324-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-(1]嘧啶-7-步驟C羧酸(2-氨基甲酰基-乙基)-酰胺(D-32)步驟A3-[(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基)-氨基]-丙酸在實(shí)施例1-D-30的步驟A中制成的3-[(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基〉-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基)-氨基]-丙酸乙酯(84mg)的THF溶液(3mL)中加入5M氫氧化鈉水溶液(1.5mL)，再回流1小時(shí)。濾取生成的固體，即制成目的物的粗生成物(78.2mg,97%)。4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨基甲?；?乙基)-酰胺在步驟A中制成的3-[(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}_2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羰基)-氨基]-丙酸(401^)的DMF溶液(lmL)中加入氯化銨(6.5mg)、N-乙基二異丙胺(53pL)、HOBt(8.3mg)、WSCI(17.6mg)，再于80。C下攪拌3小時(shí)。于其中加入水，濾取生成的固體，即制成目的物的粗生成物(33.5mg,84M)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨基甲酰基-乙基)-酰胺(D-32)步驟B步驟C347取步驟B中制成的4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨基甲?；?乙基)-酰胺(33.5mg)，按照脫保護(hù)法1進(jìn)行脫P(yáng)MB化，即制成目的化合物(D-32)的黃色粉末(17.5mg,收率83%)。'H匿NMR(DMSO陽d6)S:8.80(2H，s)，8.75(lH,t，J-5.6Hz),7.34(lH，brs),7.13(2H,s),6.83(lH,brs)，3.93(2H,t,J=8.5Hz)，3.69(8H，brs),3.48-3.43(2H，m),3.16(2H,t，J=8.5Hz),2,33-2.31(2H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z414(M+H)+.實(shí)施例l-D-33{[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3^]嘧啶-7-羰基]-氨基卜乙酸(D-33)取實(shí)施例1-D-31的步驟A中制成的[(4-(2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3^]嘧啶-7-羰基)-氨基〗-乙酸(20mg)，按照脫保護(hù)法1進(jìn)行脫P(yáng)MB化，即制成目的化合物(D-33)的黃色固體(10.8mg,收率86%)。'H-NMR(DMSO畫d6)S:9.02(lH,s),8.81(2H,s),7.14(2H,s),3.97-3.91(4H,m),3.80-3.75(4H,m),3.69-3.65(4H,m),3.18(2H,t，J=8.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z401(M+H)+.實(shí)施例1-D-343-{[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羰基]-氨基)-丙酸(D-34)348使用實(shí)施例1-D-32的步驟A制成的3-[(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羰基)氨基]-丙酸(38mg)，依照脫保護(hù)法進(jìn)行脫P(yáng)MB化，得到目的化合物(D-34)的黃色固體(12.5mg，收率52%)。^-NMR(DMSO-d6)S:8.80(2H,s)，7.13(2H,s),3.93(2H,t,J=8.5Hz),3.68(8H,brs),3.44-3.46(2H,m),3,15(2H,t,J=8.5Hz),2.45(2H，t,J=5.9Hz),ESI(LC-MS正離子模式)m/z415(M+H)+。實(shí)施例l-D-354-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸(D-35)將雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg,0.185mmo1)、琥珀酸酐(36mg,0.37mm01)的二氯乙烷溶液(2mL)，在80。C下攪拌15小時(shí)。再經(jīng)減壓去除二氯乙垸，于殘?jiān)屑尤爰状迹搼覞岬幕旌衔锝?jīng)過濾后，即制成4-[4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸的粗生成物的無色固體(100mg)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z640(M+H)+。再將該制成的4-[4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸粗生成物(40mg)溶于TFA(2mL)中，并回流4.5小時(shí)。反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮后，于該所得的殘?jiān)屑尤胩妓釟溻c水溶液，以二氯甲垸洗凈。將水層用1M鹽酸水溶349液中和生成的沉淀物，將該沉淀物經(jīng)濾取后用水洗凈，即制成4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸的無色粉末(16mg,67。/。)。^-NMRpMSO-Ds^.OSpJisM.UpH^SJHz^W-3.73(8H，m),3.36(2H，t，=6.4Hz),2.72-2.67(2H，m),3.20(2H，t,J=8.2Hz),2.72-2.64(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z400(M+H)+.實(shí)施例l-D-36、l-D-375-[7-(5-溴-吡啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1〗嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-36)5-[7-(6-氟-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-司嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-37)將雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(81mg)與2-氟-5-溴吡啶(30pL)，按照實(shí)施例1-0誦25的步驟8中同樣的方法制成{5-[7-(5-溴-口比啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺、{5-[7-(6-氟-卩比啶畫3-基)-2-嗎啉-4畫基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1〗嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物，接著將其分別按照脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB化，即制成目的物(D-36)的無色粉末(5mg，32。/。)及(D-37)的無色粉末(7mg,63。/。)。D-36:!H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):8.83(2H,s),8.57(lH,d,J-8.7Hz)，8.46(lH,d，J=2.5Hz)，8.02(lH，dd，J=8.7,2.5Hz),4.20(3H，t，J=7.9Hz),3.72(8H,m)，3.26350(2H,t,J=7.9Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z455,457(M+H)+.D-37:!H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):8.82(2H,d,J:1.2Hz)，8.62(lH,s),8.49(lH,t，J=7.9Hz),7.24(lH,m),7.12(2H，s),4.11(2H,t，J=8.2Hz)，3.70(8H,s),3.37(2H,t,J=8.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z395(M+H)+.實(shí)施例l-D-384-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酰胺(D-38)O使用實(shí)施例1-D-35中制成的4-[4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸(50111g,0.078mmo1)，以及替代嗎啉的氯化銨(0.23mmo1)，以與實(shí)施例1-D-22同樣的方法操作，即制成4-[4-(2-雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4—基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酰胺的粗生成物的無色固體。ESI(LC-MS正離子模式)m/z639(M+H)+將該制成的4-[4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酰胺的粗生成物，按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫保護(hù)。g卩，將其溶于TFA(2mL)中，并回流4小時(shí)。反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮后，將所得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(二氯甲垸/甲醇=10/1)精制，即制成無色粉末的4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酰胺(3mg,10。/0)。^-醒1^3(:000)5:9.28(211，4.50-4.41(211,111),4.19-3.89(固m),3.55-3.34(2H,m)，3.11-2.76(2H,m).351ESI(LC-MS正離子模式)m/z399(M+H)+.實(shí)施例l-D-394-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸2-甲氧基-乙酯(D-39)使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(40mg)，以及替代乙酸酐的氯甲酸-2-甲氧基-乙酯(0.021mL)，以與實(shí)施例1-D-01同樣的方法操作，即制成4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸2-甲氧基-乙酯的無色油狀粗生成物(60mg)。將該制成的4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸2-甲氧基-乙酯的無色油狀粗生成物(60mg)，按照前述的脫保護(hù)反應(yīng)方法2進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸2-甲氧基-乙酯的無色固體(21mg，720/0)。^-NMR(CDCl3)S:8.89(2H，s)，5,34(2H，brs)，4.42(2H，t，P4.5Hz)，4.09(2H，t，J=8.4Hz),3.91-3.74(8H,m),3.70(2H,t,J=4.5Hz),3.40(3H，s)，319(2H，t,J=8.6Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z402(M+H)+.實(shí)施例1-D-404-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7誦羧酸烯丙酯(D-40)〔o〕o使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]352嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(41.4mg,0.0769mmol)，以及替代乙酸酐的氯甲酸烯丙酯(17^iL,0.160mmo1)，再按照實(shí)施例1-D-01同樣的方法操作，即制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸烯丙酯的粗生成物。再按照前述的脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，即制成目的化合物(D-40)的無色粉末(27.0mg,92%)o^-NMR(CDCl3)S(ppm):8.89(2H,s),6.01(2H,ddt,J:17.3,10.4,5.6Hz),542(2H,ddt，J=17.3，1.5,1.5Hz),5.29(2H,ddt,J=10.4，1.5,1.3Hz),4.78(2H,ddd，J=5.6,1.5，1.3Hz)，4.10(2H,t,J=8.6Hz),3.89-3.73(8H，m),3.19(2H，t，J=8.6Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z384(M+H)+.實(shí)施例l-D-41<formula>formulaseeoriginaldocumentpage353</formula>4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7_基]^_(2_二甲基氨基_乙基)_苯甲酰胺(1>41)使用實(shí)施例l-D-19的步驟A中制成的4-(4-(2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-苯甲酸(53.4mg)，和替代3-(氨基甲基)吡啶的N,N-二甲基乙二胺(18pL)，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法操作，即制成4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB化，即制成目的化合物(D-41)的無色固體(21.7mg,550/。)。!1^111(0]^80畫016)5:8.82(211,3),8.25(111,^=5.61^),7.95-7.86(4H，m)，7.07(2H，s),4.12(2H,t，J=8.3Hz),3.77-3.75(8H,m)，3.38-3.25(4H，m)，2.40(2H，t，J=6.8Hz)，2.18(6H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z490(M+H)+.實(shí)施例l-D-42{4-[4-(2-氨基醫(yī)嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-苯基}-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-42)使用實(shí)施例l-D-19的步驟A中制成的4-(4-(2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-司嘧啶-7-基)-苯甲酸(53.4mg)，以及代替3-(氨基甲基)P比啶的l-甲基-哌嗪(18^iL)，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法操作，即制成[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基)-苯基]_(4_甲基_哌嗪_1_基)_甲酮的粗生成物。再按照實(shí)施例中的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB化，即制成目的化合物(D-42)的無色固體(9.0mg,22%)。!H-NMR(DMSO-d6)5:8.80(2H,s)，7.89(2H，d,J:8.8Hz)，7.42(2H，d，J:8.8Hz)，7.04(2H，s),4.10(2H，t，J=8.3Hz)，3.74-3,65(8H,m)，3.55-3.45(4H，brm)，3.45-3.42(2H,m)，2.34-2.27(4H，brm),2.18(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z502(M+H)+.實(shí)施例l-D-43N-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基)-乙酰胺(D-43)通過雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(81mg)，以及替代實(shí)施例1-D-08中的4-溴苯甲酸甲酯的乙?；?(4-溴-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(在乙腈中，在DMAP存在下，由N-(4-溴-苯基)-乙酰胺與碳酸二-叔丁酯制成,94mg)，以與實(shí)施例1-D-08同樣的方法操作，制成乙酰基-[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)354-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物，再按照脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB化，即制成目的物(D-43)的淡黃色粉末(7mg,17。/。)。!H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):9.87(lH,s),8.80(2H,s),7.74(2H,J^9.2Hz)，7.58(2H,J=9.2Hz),7.06(2H,s),4.05(2H,t,J=7.6Hz),3.69(8H,brs),3.27(2H,t,J=7.6Hz),2.03(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z433(M+H)+.實(shí)施例1-D-44N-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲磺酰胺(D-44)通過雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(81mg)，以及代替實(shí)施例1-D-08的4-溴苯甲酸甲酯的甲磺?；?(4-溴-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(在乙腈中，在DMAP存在下，以N-(4-溴-苯基)-甲磺酰胺與碳酸二-叔丁酯制成,105mg)，以與實(shí)施例1-D-08同樣的方法操作，制成甲磺?；?[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物，再按照脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB化，即制成目的物(D-44)的淡黃色粉末(12mg,10。/。)。，H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):9.56(lH，s),8.81(2H，s),7.82(2H,d，風(fēng)9Hz),7.24(2H,d,J=8.9Hz),7.08(2H,s),4.06(2.H,t,J=8.5Hz),3.70(8H,brs),3.29(2H,t,J=8.5Hz),2.95(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z469(M+H)+.實(shí)施例l-D-45N-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜乙酰胺(D-45)355通過雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(81mg)，以及代替實(shí)施例1-D-08中4-溴苯甲酸甲酯的乙?；?(3-溴-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(在乙腈中，在DMAP存在下，由N-(3-溴-苯基)-乙酰胺與碳酸二-叔丁酯制成，94mg)，以與實(shí)施例1-D-08同樣的方法操作，制成乙酰基-[3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-，密啶-7-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物，再按照脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB化，即制成目的物(D-45)的淡黃色粉末(5mg,8n/。)。'H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):9.92(lH,s)，8.81(2H,s),8.30(lH,s)，7.48(1H，d,J=8.1Hz)，7.28(lH,t,J=8.1Hz),7.12(lH,s),7.09(2H,s),4.05(2H，t，J=8.3Hz),3.75畫3.63(8H,m),3.26(2H,t,風(fēng)3Hz)，2.05(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z433(M+H)+.實(shí)施例1-D-464-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺(D-46)按照與實(shí)施例1-D-03同樣的方法，使用雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(40mg)，以及代替異氰酸乙酯的硫代異氰酸(2-嗎啉-4-基-乙基)酯(0.38mL)，即制成4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羥酸的粗生成物。使用該4-(2-雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代356羥酸的粗生成物(18mg),按照前述的脫保護(hù)反應(yīng)方法2進(jìn)行脫保護(hù)，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺的無色粉末(711^，21%)。^-NMR(DMSO-D6)&11.02(lH,brs)，8.84(2H,s)，7.27(2H,brs)，4.30(2H,t，J=8.4Hz),4.19-3.32(20H,m),3.23(2H，t,J=8.4Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z472(M+H)+.實(shí)施例1-D-474-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(D-47)使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(54mg)，以及代替異氰酸乙酯的異氰酸3-三氟甲基苯酯(56.1^L)，以與實(shí)施例1-D-03同樣的方法，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的粗生成物，再按照脫保護(hù)方法l，進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-47)的無色固體(8.2mg,17。/。)。!H-NMR(TFA-d0&9.26(2H，s)，7.76-7.71(2H，m)，7.68-7.64(2H，m)，4.59(2H，t,J=7.8Hz)，4.26-4.14(9H,m)，3.42(2H,t,J=7.8Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z487(M+H)+.實(shí)施例1-D-48N-(5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基卜N,N，,N，-三甲基-乙烷-l,2-二胺(D-48)(5-[7-(6-氯-卩比啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4-基]-嘧啶-2-基}-雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-胺步驟A將2-氯-5-碘吡啶(67mg,0.27mmo1)、雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉_4-基-6,7-二氫-5&吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(1001^，0.18111mol)、Pd2(dba)3CHCl3(19mg,0.018mmol)、BINAP(17mg，0.02mmo1)、碳酸銫(181mg，0.55mmol)的甲苯溶液(10mL)在超聲波照射下脫氣，再于氮?dú)鈿夥罩?、IO(TC下攪拌14小時(shí)。該反應(yīng)液冷卻至室溫后，以水稀釋并以乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗凈、硫酸鎂干燥后，過濾去除硫酸鎂。濾液經(jīng)減壓濃縮后，其殘?jiān)俳?jīng)硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=3/1)精制，即制成{5-[7-(6-氯-妣啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基]-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的黃色固體(43mg，36。/。)。!H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.99(s，2H),8.92(d，lH,J-3.1Hz),8.14(dd,lH,J=3.1Hz，J=8.8Hz),7.61(dd，lH,J=3.1Hz,J=8.8Hz),7.17(d,4H,J=8.7Hz),6.86(d,4H,J=8.7Hz),4.81(s,4H),4.11(m,2H),3.80(S，14H),3.36(t，2H，J=8.0Hz).步驟BN-(5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基卜N，N，，N，-三甲基-乙垸-l,2-二胺(D-48)將步驟A中制成的(5-[7-(6-氯-卩比啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺(2001^,0.3Ommol)、N,N,N，-三甲基乙二胺(60nL,46mmo1)、Pd2(dba)3CHCl3(20mg,0.019mmol)、叔丁醇鈉(44mg,0.45mmo1)、2,8,9-三異丁基-2,5,8,9-四氮雜-l-磷雜二環(huán)[3.3.3]H^—碳烷(31mg,0.092mmol)的甲苯溶液(60mL)在超聲波照射下脫氣，再于氮?dú)鈿夥罩谢亓?小時(shí)。該反應(yīng)液冷卻至室溫后，以水稀釋，并經(jīng)二氯甲垸萃取。其有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾去除硫酸鎂后，將濾液減壓濃縮，將殘?jiān)俳?jīng)硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇=30/1)精制，即制成N-[5-(4-(2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}_2_嗎啉_4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]^^^-三甲基-乙烷-l,2-二胺的粗生成物的淡黃色固體(110mg)。再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物的黃色粉末(40mg，54。/。)。"H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.84(2H，s),8.38(lH,d,卜2.6Hz)，8.06(lH,dd,J=2.6,9.5Hz),6.63(lH，d,J=9.1Hz),4.09(2H，t,J=8.2Hz),3.80(8H，s)，3.71(2H，t,J=7.2Hz),3,30(2H,t,J=8.2Hz),3.08(3H,s)，2.67(2H,t,J=7.2Hz),2.42(6H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z477(M+H)+.實(shí)施例l-D-495-{7-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5&吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-49)使用實(shí)施例1-D-48的步驟A中制成的{5-[7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺(200mg,0.307mmo1)，以及代替N,N,N，-三甲基乙二胺的N-乙基哌嗪(59pL,0.461mmo1)，再以實(shí)施例1-D-48同樣的方法操作，即制成(5-{7-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-口比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-噴啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺粗生成物的黃色固體(160mg)。再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-49)的黃色粉末(61mg,57M)。!H-NMR(CDCl3)S(ppm):8.88(2H，s),8.50(lH,d,^2.9Hz),8.07(lH，dd,J359=2.8,9.1Hz),6.47(lH,d,J=8.9Hz),5.34(2H,s),4.06(2H,t,J=8.2Hz),3.80(8H,s)3.56(4H,t,J=5.0Hz),3.28(2H，t,J=8.0Hz)，2.64(4H，t,J=5.0Hz)，2.52(2H,q,J=7.2Hz)，2.42(3H,t,J=7.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z489(M+H)+.實(shí)施例l-D-505-(7-乙磺酰基-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3^]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-50)以與實(shí)施例l-D-02同樣的方法，使用雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(40mg)，以及代替甲磺酰氯的乙磺酰氯(0.70mL)，即制成雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(7-乙磺?；?2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺的粗生成物。再使用該粗生成物(10mg)，按照前述的脫保護(hù)方法2的方法進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成5-(7-乙磺?；?2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺的無色粉末(4mg,65。/。)。!H-NMR(DMSO-D6)5:8.79(2H,s),7.20(2H,s)，4.00(2H,t，P8.3Hz),3.73(2H,q,J=7.3Hz),3.72-3.63(8H,m)，3.26(2H，t,J=8.3Hz)，1.24(2H，t，J=7.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z392(M+H)+.實(shí)施例1-D-515-[2-嗎啉-4-基-7-(丙烷-l-磺酰基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-51)以與實(shí)施例1-D-02同樣的方法，使用雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎360啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(40mg)，以及代替甲磺酰氯的丙烷-l-磺酰氯(0.70mL)，即制成雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-[2-嗎啉-4-基-7-(丙烷-l-磺酰基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基]-胺的粗生成物。再使用該雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-[2-嗎啉-4-基-7-(丙垸-1-磺?；?-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基]-胺的粗生成物(12mg)，按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成5-[2-嗎啉-4-基-7-(丙烷-1-磺?；?-6,7-二氫-5&吡咯并[2，3-，密啶-4-基]-嘧啶-2-基胺的無色粉末(5.4mg,77。/0)。^-麗11,80-06)5:8.79(21^),7.19(2恥3.99(1叫=8.2叫，3.73-3.64(8H,m),3.57(2H,t，J=7.7Hz),3.25(2H,t，J=8.2Hz),1.80-1.69(2H，m),0.97(3H，t，J=7.5Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z406(M+H)+.實(shí)施例l-D-523-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-亞乙基二胺基]-苯甲酸甲酯(0-52)使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(15.0mg,0.0278mmo1)，以及代替4-溴苯甲酸甲酯的3-溴苯甲酸甲酯(7.1mg,0.033mmo1)，以與實(shí)施例1-D-08同樣的方法，即制成3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸甲酯的粗生成物。再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-52)的黃色粉末(10.4mg,86。/0)。!H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):9.00(lH,s),8.80(2H,s),7.74(lH,d，J=8.1Hz),7.60(lH,d,J=7.3Hz),7.51(lH,dd,J=8.1,7.3Hz),7.16(2H,brs),4.10(2H，t，J=7.6Hz)，3.84(3H,s)，3.79-3.66(8H,m)，3.28(2H,t，J=7.6Hz).361ESI(LC-MS正離子模式)m/z434(M+H)+.實(shí)施例l-D-53(3畫[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)畫2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜嗎啉-4-基-甲酮(D-53)步驟A3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸使用實(shí)施例1-D-52中制成的3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸甲酯(224mg,0.332mmo1)，按照實(shí)施例1-D-09同樣的方法進(jìn)行水解，即制成3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸的黃色固體(207.5mg,95。/0)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z660(M+H)+.步驟B{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-苯基卜嗎啉-4-基-甲酮(D-53)使用步驟A中制成的3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}_2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-苯甲酸(38.2111§，0.0579mmol)代替4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-3625,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸，并使用嗎啉(10.1pL,0.116mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，即制成{3-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}_2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮的粗生成物的黃色液體(37mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-53)的黃色粉末(22.3mg,78%)。'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):8.81(2.0H,s)，7.90(lH,d,:^7.6Hz),7.89(1H,brs),7.47(lH,dd,J=8.1，7.6Hz)，7.20(2H,brs)，7.07(lH,d，J=8.1Hz),4.13(2H,t，J=8.1Hz),3.78-3.37(16H,m),3.30(2H，t,J=8.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z489(M+H)+.實(shí)施例l-D-54{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-司嘧啶-7-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-54)使用實(shí)施例1-D-53的步驟A中制成的3-(4-(2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基)-苯甲酸(38.2mg，0.0579mmol)代替4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}_2_嗎啉_4_基_5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基)-苯甲酸，并使用N-甲基哌嗪(13.0pL，0.116mmo1)代替3-(氨基甲基)吡啶，以與實(shí)施例l-D-19的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，即制成{3-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-苯基卜(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物的黃色液體(31mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-54)的黃色粉末(20.0mg，680/0)。iH-NMR(DMSO-d6)5(ppm):8.82(2H,s),8.02(lH,d,J:8.1Hz),7.87(lH,s),7.50(lH,dd，J=8.2,7.6Hz),7.18-7.04(3H,m),4.11(2H，t,J=7.9Hz),3.79-3.65(8H,m)，3.43-2.99(腿,m)，2.83(3H,s).363ESI(LC-MS正離子模式)m/z502(M+H)+.實(shí)施例l-D-553-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺(D-55)使用實(shí)施例1-D-53的步驟A中制成的3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-苯甲酸(38.2mg,0.0579mmol)代替4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸，使用N,N-二甲基乙二胺(15.1pL,0.U6mmol)代替3-(氨基甲基)卩比啶，以實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，即制成3-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物的黃色液體(29mg)，按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-55)的黃色粉末(17.2mg,6P/。)。!H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):8.83(2H,s)，8.77陽7.44(4H,m),7.11(2H，brs)5.01(lH,m),4.13(2H,t,J=7.3Hz),3.83-3.17(14H,m),2.87(6H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z4卯(M+H)+,實(shí)施例1-D-564-{[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羰基]-氨基)-苯甲酸乙酯(D-56)使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]364嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以及代替異氰酸乙酯的4-異氰酸-苯甲酸乙酯(206pL)，以與實(shí)施例1-D-03同樣的方法，即制成4-[(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯的粗生成物。再對(duì)該化合物(20mg)按照前述的脫保護(hù)方法l，進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-56)的無色固體(8.6mg,640/0)。^墨NMR(TFA-d!)5:9.11(2H,s)，8.08(2H,d,P8.6Hz),7.50(2H，d,J:8.6Hz),4.48-4,37(4H,m),4.13-4.00(8H,m),3.26(2H,t，J=6.9Hz)，1.39(3H,t,J=7.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z491(M+H)+.實(shí)施例l-D-575_(2-嗎啉-4-基-7-苯基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-^嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-57)使用4-[4,6-二氯-5-(2-氯乙基)-嘧啶-2-基]-嗎啉(100mg)和代替4-氨基吡啶的苯胺(233mg)，以實(shí)施例1-B-01的步驟C同樣的方法，即制成4-氯-2-嗎啉-4-基-7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的乳白色粉末(123mg,78。/。)。使用該化合物(63.4mg)，以實(shí)施例1-B-01的步驟D同樣的方法，即制成雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎啉-4-基-7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法1'進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-57)的黃色固體(19.4mg,250/o)。'H-NMR(TFA-d0S:9.10(2H,s),7.59-7.42(4H,m),7.35(lH，gN7.7Hz),4.41(2H，t,J=7.4Hz),4.08-3.89(8H,m),3.31(2H，t,J=7.4Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z376(M+H)+.實(shí)施例l-D-585-[7-(2，4-二氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-3654-基]-嘧啶-2-基胺(D-58)眾使用4-[4,6-二氯-5-(2-氯乙基)-嘧啶-2基]-嗎啉(100mg)和代替4-氨基吡啶的2,4-二氟苯胺(323mg)，以與實(shí)施例1-B-01的步驟C同樣的方法，即制成4-氯-7-(2,4-二氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的乳白色粉末(145mg,82M)。使用該化合物(70.6mg)，以與實(shí)施例1-B-01的步驟D同樣的方法操作，即制成(5-[7-(2,4-二氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3_(1]嘧啶_4_基]_嘧啶_2_基}-雙_(4_甲氧基-芐基)-胺的粗生成物。再按照前述的脫保護(hù)方法1'進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-58)的無色固體(15.4mg,180/。)。，H陽NMR(TFA-d!)5:9.04(2H,s)，7.40-7.26(lH，m)，6.99-6.87(2H,m),4,23(2H,t,J=7.3Hz),3.94-3.74(8H,m),3.29(2H,t,J=7.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z412(M+H)+.實(shí)施例1-D-594-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺(D-59)將雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-0嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3^]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)、吡啶(45pL)、N，N-二甲基氨基吡啶(5mg)、氯甲酸-4-硝基-苯酯(112mg)的二氯乙烷溶液(5mL)在室溫下攪拌26小時(shí)。再于其中加入(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺(0.04mL)、三乙胺(0.05mL)，于室溫下攪拌1小時(shí)。該反應(yīng)液用水洗凈，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥。過濾去除干燥劑后，將濾液減壓濃縮，即制成4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)366-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺的粗生成物。使用該4-(2-雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺的粗生成物(60mg)，按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺的無色粉末(40mg，1000/。)。iH-畫R(固SO-D6)S:8.83(2H,s),8.76畫8.76(lH,m)，7.21(2H，brs)，3.96(2H，t，J=7.6Hz)，3.75-3.30(20H,m),3.21(2H,t,J=7.6Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z456(M+H)+.實(shí)施例1-D-604-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙基]-酰胺(D-60)在與實(shí)施例1-D-59同樣的方法中，使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以及代替(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺的[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺(0.04mL)，即制成4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶冬羧酸P-(^甲基-哌嗪-l-基)-丙基]-酰胺的粗生成物。再使用該4-(2-雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙基]-酰胺的粗生成物(37mg),按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙基]-酰胺的無色粉末(15mg,63c/。)。!H-NMR(CD3OD)S:9.01(lH,t，J:5.8Hz),8.86(2H,s),4.89(2H,brs),4.05(2H,t,J=8.1Hz),3.49-3.26(8H,m),3.41-3.45(2H，m),3.29-3.32(13H，m),3.21(2H,t，J=8.1Hz),1.92-1.74(2H,m).367ESI(LC-MS正離子模式)m/z483(M+H)+.實(shí)施例l-D-614-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-哌啶-l-基-乙基)-酰胺(D-61)通過與實(shí)施例l-D-59同樣的方法，使用雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以及代替(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺的(2-哌啶-l-基-乙基)-胺(0.04mL)，即制成4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-哌啶-l-基-乙基)-酰胺的粗生成物。使用該4-(2畫雙_(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-哌啶-l-基-乙基)-酰胺的粗生成物(31mg)，按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-哌啶-l-基-乙基)-酰胺的無色粉末(21mg,100。/。)。^-NMR(DMSO-D6)S:8.82(2H，s),8.78(lH,t,5.4Hz),7.18(2H，brs)，3.98(2H,t，J=8.1Hz),3.37-3.31(12H,m),3.21(10H，t,J=8.1Hz)，3.00-2.84(6H，m),1.92-1.63(6H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z454(M+H)+.實(shí)施例l-D-625-"-[3-(4-甲基-哌嗪-l-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-62)WW)368通過雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(88mg)，以及代替實(shí)施例1-D-08的4-溴苯甲酸甲酯的l-(3-溴-苯磺?；?-4-甲基-哌嗪(在乙腈中，由3-溴-苯磺酰氯與N-甲基哌嗪制得,53mg)，以與實(shí)施例1-D-08同樣的方法，即制成雙-(4-甲氧基-芐基)-(5-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基)-胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-62)的無色粉末(9mg,70/0)。'H-NMR(CD3OD)S(ppm):9.05(lH,d,J:2.1Hz),8.87(2H,s),7.69(2H，s),7.61(lH,d,J=1.2Hz)，7.59(lH，d,J=2.5Hz)，7.37-7.40(lH,m),4.18(2H,t，J=8.2Hz),3.80-3.91(8H,m)，3.38(2H，t,J=8.2Hz)，3.08(4H,m)，2.56(4H，m)，2.30(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z538(M+H)+.實(shí)施例l-D-635_{7_[4_(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-63)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage369</formula>通過雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-噴啶-2-基]-胺(44mg)，以及代替實(shí)施例1-D-08的4-溴苯甲酸甲酯的l-(4-溴-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪(在乙腈中，由4-溴-苯磺酰氯與N-甲基哌嗪制成,26mg)，以與實(shí)施例1-D-08同樣的方法，即制成雙-(4-甲氧基-芐基)-(5-{7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基)-胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-63)的無色粉末(4mg，90/0)。!H-NMR(CD3OD)S(ppm):8.88(2H,s),8.07(2H，d,風(fēng)lHz)，7.78(2H，d,J=9.1Hz),7.60(2H,s),4.20(2H,t,J=8.4Hz)，3.88-3.83(8H,m),3.38(2H,t，J=8.4Hz)，3.18隱3,ll(4H,m)，2.76-2.68(4H,m),2.42(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z538(M+H)+.實(shí)施例l-D-64嘧啶-7-基]-哌啶-4-基-甲酮(D-64)通過雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(87mg)與4-(4-溴-苯基氨基甲?；?-哌啶-l-羧酸叔丁酯(由4-溴苯胺、WSCI及哌啶-l,4-二羧酸-單-叔丁酯，之后再加入碳酸二-叔丁酯制成，80mg)，以與實(shí)施例1-D-08同樣的方法制成4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB化及脫BOC化反應(yīng)，即制成目的物(D-64)的無色粉末(llmg,10。/。)。'H-NMR(CD3OD)S(ppm):8.86(2H，s)，7.49(lH,s),4.10(2H，t,J:8.3Hz),3.86-3.82(8H,m),3.21-3.17(3H,m),2.68(lH,td,J=12.4,2.6Hz)，1.98-1.27(7H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z411(M+H)+.實(shí)施例1-D-654-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸(4-吡啶-3-基-苯基)-酰胺(D-65)步驟A4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-370吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(4-碘-苯基)-酰胺在雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)的二氯乙垸溶液(2mL)中加入DMAP(2.4mg)、l-碘-4-異氰酸-苯(120mg)，回流3小時(shí)。再使其室溫下冷卻后，加入水并通過華特門管，即制成目的物的粗生成物(70.2mg，45y。)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(4-吡啶-3-基-苯基)-酰胺(D-65)將步驟A中制成的4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(4-碘-苯基)-酰胺(35mg)、吡啶-3-硼酸(llmg)、乙酸鈀(1.0mg)、S-Phos(3.7mg)、磷酸鉀(9.5mg)加入到DMF中(4.5mL)，于IOO'C下攪拌3小時(shí)。再于其中加入水并濾取其中的固體后，經(jīng)硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇=100/1至50/1)精制，即制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(4-吡啶-3-基-苯基)-酰胺的粗生成物。再于其中加入N-乙酰半胱氨酸(llmg)，于TFA(lmL)中回流4小時(shí)。蒸餾去除TFA后，再經(jīng)硅膠柱色譜(二氯甲垸/甲醇=100/1至50/1)精制，即制成目的化合物(D-65)的無色固體(5.0mg,23。/。，以前述的脫保護(hù)方法3為基準(zhǔn)的脫保護(hù)方法)。iH扁NMR(TFA-d0S:9，13(2H,s),8.96(lH，s)，8.77(lH，d，卜7.7Hz),8.70(1H，d，J=5.4Hz),8.10(lH,t，J=7.0Hz),7.74-7.61(5H，m)，4.51-4.39(2.0H,brm),4.步驟B37114-3.99(8H,m),3.36-3.21(2H，brm).ESI(LC-MS正離子模式)m/z496(M+H)+.實(shí)施例1-D-664-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺(D-66)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage372</formula>使用實(shí)施例l-D-65的步驟A中制成的4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(4-碘-苯基)-酰胺(2511^)，以及代替吡啶-3-硼酸的4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-吡啶(13mg)，以與實(shí)施例1-D-65的步驟B同樣的方法操作，即制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基—5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺。再通過與以前述的脫保護(hù)方法3為基準(zhǔn)的實(shí)施例1-D-65的步驟B同樣的方法進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-66)的無色固體(8.9mg，4(m)。!H-NMR(TFA-di)3:9.12(2H,s)，8.68(2H,d,J:6.6Hz),8.22(2H,d，J:6.6Hz),7.89(2H，d，J=8,0Hz)，7,69(2H，d，J=8.0Hz),4.49-4.38(2H,brm),4.16-3.99(8H，m),3.35-3.21(2H,brm).ESI(LC-MS正離子模式)m/z496(M+H)+.實(shí)施例1-D-674-(2-氨基-嘧啶畫5-基)-2陽嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸哌啶-4-基酰胺(D-67)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage372</formula>通過與實(shí)施例1-D-59同樣的方法，使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以及代替(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺的4-氨基-l-叔丁氧基羰基-哌啶(0.04mL)，即制成4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸l-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基酰胺的粗生成物。使用該4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸l-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基酰胺的粗生成物(46mg)，按照前述的脫保護(hù)方法2操作，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸哌啶-4-基酰胺的無色粉末(12mg,48Q/。)。!H-麗R(CD30D)S:9.15(lH,d,卜6,6Hz),8.87(2H,s),7.68(2H,s),4.11(2H，t，J=8.2Hz),3.86-3.74(8H,m)，3.55-3.01(4H，m)，3.25(2H，t，J=8.2Hz),2.35-2.26(1H，m),1.90-1.59(2H,m),1.32-1.20(2H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z426(M+H)+.實(shí)施例1-D-684-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-妣咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(D-68)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage373</formula>通過與實(shí)施例1-D-59同樣的方法，使用雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg),以及代替(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺的(2-二甲基氨基-乙基)-胺(0.04mL)，即制成4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺的粗生成物。使用該4_(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺的粗生成物(37mg)，按照前述的脫保護(hù)方法2操作，鄰制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺的無色粉末(23mg,100%)。^-NMR(DMSO-D6)S:8.82(2H,s)，8.77(lH,t，h5.6Hz)，7.20(2H，s),3.96(2H,t,J=8.2Hz),3.75-3.58(8H,m),3.21(2H,t,J=8.2Hz),2.85-2.70(4H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z414(M+H)+.實(shí)施例l-D-695-(2-嗎啉-4-基-7-[2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-吡啶-4-基]-6,7-二氫-5H-口比咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(0-69)步驟A(5-[7-(2-氯-吡啶-4-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-胺將雙-(4-甲氧基芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d〗嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(1.65g,3.05mmol)懸浮于二甲基甲酰胺(20mL)中，再加入2-氯-4-碘吡啶(805mg,3.36mmo1)、乙酸鈀(35mg,0.156mmo1)、三苯基膦(81mg，0.309mmol)及磷酸鉀(1.95g，14.1mmo1)，一面照射超聲波一面充入氬氣10分鐘。該反應(yīng)液再于IO(TC中攪拌1小時(shí)，冷卻至室溫后，再加入水(50mL)。該混合液再以乙酸乙酯(100mL)、二氯甲烷(100mL)萃取，將合并了的有機(jī)層以飽和食鹽水洗凈、硫酸鈉干燥。過濾去除干燥劑后，將濾液減壓濃縮而得到殘?jiān)?，將殘?jiān)霉枘z柱色譜(二氯甲烷/甲醇=50/1)精制，并將殘?jiān)鼞腋∮谝宜嵋阴?己垸(10mL/50mL)中。過濾沉淀物后，以己烷洗凈，減壓下干燥后，即制成{5-[7-(2-氯-吡啶-4-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-胺的黃色粉末(1.75§,88%)。!H-NMR(300MHz，CDCl3)S(ppm):8.99(2H,s),8.27(lH，d,J-5.7Hz),7.82(lH，d,J=1.9Hz)，7.71(lH，dd，J=l,9,5.7Hz)，7.20(4H,d,J=8.4Hz),6.86(4H,d,J=8.4Hz),4.84(4H,s),4.08(2H,t,J=8.4Hz),3.81-3.89(8H,m),3.80(6H,s)，3.36374(2H,t，J=8.4Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z651[(M+H)+].步驟B5-(2-嗎啉-4-基-7-[2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-吡啶-4-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(0-69)H2N'使用步驟A中制成的{5-[7-(2-氯-吡啶-4-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺(200mg，0.31mmol)代替(5-[7-(6-氯-卩比啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基卜雙-(4-甲氧基-芐基)-胺，并使用N-(3-氨基丙基)嗎啉(54pL，0.37mmol)代替N,N,N，-三甲基乙二胺，以與實(shí)施例1-D-48的步驟B同樣的方法進(jìn)行氨基化反應(yīng)，制成雙-(4-甲氧基-芐基)-(5一(2-嗎啉-4-基-7-[2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-吡啶-4-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基)-胺的粗生成物的黃色固體(100mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-69)的黃色粉末(27mg，17。/。)。!H-NMR(CDCl3)S(ppm):8.89(2H，s),8.04(lH,d，^5.8Hz),7.02(lH，dd,J=1.9,6.lHz),6.93(lH,d，J=1.9Hz),5.24(2H，s),4.08(2H，m),3.83(8H,m),3.73(4H,m),3.34(2H,m)，3.28(2H,m),2.47(6H，m),1.82(2H,m)，1.25(lH,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z519(M+H)+.實(shí)施例1-D-70l-(4-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基卜哌嗪-l-基)-乙酮(D-70)375使用實(shí)施例1-D-69的步驟A中制成的{5-[7-(2-氯-卩比啶-4-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基卜雙-(4-甲氧基-芐基)-胺(20011^,0.3111111101)代替{5-[7-(6-氯-卩比啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5^吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺，并使用N-乙酰基哌嗪(59mg，0.46mmol)代替N,N,N，-三甲基乙二胺，以與實(shí)施例1-D-48同樣的方法進(jìn)行氨基化反應(yīng)，制成1-{4-[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-司嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-l-基)-乙酮的粗生成物的黃色固體(194mg,85%)，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-70)的黃色粉末(71mg,46%)。iH畫NMR(CDCl3)5(ppm):8.89(2H，s),8.13(lH，d，J:5.7Hz),7.34(lH,(UM1.5Hz)，7.02(lH，dd,J=1.9，6.1Hz)，5.26(2H，s)，4.09(2H，m)，3.88(8H，s)，3.76(2H，m),3.67(2H，m),3.50(2H，m),3.30(2H，m),2.15(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z503(M+H)+.實(shí)施例1-D-715-{7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-71)H2N'使用實(shí)施例1-D-48的步驟A中制成的{5-[7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基卜雙-(4-甲氧基376-芐基)-胺(200mg，0.31mmol)，并使用N-甲基哌嗪(46mg，0.46mmol)代替N，N，N，-三甲基乙二胺，以與實(shí)施例1-D-48同樣的方法進(jìn)行氨基化反應(yīng)，制成雙-(4-甲氧基-芐基)-(5-{7-[6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-基]-2_嗎啉_4-基-6，7-二氫-5^1-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-胺的粗生成物的無色固體(220mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-71)的黃色固體(35mg,24%)。iH-NMR(CDCl3)S(ppm):8.84(2H,s),8.51(lH,d，J:2.6Hz)，8.08(lH,dd,J:2,6，9.1Hz),6.78(lH,d,J=9.1Hz),4.08(2H，t，J=8.0Hz)，3.57(4H,m)，3.44(2H，m),3.30(2H,t,J=8.4Hz),2.67(4H,m),2.42(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z475(M+H)+.實(shí)施例l-D-72<formula>formulaseeoriginaldocumentpage377</formula>5-{7-[6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-72)在N,N-二甲基乙醇胺(139iaL,0.138mmo1)、實(shí)施例1-D-48的步驟A中制成的《5-[7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3畫d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基卜雙-(4-甲氧基-芐基)-胺(150mg，0.23mmol)的甲苯溶液(2mL)中加入60。/。油性氫化鈉(46mg)，并回流4小時(shí)。該反應(yīng)液經(jīng)冷卻至室溫后，以水稀釋，再以乙酸乙酯萃取。該有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾去除硫酸鎂后，將濾液減壓濃縮，將殘?jiān)霉枘z柱色譜(二氯甲垸/甲醇=50/1)精制，即制成(5-{7-[6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物的黃色固體(6711^)，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-72)的黃色粉末(12mg,29。/。)。'H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.84(2H,s),8.47(lH，d，J=2.6Hz)，8.20(lH,dd,J=2.6,9.1Hz),6.86(lH，d,J=9.1Hz),4.44(2H,m),4.11(4H，m),3.81(8H,m),3.33(2H，m),2.83(2H，t，J=5.7Hz),2.39(6H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z464(M+H)+.實(shí)施例l-D-73(5'-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3,4,5,6-四氫-211-[1,2']聯(lián)吡啶-4-基}-二甲基-胺(0-73)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage378</formula>使用實(shí)施例l-D-48的步驟A中制成的{5-[7-(6-氯-卩比啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺(200mg,0.31mmol)，并使用4-二甲基氨基哌啶(59mg,0.46mmol)代替N,N，N，-三甲基乙二胺，以與實(shí)施例l-D-48同樣的方法進(jìn)行氨基化反應(yīng)，制成[5'-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-3,4,5,6-四氫-211-[1,2，]聯(lián)吡啶-4-基]-二甲基-胺的粗生成物的黃色固體(197mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-73)的黃色粉末(32mg,240/。)。H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.84(2H,s),8.48(lH，d,J-2.7Hz)，8.07(lH,dd,J=2.7，9.5Hz),6.81(lH，d,J=9.2Hz),4.28(2H,m),4.05(2H,m),3.80(8H，s),3.72(2H，s)，3.30(2H,t,J=8.4Hz),2.84(2H,m),2.47(lH,m),2.36(6H,s)，2.00(2H,m),1.60(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z503(M+H)+.實(shí)施例1-D-74N-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基卜N,N，,N，-三甲基-乙垸-l,2-二胺(D-74)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage379</formula>使用實(shí)施例1-D-69的步驟A中制成的{5-[7-(2-氯-吡啶-4-基)-2-嗎啉—4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基卜雙-(4-甲氧基-芐基)-胺(lOOmg，0.154mmol)代替(5-[7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-51-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺，并使用N,N，N，-三甲基乙二胺(3(HiL,0.23mmo1)，以與實(shí)施例l-D-48同樣的方法進(jìn)行氨基化反應(yīng)，制成>^-[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基〉-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-N，N，，N，-三甲基-乙垸-l,2-二胺的粗生成物的茶褐色固體(55mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-74)的黃色粉末(25mg，68。/0)。!H-NMR(CDCl3)3(ppm):8.88(2H，s),8.08(lH,d,P5.7Hz),7.13(lH,d,卜1.5Hz)，6.90(lH,dd，J=1.5,5.7Hz),5.24(2H,s),4.09(2H,t,J=8.2Hz)，3.81(10H,m),3,28(2H,t,J=8.2Hz),3.09(3H,s),2.62(2H，t，J=7.2Hz),2.37(6H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z477(M+H)+.實(shí)施例l-D-754，-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-司嘧啶-7-基]-3,4,5,6-四氫-2H-[l,2，]聯(lián)吡啶-4-醇(D-75)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage379</formula>使用實(shí)施例1-D-69的步驟A中制成的{5-[7-(2-氯-卩比啶-4-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基卜雙-(4-甲氧基-芐基)-胺(200mg,0.30711111101)代替{5-[7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺，并使用4-[(四氫-2-H-吡喃-2-基)氧基]哌啶(86mg,0.46mmol)代替N，N,N，-三甲基乙二胺，以與實(shí)施例1-D-48同樣的方法操作，制成雙-(4-甲氧基-芐基)-(5-{2-嗎啉-4-基-7-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-3,4,5,6-四氫-211-[1,2，]聯(lián)吡啶-4，-基]-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-01]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-胺的粗生成物的黃色非晶物(180mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB化及脫THP化反應(yīng)，即制成目的物(D-75)的淡黃色粉末(35mg,33%)。!H-畫R(CDCl3)S(ppm):8.81(2H,s),7.99(lH,d，J:5.7Hz)，7,45(lH，m),7.09(2H，s)，6.92(lH,dd,J=1.5,5.7Hz),4.68(lH,d,J=3.8Hz),4.02(4H，m),3.71(8H,m),3.25(2H,m),3.07(3H,m),1.77(2H，m)，1.37(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z476(M+H)+.實(shí)施例1-D-76_(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-76)通過與實(shí)施例1-D-59同樣的方法，使用雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎啉-4-基一6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，并使用l-甲基-哌嗪(0.04mL)代替(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺，即制成[4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物。使用該[4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2，3-d]嘧啶_7_基]_(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物(4811^)，按照前述的脫保護(hù)方法2，即制成[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮的無色粉末(23mg，770/0)。'H-NMR(DMSO-D6)S:8.78(2H,s),7.14(2H,s)，3.83(2H,t，風(fēng)2Hz),3.74-3.62(8H,m),3.35(5H，m),3.24-3.09(4H，m),2.83匿2.68(4H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z426(M+H)+.實(shí)施例1-D-774-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺(D-77)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage381</formula>通過與實(shí)施例1-D-59同樣的方法，使用雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，并使用3-二甲基氨基-丙基-胺(0.04mL)代替(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺，即制成4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺的粗生成物。使用該4_(2_雙_(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺的粗生成物(33mg)，按照前述的脫保護(hù)方法2操作，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺的無色粉末(15mg,71%)。!關(guān)MR(DMSO-D6)5:8.82(2H,s),8.71(lH,t,5.3Hz),7.20(2H,s)，3.95(2H,t,J=8.1Hz),3.72-3.67(8H,m)，3.42-3.38(2H，m)，3.19(2H,t,J=8.1Hz),3.01(2H,t,J=6.6Hz),2.72(6H,s),1.92-1.78(2H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z428(M+H)+.實(shí)施例1-D-784-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺(D-78)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage382</formula>通過與實(shí)施例1-D-59同樣的方法，使用雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，并使用4-氨基甲基-l-叔丁氧基羰基-哌啶(0.04mL)代替(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺，即制成4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(l-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-酰胺的粗生成物。使用該4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉_4-基_5，6_二氫_批咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-酰胺的粗生成物(29mg)，按照前述的脫保護(hù)方法2操作，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-，密啶-7-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺的無色粉末(9.2mg,58M)。^-NMR(DMSO-D6)S:8.81(2H,s),8,76(lH,t,J:5.6Hz),7.20(2H，s),3.94(2H,t,J=7.6Hz),3.72-3.66(8H,m),3.33-3.14(6H,m),2"0-2.74(2H,m),1.89-l.68(1H,m),l唇1.18(4H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z440(M+H)+.實(shí)施例1-D-79{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基H4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-79)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage382</formula>(步驟A)取2,5-二溴吡啶(4.7g)溶于-78"C的甲苯溶液(300mL)中，于其中滴入正丁基鋰己烷溶液(1.6M)，于78'C下攪拌3小時(shí)。該反應(yīng)液中再加入干冰(約50g)，于室溫下攪拌10小時(shí)。加入水(100mL)，將用乙酸乙酯(100mLx2)洗凈后的水層于冰冷中以5M鹽酸水溶液中和，將所得的沉淀物過濾干燥，即制成5-溴-吡啶-2-羧酸的無色粉末(2.0g,50。/。)。之后將5-溴-枇啶-2-羧酸(202mg)、N-甲基哌嗪(124pL)、WSCI(230mg)、HOBt(149mg)及三乙胺(140nL)溶于乙腈(10mL)中，并于室溫下攪拌10小時(shí)。該反應(yīng)液中加入水(10mL)，以乙酸乙酯(10mL)萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗凈后，以硫酸鈉干燥。過濾去除硫酸鈉后，將濾液減壓濃縮，所得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(二氯甲烷)精制，即制成(5-溴-妣啶-t基)-(l甲基-哌嗪-l-基)-甲酮的黃色油狀物質(zhì)C70mg，250/0)。^-畫R(CDCl3)5(ppm):8.65(lH，d，J:2.3Hz)，7.94(lH,dd,風(fēng)2,2,3Hz),7.58(lH,d,J=8.2Hz)，3.82(2H,t,J=5,0Hz),3.62(2H，t,J=5.0Hz)，2.52(2H,t,J=5.0Hz),2.41(2H，t，J=5.0Hz)，2.33(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z284(M+H)+.(步驟B)使用上述步驟A中制成的(5-溴-吡啶-2-基)-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(52mg)代替實(shí)施例1-D-08的4-溴苯甲酸甲酯，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(81mg)，以與實(shí)施例1-D-08同樣的方法操作，制成[5-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶_7_基)_吡啶_2_基]_(4_甲基_哌嗪-1_基)_甲酮的粗生成物，按照前述的脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-79)的無色粉末(26mg,35%)。!H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):9.05(lH,d,P2.0Hz),8.83(2H，s),8.38(lH,dd,J=9.0,2.0Hz),7.65(lH,d,J=9.0Hz),7.13(2H,s)，4.15(2H,t，J=8.1Hz),3.71(8H,brs),3.59(4H，m),3.34(2H，t,J=8.1Hz),2.33(4H,m),2.20(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z503(M+H)+.實(shí)施例l-D-803-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-^(3-羥基-丙基)-苯磺酰胺(0-80)(步驟A)將使吡啶、3-氨基丙醇及3-溴苯磺酰氯在乙腈中反應(yīng)而制成的3-溴-N-(3-羥基-丙基)-苯磺酰胺(266mg)，在DMAP(10mg)存在下，于碳酸二-叔丁酯(226mg)與乙腈(5mL)中作用，即制成3-溴-N-Boc-N-(3-羥基-丙基)-苯磺酰胺的無色油狀物質(zhì)(267mg,72e/。)。iH-NMR(CDCl3)5(ppm):7.77(4H,d,^8.7Hz),7.67(4H,d，^8.7Hz)，3.98(2H,t,J=6.4Hz),3.72(2H,t,J=5.8Hz),2.02-1.93(2H,m),1.37(9H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z394，396(M+H)+.(步驟B)使用上述步驟A中制成的3-溴-N-Boc-N-(3-羥基-丙基)-苯磺酰胺(7lmg)代替實(shí)施例1-D-08中的4-溴苯甲酸甲酯，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(81mg)，以與實(shí)施例1-D-08同樣的方法，制成3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-司嘧啶-7-基)-1^-(3-羥基-丙基)-苯磺酰胺的粗生成物，再按照脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-80)的無色粉末(9mg,13。/。)。!H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):8,84(lH,s),8.83(2H,s),7,72(lH,d,J-9.1Hz),7.60(lH,t,J=7.8Hz),7.49(lH,brs),7.41(lH,d,J=7.7Hz)，7.12(2H，s),4.43(lH,t,J=6.1Hz),4.13(2H,t,J=7.9Hz),3.78-3.65(8H,m),3.25(2H，brs),3.18-3.20(2H,m)，2.83-2.75(2H，m),1.57-1.47(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z513(M+H)+.實(shí)施例1-D-814-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺(D-81)步驟A4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(3-碘-苯基)-酰胺在雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(540mg)的二氯乙烷溶液(10mL)中加入DMAP(12.2mg)、l-碘-3-異氰酸-苯(490mg)后，回流17小時(shí)。使其冷卻至室溫后，再加入二氯甲烷(40mL)，以飽和氯化銨水溶液(30mL)洗凈后，將該有機(jī)層用硫酸鈉干燥。過濾去除硫酸鈉后減壓蒸餾去除溶劑，用硅膠柱色譜(己烷/二氯甲垸/乙酸乙酯=4/4/1至1/2/1)精制，即制成目的物的粗生成物(404mg,51%)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺(D-81)將步驟A中制成的4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-碘-苯基)-酰胺(48mg)、l-乙基-哌嗪(77.5^L)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(5.5mg)、S-Phos(5.0mg)、磷酸鉀26.0mg)，在DMF中(5mL)于IO(TC下攪拌3小時(shí)。再于其中加入水，過濾固體后溶于二氯甲垸中，再以硫酸鈉干燥。過濾去除硫酸鈉后，減壓下蒸餾去除溶劑，用硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇=100/1至20/1)精制，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰步驟B胺的粗生成物。再于該化合物(23.1mg)中加入N-乙酰半胱氨酸(10mg)，在TFA(lmL)中回流6小時(shí)。蒸餾去除TFA后，用硅膠柱色譜(二氯甲垸/2M-氨甲醇4/0至20/l)精制，其制成的固體用飽和碳酸氫鈉水溶液(3mL)、水(3mL)、乙腈(3mL)洗凈，即制成目的化合物(D-81)的黃色固體(12.5mg,790/0)。!H-NMR(TFA-d05:9.11(2H,s)，8.48(lH,s)，7.64-7.55(lH,m),7.48-7.42(lH，m),7.26-7.19(lH,m),4.48誦4.34(4H，m),4.31-4.12(4H,m),4.12-3.99(8H,m),3.91(2H，t,J=12.6Hz)，3.50(2H,q,J=7.3Hz),3.28(2H,t，J=7.4Hz),1.46(3H,tJ=7.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z531(M+H)+.實(shí)施例l-D-824-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺(D-82)使用實(shí)施例1-D-65的步驟A中制成的4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(4-碘-苯基)-酰胺(lOOmg)代替4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(3-碘-苯基)-酰胺，以與實(shí)施例1-D-81的步驟B同樣的方法操作，即制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再以與實(shí)施例1-D-81的步驟同樣的方法操作，即制成目的化合物(D-82)的黃色固體(10.9mg,16%)。iH-NMR(TFA-d!)5:9.11(2H,s),7.75-7.63(4H,m),4.47陽4.27(4H，m)，4.23-4.1l(4H,m)，4.11-3.96(8H,m),3.89(2H，t,J=12.5Hz)，3.48(2H，q,J=7.3Hz),3.26(2H，t,J=7.5Hz)，1.45(3H,t,J=7.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z531(M+H)+.實(shí)施例l-D-83{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-苯基H4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-83)使用N-乙基哌嗪(37.(HiL,0.291mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用實(shí)施例1-D-19的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-妣咯并[2,3-，密啶-7-基)-苯甲酸(48.0mg，0.0728mmo1)，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成{4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基H4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物的褐色固體(37mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-83)的黃色粉末(25.0mg，67n/。)。H-畫R(DMSO-d6)5(ppm):8.82(2H，s),7.93(2H,d，風(fēng)2Hz),7.50(2H,d，J=8.2Hz),7.11(2H,s)，4.12(2H，t,J=7.4Hz)，3.95-2.61(20H,m)，1.17(3H，t，J=7.4Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z490(M+H)+.實(shí)施例l-D-844-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7一基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺(D-84)使用N，N,N，-三甲基乙二胺(36.7)iL，0.282mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用實(shí)施例1-D-19的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-387芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-苯甲酸(46.5mg，0.0705mmo1)，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2_嗎啉_4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-司嘧啶-7-基]-^(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺的粗生成物的黃色液體(29.7mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-84)的無色粉末(14.0mg,39%)。!H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.88(2H,s),7.81(2H,d,J:8.6Hz),7.48(2H，d,戶8.6Hz),5.32(2H,brs),4.11(2H,t，J=8.1Hz),3.94-3.72(10H,m)，3.29(2H，t,J=8.1Hz),3.09(3H,s),2.68-2.06(8H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z504(M+H)+.實(shí)施例1-D-85{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基卜嗎啉-4-基-甲酮(D-85)使用以與實(shí)施例1-D-79的步驟A同樣的方法制成的(5-溴-吡啶-2-基)-嗎啉-4-基-甲酮(45mg)代替實(shí)施例l-D-08的4-溴苯甲酸甲酯，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5&吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(81mg)，以與實(shí)施例1-D-08同樣的方法制成[5-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮的粗生成物，再按照脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-85)的無色粉末(37mg，50%)。!H-麗R(DMSO-d6)S(ppm):9.05(lH，d，J:2.1Hz),8.83(2H,s),8.39(lH,dd，J=8.1,2.5Hz),7,69(lH,d,J=8.2Hz),7.12(2H,s)，4.16(2H,t,J=8.2Hz),3.78-3.56(16H,m),3.28(2H,brs).ESI(LC-MS正離子模式)m/z490(M+H)+.實(shí)施例l-D-865-(7-[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[23-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-86)使用4-(3-溴-苯磺?；?-嗎啉(在乙腈中，由3-溴苯磺酰氯、嗎啉及吡啶所制成，51mg)代替實(shí)施例1-D-08的4-溴苯甲酸甲酯，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-01]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(44mg)，以與實(shí)施例1-D-08同樣的方法操作，制成雙-(4-甲氧基-芐基)-(5-(7-[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-胺的粗生成物，再按照脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-86)的黃色粉末(59mg,7313/。)。^-NMR(DMSO-d6)S(ppm):8.96(lH,s),8.83(2H,s)，7.73-7.64(2H,m),7.35(lH,d,J=7.1Hz)，7.12(2H,s)，4.16(2H,t，J=8.0Hz),3.76-3.65(12H，m)3.37(2H,brs),2.88-2.85(4H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z525(M+H)+.實(shí)施例1-D-875-(7-[4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-87)使用4_(4-溴-苯磺酰基)-嗎啉(在乙腈中，由4-溴苯磺酰氯、嗎啉及389吡啶制成,51mg)代替實(shí)施例1-D-08的4-溴苯甲酸甲酯，并使用雙-(4畫甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(44mg)，以與實(shí)施例1-D-08同樣的方法操作，制成雙-(4-甲氧基-芐基)-(5-(7-[4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-胺的粗生成物，再按照脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-87)的黃色粉末(53mg，68y。)。lH-NMR(DMSO-d6)S(ppm):8.84(2H，s)，8.14(2H，d，J=8.6Hz)，7.74(2H，d,J=8.6Hz),7.13(2H，s),4.15(2H,t，J=8.5Hz),3.78-3.60(12H,m),3.29(2H,brs),2.86(4H，brs).ESI(LC-MS正離子模式)m/z525(M+H)+.實(shí)施例1-D-884-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-，密啶-7-羧酸(l-甲基-哌啶-4-基)-酰胺(D-88)通過與實(shí)施例1-D-59同樣的方法，使用4-氨基-1-甲基-哌啶(0.03mL)代替(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(60mg)，制成4_(2_雙_(4_甲氧基_芐基)_氨基_嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3_司嘧啶_7_羧酸(1_甲基_哌啶_4-基)-酰胺的粗生成物。使用該粗生成物(70mg)，按照前述的脫保護(hù)方法2操作，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2陽嗎啉-4-基-5，6-二氫-P比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(l-甲基-哌啶-4-基)隱酰胺的無色粉末(32mg,86。/。)。!H-麗R(DMSO-D6)S:8.82(2H,s)，8.81證8.77(lH,m),7.21(2H,s),3.94(8H,t,J=7.9Hz),3.76-3.58(8H,m),3.33(3H,s),3.24-3.15(3H,m),2.79-2.67(4H,m)，2.27-2.07(4H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z440(M+H)+.實(shí)施例1-D-89l-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶畫7_基]_4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丁烷-1，4-二酮(0-89)使用l-乙基-哌嗪(0.025mL)代替嗎福林，并使用實(shí)施例1-D-35中制成的4-[4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸(70mg)，再以與實(shí)施例1-D-22同樣的方法操作，即制成4-[4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-丁垸-l,4-二酮的粗生成物的無色油狀物。使用該4-[4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3^]嘧啶-7-基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-丁垸-l,4-二酮的粗生成物(73mg)，按照前述的脫保護(hù)方法2操作，即制成1-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-丁烷-l,4-二酮的無色粉末(49mg,100%)o!H-NMR(DMSO-d6)(ppm):8.82(2H,s),7.19(2H，brs),3.93(2H,t,.49(10H,m),1.20(3H，br.t).ESI(LC-MS正離子模式)m/z496(M+H)+.實(shí)施例l-D-卯l-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-批咯并[2,3-d]嘧啶-7一基]-4-嗎啉-4-基-丁烷-l，4-二酮(D-90)使用實(shí)施例1-D-35中制成的4-[4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶_5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸(70111g)、嗎啉(0.025mL)，再以與實(shí)施例1-D-22同樣的方法操作，即制成4畫391[4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并嘧啶-7-基]-4-嗎啉-4-基-丁烷-l,4-二酮粗生成物的無色固體。使用該4-[4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-嗎啉-4-基-丁烷-l,4-二酮的粗生成物(70mg)，按照前述的脫保護(hù)方法2操作，即制成l-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-4-嗎啉-4-基-丁烷-1,4-二酮的無色粉末(28mg,6P/。)。!H-NMR(CDCl3)S(ppm):9.77(2H，br.s)，8.28(2H,br.s)，4.14(2H,m)，3.77-3.63(16H,m),3.48(2H,m),3.19(2H,m),2.80(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z469(M+H)+.實(shí)施例1-D-914-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-^(3-二甲基氨基-丙基)-苯甲酰胺(0-91)使用N,N-二甲基-l，3-丙垸二胺(19.0(iL，0.152mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用實(shí)施例1-D-19的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(50.0mg,0.0758mmo1)，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-二甲基氨基陽丙基)-苯甲酰胺的粗生成物的黃色固體(41.5mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-91)的無色粉末(25.8mg,68%)。!H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):8.82(2H,s),8.43(lH，t,J:5.6Hz),7.91(2H,d,J=9.1Hz),7.88(2H,d,J=9.1Hz),7.10(2H,s),4.12(2H,t,J=8.2Hz),3.76-3.22(l4H，m)，2.33(6H，s),1.77陽1.65(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z504(M+H)+.實(shí)施例l-D-924-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-^(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-苯甲酰胺(D-92)使用N,N，N，-三甲基-l,3-丙烷二胺(22.2pL，0.152mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用實(shí)施例1-D-19的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-苯甲酸(50.0mg，0.0758mmo1)，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}_2_嗎啉_4_基_5，6-二氫-吡咯并[2，3-01]嘧啶-7-基]-^(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-苯甲酰胺的粗生成物的黃色液體(37.5mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-92)的黃色粉末(25.5mg，65%)。!H-麗R(DMSO-d6)S(ppm):8.82(2H,s),7.89(2H，d,JL4Hz),7.43(2H，d，J=8.4Hz)，7.10(2H,s),4.11(2H，t,J=8.6Hz)，3.82-3.58(10H，m),2.96(3H,s),2.32-1.54(10H,m)，1.28-0.79(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z518(M+H)+.實(shí)施例l-D-934-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]->^(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺(0-93)使用N-(3-氨基丙基)嗎啉(22.1^L,0.152mmol)代替3-(氨基甲基)口比啶，并使用實(shí)施例1-D-19的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-P比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(50.0mg,0.0758mmo1)，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4—基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺的粗生成物的黃色固體(44.8mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-93)的黃色粉末(29.3mg，71%)。iH-NMR(DMSO-d6)5(ppm):8,82(2H,s),8.41(lH,m),7.93(2H,d,J:9.2Hz),7.89(2H,d,J=9.2Hz)，7.11(2H,s),4.12(2H,t,J=7.7Hz)，3.79-3.49(18H,m),2.48-2.24(4H,m),1.77隱1.59(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z546(M+H)+.實(shí)施例1-D-944-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(D-94)使用N-(氨基乙基)嗎啉(19.7mg,0.152mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用實(shí)施例1-D-19的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐394基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(50.0mg，0.0758mmo1)，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物的黃色固體(33.0mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-94)的黃色粉末(20.7mg，51%)。!H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):8.83(2H，s),7.95(2H，d,風(fēng)9Hz),7.89(2H，d,J=8.9Hz)，7.29(lH，m),7.11(2H,s),4.13(2H,t,J=7.9Hz)，3.80-3.52(22H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z532(M+H)+.實(shí)施例1-D-95{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-￡1]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基H4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-95)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage395</formula>使用以與實(shí)施例1-D-79的步驟A同樣的方法制成的(5-溴-吡啶-2-基H4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮(61mg)代替實(shí)施例1-D-08的4-溴苯甲酸甲酯，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3_(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(1001^)，以與實(shí)施例1-D-08同樣的方法操作，制成[5-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物，再按照脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-95)的乳白色粉末(52mg,54。/c)。!H-NMR(DMSO陽d6)5(ppm):9.04(lH,d,J:2.5Hz),8.83(2H,s),8.37(lH，dd，J=8.9,2.5Hz),7.64(lH,d,J=8.9Hz)，7.13(2H，s),4.15(2H,t,J=8.4Hz),3.71(8.0H，brs),3.64-3.54(4H，m)，3.37(2H,brs),2.46-2.42(4H,m)，2.35(2H,q,J=7.0Hz),1.01(3H,t，J=7.0Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z517(M+H)+.實(shí)施例l-D-965-(7-[3-(4-乙基-哌嗪-l-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基p密啶-2-基胺(D-96)使用1-(3-溴-苯磺?；?-4-乙基-哌嗪(在乙腈中，由3-溴-苯磺酰氯與N-乙基哌嗪制成,68mg)代替實(shí)施例1-D-08的4-溴苯甲酸甲酯，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以與實(shí)施例1-D-08同樣的方法操作，制成(5-(7-[3-(4-乙基-哌嗪-l-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物，再按照脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-96)的乳白色粉末(45mg，430/。)。^-雨R(DMSO-d6)S(ppm):8.94(m,s)，8.83(2H,s),7.70-7.63(2H,m),7.34(lH，d,J=6.9Hz),7.12(2H,s),4.15(2H,t,J=7.5Hz),3.75-3.70(8H,m),3.30(2H,brs),2.88(4H,brs),2.41(4H,brs),2.28(2H，q,J=7.0Hz)，0.91(3H,t,J=7.0Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z552(M+H)+.實(shí)施例l-D-975-(7-[4-(4-乙基-哌嗪-l-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-97)使用l-(4-溴-苯磺?；?-4-乙基-哌嗪(在乙腈中，由4-溴-苯磺酰氯與N-乙基哌嗪制成,68mg)代替實(shí)施例1-D-08的4-溴苯甲酸甲酯，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4曙基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以與實(shí)施例1-D-08同樣的方法操作，制成(5-(7-[4-(4-乙基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物，冉:T女Hp、/Dt1呆1T萬丄近？」貺r丄vlD/乂/旦，r卩樂!j日口、j物、u-yo)日3學(xué)L口巴粉末(70mg，69。/0)。iH-畫R(DMSO-d6)S(ppm):8.83(2H,s),8.12(2H,d,J:9.1Hz)，7.73(2H,d,J=9.1Hz),7.13(2H，s)，4.15(2H,t，J=8.1Hz),3.77-3.66(8H,m)，3.38(2H,brs)，2.86(4H,brs),2.41(4H,brs)，2.29(2H,dd,J=14.8,7.1Hz),0.92(3H，t，J=7.1Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z552(M+H)+.實(shí)施例l-D-984-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-P比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-^(3-羥基-丙基)-苯磺酰胺(0-98)使用以與實(shí)施例1-D-80同樣的方法制成的4-溴-N-Boc-N-(3-羥基-丙基)-苯磺酰胺(105mg)代替實(shí)施例l-D-08的4-溴苯甲酸甲酯，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)隱[5陽(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫畫511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(120mg)，以與實(shí)施例1-D-08同樣的方法制成4-(4-{2_[雙_(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-(3-羥基-丙基)-苯磺酰胺的粗生成物，再按照脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-98)的黃色粉末(19mg,17%)。!H醫(yī)NMR(DMSO-d6)S(ppm):8.83(2H，s),8.06(2H，d，J-8.9Hz),7.78(2H，d,J=8.9Hz),7.37(lH,t，J=4.9Hz),7.13(2H,s),4.42(lH,t，J=5.1Hz),4.14(2H,t,J=8.0Hz),3.74-3.70(10H,brm),3,30(2H,brs)，2.77(2H,dd，J=l3.4,6.7Hz)，1.58-1.48(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z513(M+H)+.實(shí)施例1-D-993-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-^(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺(0-99)H，N使用3-溴-N-Boc-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺(113mg)代替實(shí)施例1-D-98的4-溴-N-Boc-N-(3-羥基-丙基)-苯磺酰胺，以與實(shí)施例1-D-98同樣的方法操作，制成3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺的粗生成物，再按照脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-99)的黃色粉末(1411^,13%)。^畫NMR(DMSO陽d6)S(ppm):9.05(lH，s),8.85(lH,s),8.83(2H,s),7.73(1H,d,J=8,2Hz),7.60(lH，t，J=7.9Hz)，7.42(lH，d,J=8.2Hz),7.12(2H，s),4.71(lH，t,J=5.5Hz),4.13(2H,t,J=8.3Hz),3.79-3.65(8H,m),3.38(2H,t，J=5.8Hz),3.30(2H，brs),2.52曙2.49(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z499(M+H)+.實(shí)施例1-D-1004-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-^(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺(0-100)398以與實(shí)施例l-D-98同樣的方法制成4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺的粗生成物，再以與實(shí)施例l-D-98同樣的方法處理，即制成目的物(D-100)的黃色粉末(8mg，7。/。)。再使用4-溴-N-Boc匿N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺(106mg)代替實(shí)施例1-D-98的4-溴-N-Boc-N-(3-羥基-丙基)-苯磺酰胺，以與實(shí)施例l-D-98進(jìn)行同樣的操作，制成4-(4陽{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺的粗生成物，再按照脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-100)的黃色粉末(8mg,7。/。)。iH-醒R(CD30D)S(ppm):8.48(2H,s),7.61(2H,d,風(fēng)lHz),7.48(2H,d,J=9.1Hz)，3.80(2H，t,J=8.0Hz),3.56(2H，brs),3.50-3.45(8H,m),3.24(2H，t，J=5.3Hz),2.65(2H,t,J=5,3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z499(M+H)+.實(shí)施例l-D-1014-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-101)步驟A(4-乙基-哌嗪-l-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage399</formula>在3-硝基苯甲酸(334mg)、N-乙基二異丙胺(lmL)的DMF溶液(IOmL)中加入HOBt(270mg)、WSCI(575mg)，于室溫下攪拌10分鐘。再于其中加入l-乙基-哌嗪(305iiL)，在室溫下攪拌22小時(shí)。再加入飽和食鹽水(30mL)，并以乙酸乙酯(30mLx2)萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥。過濾去除硫酸鈉后，減壓下蒸餾去除溶劑，用硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇=100/1至20/l)精制，即制成目的化合物(365.3mg，69。/0)。步驟B(3-氨基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮在步驟A中制成的(4-乙基-哌嗪-l-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮(365.3mg)的甲醇溶液(5mL)中加入鈀黑，再于氫氣氣氛下，室溫中攪拌14小時(shí)。以沸石過濾后，減壓下蒸餾去除溶劑，即制成目的化合物的粗生成物(241.8mg,51%)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-101)使用步驟B中制成的(3-氨基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮(93.3mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)_[5-(2-嗎啉畫4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-3]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]畫胺(108mg)，再以實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-101)的無色固體(51.4mg,46%)!H畫NMR(DMSO-d6)5:11.12(lH,s),8.92(2H，s),7.81(lH,s),7.49-7.44(2H,m),7.20-7.15(lH,m),4.06(2H，t,J=7.9Hz),3.83-3.71(8H,m)，3.62-2.98(10H,brm),2.49-2.48(2H,brm)，1.23(3H,t,J=7.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z559(M+H)+.步驟C400實(shí)施例1-D-102.4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4陽基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-102)步驟A嗎啉_4-基-(3-硝基-苯基)-甲酮使用3-硝基苯甲酸(334mg)，以及代替l-乙基-哌嗪的嗎啉(209pL)，以與實(shí)施例1-D-101的步驟A同樣的方法操作，即制成目的化合物(340mg,72%)。步驟B(3-氨基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮使用步驟A中制成的嗎啉-4-基-(3-硝基-苯基)-甲酮(340mg)代替(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，以與實(shí)施例1-D-101的步驟B同樣的方法操作，即制成目的物的粗生成物(206.5mg,69。/。)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-102)使用步驟8中制成的(3-氨基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮(82.511^)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，再以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧步驟C基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-102)的無色固體(48.8mg，46%)。H-NMR(TFA-d,)5:9.16(2H,s),7.93(lH,s),7.61-7.53(lH,m),7.47-7.36(2H，m),4.47(2H,t,J=7.9Hz),4.17-4.02(12H,m),4.02-3.95(2H,brm),3.81-3.74(2H,brm),3.32(2H,t，J=7.9Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z532(M+H)+.實(shí)施例l-D-1034-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-103)步驟A(4-乙基-哌嗪-l-基)-(4-硝基-苯基)-甲酮使用4-硝基苯甲酸(334mg)代替3-硝基苯甲酸，以與實(shí)施例l-D-l01的步驟A同樣的方法操作，即制成目的物的粗生成物(256.4mg,49M)。步驟B(4-氨基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮使用步驟A中制成的(4-乙基-哌嗪-1-基)-(4-硝基-苯基)-甲酮(256.4mg)代替(4-乙基-哌嗪-l-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，以與實(shí)施例1-D-101的步驟B同樣的方法操作，即制成目的物的粗生成物(240.9mg,quant.)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-103)步驟C使用步驟B中制成的(4-氨基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮(93.3mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基〉-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-103)的無色固體(13.9mg，12%)。^-NMR(DMSO-d6)5:11.16(lH,s),8.98(2H，s),7.64(2H,d,卜8.6Hz),7.5l(2H,d,J=8.6Hz),4.08(2H，t,J=8.0Hz)，3.84-3.72(8H,brm),3.57-3.46(4H,brm),3.33-3.01(6H,m),2.62-2.57(2H,brm)，1.24(3H，t,J=7.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z559(M+H)+.實(shí)施例l-D-1044-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-104)步驟A嗎啉_4-基-(4-硝基-苯基)-甲酮使用4-硝基苯甲酸(334mg)代替3-硝基苯甲酸，并使用嗎啉(209pL)代替l-乙基-哌嗪，以與實(shí)施例1-D-101的步驟A同樣的方法操作，即制成目的化合物(363.5mg,7715/。)。步驟B(4-氨基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮403<formula>formulaseeoriginaldocumentpage404</formula>使用步驟A中制成的(4-氨基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮(363.5mg)代替(4-乙基-哌嗪-l-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，再以與實(shí)施例1-D-101的步驟B同樣的方法操作，即制成目的物的粗生成物(241.8mg,77%)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[4-(嗎啉4-羰基)-苯基]-酰胺(D-104)使用步驟B中制成的(4-氨基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮(82.5mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，即制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[4_(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-104)的黃色固體(26.4mg，25。/。)!H-NMR(TFA-山)S:9.12(2H,s)，7.65-7.53(4H,m),4.43(2H,t，P7.2Hz),4.14-3.99(12H,m),3.98-3.88(2H,m),3.81-3.69(2H,m),3.27(2H,t,J=7.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z532(M+H)+,實(shí)施例1-D-1054-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(3-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(D-105)步驟C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage404</formula>步驟A4-(3-硝基-苯基)-嗎啉在l-溴-3-硝基-苯(303mg)、乙酸鈀(9.0mg)、BINAP(37mg)、碳酸銫(978mg)的甲苯溶液(10mL)中加入嗎啉(209pL)，一面照射超聲波一面進(jìn)行脫氣。將其在100。C下攪拌6小時(shí)，之后加入水(20mL)，并以乙酸乙酯(20mLx2)萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥。過濾去除硫酸鈉后，減壓下蒸餾去除溶劑，用硅膠柱色譜(二氯甲垸/醇=100/1至20/1)精制，即制成目的物(236.7mg,57。/。)。步驟B3-嗎啉-4-基-苯胺使用步驟A中制成的4-(3-硝基-苯基)-嗎啉(236.7mg)代替(4-乙基-哌嗪-l-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，以與實(shí)施例1-D-101的步驟B同樣的方法操作，制成目的物(61.4mg，30M)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(3-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(D-105)使用步驟B中制成的3-嗎啉-4-基-苯胺(61.4mg)代替4-(4-乙基-哌嗪小基)-2，6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7步驟C405-二氫-51^-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(10811^)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，即制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基L2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(3-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-105)的無色固體(37.4mg，37n/。)。'H-NMR(CDCl3)S:11.13(lH,s),9.19(2H,s)，8.37-8.29(2H,m)，7.37-7.31(lH，m)，7.17-7.09(lH,m)，4.29(2H,t,J=8.1Hz)，4.20-4.13(4H,brm),3.93-3.89(8H,brm),3.78-3.71(4H,m),3.31(2H,t,J=8.1Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z504(M+H)+.實(shí)施例l-D-1064-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-，密啶-7-羧酸[3-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-苯基]-酰胺(D-106)步驟A(2-嗎啉-4-基-乙基)-(3-硝基-苯基)-胺使用2-嗎啉-4-基-乙胺(315pL)代替嗎啉，并使用1-溴-3-硝基-苯(303mg)，以與實(shí)施例1-D-105的步驟A同樣的方法操作，即制成目的物(374.6mg,74%)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[3-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-苯基]-酰胺(D-106)在步驟A中制成的(2-嗎啉-4-基-乙基)-(3-硝基-苯基)-胺(374.6mg)的DMF溶液(5mL)中加入二碳酸二-叔丁酯(650mg)與DMAP(18.2mg)，于50°C下攪拌20小時(shí)。再加入水(20mL)，并以乙酸乙酯(20mLx2)萃取，步驟B406用硫酸鈉干燥該有機(jī)層。過濾去除其中的硫酸鈉后，減壓下蒸餾去除溶齊'J，即制成(2-嗎啉-4-基-乙基)-(3-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物。使用此粗生成物代替(4-乙基-哌嗪-l-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，以與實(shí)施例1-D-101的步驟B同樣的方法操作，即制成(3-氨基-苯基H2-嗎啉_4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物。使用該粗生成物代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，即制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-106)的黃色固體(1711^,16%)H-NMR(TFA-山)S:9.31(2H,s),8.59(lH，s),7.79-7.70(lH,m)，7.62-7.54(lH，m),7,42-7.36(lH,m)，4,60(2H，t,J=7.7Hz),4.52-4.40(4H,m)，4.33-4.20(8H,m)，4.19-3.97(6H,m),3.60(2H,t,J=12.0Hz),3.48(2H,t,J=7.7Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z547(M+H)+.實(shí)施例l-D-1074-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-01]嘧啶-7-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(D-107)步驟A4-(4-硝基-苯基)-嗎啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage407</formula>使用l-碘-4-硝基-苯(498mg)代替l-溴-3-硝基-苯，以與實(shí)施例l-D-105的步驟A同樣的方法操作，制成目的物(109.1mg,26n/。)。步驟B4-嗎啉_4-基-苯胺o使用步驟A中制成的4-嗎啉-4-基-苯胺(109.1mg)代替(4-乙基-哌嗪醫(yī)l-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，以與實(shí)施例1-D-101的步驟B同樣的方法操作，制成目的物(45.4mg，49。/。)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(D-107)使用步驟B中制成的4-嗎啉-4-基-苯胺(45.4mg)代替4-(4-乙基-哌嗪_1_基)_2,6_二氟_苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-，密啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(10811^)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，即制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-107)的黃色固體(20mg,20y。)。tH-NMR(CDCl3)S:9.20(2H，s)，7.68(2H,d，J:9.1Hz),7.57(2H，d,J:9.1Hz),4.30(2H，t,J=8.4Hz)，4.20-4.12(4H，brm)，3.97-3.88(8H，brm)，3.74-3.66(4H:brm)，3.30(2H,t,J=8.4Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z504(M+H)+.實(shí)施例l-D-1084-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-司嘧啶-7-羧酸[4-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-苯基]-酰胺(D-108)步驟A(2_嗎啉_4-基-乙基)-(4-硝基-苯基)-胺步驟C408<formula>formulaseeoriginaldocumentpage409</formula>使用l-碘-4-硝基-苯(498mg)代替l-溴-3-硝基-苯，并使用2-嗎啉-4-基-乙胺(315^^)代替嗎啉，再以與實(shí)施例1-D-105的步驟A同樣的方法操作，制成目的物(301.1mg，60%)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-苯基]-酰胺(D-108)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage409</formula>在步驟A中制成的(2-嗎啉-4-基-乙基)-(4-硝基-苯基)-胺(301.1mg)的DMF溶液(5mL)中，加入二碳酸二-叔丁酯(544mg)及DMAP(18.2mg)，于50。C下攪拌20小時(shí)。再加入水(20mL)，并以乙酸乙酯(20mLx2)萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥。過濾去除硫酸鈉后，減壓下蒸餾去除溶劑，即制成(2-嗎啉-4-基-乙基)-(4-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物。使用此粗生成物代替(4-乙基-哌嗪-l-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，以與實(shí)施例1-D-101的步驟B同樣的方法操作，制成(4-氨基-苯基)-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物。使用該粗生成物代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，即制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基畫5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-108)的黃色固體(9.311^,9%)。!H隱NMR(TFA-d05:8.94(2H，s),7.50(2H,d,P8.6Hz),7.41(2H,d，卜8.6Hz),4,25(2H,t,J=7.7Hz)，4.15-3.95(4H,m),3,94-3.79(8H，m),3.76-3.55(6H,步驟Bm),3.22(2H，t,J=10.8Hz)，3.09(2H,t,J=7.7Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z547(M+H)+.實(shí)施例l-D-109l-(4-《5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基卜哌嗪-l-基)-乙酮(D-109)使用N-乙酰基哌嗪(59mg,0.461mmol)代替N,N,N，-三甲基乙二胺，并使用實(shí)施例1-0-48的步驟八中制成的{5-[7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基)-雙-(4-甲氧基陽芐基)-胺(200mg，0.307mmo1)，以與實(shí)施例1-D-48同樣的方法進(jìn)行氨基化反應(yīng)，制成1-{4-[5-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉_4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3<1嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基}-乙酮的粗生成物的黃色固體(120mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-109)的黃色粉末(46mg,57y。)。!H-NMR(CDCl3)S(ppm):8.80(2H,s),8.54(lH,d,卜2.9Hz)，8.10(lH，dd,卜2.7,9.3Hz)，7.05(2H,s),6.94(lH,d,J=9.2Hz)，4.05(2H,t，J=8.3Hz),3.68(8H,s),3.49(8H,m),3.27(2H，m)，2.05(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z503(M+H)+.實(shí)施例1-D-1105-[2-嗎啉-4-基-7-(6-嗎啉-4-基-口比啶-3-基)-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-l10)410使用嗎啉(40.2mg，0.462mmol)代替N,N,N，-三甲基乙二胺，并使用實(shí)施例1-D-48的步驟A中制成的{5-[7-(6-氯-卩比啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基卜雙-(4-甲氧基-芐基)隱胺(200mg，0.307mmo1)，以與實(shí)施例1-D-48的步驟B同樣的方法進(jìn)行氨基化反應(yīng)，制成雙-(4-甲氧基-芐基)-{5-[2-嗎啉-4-基-7-(6-嗎啉-4-基-口比啶腳3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基卜胺的粗生成物的黃色固體(160mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-110)的黃色粉末(56mg，53n/。)。'H陽NMR(CDCl3)S(ppm):8.88(2H,s),8.52(lH，d,風(fēng)6Hz),8,09(lH，dd,J=2.8,9.2Hz),6.72(lH，d,J=9.3Hz),5.22(2H,s),4.07(2H,t，J=8.2Hz),3.83(12H,s),3.48(4H,m),3.29(2H,t,J=8.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z462(M+H)+.實(shí)施例l-D-lll{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-苯基H4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮(D-111)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage411</formula>使用l-哌嗪乙醇(26.0^L,0.212mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用實(shí)施例1-D-19的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-苯甲酸(70.0mg，0.106mmo1)，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成{4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]陽甲酮的粗生成物的黃色固體(68.1mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-lll)的黃色粉末(24.7mg,44%)。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):8.89(2H,s),7.84(2H，d,卜8.9Hz),7.47(2H,d,J:8.9Hz),5.25(2H,s),4.12(2H,t,J=8.3Hz),3.88-3.77(12H，m)，3.66(2H,t,J=5.3Hz)，3.31(2H,t，J=8.3Hz)，2.59(2H，t，J=5.3Hz),2.60-2.50(4H,brm),1.63(lH,brs).ESI(LC-MS正離子模式)m/z532(M+H)+.實(shí)施例l-D-112{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-苯基卜哌嗪-l-基-甲酮(D-112)使用l-Boc-哌嗪(31.7mg,0.170mmol)代替3-(氨基甲基)B比啶，并使用實(shí)施例1-D-19的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉斗基-5，6-二氫-枇咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基)-苯甲酸(70.4mg,0.107mmo1)，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成4-{4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]曙嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的粗生成物的黃色固體(74.2mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB化及脫BOC化反應(yīng)，即制成目的物(D-112)的無色粉末(41.4mg,80。/。)。!H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.89(2H，s),7.84(2H，d,J-8.4Hz),7.47(2H,d,J-8.4Hz),5.22(2H,s),4.12(lH,t,J=8.2Hz),3.89-3.52(12H,m),3.31(2H,t,J=8.2Hz),2.94-2.87(4H，brm)，1.58(lH,brs).ESI(LC-MS正離子模式)m/z488(M+H)+.實(shí)施例l-D-113{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-司嘧啶-7-基]-苯基H4-異丙基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-U3)使用l-異丙基哌嗪(30勿L,0.212mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用實(shí)施例1-D-19的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成{4-[4-{2陽[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基H4-異丙基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物的黃色固體(64.4mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-113)的無色粉末(38.7mg，69。/0)。'H畫NMR(CDCl3)S(ppm):8.89(2H,s),7.83(2H，d,卜8.7Hz)，7.48(2H，d,卜8.7Hz),5.25(2H，s)，4.12(2H,t，J=8.1Hz),3.89-3.65(12H,m)，3.31(2H,t,J=8.1Hz),2.91-2.49(5H,m),1.09(6H,d，J=6.6Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z530(M+H)+.實(shí)施例l-D-1145-[7-(l-芐基氧基甲基-lH-苯并咪唑-5-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-114)實(shí)施例1-D-1155-[7-(lH-苯并咪唑-5-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧413啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-115)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage414</formula>使用l-芐基氧基甲基-5-溴-lH-苯并咪唑(由5-溴苯并咪唑、60%油性氫化鈉、氯化芐基甲醚(benzyloxymethylchloride)制成，100mg)代替(3_溴_4-甲基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(142mg)，以與實(shí)施例1-D-25同樣的方法，制成{5-[7-(1-節(jié)基氧基甲基-111-苯并咪唑—5-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物，再按照脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB化操作后，經(jīng)硅膠柱色譜(二氯甲垸/2M-氨甲醇-100/1至20/1)精制，即制成目的物(D-114)的乳白色粉末(5mg,4。/。)及目的物(D-115)的乳白色粉末(22g，17M)。D-114:'H-NMR(CDCl3)S(ppm):8.91(2H,s),8.44(lH,d，^2.0Hz),7.89(lH,s)，7.81(lH,d,J=8.7Hz),7.53(lH，dd,J=8.7,2.0Hz),7.40-7.26(5H,m),5.57(2H，s),5.23(2.0H,s)，4.44(2H,s),4.21(2H，t,J=8.2Hz),3.82-3.72(8H,m)，3.33(2H,t，J=8.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z536(M+H)+.D-115:!H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):12.40(lH,s)，8.82(2H,s),8,17(lH，brs),8.12(lH,brs),7.95(lH，brs),7.62-7.59(lH,m),7.07(2H,s),4.15(2H,t,J=8.0Hz),3.70(8H，brs)，3.30(2H,brs).ESI(LC-MS正離子模式)m/z416(M+H)+.實(shí)施例1-D-116N-(5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基》-N,N，,N，-三甲基-丙垸-l,3-二胺(D-116)使用N,N,N，-三甲基-l，3-丙烷二胺(67pL,0.46mmol)代替N,N,N，-三甲基乙二胺，并使用實(shí)施例1-D-48的步驟A中制成的(5-[7-(6-氯-P比啶一3-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基〉-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺(20011^,0.307mmo1)，以與實(shí)施例1-D-48的步驟B同樣的方法進(jìn)行氨基化反應(yīng)，制成N-[5-(4-(2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-N,N，,N，-三甲基-丙烷-l,3-二胺的粗生成物的淡黃色固體(162mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-116)的無色粉末(67mg，57。/。)。tH-NMR(CDCl3)S(ppm):8.87(2H,s)，8.35(lH，d,^2.6Hz),8.04(lH，dd,J=2.6,9.1Hz)，6.59(lH,d,J=9.1Hz),5.25(2H,s),4.04(2H,t,J=8.0Hz)，3.79(10H,s),3.57(2H,t，J=7.2Hz),3.26(2H，t，J=8.3Hz),3.05(3H,s)，2.38(2H,t,J=6.8Hz)，2.28(s,6H).ESI(LC-MS正離子模式)m/z491(M+H)+.實(shí)施例1-D-117{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基H4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮(D-117)415<formula>formulaseeoriginaldocumentpage416</formula>使用以與實(shí)施例1-D-79的步驟A同樣的方法制成的(5-溴-吡啶-2-基)-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮(70mg)代替實(shí)施例l-D-08的4-溴苯甲酸甲酯，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以與實(shí)施例1-D-08同樣的方法，制成[5-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮的粗生成物，再按照脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-117)的黃色粉末(23mg,23M)。'H-NMR(畫SO-d6)5(ppm):9.05(lH，d，J:2.3Hz)，8.83(2H，s),8.37(1H,dd，J=8.6，2.3Hz),7.65(lH,d,J=8.6Hz)，7.13(2H，s)，4.44(lH,t，J=5.1Hz),4.16(2H,t，J=7.9Hz),3.74-3.70(8H,brm),3.65-3.62(2H,m),3.29(2H,brs)，2.42(2H,t,J=6.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z533(M+H)+.實(shí)施例l-D-1182-(4-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯磺?；愤哙?l-基卜乙醇(D-118)使用3-溴-苯磺?；?4-(2-羥基乙基)哌嗪代替實(shí)施例1-D-98中的4-416溴-N-Boc-N-(3-羥基-丙基)-苯磺酰胺，以與實(shí)施例1-D-98同樣的方法操作，制成2-{4-[3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯磺?；鵠-哌嗪-l-基V乙醇的粗生成物，再按照脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-118)的黃色粉末(14mg，13。/。)。'H畫NMR(DMSO-d6)S(ppm):8.94(lH，s)，8.83(2H，s),7.73陽7.67(2H,m),7.34(lH,d,J=6.8Hz)，7.12(2H,s),4.35(lH,t,J=5.4Hz),4.15(2H，t,J=7.7Hz),3.76-3.69(8H，m),3.41-3.39(4H,m)，3.29(2H,brs)，2.88(4H，brs),2.34(2H，t，J=6.0Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z568(M+H)+.實(shí)施例1-D-1192-(4-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯磺酰基卜哌嗪-l-基)-乙醇(D-119)OH使用4-溴-苯磺?；?4-(2-羥基乙基)哌嗪代替實(shí)施例1-D-98中的4-溴-N-Boc-N-(3-羥基-丙基)-苯磺酰胺，以與實(shí)施例1-D-98同樣的方法操作，制成2-{4-[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基_5,6_二氫_卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基)-苯磺?；鵠-哌嗪-1-基}-乙醇的粗生成物，再按照脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-119)的黃色粉末(28mg，27%)。'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):8.83(2H,s),8.12(2H,d,風(fēng)7Hz)，7.73(2H,d，J=8,7Hz),7.13(lH，s),4.36(lH,t，J=5.4Hz),4.15(2H，t,J=8.0Hz)，3.73-3.71(8H，m),3.41(4H,q，J=5.3Hz),3.28(2H,brs)，2.86(4H,brs),2.35(2H，t,J=5.9Hz)ESI(LC-MS正離子模式)m/z568(M+H)+.417實(shí)施例l-D-120{2-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-噻唑-4-基H4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-120)由雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg)與2-溴-噻唑-4-羧酸乙酯(96mg)，通過與實(shí)施例1-D-08同樣的方法，制成2-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-噻唑-4-羧酸乙酯的粗生成物，接著，于THF中，使之與5M氫氧化鈉水溶液作用，即制成2-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶畫5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-P比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-噻唑-4-羧酸的乳白色粉末(154mg,63。/0)。'H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):9.03(2H，s),7,77(lH,s),7.21(2H,d,J-8.2Hz):6.89(2H,d,J=8.2Hz)，4.34(2H,t，J=8.2Hz)，3.83-3.81(8H,m),3.42(2H,t，J=8.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z667(M+H)+.在2-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-噻唑-4-羧酸(77mg)中加入N-乙基哌嗪(36|iL)、WSCI(68mg)、HOBt(48mg)及三乙胺(48pL)，于DMF(3mL)中反應(yīng)，制成[2-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-噻唑-4-基]-(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物，之后按照脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-120)的乳白色粉末(3811^,63%)。H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):8.86(2H，s),7.62(lH,s),7.19(2H,s)，4.30(2H，(步驟A)(步驟B)418t，J=7.8Hz),3.82-3.71(8H,m)，3.61(4H,brs)，3.38(2H,brs),2.41(4H,brs),2.35(2H，q，J=14.5Hz)，1.01(3H,t,J=7.1Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z523(M+H)+.實(shí)施例1-D-121(2-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-噻唑-4-基H4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮(D-121)使用N-2-羥基乙基哌嗪代替實(shí)施例1-D-120的步驟B的N-乙基哌嗪，以與實(shí)施例1-D-120的步驟B同樣的方法操作，制成[2-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3畫d]嘧啶-7-基)-噻唑-4-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮的粗生成物，再按照脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-121)的乳白色粉末(20mg,29。/。)。!H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):8.86(2H,s),7.62(lH,s),7.19(2H,s),4.45(1H,t,J=5.8Hz),4.30(2H,t,J=7.6Hz)，3.86-3.68(8H,m),3.61(4H,brs)，3.51(2H,dd，J=11.9，5.8Hz),3.39(2H，t,J=7.6Hz),2.48(4H，brs)，2.43(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z539(M+H)+.實(shí)施例l-D-1224-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-P比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-酰胺(0-122)步驟A-(4-硝基-苯基)-甲酮419使用4-硝基苯甲酸(320mg)代替3-硝基苯甲酸，并使用2-哌嗪-1-基-乙醇(282pL)代替1-乙基-哌嗪，以與實(shí)施例1-D-101的步驟A同樣的方法操作，即制成目的化合物的粗生成物。步驟B(4-氨基-苯基)-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮使用步驟A中制成的[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-(4-硝基-苯基)-甲酮代替(4-乙基-哌嗪-l-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，以與實(shí)施例1-D-101的步驟B同樣的方法操作，即制成目的物的粗生成物(275mg,590/。)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸H-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-羰基]-苯基)-酰胺(D-122)使用步驟B中制成的(4-氨基-苯基)-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮(99.7mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，以與實(shí)施例l-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2_[雙_(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-羰基]-苯基卜酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-122)黃色固體(8.8mg,8n/。)。'H-NMR(TFA-d,)5:9.21(2H，s)，7.68(2H，d，卜8.1Hz)，7.62(2H，d，JLlHz)，4.53(2H,t,J=6.6Hz),4.36-3.83(16H，brm)，3.69-3.59(2H,brm)，3.52-3,30(4H,brm).ESI(LC-MS正離子模式)m/z575(M+H)+.o步驟c420實(shí)施例l-D-1233-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(D-123)使用實(shí)施例l-D-53的步驟A中制成的3-(4-(2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-，密啶-7-基)-苯甲酸(69,6mg,0.105mmol)代替4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸，并使用N-(2-氨基乙基)嗎啉(27.51^§,0.21111111101)代替3-(氨基甲基)口比啶，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成3-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物的黃色固體(81.0mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-123)的黃色粉末(34.2mg,60。/0)。!H-NMR(CDCl3)S(ppm):8.90(2H，s)，8.18(lH，s)，7.37-7.18(4H，m)，5.22(2H,s)，4.21-4.10(2H,m)，3.92-3.54(14H,m),3.36-3.27(2H，m)，2.67-2.49(6H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z532(M+H)+.實(shí)施例1-D-1243-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺(D-124)421使用實(shí)施例1-D-53的步驟A中制成的3-(4-(2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-￡1]嘧啶-7-基)-苯甲酸(69.6mg,0.105mmol)代替4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}_2_嗎啉_4_基_5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-苯甲酸，并使用N-(3-氨基丙基)嗎啉(31.0^，0.21211111101)代替3-(氨基甲基)吡啶，再以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成3-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物的黃色固體(66.5mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-124)的無色粉末(23.0mg,400/0)。"H陽NMR(CDCl3)S(ppm):8.90(2H，s),8.26(lH,brs),8.11(lH，d,P7.9Hz):7,94(lH,m)，7.45(lH，dd,J=7.9,6,4Hz),7.40(lH,d,J=6.4Hz),5.23(2H,s),4.17(2H，t，風(fēng)2Hz),3.卯-3.77(8H，m),3.72陽3.64(4H,m),3.63-3.54(2H，m)，3.31(2H,t,J=8.2Hz),2.61-2.45(6H,m),1.87-1.73(2H,m),ESI(LC-MS正離子模式)m/z546(M+H)+.實(shí)施例1-D-125{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-苯基H4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮(D-125)使用實(shí)施例l-D-53的步驟A中制成的3-(4-(2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-苯甲酸(68.1mg,0.103mmol)代替4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸，并使用1-哌嗪乙醇(26.0pL,0.211mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，以與實(shí)施例l-D-19的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成{3-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-H2N人N夕422芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-苯基)-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮的粗生成物的黃色固體(74.4mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-125)的黃色粉末(31.7mg,58y。)。'H-NMR(CDCl3)5(ppm):8,89(2H,s)，8.00(lH,d，戶8.9Hz)，7.76(lH，s),7.42(lH,dd,J=8,9,7.4Hz),7,05(lH,d，J=7.4Hz),5.24(2H,s),4.12(2H，t,J=7.8Hz)3.87-3.77(8H，m)，3.73-3.45(6H,m),3.30(2H,t,J=7.8Hz)，2.73-2.44(6H，m)，l.60(1H,brs).ESI(LC-MS正離子模式)m/z532(M+H)+,實(shí)施例1-D-1265-[2-嗎啉-4-基-7-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3隱d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-126)使用嗎啉(14pL)代替l-甲基哌嗪，并使用4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯甲醛(70mg)，以與實(shí)施例l-D-26的步驟B同樣的方法操作，制成雙-(4-甲氧基-芐基)-{5-[2-嗎啉-4-基-7-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基)-胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-126)的淡褐色粉末(26mg,50%)。^-NMR(DMSO-d6)5(ppm):8.82(2H,s),7.95(2H,d，^8.6Hz),7.51(2H,d，J=8.6Hz),7.09(2H，s),4.27(2H，s),4.11(2H,s),3.68-3.55(14H,m),3.35(2H，s)3.19(2H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z475(M+H)+.423實(shí)施例l-D-1272-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯硫醇基(phenylsulfanyl)〉-l-(4-乙基-哌嗪-l-基)-乙酮(D-127)步驟A(4-溴-苯硫醇基)-乙酸o將4-溴-苯胺(172mg)溶于1M鹽酸水溶液(2mL)中，再于0。C下加入亞硝酸鈉(82.8mg)。在0。C下攪拌30分鐘后，再加入巰基-乙酸甲酯(l27mg)的甲醇溶液，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)整為pH5。于室溫下攪拌1小時(shí)后，再于60。C下攪拌2小時(shí)。將其用乙酸乙酯(10mLx2)萃取，用硫酸鈉干燥該有機(jī)層。過濾去除硫酸鈉后，減壓下蒸餾去除溶劑。將其用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=20/1)精制，即制成(4-溴-苯硫醇基)-乙酸甲酯的粗生成物。再將其于甲醇10mL、5M氫氧化鈉水溶液中，于室溫下攪拌1小時(shí)，以乙酸乙酯(30mL)將水槽洗凈后，再加入1M鹽酸水溶液使成為pH3。再用乙酸乙酯(30mLx2)萃取，用硫酸鈉干燥有機(jī)層。過濾去除硫酸鈉后，減壓下蒸餾去除溶劑，即制成目的物的粗生成物(151mg,62。/。)。步驟B2-(4-溴-苯硫醇基)-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙酮使用步驟A中制成的(4-溴-苯硫醇基)-乙酸(60mg)代替3-硝基苯甲酸，以與實(shí)施例1-D-101的步驟A同樣的方法操作，即制成目的化合物(49mg,600/0)0步驟C4242-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯硫醇基H-(4-乙基-哌嗪-l-基)-乙酮(D-127)使用步驟B中制成的2-(4-溴-苯硫醇基)-l-(4-乙基-哌嗪-l-基)-乙酮(49.4mg)代替4-氯-吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2_嗎啉_4-基-6,7-二氫-5^1-吡咯并[2，3-^嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(64.701g)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，即制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基〉-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-酰胺的粗生成物。再以與實(shí)施例l-D-07同樣的方法操作，即制成目的化合物(D-127)的茶色固體(17.5mg,29%)。iH-NMR(DMSO-d6)S:8.81(2H,s),7.80(2H,d，卜8.7Hz),7.44(2H,d,J^8.7Hz)，7.08(2H,brs),4.07(2H,t，J=7.4Hz),3.89(2H，s)，3.75-3.65(8H,brm)，3.51-3.38(4H,m),2.38-2.24(8H，m),0.99(3H，t，J=7.1Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z562(M+H)+.實(shí)施例l-D-128(5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基H應(yīng)嗪-l-基-甲酮(D-128)由4-(5-溴-口比啶-2-羰基)-哌嗪-l-羧酸叔丁酯(以與實(shí)施例1-D-79的步驟A同樣的方法制成，76mg)代替實(shí)施例1-D-08的4-溴苯甲酸甲酯，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以與實(shí)施例1-D-08同樣的方法操作，425制成4-[5-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-羰基]-哌嗪-l-羧酸叔丁酯的粗生成物，再按照脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB化及脫BOC化反應(yīng)，即制成目的物(D-128)的黃色固體(47mg,390/。)。!H-NMR(固SO-d6)5(ppm):9.04(lH，d,J:2.2Hz),8.83(2H，s),8.36(lH，dd,J=8.4，2.2Hz)，7.64(lH，d,J=8.4Hz)，7.13(2H,s)，5.76(lH,d,J=1.2Hz)，4.15(2H,t，J=7.8Hz),3.59-3.48(4H,m),3.34(2H，t,J=7.8Hz)，2.79-2.71(4H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z489(M+H)+.實(shí)施例l-D-1295-(2-嗎啉-4-基-7-[3-(2-哌嗪-l-基-乙基)-苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-129)步驟A3-(2-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-l-基)-乙基)-l-溴-苯向3-(2-溴-乙基)-l-溴-苯(0.15mL,lmmo1)、l-叔丁氧基羰基-哌嗪(l86mg)、碳酸鉀(280mg)中加入乙腈(4mL)并攪拌4日。再于該反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，用氯化銨水溶液洗凈后用硫酸鈉干燥。過濾去除干燥劑后，將濾液減壓濃縮，即制成3-(2-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-l-基)-乙基)-1-溴-苯的無色油狀物(34011^，92%)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z371(M+H)+.5-(2-嗎啉-4-基-7-[3-(2-哌嗪-l-基-乙基)-苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基H密啶-2-基胺(D-129)步驟B426通過與實(shí)施例l-D-08同樣的方法,使用上述步驟A中制成的3-(2-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-乙基)-1-溴-苯(3201^)代替4-溴苯甲酸甲酯，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(380mg)，制成5-{2-嗎啉-4-基-7-[3-(2-(4-叔丁氧基羰基)-哌嗪-l-基-乙基)-苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶4-基〉-嘧咬-2-基-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物。再使用該制成的5-{2-嗎啉_4-基-7-[3-(2-(4-叔丁氧基羰基)-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基P嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物(45mg)，按照前述的脫保護(hù)方法2操作，即制成5-{2-嗎啉-4-基-7-[3-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺的淡黃色粉末(2mg)。iH-NMR(DMSO陽D6)S:8.82(2H,s),8.54(lH,m),7.86(lH,s),7.54(lH,m),7.29(lH,t,J=7.8Hz)，7.08(2H,s),6.92(lH,m),4.08(2H,t，J=7.6Hz),3.72(8H，m),3.39-2.50(14H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z488(M+H)+.實(shí)施例1-D-130{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-4-甲基-苯基H4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-130)使用(3-溴-4-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(160mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成[3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶陽5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-4-甲基-苯基]-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)427MB反應(yīng)，即制成目的物(D-130)的淡黃色油狀物質(zhì)(84mg,44Q/。)。^-NMR(CDCl3)5(ppm):8.89(2H,s),7.32陽7.24(3H,m),5.49(2H,s),3.98(2H,t，J=8.2Hz)，3.68(16H,s),3.31(2H,t，J=8.1Hz),2.32(3H,s),2.29(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z516(M+H)+.實(shí)施例1-D-1315J2-嗎啉-4-基-7-[4-(2-哌嗪-l-基-乙基)-苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-131)通過實(shí)施例1-D-129同樣的方法，使用4-(2-溴-乙基)-l-溴-苯代替3-(2-溴-乙基)-l-溴-苯，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(590mg)，再使用以與實(shí)施例1-D-129步驟A同樣的方法所制成的4-(2-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-l-基)-乙基)-l-溴-苯(580mg)，而制成5-{2-嗎啉-4-基-7-[4-(2-(4-叔丁氧基羰基)』應(yīng)嗪-l-基-乙基)-苯基]-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基P嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物。再使用該5-{2-嗎啉-4-基-7-[4-(2-(4-叔丁氧基羰基)-哌嗪-l-基-乙基)-苯基]-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物(99mg)，按照前述的脫保護(hù)方法2操作，即制成5-{2-嗎啉-4-基-7-[4-(2-哌嗪-l-基-乙基)-苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺的無色粉末(28mg,49n/。)。!H-NMR(DMSO-D6)S:8.80(2H,s),7.73(2H,d,:N8.9Hz),7.23(2H，d,^8.9Hz),7.07(2H,s)，4.06(2H,t,J=8.6Hz),3,69(8H,m),3.30(2H,m),2.69-2.34(l2H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z488(M+H)+.實(shí)施例1-D-1325-(2-嗎啉-4-基-7-[3-(哌嗪-l-磺酰基)-苯基]-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-132)N》428使用4-(3-溴-苯磺酰基)-哌嗪-l-羧酸叔丁酯(由3-溴苯磺酰氯與哌嗪-l-羧酸叔丁酯制成,83mg)代替實(shí)施例1-D-96的1-(3-溴-苯磺?；?-4-乙基-哌嗪，制成4-[3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯磺?；鵠-哌嗪-l-羧酸叔丁酯的粗生成物，再按照脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB化及脫BOC化反應(yīng)，即制成目的物(D-132)的黃色粉末(32mg,33M)。!H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):8.95(lH,brs)，8.83(2H,s),7.83-7.81(lH,m)，7.68-7.66(lH,m),7.34(lH,d,J=6.4Hz),7.13(2H,s),5.76(lH，s),4.15(2H,t,J=7.7Hz)，3.76-3.69(8H,m)，3.37(lH，brs)，2.87-2.75(8H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z524(M+H)+.實(shí)施例1-D-1335-(2-嗎啉隱4-基-7-[4-(哌嗪-l醫(yī)磺?；?-苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-133)0i、/^>GNH使用4-(4-溴-苯磺?；?-哌嗪-l-羧酸叔丁酯(由4-溴苯磺酰氯與哌嗪-l-羧酸叔丁酯制成,83mg)代替實(shí)施例1-D-132的4-(3-溴-苯磺?；?-哌嗪-l-羧酸叔丁酯，制成4-[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}_2_嗎啉_4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-司嘧啶-7-基)-苯磺酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的粗生成物，再按照脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB化及脫BO429C化反應(yīng)，即制成目的物(D-133)的黃色粉末(50mg,46。/。)。'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):8.83(2H,s)，8.12(2H,d,J:9.1Hz)，7.72(2H,d,J=8.7Hz)，7.13(2H,s),5.76(lH,d,J=13Hz)，4.14(2H，t,J=7.6Hz),3.75-3.69(8H,m),3.36(2H,brs),2.77-2.70(8H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z524(M+H)+.實(shí)施例1-D-1341-[4-(2-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基)-乙基)-哌嗪-l-基]-乙酮(D-134)將實(shí)施例1-D-129步驟B中制成的5-{2-嗎啉-4-基-7-[3-(2-(4-叔丁氧基羰基)-哌嗪-l-基-乙基)-苯基]-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物(19511^)在1N鹽酸的乙酸溶液中、室溫下攪拌30分鐘。再將該反應(yīng)液倒入碳酸氫鈉水溶液中，并以二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥后減壓蒸餾去除其中的溶劑，即制成5-{2-嗎啉-4-基-7-[3-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-6，7-二氫-511-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物的無色固體(160mg,94。/。)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z728(M+H)+.再將該5-{2-嗎啉-4-基-7-[3-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-6，7-二氫-5&口比咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物(80mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，并加入乙酰氯(0.015mL)、三乙胺(0.03mL)，于室溫下攪拌1小時(shí)。以水洗浄該反應(yīng)液，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥后，進(jìn)行減壓蒸餾去而制成5-{2-嗎啉-4-基-7-[3-(2-(4-乙?；?哌嗪)-1-基-乙基)-苯基]-6，7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-胺的粗生成物的無色油狀物(85mg，100)。再使用該5-(2-嗎啉_4_基_7-[3-(2-(4-乙?；?哌嗪)-1-基-乙基)-苯基]-6,7-二氫-5^吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物(85m430g)，按照前述的脫保護(hù)方法2操作，即制成1-[4-(2-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5陽基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-苯基}-乙基)-哌嗪小基]-乙酮的無色粉末(48mg，83。/0)。iH-NMR(DMSO-D6)5(ppm):8.80(2H，s)，7.80(lH,m),7.54(lH，m),7.27(lH,m),7.07(2H,br.s),6.89(lH，m)，4.05(2H,m)，3.68(8H,m)，3.41-3.30(6H,m)，2.73-2,36(8H,m),1.98(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z530(M+H)+.實(shí)施例1-D-1354-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-01]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-甲基-酰胺(D-135)步驟AN-(3-溴-苯基)-乙酰胺向3-溴苯胺(lg)的二氯甲烷溶液(15mL)中加入乙酸酐(659^iL)，再于室溫下攪拌14小時(shí)。將其用水(20mL)洗浄，用硫酸鈉干燥有機(jī)層。過濾去除硫酸鈉后，減壓下蒸餾去除溶劑。將其用硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇=200/1)精制，即制成目的化合物(1.19§,96%)。步驟BN-(3-溴-苯基)-N-甲基-乙酰胺在步驟A制成的N-(3-溴-苯基)-乙酰胺(1.19g)的DMF溶液(15mL)中加入60Q/c)油性氫化鈉(279mg)，并于室溫下攪拌10分鐘。再向其中加入碘化甲烷(434)aL)，并于室溫下攪拌21小時(shí)。再于其中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mLx2)萃取，用硫酸鈉干燥有機(jī)層。過濾去除硫酸鈉后，用硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇=200/1)精制，制成目的物(1.20g,94%)。步驟CN-[3-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺431<formula>formulaseeoriginaldocumentpage432</formula>在步驟B制成的N-(3-溴-苯基)-N-甲基-乙酰胺(114mg)、乙酸鈀(l.lmg)、S-Phos(4.1mg)、磷酸鉀(212.3mg)的DMF溶液(2.5mL)中加入1-乙基哌嗪(76.2pL),—面照射超聲波一面脫氣。將其于100。C下攪拌5小時(shí)后，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mLx2)萃取，用硫酸鈉干燥有機(jī)層。過濾去除硫酸鈉后，減壓下蒸餾去除溶劑，用硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇=20/1至10/1)精制，制成目的物(104.9mg，80。/0)。步驟D-甲基-胺向步驟C制成的N-[3-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺(104.9mg)中加入水(2mL)、濃硫酸(0.4mL)，并于80。C下攪拌8小時(shí)。再于其中加入5M氫氧化鈉水溶液使成為pH9，再用乙酸乙酯(10mLx2)萃取，用硫酸鈉干燥該有機(jī)層。過濾去除硫酸鈉后，再用硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇=20/1至10/1)精制，即制成目的化合物(76.1mg,86n/。)。4隱(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-甲基-酰胺(D-135)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage432</formula>使用步驟D中制成的[3-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-甲基-胺(52.6mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，再以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-步驟E(4-甲氧基-節(jié)基)-氮基]-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-甲基-酰胺的粗生成物。再使用該化合物(125mg)按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-135)的黃色固體(54mg,53。/。)。'H-NMR(CDCl3)S:8.80(2H,s),7.18(lH，t,J:8.0Hz)，6.80-6.68(3H,m),5.22(2H,brs),3.84(2H,t,J=8.2Hz)，3.80-3.71(8H,brm),3.42(3H，s),3.19-3.13(4H,brm),3.06(2H,t，J=8.2Hz),2.60-2.54(4H,brm),2.46(2H,q,J=7.3Hz),1.12(3H,t,J=7.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z545(M+H)+.實(shí)施例l-D-1365-(7-{3-[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-136)A通過與實(shí)施例1-D-134同樣的方法，使用甲磺酰氯(0.017mL)代替乙磺酰氯，并使用實(shí)施例1-D-134中制成的5-{2-嗎啉-4-基-7-[3-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物(80mg)，制成5-(7-{3-[2-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5!^-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物的淡黃色固體(8211^,93%)。再使用該5-(7-{3-[2-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-2-嗎啉國(guó)4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物(82mg)，按照前述的脫保護(hù)方法2操作，即制成5-(7_{3_[2_(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺的無色粉末(28mg，49。/0)。iH-NMR(DMSO-D6)5(ppm):8.80(2H,s),7.79(lH,s),7.58(lH,m)，7.27(1H,m)，7.07(2H,br.s),6.90(lH,m)，4.07(2H,m),3.69(8H,m),3.32隱3.10(6H,m),2.86(3H,s)2.76-2.48(8H,m).433ESI(LC-MS正離子模式)m/z566(M+H)+.實(shí)施例l-D-137(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶誦7-基]-3-甲基-苯基l嗎啉-4-基-甲酮(D-137)使用(4-溴-3-甲基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮(159mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，再以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法，制成[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-137)的褐色粉末(58mg，6215/。)。'H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.89(2H,s),7.37(lH，s),7.27(2H,d,J^.5Hz)，5.40(2H，s),3.99(2H,t，J=8.2Hz),3.69(16H，s),3.32(2H，t，J=8.2Hz),2.29(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z503(M+H)+實(shí)施例1-D-138{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基H4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-138)使用N-乙基哌嗪(24.6(iL,0.194mmol)代替l-吡啶-3-基-哌嗪，并使用實(shí)施例1-D-21的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]434-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，34]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(65.6mg,0.0968mmo1)，以與實(shí)施例1-D-21的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成{4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉_4_基_5,6_二氫_吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物的黃色固體(64.2mg),再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-138)的黃色粉末(39.2mg,76n/。)。^-NMR(CDCl3)3(ppm):8.94(2H,s)，7.87(lH,t,戶8.4Hz),7.32-7.24(2H，m)，6.67(2H,brs),4.19(2H，t，J=8.1Hz)，3.76-3.73(8H，m),3.32(2H,q，J=7.4Hz)，3.12(2H，t,J=8.1Hz),2.21-2.17(8H，m),1.41(3H,t，J=7.4Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z534(M+H)+.實(shí)施例l-D-1394-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-^甲基-1^(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(0-139)步驟A甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺向冰冷的N-(2-氨基乙基)嗎啉(690mg,5.30mmol)的二氯甲垸溶液(25mL)中加入二碳酸二-叔丁酯(1.27g,5.83mmo1)，并于室溫下攪拌15小時(shí)。再以乙酸乙酯(20mL)稀釋該反應(yīng)液，并用飽和氯化銨水溶液(20mL)及飽和食鹽水順次洗浄。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥后過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，即制成(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物的黃色液體(1.22g)。將其溶于DMF(20mL)中，在冰冷下加入60。/。油性氫化鈉(640mg)，于室溫下攪拌20分鐘。將該反應(yīng)液冰冷，并加入碘化甲垸(396pL，6.36mmol)后攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)液用乙酸乙酯(50mL)稀釋，并順次用飽和氯化銨水溶液(30mL)、飽和食鹽水(30mLx5)洗浄。有機(jī)層用硫酸鈉干燥后，過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮后，即制成甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物的黃色液體(1.508)。將其溶于TFA(20mL)中，于室溫下攪拌50分鐘。將反應(yīng)液減壓濃435縮后，使殘?jiān)降絊CX樹脂之后用甲醇(50mL)洗浄、以2mol/L氯甲醇溶液洗脫。洗脫液經(jīng)減壓濃縮后，即制成甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺的黃色液體(608mg,80"5/。)。iH-NMR(CDCl3)5(ppm):3.80-3.57(4H,m),3.71(2H,t，P4.5Hz)，2.74-2.27(10H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z145(M+H)+.4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]->1-甲基-^(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(0-139)使用步驟A中制成的甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺(29.8mg,0.206mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用實(shí)施例1-D-19的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(68.1mg,0.103mmo1),以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-]^甲基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物的黃色固體(70.2mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-139)的黃色粉末(42.0mg，750/。)。!H-NMR(CDCl3)S(ppm):8.92(2H，s),7.85(2H，d,風(fēng)7Hz)，7.57(2H，d,J:8.7Hz),5.98(2H，s),4.14(2H,t,J=8.1Hz),4.04-3.75(14H,m)，3.41-3.30(2H,m),3.31(2H，t,J=8.1Hz)，3.09(3H,s)，1.78-1.74(4H,brm).ESI(LC-MS正離子模式)m/z546(M+H)+.實(shí)施例1-D-140{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基H4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-140)步驟B436使用N-甲基哌嗪(20.9)iL，0.194mmol)代替l-吡啶-3-基-哌嗪，并使用實(shí)施例1-D-21的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(65.6mg，0.0968mmo1)，以與實(shí)施例1-D-21的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成{4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉_4-基-4-基]-5，6-二氫-口比咯并[2，3-{1]嘧啶-7-基}-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物的黃色固體(85.0mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB化及脫BOC化反應(yīng)，即制成目的物(D-140)的黃色粉末(25.0mg,50%)o'H-NMR(CDCl3)S(ppm):8.89(2H,s),7.80(lH，t，^7.7Hz),7.28誦7.20(2H:m)，5.27(2H,s),4.14(2H,t，J=8.1Hz)，3.82-3.79(8H,m),3.31(2H,t,J=8.1Hz)，2.52-2.39(4H，m),2.34(3H，s)，1.72-1,66(4H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z520(M+H)+.實(shí)施例1-D-141{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基)-哌嗪-l-基-甲酮(D-141)使用l-Boc-哌嗪(36.1mg，0.194mmol)代替l-吡啶-3-基-哌嗪，并使用實(shí)施例1-D-21的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(65.6mg,0.0968mmo1)，以與實(shí)施例1-D-21的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成4-{4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-〔:〕437嗎啉_4_基_5,6_二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的粗生成物的黃色固體(89.9mg),再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB化及脫BOC化反應(yīng)，即制成目的物(D-141)的黃色粉末(29.6mg,60%)。)H-畫R(CDCl3)S(ppm):8.89(2H,s),7.80(lH,t,風(fēng)lHz),7.27-7.20(2Hm),5.27(2H,s),4.14(2H，t,J=8.2Hz),3.92-3.50(12H,m),3.31(2H,t,J=8.2Hz),3.01-2.86(4H，m)，1.76(lH,brs).ESI(LC-MS正離子模式)m/z506(M+H)+.實(shí)施例l-D-142{4_[4誦(2_氨基隱嘧啶陽5-基)畫2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-142)使用(4-溴-3-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(167mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法，制成4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉—4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯基]-(4-甲基-哌嗪_1_基)_甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-142)的淡黃色粉末(25mg,26。/。)。'H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.89(2H,s),7.36(lH，s),7.27(2H,s)，5.37(2H,s),3.99(2H,t,J=8.2Hz),3.69(16H,brs),3.32(2H，t,J=8.2Hz),2.35(3H，s),2.29(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z516(M+H)+.實(shí)施例1-D-1431-[4-(2-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜乙基卜哌嗪-l-基卜乙酮(D-143)438通過與實(shí)施例1-D-134同樣的方法，使用實(shí)施例1-D-131中制成的5_{2_嗎啉_4-基-7-[4-(2-(4-叔丁氧基羰基)-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物(627mg)，即制成5-{2-嗎啉-4-基-7-[4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基H密啶-2-基-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物的無色固體(480mg,87。/。)。再使用該5-{2-嗎啉-4-基-7-[4-(2-哌嗪-l-基-乙基)-苯基]-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物(8011^)，并以與實(shí)施例1-D-134同樣的方法進(jìn)行乙?；磻?yīng)，即制成5-{2-嗎啉-4-基-7-[4-(2-(4-乙酰基-哌嗪)-l-基-乙基)-苯基]-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物(88mg)。再使用該5-{2-嗎啉-4-基-7-[4—(2-(4-乙?；?哌嗪)-l-基-乙基)-苯基]-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物(84mg)，按照前述的脫保護(hù)方法2操作，即制成1-[4-(2-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉_4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-苯基}-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮的無色粉末(39mg,68e/。)。'H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):8.80(2H,s)，7.74(2H，d，風(fēng)4Hz),7.24(2H,d,J=8.4Hz),7.06(2H,s),4.06(2H,t,J=8.9Hz),3.69(8H,m)，3.43-3.25(6H,m),2.75-2.36(8H,m),1.98(3H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z530(M+H)+.實(shí)施例l-D-1445_(7_{4-[2-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-144)439<formula>formulaseeoriginaldocumentpage440</formula>通過與實(shí)施例1-D-143同樣的方法，使用甲磺酰氯(0.012mL)代替乙酰氯，并使用實(shí)施例1-D-143中制成的5-{2-嗎啉-4-基-7-[4-(2-哌嗪-l-基-乙基)-苯基]-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基〉-嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物(80mg)，即制成5-(7-{4-[2-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-51"1-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物的無色固體(88mg,100%)。再使用該5-(7-{4-[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物(8811^)，按照前述的脫保護(hù)方法2操作，即制成5-(7-{4-[2-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺的無色粉末(26mg，43。/。)。'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):8.79(2H，s)，7.73(2H,d，風(fēng)4Hz)，7.24(2H,d，J=8.4Hz),7.05(2H,s),4.05(2H,t,J=7.8Hz),3.68(8H,m)，3.31-3.07(6H,m),2.86(3H，m)2.74-2.48(8H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z566(M+H)+.實(shí)施例1-D-145{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-司嘧啶-7-基]-3-氟-苯基H4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮(D-145)使用l-哌嗪乙醇(25.5^iL，0.208mmol)代替l-吡啶-3-基-哌嗪，并使用實(shí)施例1-D-21的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]〔。〕、N,440-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-，密啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(70.4mg,0.104mmo1)，以與實(shí)施例1-D-21的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成{4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基H4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1隱基]-甲酮的粗生成物的黃色固體(83.211^)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-145)的黃色粉末(24.5mg,4313/。)。^-NMR(CDCl3)S(ppm):8.89(2H,s),7.81(lH,t,戶7.9Hz),7.38-7.03(2Hm)，5.26(2H,s)，4.15(2H，t，J=8.1Hz)，3.84-3.63(14H，m),3.32(2H，t，J=8.1Hz),2.73-2.30(4H,m)，2.61(4H，t,J=5.1Hz),1.64(lH,brs).ESI(LC-MS正離子模式)m/z550(M+H)+.實(shí)施例l-D-146{4曙[4-(2國(guó)氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫匿卩比咯并[2，3-，密啶-7-基]-3-甲基-苯基H4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-146)使用(4-溴-3-甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮(162mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}_2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-￡1]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯基]-(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-146)的淡黃色粉末(25mg,12n/。)。!H-NMR(CDCl3)S(ppm):8.89(2H，s),7.36(lH，s),7.27(2H,s),5.33(2H,s),3.99(2H,t，J=8.2Hz)，3.69(16H,brs)，3.32(2H,t,J=8.2Hz),2.48(2H，dd，J=14.3,7.2Hz)，2.29(3H,s)，1.12(3H,t，J=7.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z530(M+H)+.441實(shí)施例l-D-147<formula>formulaseeoriginaldocumentpage442</formula>{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基H4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮(D-147)使用(4-溴-3-甲基-苯基)-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮(168mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-147)的淡黃色粉末(28mg,28%)。^-NMR(CDCl3)5(ppm):8.89(2H,s)，7.37(lH，s)，7.27(2H,s),5.40(2H，s)，3.99(2H,t，J=8.2Hz),3.69(18H,brs),3.32(2H,t,J=8.2Hz),2.67(2H,dd,J=10.3,54Hz),2.29(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z546(M+H)+.實(shí)施例1-D-148<formula>formulaseeoriginaldocumentpage442</formula>{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯基H4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-148)使用(3-溴-2-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(174mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-P比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基-苯基]-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-148)的淡黃色粉末(54mg,56。/。)。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):8.89(2H,s),7.29國(guó)7.28(2H,m),7.13(lH,dd,J-5.0，3.0Hz)，5.43(2H，s)，3.96(2H,t,J=7.6Hz),3.67(18H,brs),3.33(2H,t,J=7.6Hz):2.32(3H，s),2.19(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z516(M+H)+.實(shí)施例1-D-1495-{7-[2-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-149)使用l-(4-溴-3-氟-苯磺?；?-4-甲基-哌嗪(由4-溴-3-氟-苯磺酰氯與N-甲基哌嗪制成,68mg)代替實(shí)施例1-D-96中所用的1-(3-溴-苯磺?；?-4-乙基-哌嗪，得到(5-{7-[2-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物，再按照脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-149)的黃色粉末(50mg，46M)。!H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):8.81(2H,s)，8.05(lH，t,^8.1Hz),7.66(lH，dd,J=11.4,1.9Hz),7.59(lH,dd,J=8.7,1.9Hz),7.12(2H，s)，4.17(2H,t,J=7.9Hz)，363(8H,brs)，3.36(2H，brs)，2.96(4H,brs)，2.36(4H,brs),2.15(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z556(M+H)+.實(shí)施例1-D-1504435-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺?；?-2-氟-苯基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-150)使用l-(4-溴-3-氟-苯磺酰基)-4-乙基-哌嗪(由4-溴-3-氟-苯磺酰氯與N-乙基哌嗪制成,71mg)代替實(shí)施例1-D-96中所用的1-(3-溴-苯磺?；?-4-乙基-哌嗪，制成(5-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺?；?-2-氟-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物，再按照脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-150)的黃色粉末(76mg，7P/。)。^-NMR(DMSO-d6)5(ppm):8.82(2H,s),8.06(lH,t,風(fēng)lHz),7.62(2H,ddd,J=17.7,10.0,1.8Hz)，7.12(2H,s)，4.17(2H,t,J=7.9Hz)，3.40-3.33(8H,m)，3.3l(2H,brs)，2.95(4H,brs)，2.42(4H,brs),2.31(2H,q，J=7.1Hz),0.94(3H,t,J=7.1Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z570(M+H)+.實(shí)施例l-D-1515-{7-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-2-氟-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-151)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage444</formula>與實(shí)施例1-D-26步驟A同樣操作，使用4-氟-3-溴-苯甲醛(113mg)代替2-(4-溴-苯基)-[l,3]二氧雜環(huán)戊烷，并使用雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2_嗎啉_4-基-6，7-二氫-5^1-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(215111g)，制成3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-fl比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-氟-苯甲醛的粗生成物的無色固體260mg)。對(duì)該3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-氟-苯甲醛的粗生成物(130mg)，以與實(shí)施例l-D-26步驟B同樣的方法操作，使用l-乙基哌嗪(0.05mL)代替l-甲基哌嗪，制成5-{7-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-2-氟-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-51^吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物的無色固體(57mg)。使用該5-{7-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-2-氟-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-胺的粗生成物(57mg)，按照前述的脫保護(hù)方法2操作，即制成5-{7-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-2-氟-苯基]-2-嗎啉-4-基—6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺的無色粉末(26mg，680/。)。!H-NMR(CDC8.89(2H，s)，7.62(lH,m),7.15-7.04(2H,m),5.24(2H,s),4.11(2H,t,J=7.3Hz),3.74(8H,s),3.30(2H,t,J=7.3Hz),2.50-2.38(10H，m),l.08(3H,t,J=7.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z520(M+H)+.實(shí)施例l-D-1522-(4-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯磺?；?-哌嗪-l-基卜乙醇(D-152)使用2-[4-(4-溴-3-氟-苯磺酰基)-哌嗪-l-基]-乙醇(由4-溴-3-氟-苯磺酰氯與2-哌嗪-l-基-乙醇制成，74mg)代替實(shí)施例1-D-96中所用的1-(3-溴-苯磺?；?-4-乙基-哌嗪，制成(2-{4-[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯磺?；鵠-哌嗪-1-基}-乙醇的粗生成物，再按照脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-152)的黃色粉末(68mg,63e/。)。445'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):8.81(2H,s),8.06(lH，t，J=8.1Hz)，7.65(lH，dJ=11.0Hz),7.59(lH,d,J=8.1Hz),7.12(2H，s)，4.17(2H,t,J=5.9Hz),3.63(8H,brs),3.43(2H,t，J=5.9Hz),3.33(4H，brs),2.94(4H,brs)，2.36(2H,t，J=6.1Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z586(M+H)+.實(shí)施例l-D-1534-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-B比咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸{3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-苯基〉-甲基-酰胺(D-153)步驟A(3-溴-苯基)-甲基-胺使用實(shí)施例l-D-135的步驟B中制成的N-(3-溴-苯基)-N-甲基-乙酰胺(228mg)代替N-[3-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺，以與實(shí)施例l-D-135的步驟D同樣的方法操作，即制成目的化合物的粗生成物(167mg，90%)。4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]噴啶-7-羧酸(3-溴-苯基)-甲基-酰胺在雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(324g)的二氯甲垸(3.0mL)溶液中加入吡啶(194|iL)，并冷卻至0。C。向其中加入三光氣(356g)，升溫至室溫后再攪拌1小時(shí)。減壓蒸餾去除溶劑后，再將其溶于二氯甲垸(2.0mL)中。之后將其加入步驟A制成的(3-溴-苯基)-甲基-胺(134mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中，并攪拌1小時(shí)。加入水(5mL)后再使其通過華特門管，對(duì)所制步驟B446成的有機(jī)層在減壓下蒸餾去除溶劑。將其用硅膠柱色譜(二氯甲垸/甲醇=200/1至100/1)精制，即制成目的物(204mg,45。/。)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-苯基)-甲基-酰胺(D-153)在步驟B制成的4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(3-溴-苯基)-甲基-酰胺(70.5mg)、三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀(4.3mg)、S-Phos(3.8mg)、磷酸鉀(39,8mg)的DMF溶液(2.0mL)中加入2-哌嗪-l-基-乙醇(23pL)，一面照射超聲波一面脫氣。將其100。C下攪拌4小時(shí)后，再加入水(10mL),用乙酸乙酯(10mLx2)萃取，用硫酸鈉干燥有機(jī)層。過濾去除硫酸鈉后，減壓下蒸餾去除溶劑，用硅膠柱色譜精制，即制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-P比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-苯基卜甲基-酰胺。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-153)的無色固體(7.2mg,14。/。)。!H-畫R(DMSO誦d6)5:8.71(2H,s)，7.14-7.06(2H,m)，6.84-6.80(lH,brm):6.71-6.64(2H，m),3.85(2H,t,J=7.7Hz),3.65-3.59(8H，brm)，3.54-3.47(2H,m)，3.32(3H,s),3.13-3.03(6H，brm)，2.51-2.49(4H,brm),2.40(2H,t,J=6.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z561(M+H)+.實(shí)施例l-D-1544-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸甲基-(3-哌嗪-l-基-苯基)-酰胺(D-154)步驟C447使用N-Boc-哌嗪(34.9mg)代替2-哌嗪-l-基-乙醇，并使用4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d〗嘧啶-7-羧酸(3-溴-苯基)-甲基-酰胺(70.5mg)，以與實(shí)施例1-D-153的步驟C同樣的方法操作，制成4-{3-[(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羰基)-甲基-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB化及脫BOC化反應(yīng)，即制成目的化合物(l-D-154)的黃色固體(37.9mg,78%)。'H-NMR(DMSO-d6)S:8.71(2H，s),7.14-7.06(3H,m)，6.82國(guó)6.78(lH，m),6.71-6.62(2H,brm),3.84(2H,t，J=8.1Hz)，3.67-3.57(8H，brm)，3.34(3H，s),3.08(2H,t,J=8.1Hz)，3.01-2.93(4H,brm),2.83-2.75(4H,brm).ESI(LC-MS正離子模式)m/z517(M+H)+.實(shí)施例l-D-1554-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-甲基-酰胺(D-155)步驟AN-(4-溴-苯基)-乙酰胺使用4-溴苯胺(lg)代替3-溴苯胺，以與實(shí)施例1-D-135的步驟A同樣的方法操作，即制成目的化合物(1.15g,93%)。步驟B^(4-溴-苯基)-^甲基-乙酰胺使用步驟A中制成的N-(4-溴-苯基)-乙酰胺(1.15g)代替(3-溴-苯基)-乙酰胺，以與實(shí)施例1-D-135的步驟B同樣的方法操作，即制成目的化合物(1.19g,96。/。)。步驟CN-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺448人J使用步驟B中制成的N-(4-溴-苯基)-N-甲基-乙酰胺(l14mg)代替N-(3-溴-苯基)-^甲基-乙酰胺，以與實(shí)施例1-D-135的步驟C同樣的方法操作，即制成目的化合物(84.3mg,65。/。)。步驟D-甲基-胺使用步驟C中制成的N-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺(84.3mg)代替N-[3-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺，以與實(shí)施例1-D-135的步驟D同樣的方法操作，即制成目的化合物(51.7mg，73%)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-妣咯并[2，3-￡1〗嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-甲基-酰胺(D-155)使用步驟D中制成的[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-甲基-胺(51.7mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-司嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d〗嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-甲基-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-155)的無色固體(54.8mg,50%)。步驟E449^-麗R(DMSO畫d6)5:8.72(2H，s)，7.17匿7.06(4H,m)，6.85(2H,d,風(fēng)9Hz),3.79(2H,t,J=8.2Hz),3.69-3.60(8H,brm),3.27(3H，s),3.13-3.03(6H，brm),2.48-2.42(4H,brm),2.33(2H，q，J=7.2Hz)，1.01(3H,t,J=7.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z545(M+H)+.實(shí)施例l-D-156l-(4-P-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-氟-芐基)-哌嗪-l-基)-乙酮(D-156)〔。N〕與實(shí)施例1-D-151同樣的操作，使用l-乙?；哙?50mg)代替1-乙基哌嗪，并使用3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-氟-苯甲醛的粗生成物(130mg)，制成5-{7-[5-(4-乙?；?哌嗪-1-基甲基)-2-氟-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物的無色固體(63mg)。使用該5-{7-[5-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-氟-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-胺的粗生成物(6311^)，按照前述的脫保護(hù)方法2操作，即制成1-(4-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-氟-芐基P哌嗪-l-基)-乙酮的無色粉末(30mg,70%)。!H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.89(2H，s)，7.63(lH,m),7.25-7.06(2H,m),5.24(2H,s),4.12(2H，t，J=7.3Hz),3.74(8H,s),3.62-3.28(6H,m),2.42-2.39(4H,m),2.08(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z534(M+H)+.實(shí)施例1-D-157{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5誦基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯基卜嗎啉-4-基-甲酮(D-157)使用(3-溴-2-甲基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮(164mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成[3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-批咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-157)的淡褐色粉末(50mg,54。/。)。^-NMR(CDCl3)S(ppm):8.89(2H,s),7.30-7.28(2H,m),7.14(lH,dd,戶5.6，3.3Hz),5.59(2H,s),3.86-3.76(2H,m),3.67(14H,s),3.32(2H,t,J=8.4Hz),2.20(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z503(M+H)+.實(shí)施例1-D-158{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3_(1]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯基H4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-158)使用(3-溴-2-甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮(156mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成[3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-2-甲基-苯基]-(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-158)的淡黃色粉末(53mg,54W)。iH-NMR(CDCl3)5(ppm):8.89(2H,s)，7.29-7.28(2H，m)，7.14(lH，dd,P5.8,3.1Hz),5.62(2H，s),3.87(2H,t,J=4.9Hz),3.67(16H,s),3.32(2H,t,J=8.0Hz),2,45(2H,q,J=7.2Hz)，2.19(3H，s),1.10(3H，t,J=7.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z530(M+H)+.實(shí)施例l-D-159{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯基卜[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮(D-159)使用(3-溴-2-甲基-苯基)-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮(188mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，再以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成[3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基-苯基H4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-159)的淡黃色粉末(23mg,23%)。'H畫NMR(CDCl3)5(ppm):8.89(2H,s)，7.30-7.28(lH，m)，7.13(2H，dd，J:5.7,3.2Hz),5.42(2H,s),3.87(2H，t,J=4.5Hz),3.67(24H,s)，3.33(2H,t，J=8.1Hz)，2.60(2H，q,J=5.3Hz),2.20(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z546(M+H)+,實(shí)施例1-D-1604-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸甲基-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺(D-160)步驟A(4-溴-苯基)-甲基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage453</formula>使用實(shí)施例1-D-155的步驟B中制成的N-(4-溴-苯基)-N-甲基-乙酰胺(228mg)代替N-[3-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺，以與實(shí)施例1-D-135的步驟D同樣的方法操作，即制成目的化合物的粗生成物(180mg,970/。)。步驟B4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(4-溴-苯基)-甲基-酰胺使用步驟A中制成的(4-溴-苯基)-甲基-胺(1341^)代替(3-溴-苯基)-甲基-胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(324g)，以與實(shí)施例1-D-153的步驟B同樣的方法操作，即制成目的化合物(363mg，81。/。)。步驟C4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺(D-160)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage453</formula>使用步驟B中制成的4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(4-溴-苯基)-甲基-酰胺(121mg)代替4-(2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(3-溴-苯基)-甲基-酰胺，并使用1-甲基-哌嗪(35.7^^)代替2-哌嗪-1-基-乙醇，以與實(shí)施例1-D-153的步驟C同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-妣咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸甲基-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-160)的褐色固體(54mg,63。/。)。^-NMR(DMSO-d6)5:8.71(2H，s),7.16畫7.06(4H，m),6.85(2H，d，P8.9Hz),3.79(2H，t，J=8.0Hz),3.69-3.60(8H,brm),3.27(3H,s),3.13-3.03(6H,brm)，2.44-2.36(3H，brm),2.19(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z531(M+H)+.實(shí)施例l-D-1614-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸甲基-(4-哌嗪-l-基-苯基)-酰胺(D-161)使用實(shí)施例1-D-160的步驟B中制成的4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-溴一苯基)-甲基-酰胺(121mg)代替4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}_2_嗎啉_4_基_5,6-二氫-枇咯并[2>(1]嘧啶-7-羧酸(3-溴-苯基)-甲基-酰胺，并使用N-Boc-哌嗪(60mg)代替2-哌嗪-l-基-乙醇，以與實(shí)施例1-D-153的步驟C同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸甲基-(4-哌嗪-l-基-苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-161)的黃色固體(56.1mg，67。/。)。!H-NMR(DMSO-d6)5:8.72(2H,s)，7.16-7.05(4H,m),6.83(2H,d,J:9.1Hz)3.78(2H,t,J=8.1Hz),3.70-3.60(8H,brm),3.27(3H，s),3.07(2H,t,J=8.1Hz),3.02-2.95(4H,brm)，2,82-2.75(4H,brm).ESI(LC-MS正離子模式)m/z517(M+H)+,實(shí)施例1-D-1624-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-，密啶-7-羧酸(4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-苯基)-甲基-酰胺(D-162)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage455</formula>實(shí)施例1-D-1634-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-妣咯并[2,3-d〗嘧啶-7-羧酸甲基-苯基-酰胺(D-163)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage455</formula>使用實(shí)施例1-D-160的步驟B中制成的4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-溴-苯基)-甲基-酰胺(1211^)代替4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}_2_嗎啉_4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(3-溴-苯基)-甲基-酰胺，以與實(shí)施例1-D-153的步驟C同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-甲基-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-162)的無色固體(17.1mg，38。/。)及目的化合物(D-163)的無色固體(15.4mg，lP/。)。D-162一H-NMR(DMSO-d6)S:8.72(2H,s)，7.16-7.07(4H,m),6.84(2H,d,J=9.1Hz)，3.79(2H,t,J=7.9Hz),3.70-3.59(8H,brm),3,27(3H,s)，3.13-3.03(6H,brm)，2.52-2.49(6H，brm),2.40(2H，t,J=6.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z561(M+H)+,'H誦NMR(DMSO-d6)3:8.71(2H,s),7.32-7.27(4H,m)，7.14-7.11(lH,m)，7.ll-7.08(2H,m)，3.87(2H,t，J=8.2Hz)，3.64-3.59(8H,brm),3.35(3H,s),3.09(2H,t,J=8.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z433(M+H)+D-163:實(shí)施例l-D-1645-{7-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基H密啶-2-基胺(D-164)使用l-(4-溴-3-甲基-苯磺?；?-4-甲基-哌嗪(由4-溴-3-甲基-苯磺酰氯與N-甲基呃嗪制成,68mg)代替實(shí)施例1-D-96中所用的l-(3-溴-苯磺酰基)-4-乙基-哌嗪，以與實(shí)施例1-D-08同樣的方法操作，制成雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-(5-{7-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基卜胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-164)的黃色粉末(64mg,63。/。)。'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):8.81(2H,s)，7.67(lH，s)，7.59(lH,s)，7.59(lH，s),7.08(2H，s),4.05(2H,t，J=8.1Hz),3.56(2H,brs),3.42-3.31(8H,m),2.93(4H，s),2.35(4H，brs)，2,32(3H,s),2.14(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z552(M+H)+.實(shí)施例1-D-165<formula>formulaseeoriginaldocumentpage456</formula>5-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺?；?-2-甲基-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基H密啶-2-基胺(D-165)使用l-(4-溴-3-甲基-苯磺?；?-4-乙基-哌嗪(由4-溴-3-甲基-苯磺酰氯與N-乙基哌嗪制成,71mg)代替實(shí)施例1-D-164中所用的l-(4-溴-3-甲基-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪，以與實(shí)施例1-D-08同樣的方法操作，制成(5-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺?；?-2-甲基-苯基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-165)的黃色粉末(77mg，73。/。)。，H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):8.81(2H,s),7.67(lH，s)，7.59(2H，s)，7.08(2H,s)，4.05(2H,t，J=7.6Hz)，3.56(8H,brs),3.34(2H,brs),2.92(4H，brs),2.41(4H,brs)，2.32(3H,s)，2.29(2H,q,J=7.1Hz)，0.93(3H,t,J=7.1Hz)ESI(LC-MS正離子模式)m/z566(M+H)+.實(shí)施例l-D-1662-(4-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d〗嘧啶-7-基]-3-甲基-苯磺?；愤哙?l-基)-乙醇(D-166)使用2-[4-(4-溴-3-甲基-苯磺?；?-哌嗪-l-基]-乙醇(由4-溴-3-甲基-苯磺酰氯與2-哌嗪-l-基-乙醇制成,74mg)代替實(shí)施例1-D-164中所用的1_(4-溴-3-甲基-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪，以與實(shí)施例1-D-08同樣的方法操作，制成(5-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-2-甲基-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫畫5^吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4畫基}-嘧啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-166)的黃色粉末(35mg，33。/。)。'H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):8.81(2H，s),7.67(lH，s),7.59(2H，s),7.08(2H,s),4.39(lH,t,J=5.4Hz),4.05(2H,t，J=8.2Hz)，3,56(8H,s)，3.42(2H，dd,J=11.9,5.4Hz),3.34(2H，brs),2.34(2H，dd，J=11.9,5.4Hz),2.32(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z582(M+H)+.實(shí)施例l-D-1672-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基氨基卜乙醇(D-167)步驟A-乙酸甲酯向(4-氯-卩比啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.437mmol)的DMF懸濁液(lmL)中，在冰冷下加入60。/。油性氫化鈉(68mg)，再于室溫下攪拌30分鐘。該反應(yīng)液中再加入溴乙酸甲酯(0.19mL,2.06mmo1)，并于室溫下攪拌l小時(shí)。將反應(yīng)液用飽和氯化銨水溶液急冷，用乙酸乙酯(20mLx2)萃取。將有機(jī)層合并后再用飽和氯化鈉水溶液洗凈。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥后，過濾去除硫酸鎂，將濾液減壓濃縮后，將殘?jiān)霉枘z柱色譜(己垸/乙酸乙酯=10:1)精制，即制成[叔丁氧基羰基-(4-氯-吡啶-2-基)-氨基]-乙酸甲酯的無色透明液體(380!^,97%)。!H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.18(lH,(gN5.3Hz),8.01(lH，m),6.99(lH,dd,J=1.9Hz,5.3Hz),4.73(2H,s)，3.75(3H,s),1.53(9H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z201(M-100)+.{[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-叔丁氧基羰基-氨基)-乙酸甲酯將步驟A中制成的叔丁氧基羰基-(4-氯-吡啶-2-基)-氨基]-乙酸甲酯(200mg,0.667mmo1)、雙-(4-甲氧基-芐基H5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-N、rvT\C02MeBoc步驟B458吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(300mg,0.556mmo1)、乙酸鈀(12.5mg，0.0556mmo1)、S-Phos(46mg,0.11lmmol)、磷酸鉀(354mg，1.67mmQl)的DMF溶液(4mL)在超聲波照射下脫氣，再于氮?dú)鈿夥?、IO(TC下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)液冷卻至室溫后，用水稀釋，再用二氯甲垸(30mLx2)萃取。將有機(jī)層合并后再用飽和氯化鈉水溶液洗凈。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥后過濾去除硫酸鎂，將濾液減壓濃縮后，再將殘?jiān)霉枘z柱色譜(二氯甲烷/甲醇=50:1)精制，即制成{[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-叔丁氧基羰基-氨基)-乙酸甲酯的黃色固體(400mg,90。/0)。!H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.99(2H，s),8.48(lH,m),8.23(lH，d,P6.1Hz),7.48(1H，m),7.19(4H,m),6.86(4H,m),4.84(4H，s),4.77(2H,s),4,13(2H，m),3.92(4H,m),3.82(10H,m),3.75(3H，s),3.33(2H,m)，1,51(9H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z804(M+H)+.-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯將步驟B中制成的{[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}畫2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-叔丁氧基羰基-氨基卜乙酸甲酯(135mg,0.168mmol)的THF溶液(5mL)冷卻至-4(TC，再加入氫化鋁鋰的1.0M二乙醚溶液(0.20mL,0.20mmo1)，再于1小時(shí)中緩緩升溫至0'C。將該反應(yīng)液用酒石酸鈉鉀水溶液急冷，再用二氯甲烷(15mLx2)萃取。將有機(jī)層合并后再用飽和氯化鈉水溶液洗凈。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥后過濾去除硫酸鎂，將濾液減壓濃縮后，再將殘?jiān)霉枘z柱色譜(二氯甲烷/甲醇=50:1)精制，即制成[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-步驟C459芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基H2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的黃色固體(73mg，56。/。)。!H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.99(2H,s)，8.14(2H,m),7.52(lH，m)，7.19(4H,m),6.86(4H,m),4.84(4H,s)，4.11(2H,m)，3.87(18H,m),3.33(2H,m),1.53(9H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z776(M+H)+.步驟D2-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基氨基卜乙醇(D-167)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage460</formula>使用步驟C中制成的[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}_2_嗎啉_4_基_5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(73mg,0.094mmo1)，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB化及脫BOC化反應(yīng)，即制成目的物(D-167)的黃色粉末(20mg,51%)。、H腸NMR(TFA-d)5(ppm):9.27(2H,s),8.02(2H,m),7.21(lH,m)，4.82(lH,m),4.59(2H,m)，4.21(8H,m),4.06(2H，m),3.84(lH,m)，3.53(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z436(M+H)+.實(shí)施例1-D-1683-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基H-哌嗪-l-基-丙垸-l-酮(D-168)步驟A3_[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-丙酸使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)與3-(4-溴-苯基)-丙酸(47mg)，以與實(shí)施例1-D-19的步驟A同樣的方法操作，即制成3-[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基)-苯基]-丙酸的粗生成物(65mg)。3-{4_[4_(2_氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-苯基卜l-哌嗪-l-基-丙烷-l-酮(D-168)使用哌嗪-l-羧酸叔丁酯(20mg)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用3-[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-丙酸(61mg)，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法操作，制成3-[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}_2_嗎啉_4-基-5,6-二氫4匕咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-苯基]-1-(4-叔丁基-哌嗪-l-基)-丙垸-l-酮，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB化及脫BOC化反應(yīng)，即制成目的物(D-168)的淡黃色粉末(14mg,3P/。)。!H-NMR(CDCl3+CD3OD)S(ppm):8.86(2H，s),7.70(2H,m),7.25(2H,m),4.10(2H,m),3.82(8H,m)，3.62(2H，m),3.42(2H,m),3.27(2H，m),2.95(2H，m),2.66(6H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z516(M+H)+.步驟B實(shí)施例l-D-1693-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基H-(4-乙基-哌嗪-l-基)-丙烷-l-酮(D-169)使用l-乙基-哌嗪(22^L)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用實(shí)施例1-D-168的步驟A中制成的3-[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5漏基l2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-P比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-丙酸(100mg)，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法操作，制成3-[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d〗嘧啶-7-基)-苯基]-l-(4-乙基-哌嗪-l-基)-丙烷-l-酮，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-169)的淡黃色粉末(18mg，23%)。^-NMR(CDCl3+CD30D)5(ppm):8.86(2H,s),7.71(2H,d,^8.4Hz),7.24(2H,d,J=8.4Hz),4.10(2H,d,J=8.0Hz),3.82(8H，m),3.66(2H,m),3.46(2H,m),3.28(2H，d,J=8.0Hz),2.95(2H,m)，2.64(2H，m)，2.40(6H，m),1.10(3H,t,J=7.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z544(M+H)+.實(shí)施例l-D-1703_{4_[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-苯基H-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙垸-l-酮(D-170)462OH使用2-哌嗪-l-基-乙醇(23mg)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用實(shí)施例l-D-168的步驟A中制成的3-[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2，3-d〗嘧啶-7-基)-苯基]-丙酸(10Omg)，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法操作，制成3-[4-(4-{2-[雙_(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-l-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙烷-l-酮，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-170)的淡黃色粉末(20mg,25。/0)。iH-NMR(CDCl3+CD3OD)5(ppm):8.86(2H，s),7.70(2H,d,^8,8Hz),7.24(2H，d,J=8.8Hz)，4.09(2H,d,J=8.2Hz),3.82(8H,m)，3.65(4H,m),3.44(2H,m)，3.27(2H,d,J=8.2Hz)，2.95(2H,m),2,66(2H,m)，2.49(6H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z560(M+H)+.實(shí)施例1-D-1712-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜l-哌嗪-l-基-乙酮(D-171)H使用4-[2-(3-溴-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-l-羧酸叔丁酯(128mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成4-{2-[3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-乙酰基卜哌嗪-l-羧酸叔丁酯的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB化及脫BOC化，即制成目的物(D-171)的無色粉末(4mg，30/。)。^曙NMR(CDCl3+CD3OD)5(ppm):8.85(s，2H),7.76(s,lH)，7.70(d,lH,片8.7Hz)，7.34(t，lH,J=8.0Hz),6,93(d,lH，J=7.6Hz)，4.12(t，2H，8,2Hz)，3.83-3.52(m，12H),3.45(t，2H,J=4.7Hz),3,28(t,2H，8,2Hz),2.81(t,2H，J=4.7Hz),2.65(t,2H,J=4.7Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z502(M+H)+.實(shí)施例l-D-1722-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基H-哌嗪-l-基-乙酮(D-172)使用4-[2-(4-溴-苯基)-乙?；鵠-哌嗪-l-羧酸叔丁酯(132mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)，再以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成4-{2-[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB化及脫BOC化反應(yīng)，即制成目的物(D-172)的無色粉末(5mg，3%)。'H-NMR(CDCl3+CD30D)S(ppm):8.84(s，2H)，7.78(d,2H,8.7Hz)，7.27(d,2H,J=8.3Hz),4.11(t，2H,J=8.0Hz),3.90-3.57(m,12H),3.47(m,2H)，3,29(t,2H,J=8.0Hz),2.82(t,2H,J=4.7Hz),2.69(t,2H,J=4.7Hz).464ESI(LC-MS正離子模式)m/z502(M+H)+.實(shí)施例l-D-1735-[7-(2-氟-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-173)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage465</formula>通過與實(shí)施例l-D-26步驟B同樣的方法，使用4-氟-3-溴-苯甲醛(270mg)、嗎啉(0.23mL)進(jìn)行還原性氨基化反應(yīng)，制成2-氟-5-嗎啉-4-基甲基-溴苯的粗生成物的無色油狀物(344mg)。通過與實(shí)施例1-D-08同樣的方法，使用上述步驟中制成的2-氟-5-嗎啉-4-基甲基-溴苯的粗生成物(66mg)代替4-溴苯甲酸甲酯，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(92mg)，制成5-[7-(2-氟-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物。使用該5-[7-(2_氟-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物(9011^)，按照前述的脫保護(hù)方法2操作，即制成5-[7-(2-氟-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺的無色粉末(5.4111g)。!H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):8.82(2H，s),7.77(lH,m)，7.50-7.40(2H,m)，7.15(2H，s),4.34(2H,s)，4.06(2H，t，J=7.3Hz),3.94-3，12(18H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z493(M+H)+.實(shí)施例1-D-1745-(2-嗎啉-4-基-7-鄰甲苯基-6,7-二氫-5^吡咯并[2,3-司嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-174)〔》，、'使用l-溴-2-甲基-苯(13)LlL)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙一(4-甲氧基-芐基H5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，再以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-7-鄰甲苯基-6，7-二氫-5^吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-174)的淡黃色粉末(9mg，25y。)。^-NMR(DMSO-d6)S(ppm):8,80(lH,s),8.74(lH,s),7.32-7.17(2H,m),7.08-7.02(lH,m),6.82(lH,d,J=8.4Hz)，3.34(18H，s),3.14(2H,t,J=8.2Hz),2.20(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z390(M+H)+.實(shí)施例1-D-1755-(7-[2-氟-4-(哌嗪-l-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基H密啶-2-基胺(D-175)使用4-(4-溴-3-氟-苯磺?；?-哌嗪-l-羧酸叔丁酯(由4-溴-3-氟-苯磺酰氯與哌嗪-l-羧酸叔丁酯制成,87mg)代替實(shí)施例1-D-96中使用的1-(3-溴-苯磺?；?-4-乙基-哌嗪，以與實(shí)施例1-D-96同樣的方法操作，制成4_[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯磺酰基]-哌嗪-l-羧酸叔丁酯的粗生成466物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB化及脫BOC化反應(yīng)，即制成目的物(D-175)的乳白色粉末(30mg,3(m)。'H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.90(2H，s)，8.06(lH,t,^8.1Hz),7.54(2H，dd,J40.2，1.3Hz)，5.29(lH，brs)，4.21(2H，t，J=8.2Hz)，3.77(8H，brs),3.33(2H,t,J=8.3Hz)3.07隱3.05(4H，m),2.97-2,95(4H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z542(M+H)+.實(shí)施例1-D-1765-(7-[2-甲基-4-(哌嗪-l-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H畫吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-176)使用4-(4-溴-3-甲基-苯磺酰基)-哌嗪-l-羧酸叔丁酯(由4-溴-3-甲基-苯磺酰氯與哌嗪-l-羧酸叔丁酯制成,86mg)代替實(shí)施例1-D-96中所用的l-(3-溴-苯磺?；?-4-乙基-哌嗪，以與實(shí)施例1-D-96同樣的方法操作，制成4-[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯磺?；鵠-哌嗪-l-羧酸叔丁酯的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB化及脫BOC化反應(yīng)，即制成目的物(D-176)的乳白色粉末(83mg,77M)。iH-NMR(CDCl3)5(ppm):8.89(2H，s),7.67(lH,d,P2.1Hz),7.61(lH，dd，J=8.2，2.1Hz)，7.40(lH，d，J=8.2Hz),5.39(2H,s),4.02(2H,t，J=8.1Hz),3.71(8H,s)3.34(2H,t,J=8.1Hz),3.07-3.05(4H,m)，2.97-2.95(4H，m),2.35(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z538(M+H)+.實(shí)施例l-D-1774-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3^]嘧啶-7-羧酸甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺(D-177)步驟AN-甲基-N-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-乙酰胺使用l-甲基哌嗪(6(HiL)代替l-乙基哌嗪，以與實(shí)施例1-D-135的步驟C同樣的方法操作，即制成目的化合物(35.8mg,29。/。)。步驟B甲基_[3_(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺使用步驟A中制成的N-甲基-N-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-乙酰胺(35.8mg)代替N-[3-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺，以與實(shí)施例1-D-135的步驟D同樣的方法操作，即制成目的化合物(29.2mg,98%)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-[M冬甲基-哌嗪-l-基)-苯萄-酰胺(D-l77)使用步驟B中制成的甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-胺(29.2mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(72111g)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-177)的無色固體(17.2mg,23%)。!H-NMR(CDCl3)5:8.80(2H，s),7.22-7.14(lH,m)，6.81-6.68(3H,m),3.84步驟C(2H,t,J=8.1Hz)，3.80-3.71(8H，brm),3.42(3H,s),3.19-3.12(4H,brm),3.06(2H，t,風(fēng)lHz)，2.58陽2.50(4H,brm),2.34(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z531(M+H)+實(shí)施例l-D-1785-[7-(3-甲基-卩比啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶"4-基]-嘧啶-2-基胺(D-178)使用2-溴-3-甲基吡啶(35mg)代替實(shí)施例l-D-8中使用的4-溴苯甲酸甲酯，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以與實(shí)施例1-D-08同樣的方法，制成雙-(4-甲氧基-芐基)-{5-[7-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基卜胺的粗生成物，之后按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-178)的黃色固體(20mg,280/0)。iH-NMR(CDCl3)S(ppm):8.89(2H，s),7.67(lH，d，;N2.1Hz)，7.61(lH,dd,J=8.2,2.1Hz),7.40(lH,d,J=8.2Hz)，5.39(2H，s)，4.02(2H，t,J=8.1Hz),3.71(8H,s)3.34(2H,t,J=8.1Hz),3.07-3.05(4H,m),2.97-2.95(4H,m),2.35(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z391(M+H)+.實(shí)施例l-D-1794-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-^[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-苯甲酰胺(0-179)469使用2-(2-氨基乙氧基)乙醇(6pL)代替3-(氨基甲基)吡啶，使用實(shí)施例l-D-19的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-苯甲酸(3811^)，以與實(shí)施例l-D-19的步驟B同樣的方法操作，制成4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-，密啶-7-基)-N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-苯甲酰胺，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-179)的無色粉末(3mg,，/。)。!H畫NMR(CDCl3)S(ppm):8.89(2H，s),7.84(2H,d,卜6.1Hz),7.71(2H,dd，J=5.9,3.2Hz)，7.53(2H,dd，J=5.5，3.4Hz),6.74(lH,d,J=8.2Hz),6.60(lH,s),4.54(2H,t,J=4.6Hz),4.22(2H,dd，J=5.8，3.1Hz)，4.13(2H,t,J=7.3Hz),3,84-3.74(14H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z507(M+H)+.實(shí)施例l-D-1804-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸鄰甲苯酰胺(D-180)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage470</formula>使用鄰甲苯胺(25.7mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，再以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]啼啶-7-羧酸鄰甲苯酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-180)的無色固體(58.6mg,68%)。!H-NMR(CDCl3)S:10.36(lH,s),8.91(2H,s)，7.67-7.62(lH，m)，7.25-7.20(2H,m),7.16-7.08(lH，m),4.23(2H,t,J=8.6Hz),3.85-3.75(8H,brm),3.24(2H,t,J=8.6Hz),2.33(3H,s),ESI(LC-MS正離子模式)m/z433(M+H)+實(shí)施例l-D-1814-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-￡1]嘧啶-7-羧酸(2-異丙基-苯基)-酰胺(D-181)使用2-異丙基-苯胺(32.5mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3_01]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(1081^)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉_4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-^嘧啶-7-羧酸(2-異丙基-苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-181)的無色固體(52.5mg,57n/。)。!H-麗R(CDCl3)&10.37(lH,s)，8.91(2H，s),7.55-7.51(lH,m),7.35-7.30(lH,m),7.25-7.20(2H，m),4.23(2H,t，J=8.4Hz),3.78-3.75(8H,brm),3.29-3.19(3H,m)，1.23(6H,d，J=6.9Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z461(M+H)+實(shí)施例l-D-1822-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜l-(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙酮(D-182)使用2-(3-溴-苯基)-l-(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙酮(126mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基〗-胺(200mg),以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成2-[3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}471_2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2，3-01]嘧啶-7-基)-苯基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-182)的黃色粉末(36mg,190/。)。'H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.88(2H,s),7.77(lH,s),7,69(lH,d,P8.3Hz),7.32(lH,t,J=8.0Hz),6,92(lH,d，J=7.6Hz),5.25(2H,s)，4.10(2H,t,J=8.0Hz),3.80(10H,m),3.65(2H,t,J=4.9Hz),3.47(2H，m),3.26(2H,t,J=8.2Hz)，2.35(2H，t，J=4.9Hz),2.23(5H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z516(M+H)+.實(shí)施例1-D-1832-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜l-(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙酮(D-183)使用2-(4-溴-苯基)-l-(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙酮(130mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成2-[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}_2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-苯基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-183)的黃色粉末(35mg,190/。)。!H畫NMR(CDCl3)S(ppm):8.88(2H,s),7.76(2H,d,^8.7Hz)，7.27(2H，d，8.7Hz),5.20(2H,s)，4.09(2H,t，J=8.3Hz),3.85(8H,m),3.71(2H,s),3.67(2H,m),3.49(2H，t,J=5.3Hz),3.27(2H,t，J=8.7Hz),2.37(2H,m)，2.26(5H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z516(M+H)+.實(shí)施例l-D-1842-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜l-(4-乙基-哌嗪-l-基)-乙酮(D-184)一NN、義夕H,NN使用2-(3-溴-苯基)-l-(4-乙基-哌嗪-l-基)-乙酮(137mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用丁酰胺雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7畫二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成2-[3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-l-(4-乙基-哌嗪-l-基)-乙酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-184)的淡黃色粉末(112mg,60M)。!H隱NMR(CDCl3)S(ppm):8.88(2H,s),7.77(lH,s),7.69(lH,d，J:8.0Hz)，7.32(lH，t，J=8.0Hz),6.92(lH,d,J=7.9Hz),5.26(2H,s),4,09(2H，t,J=8.2Hz),3.83(8H,m),3.75(2H,s)，3.66(2H,t,J=4.9Hz)，3.47(2H,t,J=4.9Hz),3.26(2H，t，J=8.2Hz),2.39(4H,m),2.27(2H,t,J=4.9Hz)，1.05(3H,t,J=7.0Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z530(M+H)+.實(shí)施例l-D-1852-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基H-(4-乙基-哌嗪-l-基)-乙酮(D-185)使用2-(4-溴-苯基)-l-(4-乙基-哌嗪-l-基)-乙酮(137mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成2-[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}_2_嗎啉_4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-苯基]-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB.反應(yīng)，即制成目的物(D-185)的黃色粉末(92mg,47M)。iH-NMR(CDCl3)5(ppm):8.88(2H，s),7.76(2H,d,J-8.7Hz),7.27(2H，d,J:8.7Hz),5.24(2H,s),4.09(2H,t,J=8.2Hz),3.81(8H,m)，3.71(2H，s),3.67(2H，t,J=4.9Hz),3.50(2H，m),3.27(2H,t,J=8.2Hz)，2.39(4H,m)，2.29(2H，t，J=4.9Hz)，1.06(3H,t,J=7.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z530(M+H)+.實(shí)施例l-D-1862-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶；基]-苯基卜l-W-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-乙酮(D-186)使用2-(3-溴-苯基)-l-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-乙酮(143mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成2-[3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基)-苯基]-1-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-乙酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-186)的黃色粉末(56mg，28c/。)。iH-NMR(CDCl3)S(ppm):8.88(2H,s)，7.80(lH,s),7.68(lH,d，J:8.0Hz),7.32(lH,t,J=7.8Hz),6.92(lH,d,J=7.2Hz)，5.24(2H，s),4.09(2H,t，J=8.2Hz)，3.83(8H,m),3.75(2H,s)，3.66(2H,t,J=4.9Hz)，3.60(2H，t，J=5.1Hz),3.46(2H，t,J=4.7Hz)，3.27(2H,t,J=8.2Hz),2.49(4H，m),2.34(2H,t,J=4.7Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z546(M+H)+.實(shí)施例l-D-1872-H-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基)-l-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-乙酮(D-187)474使用2-(4-溴-苯基)-l-(4-乙基-哌嗪-l-基)-乙酮(143mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成2-[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}_2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2，3-^嘧啶-7-基)-苯基]-1-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-乙酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-187)的淡褐色粉末(19mg，11。/。)。JH-NMR(CDCl3)S(ppm):8.88(2H，s),7.77(2H,d，》8.3Hz),7.27(2H,d,片8.3Hz),5.19(2H,s)，4.09(2H,t,J=8.2Hz)，3.82(8H,m)，3.72(2H,s)，3.67(2H,t,J=4.9Hz),3.61(2H,t，J=5.1Hz)，3.49(2H,t,J=4.9Hz)，3.27(2H，t,J=8.2Hz),2.50(4H,m),2.37(2H，t,風(fēng)7Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z546(M+H)+.實(shí)施例1-D-1883-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜l-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙烷-l-酮(D-188)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage475</formula>使用3-(4-溴-苯基)-l-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙垸-l-酮(174mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成3-[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-l-(4-甲基_哌嗪_1_基)_丙烷_1_酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-188)的淡黃色粉末(70mg，36n/。)。)H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.88(2H,s),7.70(2H,d,J-8.8Hz)，7.24(2H，d,卜8.8Hz),5.22(2H,s),4.09(2H,t,8.2Hz),3.81(8H，m),3.68(2H,m),3.46(2H,m),3.27(2H,t,J=8.2Hz),2.97(2H,t,J=7,8Hz),2.63(2H,t,J=7.8Hz),2.38(4H，m)，2.31(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z530(M+H)+.實(shí)施例1-D-1893-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基H-哌嗪-l-基-丙垸-l-酮(D-189)使用4-[3-(3-溴-苯基)-丙?；鵠-哌嗪-l-羧酸叔丁酯(220mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7畫二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成4-{3-[3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-枇咯并[2,3-d〗嘧啶-7-基)-苯基]-丙?；愤哙?l-羧酸叔丁酯的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB化及脫BOC化反應(yīng)，即制成目的物(D-189)的淡黃色粉末(50mg，8%)。^-麗R(CDCl3)S(ppm):8.89(2H,s),7.66(2H,m),7.31(lH,m),6.93(lH,d,J=7.6Hz)，5.23(2H,s)，4.10(2H,t,J=8.2Hz)，3.82(8H,m),3.61(2H,m),3.37(2H,m),3.28(2H，t,J=8.3Hz),3.00(2H,t,J=8.0Hz),2.82(2H,m),2.75(2H,m),2.64(2H,t，J=8.0Hz).H。NNESI(LC-MS正離子模式)m/z516(M+H)+.實(shí)施例l-D-1903-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜l-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙垸-l-酮(D-l卯)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage477</formula>使用3-(3-溴-苯基)-l-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙垸-l-酮(173mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成3-[3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基V2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-l-(4-甲基_哌嗪_1_基)_丙烷_1_酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-190)的淡褐色粉末(110mg,58。/。)。!H-薩R(CDCl3)S(ppm):8,89(2H,s),7,65(2H,m)，7.31(lH,m),6.93(lH，d,J=7.6Hz)，5.24(2H,s),4.10(2H,t，J=8.2Hz)，3.82(8H，m),3.66(2H,m)，3.42(2H,m)，3.27(2H,t,J=8.2Hz),3.00(2H,t，J=7.8Hz)，2.64(2H,t,J=7.8Hz)，2.38(2H,m),2.29(5H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z530(M+H)+.實(shí)施例1-D-1913-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜l-(4-乙基-哌嗪-l-基)-丙烷-l-酮(D-191)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage477</formula>使用3-(3-溴-苯基)-l-(4-乙基-哌嗪-l-基)-丙垸-l-酮(181mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg)，以與實(shí)施例1-D-07.同樣的方法操作，制成3-[3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-l-(4-乙基-哌嗪-l-基)-丙垸-l-酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-191)的淡褐色粉末(115mg，600/。)。'H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.89(2H,s)，7.65(2H,m)，7.31(lH，m),6.93(lH,dJ=7.6Hz),5.23(2H，s)，4.10(2H,t，J=8.2Hz),3.82(8H,m),3.68(2H,m),3.44(2H,m),3.27(2H，t，J=8.2Hz)，3.00(2H,t,J=7.8Hz),2.65(2H,t,J=7.8Hz),2.39(6H,m),1.09(3H，t,J=7.0Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z544(M+H)+.實(shí)施例l-D-1923-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基卜l-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙垸-l-酮(D-192)使用3-(3-溴-苯基)-l-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙垸-l-酮(180mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg)，再以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成3-[3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-苯基]-1-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-萄-丙垸-1-酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-192)的淡黃色粉末(95mg，48%)。!H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.89(2H,s)，7.66(2H,m),7.31(lH，m),6.93(lH,d,J=8.0Hz),5.23(2H,s),4.10(2H,t,J=8.2Hz),3.82(8H,m),3.66(4H，m),3.43(2H，NNH,m),3.28(2H，t，J=8.2Hz)，3.00(2H,t，J=7.6Hz),2.65(2H,t，J=7.8Hz),2.55(2H,t,J=5.3Hz),2.49(2H,m),2.41(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z560(M+H)+.實(shí)施例l-D-1935-[7-(4-甲基-口比啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-193)使用3-溴-4-甲基吡啶(35mg)代替實(shí)施例1-D-08中使用的4-溴苯甲酸甲酯，并使用雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以與實(shí)施例1-D-08同樣的方法操作，制成雙-(4-甲氧基-芐基)-{5-[7-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5&吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-胺的粗生成物，之后按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-193)的黃色固體(25mg,22。/。)。iH-NMR(CDCl3)5(ppm):8.90(2H,s),8,51(lH,s)，8.39(lH,d，J-4.9Hz),7.23(lH，d，J=4.9Hz)，5.35(2H,s),4.03(2H，t,J=8,2Hz)，3.68(8H,s)，3.35(2H,t,J=8.2Hz),2.29(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z391(M+H)+.實(shí)施例1-D-1944-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-，密啶-7-羧酸(4-{甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基}-苯基)-酰胺(0-194)步驟A-(4-硝基-苯基)-胺使用l-碘-4-硝基-苯(500mg)代替l-溴-3-硝基-苯，并使用3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙胺(37911^)代替嗎啉，再以與實(shí)施例1-D-105的步驟A同樣的方法操作，即制成目的物(432mg,77。/。)。步驟B甲基_[3_(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-(4-硝基-苯基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage480</formula>使用步驟A中制成的[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙基]-(4-硝基-苯基)誦胺(lllmg)代替N-(3-溴-苯基)-N-甲基-乙酰胺，以與實(shí)施例1-D-135的步驟B同樣的方法操作，即制成目的化合物(78.7mg,67。/。)。步驟CN-甲基-N-[3-(4-甲基-哌嗪小基》丙基]-苯"，4-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage480</formula>使用步驟B中制成的甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙基]-(4-硝基-苯基)-胺(78，7mg)代替(4-乙基-哌嗪-l-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，再以與實(shí)施例1-D-101的步驟B同樣的方法操作，即制成目的物(53.5mg,76。/。)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(4-(甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙基]-氨基)-苯基)-酰胺(D-194)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage480</formula>使用步驟C中制成的N-甲基-N-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙基]-苯-l，4-二胺(53.5mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣步驟D咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(4-(甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙基]-氨基卜苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-194)的黃色固體(21.8mg,19。/。)。!H-NMR(CD3OD)5:10.70(lH,s),8,84(2H,s)，7.31(2H,d,J:9.1Hz),7.21(2H，s)，6.71(2H,d,J=9.1Hz),4.02(2H，t,J=8.3Hz),3.77-3.70(8H，brm)，3.30(2H,t,J=7.4Hz),3.22(2H,t，J=8.3Hz)，2.83(3H,s),2.44-2.17(8H，brm),2.28(2H,t,J=7.0Hz)，2.19(3H,s),1.68-1.55(2H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z588(M+H)+實(shí)施例1-D-195{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-2-氟-苯基卜嗎啉-4-基-甲酮(D-195)使用3-溴-2-氟苯甲酸(200mg,0.913mmol)代替3-溴-4-氟苯甲酸，并使用嗎啉(95.5^iL,1.10mmo1)，以與實(shí)施例1-D-16同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，即制成(3-溴-2-氟-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮的粗生成物(265mg)。使用該制成的(3-溴-2-氟-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮的粗生成物(56.1mg)代替(3-溴-4-氟-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2_嗎啉_4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(70.011^,0.130mmo1)，以與實(shí)施例1-D-16同樣的方法進(jìn)行氨基化反應(yīng)，制成{3-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯基卜嗎啉-4-基-甲酮的粗生成物的黃色固體(110mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-195)的黃色粉末(15.0mg，23。/0)。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):8.89(2H，s),7.76(lH,dt,P3.0，7.7Hz),7.31-7.19(2H,m)，5.23(2H,s),4.28-3.96(4H,m),3.87-3.37(14H,m),3.32(2H,t，J=8.6Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z507(M+H)+.實(shí)施例l-D-1965-(7-[2-甲基-4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-196)使用4-(4-溴-3-甲基-苯磺?；?-嗎啉(由4-溴-3-甲基-苯磺酰氯與嗎啉制成,66mg)代替實(shí)施例1-D-98的4-溴-N-Boc-N-(3-羥基-丙基)-苯磺酰胺，以與實(shí)施例1-D-98同樣的操作進(jìn)行反應(yīng)，制成雙-(4-甲氧基-芐基)-(5-卩-[2-甲基-4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基p密啶-2-基)-胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-196)的淡黃色粉末(81mg，80%)。!H-NMR(CDCl3)S(ppm):8.卯(2H，s)，7.68(lH，d，J-2.1Hz)，7.62(lH,dd,卜8.4,2.1Hz),7.43(lH,d，J=8.4Hz)，5.66(2H,s),4.04(2H,t,J=8.1Hz),3.78(4H,t,J=4.5Hz),3.70(8H,s)，3.35(2H，t，J=8.1Hz),3.07(4H,t，J=4.5Hz),2.36(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z539(M+H)+.實(shí)施例l-D-1974-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(D-197)使用實(shí)施例1-D-139的步驟A中制成的甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺(98.8mg,0.685mmol)代替嗎啉，并使用4-溴-3-氟苯甲酸(100mg，0.457mmol)代替3-溴-4-氟苯甲酸，以與實(shí)施例1-D-16同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，即制成4-溴-3-氟-N-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物(153mg)。使用該制成的4-溴-3-氟-N-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物(68mg)代替(3-溴-4-氟-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5^1-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(70.0mg,0.130mmo1)，再以與實(shí)施例1-D-16同樣的方法進(jìn)行氨基化反應(yīng)，制成{4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-N-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物的黃色固體(161mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-197)的黃色粉末(35.5mg,49。/。)。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):8.91(2H,s),7.81(lH,dd,P8.6,7.6Hz),7.36(lH,dd,J=6.4,1.8Hz),7.32(lH，dd，J=8.6,1.8Hz),6.25(2H,s)，4.17(2H,t,J=8.1Hz)，4.06-4.02(6H,m),3,80-3.70(8H,m),3.41-3.33(2H,m),3.31(2H,t,J=8.1Hz)，3.07(3H,s),2.72-2.68(4H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z564(M+H)+.實(shí)施例1-D-1985陽(7-[2-氟-4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-198)使用4-(4-溴-3-氟-苯磺?；?-嗎啉(由4-溴-3-氟-苯磺酰氯與嗎啉制成,66mg)代替實(shí)施例1-D-96中所用的l-(3-溴-苯磺?；?-4-乙基-哌嗪，以與實(shí)施例l-D-96同樣的方法操作，制成(5-(7-[2-氟-4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物，按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-198)的淡黃色粉末(48mg,530/。)。!H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.90(2H,s),8.11(lH,t，J-7.9Hz),7.56(lH,s)，7.53(lH,s),5.41(2H,s)，4.23(2H,t，J=7.2Hz)，3.80(4H,brs),3.77(8H，brs)，3.33(2H，t,J=8.2Hz),3.08-3.06(4H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z543(M+H)+.實(shí)施例l-D-199(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基-甲酮(D-199)步驟A4-(4-氯-吡啶-2-羰基)-哌嗪-l-羧酸叔丁酯在4-氯吡啶甲酸氯化物(175mg,0.994mmol)的二氯甲垸溶液(4mL)中加入N-乙基二異丙胺(346iiL,1.99mol)與N-Boc-哌嗪(278mg,1.49mmo1)，再于室溫下攪拌12小時(shí)。該反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮后，將殘?jiān)霉枘z柱色譜(二氯甲烷/甲醇=60/1)精制，即制成4-(4-氯-吡啶-2-羰基)-哌嗪-l-羧酸叔丁酯(166mg,5P/。)。'H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.48(d,lH,J:5.4Hz),7.67(d,lH,J:2.1Hz),7.37(dd,lH,J=2.1Hz，J=5.3Hz),3.77(t,2H,J=4.6Hz),3.51(m，6H),1.48(s，9H).ESI(LC-MS正離子模式)m/z326(M+H)+.{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-妣咯并[2,3-(1]嘧啶曙7-基]-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基-甲酮(D-199)使用步驟A中制成的4-(4-氯-吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(163mg,0.500mmol)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)_[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5^吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(2步驟B同樣的方法進(jìn)行氨基化反應(yīng)，制成4-[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-羰基]-哌嗪-l-羧酸叔丁酯的粗生成物的黃色固體(239mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB化及脫BOC化反應(yīng)，即制成目的物(D-199)的黃色粉末(67mg,49。/。)。'H-NMR(CDCl3+MeOH-d4)S(ppm):8.87(2H,s),8.45(lH,d,P5.8Hz),8.ll(lH,dd，J=2.1,5.8Hz),7.79(lH,d,J=2.1Hz),4.14(2H,t,J=8.2Hz),3.85(10H，m),3.61(2H,t，J=4.6Hz),3.35(2H,t,J=8.2Hz),3.03(2H,t,J=4.6Hz),2.92(2H,t,J=4.6Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z489(M+H)+.實(shí)施例l-D-200{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基H4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-200)使用N-甲基哌嗪代替N-Boc-哌嗪，并使用4-氯吡啶甲酸氯化物，以與實(shí)施例1-D-199的步驟A同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成(4-氯-吡啶-2-基)-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮。使用該制成的(4-氯-吡啶-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(1050^，0.43811111101)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(215mg,0.398mmo1)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法進(jìn)行氨基化反應(yīng)，制成[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物的黃色固體(285mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-200)的黃色粉末(69mg,38%)。'H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.89(2H,s)，8,47(lH，d,卜6.0Hz)，8.09(lH，dd,J:2.1,6.0Hz)，7.79(lH,d,J=2.1Hz),5.28(2H,s),4.12(2H,t,J=8.8Hz)，3.85(10H，m)3.69(2H,m),3.33(2H,t,J=8.8Hz)，2.57(2H,m),2.47(2H,m),2.36(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z503(M+H)+.實(shí)施例l-D-201(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基H4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-201)使用N-乙基哌嗪代替N-Boc-哌嗪，并使用4-氯吡啶甲酸氯化物，再以與實(shí)施例1-D-199的步驟A同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成(4-氯-口比啶-2-基)-(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮。使用該制成的(4-氯-P比啶-2-基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(12011^,0.47311111101)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(2321^,0.43011111101)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法進(jìn)行氨基化反應(yīng)，制成[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物的黃色固體(225mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-201)的黃色粉末(85mg,57%)。^-NMR(CDCl3)S(ppm):8.90(2H,s),8.47(lH,d,P6.0Hz)，8.09(lH，dd,卜2.1,6.0Hz)，7.79(lH,d，J=2.1Hz),5.27(2H,s),4.12(2H,t,J=8.2Hz)，3.84(10H,m):3.72(2H，m),3.34(2H，t,J=8.2Hz),2.55(6H,m),1.15(3H,t,J=6.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z517(M+H)+.實(shí)施例l-D-202{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(0_202)486<formula>formulaseeoriginaldocumentpage487</formula>使用4-氯吡啶甲酸氯化物，并使用4-(2-羥基乙基)哌嗪代替N-Boc-哌嗪，以與實(shí)施例l-D-199的步驟A同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成(4-氯-吡啶-2-基)-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮。再使用(4-氯-吡啶-2-基)-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮(175mg，0.65mmol)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(282mg,0.52mmo1)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法氨基化，制成[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮的粗生成物的無色固體(210mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-202)的無色粉末(114mg,80%)。!H-NMR(CDCl3)S(ppm):8.89(2H,s),8.48(lH，d,^5.7Hz),8.10(1H,dd,J=2.2,6.1Hz),7.78(lH,d,J=2.2Hz),5.29(2H，s),4.11(2H,t,J=8.2Hz)，3.85(10H:m)，3.66(4H,m),3.33(2H,t，J=8.2Hz)，2.59(7H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z533(M+H)+.實(shí)施例l-D-203{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-司嘧啶-7-基]-4-氟-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(0_203)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage487</formula>使用N-乙基哌嗪(232pL，U0mmol)代替嗎啉，并使用3-溴-4-氟苯甲酸(200mg，0.913mmo1)，以與實(shí)施例1-D-16同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成(3-溴-4-氟-苯基)-(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物(292mg)。〔:〕使用該制成的(3-溴-4-氟-苯基)-(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物(81.8mg)代替(3-溴-4-氟-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]隱胺(70.0mg,0.130mmo1)，以與實(shí)施例1-D-16同樣的方法進(jìn)行氨基化反應(yīng)，制成{3-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-氟-苯基卜(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物的黃色固體(152mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-203)的黃色粉末(48.5mg,70%)。^-NMR(CDCl3)S(ppm):8.91(2H,s),7.80(lH,d,J-7.3Hz),7.28-7.19(2H,m)，6.22(2H,s)，4.13(2H,t，J=7.4Hz),3.78-3.69(8H,m),3.51-3.47(4H，m),3.32(2H,t,J=7.4Hz),3.09(2H,q，J=7.6Hz)，2.74-2.66(4H,m)，1.38(3H，t,J=7.6Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z534(M+H)+.實(shí)施例l-D-2045-[7-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-204)將雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg，0.185mmo1)、2-溴-l-甲基-lH-咪唑(36nL,0.370mmo1)、碘化銅(7mg,0.037mmo1)、N,N，畫二甲基乙二胺(36(iL,0.370mmo1)、碳酸鉀(51mg,0.370mmol)的二隨烷(3mL)溶液在超聲波照射下脫氣，再于IO(TC下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯(50mL)萃取二次。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗凈、以硫酸鈉干燥。過濾去除硫酸鈉后，將濾液減壓濃縮而得到殘?jiān)?，將該殘?jiān)霉枘z柱色譜(二氯甲垸/甲醇=50/1)精制，即制成雙-(4-甲氧基-芐基)-{5-[7-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧錠-4-基]-嘧啶-2-基)-胺的粗生成物的褐色油488狀物質(zhì)(142mg)。再將其溶于TFA(2mL)中，于N-乙酰半胱氨酸(60mg,0.370mmo1)存在下回流4小時(shí)。將反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮后而得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(二氯甲垸/0.8N-氨甲醇-100/1至10/1)精制，即制成目的物(D-204)的淡黃色粉末(86mg，收率70%)。!H誦NMR(DMSO-d6)5(ppm):8.84(lH,d,J-1.5Hz)，7.47(lH,s),7.38(lH,s),7.21(lH,s),5.76(2H,d，J=1.6Hz)，4.16(2H,t,J=7.9Hz),3.69(3H,s)，3.63(8H,s),3.39(2,t,J=7.7Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z380(M+H)+.實(shí)施例l-D-2054-[4—(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3，^二甲基-^(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(0-205)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage489</formula>使用4-溴-3，N-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(114mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5&吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(10011^)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5_基}_2_嗎啉_4_基_5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-3,仆二甲基-^(2-嗎啉_4_基_乙基)_苯甲酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-205)的褐色油狀物質(zhì)(68mg,66M)。!H-NMR(CD3OD)5(ppm):8.83(2H,s),7.40畫7.29(3H，m),4.00(2H,t,P8.0Hz)，3.80(4H,s)，3.62(14H,brs)，3.35(3H,s)，3.07(2H,s),2.93(2H，s),2.28(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z560(M+H)+.實(shí)施例1-D-2064-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸{4-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-苯基}-酰胺(0-206)步驟A(2-嗎啉-4-基-乙基)-(4-硝基-苯基)-胺使用l-碘-4-硝基-苯(500mg)代替l-溴-3-硝基-苯，并使用2-嗎啉-4-基-乙胺(31611^)代替嗎啉，以與實(shí)施例1-D-105的步驟A同樣的方法操作，制成目的物(315mg，62y。)。步驟B甲基_(2_嗎啉-4-基-乙基)-(4-硝基-苯基)-胺使用步驟A中制成的(2-嗎啉-4-基-乙基)-(4-硝基-苯基)-胺(126mg)代替N-(3-溴-苯基)-N-甲基-乙酰胺，以與實(shí)施例1-D-135的步驟B同樣的方法操作，即制成目的化合物(125mg,94G/0)。步驟CN一甲基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯-l，4-二胺使用步驟B中制成的甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-(4-硝基-苯基)-胺(125mg)代替(4-乙基-哌嗪-l-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，以與實(shí)施例1-D-101的步驟B同樣的方法操作，制成目的物(91.1mg,82M)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸H-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-苯基卜酰胺(D-206)步驟D使用步驟C中制成的N-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯-l，4-二胺(56.5mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-，密啶-7-羧酸{4-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-苯基}-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-206)的黃色固體(64mg,57n/。)。!H-NMR(DMSO-d6)S:10.76(lH,s),8.卯(2H,s),7.39(2H,d,卜8.9Hz)，6.83(2H,d，J=8.9Hz),4.04(2H,t,P8.3Hz)，3.90-3.60(16H,brm),3.39-3.18(6H,brm)，2.89(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z561(M+H)+實(shí)施例1-D-2074-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(4-[甲基-(3-嗎啉-4-基-丙基)-氨基]-苯基卜酰胺(D-207)步驟A(3_嗎啉_4-基-丙基)-(4-硝基-苯基)-胺使用l-碘-4-硝基-苯(500mg)代替l-溴-3-硝基-苯，并使用3-嗎啉-4-基-丙胺(35311^)代替嗎啉，以與實(shí)施例1-D-105的步驟A同樣的方法操作，制成目的物(219mg,41。/。)。步驟B甲基_(3_嗎啉_4-基-丙基)-(4-硝基-苯基)-胺491使用步驟A中制成的(3-嗎啉-4-基-丙基)-(4-硝基-苯基)-胺(133mg)代替N-(3-溴-苯基)-N-甲基-乙酰胺，以與實(shí)施例1-D-135的步驟B同樣的方法操作，即制成目的化合物的粗生成物。步驟CN-甲基-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯-l,4-二胺使用步驟B中制成的甲基-(3-嗎啉-4-基-丙基)-(4-硝基-苯基)-胺代替(4-乙基-哌嗪-l-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，以與實(shí)施例1-D-101的步驟B同樣的方法操作，制成目的物(117mg,94W)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸{4-[甲基-(3-嗎啉-4-基-丙基)-氨基]-苯基}-酰胺(0-207)使用步驟C中制成的N-甲基-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯-l,4-二胺(59.8mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)_[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙_(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(4-[甲基-(3-嗎啉-4-基-丙基)-氨基]-苯基卜酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-207)的黃色固體(49.3mg，43。/。)。!H-NMR(DMSO-d6)5:10.81(lH，s),8.89(2H,s)，7.42(2H,d，:N8.5Hz),6.93(2H,d,J=8.5Hz),4.04(2H，t，J=8.1Hz)，3.82-3.68(12H，brm)，3.39(2H，t，J=6.9Hz),3.30-3.09(8H,brm),2.93(3H,s)，1.94-1.81(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z575(M+H)+實(shí)施例1-D-208步驟D4924-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-，密啶-7-羧酸[4-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-苯基]-酰胺(D-208)步驟A(3_嗎啉_4-基-丙基)-(4-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯在實(shí)施例1-D-207的步驟A中制成的(3-嗎啉-4-基-丙基)-(4-硝基-苯基)-胺(86.7mg)的乙腈溶液(3mL)中加入二碳酸二-叔丁酯(85.6mg)及DMAP(4.0mg)，于室溫下攪拌6.5小時(shí)。再加入飽和氯化鈉水溶液(IOmL)，用乙酸乙酯(20mLx2)萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥。過濾去除硫酸鈉后，減壓蒸餾去除溶劑后用硅膠柱色譜精制，即制成目的化合物(l18mg,99%)。步驟B(4-氨基-苯基)-(3-嗎啉-4-基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯使用步驟A中制成的(3-嗎啉-4-基-丙基)-(4-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(118mg)代替(4-乙基-哌嗪-l-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，再以與實(shí)施例1-D-101的步驟B同樣的方法操作，制成目的物(59.3mg,55Q/。)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1〗嘧啶-7-羧酸[4-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-苯基]-酰胺(D-208)使用步驟B中制成的(4-氨基-苯基)-(3-嗎啉-4-基-丙基)-氨基甲酸步驟C叔丁酯(59.3mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(81mg)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成{4-[(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羰基)-氨基]-苯基H3-嗎啉-4-基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-208)的黃色固體(36.4mg,43。/。)。'H-畫R(DMSO-d6)S:10.82(0H,s),8.89(2H,s),7.41(2H,d，J:8.7Hz),6.89(2H,d,J=8.7Hz)，4.04(2H,t,J=8,2Hz),3.87-3.68(12H,brm),3.33-3,14(10H,brm),2.01-1.87(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z561(M+H)+實(shí)施例1-D-2094-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-^甲基->^(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(0-209)使用4-溴-N-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(由4-溴-苯磺酰氯與甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺制成,70mg)代替實(shí)施例1-D-96中使用的l-(3-溴-苯磺?；?-4-乙基-哌嗪，制成4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基-N-(2-嗎啉-4—基-乙基)-苯磺酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-209)的淡黃色無定形結(jié)晶(17mg，16%)。'H畫NMR(CDCl3)S(ppm):8.90(2H,s),7.96(2H,d,卜8.9Hz),7.81(2H,d，^8,9Hz),5.28(2H，s),4.14(2H,t，J=8.7Hz),3.85-3.82(8H,m)，3.70-3.69(4H,m),3.33(2H,t，J=8.7Hz),3.18(2H,t,J=6.8Hz)，2.82(3H,s),2.57(2H,t，J=6.8Hz),2.49-4942.48(4H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z582(M+H)+.實(shí)施例1-D-2104-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7隱硫代羥酸鄰甲苯酰胺(D-210)在冰冷的雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.0mg，0.148mmol)的DMF溶液(2mL)中加入6(P/。油性氫化鈉(18mg)，于室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入異硫氰酸鄰甲苯酯(59.8pL,0.445mmol)后再攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)液冰冷，以水(lmL)急冷。將其用二氯甲烷(10mL)稀釋，以水(10mLx2)洗凈。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥后過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮后，即制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸鄰甲苯酰胺的粗生成物的褐色固體(134mg)。再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-210)的黃色粉末(35.911^,54%)。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):12.41(lH,s),8.92(2H,s),7.45-7.25(4H,m),5.56(2H,brs),4.59(2H,t,J=8.4Hz),3.84-3.58(8H,m),3.24(2H,t,J=8.4Hz)，2.32(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z449(M+H)+.實(shí)施例1-D-2114-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-^甲基-^(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(0-211)495<formula>formulaseeoriginaldocumentpage496</formula>使用4-溴-3-氟-N-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(由4-溴-3-氟-苯磺酰氯與甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺制成,73mg)代替實(shí)施例l-D-96中使用的l-(3-溴-苯磺?；?-4-乙基-哌嗪，以與實(shí)施例1-D-96同樣的操作進(jìn)行反應(yīng)，制成4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-3-氟-^甲基-^(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-211)的乳白色粉末(12mg,lP/。)。iH-NMR(CDCl3)5(ppm):(lH,d,風(fēng)8Hz),8.89(2H,s)，8.06(lH，t，風(fēng)2Hz)，7.64-7.57(lH,m),5.33(2H，s)，4.21(2H，t,J=7.3Hz),3.78-3.75(12H，m)，3.34-3.28(4H,m)，2.87(3H，s),2.68-2.61(6H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z600(M+H)+.實(shí)施例1-D-2124-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,^二甲基^-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(0-212)使用4-溴-3-甲基-N-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(由4-溴-3-甲基-苯磺酰氯與甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺制成,70mg)代替實(shí)施例1-D-96中使用的l-(3-溴-苯磺酰基)-4-乙基-哌嗪，以與實(shí)施例1-D-96同樣的操作進(jìn)行反應(yīng)，制成4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}一2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)->1-甲基-:^-(2-嗎啉-4-基-496乙基)-苯磺酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-212)的乳白色粉末(7mg，10%)。!H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.89(2H,s),7.71(lH,d，風(fēng)lHz),7.65(lH,dd,J=8.4,2.1Hz),7.42(lH,d,J=8.4Hz)，4.03(2H,t，J=8.0Hz),3.93(4H，brs),3.70(8H,brs),3.48(2H,t,J=6.4Hz)，3.34(2H，t，J=8.0Hz),2.95(6H,brs),2.90(3H,s),2.36(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z596(M+H)+.實(shí)施例1-D-2134-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-妣咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-乙基-苯基)-酰胺(D-213)使用2-乙基-苯胺(21.8mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.9111§)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-乙基-苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-213)的無色固體(39.3mg，56。/。)。^隱NMR(DMSO-d6)5:10.30(lH,s),8.85(2H，s)，7,52(2H,d，卜6.9Hz)，7.33-7.12(5H,m)，4.05(2H,t,J=8.5Hz),3.74-3.63(8H,brm),3.24(2H,t,J=8.5Hz),2.63(2H，q,J=7.5Hz),1.16(3H,t,J=7.5Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z447(M+H)+實(shí)施例l-D-2144-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2畫嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-丙基-苯基)-酰胺(D-214)使用2-丙基-苯胺(24.3mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-，密啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.911^)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉_4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1〗嘧啶-7-羧酸(2-丙基-苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-214)的無色固體(45.7mg，66y。)。!H-NMR(DMSO-d6)5:10.31(lH,s)，8.85(2H,s),7.50(lH,d,風(fēng)8Hz),7.30-7.10(5H,m),4.05(2H，t，J=8.6Hz)，3.74-3.64(8H,brm),3.25(2H，t，J=8.6Hz)，2.59(2H,t，J=7.8Hz),1.55(2H,td,J=7.8,7.3Hz),0,86(3H,t,J=7.3Hz),ESI(LC-MS正離子模式)m/z461(M+H)+實(shí)施例l-D-2154-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺(D-215)使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.9mg)與2,6-二氟-苯胺(23.2mg)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-，密啶-7-羧酸(2，6-二氟-苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-215)的無色固體(37.8mg,55。/。)。iH-NMR(DMSO-d6)5:10.51(lH,s),8.85(2H,s),7.42-7.30(lH,m),7.27-7.16(4H，m),4.04(2H,t，J=8.4Hz),3.74-3.64(8H，brm),3，26(2H，t,J=8.4Hz).〔〕、N,498ESI(LC-MS正離子模式)m/z455(M+H)+實(shí)施例l-D-2164-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-^嘧啶-7-硫代羥酸苯酰胺(D-216)使用異硫氰酸苯酯(53都L,0.447mmol)代替異硫氰酸鄰甲苯酯，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.0mg,0.148mmo1)，以與實(shí)施例1-D-210同樣的方法進(jìn)行硫脲化反應(yīng)，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羥酸苯酰胺的粗生成物的褐色固體(155mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-216)的黃色粉末(34.5mg,55M)。^-NMR(CDCl3)5(ppm):12.95(lH,s),8.91(2H,s),7.61(lH，d,卜7.6Hz)，7.42(2H,t,J=7.6Hz)，7.27(lH,d,J=7.6Hz),5.31(2H,brs),4,59(2H,t,J=8.2Hz),3.80-3.77(8H，m)，3.23(2H,t，J=8.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z435(M+H)+.實(shí)施例l-D-2174-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-氯-苯基)-酰胺(D-217)在經(jīng)冰冷的雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.0mg，0.148mmol)的DMF溶液(2mL)中加入60。/。油性氫化鈉(18mg)，并于室溫下攪拌15分鐘。向反應(yīng)液499中加入異氰酸2-氯苯酯(53.4^iL，0.445mmol)后再攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)液冰冷，以水(lmL)急冷。將其用二氯甲烷(10mL)稀釋后，用水(10mLx2)洗凈。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥后過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，即制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氯-苯基)-酰胺的粗生成物的褐色固體(115mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-217)的無色粉末(39.2mg,58%)。iH陽NMR(DMSO-d6)5(ppm):10,77(lH,s)，8.85(2H,s),7.99(lH,d,J-8.1Hz)，7.54(lH，d,J=8.1Hz),7.37(lH，t，J=8.1Hz)，7.23(2H,s)，7.16(lH，t,J=8.1Hz)，4.07(2H,t,J=7.6Hz)，3.81-3,65(8H,m),3.25(2H,t,J=7.6Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z453(M+H)+.實(shí)施例l-D-2184-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-218)在與實(shí)施例i_D-17同樣的方法中，使用嗎啉(420pL，4.79mmol)代替l-乙基哌嗪，并使用4-甲基-3-硝基苯甲酸(730mg，4.03mmo1)，進(jìn)行酰胺化、還原反應(yīng)，即制成(嗎啉-l-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮的粗生成物的無色固體(880mg)。再以與實(shí)施例1-D-18步驟D同樣的方法，使用上述步驟中制成的(嗎啉-l-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮的粗生成物(82mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，即制成4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-P比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。使用該4-(2-雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基-嘧啶-5-基)_2_嗎啉_4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物(100mg)，按照前述的脫保護(hù)方法2操作，500即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的無色粉末(2011^,20%)。!H-NMR(DMSO誦d6)(ppm):8.73(2H,s)，7.51(lH,s)，7.15(lH,m),7.00(1H，m),4.06(2H,m),3.71-3.31(16H,m),2.97(2H,m)，2,12(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z546(M+H)+.實(shí)施例1-D-2194-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-219)使用(4-氨基-3-甲基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮(25mg)代替4-(4-乙基-哌嗪小基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(501^)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-4-(嗎啉_4_羰基)_苯基]_酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-219)的灰白色粉末(20mg，39。/。)。iH-NMR(DMSO-d6)5(ppm):10.37(lH,s)，8.85(2H,s),7.73(lH，d,J:8.2Hz),7.30-7.26(3H,m),4.06(2H,t,J=8.3Hz)，3.70(2H，d，J=4.0Hz),3.60(2H,s)，3.33(12H,s),3.25(2H,t,J=8.3Hz),3.17(lH,d，J=5.3Hz),2.31(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z546(M+H)+.實(shí)施例l-D-2204-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸P-甲基4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-220)501使用(4-氨基-3-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(26mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2_甲基_4_(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-220)的灰白色粉末(llmg,21%)。'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):10.39(lH,s),8.85(2H,s)，7.74(lH,s),7.33-7.26(3H，m),5.76(lH,s),4.06(2H,t，J=8.2Hz),3.71(4H,s),3.35(13H，s)，3.18(2H,s),2.66(2H,s)，2.32(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z559(M+H)+.實(shí)施例1-D-2214-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-B比咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-221)使用(4-氨基-3-甲基-苯基)—(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮(28mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-502芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4_(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-221)的灰白色粉末(10mg,19%)o'H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):10.48(lH,s),8.91(2H,s)，7.73(lH，d,風(fēng)2Hz)，7.33(lH,d,J=1.5Hz)，7.28-7，24(2H，m),5.39(lH，d,J=4.0Hz)，4.23(2H,t,J=8.5Hz),3.78(16H，s),3.25(2H,t,J=8.5Hz),2.50(2H，dd，J=13.7，6.9Hz),2.34(3H,s),1.13(3H,t,J=7.1Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z573(M+H)+.實(shí)施例l-D-2224-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羥酸(2-氟-苯基)-酰胺(D-222)使用異硫氰酸2-氟苯酯(54.6^iL,0.445mmol)代替異硫氰酸鄰甲苯酯，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.011^，0.14811111101)，以與實(shí)施例1-D-210同樣的方法進(jìn)行硫脲化反應(yīng)，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶_5_基}_2_嗎啉_4_基_5，6_二氫-吡咯并[2,3_(1]嘧啶-7-硫代羥酸(2-氟-苯基)-酰胺的粗生成物的褐色固體(120mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-222)的黃色粉末(54.5mg,80M)。!H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):12.74(lH，s),8.87(2H,s),8.03(lH，dt，^7,9，1.8Hz),7.51-7.06(5H,m),4.38(2H,t,J=8.1Hz),3.71-3.65(8,H,m),3.26(2H，t,J=8.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z453(M+H)+.實(shí)施例1-D-2234-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-223)503在與實(shí)施例1-D-218同樣的操作中，使用l-甲基-哌嗪(0.53mL)代替嗎啉，制成4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。使用該4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物(12311^)，按照前述的脫保護(hù)方法2操作，制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺的無色粉末(29mg，34%)。!H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):10,4(lH，s)，8.85(2H,s),7.68(lH,s),7.33(1H,m)，7.23(2H,s),7.10(lH,m)，4.06(2H,m),3.70(8H,m)，3.33-3.25(6H,m),2.52-2.31(7H,m),2.20(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z559(M+H)+.實(shí)施例1-D-2244-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[5-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-224)〔o〕JA5A"又黃丄H、，'，、乂0在與實(shí)施例1-D-218同樣的操作中，使用l-乙基-哌嗪(0.6mL)代替嗎啉，制成4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。使用該4-(2-雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6—二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物(12611^)，按照前述的脫保護(hù)方法2操作，504制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[5-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺的無色粉末(82mg，93%)。'H-NMR(DMSO-D6)5:10.4(lH,s),8.85(2H，s)，7.68(lH,s),7.33(lH,m),7.23(2H，s)，7.10(lH,m),4.07(2H,m)，3.70(8H,m)，3.39-3.24(6H,m),2.52-2.31(9H，m)，1.00(3H,t,J=7.0Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z573(M+H)+.實(shí)施例l-D-2254-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺(D-225)使用異硫氰酸2,6-二氟苯酯(57.0^iL,0.441mmol)代替異硫氰酸鄰甲苯酯，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.0mg,0.148mmo1)，以與實(shí)施例1-D-210同樣的方法進(jìn)行硫脲化反應(yīng)，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸(2，6-二氟-苯基)-酰胺的粗生成物的黃色固體(10811^),再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-225)的黃色粉末(59.4mg,850/。)。!H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):12.21(lH,s),8.87(2H,s),7.50-7.16(3H,m),5.76(2H，brs),4.35(2H，t，J=7.9Hz),3.87-3.37(8H,m)，3.28(2H,t,J=7.9Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z471(M+H)+.實(shí)施例1-D-2264-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸甲基-(3-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(D-226)505<formula>formulaseeoriginaldocumentpage506</formula>使用嗎啉(15.5mg)代替2-哌嗪-l-基-乙醇，并使用4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(3-溴-苯基)-甲基-酰胺(112mg)，以與實(shí)施例1-D-153的步驟C同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉_4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-￡1]嘧啶-7-羧酸(3-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(1-D-226)的黃色固體(47.3mg,61%)。H-NMR(CDCl3)S:8.82(2H,s)，7.21(lH，t，J=8.1Hz)，6.83-6.67(3H，m),5.92(2H,brs)，3.94-3.68(14H,m),3.43(3H,s)，3.14誦3.03(6H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z518(M+H)+實(shí)施例1-D-2274-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸甲基-(3-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-苯基卜酰胺(D-227)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage506</formula>使用實(shí)施例1-D-139的步驟A中制成的甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺(25.8mg)代替2-哌嗪-l-基-乙醇，并使用4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(3-溴-苯基)-甲基-酰胺(11211^)，以與實(shí)施例1-D-153的步驟C同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸{3-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-苯基}-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-227)的褐色固體(18.6mg，22。/0)。'H-NMR(CDCl3)5:8.80(2H,s)，7.15(lH，t,風(fēng)8Hz),6.62陽6.47(3H，m),5.24(2H,brs),3.88-3.65(14H，m),3.46-3.37(5H,m),3.07(2H,t,J=8.0Hz),2.91(3H,s),2.51-2.39(6H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z575(M+H)+實(shí)施例1-D-228{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-吡啶-3-基卜嗎啉-4-基-甲酮(D-228)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage507</formula>使用(5-溴-吡啶-3-基)-嗎啉-4-基-甲酮(38mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成[5-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-228)的黃色粉末(45mg,100。/。)。!H-NMR(DMSO陽d6)5(ppm):9.21(lH，d,J:2.8Hz)，8.83(2H，s)，8.28(2H，d,J=1.3Hz),8.23(2H,t,J=2.2Hz),5.76(lH,s),4.14(2H,t,J=8.0Hz),3,71(14H，s),3.55-3.51(2H,m),3.34(2H,t,J=8.6Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z490(M+H)+.實(shí)施例l-D-229{5_[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-吡啶-3-基H4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-229)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage507</formula>使用(5-溴-吡啶-3-基)-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(40mg,實(shí)施例l-D-25的步驟A制備)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成[5-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基》-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-229)的淡黃色粉末(42mg，91%)。'H隱NMR(DMSO-d6)S(ppm》9.18(lH，s)，8.83(2H，s),8.26(2H,s)，7.13(1H,s),5.76(lH,s),4.14(2H,t，J=8.0Hz),3.71(8H,s),3.34(10H,s),2.40(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z503(M+H)+.實(shí)施例1-D-230{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-3-基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-230)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage508</formula>使用(5-溴-卩比啶-3-基)-(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮(42mg,按照實(shí)施例1-D-25的步驟A制備)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]■^(50mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成[5-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-3-基]-(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-230)的淡黃色粉末(46mg,96%)。!H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):9.16(lH,s),8.83(2H,d,P1.0Hz),8.25(2H,s)，7.13(lH,s),5.76(lH,d，J=1.3Hz),4.15(2H，t,J=8.0Hz),3.71(8H,s),3.34(8H,s)，2.44(2H,s),1.04(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z517(M+H)+.實(shí)施例1-D-2314-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-231)步驟A(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-硝基-苯基)-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage509</formula>使用4-硝基苯甲酸(lg)代替3-硝基苯甲酸，并使用1-甲基-哌嗪(797pL)代替l-乙基-哌嗪，以與實(shí)施例1-D-101的步驟A同樣的方法操作，即制成目的化合物的粗生成物。步驟B(4-氨基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage509</formula>使用步驟A中制成的(4-甲基-哌嗪-l-基)-(4-硝基-苯基)-甲酮代替(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，再以與實(shí)施例1-D-101的步驟B同樣的方法操作，制成目的物的粗生成物(291mg,22。/。)。步驟C4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(0-231)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage509</formula>使用步驟B中制成的(4-氨基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(39.5mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-，密啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.9mg)，且使用硫光氣(22.9pL)代替三光氣，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉_4_基_5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-231)的黃色固體(28.1mg,33。/。)。iH-麗R(DMSO-d6)5:13.10(m,s)，8.88(2H，s),7.82(2H,d，J:8.4Hz),7.52(2H,d,J=8.4Hz),4.38(2H，t,J=8.4Hz),3.74-3.67(8H，brm),3.52-3.38(4H,brm)，3.26(2H,t,J=8.4Hz)，3.17-3.04(4H,brm)，2.83(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z561(M+H)+實(shí)施例l-D-2324-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-232)使用實(shí)施例l-D-103的步驟B中制成的(4-氨基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮(42mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-€1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.9mg)，且使用硫光氣(22.9pL)代替三光氣，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸[4_(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-232)的無色固體(54.1mg,62。/。)'H-NMR(DMSO-d6)5:13.11(lH,s),8.90(2H，s)，7.83(2H,d,卜8.6Hz)，7.54(2H,d,J=8.6Hz),4.39(2H,t,J=8.0Hz)，3.72(8H,s),3.59-3.44(4H,brm),3.28(2H,t,J=8.0Hz),3.22-3.01(6H,m),1.23(3H,t，J=7.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z575(M+H)+實(shí)施例l-D-2334-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-￡1]嘧啶-7-硫代羥酸[3-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-233)H。N使用(3-氨基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(56mg)代替實(shí)施例l-D-17的步驟C中的(4-乙基-哌嗪-l-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(81mg)，以與實(shí)施例1-D-17的步驟C同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸[3-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-233)的乳白色粉末(llmg,13n/。)。!H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):13.07(lH,s),8.87(2H,s),7.80(lH，s)，7.65(1H，d,J=8.1Hz),7.49(lH,t,J=7.7Hz),7.29(2H,s),7.25-7.23(lH,m),4.38(2H，t,J=8.1Hz),3.70(8H，brs),3.61(4H,brs),3.27(2H,t,J=8.1Hz)，2.33(4H,brs)，2.20(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z561(M+H)+.實(shí)施例1-D-2344-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-節(jié)腈(0-234)H，N使用3-甲基-4-溴芐腈(120mg)代替實(shí)施例1-D-08中使用的4-溴苯甲酸甲酯，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(300mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-芐腈的粗生成物，再使用粗生成物中的54mg，按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-234)的乳白色粉末(32mg,94。/。)。)H隱NMR(DMSO-d6)S(ppm):8.80(2H,s)，7.81(lH,d,J-1.6Hz),7.71(lH,dd,J=8.4,1.6Hz),7.54(lH,d,J=8.4Hz),7.07(2H,s),4.03(2H,t，J=8.3Hz)，3.56(8H,brs),3.31(2H,brs),2.26(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z415(M+H)+.實(shí)施例1-D-2354-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3^]嘧啶-7-硫代羥酸[3-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-235)使用(3-氨基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮(105mg)代替實(shí)施例1-D-17的步驟C中的(4-乙基-哌嗪-l-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(81mg)，以與實(shí)施例1-D-17的步驟C同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-235)的淡黃色粉末(22mg,26Q/。)。'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):13.07(lH，s)，8.87(2H,s)，7.80(lH，s)，7.66(1H,d,J=7.3Hz),7.49(lH,t,J=7.8Hz),7.29(2H,s)，7.26-7.23(lH,m),4.38(2H,t,J=8.2Hz),3.70(8H,s)，3.66-3.63(2H,m),3.42(4H,brs)，3.27(2H，brs),2.40(4H，brs)，I.02(3H，t,J=7.2Hz).512ESI(LC-MS正離子模式)m/z575(M+H)+.實(shí)施例l-D-2364-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-236)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage513</formula>在與實(shí)施例1_D_17同樣的操作中，使用1-甲基-哌嗪代替1-乙基哌嗪，制成4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。使用該4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物(82mg)，按照前述的脫保護(hù)方法2操作，制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺的無色粉末(7111g)。^-NMR(DMSO-d6)5(ppm):12.5(lH,s),8.87(2H，s)，7.45(lH,s),7.39(1H，m)，7.29(2H,s),7.23(lH,m),4.39(2H，m),3.65(8H,m)，3.60-3.24(6H,m),2.3l-2.20(7H,m),2.18(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z575(M+H)+.實(shí)施例1-D-2374-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-￡1]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-5-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(D-237)步驟A4-(4-甲基-3-硝基-苯基)-嗎啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage513</formula>在4-溴-l-甲基-2-硝基-苯(500mg)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(120mg)、磷酸鉀(928mg)中加入嗎啉(242mg)、S-Phos(95mg)，再加入已脫氣的DMF(5mL)，并照射超聲波5分鐘。將其f110。C下攪拌5小時(shí)。冷卻至室溫后再加入水，以乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后再用硫酸鎂干燥。過濾去除硫酸鎂后，減壓下蒸餾去除溶劑，再用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=4/1)精制，即制成目的化合物的橙色固體(478111g,93%)。步驟B2-甲基-5-嗎啉-4-基-苯胺在步驟A中制成的4-(4-甲基-3-硝基-苯基)-嗎啉(22mg)的甲醇溶液(10mL)中加入鋅(65mg)及氯化銨(l6mg)，再于室溫下攪拌3小時(shí)。以沸石過濾后，減壓下蒸餾去除溶劑，再經(jīng)硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇=30/1)精制，即制成目的化合物的無色固體(nmg,90。/0)。4-0氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-5-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(1>237)在雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫_511-吡咯并[2，3畫(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)的二氯甲烷/飽和碳酸氫鈉水溶液-l/1的溶液(14mL)中滴入光氣(20。/。-甲苯溶液，0.41mL)，于室溫下攪拌1小時(shí)。將有機(jī)層萃取后用硫酸鎂干燥。過濾去除硫酸鎂后，減壓下蒸餾去除溶劑。再向其中加入二氯甲垸(7mL)、步驟B中制成的2-甲基-5-嗎啉-4-基-苯胺(59mg)及三乙胺(58(aL)，室溫下攪拌一夜。向其中加入水及1M鹽酸水溶液，再用二氛甲烷/甲醇=50/1萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥。過濾去除硫酸鈉后，減壓下蒸餾去除溶劑，用硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇=50/1)精制，即制成4-{2-[雙_(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-步驟C5145-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-5-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-237)的象牙色固體(131mg,9P/。)。iH-NMR(CDCl3)S:10.30(lH,s)，8.90(2H,s)，7.35(lH,d,P2.6Hz)，7.12(1H,d，J=8.3Hz),6.69(lH，dd，J=2.6Hz,8.3Hz),5.32(2H,s),4.22(2H，t,J=8.3Hz),3.80(12H,m),3.20(6H,m)，2.24(3H,s)LCMS(ESI+)m/z518.14(M+H)十實(shí)施例1-D-2384-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺(D-238)使用1-甲基-哌嗪代替嗎啉，并以與實(shí)施例1-D-237的步驟A及步驟B同樣的方法而制成2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯胺(69mg)來代替2-甲基-5-嗎啉-4-基-苯胺，通過雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)，按照與實(shí)施例1-D-237的步驟C同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基_5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-238)的象牙色固體(82mg,5615/。)。!H-NMR(CDCl3)5:10.30(lH,s)，8.90(2H,s),7.34(lH,d，J-2.2Hz)，7.10(1H,d,J=8.3Hz),6.71(lH,dd,J=8.3Hz，2.2Hz),5.27(2H,s)，4.22(2H,t,J=8.5Hz),3.78(8H,m),3.20(6H,m)，2.56(4H,m),2.34(3H,s),2.23(3H,s)LCMS(ESI+)m/z531.19(M+H)+實(shí)施例1-D-2394-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-01]嘧啶-7-羧酸[5-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-239)515使用1-乙基-哌嗪代替嗎啉，并以與實(shí)施例1-D-237的步驟A及步驟B同樣的方法而制成5-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2-甲基-苯胺(73mg)來代替2-甲基-5-嗎啉-4-基-苯胺，通過雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg)，按照與實(shí)施例1-D-237的步驟C同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶畫5誦基卜2陽嗎啉-4腸基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[5-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2-甲基-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-239)的象牙色固體(62mg，4P/。)。!H-NMR(CDCl3)5:10.20(lH,s),8.90(2H,s),7.34(lH,d,P2.6Hz),7.10(1H，d，J=8.3Hz)，6.71(1H,dd，J=8.3Hz，2.6Hz),5.31(2H,s)，4.22(2H,t，J=8,3Hz),3.77(8H,m)，3.22(6H,m),2.59(4H,m),2.48(2H,q，J=7.2Hz),2,23(3H,s)，1.12(3H,t,J=7.2Hz)LCMS(ESI+)m/z545.15(M+H)+實(shí)施例l-D-2404-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(D-240)步驟A4-(3-甲基-4-硝基-苯基)-嗎啉在4-氟-2-甲基-l-硝基-苯(500mg)的DMSO溶液(8mL)中加入碳酸鉀(668mg)與嗎啉(0.42mL)，再于80。C下攪拌18小時(shí)。使其冷卻至室溫后，加入水(30mL)，并以乙酸乙酯(50mLx2)萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗凈后，再用硫酸鎂干燥。過濾去除硫酸鎂后，減壓下蒸516餾去除溶劑，即制成目的化合物的黃色固體(680mg，95ycO。步驟B2_甲基_4_嗎啉_4-基-苯胺使用步驟A中制成的4-(3-甲基-4-硝基-苯基)-嗎啉(680mg)代替4-(4-甲基-3-硝基-苯基)-嗎啉，以與實(shí)施例1-D-237的步驟B同樣的方法操作，即制成目的化合物的茶色固體(550mg,94n/。)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-批咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(D-240)使用步驟B中制成的2-甲基-4-嗎啉-4-基-苯胺(39mg)代替2-甲基-5隱嗎啉_4-基-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H畫吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]陽胺(100mg)，以與實(shí)施例1-D-237的步驟C同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶_5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺的粗生成物。使用該化合物195mg再按照脫保護(hù)法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-240)(90mg,630/0)。!H-NMR(CDCl3)5:10.23(lH,s)，8.91(2H,s),7.47(lH，m),6.82(2H,m),5.31(2H,s)，4.22(2H，t，J=8.2Hz)，3.88(4H,m),3.77(8H,m),3.23(2H,t,J=8.2Hz),3.15(4H,m),2.30(3H,s)LCMS(ESI+)m/z518.1(M+H)+實(shí)施例1-D-2414-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-B比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺(D-241)步驟C517<formula>formulaseeoriginaldocumentpage518</formula>使用通過用1-甲基-哌嗪代替嗎啉并按照與實(shí)施例1-D-240的步驟A及步驟B同樣的方法而制成2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯胺(63mg)，來代替2-甲基-5-嗎啉-4-基-苯胺，且使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)，以與實(shí)施例1-D-237的步驟C同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-241)(110mg,75%)。，H-NMR(CDCl3)5:10.21(lH,s)，8.90(2H，s)，7.43(lH,d,卜8.7Hz),6.82(2H,m),5.29(2H,s)，4.21(2H,t,J=8.5Hz),3.77(8H,m),3.22(6H,m),2.61(4H,m),2.38(3H，s),2.28(3H,s)LCMS(ESI+)m/z531.2(M+H)十實(shí)施例1-D-2424-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，34]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-242)使用通過用1-乙基-哌嗪代替嗎啉并以與實(shí)施例1-D-240的步驟A及步驟B同樣的方法而制成4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2-甲基-苯胺(67mg)，來代替2-甲基-5-嗎啉-4-基-苯胺，且使用雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎啉一4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)，以與實(shí)施例1-D-237的步驟C同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧518酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2-甲基-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-242)(110mg，76%)。H-NMR(CDCl3)S:10.20(lH，s)，8.90(2H,s)，7.43(lH，d,^8.8Hz),6,82(2H，m),5.32(2H,s),4.22(2H,t,J=8.5Hz),3.77(8H，m),3.22(6H,m),2.62(4H,m)，2.49(2H，q，J=7.2Hz),2.29(3H，s),1.14(3H,t,J=7.2Hz)LCMS(ESI+)m/z545.2(M+H)+實(shí)施例1-D-2434-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2，3-司嘧啶-7-羧酸[2-甲基-3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-243)步驟A(2-甲基-3-硝基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮在2-甲基-3-硝基苯甲酸(500mg)與嗎啉(361mg)的DMF溶液(10mL)中加入WSCI(793mg)、HOBt(560mg)、N-乙基二異丙胺(1.44mL)，并于室溫下攪拌。再向其中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用飽和氯化鈉水溶液洗凈，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥。過濾去除硫酸鈉后，減壓下過濾去除溶劑，用硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇=40/1至10/1)精制，即制成目的化合物(587mg,85n/。)。步驟B(3-氨基-2-甲基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮使用步驟A中制成的(2-甲基-3-硝基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮(587mg)代替4-(4-甲基-3-硝基-苯基)-嗎啉，以與實(shí)施例1-D-237的步驟B同樣的方法操作，即制成目的化合物(385mg，75。/。)。步驟C5194-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-^嘧啶-7-羧酸[2-甲基-3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-243)使用步驟B中制成的(3-氨基-2-甲基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮(67mg)代替2-甲基-5-嗎啉-4-基-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(15011^)，以與實(shí)施例1-D-237的步驟C同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-243)(60mg,40M)。'H-麗R(CDCl3)5:10.44(lH，s),8.91(2H,s),7.66(lH,d,風(fēng)lHz)，7.30(1H,d，J=7.6Hz)，7.03(lH,d，J=7.5Hz),5.30(2H,s),4.22(2H,t,J=8.5Hz)，3.82(12H,m),3.57(2H,m),3.26(4H，m),2.27(3H，s)LCMS(ESI+)m/z546.2(M+H)+實(shí)施例1-D-2444-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-244)使用通過用1-甲基-哌嗪代替嗎啉并以與實(shí)施例1-D-243的步驟A及步驟B同樣的方法而制成(3-氨基-2-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(71mg)，來代替2-甲基-5-嗎啉-4-基-苯胺，且使用雙-(4-甲氧基-芐基)_[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)，以與實(shí)施例l-D-237的步驟C同樣的方法操作，制成4-{2520-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基冬(4—甲基-哌嗪小羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-244)(45mg,29%)。!H-NMR(CDCl3)5:10.42(lH，s),8.91(2H,s),7.66(lH，d,J-7.9Hz)，7.29(1H,d,J=7.8Hz),7.03(lH,d，J=7.4Hz)，5.28(2H，s),4.23(2H，t，J=8.4Hz),3.81(10H,m)，3,57(2H,m)，3.25(4H,m)，2.28(8H,m)LCMS(ESI+)m/z559.2(M+H)+實(shí)施例1-D-2454-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-245)使用通過用1-乙基-哌嗪代替嗎啉并以與實(shí)施例1-D-243的步驟A及步驟B同樣的方法而制成(3-氨基-2-甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(76mg)，來代替2-甲基-5-嗎啉-4-基-苯胺，且使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)，以與實(shí)施例l-D-237的步驟C同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-245)(45mg,28%)。!H-NMR(CDCl3)S:10.42(lH,s),8.91(2H，s),7.65(lH,d,JN8.2Hz),7.29(1H,d,J=7.8Hz),7.03(lH,d，J=7,4Hz),5.28(2H，s),4.22(2H,t,J=8.3Hz),3.82(10H，m),3.26(4H,m),2.52(2H,m),2,44(2H,q,J=7.2Hz)，2.26(3H,s),1.09(3H,t,J=7.1Hz)LCMS(ESI+)m/z573.2(M+H)+實(shí)施例l-D-246521(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基卜((2R，6S)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮(D-246)使用(4-溴-3-甲基-苯基)-((2R,6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮(44mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯基]-((2R,6S)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-246)的淡黃色粉末(22mg,45%)。力-NMR(CD3OD)5(ppm):8.70(2H,s),7.43-7.38(3H,m)，4.20(2H,t，J:8.4Hz),3.67(14H，brs),3.35(2H,t，J=8.4Hz),2.31(3H,s),1.29-1.08(6H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z531(M+H)+.實(shí)施例1-D-2474-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-247)使用(3-氨基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮(34mg)代替實(shí)施例1-D-17的步驟C的(4-乙基-哌嗪-l-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-H，NN2-基]-胺(81mg)，以與實(shí)施例l-D-17的步驟C同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-247)的淡黃色粉末(50mg，6P/。)。!H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):13.07(lH,s),8.87(2H,s),7.82(lH,s)，7,66(1H，d，J=8.6Hz),7.50(lH,t,J=7.7Hz),7.28-7.24(lH，m),7.28(2H,s),4.39(2H,t，J=7.8Hz),3.27(2H，brs),3.71(8H,s)，3.62(8H,brs).ESI(LC-MS正離子模式)m/z548(M+H)+.實(shí)施例l-D-2485-(7-[5-(嗎啉-4-磺?；?-吡啶-3-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-248)使用4-(5-溴-吡啶-3-磺?；?-嗎啉(由5-溴-吡啶-3-磺酰氯與嗎啉制成,60mg)代替實(shí)施例l-D-8中所用的4-溴苯甲酸甲酯，并使用雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5^吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成雙-(4-甲氧基-芐基)-(5-(7-[5-(嗎啉-4-磺酰基)-吡啶-3-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-248)的乳白色粉末(65mg,67%)。!H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):9.18(lH,d,J-2.1Hz),8.99(lH，d，卜2.3Hz),8.84(2H,s)，8.52(lH，d,J=1.8Hz)，7.12(2H,s),4.23(2H,t,J=7.8Hz)，3.74-3.66(l2H,m),3.37(2H,t,J=7.8Hz),2.97-2.93(4H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z526(M+H)+.523實(shí)施例l-D-2495-{7-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-吡啶-3-基]-2隱嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-249)使用l-(5-溴-吡啶-3-磺?；?-4-甲基-哌嗪(由5-溴-吡啶-3-磺酰氯與N-甲基哌嗪制成，65mg)代替實(shí)施例l-D-8中所用的4-溴苯甲酸甲酯，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成雙-(4-甲氧基-芐基)-(5-{7-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-3-萄-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基)-胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-249)的乳白色粉末(6611^，66%)。^-NMR(DMSO-d6)S(ppm):9.17(lH,s),8.97(lH,d,J-1.8Hz),8.84(2H,s),8.52(lH，s),7.12(2H,s),4.22(2H，t,J=8.0Hz),3.75-3.70(8H,m)，3.37(2H,t,J=8.0Hz)，2.97(4H,brs),2.38(4H,brs)，2.15(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z539(M+H)+.實(shí)施例1-D-2505-{7-[5-(4-乙基-哌嗪-1-磺?；?-吡啶-3-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-250)使用l-(5-溴-吡啶-3-磺?；?-4-乙基-哌嗪(由5-溴-吡啶-3-磺酰氯與524N-乙基哌嗪制成,70mg)代替實(shí)施例l-D-8中所用的4-溴苯甲酸甲酯，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成(5-{7-[5-(4-乙基-哌嗪-1-磺?；?-吡啶-3-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基L嘧啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-250)的乳白色粉末(46mg,45。/。)。''H-NMR(DMSO國(guó)d6)S(ppm):9.18(l.H,s),8.96(lH,d,^2.1Hz),8.84(2H,s)，8.51(lH，s),7.17(2H,s),4.22(2H,t,J=7,8Hz),3.75-3.69(8H,m),3.37(2H,t,J=7.8Hz),2,95(4H，brs),2.43(4H,brs),2.30(2H,q,J=7.1Hz)，0.92(3H，t,J=7.1Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z553(M+H)+.實(shí)施例1-D-2514-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-251)使用實(shí)施例1-D-104的步驟B中制成的(4-氨基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮(37.1mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.9mg)，并使用硫光氣(22.9nL)代替三光氣，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-司嘧啶-7-硫代羥酸[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，即制成目的化合物(D-251)的無色固體(40.1mg,68。/。)。'H-NMR(TFA-d!)S:9.18(2H,s)，7.71(2H,d,卜8.3Hz),7.60(2H，d，^8.3Hz),4.74(2H，t,J=7.7Hz),4.12-4.04(8H，brm),4.01-3.95(6H,brm),3.82-3.77(2Hbrm),3.33-3,26(2H,brm).ESI(LC-MS正離子模式)m/z548(M+H)十實(shí)施例1-D-2524-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-01]嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-252)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage526</formula>使用(4-氨基-3-甲基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮(49.0mg，0.222mmol)代替(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮，并使用(雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5^1-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]■^$(80.0mg，0.148mmol),以與實(shí)施例1-D-17的步驟C同樣的方法進(jìn)行硫脲化反應(yīng)，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物的褐色固體(80.2mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-252)的黃色粉末(24.9mg,30°/。)。!H-NMR(CDCl3)5(ppm):12.54(lH,s),8.91(2H,s),7.53(lH,d,J:8.1Hz),7.37(lH,s),7.28(lH,d,J=8.1Hz),5.50(2H,brs)，4.58(2H,t,J=7.9Hz),3.84-3.64(12H,m)，3.25(2H，t,J=7.9Hz)，2.34(3H，s),2.14-1.91(4H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z562(M+H)+.實(shí)施例l-D-2534-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-253)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage526</formula>使用(4-氨基-3-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(51.9mg,0.222mmol)代替(4-乙基-哌嗪-l-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.0mg,0.148mmo1)，再以與實(shí)施例1-D-17的步驟C同樣的方法進(jìn)行硫脲化反應(yīng)，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}_2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-，密啶-7-硫代羥酸[2-甲基-4-(4-甲基-呢嗪-l-幾基)-苯基]-酷胺的粗生成物的褐色固體(64.2mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-252)的黃色粉末(32.7mg，380/0)。'H-畫R(CDCl3)S(ppm):12.57(lH,s),8.92(2H，s),7.58(lH,d,戶8.1Hz),7.39(lH，s),7.31(lH，d,J=8.1Hz),5.47(2H,brs),4.58(2H，t,J=8.1Hz),3.86-3.42(16H，m)，3.26(2H,t，J=8.1Hz),2.81(3H，s),2.35(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z575(M+H)+.實(shí)施例l-D-2544-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-254)使用(4-氨基-3-甲基-苯基H4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮(55.0mg，0.222mmol)代替(4-乙基-哌嗪-l-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.0mg,0.148mmo1)，以與實(shí)施例1-D-17的步驟C同樣的方法進(jìn)行硫脲化反應(yīng)，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}一2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羥酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺的粗生成物的褐色固體(68.4111§)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-254)的黃色粉末(33.7mg,39%)0iH-NMR(CDCl3)S(ppm):12.57(lH,s),8.92(2H,s),7.58(lH,d,風(fēng)lHz),7.39(lH,s),7.31(lH,d，J=8.1Hz),5.44(2H，brs)，4.58(2H，t,J=8.1Hz)，3.75-3.72(16H，m),3.26(2H,t,J=8.1Hz),3.10(2H,q，J=6.9Hz)，2.35(3H,s),1.39(lH，t,J=6.9Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z589(M+H)+.實(shí)施例l-D-2554-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-255)0在與實(shí)施例1-D-17同樣的操作中，使用雙-(4-甲氧基芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3,d]-嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺與使用(4-氨基-3-甲基-苯基)-(嗎啉-4-基)-甲酮代替(4-乙基-哌嗪-l-基)-(3-氨基_4-甲基-苯基)-甲酮，制成4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2隱嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。使用該4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物(150mg)，按照前述的脫保護(hù)方法2操作，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-P比咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的無色粉末(68mg,65%)。'H-NMR(DMSO-d6)(Ppm):12.4(lH，s)，8.85(2H,s),7.49(lH,s),7.41(lH,m),7.26(lH,m),7.25(2H,s),4.35(2H,m),3.65-3.45(16H,m),3,30(2H,m)，2.26(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z562(M+H)+.實(shí)施例1-D-2564-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟l(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-256)步驟A-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮528使用l-甲基-哌嗪(43.3pL)代替1-乙基-哌嗪，并使用實(shí)施例1-D-24的步驟B中制成的3，5-二氟-4-(4-甲氧基-芐基氨基)-苯甲酸(95.4mg)，以與實(shí)施例1-D-24的步驟C同樣的方法操作，即制成目的化合物的粗生成物(82mg,67。/。)。步驟B(4-氨基-3，5-二氟-苯基)-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮使用步驟A中制成的[3，5-二氟-4-(4-甲氧基-節(jié)基氨基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(8211^)代替[3，5-二氟-4-(4-甲氧基-芐基氨基)-苯基]-(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮，以與實(shí)施例1-D-24的步驟D同樣的方法操作，即制成目的化合物(46mg,82。/。)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-01]嘧啶-7-羧酸[2,6-二氟-4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-256)使用步驟B中制成的(4-氨基-3，5-二氟-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(46mg)代替(4-氨基-3,5-二氟-苯基)-(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5^吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.9mg)，以與實(shí)施例1-D-24的步驟E同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2,6-二氟-4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-256)的無色固體(3.0mg,3。/0)。步驟C'H-NMR(DMSO國(guó)d6)S:10.59(lH,s),8.85(2H，s),7.27(2H,t,J-5.8Hz),7.23(2H，brs)，4.04(2H,t,J=8.2Hz),3.78-3.52(10H，brm),3.30-3.20(4H,brm)，2.41-2.26(4H,brm),2.20(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z581(M+H)+實(shí)施例l-D-2574-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟-4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-257)步驟A-嗎啉-4-基-甲酮使用嗎啉(33.8pL)代替1-乙基-哌嗪，并使用實(shí)施例1-D-24的步驟B中制成的3,5-二氟-4-(4-甲氧基-芐基氨基)-苯甲酸(95.4mg)，以與實(shí)施例1-D-24的步驟C同樣的方法操作，即制成目的化合物的粗生成物(lllmg,94%)。步驟B(4-氨基-3,5-二氟-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮使用步驟八中制成的[3,5-二氟-4-(4-甲氧基-節(jié)基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮(1111^)代替[3,5-二氟-4-(4-甲氧基-芐基氨基)-苯基]-(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮，以與實(shí)施例l-D-24的步驟D同樣的方法操作，即制成目的化合物(58.5mg,79M)。步驟C4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2，3-^嘧啶-7-羧酸[2,6-二氟-4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-257)使用步驟B中制成的(4-氨基-3,5-二氟-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮(43.6mg)代替(4-氨基-3，5-二氟-苯基)-(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.9mg)，以與實(shí)施例1-D-24的步驟E同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[2,6-二氟-4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-257)的無色固體(12.1mg,14。/。)。^-NMR(DMSO-d6)5:10.59(lH,s)，8.84(2H，s),7.30(2H,d,^8.4Hz),7.21(lH,s),4.03(2H,t,J=8.2Hz),3.74-3.55(16H,brm),3.26-3.21(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z568(M+H)+實(shí)施例1-D-2584-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-^吡啶-4-基-苯甲酰胺(0-258)使用4-溴-3-甲基-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺(41mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-N-口比啶-4-基-苯甲酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的531物(D-258)的淡黃色粉末(22mg,9。/。)。H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):11.12(lH,s),8.80(lH,s)，8.64(lH,cUN5.8Hz)，8.09(lH，d，J=6.8Hz)，7.94(lH,s),7.88(lH,d，J=8.3Hz),7.52(lH,d，J=8.3Hz)7.33(1H，s),7.14(lH，s)，7.04(lH,s)，6.95(lH，s)，4.05(2H,t,J=8.1Hz),3.56(4H:s),3.39(6H,s),2.31(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z510(M+H)+.實(shí)施例1-D-2594-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7_基]_3-甲基-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺(D-259)步驟A4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯甲酸使用4-溴-3-甲基苯甲酸(60mg)代替4-溴苯甲酸，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-，密啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg),以與實(shí)施例1-D-19的步驟A同樣的方法操作，即制成4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯甲酸的粗生成物(31mg，25。/。)。步驟B4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺(D-259)使用步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}_2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯甲酸(31111§)與4-(氨基甲基)吡啶(6^L)，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法操作，制成4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-259)的淡褐色油狀物質(zhì)(1011^，10%)。&-畫乖0300)5一111):8.83隅3),8.51隅8),7.86(111力=1.,),7.78(lH，d,J=8.2Hz),7.45-7.41(3H,m),5.49(2H,d，J=0.3Hz)，4.64(2H，s),4.08(2H,t,J=8.0Hz),3.64(8H,brs),3.39(2H,t,J=8.0Hz),2.33(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z524(M+H)+.實(shí)施例l-D-2604-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-260)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage533</formula>(步驟A)在由5-溴-4-甲基-嘧啶-2-基胺與4-甲氧基芐基氯化物于60%油性氫化鈉存在下且于DMF中作用下而制成的(5-溴-4-甲基-嘧啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺(1.28g)與硼酸三異丙酯(1.94mL)的THF/甲苯(4.2mL/17mL)溶液中，于-78。C下滴入正丁基鋰-己垸溶液(1.6M，4.5mL)后，于-78。C下攪拌1小時(shí)。再于反應(yīng)液中加入水(10mL)、濃HCl(500pL)而生成沉淀，將生成的無色沉淀物沉淀后，得到2-{雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基}_4-甲基-嘧啶-5-硼酸。之后將該制成的無色沉淀物(787mg)、頻那醇(248mg)及硫酸鎂(248mg)在二氯甲烷(10mL)中攪拌1小時(shí)后，過濾去除不溶物，將濾液減壓濃縮，制成雙-(4-甲氧基-芐基)-[4-甲基-5-(4，4,5,5-四甲基-[l,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺(275mg,29。/。)的無色無定形結(jié)晶。(步驟B)使用實(shí)施例l-D-260的步驟A中制成的雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[4-甲基-5-(4,4,5，5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺(10511^)代替實(shí)施例l-B-Ol的步驟D中的雙-(4-甲氧基芐基H5-(4,4，5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]胺，并使用實(shí)施例1-B-02的步驟A中制成的4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(64mg),以與實(shí)施例1-B-01的步驟D同樣的操作，即制成目的物(D-260)的淡黃色粉末(34g,43M)。^-NMR(DMSO-d6)S(ppm):9.07(lH，d,片2.3Hz),8.23(lH,s),8.23(lH,dd,J=8.7，3.0Hz),7.69(lH,td,J=5.4,2.7Hz),7.42(lH,dd,J=8.7,4.8Hz),6.77(2H,s),4.08(2H,t,J=8.2Hz),3.67(8H,brs),3.04(2H，t,J=8.2Hz),2.33(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z391(M+H)+.實(shí)施例l-D-2614-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(0-261)使用實(shí)施例l-D-260的步驟A中制成的雙-(4-甲氧基-芐基)-[4-甲基-5畫(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺(10511^)代替實(shí)施例1-B-01的步驟0中所用的雙-(4-甲氧基芐基)-[5-(4,4,5，5-四甲基-[1，3,2]二氧雜硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]胺，并使用實(shí)施例1-B-01的步驟C中制成的4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(64mg)，以與實(shí)施例1-B-01的步驟D同樣的操作，即制成目的物(D-261)的無色粉末(19mg,25。/。)。!H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):8.45(2H，d,^6.4Hz),8.24(2H，s),7.81(2H,d,J=6.4Hz),6.79(2H,s),4.05(2H,t,J=8,2Hz),3.69(8H,s),3.04(2H，t,J=8.2Hz)，2.32(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z391(M+H)+.534實(shí)施例l-D-2624-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸芐基-甲基-酰胺(D-262)使用N-甲基芐胺(69pL)代替實(shí)施例1-D-18的步驟D中所用的4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4陽基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80mg)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸芐基-甲基-酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-262)的無色粉末(20mg,3(m)。^-NMR(DMSO-d6)5(ppm):8.76(2H，s),7.36畫7.29(5H，m),7.09(2H,s)，4.61(2H,s),3.84(2H,t,J=8.0Hz),3.57-3.50(8H,m),3.15(2H，t,J=8.1Hz),2.91(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z447(M+H)+.實(shí)施例1-D-2634-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-，密啶-7-羧酸甲基-苯乙基-酰胺(D-263)使用N-甲基苯乙胺(78pL)代替實(shí)施例1-D-18的步驟D中所用的4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎535啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80mg)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基畫芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-苯乙基-酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-263)的無色粉末(37mg，56。/。)。'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):8.76(2H,s),7.33-7.18(5H，m)，7.08(2H，s),3.62-3.58(12H，m),3.07(2H,t,J=7.7Hz)，2.99(3H,s),2.86(2H,t,J=7,lHz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z461(M+H)+.實(shí)施例l-D-2644-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-^吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺(0-264)使用4-(氨基甲基)吡啶(18.5pL，0.182mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用實(shí)施例1-D-19的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(80.0mg,0.121mmo1)，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺的粗生成物的褐色固體(119mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-264)的黃色粉末(46.7mg,76。/。)。iH-畫R(DMSO-d6)5(ppm):8.83(2H,s),8.17(2H,d,風(fēng)7Hz),8.01(2H，d，J=8.7Hz)，7.55(2H，d，J=3.6Hz),7.25(2H，d，J=3.6Hz),7.11-7.06(3H，m)，4.16(2H,t,J=7.9Hz)，3.78-3.69(8H,m),3.39-3.24(4H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z510(M+H)+.實(shí)施例l-D-265(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基H4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-265)使用l-(4-吡啶基)哌嗪(29.7mg,0.182mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用實(shí)施例1-D-19的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(80.0mg，0.121mmo1)，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成{4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉_4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物的褐色固體(116mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-265)的黃色粉末(47.4mg，69%)。!H釋NMR(CDCl3)S(ppm):8.90(2H,s),8.32(2H，d,J-5.1Hz),7.87(2H，d,J-8.9Hz),7.52(2H,d,J=8.9Hz)，6.68(2H,d，J=5.1Hz)，5.22(2H,s),4.13(2H,t,J=8.3Hz)，3.84-3.82(8H,m),3.42-3.38(4H,m),3.32(2H,t,J=8.3Hz)，1.62-1.58(4H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z565(M+H)+.實(shí)施例l-D-2665-口-[4—(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-266)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage537</formula>在與實(shí)施例1-D-26同樣的操作中，使用1-乙基哌嗪代替1-甲基哌嗪，制成5-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物。使用該5-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2，3-，密啶-4-基}-嘧啶-2-基-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的粗生成物(117mg)，按照前述的脫保護(hù)方法2操作，即制成5-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基〉-嘧啶-2-基胺的無色粉末(61111§,77%)。!H-NMR(DMSO-D6)5(ppm):8.81(2H，s)，7.79(2H,d,卜7.3Hz)，7.29(2H,d,J=7.3Hz),7.05(2H,s)，4.08(2H,m),3.70(8H,s),3.41-3.25(4H,m),2.55-2.28(10H,m),0.97(3H,br.t).ESI(LC-MS正離子模式)m/z502(M+H)+.-實(shí)施例1-D-267{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-吡咯烷-1-基-甲酮(D-267)使用(4-溴-3-甲基-苯基)-吡咯烷-l-基-甲酮(38mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-批咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯基]-吡咯烷-l-基陽甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-267)的淡黃色粉末(7mg，16。/。)。!H-NMR(CDCl3)S(ppm):8.86(2H，s),8,83(lH,s)，7.98(lH，s)，7.46(1H，s),7.38(lH,d，J=7.3Hz),7.27(lH,d,J=8.1Hz),4.00(2H,t,J=8,2Hz),3.69(8H,s),3.50(2H，t,J=6.2Hz),3.32(2H,t,J=7.8Hz)，3.22(2H，t，J=7.7Hz)，2.28(3H,s),2.0l-1.89(4H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z487(M+H)+.實(shí)施例1-D-268{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-5387-基]-3-甲基-苯基^哌啶-l-基-甲酮(D-268).0、使用(4-溴-3-甲基-苯基)-哌啶-l-基-甲酮(40mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯基]-哌啶-l-基-甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-268)的淡褐色粉末(14mg,30。/。)。!H-NMR(CDCl3)S(ppm):8.87(3H,s),7.99(lH,s),7.32-7.28(3H,m),3.99(2H,t,J=7.9Hz),3.69(8H，s),3.41(2H,s)，3.32(2H,t，J=7.8Hz)，3.21(2H，t，J=7.8Hz),2.28(3H,s),1.69-l,58(6H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z501(M+H)+.實(shí)施例1-D-2694-甲基-哌嗪-1-羧酸{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基〉-酰胺(D-269)使用(5-[7-(3-氨基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]—嘧錠-2-基卜雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-胺(15mg)代替雙-(4-甲氧基-節(jié)基)_[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺，并使用N-甲基哌嗪(3.2pL)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2，6-二氟-苯NHN539胺，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-甲基-哌嗪-1-羧酸[3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-酰胺的粗生成物,再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-269)的淡褐色粉末(12mg,100%)o'H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):8.84(lH,s)，8.81(2H,s)，8.31(lH，s),7.35-7.14(4H,m),4.05(2H，t，J=8.0Hz)，3.72(4H，dd，J=17.1，4.7Hz),3.40(14H,brs),2.82(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z517(M+H)+.實(shí)施例1-D-2704-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-^噻唑-2-基-苯甲酰胺(0-270)使用2-氨基噻唑(23.6mg,0.236mmol)代替l-吡啶-3-基-哌嗪，并使用實(shí)施例1-D-21的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-，密啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(80.0mg,0.118mmo1),以與實(shí)施例1-D-21的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-批咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺的粗生成物的黃色固體(132mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-270)的黃色粉末(37.8mg,620/。)。'H-NMR(DMSO隱d6)5(ppm):8.81(2H,s),8.05(lH,dd,J42.7，2.0Hz)，8.00(lH，dd，J=7.7,2.0Hz),7.88(lH,t，J=7.7Hz),7.58(lH,d，J=3.6Hz)，7.30(lH，d,J=3.6Hz),7.22(lH,m),5.76(2H，s),4,18(2H,t，J=7.7Hz),3.66-3.62(8H,m),3.35(2H,t，J=7.7Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z520(M+H)+.實(shí)施例l-D-2714-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-^妣啶-4_基甲基-苯甲酰胺(0-271)使用4-(氨基甲基)口比啶(24.0(aL,0.236mmol)代替l-吡啶-3-基-哌嗪，并使用實(shí)施例1-D-21的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(80.0mg,0.118mmo1)，以與實(shí)施例1-D-21的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2誦嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d〗嘧啶-7-基]-3-氟-N-卩比啶-4-基甲基-苯甲酰胺的粗生成物的黃色固體(134mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-271)的黃色粉末(49.4mg,79。/。)。'H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):9.18(lH,t，P5.8Hz),8.81(2H，s),8.51(2H，dJ=5.9Hz)，7.88-7.76(3H,m)，7.32(2H,d,J=5.9Hz),7.08(2H,brs),4.50(2H,d，J=5,8Hz),4.12(2H,t,J=7.6Hz)，3.63-3.60(8H,m)，3.32-3.31(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z528(M+H)+.實(shí)施例l-D-272{4畫[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-司嘧啶曙7-基]-3-甲基-苯基卜氮雜環(huán)庚垸-l-基-甲酮(D-272)使用氮雜環(huán)庚烷-l-基-(4-溴-3-甲基-苯基)-甲酮(41mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法，制成氮雜環(huán)庚烷-1-基-[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯基]-甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-272)的淡褐色粉末(16mg,33M)。H-畫R(CD30D)S(ppm):8.84(2H，s),7.36(lH,s),7.32(lH，d,風(fēng)3Hz),7.25(lH,dd，J=8.1,2.0Hz)，4.01(2H,t,J=8.2Hz),3.67(2H,t,J=5.9Hz),3.46(2H,tJ=5.4Hz)，3.35(10H,brs),2.28(3H,s)，1.84-1.64(8H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z515(M+H)+.實(shí)施例l-D-2734-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(D-273)步驟A(2,6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯使用嗎啉(130pL)代替1-乙基-哌嗪，并使用實(shí)施例1-D-18的步驟A中制成的N,N-di-Boc-4-溴-2,6-二氟-苯胺(408mg)，以與實(shí)施例l-D-l8的步驟B同樣的方法操作，即制成目的化合物的粗生成物。步驟B2,6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯胺使用步驟A中制成的(2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯代替N-Boc-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺，以與實(shí)施例1-D-18的步驟C同樣的方法操作，即制成目的化合物(49.5mg,23n/。)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(2,6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(D-273)步驟C542使用步驟B中制成的2,6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯胺(49.5mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(91.6mg)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(2,6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-273)黃色固體(33.6mg，310/。)。^-NMR(DMSO-d6)5:10.15(lH，s),8.83(2H,s),7.18(2H,s)，6.74(2H，d，J:l1.5Hz),4.0l(2H,t,J=8.3Hz),3.75-3.63(12H,m)，3.23(2H,t,J=8.3Hz),3.19-3.12(4H,brm).ESI(LC-MS正離子模式)m/z540(M+H)+實(shí)施例1-D-2744-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-司嘧啶-7-羧酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(0-274)步驟A3-異氰酸根合-2-甲基-吡啶在2-甲基煙堿酸(400mg,2.92mmol)與DMF(11.2pL,0.156mmol)的乙腈溶液(5mL)中滴入草酰二氯(oxalyldichloride)(501(aL,5.83mmo1)，再于室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮后，制成2-甲基煙堿酸氯化物的粗生成物的黃色液體(470mg)。再將其溶于乙腈中，加入疊氮化鈉(227.5mg，3.50mmo1)，于室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液中再加入水(40mL)，以二氯甲烷(30mL)萃取5次。合并該萃取液并經(jīng)硫酸鈉干燥后過濾去除硫酸鈉，濾液經(jīng)減壓濃縮后，即制成疊氮化2-甲基-煙堿?；拇稚晌锏狞S色固體(490mg)。543再于其中加入甲苯(5mL)，在氮?dú)鈿夥铡?(TC下攪拌3小時(shí)。使該反應(yīng)液冷卻至室溫，經(jīng)減壓濃縮后制成3-異氰酸根合(isocyanato)-2-甲基-吡啶的粗生成物的象牙色固體(313mg)。ESI(LC-MS正離子模式)m/z135(M+H)+.步驟B4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(D-274)使用步驟A中制成的3-異氰酸根合-2-甲基-吡啶的粗生成物(59.7mg)代替異氰酸2-氯苯酯，并使用雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.0mg,0.148mmo1)，以與實(shí)施例1-D-217同樣的方法進(jìn)行脲化反應(yīng)，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的粗生成物的黃色固體(103mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-274)的黃色粉末(14.4mg,220/o)0^-NMR(CDCl3)S(ppm):10.69(lH，s),8.92(2H,s),8.47(lH,d,J-4.9Hz),8.41(lH，d,J=8.6Hz)，7.43(lH，dd,J=4.9,8.6Hz)，5.68(2H,brs)，4.24(2H,t,J=8.3Hz),4.04-3.69(8H,m),3.27(2H,t,J-8.3Hz),2.70(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z434(M+H)+.實(shí)施例1-D-2754-(2-氨基-嘧啶-5陽基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶醫(yī)7-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺(D-275)544在與實(shí)施例l-D-18步驟D同樣的方法中，使用3-氨基甲基-吡啶(0.03mL)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(lOOmg)，制成4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺的粗生成物。再以該4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺的粗生成物(85mg)，按照前述的脫保護(hù)方法2操作，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉—4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺的黃色粉末(24mg，44。/c))。'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):9.00(2H，s),8.90-8.10(4H，m),7.48-7.18(4H,m),4.71(2H，s),3.99(2H,m)，3.68(8H，m),3.25(2H,m),ESI(LC-MS正離子模式)m/z434(M+H)+.實(shí)施例1-D-2764-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸H-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(D-276)使用4-甲基煙堿酸代替2-甲基煙堿酸，以與實(shí)施例1-D-274的步驟A同樣的方法，制成3-異氰酸根合-4-甲基-吡啶的粗生成物。再使用該制成的3-異氰酸根合-4-甲基-吡啶的粗生成物(59.7mg)代替異氰酸2-氯苯酯，并使用雙-(4-甲氧基-芐基H5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.0mg,0.148mmo1)，以與實(shí)施例l-D-217同樣的方法進(jìn)行脲化反應(yīng)，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-甲基-口比啶-3-基)-酰胺的粗生成物的黃色固體(132mg)，按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-276)的黃色粉末(51.0mg,79%)。iH-NMR(DMSO-d6)5(ppm):10.59(lH，s),9.07(lH,s)，8.86(2H,s),8.49(1H,d,J=5.6Hz),7.77(lH,d,J=5.6Hz)，7.29(2H,brs),4.08(2H,t,J=7.9Hz),3.79-3.60(8H,m),3.27(2H，t，J=7.9Hz),2.47(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z434(M+H)+.實(shí)施例l-D-277N-H-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜異煙堿酰胺(D-277)使用(5-[7-(4-氨基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺(1511^)代脊雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺，并使用異煙堿酸(3.8mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法操作，制成N-[4-(4-(2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-苯基]-異煙堿酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-277)的橙色粉末(12mg，100。/。)。'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):10.50(2H,s)，8.79(4H,s)，7.87(2H,d,風(fēng)8Hz),7.82-7.77(4H,m),7.08(lH,s),4.08(2H,t，J=8.1Hz),3.69(8H,brs),3.26(2H,t，J=8.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z496(M+H)+.實(shí)施例l-D-278{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-苯基卜(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-278)546<formula>formulaseeoriginaldocumentpage547</formula>使用l-(2-吡啶基)哌嗪(27.7^L,0.182mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用實(shí)施例1-D-19的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基>氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-妣咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(60.0mg,0.0卯9mmo1)，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成{4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉_4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物的褐色固體(88.2mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-278)的黃色粉末(47.4mg，100。/。)。'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):8.82(2H，s),8.11(lH，dd,J-5.8，1.8Hz)，7.94(2H,d,J=8.6Hz),7.81-7.78(lH，m)，7.53(2H，d，J=8.6Hz),7.26(2H，brs),7.11(lH，d,J=8.9Hz),6.83(lH,t，J=5.8Hz),4.16(2H,t,J=7.8Hz)，3.80-3.63(8H,m),3.32(2H，t,J=7.9Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z565(M+H)+.實(shí)施例l-D-279<formula>formulaseeoriginaldocumentpage547</formula>4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]->^(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(0-279)使用3-(2-氨基乙基)吡啶(21.4pL，0.182mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用實(shí)施例1-D-19的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(60.0mg，0.0909mmo1)，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物的褐色固體(72.0mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-279)的黃色粉末(40.4mg,85"5/。)。'H-麗R(DMSO-d6)5(ppm):8.82(2H,s),8.68(lH,s),8.63(lH,d,J:5.1Hz),8.48(lH，dd,J=7.7,5.1Hz),8.12(lH,d,J=7.7Hz),7.92(2H,d,J=9.1Hz)，7.85(2H，d,J=9.1Hz)，7.70(lH,t，J=6,4Hz)，7.15(2H,brs),4.13(2H,t,J=7.7Hz)，3.79-3.67(8H,m),3.57(2H，dt，J=6.4,6.9Hz)，3.32(2H,t,J=7.7Hz),2.99(2H,t,J=6,9Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z524(M+H)+.實(shí)施例l-D-2804-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺(D-280)使用2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(23.3mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}_2_嗎啉_4_基_5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-211-吡唑-3-基)-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-280)的無色固體(27.9mg,33。/。)。!H-NMR(DMSO畫d6)S:10.56(lH,s),8.82(2H，d,J40.2Hz),7.35(lH，d,戶1.8Hz)，7.22(2H,s)，6.23(lH，d,J=1.8Hz),4.03(2H,t,J=8.7Hz),3.75-3.64(llH，m),3.24(2H,t,J=8.7Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z423(M+H)+實(shí)施例l-D-2814-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺(D-281)使用5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基胺(41.6mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(5-甲基-2誦苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-281)的無色固體(21.4mg，28M)。!H-NMR(DMSO-d6)S:10.88(lH，s),8.79(2H,s),7.59-7.36(5H，m),7.22(2H，s),6.31(lH,s)，4.04(2H,t,J=8.3Hz),3.48-3.36(8H,brm),3.22(2H,t,J=8.3Hz)2.21(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z499(M+H)+實(shí)施例1-D-2824-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺(D-282)使用2-(氨基甲基)吡啶(18.4pL,0.182mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用實(shí)施例1-D-19的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(60.0mg,0.0909mmo1)，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉—4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺的粗生成物的褐色固體(119mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫549PMB反應(yīng)，即制成目的物(D-282)的黃色粉末(41.8mg,900/0)。'H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):9.12(lH,t,J弓.6Hz)，8.82(2H,s)，8.63(1H，d,J=4.6Hz),8.02(lH,m)，7,97(4H,s),7.55(lH,d，J=8.2Hz),7.51(lH,m)，7,22(2H,brs)，4.65(2H,d,J=5.6Hz)，4.16(2H，t,J=8.0Hz)，3.77-3.67(8H,m),3.32(2H，t,J=8.0Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z510(M+H)+.實(shí)施例l-D-2834-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2,6-二甲基-苯基)-酰胺(D-283)在與實(shí)施例1-D-18同樣的方法中，使用2,6-二甲基-苯胺(34mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉_4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100111g)，制成4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-司嘧啶-7-羧酸(2,6-二甲基-苯基)-酰胺的粗生成物。使用該4-(2-雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2,6-二甲基-苯基)-酰胺的粗生成物(126mg)，按照前述的脫保護(hù)方法2操作，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺的無色粉末(82mg,100%)。tH-畫R(CDCl3)5(ppm):10.2(lH,s)，8.91(2H,s),7.13(3H,s)，5.28(2H,s)，4.23(2H,t，J=8.1Hz),3.76(8H,s),3.25(2H,t，J=8.1Hz),2.31(6H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z447(M+H)+.實(shí)施例1-D-284{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-嘧啶-2_基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-284)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage551</formula>使用l-(2-嘧啶基)哌嗪二鹽酸鹽(43.1mg,0.182mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用實(shí)施例1-D-19的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-苯甲酸(60.0mg，0.0909mmo1)，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成{4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5_基}_2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物的褐色固體(131mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-284)的黃色粉末(40.7mg,79%)。'H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):8.82(2H,s)，8.39(2H，d,X6Hz)，7.93(2H,d，J=8.4Hz)，7.51(2H,d,J=8,4Hz),7.12(2H,brs),6.67(lH,t，J=4.6Hz),4.14(2H,tJ=7.9Hz)，3.86-3.52(18H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z566(M+H)+,實(shí)施例l-D-285(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基H4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-285)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage551</formula>使用l-(2-吡啶基)哌嗪(38.5mg,0.236mmol)代替l-吡啶-3-基-哌嗪，并使用實(shí)施例1-D-21的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3^]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(80.0mg,0.118mmo1)，以與實(shí)施例1-D-21的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成{4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基H4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物的黃色固體(139mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-285)的黃色粉末(54.8mg,80%)。^畫麗R(DMSO-d6)5(ppm):8.80(2H，s),8.12(m,dd,J:5.3,1.6Hz),7.81-7.72(2H，m)，7.48(lH,dd，J=11.7,1.6Hz),7.37(lH,dd，J=8,4，1.6Hz),7.26(2H，brs),7.07(lH,d，J=8.6Hz),6.84-6.77(lH,m),4.11(2H,t,J=7.9Hz),3.73-3.56(8H,m),3.34(2H，t,J=7.9Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z583(M+H)+.實(shí)施例l-D-286{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基H4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-286)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage552</formula>使用l-(4-吡啶基)哌嗪(38.5mg,0.236mmol)代替l-吡啶-3-基-哌嗪，并使用實(shí)施例1-D-21的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,34]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(80.0mg,0.118mmo1),以與實(shí)施例1-D-21的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成{4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基H4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物的黃色固體(14211^)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-286)的黃色粉末(51.2mg,74%)。^-NMR(DMSO-d6)5(ppm):8.81(2H，s),8.19(lH,d,^6.4Hz),7.77(lH,tJ=8.1Hz),7.45(lH,dd,J=l1.9,1.8Hz)，7.34(lH,dd,J-8.U.8Hz)，7.10(2H,brs):6.85(2H,d，J=6.4Hz),4.10(lH，t,J=7.7Hz),3.71畫3.38(18H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z583(M+H)+.實(shí)施例l-D-2874-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸3-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-芐酰胺(D-287)使用(3-氨基甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(70mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸3_(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-芐酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-287)的無色粉末(27mg,26。/。)。iH-醒R(DMSO隱d6)S(ppm):9.03(lH,t，J:5.2Hz)，8.80(2H，s)，7.45(2H，d,J=4.9Hz),7.37(lH，s),7.32(lH,t,J=4.4Hz),7.19(2H，s),4.51(2H,d,J=5.3Hz),3.96(2H,t,J=8.3Hz),3.53-3.40(16H,m),3.17(2H,t,J=8.2Hz),2.29(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z559(M+H)+.實(shí)施例l-D-288{4_[4_(2隱氨基醫(yī)嘧啶_5-基)一2腸嗎啉-4-基-5，6腸二氫-吡咯并[2，3陽(1]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-288)553使用以同樣的方法制成的(4-溴-3-甲基-苯基)-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮(50mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-"嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(5Omg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯基]-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-288)的無色油狀物質(zhì)(3mg,60/0)。!H-畫R(CD30D)5(ppm):8.65(2H,s)，8,19(2H,d,卜7.7Hz)，7.53(lH，s)，7.47(2H,s),7.19(2H，d,J=7.7Hz)，4.23(2H,t,J=7.9Hz)，3.87(10H,brs),3.68(8H，brs)3.36(2H，t,J=8.1Hz)，2.34(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z579(M+H)+.實(shí)施例1-D-2894-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(0-289)使用2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯胺(69mg)代替實(shí)施例1-D-17的步驟C的(4-乙基-呢嗪-l-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮，并使用雙-(-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5&吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)，以與實(shí)施例1-D-17的步驟C同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法1迸行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-289)的乳白色固體(41mg,27%)。'H-NMR(CDCl3)S(ppm):12.3(lH,s),8.90(2H,s)，7.18(lH,d,J-8.3Hz),7.04(lH,d,J=2.6Hz),6.83(lH,dd,J=2.6,8.3Hz),5.31(2H,s),4.58(2H,t，J=8.3Hz)3.72(8H,m),3.22(6H,m),2.56(2H,t，J=4.9Hz),2.34(3H,s),2.22(3H,s)ESI(LC-MS正離子模式)m/z547(M+H)+.實(shí)施例l-D-2904-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[5-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-2卯)使用2-甲基-5-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯胺(73mg)代替實(shí)施例1-D-17的步驟C中的(4-乙基-哌嗪-l-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(15011^)，以與實(shí)施例1-D-17的步驟C同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-5-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-290)的乳白色固體(65mg,42M)。，H-NMR(CDCl3)S(ppm):12.3(lH,s),8.卯(2H，s),7,17(lH,d，J-8.3Hz),7.04(lH,d,J=2,6Hz)，6.84(lH，dd，J=8,3，2.6Hz),5.33(2H,s)，4.58(2H,m),3.73(8H,m)，3.25(6H,m),2,59(4H,m),2.45(2H,m),2.22(3H,s),l.ll(3H,t，J=7.2Hz)555ESI(LC-MS正離子模式)m/z561(M+H)+.實(shí)施例l-D-2914-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-妣咯并[2,3-司嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺(D-291)使用2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯胺(69mg)代替實(shí)施例1-D-17的步驟C中的(4-乙基-哌嗪-l-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(1501^)，以與實(shí)施例1-D-17的步驟C同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-291)的黃色固體(35mg,23%)。^-NMR(CDCl3)S(ppm):12.25(lH,s),8.91(2H,s),7.26(lH,m),6.81(2H,m),5.29(2H,s),4.58(2H,t,J=8.4Hz)，3.73(8H，m)，3.23(6H,m),2.56(4H,m),2.35(3H,s),2.28(3H,s)ESI(LC-MS正離子模式)m/z547(M+H)+.實(shí)施例1-D-2924-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-292)H。NNH。NN使用2-甲基-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯胺(73mg)代替實(shí)施例1-D-17的步驟C中的(4-乙基-哌嗪-l-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150111§)，以與實(shí)施例1-D-17的步驟C同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法1進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-292)的淡黃色固體(42mg,27。/0)。iH-NMR(CDCl3)5(ppm):12.25(lH,s),8.91(2H，s),7.26(lH,m),6.81(2H,m)，5.29(2H,s)，4,58(2H，t,J=8.4Hz),3.73(8H,m),3.23(6H,m)，2.59(4H，m),2.49(2H,q,J=7.2Hz),2.27(3H,s),1.13(3H,t,J=7.2Hz)ESI(LC-MS正離子模式)m/z561(M+H)+.實(shí)施例l-D-2934-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-芐酰胺(D-293)使4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酸在WSCI、HOBt、三乙胺及N-甲基哌嗪及二氯甲烷中反應(yīng)，制成[4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-芐基]-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物，之后再經(jīng)TFA處理，制成(4-氨基甲基-苯基)_(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。使用(4-氨基甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(159mg)代替實(shí)施例1-D-18的步驟D中所用的4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(10011^)，以與實(shí)施例l-D-l5578的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-，密啶-7-羧酸4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-芐酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-293)的無色粉末(64mg，62。/。)。!H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):9.04(lH,t，J=5.4Hz)，8.81(2H,s),7.40(4H,dd,J=13.3,8.3Hz),4.49(2H，d,J=5.3Hz)，3.97(2H,t,J=8.6Hz),3.76-3.69(8H,m),3.49(4H,brs)，3.20(2H,t,J=8.6Hz),2.30(4H，brs),2.19(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z559(M+H)+.實(shí)施例1-D-2944-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-乙基l酰胺(D-294)使4-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-苯甲酸與WSCI、HOBt、三乙胺及N-甲基哌嗪在二氯甲垸中反應(yīng)，制成{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-乙基卜氨基甲酸叔丁酯的粗生成物，之后經(jīng)TFA處理，制成[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮。使用[4-(2-氨基-乙基)-苯基]一(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(39mg)代替實(shí)施例1-D-18的步驟D中使用的4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-P比咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-乙基}-酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-294)的無色粉末(121mg,97n/。)。!H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):8.79(2H,s),8.68-8.64(lH,m),7.31(2H,s)，7.07(4H，dd,J=14.7,7.4Hz),4.40(2H,t,J=7.0Hz)，3.94(2H,t,J=7.0Hz)，3.66-3.43(12H,m)，3.17(2H，t，J=7.5Hz),2.87(2H,t,J=7.5Hz),2.27(4H,brs),2.18(3H，s),1.88(2H,t，J=7.5Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z573(M+H)+.實(shí)施例l-D-295—4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸甲基-(2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-乙基)-酰胺(D-295),0、使4-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-苯甲酸與WSCI、HOBt、三乙胺及N-甲基哌嗪在二氯甲垸中反應(yīng)，制成{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，之后與氫化鈉、碘化甲烷在DMF中反應(yīng)，制成甲基-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物。之后經(jīng)TFA處理，即制成[4-(2-甲基氨基-乙基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮。使用[4-(2-甲基氨基-乙基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(211mg)代替實(shí)施例1-D-18的步驟D中使用的4-(4-乙基-哌嗪_1_基)_2,6_二氟_苯胺，并使用雙_(4_甲氧基_芐基)_[5_(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(1001^)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-，密啶-7-羧酸甲基-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-乙基}-酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-295)的無色粉末(26mg，24%)。力陽NMR(CDCl3)S(ppm):8.84(2H,s)，7.31(4H,dt，J:19.9，8.0Hz),5.51(2H，s),3.80-3.76(12H,m),3.66(2H,t，J=7.5Hz),3.46(4H,brs)，3.10(3H,s),3.09(2H，t,J=7.5Hz)，2.97(2H，t,J=7.5Hz),2.43(4H，brs),2.32(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z587(M+H)+.實(shí)施例l-D-2965-(7-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-乙基]-苯基}-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-296)使由2-(4-溴-苯基)-乙醇與甲磺酰氯所制成的甲磺酸-2-(4-溴-苯基)-乙酯(1.39g)與Na2S03(816mg)在乙醇/水(l/l)中反應(yīng)，制成2-(4-溴-苯基)-乙磺酸鈉鹽的無色板狀結(jié)晶的粗生成物。之后，再于DMF(500pL)存在下，與亞硫酰氯(3mL)反應(yīng)，制成2-(4-溴-苯基)-乙磺酰氯，再于三乙胺(54pL)存在下，與N-甲基哌嗪(73pL)在二氯甲烷(2mL)中反應(yīng)，制成1_[2_(4_溴_苯基)_乙磺酰基]斗甲基-哌嗪的黃色固體(94mg，240/。)。使用實(shí)施例l-D-296的步驟A中制成的l-[2-(4-溴-苯基)-乙磺?；鵠_4_甲基_哌嗪(9411^)代替實(shí)施例l-D-8中所用的4-溴苯甲酸甲酯，并使用雙-(4-甲氧基-芐基H5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以與實(shí)施例1-D-08同樣的方法操作，制成雙_(4-甲氧基-芐基)-[5-(7-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-乙基]-苯基}-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-296)的無色固體(1lmg，5%)。!H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.89(2H,s),7.74(4H,d,J:9.4Hz),5.23(2H,s),4.09(2H,t,J=8.8Hz),3.89-3.77(8H，m)，3.32-3.27(12H,m)，3.15(4H，brs),2.50(4H,brs),2.33(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z566(M+H)+.(步驟A)(步驟B)實(shí)施例l-D-2974-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸甲基-[4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-芐基]-酰胺(D-297)對(duì)實(shí)施例1-D-293中制成的[4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-芐基]-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物、氫化鈉、碘化甲烷在DMF中進(jìn)行處理，再經(jīng)TFA處理，制成(4-甲基氨基甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮。再使用(4-甲基氨基甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(126mg)代替實(shí)施例1-D-18的步驟D中所用的4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-司嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg),以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基隱5，6畫二氫-妣咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-[4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-節(jié)基]-酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-297)的無色粉末(6mg，6。/0)。^-NMR(CDCl3)5(ppm):8.85(2H,s)，7.40(4H，dd，P10.8，7.5Hz),5.32(2H:s),4.69(2H,s),4.00(2H,t,J=8.0Hz),3.73-3.69(8H,m),3.46(4H,brs),3.15(2H,t，J=8.0Hz),2.99(4H，brs)，2.46(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z573(M+H)+.實(shí)施例l-D-2984-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-芐基]-酰胺(D-298)561n、In使用(3-甲基氨基甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(74mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，再以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-芐基]-酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-298)的無色粉末(12mg，ll%)。!H-NMR(cd30d)5(ppm):8.85(lH，s),8.82(2H,s),7.48-7.45(3H,m),7.37(2H，d，J=5.9Hz)，4.73(2H，s),4.58(2H，d,J=5.8Hz),3.94-3.93(2H，t，J=8.2Hz)3.74(2H，brs)，3.62-3.56(12H,m),3.19(2H，t,J=7.6Hz),3.08(3H，s),2.23(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z573(M+H)+.實(shí)施例1-D-2994-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(4-二乙氨基-2-甲基-苯基)-酰胺(D-299)使用2-氨基-5-(二乙氨基)甲苯一鹽酸鹽(48.3mg)代替4-(4-乙基-哌嗪一l-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.9mg)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(4-二乙氨562基-2-甲基-苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-299)的黃色固體(46.9mg,62。/。)。'H-NMR(CDCl3)&10.12(lH,s),8.91(2H,s),7.32(lH,d,卜8.1Hz)，6.62-6.52(2H,m),5.29(2H，brs),4.22(2H,t,J=8.4Hz),3.79-3.75(8H,brm)，3.34(4H,q,J=7.1Hz),3.22(2H,t,J=8.4Hz)，2.27(3H,s),1.16(6H,t,J=7.1Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z504(M+H)+實(shí)施例1-D-300{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基畫5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-4-甲氧基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮(D-300)使用(3-溴-4-甲氧基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮(59mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基H5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(70mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成[3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基)-4-甲氧基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-300)的淡褐色粉末(67mg,100M)。!H-麗R(DMSO-d6)5(ppm):8.80(2H,s),7.46(lH,d".lHz),7.34(lH,dd,J=8.6,2.1Hz),7.18(lH,d,J=8.6Hz)，7.05(2H,s)，3.97(2H,t,J=8.4Hz),3.85(3H,s),3.56(16H,brs),3.29(2H,t,J=8.4Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z519(M+H)+.實(shí)施例1-D-3014-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7一基]-3-甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(D-301)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage564</formula>使用4-溴-3-甲基-N-卩比啶-3-基甲基-苯甲酰胺(60mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-口比咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(7011^)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉_4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-3-甲基-^口比啶-3-基甲基-苯甲酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-301)的灰白色粉末(32mg,47。/。)。'11^]\411(。0(:13)5&111):8.80(211，8),8.52(111,(1^=1.6^^)，8.40(1}1，(141=4.9,1.5Hz)，7.82(lH，t,J=1.9Hz)，7.78(2H,dd,J=2.9，1.9Hz),7.69(lH，dd,J=8.2，1.8Hz),7.49(lH,s),7.34(lH,dd，J=7,8,4.9Hz)，7.30(lH,d,J=8.4Hz),4.52(4H，s)，4.01(2H，t,J=8.2Hz),3.63(8H,s),2.28(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z524(M+H)+.實(shí)施例l-D-3024-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(D-302)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage564</formula>使用4-溴-3-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(62mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(70mg)，以與實(shí)施例l-D-07同樣的方法操作，制成4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}_2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-3-甲基->^(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，制成目的物(D-302)的淡褐色粉末(29mg,4"/。)。'H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.81(2H,s)，8.42(lH,d,JN1.6Hz),8.37(2H，dd,J:4.9，1.6Hz)，7.74(lH,t,J=1.9Hz),7.70(2H,d,J=2.0Hz),7.61(lH,dd，J=8.7,4.3Hz),7.33(lH,dd,J=7.7,5.5Hz)，7.29(lH,d,J=8,4Hz)，4.01(2H，t,J=8.1Hz),3.64(10H,brs)，3.32(2H,t，J=8.2Hz),2.95(2H，t,J=7.2Hz),2.85(lH，d,J=0.7Hz),2.28(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z538(M+H)+.實(shí)施例l-D-3033-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7_基]_4-甲基-^吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(0-303)使用3-溴-4-甲基-N-妣啶-3-基甲基-苯甲酰胺(60mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(7011^)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉_4-基-5，6-二氫-妣咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-4-甲基-^口比啶-3-基甲基-苯甲酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，制成目的物(D-303)的灰白色粉末(27mg,40n/。)。^-NMR(CDCl3)5(ppm):8.80(2H，s),8.50(lH,d，J-1.5Hz),8.39(lH,dd，J^4.9，1.6Hz),7.79(lH,dd,J=2.1,1.6Hz),7.77-7.75(2H，m),7.67(lH,dd,J=7.8,1.9Hz)，7.51(lH，s)，7.34-7.32(3H,m),4.03(2H,t,J=8.1Hz),3.62(10H,brs)，3.32(2H,t,J=7.6Hz),2.27(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z524(M+H)+.565實(shí)施例l-D-3043-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7一基]-4-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(D-304)使用3-溴-4-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(62mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(70mg)，以與實(shí)施例l-D-07同樣的方法操作，制成3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}_2_嗎啉_4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-4-甲基-:^-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-304)的淡褐色粉末(22mg,32。/。)。iH-NMR(CDCb)S(ppm):8.82(2H，s),8.40(lH,d,P1.5Hz),8.35(2H，dd,卜5.0，1.6Hz),7.72(lH,t,J=1.9Hz),7.69(2H，d,J=l,8Hz),7.59(lH，dd,J=7.9,1.8Hz),7.35-7.30(2H,m)，4.03(2H,t,J=8.2Hz)，3.63(8H,brs)，3.60(2H,t,J=7.3Hz)，3.34(2H，t,J=7.5Hz),2.94(2H,t,J=7.3Hz),2.27(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z538(M+H)+.實(shí)施例l-D-3054-[4《2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-1^比啶-3-基甲基-苯甲酰胺(D-305)使用3-(氨基甲基)妣啶(24.0pL,0.237mmol)代替l-吡啶-3-基-哌嗪，566并使用實(shí)施例1-D-21的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-司嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(80.0mg，0.118mmo1)，再以與實(shí)施例1-D-21的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}_2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-3-氟-^吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺的粗生成物的黃色固體(152mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-305)的黃色粉末(47.9mg，77。/。)。iH-NMR(DMSO-d6)S(ppm):9.16(lH,t，J^5.6Hz)，8.81(2H,s),8.56(1H,brs),8.47(lH,d，J=4.8Hz),7.85-7.69(4H,m),7.37(lH，dd，J=7.9,4.9Hz)，7.10(2H，brs),4.50(2H，d,J=5.6Hz),4.11(2H,t,J=8.1Hz),3.65-3.58(10H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z528(M+H)+.實(shí)施例l-D-3064-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-^(2-卩比啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(0-306)使用3-(2-氨基乙基)P比啶(27.7pL,0.236mmol)代替l-吡啶-3-基-哌嗪，并使用實(shí)施例1-D-21的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(80.0mg，0.118mmo1)，以與實(shí)施例1-D-21的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}_2釋嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3<|嘧啶-7-基]-3-氟-^(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物的黃色固體(171mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-306)的黃色粉末(49.8mg，78%)。^-NMR(DMSO-d6)S(ppm):8.81(2H,s),8.65(lH，UN5.3Hz),8.46(1H,brs),8.42(lH,d，J=4.6Hz),7.83-7,62(4H,m),7.32(2H,dd,J=7.7,4.6Hz),7.09(2H，brs),4.10(2H，t,J=7.7Hz)，3.71-3.23(12H,m),2.88(2H,t,J=6.9Hz),567ESI(LC-MS正離子模式)m/z542(M+H)+.實(shí)施例l-D-307{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-苯基H4-嗎啉-4-基-哌啶-l-基)-甲酮(D-307)使用4-嗎啉代哌啶(41.3mg,0.242mmol)代替3-(氨基甲基)口比啶，并使用實(shí)施例1-D-19的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(80.0mg,0.121mmo1)，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成{4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基H4-嗎啉-4-基-哌啶-l-基)-甲酮的粗生成物的黃色固體(82.0mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-307)的黃色粉末(32.0mg,55%)。!H-NMR(DMSO畫d6)5(ppm):8.82(2H,s),7.89(2H,d,J:8.6Hz)，7.43(2H,d，J=8.6Hz),7.10(2H,brs),4.11(2H,t,J=8.1Hz),3.76-3.53(12H,m),3.30(2H,t,J=8.1Hz),3.10-2.88(5H,m),2.55-2.34(4H,m),1.87-1.25(4H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z572(M+H)+.實(shí)施例1-D-308{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-￡1]嘧啶-7-基)-3-氟-苯基H4-嗎啉-4-基-哌啶-l-基)-甲酮(D-308)使用4-嗎啉代哌啶(40.2mg，0.236mmol)代替l-吡啶-3-基-哌嗪，并568使用實(shí)施例1-D-21的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-司嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(80.0mg,0.118mmo1)，以與實(shí)施例1-D-21的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成{4-[4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氮基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基H4-嗎啉-4-基畫哌啶-l-基)-甲酮的粗生成物的褐色固體(136mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-308)的黃色粉末(61.8mg,89%)。'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):8.81(2H,s)，7.77(lH，t，風(fēng)lHz),7.40(1H,dd,J=11.9，1.8Hz),7.29(lH,dd,J=8.1，1.8Hz),7.11(2H,brs)，4.10(2H,t，J=8.1Hz),3.76-3.38(12H,m)，3.34(2H,t,J=8.1Hz)，3.24-3.05(5H,m)，2.52-2.41(4H,m),2.14-1.51(4H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z590(M+H)+.實(shí)施例1-D-309(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氯-苯基卜嗎啉-4-基-甲酮(D-309)使用(4-溴-3-氯-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮(59mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(70mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氯-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-309)的淡褐色粉末(42mg,62%)。'H陽NMR(CDCl3)S(ppm):8.93(2H,s)，7.57(lH,dJNl,8Hz),7.50(lH,d,J-8.569lHz)，7.38(2H，dd，J=8.2，1.9Hz)，5.30(lH，s)，4.11(2H，t,J=7.2Hz)，3.70(16H，brs)，3.34(2H，t，J=8.1Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z523(M+H)+.實(shí)施例l-D-310(3-[4-(2-氨基-嘧啶層5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-P比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-氯-苯基卜嗎啉-4-基-甲酮(D-310),0、o使用(3-溴-4-氯-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮(59mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(70mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成[3-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-氯-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-310)的淡褐色粉末(16mg,24。/。)。!H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.92(2H,s),7.55(lH,d，J-8.2Hz),7.52(lH,d,^2.0Hz)，7.31(lH,dd，J=8.2,2.0Hz),5.30(lH，s),4.08(2H,t,J=8.2Hz),3.69(16H,brs)，3.33(2H,t,J=8.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z523(M+H)+.實(shí)施例l-D-311(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基H4-吡啶-3-基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-311)570使用(4-溴-3-甲基-苯基)-(4-吡啶-3-基-哌嗪-l-基)-甲酮(70mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(701^),以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法，制成[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯基]-(4-吡啶-3-基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-311)的黃色粉末(41mg,55。/。)。!H畫NMR(CDCl3)S(ppm):8.90(2H,s),8.36(lH,s),8.17(lH,s),7.41-7.24(5H，m),5.52(lH，s),5.30(lH，s),4.01(2H,t，J=8.1Hz),3.70(12H,brs)，3.33(2H,tJ=8.4Hz),3.30(4H，brs),2.31(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z579(M+H)+.實(shí)施例l-D-3124-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(4-甲基-聯(lián)苯-3-基)-酰胺(D-312)步驟A4-甲基-3-硝基-聯(lián)苯在4-溴-2-甲基-l-硝基-苯(500mg)、乙酸鈀(10.4mg)、S-Phos(38.0mg)、磷酸鉀(983mg)的DMF溶液(5.0mL)中加入苯基硼酸-頻那醇酯(496mg)，一面照射超聲波一面脫氣。將其于IO(TC下攪拌18小時(shí)后，加入水(20mL)，并以乙酸乙酯(20mLx2)萃取，再以硫酸鈉干燥該有機(jī)層。過濾去除硫酸鈉后，減壓下蒸餾去除溶劑，再經(jīng)硅膠柱色譜(己垸/乙酸571乙酯=100/1)精制，即制成目的物(457mg,93%)。步驟B4-甲基-聯(lián)苯-3-基胺使用步驟A中制成的4-甲基-3-硝基-聯(lián)苯代替(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，再以與實(shí)施例1-D-101的步驟B同樣的方法操作，即制成目的化合物(292mg,74。/。)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉陽4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3畫d]嘧啶-7-羧酸(4-甲基-聯(lián)苯-3-基)-酰胺(D-312)使用步驟B中制成的4-甲基-聯(lián)苯-3-基胺(33.0mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.9mg)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-甲基-聯(lián)苯-3-基)-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-312)的黃色固體(57.4mg,76。/。)。!H-NMR(DMSO-d6)S:10.39(lH,s)，8.86(2H,s),7.92(lH，d，卜1.6Hz),7.63(2H,d，J=7.1Hz),7.47(2H,t，J=7.4Hz),7.42-7.33(3H,m),7.23(2H,s),4.07(2H，t,J=8,3Hz)，3.77-3.65(8H,brm)，3.26(2H,t,J=8.3Hz),2.31(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z509(M+H)+實(shí)施例l-D-3134-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-5-吡啶-3-基-苯基)-酰胺(D-313)572步驟A3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-吡啶使用四三苯基膦鈀(26.7mg)代替S-Phos，并使用吡啶-3-硼酸-1,3-丙二醇環(huán)狀酯(396mg)代替苯基硼酸-頻那醇酯，且使用4-溴-2-甲基-1-硝基-苯(500mg)，再以與實(shí)施例l-D-312的步驟A同樣的方法操作，即制成目的物(195mg，39。/。)。步驟B2_甲基_5_吡啶_3_基_苯胺使用步驟A中制成的3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-吡啶代替(4-乙基-哌嗪小基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，以與實(shí)施例1-D-101的步驟B同樣的方法操作，即制成目的化合物(136mg,8P/。)。4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-01]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-5-吡啶-3-基-苯基)-酰胺(D-313)使用步驟B中制成的2-甲基-5-吡啶-3-基-苯胺(33.2mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯胺，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.9mg)，以與實(shí)施例1-D-18的步驟D同樣的方法操作，制成4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-5-吡啶-3-基-苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脫保護(hù)法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的化合物(D-313)的黃色固體(41.2mg,54%)。步驟C57320'H-NMR(DMSO-d6)S:10.42(lH,s)，8.97-8.91(lH,m),8,86(2H,s),8.64(lH,d，J=5.1Hz)，8.21(lH,d,J=8.4Hz),8.00(lH,s),7.63(lH,dd,J=8.1,4.8Hz),7.55-7.39(2H,m),7.25(2H，s)，4.07(2H,t,J=8.2Hz),3.78-3.65(8H,brm),3.26(2H，t，J=8.2Hz)，2.34(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z510(M+H)+實(shí)施例l-D-3145-[2-嗎啉-4-基-7-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-314)在與實(shí)施例l-D-08同樣的方法中，使用3-溴-5-三氟-甲基-卩比啶(63mg)代替4-溴苯甲酸甲酯，并使用雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，制成雙-(4-甲氧基-芐基)-5-[2-嗎啉-4-基-7-(5-三氟甲基-卩比啶-3-基)-6,7-二氫-5&吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺的粗生成物。再以該雙-(4-甲氧基-芐基)-5-[2-嗎啉-4-基-7-(5-三氟甲基-口比啶-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺的粗生成物(99mg)，按照前述的脫保護(hù)方法2操作，即制成5-[2-嗎啉-4-基-7-(5-三氟甲基-卩比啶-3-基)-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺的薄灰色粉末(43mg,68。/。)。'H-NMR(DMSO-D6)S:9.17(lH,m),8.88(lH,m),8.84(2H,s),8.60(1H,m),7.14(2H,s)，4.20(2H,m),3.71(8H,m),3.36(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z445(M+H)+.實(shí)施例1-D-315{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7腳基]-3-氟-苯基H4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-315)574(步驟A)使哌嗪-l-羧酸叔丁酯(930mg)、3-氯甲基-口比啶鹽酸鹽(卯2mg)與碳酸銫(3.6g)在DMF(5mL)中反應(yīng)，再經(jīng)TFA處理，即制成l-吡啶-3-基甲基-哌嗪(767mg,87。/。)的淡褐色油狀物質(zhì)。(步驟B)使用實(shí)施例1-D-315的步驟A中制成的1-吡啶-3-基甲基-哌嗪(22mg)代替實(shí)施例1-D-19的步驟B中所用的3-(氨基甲基)吡啶，并使用4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(54mg)，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法處理，制成[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}_2_嗎啉_4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-3-氟-苯基]-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-315)的黃色粉末(32mg,83n/。)。!H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):8.80(2H，s),8.51(lH,d,^1.8Hz),8.48(lH,dd,J=4.8,1.6Hz),7.75-7.71(2H,m),7.38-7.35(2H,m)，7.26(lH,dd,J=8.2，1.6Hz)，7.09(2H,s),4.08(2H,t,J=8.0Hz),3.74(2H,s)，3.68-3.62(10H，m),3,55(4H,brs),2.42(4H,brs).ESI(LC-MS正離子模式)m/z597(M+H)+.實(shí)施例1-D-316{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基_5，6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基H4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-316)575<formula>formulaseeoriginaldocumentpage576</formula>使用l-吡啶-4-基甲基-哌嗪(31mg)代替實(shí)施例1-D-315中所用的1-吡啶-3-基甲基-哌嗪，再以與實(shí)施例1-D-315同樣的方法操作，制成[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯基]-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-316)的黃色粉末(20mg,50%)。iH-NMR(DMSO-d6)5(ppm):8.80(2H，s)，8.52(2H,dd,k6.6,2.1Hz)，7.74(lH,t,J=8.4Hz)，7.39(lH，d，J=1.8Hz)，7,35(2H,dd,J=6.6，2.1Hz),7,27(lH,dd,J=8.4,1.8Hz),7.09(2H,s),4.08(2H，t,J=8.2Hz)，3.74(2H,s)，3.67(2H，brs)，3.61(8H，s)，3.56(4H,s),2.43(4H，brs).ESI(LC-MS正離子模式)m/z597(M+H)+.實(shí)施例1-D-317<formula>formulaseeoriginaldocumentpage576</formula>4腸[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(D-317)使用N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)胺(22.2mg,0.182mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用實(shí)施例1-D-19的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-^嘧啶-7-基)-苯甲酸(80.0mg,0.121mmo1)，再以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4酵基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)國(guó)N-甲基-N-妣啶-3-基甲基-苯甲酰胺的粗生成物的黃色固體(119mg)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-317)的黃色粉末(42.0mg,66%)。^-NMR(DMSO-d6)S(ppm):8.83-8.81(3H,m)，8.52(lH,d,P5.1Hz)，7.91(2H，d，J=8.1Hz)，7.73(lH，m),7.52(2H，d，J=8.1Hz),7.41(lH,m),7.12-7,08(3H，m),4.67(2H，brs)，4.11(2H，t，J=7.4Hz)，3.76-3.58(8H，m),3.32-3,28(2H,m),2.94(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z524(M+H)+.實(shí)施例1-D-3184-[4腸(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-^甲基-^吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(0-318)使用N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)胺(21.6mg,0.177mmol)代替l-吡啶-3-基-哌嗪，并使用實(shí)施例1-D-21的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-01]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(80.0mg，0.118mmo1)，以與實(shí)施例1-D-21的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-N-甲基-N-卩比啶-3-基甲基-苯甲酰胺的粗生成物的黃色固體(92.811^)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-318)的黃色粉末(38.0mg,59%)。!H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):8.81(2H,s),8,58(lH,m),8.52(lH,dd,J-4.6,1.5Hz)，7.75(2H，m),7.54-7.31(2H,m),7.41(lH,dd，J=7.7，4.6Hz),7.09(2H,brs),4.69(2H,brs),4.09(2H,t,J=7.7Hz)，3.64-3.58(8H,m),3.33(2H，t，J=7.7Hz)，2.93(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z542(M+H)+.實(shí)施例l-D-3194-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7577-基]-^甲基->^(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(0-319)使用(2-吡啶-3-基亞乙基)甲基胺(24.8mg，0.182mmol)代替3-(氨基甲基)妣啶，并使用實(shí)施例1-D-19的步驟A中制成的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基)-苯甲酸(80.0mg,0.121mmo1)，以與實(shí)施例1-D-19的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2』馬啉—4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物的黃色固體(80.011^)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-319)的黃色粉末(55.5mg，72%)。8.4Hz)，7.16(2H，d，J=8.4Hz)，4.10(2H，t，J=8.2Hz),3.87-3.55(12H，m),3.30(2H,t,J=8.2Hz),3.00(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z538(M+H)+.實(shí)施例l-D-3204-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟->1-甲基-1^(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(0-320)使用(2-吡啶-3-基亞乙基)甲基胺(24.111^,0.17711111101)代替1-吡啶-3-基-哌嗪，并使用實(shí)施例l-D-21的步驟A中制成的4-(4-(2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(80.0mg，0.118mmo1)，以與實(shí)施例1-D-21的步驟B同樣的方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制成4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-N-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物的黃色固體(卯.011^)，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-320)的黃色粉末(65.0mg，950/0)。'H-NMR(DMSO-d6)5(ppm):8.81(2H,s)，8.57-8.17(3H,m)，7.79-7.20(3H,m),7.08(2H，brs),6.93-6.93(lH,m),4.07(2H,t,J=7.9Hz)，3.71-3.41(10H，m),3.33(3H,s),3.32(2H,t，J=7.9Hz),3.08-2.82(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z556(M+H)+.實(shí)施例1-D-321{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-苯基H4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-321)使用4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(66mg)代替實(shí)施例l-D-315步驟B中所用的4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸，以與實(shí)施例1-D-315的步驟B同樣的操作進(jìn)行反應(yīng)，制成[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-321)的黃色固體(22mg,37y。)。!H-NMR(CDCl3)S(ppm):8.88(2,0H，s),8.56(lH，s),8.53(lH，d，P5.1Hz),7.82(2H，d，J=7.6Hz),7.69-7,66(lH,m),7.46(2H,d，J=7.6Hz),7.27(lH，dd,J=7.4，5.9Hz),5.33(2H,s),5.30(2H，s)，4.1l(2H,t，J=7.8Hz)，3.81(8H,s),3.66(4H,brs)，3.29(2H,t，J=8.0Hz),2.48(4H,brs).〔。〕、N579ESI(LC-MS正離子模式)m/z579(M+H)+.實(shí)施例l-D-322{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-￡1]嘧啶-7-基]-苯基H4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-322)使用l-吡啶-4-基甲基-哌嗪(35mg)代替實(shí)施例1-D-321中所用的1-吡啶-3-基甲基-哌嗪，以與實(shí)施例1-D-321同樣的操作進(jìn)行反應(yīng)，制成[4-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法3進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成(D-322)的黃色固體(22mg,37Q/。)。'H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.89(2H,s),8.56(2H，dd,P4.5,1.6Hz),7.83(2H:d,J=8.7Hz)，7.47(2H,d，J=8.7Hz),7.28(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),5.30(2H，s),5.25(2H,s),4.11(2H，t,J=8.3Hz)，3.84-3.78(8H,m)，3.68(4H,brs),3.30(2H,t,J=8.3Hz),2.49(4H,brs).ESI(LC-MS正離子模式)m/z579(M+H)+.實(shí)施例1-D-3235-(2-嗎啉-4-基-4-吡啶-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-嘧啶-2-基胺(D-323)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage580</formula>(步驟A)l-(2-嗎啉-4-基-4—卩比啶-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-乙酮將l-(4-氯-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-乙酮(J-0l-D,217mg)、4-(4，4,5，5-四甲基-[l，3]二氧雜硼烷-2-基)-吡啶(189mg)、乙酸鈀(8.6mg)、S-Phos(32mg)及磷酸鉀(326mg)懸浮于DMF(7.6mL)中，再于IO(TC下攪拌3小時(shí)。再于反應(yīng)液中加入水(50mL)，以乙酸乙酯/THF(40mL/10mL)萃取5次。合并其萃取液后，以飽和氯化鈉水溶液洗凈，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾去除硫酸鈉后，對(duì)減壓濃縮濾液而得的殘?jiān)儆霉枘z柱色譜(二氯甲垸/甲醇400/0至50/l)精制，即制成目的物(D-323)的淡黃色粉末(28211^，100%)。^-NMR(CDCl3)S(ppm):8.69(2H,dd,:N6，1.6Hz)，7.72(2H,dd,J-4.6，1.6Hz)，4.07(2H,t,J=8.3Hz),3.80-3.75(8H,m),3.18(2H,t,J=8.3Hz),2.67(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z326(M+H)+.(步驟B)2-嗎啉-4-基-4-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶將上述步驟A中制成的l-(2-嗎啉-4-基-4-吡啶-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-乙酮(282mg)溶于甲醇(9mL)中，加入5M氫氧化鈉水溶液(0.381mL)，再回流3小時(shí)。該反應(yīng)液用5M鹽酸水溶液中和，減壓濃縮后用水(10mL)稀釋，并用二氯甲烷萃取。對(duì)有機(jī)層經(jīng)減壓濃縮而得的殘?jiān)儆霉枘z柱色譜(乙酸乙酯/己烷=1/2至2/1)精制，即制成581目的物的無色粉末(44mg,18y。)。'H-NMR(CDCl3)5(ppm):8,70(lH,dd,X5,1.6Hz),7.77(2H,dd,^4.5,1.6Hz)，4.83(lH,s),3.80-3.76(8H,m),3.68(2H,t,J=4.0Hz),3.29(2H,t，J=4.0Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z284(M+H)+.(步驟C)雙-(叔丁氧基羰基)-[5-(2-嗎啉-4-基-4-吡啶-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-嘧啶-2-基]-胺將上述步驟B中制成的2-嗎啉-4-基-4-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(52mg)、(5-溴-嘧啶-2-基)-雙-(叔丁氧基羰基)-胺(83mg)、乙酸鈀(2.1mg)、S-Phos(7.5mg)及磷酸鉀(78mg)溶于DMF(2mL)中，于IO(TC下攪拌10小時(shí)。向反應(yīng)液中再加入水(20mL)，并經(jīng)乙酸乙酯(IOmLx2)萃取。合并其反應(yīng)液后以飽和氯化鈉水溶液洗凈，再用硫酸鈉干燥。過濾去除硫酸鈉后，對(duì)濾液經(jīng)減壓濃縮而得的殘?jiān)儆弥苽涫絋LC(二氯甲烷/2M氨甲醇溶液=20/1)精制，即制成目的物的黃色固體(24mg,23%)。!H-NMR(CDCl3)S(ppm):9.32(2H,s),8.75(lH,dd,^4.6,1.5Hz),7.78(2H，dd,J=4.6,1.5Hz)，4.15(2H，t,J=8.6Hz),3.92-3.68(8H，m)，3.46(2H,t,J=8.6Hz),1.48(18H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z577(M+H)+.將上述步驟C中制成的雙-(叔丁氧基羰基)-[5-(2-嗎啉-4-基-4-吡啶-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-嘧啶-2-基]-胺在TFA(2mL)中，于室溫下攪拌15分鐘。對(duì)反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮后而得的殘?jiān)儆弥苽涫絋LC(二氯甲烷/氨甲醇溶液-20/l)精制，即制成目的物(D-323)的黃色粉末(llmg，700/0)。!H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.79(2H,s),8.72(2H,dd,P4.6,1.6Hz),7.78(2H(步驟D)582dd,J=4.6，1.6Hz)，4.93(2H，s),4.06(2H，t,J=8.2Hz),3.83-3.79(8H,m),3.39(2H,t,J=8.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z377(M+H)+.實(shí)施例l-D-324{6-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-萘-2-基H4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-324)(步驟A)(6-溴-萘-2-基)-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮將6-溴-萘-2-羧酸(502mg)懸浮于二氯甲烷(10mL)中，再于冰冷下加入草酰氯(515pL)，之后加入DMF(3滴)，再于室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮后而得的殘?jiān)苡谝译?10mL)中，于冰冷下加入N-甲基哌嗪(446^^)及三乙胺(558^^)，于室溫下再攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液中再加入15。/。氯化銨水溶液(100mL)，過濾生成的沉淀物，經(jīng)水洗后減壓干燥，即制成目的物的乳白色粉末(528mg,79n/。)。^-畫R(CDCl3)5(ppm):8.03(lH，d,J:1.8Hz)，7.87(lH，brs)，7,79(1H,d,J=8.4Hz),7.74(lH,d，J=8.9Hz),7.60(lH,dd,J=8.4，2.0Hz)，7.52(lH,dd，J=8.9,1.8Hz)，3.83(2H，brs),3.50(2H，brs),2.51(4H,brs),2.34(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z333，335(M+H)+.(步驟B)使用上述步驟A中制成的(6-溴-萘-2-基)-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(68mg)代替實(shí)施例1-D-07中的4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用雙-(4-583甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以與實(shí)施例1-D-07同樣的方法操作，制成[6-(4-{2-[雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-萘-2-基]-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脫保護(hù)方法2進(jìn)行脫P(yáng)MB反應(yīng)，即制成目的物(D-324)的淡黃色粉末(21mg,210/0)。'H-NMR(Acetone-d6)3(ppm):8.91(2H,s),8.49(lH,d，卜10.6Hz),7.95(1H，d,J=10.6Hz)，7.89(lH,d,J=3.5Hz),7.83(lH，d,J=9.2Hz)，7.68(2H,m),7.49(lH,d,J=9.7Hz)，5.98(2H，s)，4.30(2H，t，J=8.1Hz)，3.84(8H，m)，3.71-3.60(4H，m)，3.40(2H，t，J=8.1Hz),2.50(4H，brs),2.35(3H,s).以下的化合物(D-325至D-330、D-332至D-335)是使用所期望的醛衍生物(按照實(shí)施例l-D-26步驟A而合成)與所期望的偶合用化合物(所期望的哌嗪衍生物、嗎啉衍生物、或胺衍生物)，并按照實(shí)施例1-D-26步驟B而合成的。<table>tableseeoriginaldocumentpage585</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage586</column></row><table>實(shí)施例1-E實(shí)施例l-E-014-(3-乙氨基羰氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶(E-01)將實(shí)施例l-A-09中制成的化合物入-09(4-(3-羥基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(34mg,0.09mmol)溶于二甲基甲酰胺(lmL)中，再加入二異丙基乙胺(32pL)、異氰酸乙酯(32pL)，于6(TC下攪拌12小時(shí)。再于反應(yīng)液中加入水，以二氯甲垸萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥該有機(jī)層。過濾去除干燥劑后，減壓濃縮，所得的殘?jiān)俳?jīng)硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇)精制，即制成目的物(無色粉末，22mg,55%)。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm)8.63(2H,d,J-6.4Hz),8.00(3H,d，^6.4Hz),7.93(lH,d,J=7.8Hz),7.81(lH，s),7.68(lH,t,J=7.9Hz),7.40(lH,d,J=9.8Hz),4.27(2H,t,J=8.2Hz),3.91(8H,d,J=7.1Hz),3.46-3.51(2H,m),3.22-3.35(2H，m),1.28(3H，t，J=7.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z447[M+H].實(shí)施例1-E-024-(3-甲基氨基羰氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(E-02)以與實(shí)施例1-E-01同樣的方法，使用異氰酸甲酯，即制成目的物。'H陽NMR(400MHz,DMSO畫d6)S(ppm)8.45(2H，d,片6.1Hz),7.82(2H，d,:N6.4Hz),7.69-7.78(2H,m)，7.63(lH,s),7.50(lH,t,J=7.9Hz)，7.21(lH，d,J=8.1Hz):4.08(2H,t,J=8.2Hz),3,73(8H，d，J=6.6Hz),3.27-3.34(2H,m),2.68(3H,d,J=4.6Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z433[M+H].實(shí)施例1-E-034-(3-乙酰氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(E-03)將化合物A-09(30mg,0.08mmol)溶于乙酸酐(lmL)、吡啶(lmL)中，于5(TC下攪拌3小時(shí)。再于該反應(yīng)液中加入水，以二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥該有機(jī)層。過濾去除干燥劑后，減壓濃縮，所得的殘?jiān)俳?jīng)硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇)精制，即制成目的物(無色粉末,21mg，64%)。^-NMR(400MHz，DMSO-d6)S(ppm)8.45(2H，d,^6.4Hz),7.81(3H,m),7.68(lH,s),7.55(lH,t,J=8.0Hz),7.24(lH,d,J=9.5Hz),4.09(2H，t，J=8.2Hz)，3.73(8H,d,J=7.9Hz),3.27-3.34(2H，m),2.31(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z418[M+H].實(shí)施例1-E-042-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-[3-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(E-04)將化合物A-09(40mg,0.107mmol)、2-(2-羥基乙基)卩比啶(14.4mg,0.117mmol)與三苯基膦(31mg，0.117mmol)在無水四氫呋喃(lmL)中混合，再于氮?dú)鈿夥障吕鋮s至0°C。于其中滴入DIAD(24mg,0.177mmo1)，反應(yīng)混合物在50。C中加熱72小時(shí)。再添加2-(2-羥基乙基)卩比啶(14.4mg,0.117mmo1)、三苯基膦(31mg，0.117mmo1)、DIAD(24mg,0.177mmo1)，于50。C中加熱24小時(shí)。其混合物冷卻至室溫后，以乙酸乙酯(2mL)稀釋，再以1M鹽酸(2mLx3)萃取。水層再以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，再以乙酸乙酯(20mL)萃取2次。該有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，用制備式HPLC精制其殘?jiān)?，即制成目的物的三氟乙酸鹽(6.7mg,13%收率)。'H-NMR(400MHz，CD3OD)5(ppm)8.78(lH,d,J-6.7Hz),8.48-8.59(3H,m),8.41(2H,br.s.),8.08(lH,d，J=8.1Hz)，7.92(lH,t，J=6.8Hz),7.50-7.56(2H,m)，7.43(lH，t,J=8.2Hz),7.07(lH，d,J=9.1Hz)，4.51(2H，t,J=5.9Hz)，4.28(2H,t,J=7.8Hz),3.73-3.95(8H,m),3.57(2H,t,J=5.9Hz)，3.44(2H，t,J=8.5Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z481[M+H].實(shí)施例l-E-052-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-[3-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-苯基]-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶(￡-05)按照實(shí)施例l-E-04同樣的方法操作，由3-吡啶丙醇制成目的物。'H-NMRWOOMHz'CDsOD^bpnOSJSClH's^SA^lHAJ-5.3Hz),8.〔〕58854(2H,d,J=7.6Hz),8.49(lH,d，J=8.1Hz),8.41(2H,br.s.)，7.96(lH,dd,J=8.0,5.7Hz),7.49-7.55(2H,m),7.42(lH,t,J=8.1Hz)，7.05(lH,dd,J=8.2，1.6Hz),4.29(2H,t,J=7.8Hz),4.14(2H，t,J=5.9Hz),3.78-3,94(8H，m),3.45(2H，t,J=8.6Hz),3.1l(2H,t,J=7.5Hz),2.18-2.30(2H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z495(M+H).實(shí)施例l-E-062-嗎啉_4-基-7-吡啶-4-基-4-[3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(E-06)以與實(shí)施例l-E-04同樣的方法，使用4-吡啶甲醇制成目的物。'H-NMR(400MHz,CD3OD)5(ppm)8.56-8.80(4H,m)，8.32(2H,br.s.),7.63-7.75(2H，m)，7.54-7.59(2H,m),7.48(lH，t,J=8.1Hz)，7.20(lH，d,J=8.2Hz),5.38(2H,s)，4.23(2H,t,J=8.1Hz),3.74(8H,d，J=3.9Hz),3.32-3.41(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z467(M+H).實(shí)施例l-E-073-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d〗嘧啶-4-基)芐腈(E-07)步驟A三氟甲磺酸3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯酯將實(shí)施例l-A-09中制成的化合物A-09(250mg,1.60mmol)、N-苯基-雙-三氟甲磺酰亞胺(247mg,0.69mmol)與碳酸鉀(221mg,1.60mmol)在四氫呋喃(3.75mL)中混合，再經(jīng)微波(200W,120。C,230psi)照射30分鐘。〔〕〔?！?89將該反應(yīng)混合物用二氯甲垸(10mL)稀釋后，進(jìn)行過濾。過濾液經(jīng)減壓濃縮后，于其中加入甲醇并過濾析出的沉淀物。再干燥該沉淀物，即制成目的物的無色固體(231mg,85。/。收率)。'H-NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm)8.50(2H,d,J:6.6Hz)，8.17(2H,br.s.)，7.94(lH，d,J=7.8Hz),7.85(lH,s)，7.61(lH，t,J=8.1Hz)，7.41(lH,dd,J=8.4,1.8Hz),4.23(2H,t，J=7.8Hz),3.88(8H,d,J=4.4Hz),3.47(2H，t,J=8,lHz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z508(M+H).步驟B3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)芐腈將步驟A中制成的三氟甲磺酸3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯酯(231mg,0.46mmo1)、氰化鋅(32mg,0.27mmol)、Pd2(dba)3(21mg,0.023mmo1)、DPPF(30mg，0.055mmol)在二甲基甲酰胺(4.6mL)中混合，再經(jīng)微波(150W，20(TC，230psi)照射50分鐘。該反應(yīng)混合物經(jīng)冷卻后，以乙酸乙酯(10mL)稀釋。將該有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗凈、用硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，從而制成目的物的褐色固體(116mg，66M收率)。^-NMR^OOMHz-CDCW^ppm^SQpHA^T.OHz^lS-8.23(3H，m)8.11(lH，d，J=8.0Hz)7.76(lH,d，J=8.0Hz)7.61(lH,t,J=7,9Hz)4.22(2H,t,J=8.1Hz)3.85(8H,d,J=5.9Hz)3.45(2H,t,J=8.1Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z385(M+H).實(shí)施例l-E-083-(2-嗎啉畫4-基誦7-卩比啶-4-基-6，7-二氫-5H畫吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)芐胺(E-08)590在實(shí)施例1-E-07制成的化合物E-07(15mg,0.039mmol)的無水四氫呋喃(0.5mL)溶液中，在氮?dú)鈿夥铡?。C下加入氫化鋰鋁(0.086mL,lM四氫呋喃溶液,0.086mmo1)。該反應(yīng)混合物于O"C下攪拌30分鐘后，升溫至室溫，再攪拌5小時(shí)。向該混合物中加入水，以沸石過濾，再用乙酸乙酯萃取。該有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗凈、經(jīng)硫酸鈉干燥后減壓濃縮。以制備式HPLC精制其殘?jiān)粗瞥赡康奈?6.7mg,34。/。收率)。"H-麗R(400MHz,CD3OD)5(ppm)8.55(2H，d，J:3.7Hz)，8.42(2H,br.s.),8.13(lH,s),8.03(lH,d,J=6.6Hz),7.55-7.66(2H,m)，4,31(2H,t,J=7.9Hz),4.24(2H,s)，3.86(8H,dd,J=30.8,4.9Hz),3.49(2H，t,J=8.1Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z389(M+H).實(shí)施例l-E-09N-[3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)芐基]乙酰胺(E-9)于實(shí)施例l-E-08制成的化合物E-08(36mg,0.093mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入乙酸酐(llmg,0.10mmol)與三乙胺(10mg,0.10mmo1)，再攪拌3小時(shí)。該反應(yīng)混合物再經(jīng)減壓濃縮后，以制備式HPLC精制其殘?jiān)粗瞥赡康奈?17mg,33n/。收率)。!H-NMR(400MHz,CD3OD)S(ppm)8.53(2H，d,卜7.3Hz),8.40(2H,br.s.),7.93(lH,s),7.88(lH,d,J=7.8Hz),7.48(lH,t,J=7.7Hz),7.38-7.44(lH,m)，4.44(2H,s),4.29(2H，t,J=8.1Hz)，3.86(8H，dd，J=26.4，4.9Hz),3.38-3.54(2H,m),2.02(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z430(M+H).實(shí)施例i-E-105-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6,7-二氫-5&吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-2-吡咯烷-l-基甲基苯酚(E-10)0將實(shí)施例1-A-09中制成的化合物A-09(60mg,0.16mmo1)、甲醛(39mg，37。/。水溶液,0.48mmo1)、乙酸(0.03mL,0.48mmol)與吡咯烷(34mg,0.48mmol)在微波管中溶于1,4-二隨烷(4mL)中，經(jīng)微波(300W,20(TC,250psi)照射50分鐘。該混合物經(jīng)減壓濃縮后，殘?jiān)俳?jīng)硅膠柱色譜(甲醇/二氯甲垸=5/95)精制，即制成目的物(23.1mg,32。/。收率)。!H-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm)8.44(2H，d,J:5.7Hz)7.81(2H,d,J:6.2Hz)7.37(lH,s)7.32(lH，d,J=7.9Hz)7.22(lH,d，J=7.9Hz)4.02-4.11(2H,m)3.80(2H,s)3.73(8H，d,J=6.6Hz)3.29(2H，t,J=8.1Hz)2.59(4H,s)1.76(4H，d，J=4.9Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z459(M+H).實(shí)施例l-E-ll2-二乙氨基甲基-5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯酚(E-11)〔?！场⒁耘c實(shí)施例l-E-10同樣的方法，使用二乙胺制成目的物。JH-NMR(400MHz,CD3OD)5(ppm)8.55(2H,d，卜7.6Hz),8.42(2H,br.s.)7.67(1H,s),7.51-7.58(lH,m),7.45-7.52(lH，m),4.39(2H，s),4.25-4.35(2H,m)3.73-3.96(8H,m)，3.43-3.51(2H,m),3.20-3.29(4H,m)，1.39(6H,t，J=7.3Hz).592ESI(LC-MS正離子模式)m/z461(M+H).實(shí)施例l-E-125-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2-哌啶-l-基甲基-苯酚(E-12)以與實(shí)施例l-E-10同樣的方法，使用哌啶制成目的物。'H-麗R(400MHz,DMSO-d6)5(ppm)8.45(2H,d,卜5.7Hz),7.82(2H，d,J=5.3Hz),7.27-7.38(2H,m),7.18(lH,d,J=8.4Hz),4.08(2H,t,J=7.8Hz),3.73(8Hd,J=8.1Hz),3.66(2H,s),3.56(4H,s),3.12-3.50(2H,m),1.54(4H,s)，1.44(2H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z473(M+H).實(shí)施例1-F實(shí)施例l-F-013-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯胺(F-Ol)在附有戴氏冷凝器(Dimrothcondenser)的2頸燒瓶中量取乙酸鈀(9mg,10mo1。/。)、S-Phos(33mg,20mol%)、磷酸鉀(340mg,4當(dāng)量)及3-氨基苯基硼酸水合物(189mg,3當(dāng)量)，一面減壓一面以烘干器(dryer)加熱，并重復(fù)數(shù)次更換氬氣。再以注射器加入4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-^嘧啶的二甲基甲酰胺溶液(411^)，并于1I(TC下攪拌IO小時(shí)。再于反應(yīng)液中加入水，以乙酸乙酯萃取2次，該593有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗凈后以硫酸鈉干燥。過濾去除干燥劑后，減壓濃縮，所得的殘?jiān)俳?jīng)硅膠柱色譜(二氯甲垸/氨-甲醇)精制，即制成目的物(黃色粉末,62mg.41M)。'H-NMR(270MHz,CDCl3)S(ppm):2.85(2H，t,J=8.9Hz)，3.84(8H，brs)，3.99(2H，t，J=8.9Hz),6.14(lH,s)，7.06(lH,t，J=7.4Hz)，7.23(lH，t，J=7.4Hz),7.47(lH,d,J=7.4Hz)，7.65(2H,dd,J=5.0，1.5Hz)，8.43(2H,dd,J=5.0，1.5Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z375(M+H).實(shí)施例1-G以下記載的實(shí)施例l-G-01中使用的4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是按照前述的實(shí)施例l-B-02的步驟A制成的。另外，以下記載的實(shí)施例1-G-02中使用的4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是按照前述的實(shí)施例1-B-01的步驟C制成的。此外，以下記載的實(shí)施例l-G-38至43、l-G-46、1-G-60、1-G-61、l-G-63、l-G-66、l-G-68、l-G-70、l-G-76、l-G-77、1-G-81、l-G-82、l-G-84、l-G-88、l-G-89中，對(duì)制成的反應(yīng)粗生成物再使用含有三氟乙酸的展開溶劑進(jìn)行HPLC精制，制成目的化合物的三氟乙酸鹽。實(shí)施例l-G-013-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-3-基誦6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯(G-Ol)將4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(317mg，1.00mmo1)、乙酸鈀(llmg,5mo10/。)、S-Phos(41mg,10molo/。)及3-甲氧基羰基苯基硼酸(637mg)溶于二甲基甲酰胺(10mL)中，在超聲波照射下減壓，更換氬氣3次。反應(yīng)液再于10(TC下攪拌2小時(shí)，放冷后再將該反應(yīng)液倒入水(100mL)中。反應(yīng)液以乙酸乙酯/四氫呋喃(4/l，100mL)594萃取2次，合并該有機(jī)層后經(jīng)飽和食鹽水洗凈、經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾去除干燥劑后，濾液經(jīng)減壓濃縮，所得的殘?jiān)俳?jīng)硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇=100/0至50/1)精制，即制成無色固體(374mg,900/0)。^-NMR(270MHz,CDCl3)5(ppm):9.12(lH,d,J-2.7Hz),8.54(lH,d,卜1.6Hz),8.31(lH，dd,J=4.6，1.6Hz)，8.05-8.18(3H,m)，7.55(lH,t,J=7,6Hz),7.32(lH,dd,J=8.4,4,6Hz),4.11(2H，t,J=8.4Hz),3.96(3H，s),3.77-3.89(8H，m),3.40(2H,t,J=8.4Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z418[(M+H)+].實(shí)施例l-G-023-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-^嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯(G-02)使用4-氯-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(378mg)，以與上述同樣的方法反應(yīng)、萃取。向萃取液經(jīng)減壓濃縮而得的殘?jiān)屑尤攵燃淄?5mL)，接著再加入乙醚(50mL)，經(jīng)超聲波照射。將沉淀物濾取，用乙醚洗凈，即制成乳白色粉末(197mg,68。/。)。iH-NMR(270MHz，DMSO-d6)S(ppm):8.27-8.49(2H，m)，8.24(2H，t，7.6Hz),8.06(lH,d,J=7.8Hz),7.85(lH，d,J=6.8Hz),7.67(2H，t,J=7.6Hz),4.12(2H,t,J=8.4Hz)，3.90(3H,s),3.72-3.85(8H,m)，3.35(2H,t，J=8.4Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z418[(M+H)+〗.實(shí)施例l-G-033-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酸(G-03)595<formula>formulaseeoriginaldocumentpage596</formula>將實(shí)施例1-G-01制成的化合物G-01(84mg)加入到含有5M氫氧化鈉水溶液(200iaL,5當(dāng)量)的甲醇(lmL)中，回流2小時(shí)。再用1M鹽酸中和，將生成的沉淀物濾取、用乙醚洗凈，即制成黃色粉末(72mg,89。/0)。'H-NMR(270MHz,DMSO-d6)5(ppm):13.2(lH，s),9.11(lH,d,J:2,4Hz)，8.51(lH,s),8.19-8.25(3H，m),8.03(lH,d，J=7.6Hz),7,65(lH,t,J=7.6Hz),7.42-7.46(lH,m),4.15(2H,t,J=8,4Hz)，3.73-3.78(8H,m),3.37(2H,t,J=8.4Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z404[(M+H)+].實(shí)施例l-G-043-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸(G-04)使用實(shí)施例l-G-02中制成的化合物G-02(222mg)，以與實(shí)施例1-G-03同樣的方法操作，制成黃色粉末(175mg,92Q/。)。^-NMR(270MHz,DMSO匿d6)5(ppm):8.51-8,54(3H,m),8.22(lH,d,風(fēng)8Hz),8.05(lH,d,J=7.8Hz),7.67(2H，d,J=6.8Hz),7.66(lH,t，J=7.8Hz),4.16(2H,t,J=8.4Hz),3.74-3.78(8H，m),3.38(2H,t，J=8.4Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z404[(M+H)+].實(shí)施例l-G-05N-(2-二甲基氨基乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-05)將實(shí)施例l-G-03制成的化合物G-03(30mg)、WSCI(43mg,3當(dāng)量)、HOBt(30mg,3當(dāng)量)及N,N-二甲基乙二胺(25pL，3當(dāng)量)加入二甲基甲酰胺(3.7mL)中，并攪拌10小時(shí)。再于反應(yīng)液中加入水(10mL)，并以乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈后經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾去除干燥劑后，濾液經(jīng)減壓濃縮，以制備式TLC(二氯甲烷度-甲醇40/l)精制其殘?jiān)?，制成淡黃色無定形結(jié)晶(3mg,9M)。'H-NMR(270MHz，CDCl3)5(ppm):9.13(lH,d,J-2.5Hz),8.38(lH，t,^1.8Hz),8.30(lH,dd,J=4.6,1.3Hz)，8.11-8.16(lH,m)，8.03-8.06(lH,m),7.81-7.84(lH，m),7.53(lH,t,J=7.6Hz),7.26-7.34(lH,m)，6.98(lH,br)，4.10(2H,t，J=8.6Hz),3.78-3.89(8H，m),3.54(2H，q，J=6.1Hz),3.40(2H,t，J=8.6Hz)，2.54(2H，t，J=6.1Hz),2.28(6H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z474[(M+H)+].實(shí)施例l-G-06N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-口比啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-06)將實(shí)施例l-G-03制成的化合物G-03(30mg)、WSCI(43mg，3當(dāng)量)、HOBt(30mg，3當(dāng)量)及2-嗎啉-4-基-乙胺(30pL，3當(dāng)量)加入二甲基甲酰胺中，再于室溫下攪拌10小時(shí)。于該反應(yīng)液中加入水(20mL)，過濾生成597的沉淀物，用乙醚洗凈，制成黃色粉末(17mg，170/。)。^-NMR(270MHz,DMSO-d6)5(ppm):9.13(lH,d,卜2.7Hz)，8.38(lH，s),8.19-8.27(2H,m),8.07(lH，d,J=7.8Hz),7.90(lH.d,J=7.6Hz),7.55(lH,t,J=7.8Hz),7.34-7.39(lH,m),4.16(2H,t，J=8.4Hz)，3.78-3.83(8H,m),3.54(4H,m),3.40-3.51(4H，m)，2.58(2H,m)，2.41(4H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z516[(M+H)+].實(shí)施例1-G-073-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(G-07)以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由化合物G-03、WSCI、HOBt與2-吡啶-3-基-乙胺制成目的物。^-NMR(400MHz，DMSO-d6)5(ppm):9.10(lH,s),8.68(lH,t，P6.0Hz)，8.47(lH,s),8.42(lH,d,J=4.8Hz),8.22-8.33(3H,m),8,08(lH,d,J=7.6Hz),7.86(lH，d，J=7.9Hz)，7.68(lH，d,J=7.8Hz)，7.59(lH，t,J=7.7Hz),7.43(lH,dd，J=7.9，5.2Hz),7.33(lH,dd,J=7.7,4.9Hz),4.15(2H，t，J=8.1Hz),3.73(8H,d,J=7.8Hz)3.50-3.60(2H，m)，3.36-3.42(2H，m)，2"0(2H,t,J=7.0Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z508[(M+H)+].實(shí)施例l-G-08N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-08)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage598</formula>以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由G-03、WSCI、HOBt、甲基胺鹽酸鹽及三乙胺制成目的物。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):9.10(lH,s),8.55(lH,d,J-4.5Hz)，8.34(lH，s)，8.25(2H，d,J=5.3Hz),8.07(lH,d,J=7.8Hz),7.90(lH,d，J=7,7Hz),7.59(lH,t,J=7.7Hz),7.43(lH,d,J=13,0Hz),4.14(2H,t,J=8.1Hz),3.73(8H,dd,J=13,7，4.3Hz),3.40-3.47(2H,m),2，81(3H,d,J=4.4Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z417[(M+H)+].實(shí)施例l-G-093_(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(G-09)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage599</formula>以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由G-03、WSCI、HOBt與3-氨基甲基吡啶制成目的物。^國(guó)畫R(250MHz，DMSO-d6)5(ppm):9.24(lH，gN5.8Hz),9.09(lH,s),8.57(lH，s),8.47(lH,d,J=4.5Hz)，8.41(lH,s),8.25(2H，d,J=5.4Hz),8.10(lH,d,J=7.8Hz)，7.97(lH,d,J=7.9Hz),7.75(lH,d,J=7.9Hz),7.61(lH,t,J=7.8Hz)，7.27-7.50(2H，m)，4.53(2H,d,J=5.7Hz),4.13(2H,t,J=8.1Hz),3.72(8H,d，J=3.0Hz),3.30-3.34(2H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z494[(M+H)+].實(shí)施例l-G-10N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage599</formula>以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由G-04、WSCI、HOBt與N,N-二甲基乙二胺制成目的物。'H-NMR(270MHz,CDCl3)5(ppm):8.52(2H,d，J^6.8Hz),8.38(lH,t，P1.7Hz)，8.05(lH，d,J=8.3Hz),7.82(lH,d,J=7.8Hz),7.74(2H，d,J=6.8Hz),7.54(lH,t,J=7.8Hz)，6.96(lH，s),4.08(2H,t,J=7.8Hz),3.87(8H,m)，3.55(2H,dd,J=ll.2，5.9Hz),3.40(2H，t,J=7.8Hz),2.55(2H,t,J=5.1Hz),2.28(6H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z474[(M+H)+].實(shí)施例1-G-ll3_(2_嗎啉_4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺(G-11)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由化合物G-03、WSCI、HOBt與2-吡啶-4-基-乙胺制成目的物。tH-NMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):9.09(lH,s),8.69(lH，t，J-5.2Hz),8.47(2H,d，J=5.5Hz),8.21-8.33(3H,m),8.07(lH,d，J=7.7Hz)，7.86(lH,d,J=7.7Hz),7.58(lH,t,J=7.8Hz)，7,43(lH，dd，J=8.1，4.9Hz),7.29(2H,d,J=5.5Hz),4.14(2H,t,J=8.1Hz),3.72(8H，d，J=6.3Hz)，3.52-3.61(2H,m),3.29-3.34(2H，m),2.90(2H，t，J=6.6Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z508[(M+H)+].實(shí)施例l-G-121^-(2-氨基甲?；?乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-12)〔:〕600以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由化合物G-03、WSCI、HOBt與3-氨基丙酰胺制成目的物。!H-NMR(250MHz,DMSO-d6)5(ppm):9.10(lH，s)，8.64(lH，t，:N5.4Hz),8.35(lH,s),8.26(2H，d,J=5.4Hz)，8.08(lH，d，J=7.9Hz)，7.91(lH，d,J=7.9Hz),7.59(lH,t，J=7.8Hz)，7.32-7.47(2H,m)，6.87(lH,brs),4.14(2H，t,J=8.1Hz),3.73(8H,d,J=3.3Hz),3.42-3.54(2H，m),3.35-3.40(2H,m),2.37(2H，t,J=7.2Hz)ESI(LC-MS正離子模式)m/z474[(M+H)+].實(shí)施例l-G-13N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-13)以與實(shí)施例i-G-05同樣的方法，由化合物G-03、WSCI、HOBt與2_嗎啉_4_基-乙胺制成目的物。^-NMR(270MHz,DMSO-d6)S(ppm):2.41(4H，m),2.58(2H,m),3,40陽3.51(4H,m)，3.54(4H,m),3.78-3.83(8H,m)，4.16(2H，t,J=8.4Hz)，7.34-7.39(lH,m)，7.55(lH,t,J=7.8Hz)，7.90(lH.d.J=7.6Hz),8.07(lH,d,J=7.8Hz),8.19-8.27(2H，m)，8.38(lH,s)，9.13(lH,d,J=2,7Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z516[(M+H)+].實(shí)施例l-G-143-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5}1-吡咯并[2,3-01]嘧啶-4-基)-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(G-14)〔〕〔〕601以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由化合物G-04、WSCI、HOBt與2-吡啶-3-基-乙胺制成目的物。^-NMR(250MHz,DMSO隱d6)S(ppm):8.70(lH,t,P5.4Hz),8.39-8.51(4H，m)，8.30(lH,s),8.08(lH,d,J=7.9Hz),7.81-7.92(3H，m)，7.68(lH，d，J=7.8Hz),7.59(lH，t，J=7.8Hz)，7.32(lH，dd,J=7.8，4.8Hz)，4.1l(2H,t，J=8.0Hz)，3.75(8H:d，J=3.7Hz)，3.54(2H，q，J=6.5Hz),2.89(2H，t，J=6.8Hz),2.37(2H,t，J=8.0Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z508[(M+H)+].實(shí)施例l-G-15N-異丁基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-15)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage602</formula>以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由化合物G-04、WSCI、HOBt與2-甲基丙胺制成目的物。6.3Hz)，8.37(lH,s),8.08(lH,d，J=7.9Hz),7.93(lH,d,J=8.0Hz),7.83(2H,d,J=6.4Hz),7.59(lH,t,J=7.8Hz),4.11(2H,t,J=8.6Hz)，3.75(8H,d,J=5.5Hz)，3.11(2H，t,J=6.4Hz)，1.75-1.96(lH,m)，0"0(6H,d,J=6.6Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z459[(M+H)+].實(shí)施例l-G-163-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基)-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(G-16)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage602</formula>以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由化合物G-04、WSCI、HOBt與3-氨基甲基吡啶制成目的物。'H-NMR(360MHz,DMSO-d6)5(ppm):9.22(lH,t，J:5.8Hz),8.57(1H,s)，8.44-8.50(3H,m)，8.41(lH,s),8.10(lH，d,J=7.7Hz)，7.98(lH，d,J=7.9Hz),7.83(2H,d,J=6.1Hz),7.75(lH，d,J=7.9Hz)，7.62(lH,t,J=7.8Hz),7.37(lH,dd,J=7.7，5.0Hz)，4.53(2H，d,J=5.6Hz),4.1l(2H,t,J=8.1Hz),3.75(8H,d,J=10.2Hz),3.35-3.43(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z494[(M+H)+].實(shí)施例l-G-173-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-51"1-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-N-丙基-苯甲酰胺(G-17)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，以實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03、WSCI、HOBt與丙胺制成目的物。'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)5(ppm):9.10(lH，s),8.58(lH,t，J-5.7Hz),8.36(lH,s)，8.26(2H,d，J=5.3Hz),8.07(lH,d,J=7.8Hz),7.91(lH,d,J=7.8Hz),7.59(lH,t，J=7.7Hz),7.43(lH,dd，J=8.1,5.0Hz),4.15(2H,t，J=8.1Hz)，3.73(8H，ddJ=13.5,3.8Hz),3.37-3.42(2H,m)，3.25(2H，q,J=6.6Hz),1.46-1.65(2H，m)，0》0(3H，t，J=7.4Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z445[(M+H)+].實(shí)施例l-G-183_(2_嗎啉_4_基_7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-N-丙基-苯甲酰胺(G-18)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-04中制成的化合物〔:〕〔:〕G-04、WSCI、HOBt與丙胺制成目的物。'H-NMR(360MHz,DMSO畫d6)5(ppm):8.57(lH,t,J^5.5Hz),8.46(2H,d,J=6.5Hz),8.36(lH,s)，8.08(lH,d,J=7.9Hz)，7.92(lH,d，J=7.9Hz)，7.83(2H,d,J=6.5Hz)，7.59(lH,t，J=7.8Hz),4.11(2H,t，J=8.1Hz),3,75(8H,dd，J=14.9,4.7Hz)，3.33-3.42(2H,m)，3.20-3.29(2H,m),1.45-1.66(2H,m),0.91(3H,t,J=7.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z445[(M+H)+].實(shí)施例l-G-193-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N《2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺(G-19)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage604</formula>以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-04中制成的化合物G-04、WSCI、HOBt與2-吡啶-4-基-乙胺制成目的物。'H-NMR(250MHz,DMSO-d6)5(ppm):8.70(lH,t，J-5.4Hz),8.47(4H,d，卜4.5Hz)，8.29(lH,s)，8.08(lH,d,J=8.1Hz),7.80-7.92(3H,m),7.59(lH,t,J=7.8Hz)，7.29(2H,d，J=5.9Hz),4.11(2H,t,J=8.1Hz),3.75(8H,d,J=3.3Hz)，3.50-3.63(2H,m),3.26-3.33(2H,m),2.86-2.95(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z508[(M+H)+].實(shí)施例l-G-20N-節(jié)基-3-(2-嗎啉-4—基-7-批啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-20)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage604</formula>以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03、WSCI、HOBt與節(jié)胺制成目的物。〔〕'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):918(1H，t，J=5.7Hz),9.10(1H，s)，8.43(lH，s),8.26(2H,d,J=5.3Hz),8.10(lH，d,J=8.0Hz)，7.98(lH,d,J=7.7Hz),7.61(lH,t,J-7.7Hz),7.39-7.49(lH，m),7.34(4H，d,J=4.2Hz)，7.22-7.29(lH,m),4.52(2H,d，J=6.0Hz),4.15(2H,t,J=8.2Hz)，3.73(8H,dcU=14.0,3.8Hz)，3.36-3.42(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z493[(M+H)+].實(shí)施例l-G-21N-(2-甲氧基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-21)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-04中制成的化合物G-04、WSCI、HOBt與2-甲氧基-乙胺制成目的物。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):8.66(lH,t,風(fēng)8Hz),8.46(2H，d,風(fēng)lHz)，8.37(lH,s)，8.09(lH，d,J=7.8Hz),7.94(lH,d，J=8.0Hz)，7.84(2H,d，J=6.3Hz)，7.60(lH，t，J=7.8Hz),4.12(2H,t，J=8.1Hz)，3.75(8H，dd，J=16.7，4.7Hz),3.42-3.52(4H,m)，3.37-3.40(2H,m)，3.28(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z461[(M+H)+].實(shí)施例l-G-22N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-22)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，以實(shí)施例l-G-04中制成的化合物G-04、WSCI、HOBt與2-嗎啉-4-基-乙胺制成目的物?！?〕605'H-NMR(270MHz，DMSO-d6)5(ppm):8.54(lH,t,J^5.7Hz),8.47(2H,d，J-6.8Hz)，8.36(lH,t,J=1.2Hz),8.09(lH,d,J=8.7Hz),7.92(lH,d,J=7.7Hz),7.85(2H，d,J=6.8Hz),7.61(lH，t,J=7.7Hz)，4.13(2H，t,J=8.1Hz)，3.80-3.70(8H，m),3.58(4H,t,J=4.3Hz),3.41(4H，m),2.43(4H，t，J=4.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z516[(M+H)+].實(shí)施例l-G-23N-氨基甲?；谆?3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-23)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-04中制成的化合物G-04、WSCI、HOBt與2-氨基乙酰胺制成目的物。!H-NMR(250MHz,DMSO-d6)5(ppm):8.89(lH，t,^5.7Hz),8.65(2H,d,J-7.lHz),8.42(lH,s),8.28(2H，brs),8.12(lH,d,J=7.8Hz),8.02(lH,d，J=7.8Hz)，7.63(lH,t,J=7.8Hz)，7.47(lH，brs),7.08(lH，brs)，4.24(2H,t，J=7.6Hz),3.69-3.97(10H，m),3.38-3.54(2H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z460[(M+H)+].實(shí)施例l-G-24仏(2-氨基甲?；?乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-24)以與實(shí)施例i-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-04中制成的化合物G-04、WSCI、HOBt與3-氨基丙酰胺制成目的物。iH-NMR(250MHz，DMSO-d6)S(ppm):8.57-8.83(3H，m)，8.38(lH,s)，8.2〔:〕8(2H，brs),8.11(lH,d,J=7.9Hz),7.96(lH,d,J=7.9Hz)，7.61(lH,t,J=7.8Hz),7.4l(lH,brs),6.88(lH，brs)，4.24(2H，t，J=7.8Hz)，3.77(8H,d,J=8.6Hz)，3.43-3.57(4H,m)，2.38(2H，t,J=7.1Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z474[(M+H)+].,實(shí)施例l-G-253國(guó)(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5&吡咯并[2,3-司嘧啶-4-基)-N-苯乙基-苯甲酰胺(G-25)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage607</formula>以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-04中制成的化合物G-04、WSCI、HOBt與苯乙胺制成目的物。'H-NMR(270MHz,CDCl3)5(ppm):8.52(2H,d,J^6.5Hz),8.25(lH,s),8.05(lH,m)，7.75(2H，d，J=6.5Hz)，7.75(lH，m),7.51(lH,m)，7.32(5H,m),6.21(lH,m),4.08(2H,t,J=8.4Hz),3.86(8H,m),3.76(2H，t，J=6.8Hz)，3.36(2H,t,J=8.4Hz)2.97(2H,t,J=6.8Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z507[(M+H)+].實(shí)施例l-G-26N-異丁基-3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-26)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage607</formula>以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03、WSCI、HOBt與異丁胺制成目的物。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):9.10(lH,s),8.58(lH,t,^5.6Hz)，8.37(lH,s)，8.26(2H，d,J=5.3Hz),8.08(lH,d,J=7.6Hz),7.92(lH，d，J=7.7Hz),7.59(lH,t,J=7.8Hz),7.43(lH，dd,J=8.1,5.1Hz),4.15(2H，t，J=8.2Hz),3.73(8H,dd〔:〕J=13.8,3.3Hz)，3.36-3.43(2H，m)，3.11(2H,t，J=6.4Hz),l,74-1.97(lH,m),0.91(6H,d,J=6.7Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z459[(M+H)+].實(shí)施例l-G-273_(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酸2-二甲基氨基-乙酯(G-27)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03、WSCI、HOBt與N，N-二甲基乙醇胺制成目的物。!H畫NMR(400MHz，DMSO-d6)S(ppm):9.08(lH,d,J:2.4Hz),8.53(lH,s)，8.26-8.18(3H,m),8.03(lH,d,J=7.8Hz),7.66(lH，t,J=7.8Hz),7.42(lH，dd,J=8.3,4.9Hz),4.38(2H,t，J=5.6Hz),4.14(2H,t,J=8.1Hz),3.76-3.68(8H，m),3.45-3.40(2H,m),2.64(2H,t,J=5.6Hz),2.23(6H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z475[(M+H)+].實(shí)施例l-G-283-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-28)0,、NH2以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03、WSCI、HOBt、三乙胺與氯化銨制成目的物。'H-NMR(270MHz，CDCl3)5(ppm):9.07(lH,d,^2.5Hz),8.37(lH,s),8.28(lH，d,J=3.8Hz),8.23-8.19(lH,m),8.08(lH,d，J=7.9Hz)，7.86(lH，d,J=7.1Hz),7.56(lH,t,J=7.9Hz),7.35(lH,dd,J=8.5,4.5Hz),4.1l(2H,t,J=7.8Hz),3.86-6083.82(8H,m),3.41(2H,t，J=7.8Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z403[(M+H)+].實(shí)施例l-G-294-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6,7-二氫-5^1-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(G-29)以與實(shí)施例1-G-02同樣的方法，由4-甲酯基苯基硼酸(4-carbomethoxyphenylboronicacid)制成4-(2-嗎啉-4-基-7-妣啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯。再于其中加入IM鹽酸(I.O當(dāng)量)，于室溫下攪拌后減壓濃縮，即制成目的物。iH-NMR(270MHz,DMSO-d6)5(ppm):8.68(2H,d，戶7.4Hz)，8.26-8.38(2H，m),8.11(4H，s),4.27(2H,t,J-7.2Hz),3.卯(3H,s)，3.73-3.82(8H,m),3.38-3.46(2H,br).ESI(LC-MS正離子模式)m/z418[(M+H)+].實(shí)施例1-G-30>^-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-30)將實(shí)施例l-G-32中制成的化合物G-32，于甲醇中經(jīng)氫氧化鈉處理，使制成的羧酸以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法與WSCI、HOBt與N，N-二甲基乙二胺反應(yīng)，制成目的物。!H-NMR(270MHz,CD3OD))S(ppm):9.21(lH,m),8.22(2H,m)，8.02(2H,d,J=8.7Hz)，7.93(2H，d,J=8.7Hz),7.44(lH,dd,J=8.5,4.9Hz),4.12(2H,t,J=8.20Hz)，3.85-3.77(8H,m),3.69-3.54(3H，m),3.37(2H,t,J=8.2Hz),2.75(2H，t,J=6.8Hz),2.46(6H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z474[(M+H)+].實(shí)施例l-G-313-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-31)以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由實(shí)施例1-G-04中制成的化合物G-04、WSCI、HOBt、氯化銨與三乙胺制成目的物。'H-NMR(270MHz，DMSO-d6)5(ppm):8.47(2H，d,J-6.8Hz),8.39(lH，t,J-l.3Hz)，8.10(lH，s),8.09(lH，dt,J=7.7，1.3Hz)，7.97(lH，dt，J=7.7,1.3Hz)，7.84(2H,d,J=6.8Hz),7.59(lH,t,J=7.7Hz),7.50(lH,s)，4.12(2H,t，J=7.8Hz)，3.80-3.73(8H,m),3.37(2H,t,J=7.8Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z403[(M+H)+].實(shí)施例l-G-324-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯(G-32)c〕0以與實(shí)施例1-G-01同樣的方法，由4-甲酯基苯基硼酸制成目的物。iH-NMR(270MHz，DMSO-d6)S(ppm):9.10(lH，d，J-2.7Hz)，8,26(lH，d，卜4.9Hz),8.08(4H,s),8.23(2H,m)，4.15(2H,t,J=8.2Hz),7.43(1H，m),3.89(3H，s),3.65-3.75(8H，m),3.37(2H,t,J=8.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z418[(M+H)+].實(shí)施例1-G-334-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-610苯甲酰胺(G-33)以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，對(duì)實(shí)施例1-G-29制成的化合物G-29在甲醇中用氫氧化鈉進(jìn)行處理，使制成的羧酸與WSCI、HOBt、氯化銨與三乙胺反應(yīng)，即制成目的物。H-NMR(270MHz，DMSO-d6)S(ppm):8.47(2H,d，J=6.5Hz),8.08(1H,brs)，7.99(4H，s),7.83(2H,d，J=6.5Hz),7.46(lH，brs),4.12(2H，t,J=7.8Hz)，3.74-3.76(8H，m)，3.37(2H,t，J=7.8Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z403[(M+H)+].實(shí)施例l-G-34N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-34)以與實(shí)施例l-G-30同樣的方法，使用嗎啉基乙胺制成目的物。!H-NMR(270MHz,CDCl3)5(ppm):9.12(lH,(UN2.6Hz),8.31(lH,dd，卜4.5，1.4Hz),8.15(lH,dq,J=8.4,1.4Hz),8.00(2H,d,J=8.6Hz)，7.89(2H，d,J=8.6Hz),7.33(lH，dd，J=8.4,4.5Hz)，6.95(lH，s),4.12(2H,t,J=8.2Hz),3.89-3.81(8H,m),3.77(4H，t，J=4.6Hz),3.65-3.58(2H,m),3.38(2H，t,J=8.2Hz),2.67(2H，t，J=5.9Hz)，2.56(4H,t,J=4.5Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z516[(M+H)+].實(shí)施例l-G-35N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡611咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-35)以與實(shí)施例1-G-34同樣的方法，由嗎啉基乙胺制成目的物。'H-NMR(270MHz，CDCl3)5(ppm):8.52(2H,d，P6.4Hz),7.99(2H,d,J-8.6Hz)，7.89(2H,d，J=8.6Hz),7.74(2H,d,J=6.4Hz),6.95(lH，t,J=4.3Hz)，4.09(2H，t，J=8.2Hz),3.91-3.81(8H，m),3.76(4H,t,J=4.4Hz),3.61(2H,dt,J=15.9,5.9Hz),3.37(2H,t,J=8.2Hz),2.66(2H,t，J=5.9Hz)，2.56(4H,t,J=4.4Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z516[(M+H)+].實(shí)施例l-G-364-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-36)以與實(shí)施例1-G-34同樣的方法，由氯化銨制成目的物。iH-NMR(270MHz，DMSO-d6)S(ppm):9.09(lH,d,P2.3Hz)，8.27-8.23(lH,m),8.06(lH,s),7.87陽7.95(3H,m),7.45-7.40(2H,m),4.13(2H,t，J=8.3Hz),3.72(8H,m),3.36(2H,t，J=8.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z403[(M+H)+].實(shí)施例l-G-373-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸2-二甲基氨基-乙酯(G-37)〇以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由實(shí)施例1-G-04中制成的化合物G-04與N,N-二甲基氨基乙醇制成目的物。!H-NMR(270MHz，CD3OD)S(ppm):8.62(lH,t,P1.6Hz),8.50(2H，d,卜7.3Hz),8,27-8.21(4H,m),7.66(lH,t，J=7.7Hz),4.76-4.73(2H，m),4.25(2H,t,J=8.0Hz),3.85(8H,m),3.69-3.65(2H,m),3.45(2H,t,J=8.0Hz),3.03(6H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z475[(M+H)+].實(shí)施例l-G-38N，N-二甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-38)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-04中制成的化合物G-04與二甲胺制成目的物。'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)5(ppm):8.68(2H,d,P7.3Hz),8.32(2H,br),8.02(lH，d,J=7.7Hz)，7.94(lH，s)，7.60(lH,t,J=7.6Hz),7.55(lH,d,J=6.4Hz),4.24(2H,t,J=8.0Hz),3.77(8H，dd,J=20.6，5.0Hz),3.42(2H,t,J=7.9Hz),3.02(3H,s),2.95(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z431([M+H]+).實(shí)施例l-G-39N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-39)613OH以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-04中制成的化合物G_04與甲基胺-四氫呋喃制成目的物。'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)5(ppm):8.67(2H,d,P7.3Hz),8.59(lH，d，戶4.6Hz),8.37(lH，s),8.29(2H,brs),8.11(lH，d,J=8.1Hz)，7.96(lH，d,J=8.0Hz),7,62(lH,t,J=7.8Hz),4.25(2H,t,J=8.1Hz),3.78(8H,dd，J=23.3，5.0Hz)，3.40-3.50(2H,m),2.82(3H，d,J=4.6Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z417([M+H]+).實(shí)施例l-G-403-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-N-苯基-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-40)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-04中制成的化合物G-04與苯胺制成目的物。JH隱NMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):10,41(lH，s),8.67(2H，d,^7.3Hz),8.47(lH，s),8.30(2H，brs)，8.19(lH,d，J=8.3Hz),8.09(lH,d,J=8.1Hz)，7.79(2H,d，J=7.6Hz)，7.70(lH,t，J=7.8Hz),7.37(2H，t,J=7.5Hz),7.12(lH,t,J=7.4Hz),4.26(2H，t,J=8.1Hz),3.78(8H,dd,J=26.7,4.5Hz),3.43-3.50(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z479([M+H]+).實(shí)施例l-G-41]^-(3-二甲基氨基-丙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-口比啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-41)614以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-04中制成的化合物G-04與N，N-二甲基丙烷-l，3-二胺制成目的物。!H-NMR(400MHz,DMSO陽d6)S(ppm):9.51(lH，brs)，8.79(lH,t,J:5.7Hz),8.69(2H,d,J=7.4Hz),8.41(lH,s)，8,33(2H，brs),8.13(lH,d，J=7.9Hz),7.99(lH,dJ=8.1Hz)，7.65(lH,t，J=7.8Hz)，4.27(2H,t,J=8.1Hz)，3.78(8H,dd，24.6,J=4.8Hz)3.43(2H,t,J=8.1Hz)，3.32-3.40(2H,m)，3.04-3.18(2H,m),2.79(6H，d,J=4.4Hz)，1.75-2.02(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z488([M+H]+).實(shí)施例l-G-42N-氨基甲?；谆?3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-42)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例1-G-03中制成的化合物G-03與2-氨基乙酰胺制成目的物。^-NMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):9.29(lH，brs),8.81(lH，t，^5.9Hz)，8.48(lH,d,J=10.1Hz),8.37-8.43(2H,m),8.11(lH,d,J=7.9Hz),7.99(lH,d,J=7.9Hz),7.71(lH，dd，J=8.5,5.0Hz),7.62(lH,t,J=7,8Hz),7.42(lH,s),7.06(lH,s),4.18(2H，t,J=8.1Hz)，3.85(2H,d,J=5.9Hz),3.75(8H,dd，J=18.2,5.0Hz),3.40(2H,t,J=8.1Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z460([M+H]+).實(shí)施例l-G-433_(2_嗎啉_4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-N-苯基-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-43)以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由實(shí)施例1-G-03中制成的化合物G-03與苯胺制成目的物。iH畫NMR(400MHz,DMSO畫d6)5(ppm):9.28(lH,brs)，8.43-8.52(2H,m),8.38(lH,d,J=4.4Hz)，8.16(lH，d，J=8.1Hz)，8.05(lH,d，J=8.2Hz)，7.79(2H,d，J=7.5Hz),7.68(2H，t,J=7.7Hz)，7.37(2H，t,J=7.5Hz),7.12(lH,t,J=7,4Hz),4.19(2H,t,J=8.1Hz),3,75(8H,dd，J=20.3,5.0Hz),3.43(2H,t,J=8.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z479([M+H]+).實(shí)施例l-G-443-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-苯乙基-苯甲酰胺(G-44)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03與苯乙胺制成目的物。iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):9.10(lH，s)，8.68(lH，t,J-5.5Hz),8.32(lH,s)，8.25(2H,d,J=5.3Hz),8.08(lH，d,J=8.0Hz)，7.89(lH,d,J=7.8Hz),7.58(lH,t,J=7.7Hz),7.43(lH,dd,J=8.1,5.1Hz),7.15-7.36(5H,m),4.14(2H,t,J=8.2Hz)，3.73(8H,d，J=8.0Hz),3.46-3.57(2H，m),3.35-3.39(2H，m),2.87(2H,t,J=7.2Hz).0616ESI(LC-MS正離子模式)m/z507([M+H]+).實(shí)施例l-G-45N-(2-甲氧基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-45)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03與2-甲氧基乙胺制成目的物。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):9.09(lH,brs),8.58-8.73(lH，m),8.37(lH,s),8.25(2H,d,J=4.9Hz),8.08(lH,d，J=7.7Hz),7.93(lH,d,J=7.7Hz),7.59(lH,t，J=7.7Hz),7.42(lH,dd,J=8.1,4.8Hz),4.13(2H,t,J=8.0Hz),3.73(8H,d,J=8.9Hz),3.42-3.55(4H,m),3.36-3.40(2H，m)，3.28(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z461([M+H]+).實(shí)施例l-G-463-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-哌啶-l-基-乙基)-苯甲酰胺(G-46)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-04中制成的化合物G-04與2-哌啶-l-基-乙胺制成目的物。'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)S(ppm):9.28(lH,brs)，8.91(lH，t,J:5.6Hz),6178.70(2H,d,J=7.5Hz),8.43(lH,s),8.34(2H，brs),8.15(lH,d,J=8.1Hz),8.00(lH,dJ=7.9Hz),7.67(lH,t,J=7.8Hz)，4.27(2H，t,J=8.1Hz)，3.78(8H，dd，J=25.7,4.1Hz):3.66(2H,q,J=6.1Hz),3.56(2H,d，J=11.5Hz),3.43(2H,t,J=8.0Hz)，3.27(2H，d，J=3.5Hz),2.90-3.05(2H，m),1.84(2H，d，J=14.1Hz)，1.57-1.76(3H，m),1.39(lH，q,J=12.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z514([M+H]+).實(shí)施例l-G-47N-(3-羥基-丙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-口比啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-47)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03與3-氨基丙醇制成目的物。!H陽NMR(400MHz,DMSO畫d6)5(ppm):9.10(lH，s),8.56(lH,t,^5.6Hz),8.35(lH,s)，8.19-8.29(2H，m)，8.07(lH,d，J=8.1Hz)，7.91(lH,d，J=8,lHz),7.58(lH:t,J=7.8Hz)，7.39-7.46(lH，m),4.51(lH,t,J=5.2Hz),4.14(2H，t,J=8.2Hz)，3.65-3.81(8H,m),3.43-3.54(2H,m),3.35-3.41(2H,m),3.27-3.33(2H,m),1.62-1.80(2H:m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z461([M+H]+).實(shí)施例l-G-48N-(l-甲基-丁基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-48)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03與1-甲基丁基胺制成目的物。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):9.10(lH,brs)，8.36(lH,brs),8.19-8.33(3H，m),8.07(lH,d,J=8.5Hz),7.91(lH,d，J=7.2Hz),7.58(lH,t，J=8.0Hz),7.40-7.49(lH,m),4.11-4.26(2H，m),3.95-4,09(lH，m),3.73(8H,d，J=12.1Hz),3.27(2H,m)，1.25-1.67(4H,m),1.15(3H,d,J=6.4Hz),0.89(2H,t，J=7.0Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z473([M+H]+).實(shí)施例l-G-49N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-49)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03與(2-甲氧基乙基)甲胺制成目的物。'H畫NMR(400MHz，DMSO-d6)S(ppm):9,09(lH,s),8.18畫8.36(2H,m),7.98(lH,brs),7.91(lH,s),7.56(lH,brs)，7.34-7.49(2H,m)，4.13(2H,t，J=8.1Hz),3.72(8H，d,J=7.0Hz)，3.62(2H,d，J=19.7Hz)，3.42(3H,brs)，3.28-3.33(2H,m),3.18(2H，brs),2.99(3H，d,J=10.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z475([M+H]+).實(shí)施例l-G-50(4-甲基-哌嗪-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-50)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G_03與N-甲基哌嗪制成目的物。o619'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):9.09(lH,s),8.25(2H,d，5.1Hz)，7.99(lH,d,J=8.0Hz),7.92(lH,s),7.58(lH,t,J=7.7Hz)，7.48(lH，d,J=7.6Hz),7.42(lH,dd,J=8.3，4.8Hz)，4.13(2H,t，J=8.1Hz),3.72(8H,d,J=7,0Hz)，3.65(2H，brs)，3.36-3.47(4H，m)，2.36(4H,d,J=23.3Hz),2.22(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z486([M+H]+).實(shí)施例l-G-51(4-羥基-哌啶-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-51)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03與4-羥基哌啶制成目的物。'H陽NMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):9.09(lH，s),8.20-8.32(2H,m)7.99(lH,d，J=8.0Hz)，7;0(lH,s),7.57(lH,t,7,7Hz),7.36-7.51(2H，m),4.82(lH,d,J=4.0Hz)，4.13(2H，t，J=8.2Hz),4.04(lH,brs),3.72(9H,d，J=7.3Hz)，3.53(lH，brs)，3.36-3.41(2H，m),3.20(2H，brs),1.77(2H,d,J=34.4Hz),1.38(2H，brs).ESI(LC-MS正離子模式)m/z487([M+H]+).實(shí)施例l-G-52N-(3,3-二甲基-丁基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-52)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03與3，3-二甲基丁基胺制成目的物。620'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):9.10(lH,s)，8.53(lH,t,J=5.5Hz)，8.35(lH,s),8.22-8.28(2H,m),8.07(lH,d，J=8.0Hz)，7.90(lH，d,J=8.0Hz)，7.58(lH,t,J=7.8Hz),7.43(lH，dd，J=8.1,4.9Hz)，4.14(2H,t,J=8.2Hz)，3.73(8H，d,J=8,5Hz),3.35-3.43(2H，m),3.26-3.33(2H，m),l,35-1.56(2H,m),0.94(9H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z487([M+H]+).實(shí)施例l-G-53N-環(huán)丙基甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-^丙基-苯甲酰胺(0-53)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage621</formula>以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03與環(huán)丙基甲基-丙胺制成目的物。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):9.09(lH，s),8.18-8.35(2H,m)，7.97(lH,d，J=7.9Hz),7.87(lH，s),7.57(lH，t，J=7.7Hz)，7.31-7.46(2H，m)，4.13(2H，t，J=8.1Hz),3.71(8H,d,J=7.0Hz)，3.50(lH,brs)，3.34-3.41(3H,m),3.24(lH,brs)，3.10(lH,brs),1.61(2H,d,J=43.9Hz),0.62-1.21(4H,m),0.48(2H,d,J=19.4Hz),0.31(lH,brs),0.06(lH，brs).ESI(LC-MS正離子模式)m/z499([M+H]+).實(shí)施例l-G-54N-((S)-2-羥基-l-苯基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-54)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage621</formula>以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由實(shí)施例1-G-03中制成的化合物G-03與(S)-2-氨基-2-苯基乙醇制成目的物。&-畫11(4(^他，80-(16)5一111):9.102.5叫，8.85(8.1Hz)，8.41(lH,s),8.22-8.30(2H,m)，8.09(lH,d，J=8.0Hz),8.01(lH，d，J=7.9Hz),7.61(lH,t,J=7.8Hz)，7.38-7.47(3H,m),7.33(2H,t,J=7.5Hz),7.24(lH，t,J=7.3Hz),5.04-5.16(lH，m),4.96(lH,t，J=5.8Hz),4.14(2H,t,J=8.2Hz),3.73(8H，dd,J=14.2:4.8Hz),3.63-3.69(2H,m)，3.35-3.40(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z523([M+H]+).實(shí)施例l-G-55N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-55)以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由實(shí)施例1-G-03中制成的化合物G-03與3-嗎啉-4-基-丙胺制成目的物。!H-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):9.09(lH,d,卜2.5Hz),8,61(lH,t,卜5.5Hz),8.35(lH,s)，8.21-8.30(2H,m),8.07(lH,d，J=7.9Hz),7.90(lH，d,J=7.9Hz),7.59(lH，t,J=7.8Hz),7.43(lH，dd，J=8.1,4.9Hz),4.14(2H,t,J=8.2Hz)，3.73(8H,d,J=9.0Hz),3.57(4H,t,J=4.6Hz),3,35-3.41(2H，m)，3.28-3.32(2H,m)，2.35(6H,t，J=7.0Hz),1.62-1.79(2H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z530([M+H]+).實(shí)施例l-G-561^-(3-二甲基氨基-丙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5&吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-56)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03與N，N-二甲基-丙烷-l，3-二胺制成目的物。iH-NMR(250MHz，DMSO畫d6)S(ppm):9.08(lH,(U^2.9Hz)，8.71-8.79(lH,m),8.37(lH,s)，8.18-8.30(2H,m)，8.07(lH,d,J=7.9Hz)，7.94(lH,d,J=7.8Hz),7.59(lH，t,J=7.7Hz)，7.42(lH，dd,J=8.2,5.0Hz)，4.13(2H，t，J=8.1Hz)，3.72(8H,d,J=3.3Hz),3.36(4H,t,J=7.4Hz),2.77-2,90(2H,m),2.56(6H，s),1.76-1.96(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z488([M+H]+).實(shí)施例l-G-573-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺(G-57)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03與4-氨基甲基吡啶制成目的物。iH-NMR(250MHz,DMSO-d6)5(ppm):9.27(lH,gN5.8Hz),9.10(lH,s),8.5l(2H，d，J=5.7Hz),8.43(lH，s),8.25(2H，d,J=5.4Hz),8.11(lH，d,7.8J=Hz),8.00(lH,d,J=7.8Hz),7.63(lH,t，7.8Hz),7.42(lH,dd，J=8.1，5.0Hz),7.33(2H,d，J=5,6Hz)，4.53(2H,d,J=5.7Hz)，4.07-4,22(2H，m),3.72(8H,brs),3.40(2H，brs).ESI(LC-MS正離子模式)m/z494([M+H]+).實(shí)施例l-G-58N-環(huán)己基甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-58)623以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03與C-環(huán)己基甲胺制成目的物。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):9.09(lH,d,J-2.4Hz)，8.56(lH，U^5.8Hz)，8.37(lH,s)，8.21-8.29(2H,m)，8.07(lH，d,J=8.0Hz),7.91(lH,d,J=7.9Hz),7.58(lH,t,J=7.8Hz),7.43(lH,dd,J=8.1,5.0Hz),4.08-4.20(2H,m)，3.73(8H,dd,J=14.5，4.8Hz),3.16(2H，d，J=5.2Hz),3.13(2H，t，J=6.4Hz),1.70(4H,t,J=13.0Hz),1.49-1.63(2H,m)，1.06-1.30(3H,m),0.85-0.99(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z499([M+H]+).實(shí)施例l-G-59N-(2-二乙氨基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-59)以與實(shí)施例i_G_05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03與N,N-二乙基乙二胺制成目的物。^-NMR(400MHz，DMSO-d6)S(ppm):9.09(lH,d,P2.7Hz)，8.51(lH,t，5.6Hz),8.35(lH,s),8.20-8.27(2H,m),8.06(lH，d，J=8.1Hz),7.90(lH,d，J=7.9Hz),7.58(lH,t,J=7.8Hz),7.38-7.46(lH，m),4.13(2H,t,J=8.2Hz),3.66-3.79(8H,m)，3.28-3.44(6H,m),2.51-2.66(4H,m),0.98(6H,t，J=7.0Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z502([M+H]+).實(shí)施例l-G-60N-異丙基-N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-60)624以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03與異丙基甲基胺制成目的物。'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)S(ppm):9.45(lH，d,^2.4Hz),8.65(lH，d,^8.6Hz),8.50(lH，d,J=5.3Hz),7.84-8.03(3H,m)，7.60(lH,t,J=7.7Hz),7.45-7.52(1H，m)，4.19(2H，t,J=8.1Hz),3.87(lH，brs),3.75(8H，dd,J=18.6,5.0Hz),3.40(2H,t，J=8.1Hz),2.72-2.93(3H，m)，114(6H，brs).ESI(LC-MS正離子模式)m/z459([M+H]+).實(shí)施例1-G-61N-異丁基-N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-61)以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由實(shí)施例1-G-03中制成的化合物G-03與異丁基甲胺制成目的物。&^]^11(4001^1^，0^[80隱(16)5&111):9.47(111,(^=2.61^),8.65(111，(1，1=8.6Hz),8.50(lH，d,J=5.3Hz),7.84-8.05(3H,m),7.59(lH,t,J=7.6Hz)，7.42-7.54(lH,m),4.19(2H，t,J=8,lHz),3.74(8H,dd,J=17.8，4.9Hz),3.39(2H,t,J=8.0Hz),3.32(lH，d,J=7,5Hz),3.09(m，d,J=7.1Hz),2.94(3H，dJ=25.1Hz),1.86-2.14(lH，m)，0.82(6H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z473([M+H]+).實(shí)施例l-G-62>^乙基-^(2-羥基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-62)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03與2-乙氨基乙醇制成目的物。!H-NMR(400MHz，DMSO-d6)5(ppm):9.09(lH，s),8.19-8.31(2H,m)，7.96(lH,d,J=7.9Hz),7.90(lH,brs)，7.55(lH,brs)，7.39-7.49(2H,m),4.82(lH,t,J=5.1Hz),4.12(2H,t，J=8.1Hz),3.67-3.79(8H,m),3.44-3.65(4H,m),3.24-3.33(4H,m),1.03-1.22(3H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z475([M+H]+).實(shí)施例l-G-63(3-羥基-妣咯烷-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽(G-63)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03與3-羥基吡咯烷制成目的物。iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):9.48(lH,brs),8.64(lH,d,^8.8Hz)，8.50(lH,d,J=5.1Hz),8.07-7.99(2H,m),7.94(lH,dd,J=8.4,5.5Hz),7.66-7.53(2H,m),4.29-4.14(3H,m),3.74(8H,dd,J=17.93,4.9Hz),3.66-3,52(3H,m),3.48-3.35(3H，m)，2.05-1.73(2H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z473([M+H]+).實(shí)施例1-G-64N-茚滿-2-基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-64)626以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03與茚滿-2-基胺制成目的物。'H-NMR(250MHz,DMSO-d6)S(ppm):9.10(lH,brs)，8.79(lH,d,J:6.6Hz)8.38(lH,s),8.26(2H,d，J=5.5Hz)，8.08(lH，d,J=8.0Hz),7.94(lH,d，J=7.4Hz),7.58(lH,t,J=7.8Hz)，7.43(lH,dd,J=8.5,4.3Hz),7.08-7.29(4H，m),4.62-4.91(lH，m),3.93-4.29(4H,m),3.73(8H，brs)，3.20-3.30(2H,m)，2.98(2H,dd,J=15.9，6.4Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z519([M+H]+).實(shí)施例l-G-65氮雜環(huán)丁垸-l-基-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-65)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03與氮雜環(huán)丁垸制成目的物。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):9.09(lH,d,J-2.3Hz),8.21-8.30(2H，m),8.13(lH,s),8.06(lH,d,J=7.9Hz),7.67-7.74(lH,m),7.58(lH,t，J=7.7Hz),7.42(lH,dd，J=8.6，4.6Hz)，4.34(2H,t,J=7.6Hz),4.01-4.18(4H，m),3.72(8H,d,J=6.3Hz)，3.36-3.40(2H，m),2.23-2.36(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z443([M+H]+).實(shí)施例l-G-66(4-乙基-哌嗪-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽(G-66)以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由實(shí)施例1-G-03中制成的化合物G-03與N-乙基哌嗪制成目的物。'H-NMR(400MHz，CD3OD)5(ppm):9.16(lH,brs)，8.16(2H，brs),7.98(2H，brs)，7.31-7.64(3H，m)，4.03(2H,brs)，3.75(8H,brs)，3.53(2H,brs),3.28(4H,brs)，2.62(4H，brs),2.51(2H，q,J=7.0Hz),1.14(3H,t,J=7.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z500([M+H]+).實(shí)施例1-G-67N,N-二乙基-3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-67)以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由實(shí)施例1-G-03中制成的化合物G-03與二乙胺制成目的物。iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):9.09(lH,d,戶2.2Hz)，8.18-8.31(2H,m),7.97(lH，d,J=8.0Hz)，7.87(lH，s)，7.57(lH,t,J=7.7Hz),7.37-7.47(2H,m)，4.12(2H，t,J=8.2Hz),3.71(8H，d,J=7.4Hz),3.46(2H,brs)，3.35-3.38(2H,m)，3.23(2H，brs),U3(6H,d，J=24.0Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z459([M+H]+).實(shí)施例l-G-68((R)-2-羥基甲基-吡咯垸-l陽基)-[3-(2-嗎啉-4醫(yī)基-7-卩比啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽(G-68)628以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03與(R)-l-吡咯垸-2-基-甲醇制成目的物。^-NMR(400MHz，DMSO-d6)5(ppm):9.46(lH，s)，8.63(lH，d,J-8.9Hz)，8.50(lH,d,J=5.1Hz)，7.96-8.07(2H,m),7.92(lH,dd，J=8.7,5.3Hz),7.55-7.68(2H,m),4.19(2H,t,8.1Hz),3.75(8H,dd，J=18.2，4.7Hz),3.52-3.66(2H,m),3.31-3.50(4H,m),1.79-2.07(4H,m),1.59-1.77(lH,m),ESI(LC-MS正離子模式)m/z487([M+H]+).實(shí)施例1-G-69嘧啶-4-基)-苯基]-(4-吡咯烷-l-基-哌啶-l-基)-甲酮(G-69)以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由實(shí)施例1-G-03中制成的化合物G-03與4-吡咯烷-l-基-哌啶制成目的物。力-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):9.09(lH,s),8.19-8.33(2H,m),7.98(lH,d,J=8.0Hz)，7.91(lH,s)，7.57(lH,t,J=7.7Hz),7.47(lH,d,J=7.6Hz),7.42(lH，dd,J=8.3,4.8Hz)，4.30(lH,brs),4.13(2H,t,J=8.1Hz)，3.72(8H，d,J=7.7Hz),3.60(2H，brs),3.24-3.43(4H,m),3.05(2H，d，J=41.7Hz),2.50(lH，brs)，2.28(lH，brs)，l.87(2H,d,J=44.0Hz),1.68(4H,brs)，1.40(2H，brs).ESI(LC-MS正離子模式)m/z540([M+H]+).實(shí)施例l-G-70(3-羥基-哌啶-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽(G-70)以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由實(shí)施例1-G-03中制成的化合物G_03與3-羥基哌啶制成目的物。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):9.42(lH,s),8.60(lH，d,^7.8Hz),8.47(lH，d,J=5.1Hz),8.00(lH，d，J=8.0Hz)，7.92(lH,brs),7.87(lH，d,J=13.9Hz),7.59(lH,t,J=7.7Hz),7.52(lH,brs)，4,18(2H，t,J=8.1Hz),3.83(lH，brs),3.74(8H，dd，J=18.0,5.0Hz),3.54(2H,brs)，3.39(2H,t,J=8.1Hz),2.84-3.32(2H,m),l.60-1.93(2H,m),1.45(2H,brs).ESI(LC-MS正離子模式)m/z487([M+H]+).實(shí)施例l-G-71N-環(huán)戊基-3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-71)以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由實(shí)施例1-G-03中制成的化合物G-03與環(huán)戊胺制成目的物。^-NMR(250MHz,DMSO-d6)5(ppm):9.10(lH,d，J4.5Hz),8.42(lH,d,片7.0Hz),8.34(lH,s),8.26(2H,d,J=5.4Hz)，8.07(lH，d,J=8.7Hz),7.91(lH,d,J=7.8Hz),7.58(lH，t，J=7.7Hz),7.43(lH，dd,J=8.0，5.2Hz),4.15(2H,t，J=7.2Hz),4.06(lH,s)，3.73(8H，d,J-3.7Hz),3.37-3.43(2H,m)，1.90(2H,brs),1.71(2H，brs)，1.54(4H,brs).ESI(LC-MS正離子模式)m/z471([M+H]+).630實(shí)施例l-G-72(2,5-二氫-卩比咯-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-72)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03與2,5-二氫-lH-吡咯制成目的物。'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)5(ppm):9.09(lH,s),8.19隱8.32(2H，m),7.98-8.10(2H，m),7.62-7.70(lH,m),7.58(lH,t，J=7.6Hz),7.42(lH,dd,J=8.3,4.8Hz)，5.94-6.04(lH,m),4.32(2H,brs),4.24(2H，brs)，4.12(2H,t,J=8.2Hz),3.72(8H,d,J=7.1Hz),3.36-3.42(2H,m),ESI(LC-MS正離子模式)m/z455([M+H]+).實(shí)施例l-G-73嘧啶-4-基)-苯基]-(4-苯基-哌嗪-l-基)-甲酮(G-73)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G_03與N-苯基哌嗪制成目的物。8.04(2H,m)，7.51-7.65(2H，m)，7.41(lH,dd,J=8.3,4.7Hz),7.23(2H,t,J=8.0Hz)，6,96(2H,d,J=8.0Hz),6.81(lH,t,J=7.3Hz),4.11(2H,t，J=8.1Hz),3.79(2H,brs)，3.70(8H,dd,J=16.0,4.7Hz)，3.53(2H,brs),3.29-3.36(2H,m)，3.11-3.25(4H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z548([M+H]+).實(shí)施例l-G-74N-環(huán)己基-3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-74)以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由實(shí)施例1-G-03中制成的化合物G-03與環(huán)己基胺制成目的物。^陽NMR(250MHz，DMSO-d6)5(ppm):9.09(lH，d,J:1.8Hz),8.30匿8.44(2H,m),8.26(2H，d,J=5.3Hz),8.05(lH,d,J=0.7Hz),7.91(lH，d,J=8.1Hz),7.57(lH,t，J=7.7Hz),7.43(lH，dd,J=8.3,5.1Hz)，4.14(2H,t，J=8.1Hz),3.73(9H,d,J=3.3Hz),3.36-3.43(2H,m),1.48腸1.93(5H,m)，0.99-1.45(5H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z485([M+H]+).實(shí)施例l-G-75(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-75)以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由實(shí)施例1-G-03中制成的化合物G-03與2,6-二甲基嗎啉制成目的物。'H曙NMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):9.10(lH,s)，8.18-8.30(2H,m),8.0l(lH,d,J=7.9Hz),7,92(lH,s),7.59(lH,t，J=7.7Hz)，7.50(lH，d,J=7,7Hz),7.43(lH，dd，J=8.2,4.8Hz)，4.40(lH,brs)，4.14(2H,t,J=8.6Hz)，3.78(lH，brs)，3.72(8H，d，J=7.0Hz)，3.43-3.64(3H,m)，3.27畫3.38(2H,m),2.86(lH,brs),1.16(3H，brs),1.00(3H,brs).632ESI(LC-MS正離子模式)m/z501([M+H]+).實(shí)施例l-G-76^甲基_^(3-甲基-丁基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-51-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-76)以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由實(shí)施例1-G-03中制成的化合物G-03與甲基-(3-甲基-丁基)胺制成目的物。'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)S(ppm):9.09(lH，d,J=2.7Hz),8.17-8.3l(2H，m)，7.98(lH,d,J=8.0Hz)，7.90(lH,s),7.57(lH,t,J=7.7Hz),7.36-7.50(2H,m)，4.13(2H，t,J=8.2Hz)，3.72(8H，d，J=6.8Hz),3.49(2H,t,J=6.9Hz)，3.35-3.40(2H,m),3.18-3.25(2H,m),2.94(3H,d，J=26.7Hz),1.25-1.69(3H，m),0.95(3H,d,J=6.1Hz),0.68(3H,d,J=5.8Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z487([M+H]+).實(shí)施例l-G-77N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-乙基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-77)以與實(shí)施例i-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03與N，-乙基-N,N-二甲基乙烷-l,2-二胺制成目的物。^-NMR(400MHz,CD3OD)5(ppm):9.69(lH,s),8.66(lH,d，J-8.5Hz),8.50(lH,d,J=5.0Hz),7.93-8.11(3H,m),7.59-7.74(2H,m)，4.30(2H,t，J=8.0Hz),3.91-4.00(2H,m),3.85(8H,dd,J=20.8,5.1Hz),3.38-3.58(6H,m),3.05(6H，s),1.21(3H,t,J=6.9Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z502([M+H]+).實(shí)施例l-G-78氮雜環(huán)丁烷-l-基-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-78)以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由實(shí)施例1-G-04中制成的化合物G-04與氮雜環(huán)丁烷制成目的物。!H陽NMR(400MHz,DMSO畫d6)5(ppm):8,46(2H,d,卜6.4Hz)，8.13(lH,s),8.07(lH,d，J=8.0Hz),7.83(2H,d，J=6.4Hz),7.72(lH,d,J=7.9Hz),7.59(lH,t,J=7.7Hz),4.34(2H,t,J=7.6Hz),4.09(4H,q，J=8.8Hz)，3.74(8H,dd，J=14.0,4.8Hz),3.36-3.42(2H,m),2.21-2.36(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z443([M+H]+).實(shí)施例l-G-79N-(3-羥基-丙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-口比啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-79)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-04中制成的化合物G-04與3-羥基丙胺制成目的物。^-麗R(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):8.57(lH，t,^5.6Hz)，8.46(2H,d,片6.4Hz),8.35(lH，s),8.07(lH,d，J=8.1Hz),7.92(lH,d,J=8.0Hz)，7.83(2H,d,J=6.5Hz),7.59(lH,t，J=7.8Hz),4,51(lH，t,J=5.2Hz),4.11(2H,t，J=8.2Hz),3.75(8H,dd,J=6.0，4.8Hz)，3.44-3.53(2H,m)，3.35-3.40(2H,m)，3.29-3.33(2H,m),1.62-1.78(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z461([M+H]+).實(shí)施例l-G-80N-環(huán)戊基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-80)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-04中制成的化合物G-04與環(huán)戊胺制成目的物。^-NMR(400MHz，DMSO-d6)5(ppm):8.46(2H，d,J:6.3Hz),8.41(1H,dJ=7.1Hz),8.34(lH,s),8.07(lH，d，J=7.9Hz),7.92(lH,d，7.9Hz)，7.83(2H,d,J=6.4Hz)，7.58(lH,t,J=7.7Hz),4.17-4.32(lH,m)，4.11(2H，t，J=8.2Hz),3.75(8H,dd,J=16,l,4.7Hz),3.27-3.43(2H，m)，1.90(2H，brs),1.71(2H,brs)，1.54(4H，brs).ESI(LC-MS正離子模式)m/z471([M+H]+).實(shí)施例l-G-81(3-羥基-卩比咯烷-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽(G-81)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-04中制成的化合物G_04與3-羥基吡咯垸制成目的物。^-NMR(400MHz,CD3OD)5(ppm):8.52(2H,d,卜7.2Hz)，8.39(2H,brs),8.14(lH,brs)，8.08(lH,d，J=7.8Hz)，7.54-7.73(2H,m)，4.46(lH,d，J=48.2Hz),4.27(2H,t，J=7.9Hz),3.78-3.94(8H,m),3.50-3.77(3H，m)，3.47(2H,t,J=7.9Hz),3.35-3.43(lH，m),1.91-2.27(2H,m).635ESI(LC-MS正離子模式)m/z473([M+H]+).實(shí)施例l-G-82N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-82)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-04中制成的化合物G_04與(2-甲氧基乙基)甲基胺制成目的物。力-NMR(400MHz,CD3OD)5(ppm):8.52(2H,d，片7.3Hz),8.38(2H，brs),7.94-8.12(2H,m),7.45-7.67(2H,m),4.28(2H,t，J=8.1Hz)，3.79-3.93(8H,m),3.74(2H,dd,J=20.4,4.9Hz)，3.52(2H,s),3.46(2H,t,J=7.8Hz)，3.35(3H,d,J=54.3Hz),3.11(3H,d，J=24.4Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z475([M+H]+).實(shí)施例l-G-83(4-甲基-哌嗪-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-83)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage636</formula>以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-04中制成的化合物G-04與N-甲基哌嗪制成目的物。8.1Hz),7.92(lH,s)，7.83(2H,d,J=6.5Hz),7.59(lH,t,J=7.7Hz),7.49(lH,d，J=7.6Hz)，4.10(2H，t,J=8.2Hz),3.74(8H，dd,J=13.9，4.7Hz)，3.64(2H,brs),3.37-3.42(4H,m)，2.35(4H,d,J=22.0Hz),2.21(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z486([M+H]+).實(shí)施例l-G-84(4-羥基-哌啶-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽(G-84)以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由實(shí)施例1-G-04中制成的化合物G-04與4-羥基哌啶制成目的物。^-NMR(400MHz，CD3OD)S(ppm):8.56(2H,d,盧7.6Hz),8.42(2H,brs),8.06-8.15(1H,m)，8.04(lH,s)，7.54-7.68(2H，m),4.3l(2H，t,J=8.1Hz)，4.24(lH,brs),3.81-3.93(8H,m),3,65-3.97(2H,m),3.50(2H，t,J=7.8Hz),3.25-3.45(2H,m),1.36-2.28(4H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z487([M+H]+).實(shí)施例1-G-85仆甲基_^(3_甲基_丁基)_3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-85)以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由實(shí)施例1-G-04中制成的化合物G_04與甲基-(3-甲基-丁基)胺制成目的物。8.0Hz)，7.90(lH,s),7.83(2H,d,J=6.5Hz),7.57(lH，t,J=7.7Hz),7.47(lH,brs),4.10(2H,t,J=8.2Hz),3.74(8H,dd,J=14.0，4.7Hz),3.44-3.55(lH,m)，3.36-3.42(lH，m)，3.17-3.26(2H,m)，2.94(3H,d,J=27.5Hz)，1.25-1.72(3H,m),0.95(3H，d，J=6.0Hz),0.68(3H,d,J=6.0Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z487([M+H]+).637實(shí)施例l-G-863-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N一吡啶-4-基甲基_苯甲酰胺(G—S6)以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由實(shí)施例1-G-04中制成的化合物G-04與4-氨基甲基吡啶制成目的物。'H-畫R(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):9.26(lH,t，^5.9Hz),8.51(2H，d,卜6.0Hz),8.46(2H,d,J=6.3Hz)，8.43(lH,s)，8.12(lH,d，J=7.9Hz),8.01(m,d,J=7.9Hz)，7.83(2H,d,J=6.4Hz)，7.63(lH,t,J=7.8Hz),7.33(2H,d,J=5.9Hz),4.53(2H,d,J=5.9Hz),4.11(2H,t,J=8.1Hz)，3.75(8H，dd,J=17.3,4,8Hz)，3.35-3.41(2H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z494([M+H]+).實(shí)施例l-G-87(4-乙基-哌嗪-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-87)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-04中制成的化合物G-04與N-乙基哌嗪制成目的物。^-NMR(400MHz，DMSO-d6)5(ppm):8.46(2H，d，卜6.4Hz),7.99(1H,d,J=8.0Hz),7.92(lH,s),7.83(2H,d,J=6.5Hz),7.58(lH,t,J=7.7Hz),7.49(lH，d,J=7.6Hz)，4.09(2H,t，J=8.2Hz),3.74(8H,dd,J=14.2，4,7Hz),3.64(2H，brs),3.35-3.43(4H,m)，2.43(4H，brs)，2.36(2H，q，J=7.1Hz),1.01(3H,t,J=7.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z500([M+H]+).638實(shí)施例l-G-88N-(2-二乙氨基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-88)以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由實(shí)施例1-G-04中制成的化合物G_04與N,N-二乙基乙二胺制成目的物。'H畫NMR(400MHz，CD3OD)5(ppm):8.54(2H，d，卜7.5Hz)，8.48(lH,s),8.39(2H，brs)，8.16(lH,d，J=7.9Hz),7.98(lH,d,J=7.9Hz)，7.64(lH,t,J=7.8Hz),4.29(2H,t,J=8.0Hz),3.48(2H,t,J=8.1Hz)，3.43(2H,t，J=6.3Hz),3.32-3.39(4H,m)1.37(6H，t,J=7.3Hz),ESI(LC-MS正離子模式)m/z502([M+H]+).實(shí)施例l-G-89N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-枇啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-89)以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由實(shí)施例1-G-04中制成的化合物G-04與N,N,N，-三甲基乙二胺制成目的物。'H畫NMR(400MHz，CD3OD)5(ppm):8.53(2H，brs),8.39(2H,brs)，8.09(2H,brs)，7.56-7.70(2H，m),4.27(2H,brs)，3.97(2H,brs),3.84(8H,d，J=26.3Hz),3.40-3.59(4H,m),3.11(3H,s)，3.05(6H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z488([M+H]+).639實(shí)施例l-G-903-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-N-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-苯甲酰胺(G-90)以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由實(shí)施例1-G-04中制成的化合物G-04與2-吡咯垸-l-基-乙胺制成目的物。^-NMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):8.56(lH,t,J:5.6Hz),8.46(2H，d,卜6.4Hz),8.36(lH,s)，8.08(lH,d,J=8.0Hz),7.92(lH,d,J=7.9Hz),7.83(2H，d，J=6.5Hz),7.59(lH,t,J=7.8Hz),4.11(2H,t，J=8.2Hz),3.75(8H,dd,J=16.1,4.8Hz),3.36-3.48(8H,m),2.60(2H,t，J=7.0Hz),1.62-1.75(4H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z500([M+H]+).實(shí)施例l-G-913-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡咯垸-l-基-乙基)-苯甲酰胺(G-91)以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03與2-吡咯垸-l-基-乙胺制成目的物。^-NMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):9.09(lH，d,卜2.6Hz)，8.60(lH,t,J=5.4Hz),8.36(lH,s),8.20-8.29(2H,m),8.08(lH,d，J=8.1Hz),7.92(lH,d,J=8.0Hz),7.59(lH，t,J=7.8Hz),7.37-7.47(lH,m),4.14(2H,t,J=8.2Hz),3.73(8H，dd，J=13.5,4.6Hz),3.40-3.48(2H，m)，3.36-3.40(2H,m)，2.55-2.77(6H,m),1.72(4H,brs).ESI(LC-MS正離子模式)m/z500([M+H]+).實(shí)施例l-G-92N-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-92)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage641</formula>以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例l-G-03中制成的化合物G-03與2-氨基-4,5-二甲基噻唑制成目的物。'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)5(ppm):9.45(lH，s)，8.66(lH,d，戶8.8Hz),8.55(lH,s)，8.49(lH,d，J=5.1Hz)，8.19(2H，d，J=8.8Hz)，7.91(lH,dd，J=8.6，5.3Hz),7.67(lH，t,J=7.8Hz),4.21(2H，t,J=8.1Hz)，3.77(8H,dd,J=21.0,5.0Hz)，3.42-3.48(2H,m),2.27(3H,s),2.21(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z514([M+H]+).實(shí)施例l-G-93N-茚滿-2-基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-93)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage641</formula>以與實(shí)施例l-G-05同樣的方法，由實(shí)施例1-G-04中制成的化合物G-04與茚滿-2-基胺制成目的物。'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)S(ppm):8.43-8.52(2H，m),8.38(lH，s),8.08(lH,d，J=10.6Hz),7.92-7.99(lH，m),7.84(2H，d，J=7,5Hz),7.24(3H,d,4,8Hz)，7.16(3H,d,J=3.5Hz),4.06-4.16(2H,m),3.69-3.82(8H，m),3.23-3.30(4H,m)，3.16(lH,d,J=5,3Hz),2.91-3.04(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z519([M+H]+).實(shí)施例l-G-94(3-羥基-哌啶-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-94)以與實(shí)施例1-G-05同樣的方法，由實(shí)施例1-G-04中制成的化合物G_04與3-羥基-哌啶制成目的物。iH-NMR(400MHz,DMSO陽d6)S(ppm):8.45(2H，d,卜6.0Hz),7.99(lH，d,J:7.8Hz)，7.90(lH,J=brs)，7.82(2H,d,J=6.4Hz),7.57(lH，t,J=7.7Hz),7.49(lH,brs),4.85-5,06(lH,m)，4.09(2H,t，J=8.2Hz),3.67-3.80(8H,m),3.45-3.60(2H，m)，3.20-3.29(2H,m),2.91-3.11(2H，m),1.35-1.93(4H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z487([M+H]+).實(shí)施例l-H以下記載的實(shí)施例1-H-31的步驟A中所使用的雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺是按照后述的實(shí)施例l-J-02制成得。另外，以下記載的實(shí)施例l-H-02、1-H-08至10、l-H-13至20、l-H-24至30中，對(duì)該制成的反應(yīng)粗生成物再進(jìn)行使用了含有三氟乙酸的展開溶劑的HPLC，而制成目的化合物的三氟乙酸鹽。實(shí)施例1-H-017-(2-氯-妣啶-4-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶三氟乙酸鹽(H-01)在氮?dú)鈿夥罩袑浠c(844mg,60n/。礦物油分散，21.1mmol)裝于干燥的燒瓶中，再以注射器依序加入無水四氫呋喃(75mL)及4-氨基-2-氯吡啶(648mg,5.06mmo1)。將該混合物加熱回流1.5小時(shí)后，再加入實(shí)施例1-A-01的步驟C中制成的化合物4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]嗎啉(1.55g,4.22mmo1)。之后再加熱回流1.5小時(shí)，然后冷卻反應(yīng)混合物并緩緩滴入冰水中。將析出的沉淀物過濾，制成目的物的淡褐色固體(808mg,49。/。收率)。濾液再以乙酸乙酯(30mL)萃取三次，將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥后減壓蒸餾去除溶劑。將制成的粗生成物重結(jié)晶(乙酸乙酯)，制成目的物的淡褐色固體(250mg,15。/。收率,合計(jì)64%)。'H-畫R(400MHz,DMSO-d6)5(ppm)8.27(lH，d,J:6.40Hz),7.85-7.96(2H,m)，7.36-7.56(3H,m)，7.06(lH,d,J=2.38Hz),4.10(2H，t,J=8.14Hz)，3.82(3H，s),3.68-3.78(8H,m),3.27-3.34(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z424[M+H].實(shí)施例1-H-023-(7-[2-(3-羥基-丙氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜苯酚三氟乙酸鹽(H-02)將實(shí)施例1-H-01制成的化合物H-01(70mg,0.165mmol)溶于1,3-丙醇胺(2mL)中，再于保護(hù)管(shieldtube)中于18(TC加熱16小時(shí)。該混合物冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(4mL)，并以乙酸乙酯(5mL)萃取3次。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥、減壓蒸餾去除溶劑后制成黃色〔〕643油狀物(80mg)。再將該粗生成物(80mg)的二甲基甲酰胺(lmL)溶液于15(TC中加熱，以15分鐘為間隔分3次加入乙硫醇鈉(275mg,3.3mmo1)。再于150。C下加熱15分鐘后，冷卻并加入水(lmL)。以乙酸乙酯(2mL)萃取后，分離該有機(jī)層，再減壓濃縮。以制備式HPLC精制該制成的粗生成物，即制成目的物的三氟乙酸鹽的淡黃色固體(9mg，收率10%)。'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)S(ppm)12.54(lH,br.s.),9.64(lH,s),8.11(lH，br.s.)，7.88(lH,d，J=7.32Hz),7.6(lH，br.s.),7.22-7.44(3H,m),7.06(lH,br.s.),6.85-6.92(lH，m),6.55(lH,br.s.),4.69(lH,br.s.),4.12(2H，t,J=7.87Hz),3.68-3.83(8H,m),3.52(2H，t，J=5.95Hz),3.29-3.33(4H,m),1.70-1.82(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z449[M+H].實(shí)施例1-H-033-{7-[2-(異丁基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5&吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(H-03)將實(shí)施例l-H-01制成的化合物H-01(70mg,0.165mmol)、正丁醇(1.5mL)、N-甲基異丁胺(0.2mL)與三氟甲磺酸1-丁基-3-甲基咪唑镥類(1滴)在微波管中混合，經(jīng)微波(300W，210。C,280psi)照射3小時(shí)。將混合物冷卻至室溫后，再加入乙酸乙酯(3mL)，將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(3mL)洗凈。有機(jī)層經(jīng)減壓蒸餾去除溶劑，即制成褐色油狀物(45mg,收率57。/。)。再將該粗生成物(45mg)的二甲基甲酰胺(lmL)溶液在150。C中加熱，以15分鐘為間隔分3次加入乙硫醇鈉(275mg,3.3mmo1)。再于15(TC加熱15分鐘后，冷卻并加入水(lmL)。過濾析出的沉淀物后，用冷卻的二乙醚洗凈，制成目的物的淡黃色固體(25mg,收率33。/。)。^-NMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm)7.96(lH，d,P5.85Hz),7.37(1H,s),7.23-7.33(2H,m),7.13(lH,s),6.93(lH,d,J=5.85Hz)，6.83(lH，d，J=7.68Hz),4.06(2H,t,J=8.32Hz),3.72(8H,dd，J=19.49,5.03Hz),3.37(2H,d,J=7.50Hz),3.25(2H，t,J=8.23Hz)，3.00(3H,s),1.97-2.1l(lH，m)，0.85(6H，d,J=6.77Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z461[M+H].實(shí)施例l-H-043-{7_[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜苯酚(H-04)以與實(shí)施例l-H-03同樣的方法，由N-乙基哌嗪制成目的物。'H-NMR(250MHz,DMSO-d6)5(ppm)9.59(lH，s)8.02(lH,d,^5.8Hz)7.22-7.48(4H,m)7.09(lH,dd,J=5.4,l.lHz)6.85(lH，d,J=7.6Hz)4.07(2H，t,J=8.3Hz)3.73(8H，d，J=4.3Hz)3.47(4H，t,J=4.8Hz)3.21-3.31(2H,m)2.42-2.48(4H,m)2,36(2H，q，J=7.lHz)l.04(3H,t,J=7.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z488[M+H].實(shí)施例l-H-054'-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,4,5，6-四氫-2^1-[1,2，]聯(lián)吡啶-4-醇(11-05)以與實(shí)施例l-H-03同樣的方法，由4-羥基哌啶制成目的物。'H-NMR(360MHz,CD3OD)5(ppm)7.95(lH,d,^5.9Hz),7.61(lH,s)，7.40(lH,s),7.32(lH，d，J=7.7Hz),7.25(lH，t，J=7.8Hz)，6.79-6.93(2H,m),3.90-4.06(4H,m),3.81-3.87(lH，m),3.77(8H，d，J=5.2Hz)，3.20(2H，t,J=8.1Hz),3.03-3.14(2H:m),1.85-1.97(2H,m),1.46-1.62(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z475[M+H].645實(shí)施例l-H-064陽[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-吡啶-2-醇(H-06)以與實(shí)施例1-H-03同樣的方法，由1M氫氧化鈉水溶液制成目的物。'H-NMR(400MHz,DMSO匿d6)S(ppm):7.38(lH,s)，7.24-7.34(4H，m)，6.85(lH,d，J=7.7Hz),6.20(lH,s)，3.99(2H,t,J=8.1Hz),3.67-3.74(8H，m),3.24(2H,t,J=8.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z392([M+H]+).實(shí)施例l-H-071-(4-{4-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基卜乙酮(H-07)以與實(shí)施例1-H-03同樣的方法，由N-乙?；哙褐瞥赡康奈?。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)5(ppm):8.04(lH,d，J=5.7Hz)，7.24-7.42(4H，m),7.17(lH，dd,J=5.9，1.7Hz),6.85(lH，dd,J=7.8,1.3Hz),4.08(2H，t，J=8.lHz)，3.68-3.80(8H，m),3.55(4H,s),3.45-3.50(2H,m),3.23-3.30(2H,m)，2.05(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z502([M+H]+).實(shí)施例l-H-083-(7-[2-(2-羥基-乙氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜苯酚三氟乙酸鹽(H-08)646以與實(shí)施例l-H-03同樣的方法，由2-羥基乙胺制成目的物。^-NMR(400MHz，DMSO-d6)S(ppm):9.65(lH,brs),8.20(lH,brs),7.88(lH,d,J=7.5Hz),7.69(lH，brs),7.26-7.42(3H，m),7.11(lH,brs),6，89(lH,d，J=7.9Hz),4.12(2H,t,J=8.0Hz),3.74(8H,dd,J=12.3,3.7Hz),3.62(2H,t，J=5.4Hz),3.27-3.42(4H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z435([M+H]+).實(shí)施例1-H-093-(7-[2-(2-羥基-丙氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基l苯酚三氟乙酸鹽(H-09)以與實(shí)施例1-H-03同樣的方法，由l-氨基-丙垸-2-醇制成目的物。^-NMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):12.53(lH,brs),9.66(lH,brs),8.13(1H,brs),7.90(lH,d,J=7.5Hz),7.72(lH,brs),7.25-7.46(3H,m),7.10(lH,brs),6.89(lH,d,J=7.9Hz),4.12(2H，t,J=8.1Hz)，3.83-3.92(lH,m),3.69-3.81(8H,m),3.27-3.36(3H，m),3.12-3.22(1H,m),1.15(3H,d,J=6.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z449([M+H]+).實(shí)施例1-H-103-{7-[2-(2-羥基-1-甲基-乙氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜苯酚三氟乙酸鹽(H-10)647以與實(shí)施例1-H-03同樣的方法，由2-氨基-丙烷-l-醇制成目的物。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):12.44(lH,brs)，9.66(lH,s),7.98(1H,brs),7.88(lH，d，J=7.3Hz),7.74(lH,brs)，7.27-7.43(3H，m)，7.03(lH,brs)，6.89(lH，d,J=10.4Hz),6.57(lH,brs)，4.11(2H，t,J=8.1Hz),3.66-3.87(9H,m)，3.50-3.57(lH，m)，3,41-3,47(lH,m),3.30-3.33(2H，m),1.18(3H,d,J=6.4Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z449([M+H]+).實(shí)施例l-H-ll4'-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，4,5,6-四氫-211-[1,2，]聯(lián)吡啶-3-醇(11-11)以與實(shí)施例1-H-03同樣的方法，由3-羥基哌啶制成目的物。^-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):9.68(lH,brs),7.98(lH，d,J:5.9Hz),7,52(lH,d，J=1.3Hz)，7.23-7.41(3H,m),6.81-6.90(2H,m),4.84(lH,brs),4.16(lH,dd,J=12.2，3.8Hz),3.99-4.10(3H，m),3.72(8H,dd,J=15.6，4.9Hz),3.47(lH，brs),3.26(2H,t,J=8.2Hz)，2.78-2.88(lH，m)，2.66(lH,dd,J=12.3,9.3Hz)，1.87誦1.95(lH,m)，1.65-1.75(lH，m),1.28-1.48(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z475([M+H]+).實(shí)施例l-H-123-{7-[2-(3-二甲基氨基-丙氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜苯酚(H-12)以與實(shí)施例1-H-03同樣的方法，由N,N-二甲基-丙烷-l,3-二胺制成目的物。'H-NMR(400MHz，DMSO畫d6)S(ppm):9.59(lH,brs),7.87(lH,d，J:5.9Hz)，7.21-7.41(3H,m)，7.04(lH,dd,J=6.0，1.7Hz),6.80-6.89(2H,m),6.34(lH,t,J=5.6Hz),4.01(2H,t,J=8,2Hz),3.65-3.79(8H,m),3.16-3.29(4H，m)，2.26(2H,t,J=7.0Hz),2.12(6H,s)，1.60-1.70(2H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z476([M+H]+).實(shí)施例l-H-133-卩-[2-(3-羥基-丙氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(H-13)使用3-羥基丙胺代替實(shí)施例1-H-03的N-甲基異丁胺，制成目的物。iH畫NMR(400MHz,DMSO畫d6)S(ppm):12.54(lH,brs),9.64(lH,s),8.11(1H，brs),7.88(lH,d，J=7.3Hz),7.69(lH,brs),7.22-7.44(3H,m)，7.06(lH,brs),6.85-6.92(lH,m),6.55(lH,brs),4.69(lH,brs),4.12(2H,t，J=7.9Hz),3.68-3.83(8H，m),3.52(2H，t,J=6.0Hz),3.29-3.33(4H,m),1.70-1.82(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z449([M+H]+).實(shí)施例l-H-143-(7-{2-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(H-14)649以與實(shí)施例1-H-03同樣的方法，由(2-羥基乙基)甲胺制成目的物。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):9.67(lH，brs),7.92(lH，d,戶7.3Hz),7.62(lH,brs)，7.24-7.43(4H,m),6.86畫6.93(lH,m)，4.19(2H，t,J=8.1Hz),3.75(8H，dd,J=17.4，5.0Hz),3.67(4H，s),3.34(2H,t,J=8.1Hz),3,19(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z449([M+H〗+).實(shí)施例l-H-15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage650</formula>3-(7-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(H-15)以與實(shí)施例1-H-03同樣的方法，由(2-甲氧基乙基)甲基胺制成目的物。、'H-NMR(400MHz,DMSO陽d6)S(ppm):12.52(lH，brs),9.65(lH,s)，7.92(1H,d,J=7.2Hz),7.61(lH,brs),7.25-7.44(3H,m),7.24(lH,brs)，6.86-6.92(lH,m)4.18(2H,t,J=8.0Hz),3.68-3.82(10H，m),3.57(2H,t，J=5.3Hz),3.33(2H，t,J=8.1Hz),3.27(3H,s),3.17(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z463([M+H]+).實(shí)施例1-H-163_(7-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-吡啶-4-基}-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(H-16)以與實(shí)施例1-H-03同樣的方法，由N,N-二甲基-N，-乙基-乙二胺制成目的物。'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)5(ppm):9.66(lH,brs),8.03(lH，d，卜6.8Hz)7.23隱7.50(3H,m)，7.07(lH，brs),6.84-6.92(lH,m),4.16(2H,t,J=8.1Hz),3.89(2H，t,J=6.7Hz),3.74(8H,dd,J=14.9,4.8Hz，)3.52-3.61(2H,m),3.28-3.39(4H,m)，2.88(6H，s)，1.16(3H，t,J=7.0Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z490([M+H]+).實(shí)施例l-H-173-{7-[2-((11)-2-羥基甲基-卩比咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉隱4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜苯酚三氟乙酸鹽(H-17)以與實(shí)施例1-H-03同樣的方法，由(R)-吡咯烷-2-基-甲醇制成目的物。iH-N癒(400MHz,DMSO畫d6)S(ppm):7.92(lH，d,風(fēng)5Hz),7.65(lH,brs)，7.27-7.43(3H,m),7.21(lH,brs)，6.89(lH,d,J=7.9Hz),4.13陽4.23(3H,m),3.75(8H，dd,J=15.7,4.8Hz),3.37-3.65(4H,m)，3.33(2H，t,J=8.1Hz)，1.94-2.16(4H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z475[M+H]+).實(shí)施例1-H-183-[2-嗎啉-4-基-7-(4-吡咯烷-1-基-3，4,5,6-四氫-2&[1，2，]聯(lián)吡啶-4，-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸鹽(H-18)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage652</formula>以與實(shí)施例1-H-03同樣的方法，由4-吡咯垸-l-基-哌啶制成目的物。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):10.13(lH,brs)，8.05(lH,d,^7.1Hz)，7.74(lH,brs),7.28-7.44(4H，m),6.89(lH,d，J=7.9Hz)，4.13-4.30(4H，m),3.75(8H,d，J=7.1Hz)，3.53-3.63(2H,m),3.39-3.49(lH,m),3.34(2H,t,J=8.1Hz),3.06-3.22(4H，m),2.21(2H,d,J=10.6Hz),1.97-2.08(2H,m),1.82-1.93(2H,m)，l.60-1.76(2H，m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z528([M+H]+).實(shí)施例l-H-193-(7-[2-(環(huán)己基甲基-氮基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(H-19)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage652</formula>以與實(shí)施例1-H-03同樣的方法，由C-環(huán)己基甲基胺制成目的物。'H-NMR(400MHz，DMSO畫d6)5(ppm):12.40(lH,brs),9.64(lH,s)，7.87(1H,d，J=7.3Hz)，7.24-7.45(3H，m),6.84-6.99(2H,m)，4.1l(2H,t,J=8.1Hz)，3.66-3.82(8H，m)，3.27-3.32(2H，m),3.13(2H,t，J=6.2Hz)，1.52-1.84(6H，m),1.10-l.33(3H,m),0.92-1.04(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z487([M+H]+).實(shí)施例l-H-203-{7-[2-(3,3-二甲基-丁基氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(H-20)〔N〕以與實(shí)施例l-H-03同樣的方法，由3,3-二甲基丁胺制成目的物。iH-NMR(400MHz，DMSO-d6)S(ppm):12.51(lH,brs),9.64(lH,brs)，8.09(lH,brs),7.89(lH,d,J=7.5Hz),7.75-7.86(lH,m)，7.25-7.48(3H,m),6.89(2H,d,J=6.6Hz),4.12(2H,t,J=8.1Hz)，3.64-3.86(8H，m),3.22-3.32(4H,m)，1.47-1.63(2H，m),0.96(9H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z475([M+H]+).實(shí)施例1-H-213-{7-[2-(異丁基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5&吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜苯酚(H-21)使用異丁基甲胺代替實(shí)施例1-H-03的N-甲基異丁胺，即制成目的物。^-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):7.96(lH，d,^5.9Hz),7.37(lH，s),7.23-7.33(2H,m),7.13(lH,s)，6.93(lH,d,J=5.9Hz),6.83(lH，d,J=7.7Hz),4.06(2H,t,J=8.3Hz),3.72(8H，dd,J=19.5，5.0Hz),3.37(2H,d,J=7.5Hz)，3.25(2H,t,J=8.2Hz),3.00(3H,s),1.97-2.11(lH，m),0.85(6H,d,J=6.8Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z461([M+H]+).實(shí)施例l-H-223-(7-{2-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-吡啶-4-基}-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(H-22)653以與實(shí)施例1-H-03同樣的方法，由甲基-(3-甲基-丁基)-胺制成目的物。^-NMR(400MHz,DMSO畫d6)S(ppm):7.97(lH，d,P5.7Hz)，7.38(lH，s)，7.23-7.34(2H,m),7.10(lH,s),6.94(lH,dd，J=5.7,1.8Hz),6.80-6.86(lH,m),4.05(2H，t,J=8.2Hz)，3.72(8H,dd,J=18.1,4.9Hz),3,51-3.59(2H,m),3.25(2H,t，J=8.2Hz)2.96(3H，s),1.48-1.60(lH,m)，1.36-1.45(2H，m)，0.91(6H,d,J=6.6Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z475([M+H]+).實(shí)施例l-H-231_{4-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-，密啶-7-基]-吡啶-2-基卜吡咯烷-3-醇(H-23)OH以與實(shí)施例l-H-03同樣的方法，由3-羥基吡咯垸制成目的物。^-NMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):7.96(lH,d，風(fēng)9Hz),7.39(1H，s),7.23-7.36(2H,m),7.11(lH,s),6.82-6.93(2H,m),4.98(1H,brs)，4.39(lH,brs),4.06(2H，t，J=8.1Hz),3.66-3.81(8H,m)，3.40-3.51(2H,m),3.21-3.31(4H,m),1.98-2.08(lH，m),1.85-1.94(lH,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z461([M+H]+).實(shí)施例l-H-243_{2_嗎啉_4_基-7_[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-6,7-二氫-5&吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜苯酚三氟乙酸鹽(H-24)654以與實(shí)施例1-H-03同樣的方法，由N-苯基哌嗪制成目的物。iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):8.03(lH,d,J:7.3Hz)，7.80(lH，brs)，7.21-7.44(6H,m),7.02(2H,d,J=8.9Hz),6.89(lH,d，J=9.0Hz)，6.84(lH，t,J=7.3Hz),4.15-4.24(2H,m),3.71-3.82(12H,m),3.30-3.40(6H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z536([M+H]+).實(shí)施例l-H-253-{7-[2-(環(huán)丙基甲基-丙基-氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(H-25)以與實(shí)施例1-H-03同樣的方法，由環(huán)丙基甲基丙胺制成目的物。^-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):9.66(lH，brs)，7.92(lH,d,風(fēng)3Hz),7.26-7.43(4H，m),6.89(lH,d，J=9.0Hz),4.20(2H,t,J=8.2Hz),3.68-3.84(8H，m),3.55(2H，t,J=7.7Hz)，3.46(2H，d,J=6.6Hz),3.28-3.33(2H,m)，1.55-1.68(2H,m),1.07-1.17(lH,m),0.91(3H,t，J=7.3Hz),0.51-0.58(2H，m),0.39(2H,q,J=4.8Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z487([M+H]+).實(shí)施例1-H-263-{7-[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(H-26)655以與實(shí)施例1-H-03同樣的方法，由2,6-二甲基嗎啉制成目的物。^腸NMR(400MHz，DMSO-d6)S(ppm):9.67(1H,brs),8.02(1H,d，J=7,1Hz),7.77(lH，brs),7.25-7.46(4H,m),6,89(lH,d,J=7.9Hz),4.19(2H,t,J=8,2Hz),3.98(2H，d，J=11.9Hz),3,68-3.82(10H,m),3.27-3.40(2H,m),2.68-2.79(2H,m)，l.18(6H,d，J=6.2Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z489([M+H]+).實(shí)施例l-H-273-(2-嗎啉-4-基-7-[2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-吡啶-4-基]-6，7-二氫-5H-口比咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜苯酚三氟乙酸鹽(H-27)以與實(shí)施例l-H-03同樣的方法，由3-嗎啉-4-基-丙胺制成目的物。'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)5(ppm):8.42(lH,brs)，7.95(lH,d，^7.3Hz),7.77(lH,brs),7.26-7.47(3H,m)，6.84-7.09(2H，m),4.13(2H,t,J=7.8Hz),3.99(1H，brs),3.70-3.82(8H,m)，3.46-3.58(8H，m),3.29-3.44(4H,m),3.10-3.24(2H,m)，l,92-2.06(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z518([M+H]+).實(shí)施例1-H-283-(7-[2-(茚滿-2-基氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(H-28)以與實(shí)施例1-H-03同樣的方法，由茚滿-2-基胺制成目的物。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):12.55(lH,brs),9.65(lH,s)，8.49(1H,brs),7.90-8.00(lH,m)，7.15-7.44(7H，m)，6.89(lH,d，J=7.9Hz)，4.42-4.59(lH,m),4.01-4.18(2H,m),3.55隱3.80(8H,m),3.38-3.47(2H,m),3.26隱3.30(2H，m)2.92(2H，dd,J=15.9，5.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z507([M+H]+).實(shí)施例1-H-293-{7-[2-(2，5-二氫-卩比咯-1-基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基l苯酚三氟乙酸鹽(H-29)以與實(shí)施例1-H-03同樣的方法，由2,5-二氫-lH-吡咯制成目的物。力-NMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):9.65(lH,s),7.97(lH,d,P7.3Hz),7.59-7.68(lH,m),7.26-7.44(4H,m)，6.89(lH,d,J=9.0Hz)，6.11(2H，s),4.33(4Hs),4.20(2H，t,J=8.0Hz),3.76(8H,dd，J=16.7,4.9Hz),3.27-3.32(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z443([M+H]+).實(shí)施例l-H-303-[7-(2-環(huán)己基氨基-卩比啶-4-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸鹽(H-30)657以與實(shí)施例1-H-03同樣的方法，由環(huán)己基胺制成目的物。'H-NMR(400MHz，匿SO-d6)S(ppm):9.66(lH，s),8.16(lH,brs),7.78-7.92(2H,m),7.23-7.44(3H,m),6.76-6.92(2H，m)，4.09(2H,t，J=8.1Hz),3.74(8H,d，J=6.8Hz)，3.56(lH，brs),3.25-3.33(2H，m)，1.87-1.97(2H,m),1.70-1.79(2H,m),1.09-1.43(6H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z473([M+H]+).實(shí)施例l-H-315-[2-嗎啉-4-基-7-(2-嗎啉-4-基-口比啶-4-基)-6,7-二氫-5-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(H-31)步驟A(5-[7-(2-氯-卩比啶-4-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺將雙-(4-甲氧基芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(1.65g)懸浮于二甲基甲酰胺(20mL)中，再加入2-氯-4-碘吡啶(805mg)、乙酸鈀(35mg)、三苯基膦(81mg)及磷酸鉀(1.95g)，一面照射超聲波一面充入氬氣IO分鐘。該反應(yīng)液再于IO(TC中攪拌1小時(shí)，冷卻至室溫后，加入水(50mL)?；旌弦涸僖砸宜嵋阴?100mL)、二氯甲烷(100mL)萃取，合并該有機(jī)層以飽和食鹽水洗凈后，以硫酸鈉干燥。過濾去除干燥劑后，濾液經(jīng)減壓濃縮，所得的殘?jiān)俳?jīng)硅658膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇=50/1)精制，殘?jiān)賾腋∮谝宜嵋阴?己烷(10mL/50mL)中。沉淀物經(jīng)過濾、己垸洗凈、減壓下干燥，即制成黃色粉末(1.75g,880/0)。!H畫NMR(300MHz，CDCl3)S(ppm):8,99(2H，s),8.27(lH，d，卜5.7Hz)，7.82(lH，d,J=1.9Hz),7.71(lH，dd，J=5.7，1.9Hz),7.20(4H,d，J=8.4Hz),6.86(4H，dJ=8.4Hz)，4.84(4H，s),4.08(2H,t,J=8.4Hz)，3.81-3.89(8H,m)，3.80(6H,s),3.36(2H,t,J=8.4Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z651[(M+H)+].雙-(4-甲氧基-芐基)-{5-[2-嗎啉-4-基-7-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-胺將步驟A制成的(5-[7-(2-氯-吡啶-4-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基卜雙-(4-甲氧基-芐基)-胺(50mg)、叔丁醇鈉(50mg)、二(亞芐基)丙酮鈀絡(luò)合物(6mg)懸浮于甲苯(1.5mL)溶液中，充入氬氣5分鐘。再加入嗎啉(10nL)、2,8，9-三異丁基-2,5,8，9-四氮雜-l-磷雜-二環(huán)[3.3.3]H^—碳烷(6.9mg)，于ll(TC下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入水(5mL)，并以二氯甲烷(10mLx2)萃取。合并該有機(jī)層后以飽和食鹽水洗凈、硫酸鈉干燥。過濾去除干燥劑后，濾液經(jīng)減壓濃縮，所得的殘?jiān)俳?jīng)硅膠柱色譜(二氯甲垸/甲醇=50/1)，即制成精制黃色無定形晶(46mg,85y。)。!H-NMR(300MHz,CDCl3)5(ppm):8.99(2H,s),8.14(lH，d，^6.2Hz)，7.40-7.46(lH,m),7.20(4H,d,J=8.4Hz),7.02-7.10(lH,m),6.86(4H,d,J=8.7Hz),4.84(4H，s),4.11(2H,t,J=8.4Hz),3.76-3.89(18H,m),3.55-3.62(4H,m),3.34(2H，t，J=8.4Hz).步驟B659ESI(LC-MS正離子模式)m/z702[(M+H)+].步驟C5-[2-嗎啉-4-基-7-(2-嗎啉-4-基-口比啶-4-基)-6,7-二氫-5-口比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage660</formula>將步驟B中制成的雙-(4-甲氧基-芐基H5-[2-嗎啉-4-基-7-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-6，7-二氫-5^吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-胺(48mg)在TFA(0.5mL)中于8(TC下攪拌2小時(shí)30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，經(jīng)減壓下蒸餾去除溶劑。將反應(yīng)液用碳酸氫鈉水溶液調(diào)為堿性(pH8至9)，并以二氯甲烷/甲醇(10/l,20mLx3)萃取。合并該有機(jī)層并以飽和食鹽水洗凈、硫酸鈉干燥。過濾去除干燥劑后，濾液經(jīng)減壓濃縮，所得的殘?jiān)俳?jīng)硅膠柱色譜(二氯甲垸/甲醇=20/1)精制，即制成黃色固體(16mg,510/0)。'H-NMR(300MHz,TFA畫d)S(ppm):9.24(2H,s)，8.04-8.10(2H,m),7.16-7.18(1H，m),4.53-4.58(2H，m),4.10匿4.26(12H,m),3.84-3.95(4H,m),3.45-3.51(2H,m).ESI(LC-MS正離子模式)m/z462[(M+H)+].實(shí)施例1-H-325-[7-(2-二甲基氨基乙氧基-吡啶-4-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(H-32)(5-{7-[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺步驟A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage661</formula>將60。/。油性氫化鈉(15mg，5當(dāng)量)與N，N-二甲基氨基乙醇(39pL,5當(dāng)量)加入甲苯(1.3mL)中，回流5分鐘后，在50。C中攪拌15分鐘。再加入實(shí)施例1-H-31的步驟A制成的(5-[7-(2-氯-卩比啶-4-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺(50mg)，回流一夜后，反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮。所得的殘?jiān)俳?jīng)硅膠柱色譜(二氯甲垸/甲醇=30/1至10/1)精制，即制成無色固體(54mg，100y。)。^-NMRpOOMHz'CDCW^ppmyS^QpHU^S.OSGHAJ-6.1Hz),7.77(lH，dd，J=6.1，1.9Hz),7.17-7.21(4H,m)，6.84-6.90(5H，m),4.84(4H，s)，4.56(2H,bs)，4.03-4.08(2H,m),3.80畫3.85(14H,m),3.30-3.35(2H,m),2.96(2H,brs),2.52(6H,brs).ESI(LC-MS正離子模式)m/z705[(M+H)+].5-[7-(2-二甲基氨基乙氧基-吡啶-4-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺以與實(shí)施例1-H-31的步驟C同樣的方法操作，再經(jīng)氨基硅膠柱色譜(二氯甲垸/甲醇=100/1)精制，即制成無色固體(12mg,36n/。)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage661</formula>'H-NMRpOOMHz^DCW^ppmV.S.SSpiisLS.C^ClH'cU-6.1Hz),7.76(lH，dd,J=6.1，1.9Hz),6.84-6.87(lH,m),5.31(2H,s),4.43-4.46(2H,m),4.01-4.07(2H,m)，3.84(8H,m)，3.27-3.32(2H,m),2.75-2.79(2H，m)，2.38(6H,s).步驟BESI(LC-MS正離子模式)m/z464[(M+H)+].實(shí)施例l-H-33N-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基卜N,N，，N，-三甲基-丙烷-l,3-二胺(H-33)/在實(shí)施例l-H-31的步驟B中，使用N，N，,N，-三甲基-丙烷-l,3-二胺代替嗎啉，再以同樣的操作進(jìn)行反應(yīng)，之后以與實(shí)施例1-H-31的步驟C同樣的操作進(jìn)行反應(yīng)，即制成目的化合物。H-NMRR(CDCl3)5(ppm):8.89(2H,s)，8.08(lH,d,J:5.7Hz)，7.11(lH，s)，6.88(lH,dd,J=5.7H,1.9Hz)，1.9Hz),5.26(2H，s),4.09(2H，m),3.83(8H，m)，3.61(2H,m),3.28(2H,m),3.06(3H,s)，2.31(2H,m),2.22(6H,s),1.78(2H，m).LCMS(ESI+)m/z491([M+H]+).實(shí)施例1-H-345-{7-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(H-34)在實(shí)施例1-H-31的步驟B中，使用4-乙基-哌嗪代替嗎啉，再以同樣的操作進(jìn)行反應(yīng)，之后以與實(shí)施例1-H-31的步驟C同樣的操作進(jìn)行反應(yīng)，即制成目的化合物。'H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.89(2H,s),8.13(lH,d,J-5.7Hz),7,43(lH,s),6.92(lH,d,J=5.3Hz)，5.26(2H,s)，4.09(2H,m)，3.83(8H,m)，3.63(4H,m),3.29(2H,m),2.65(4H，m),2.64(2H,m),1.17(3H,m).LCMS(ESI+)m/z489([M+H]+).實(shí)施例1-H-35(4'-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3,4,5,6-四氫-211-[1，2，]聯(lián)吡啶-4-基}-二甲基-胺(11-35)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage663</formula>在實(shí)施例1-H-31的步驟B中，使用4-二甲基氨基-哌啶代替嗎啉，再以同樣的操作進(jìn)行反應(yīng)，之后以與實(shí)施例1-H-31的步驟C同樣的操作進(jìn)行反應(yīng)，即制成目的化合物。^-NMR(CDCl3)S(ppm):8.89(2H,s)，8.11(lH,d,^5.7Hz),7.49(lH,s),6.83(lH,d,J=5.3Hz),5.23(2H,s),4.35(2H,m)，4.09(2H,m),3.83(8H,m),3.29(2H，m),2.86(2H,m)，2.31(6H,s),1.91(2H,m)，1.53(2H,m).LCMS(ESI+)m/z503([M+H]+).實(shí)施例1-H-365-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(H-36)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage663</formula>在實(shí)施例1-H-31的步驟B中，使用1-甲基-哌嗪代替嗎啉，再以同樣的操作進(jìn)行反應(yīng)，之后以與實(shí)施例1-H-31的步驟C同樣的操作進(jìn)行反應(yīng)，即制成目的化合物。'H-NMR(CDCl3)5(ppm):8.89(2H,s),8.13(lH,d,風(fēng)lHz),7.42(lH,s),6.93(lH,m)，5.24(2H，s),4.09(2H,t,J=7.6Hz),3.83(8H，m)，3.67(4H,m),3.29(2H,t,J=7.6Hz),2.65(4H,m),2.43(3H，s).LCMS(ESI+)m/z475([M+H]+).實(shí)施例1-1以下記載的實(shí)施例1-1-01中所使用的雙-(4-甲氧基-節(jié)基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺是按照后述的實(shí)施例1-J-02制成的。實(shí)施例l小OlN-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲磺酰胺(1-01)將雙-(4—甲氧基芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(162mg)、乙酸鈀(1.0mg,0.015當(dāng)量)、S-Phos(3.7mg，0.03當(dāng)量)、3-碘化硝基苯(82mg，1.1當(dāng)量)、磷酸鉀(128mg,2當(dāng)量)加入二甲基甲酰胺(3mL)中，再于氬氣氣流下、IO(TC下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入水(20ml)，過濾生成的沉淀物，再以乙醚洗凈，制成雙-(4-甲氧基-芐基)-{5-[2-嗎啉-4-基-7-(3-硝基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基r胺的黃色粉末(138mg,70。/Q)。再將上述黃色粉末懸浮于乙醇/水(5mL/5mL)中，加入亞硫酸氫鈉(l10mg,3當(dāng)量)回流3小時(shí)。反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮后，以水(20mL)稀釋，過濾生成的沉淀物，經(jīng)干燥后即制成{5-[7-(3-氨基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫664-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-雙-(4-甲氧基-芐基)-胺的黃色粉末(122mg,93%)。再將上述黃色粉末(50mg)溶于吡啶(lmL)中，加入甲磺酰氯(13pL,2當(dāng)量)并攪拌5小時(shí)。再加入飽和氯化銨水溶液(10mL)后，以乙酸乙酯(10mLX2)萃取，合并該有機(jī)層以飽和食鹽水洗凈后，以硫酸鈉干燥。過濾去除干燥劑后，減壓濃縮濾液，所得的殘?jiān)俳?jīng)氨基硅膠柱色譜(二氯甲烷)精制，即制成N-[3-(4-口-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基卜2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-苯基]-甲磺酰胺的淡黃色固體(38]^,68%)。再將上述固體(38mg)溶于三氟乙酸(2mL)中，于N-乙酰半胱氨酸(20mg,2.2當(dāng)量)存在下回流5小時(shí)。反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮后，所得的殘?jiān)僖约状?50(^L)、水(3mL)稀釋，生成的沉淀物經(jīng)過濾、乙醚洗凈，即制成標(biāo)記化合物的灰白色粉末(24mg,96%)。'H-NMR(DMSO-d6)3(ppm):8.81(2H，s),7.81(lH,s)，7.37(lH，d,J-7.7Hz),7.27(lH,t,J=8.1Hz),7.09(2H,s),6.81(lH,d,J=7.7Hz),4.05(2H，t,J=8.6Hz),3.75-3.65(8H,m),3.28(2H,t,J=8.6Hz)，2.92(3H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z469[(M+H)+].以下的化合物可以與上述的各實(shí)施例同樣的方法合成。665<table>tableseeoriginaldocumentpage666</column></row><table>〔:〕4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羥酸甲酰胺1-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-丙烷-l-酮3-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-苯甲酸甲酯3f3-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-^(3-氨基甲?；?丙基)-苯甲酰胺2-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-噻唑-5-羧酸酰胺$2-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-噻唑-5-羧酸酰胺02-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-噻唑-5-基胺667<table>tableseeoriginaldocumentpage668</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage669</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage670</column></row><table>[5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-肼22-(2-嗎啉-4-基-4-吡啶-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-噻唑-5-羧酸酰胺2-(2-嗎啉-4-基-4-吡啶-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基)-噻唑-4-羧酸酰胺sU、夕N5-(2-嗎啉-4-基-4-卩比啶-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-噻唑-2-基胺〔O〕5-(2-嗎啉-4-基-4-吡啶-4-基-7-{4-[4-(2,2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基甲基]-苯基}-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺以下，記載制備本發(fā)明式(I)化合物時(shí)所使用的中間體化合物的制造方法。實(shí)施例1-J-014-(3-叔丁氧基苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(J-01)步驟Al([6-氯-5-(2-氯乙基)-2-嗎啉-4-基]-嘧啶-4-基-(4-甲氧基芐基)-胺(J-01-A1)671將實(shí)施例1-B-01的步驟B中制成的4-[4，6-二氯-5-(2-氯乙基)-嘧啶-2-基]-嗎啉(2.9§)、4-甲氧基芐胺(1.911^)及二異丙基乙胺(3.400110溶于乙腈(40mL)中，回流10小時(shí)。再加入4-甲氧基芐胺(0.64mL)及二異丙基乙胺(0.85mL)后回流1小時(shí)。溶劑經(jīng)減壓濃縮后，將殘?jiān)苡谝宜嵋阴?150mL)中，并以飽和氯化銨水溶液(200mL)、飽和食鹽水(200mL)洗凈，以硫酸鈉干燥。過濾去除干燥劑，并濃縮，所得的殘?jiān)俳?jīng)硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇=100/0至100/l灘制，即制成目的物的黃色固體(2.13g,550/0)。'H-NMR(270MHz，CDCl3)5(ppm):7.23(2H，d,^8.7Hz),6.87(2H,d,J-8.7Hz),5.16(lH，t，J=5.4Hz)，4.55(2H,d,J=5.4Hz),3.80(3H,s),3.68-3.78(8H,m),3,62(2H,t,J=7.3Hz),2.91(2H，t,J=7.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z361[(M+H)+].{[6-氯-5-(2-氯乙基)-2-嗎啉-4-基]-嘧啶-4-基-(2,4-二甲氧基芐基)-胺(J-01-A2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage672</formula>以與步驟Al同樣的方法，以4-[4，6-二氯-5-(2-氯乙基)-嘧啶-2-基]-嗎啉與2，4-二甲氧基節(jié)胺制成目的物的黃色固體。步驟A2'H-NMR(270MHz,CDa3)S(ppm):7.16(lH，d,J=8.2Hz)，6.48(lH,d，J=2.3Hz),6.42(lH,dd,J=8.2，2.3Hz),5.43(lH,t,J=5.6Hz)，4.52(2H,d,J=5.6Hz),3.86(3H,s)，3.80(3H,s),3.70-3.77(8H，m),3.55(2H,t，J=7.6Hz)，2.89(2H，t,J=7.6Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z427[(M+H)+].4一氯-7-(4-甲氧基芐基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(J-01-B1)將上述制成的化合物J-01-Al(2.30g)溶于乙腈(2卯mL)中，再加入碳酸銫(5.65g)與碘化鈉(1.83g)，并回流10小時(shí)。反應(yīng)液以水(200mL)稀釋后，以乙酸乙酯(200mLx2)萃取。將有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗凈后，以硫酸鈉干燥，過濾去除干燥劑后，濾液再經(jīng)減壓濃縮，即制成淡黃色粉末(2.10g)。粗生成物不經(jīng)精制，直接使用于后續(xù)反應(yīng)中。]H-NMR(270MHz,CDCl3)5(ppm):7.19(2H,d,J-8.5Hz),6.86(2H,d,卜8,5Hz)，4.48(2H,s),3.80(3H，s)，3.70-3.80(8H,m)，3.43(2H,t,J=8.4Hz),2.87(2H,t,J=8.4Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z361[(M+H)+].4-氯-7-(2，4-二甲氧基芐基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(J-01-B2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage673</formula>以與步驟B1同樣的方法，由上述所得的化合物J-01-A2制成目的物的淡黃色粉末。粗生成物不經(jīng)精制，直接使用于后續(xù)反應(yīng)中。^-NMR(270MHz，CDCl3)5(ppm):7.14(lH,d，卜7.9Hz),6.46(lH，d,J:2.2Hz),6.42(lH,dd，J=7.9，2.2Hz),4.49(2H,s),3.81(3H,s),3.80(3H,s),3.61-3.81(8H,m)，3.50(2H,t,J=8.7Hz),2.86(2H,t,J=8.7Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z391[(M+H)+].步驟C4-氯-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(J-01-C)將上述制成的化合物J-01-Bl(1.87g)溶于三氟乙酸(5.2mL)中，加入濃硫酸(290pL，1.05當(dāng)量)并回流3小時(shí)。將過剰的溶劑經(jīng)減壓濃縮而得的殘?jiān)尤氲奖?約25mL)中，再于冰冷中以5M氫氧化鈉中和。反應(yīng)液以乙酸乙酯/四氫呋喃(4/l，150mL)萃取2次，該有機(jī)層以飽和食鹽水洗凈后，以硫酸鈉干燥。過濾去除干燥劑后，將濾液減壓濃縮，即制成淡褐色粉末(1.78g)。粗生成物不經(jīng)精制，直接使用于后續(xù)反應(yīng)中。將上述中制備的化合物J-01-B2(2.6g)溶于三氟乙酸(6.7mL)中，再回流1小時(shí)。將過剰的溶劑經(jīng)減壓濃縮而得的殘?jiān)尤氡?約70mL)中，于冰冷中以飽和碳酸氫鈉水溶液中和。將制成的沉淀物過濾、水洗后，與甲苯共沸，再在減壓下干燥，即制成紫色粉末(2.94g)。粗生成物不經(jīng)精制，直接使用于后續(xù)反應(yīng)中。^-NMR(270MHz,CDCl3)5(ppm):4.91(lH，brs),3.70(8H，s),3.64(2H，tJ=8.4Hz),2.99(2H，t,J=8.4Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z241[(M+H)+].步驟Dl-(4-氯-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-乙酮(J-01-D)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage675</formula>將上述制備的化合物J-01-C(2.94g)、二甲基氨基吡啶(28mg)及吡啶(2.48mL)加入乙腈(50mL)中，再于冰冷中緩緩滴入乙酰氯(1.67mL)。使反應(yīng)液上升至室溫后再攪拌30分鐘。該反應(yīng)液再以水(200mL)與乙酸乙酯(200mL)稀釋，以沸石過濾去除不溶物，并以乙酸乙酯洗凈該沸石填充物。該濾液經(jīng)分離其有機(jī)層，水層以乙酸乙酯(200mL)萃取。合并該有機(jī)層并經(jīng)飽和食鹽水洗凈后，以硫酸鈉干燥。過濾去除干燥劑后，將濾液經(jīng)減壓濃縮而得的殘?jiān)儆霉枘z柱色譜(乙酸乙酯/己垸=3/0至2/1)精制，即制成淡黃色粉末的目的物(1.67g)。^-NMRpyOMHz'CDClO^ppm^.tMpHA^S.SHzP^S-3,78(8H，brs),2.92(2H，t，風(fēng)5Hz)，2.62(3H，s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z283[(M+H)+].1-[4-(3-叔丁氧基苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-乙酮(J-01-E)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage675</formula>將上述制成的化合物J-01-D(2.94g)、乙酸鈀(23mg)、S-Phos(87mg)、磷酸鉀(6.61g)及3-叔丁氧基苯基硼酸頻那醇酯(3.15g)溶于二甲基甲酰胺(20mL)中，超聲波照射下減壓、更換氬氣3次。該反應(yīng)液再于10(TC中攪拌1小時(shí)，經(jīng)放冷后用乙酸乙酯/水(100mL/150mL)稀釋，分離該有步驟E機(jī)層。水層用乙酸乙酯(150mLx2)萃取，將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，以硫酸鈉干燥。過濾去除干燥劑后，將濾液經(jīng)減壓濃縮而得的殘?jiān)俳?jīng)硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷=3/0至2/1)精制，即制成無色固體(3.5g，85%)。^-NMR(270MHz,CDCl3)S(ppm):7,59(lH,d，卜7.9Hz),7.49(lH,U^1.9Hz)，7.34(lH,t,J=7.9Hz),7.06(lH，dd,J=7.9,1.9Hz),4.05(2H,t，J=8.3Hz),3.73-3,86(8H，m)，3.16(2H,t，J=8.3Hz),2.69(3H,s),1.37(9H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z397[(M+H)+].步驟E4-(3-叔丁氧基苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5^吡咯并[2,3-(1]嘧啶(1-01)將上述制成的化合物(J-01-E)(3.5g)溶于甲醇(45mL)中，加入5M氫氧化鈉水溶液(3.8mL,2當(dāng)量)并回流1小時(shí)。反應(yīng)液經(jīng)放冷后，懸浮液中加入甲醇(50mL)以溶解不溶物，再于冰冷下用5M鹽酸(約4mL)中和。沉淀物經(jīng)過濾、水洗后，將制成的粉末于減壓下干燥，即制成無色粉末(2.87g，920/0)。^-NMR(270MHz,CDCl3)S(ppm):7.65(lH,m)，7.52(lH,m),7.34(1H,t,J=7.9Hz),7.03(lH,ddd,J=7.9,2.5,1.0Hz)，4.69(lH,brs),3,74-3.82(8H,m),3.65(2H,t,J=8.4Hz),3.26(2H，t,J=8.4Hz),1.38(9H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z355[(M+H)+].實(shí)施例l-J-02雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(J-02)步驟A1_(4-{2-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-嗎啉-4-基-5,6-二676氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-乙酮(J-02-A)0在上述制成的化合物J-01-D(300mg，1.06mmol,1.0當(dāng)量)、雙-(4-甲氧基芐基)-[5-(4,4，5,5-四甲基-[1,3，2]二氧雜硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]胺(538mg，1.17mmo1,1.1當(dāng)量)、乙酸鈀(2.4mg，0.0106mmol,lmo10/。)、S陽Phos(8.7mg,0.0212mmo1,2mol%)、磷酸鉀(450mg，2.12mmo1，2.0當(dāng)量)中加入二甲基甲酰胺(5mL)，再于照射超聲波下進(jìn)行脫氣。再于IOCTC下攪拌1.5小時(shí)后加入水并濾取固體，將其溶于二氯甲烷中，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后再經(jīng)柱色譜(二氯甲垸/甲醇=50/1)精制，即制成目的化合物的無色固體(560mg,收率91%)。!H-畫R(CDCl3)S(ppm):8.98(2H,s)，7.19(4H,d,J:8.8Hz)，6.85(4H,d,J:8.8Hz),4-84(4H，s)，4.10(2H,t,J=8.5Hz),3,84-3.76(8.0H,m)，3.80(6H,s),3.18(2H，t，J=8.5Hz),2.69(3.0H,s).ESI(LC-MS正離子模式)m/z582[(M+H)+].雙-(4-甲氧基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(J-02)步驟B677在上述制備的化合物J-02-A(335mg,0.576mmol)的四氫呋喃(12mL)溶液中加入5M氫氧化鈉水溶液(6mL)，并回流一夜。再于其中加入1N鹽酸中和，過濾生成的固體，再用乙腈洗凈，即制成目的化合物的無色固體(290mg,收率93%)。"H-NMR(CDCl3)S(ppm):8.97(2H，s)，7.18(4H,d,卜8.3Hz)，6.85(4H,d,卜8.3Hz),4.83(4H,s)，3.79(6H，s),3,79-3.73(8H，m),3.68(2H,t,風(fēng)3Hz),3.24(2H,t,J=8.3Hz).ESI(LC-MS正離子模式)m/z540[(M+H)+].[試驗(yàn)例1]對(duì)如式(I)所表示的本發(fā)明化合物，測(cè)定細(xì)胞增殖的抑制活性。癌678細(xì)胞增殖抑制活性是以株式會(huì)社同仁化學(xué)研究所制造的CellCountingKit-8測(cè)定。將由AmericanTypeCultureCollection(美國(guó)維吉尼亞洲)購(gòu)得的人類大腸癌細(xì)胞株HCT116，在96孔培養(yǎng)板的每1孔中各分注2000個(gè)細(xì)胞，再添加預(yù)定濃度的化合物后，于37t:、5%<:02環(huán)境下培養(yǎng)4日。在培養(yǎng)第4日時(shí)添加CellCountingKit-8的溶液，再按照試劑盒中所附的操作程序來測(cè)定吸光度(測(cè)定波長(zhǎng)450nm,參考波長(zhǎng)615nm)。以不含試驗(yàn)物質(zhì)時(shí)的測(cè)定值作為0%抑制，以不含試驗(yàn)物質(zhì)及細(xì)胞時(shí)的測(cè)定值作為100%抑制，計(jì)算2.5pM下抑制細(xì)胞增殖。/。。對(duì)于人類肺癌細(xì)胞株NCI-H460、人類前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C3也由AmericanTypeCultureCollection購(gòu)得，以測(cè)定癌細(xì)胞增殖抑制活性。以NCI-H460、PC3分別在96孔培養(yǎng)盤的每1孔中分注1000個(gè)、3000個(gè)，再如人類大腸癌細(xì)胞株進(jìn)行同樣的試驗(yàn)，計(jì)算2.5pM下抑制細(xì)胞增殖％。酶抑制活性及細(xì)胞增殖抑制活性如下表中所示。如表ll-l、11-2、11-3、11-4中所示，本發(fā)明化合物均顯示具有良好的酶抑制活性及細(xì)胞增殖抑制活性。<table>tableseeoriginaldocumentpage679</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage680</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage681</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage682</column></row><table>權(quán)利要求1.一種式(I)表示的化合物或醫(yī)藥上容許的鹽，式中，X為單鍵或選自-CO-、-SO2-、-CS-或-CH2-的連結(jié)基；Y表示單鍵或從選自苯、吡啶、嘧啶、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、喹啉、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并吡唑、萘、苯并噻吩的環(huán)所衍生的2價(jià)連結(jié)基，所述連結(jié)基為無取代或可在1至6個(gè)位置被-鹵素原子、-C1-6烷基或-OC1-6烷基取代；X及Y不同時(shí)為單鍵；Z為氫原子或選自下述A組的取代基；A組-C1-6烷基、乙炔基、-鹵代C1-6烷基、-Cyc、-C1-6亞烷基-OR、-C1-6亞烷基-COR、-C1-6亞烷基-COOR、-C1-6亞烷基-CONRR’、-C1-6亞烷基-NRR’、-C1-6亞烷基-Cyc、-C1-6亞烷基-CO-Cyc、-C1-6亞烷基-O-C1-6亞烷基-Cyc、-C1-6亞烷基-SO2R、-C1-6亞烷基-SO2-Cyc、-鹵素原子、-CN、-SO2R、-SO2-NRR’、-SO2-NR-Cyc、-SO2-NR-C1-6亞烷基-Cyc、-SO2-Cyc、-COR、-CO-Cyc、-CO-Cyc-C1-6亞烷基-Cyc、-CO-C1-6亞烷基-Cyc、-CO-Cyc-Cyc、-COOR、-CONRR’、-CONR-C1-6亞烷基-OR’、-CONR-C1-6亞烷基-CONR’R”、-CONR-Cyc、-CONR-C1-6亞烷基-Cyc、-OR、-O-烯丙基、-O-鹵代C1-6烷基、-O-C1-6亞烷基-NRR’、-O-C1-6亞烷基-CONRR’、-O-C1-6亞烷基-NRCOR’、-NRR’、-NH-NH2、-NRCOR’、-NRCO-Cyc、-NRCO-C1-6亞烷基-Cyc、-NRCO-C1-6亞烷基-OR’、-NR-C1-6亞烷基-COOR’、-NR-C1-6亞烷基-CONR’R”、-NR-C1-6亞烷基-NR’R”、-NR-C1-6亞烷基-NR’COR”、-NR-C1-6亞烷基-OR’、-NR-Cyc、-NR-Cyc-Cyc、-NR-Cyc-CO-Cyc、-NR-Cyc-CO-C1-6亞烷基-Cyc、-NR-Cyc-NR’-Cyc、-NR-Cyc-NR’-C1-6亞烷基-Cyc、-NR-C1-6亞烷基-Cyc、-NR-C1-6亞烷基-Cyc-CO-Cyc、-NR-C1-6亞烷基-Cyc-NR’-Cyc、-NRSO2R’、-S-C1-6亞烷基-CO-Cyc、-S-C1-6亞烷基-COOR’、-S-C1-6亞烷基-NRCOR’、及-S-C1-6亞烷基-CONRR’；m表示1或2的整數(shù)；R1為選自具有n個(gè)取代基T的下述組的環(huán)式取代基；A1、A2及A3各自獨(dú)立地選自NH、S或O；T表示選自以下B組的取代基；B組-Cyc、-C1-6烷基、-C1-6亞烷基-OR、-C1-6亞烷基-NRR’、-C1-6亞烷基-CONRR’、-C1-6亞烷基-NRCOR’、-C1-6亞烷基-Cyc、-OR、-O-鹵代C1-6烷基、-O-C1-6亞烷基-Cyc、-O-COOR、-O-COR、-O-CONRR’、-NRR’、-NR-C1-6亞烷基-NR’R”、-NR-C1-6亞烷基-OR’、-鹵素原子、-CO-Cyc、-CO-Cyc-Cyc、-CO-C1-6亞烷基-Cyc、-COOR、-COO-C1-6亞烷基-OR、-COO-C1-6亞烷基-NRR’、-COO-C1-6亞烷基-Cyc、-CONRR’、-CONR-C1-6亞烷基-OR’、-CONR-C1-6亞烷基-NR’R”、-CONR-C1-6亞烷基-CONR’R”、-CONR-Cyc、-CONR-C1-6亞烷基-Cyc、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-CN、及-NH-NH2；n表示0、1、2、3、4或5的整數(shù)，n為2至5時(shí)，基團(tuán)T可相同也可不同；所述A組及B組中，R、R’及R”各自獨(dú)立，為相同或不同，表示氫原子或-C1-6亞烷基，所述-C1-6亞烷基可被選自-OH、-O(C1-6烷基)、-COOH、-COO(C1-6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-NHCO(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)及-N(C1-6烷基)2的基團(tuán)取代；Cyc表示烴環(huán)或含氮雜環(huán)，所述烴環(huán)及含氮雜環(huán)可在1至3個(gè)位置被選自不為-H的-R、-CO-R、-COOR、-CONRR’、-NRCOR’、-鹵代C1-6烷基、鹵素原子、-OR、-O-鹵代C1-6烷基、-NRR’及-SO2R的基團(tuán)取代；所述A組及B組中，所述-C1-6亞烷基-可在1至3個(gè)位置被選自-C1-6烷基、-OH、-CONH2、-NH2、-NH(C1-6烷基)及-N(C1-6烷基)2的基團(tuán)取代；所述A組、B組及Cyc中，所述-NRR’、-NR’R”或-CONRR’的R、R’及R”可與鄰接的氮原子一起形成3至7元的含氮飽和烴環(huán)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或醫(yī)藥上容許的鹽，其中，所述Y為單鍵或選自以下的2價(jià)連結(jié)基，所述連結(jié)基為無取代或可在1至6個(gè)位置被-鹵素原子、《1.6垸基或-0<:1_6烷基取代，以下連結(jié)基組中，"*"表示與Z的結(jié)合YC(Yc^YqjYc4Yc^Yc.3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或醫(yī)藥上容許的鹽，其中，所述X為單鍵、-CO-或-CS-。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或醫(yī)藥上容許的鹽，其中，所述Y的連結(jié)基為無取代或?yàn)樵?或2個(gè)位置被-氟原子、-甲基或-甲氧基取代的連結(jié)基。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或醫(yī)藥上容許的鹽，其中，所述Y為單鍵或?yàn)檫x自Ya、Yb!、Yb2、Yb3或Yb4的權(quán)利要求2所述的連結(jié)基。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或醫(yī)藥上容許的鹽，其中，所述m為1。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或醫(yī)藥上容許的鹽，其中，所述n為0、1或2。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或醫(yī)藥上容許的鹽，其中，所述A組中的Cyc為從選自苯、萘、環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊垸、環(huán)己烷、螺[2.3]己垸、螺[3.3]庚垸、茚滿、四氫化萘、環(huán)丙烯、環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯；吡咯、吡唑、咪唑、三唑、聰唑、異螺唑、吲唑、噻唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嗨嗪、三嗪、吲哚、苯并咪唑、苯并隨唑、苯并噻唑、苯并吡唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、嘌呤、蝶啶、氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、咪唑啉、嗯唑啉、咪唑垸、嗨唑烷、噻嗪、哌啶、哌嗪、嗎啉、氮雜環(huán)庚烷的烴環(huán)或含氮雜環(huán)所衍生的1價(jià)或2價(jià)基團(tuán)，所述Cyc可在1至3個(gè)位置分別被-OH、-0((^.6垸基)、-0-d.6亞烷基-OH、-d.6烷基、-d.6亞烷基-OH、-氟化C"6烷基、-(300((:1.6烷基)、-CONH2、-CONH(dV烷基)、-CONCd.6烷基)2、-NH2、-NH(CL6垸基)、-N(d.6垸基)2、-802(<:1.6垸基)或-(:0((:1_6垸基)取代。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或醫(yī)藥上容許的鹽，其中，所述R'為Ra、Rb!、R山2、R,b3、Rc!、R^c"Rtc3、R^c"R!d、R^e或R,f，且As為S或O。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或醫(yī)藥上容許的鹽，其中，所述T的B組中的R、R'及R"相同或不同，為氫原子或-CL6垸基。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或醫(yī)藥上容許的鹽，其中，所述B組的Cyc為從選自苯、萘、環(huán)丙垸、環(huán)丁垸、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、螺[2.3]己烷、螺[3.3]庚垸、茚滿、四氫萘、環(huán)丙烯、環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯；吡咯、吡唑、咪唑、三唑、螺唑、異瞎唑、吲唑、噻唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嗨嗪、三嗪、吲哚、苯并咪唑、苯并U惡唑、苯并噻唑、苯并吡唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、嘌呤、蝶啶、氮雜環(huán)丙垸、氮雜環(huán)丁烷、吡咯垸、咪唑啉、驟唑啉、咪唑烷、隨唑烷、噻嗪、2,5-二氫吡咯、哌啶、哌嗪、嗎啉、氮雜環(huán)庚垸的烴環(huán)或含氮雜環(huán)所衍生的1價(jià)或2價(jià)基團(tuán)，所述Cyc為無取代或可在1至3個(gè)位置分別被-OH、-O(dV烷基)、-dv烷基、-NH2、-^^(31.6垸基)、-N(CL6烷基)2或-CO(Cl6院基)取代。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或醫(yī)藥上容許的鹽，其中，所述X為選自-CO-或-CS-的連結(jié)基；且所述Y為單鍵時(shí)，Z為選自以下的基團(tuán)-Cyc、-CL6亞垸基-Cyc、-C,-6亞烷基-CO-Cyc、-Cm亞烷基-0-d.6亞烷基-Cyc、-d-6亞烷基-S02-Cyc、-NRCO-Cyc、-NRCO-CL6亞烷基-Cyc、-NR-Cyc、-NR陽Cyc-Cyc、-NR-Cyc-CO-Cyc、誦NR-d.6亞烷基-Cyc-CO-Cyc誦、-NR-Cyc-CO-d.6亞烷基-Cyc、-NR-Cyc-NR，-Cyc、-NR-d.6亞烷基-Cyc-NR，-Cyc、-NR-Cyc-NR，-Ci.6亞烷基-Cyc、及^11-(:1.6亞烷基《丫0。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或醫(yī)藥上容許的鹽，其中，所述R1為選自以下取代基組的取代基14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或醫(yī)藥上容許的鹽，其中，所述R1為-3-羥基苯基或-2-氨基-嘧啶-5-基。15.—種選自以下化合物的化合物或醫(yī)藥上容許的鹽4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A-01);4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(A-02);5_[4_(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-吡啶-2-醇(A-03);4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(A-04);7-(lH-B引唑-5-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(A-05);7-(1H-苯并咪唑-5-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A-06);4-(3-甲氧基-苯基)-7-甲基-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A-07);4-(3-甲氧基-苯基)-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧錠(A-08);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚(A-09);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3^]嘧啶-4-基)-苯酚(A-10);5-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]陽吡啶-2-醇(A-ll);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(A-12);3-[7-(lH-吲唑-5-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚^-13);3-[7-(lH-苯并咪唑-5-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-14);3-(7-甲基-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-15);3-[7-(2誦甲基-卩比啶-4-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-16);3-[7-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-17);3-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-芐腈(A-18);3-[7-(2-甲基-喹啉-4-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-19);3-[7-(3-二甲氨基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-20);3-[2-嗎啉-4-基-7-(4-三氟甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-21);3-(2-嗎啉-4-基-7-鄰甲苯基-6，7-二氫-51"1-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚(A-22);3-[7-(2，4-二甲基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-23);3-[7-(3-二甲氨基-丙基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-24);3-[7-(4-異丙基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-25);3-[7-(3-氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸鹽(A-26);3-[7-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸鹽(A-27);3-[7-(2-氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸鹽(A-28);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-2-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-"嘧啶-4-基)-苯酚(A-29);3-[7-(5-甲基-卩比啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-30);3-[7-(4-氯-苯基)-2腸嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸鹽(A-31);2-氟-5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(A-32);2-氟-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(A-33);2-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-34);2-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-35);3-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1〗嘧啶-7-基]-丙烷-l-醇(A-36);2-嗎啉-4-基-4，7-二-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(A-37);2-嗎啉-4-基-4-卩比啶-3-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(A-38);N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-口比啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(A-39);N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(A-40);3-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5&吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基》-苯酚(A-41);3-{7-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基》-苯酚(A-42);3-[7-(4-二甲氨基-3,4，5，6-四氫-2H-[l,2，]聯(lián)吡啶-4，-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5&吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基]-苯酚(八-43);3-[2-嗎啉-4-基-7-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-44);3-(7-{2-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-司嘧啶-4-基)-苯酚(八-45);3-(7-{2-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚(八-46);3-[7-(4-二甲氨基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-47);N-(3-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲磺酰胺三氟乙酸鹽(A48);3_(2_嗎啉_4-基-7-噻唑-2-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-司嘧啶-4-基)-苯酚(A-49);3-[7-(4-甲磺?；?苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-50);4-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基〗-苯磺酰胺(A-51);3-(7-苯并噻唑-6-基-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(A-52);3-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-妣咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-苯磺酰胺(A-53);3_(2_嗎啉_4_基_8_吡啶_4-基-5,6，7，8-四氫-卩比啶并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚(A-54);5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(B-01);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-17);2陽嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-4-嘧啶-5-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B隱18);>^-[4-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-苯基]-甲磺酰胺(B-19);[2,6-二氟-3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-20);4-(lH-苯并咪唑-5-基)-2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-21);4-(lH-苯并咪唑-5-基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-22);[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5&吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-23);4-(2-甲氧基-卩比啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-24);4-(3-芐基氧基-2,6-二氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶(8-25);2,4-二氟-3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(B-26);4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-27);2-嗎啉-4-基-4，7-二-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-28);2-嗎啉-4-基-4-口比啶-4-基-7-口比啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-29);[4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-30);[4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-31);4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5^1-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-芐胺鹽酸鹽(B-32);4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-芐胺鹽酸鹽(B-33);2-氟-5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-芐腈(8-34);[2-氟-5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(8-35);[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-51^吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-36);2_嗎啉_4_基_7-吡啶-4-基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-37);2-嗎啉-4-基-7-吡徒-4-基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-38);4_(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5^1-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚(B-39);2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-40);2匿嗎啉-4-基-4-苯基隱7-吡啶-4-基漏6,7腸二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-41);5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-吡啶-2-醇(B-42);5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-吡啶-2-醇(B-43);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-吡旋-2-醇(B-44);5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-醇(B-45);3-(2-嗎啉-4-基-7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶4-基)-苯酚(B-46);3-[7-(2,4-二氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(8-47);4-(3-甲氧基-苯基)-7-(4-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-48);7-(4-甲氧基-芐基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(B-49);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(B-50);3-(2_嗎啉_4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5^1-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(B-51);2-氟-4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯胺(8-52);2,6-二氟-4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯胺(B-53);4_(2_嗎啉-4_基_7_吡啶_3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯胺(B-54);6-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-3-基胺(B-55);4-(3-羥基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-(乙氨基羰基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(C-01);1-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-乙酮(C-02);[4-(3-叔丁氧基苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基甲酮(C-03);[4-(3-羥基苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基甲酮(C-04);l-[4-(3-羥基苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]丙烷-l-酮(C-05);1-[4-(3-羥基苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-丙烷-l-酮(C-06);4-(3-叔丁氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-7-(甲苯-4-磺?；?-6，7-二氫-5&吡咯并[2,3-d]嘧啶(C-07);3-[2-嗎啉-4-基-7-(甲苯-4-磺?；?-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶一4-基]-苯酚(C-08);4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛(C-09);3-(7-甲磺?；?2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚(C-10);3-(7-乙磺酰基-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚(C-11);3-[2-嗎啉-4-基-7-(甲苯-2-磺?；?-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-12);[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-乙酸乙酯(C-13);3-(7-苯磺酰基-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚(C-14);3-[2-嗎啉-4-基-7-(噻吩-2-磺?；?-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-15);3-[7-(3-甲氧基-苯磺?；?-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-16);4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸苯酰胺(C畫17);4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(2,4-二氟-苯基)-酰胺(C-18);4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸對(duì)-甲苯酰胺(C-19);4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺(C-20);3-[7-(4—氟-苯磺?；?-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶一4-基]-苯酚(C-21);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>1-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-萘-l-基-乙酮(C-52);[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-噻吩-2-基-甲酮三氟乙酸鹽(C-53);苯并[b]噻吩-2-基-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-甲酮三氟乙酸鹽(C-54);4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸甲酰胺三氟乙酸鹽(C-55);4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸丁酰胺三氟乙酸鹽(C-56);3-[7-(丁垸-l-磺?；?-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(057);l-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-乙酮(D-01);5-(7-甲磺?；?2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-02);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酰胺(D-03);5-(7-乙基-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(0-04);5-(7-芐基-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-05);l-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-丙烷-1-酮(0-06);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-羧酸叔丁酰胺(0-07);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶一7-基]-苯甲酸甲酯(D-08);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶一7-基]-苯甲酸鈉鹽(D-09);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶一7-基]-苯甲酰胺(D-10);l-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶一7-基]-3-苯基丙垸-l-酮(D-ll);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶;基]-4-酮基-丁酸甲酯(D-12);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸異丙酰胺(D-13);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羧酸乙酰胺(D-14);4畫(2-氨基-嘧啶-5-基)陽2-嗎啉-4-基隱5,6-二氫-卩比咯并[2,3-"嘧啶-7-羧酸乙酯(D-15);(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶_7_基]_4_氟_苯基}_嗎啉_4_基_甲酮(0-16);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[5-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-17);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯基]-酰胺(D-18);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶_7_基]_^批啶_3_基甲基_苯甲酰胺(0-19);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)甲酮(0-20);{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-21);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮(0-22);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2,6-二氟-苯基]-酰胺(D-23);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-2，6-二氟-苯基]-酰胺(D-24);(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶_7_基]_4-甲基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮(0-25);5-卩—[4-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基r嘧啶-2-基胺(D-26);[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-€1]嘧啶-7-基]-苯基-甲酮(D-27);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸苯酰胺(D-28);{[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羰基]-氨基l乙酸乙酯(D-29);3-([4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羰基]-氨基}-丙酸乙酯(0-30);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸氨基甲?；谆?酰胺(D-31);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7畫羧酸(2-氨基甲?；?乙基)-酰胺(D-32);{[4_(2_氣基_嘧啶_5_基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羰基]-氨基l乙酸(D-33);3-U4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羰基]-氨基}-丙酸(0-34);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸(D-35);5-[7-(5-溴-卩比啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(0-36);5-[7-(6-氟-卩比啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(0-37);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酰胺(0-38);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2、-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，34]嘧啶-7-羧酸2-甲氧基-2-乙酯(D-39);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-"嘧啶-7-羧酸烯丙酯(D-40);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-^(2-二甲氨基-乙基)-苯甲酰胺(0-41);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-42);N陽(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基)-乙酰胺(D-43);N-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜甲磺酰胺(D-44);N-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-B比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基l乙酰胺(D-45);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-硫代羥酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺(D-46);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(D-47);N-(5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基卜N,N，，N，-三甲基-乙烷-l，2-二胺(D-48);5-(7-[6-(4-乙基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-49);5-(7-乙磺?；?2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-50);5-[2-嗎啉陽4-基誦7畫(丙垸-l-磺酰基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[W-d]嘧啶一4-基]-嘧啶-2-基胺(D-51);3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶一7-基]-苯甲酸甲酯(D-52);{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮(0-53);(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-54);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>l-(4-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-d〗嘧啶-7-基]-吡啶-2-基卜哌嗪-l-基)-乙酮(D-70);5-{7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5!^-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-71);5-{7-[6-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基p密啶-2-基胺(D-72);(5'-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,4,5,6-四氫-211-[1,2，]聯(lián)吡啶-4-基}-二甲基-胺(0-73);N-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基)-N,N，,N，-三甲基-乙烷-l,2-二胺(D-74);4，-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3，4,5，6-四氫-211-[1,2']聯(lián)吡啶-4-醇(0-75);[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-fl比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-76);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-司嘧啶-7-羧酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺(D-77);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2陽嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶隱7-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺(D-78);(5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基H4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-79);3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-^(3-羥基-丙基)-苯磺酰胺(0-80);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺(D-81);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺(D-82);{4-[4_(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-83);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺(D-84);(5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-嗎啉-4-基-甲酮(0-85);5-(7-[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-86);5-(7-[4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基H密啶-2-基胺(D-87);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸(l-甲基-哌啶-4-基)-酰胺(D-88);l-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶_7_基]_4_(4-乙基-哌嗪-1-基)-丁烷-1,4-二酮(0-89);l-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-嗎啉-4-基-丁烷-1，4-二酮(0-90);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶_7_基]_1^(3_二甲氨基_丙基)_苯甲酰胺(0-91);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-N-甲基-苯甲酰胺(D-92);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-1(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺(0-93);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-^(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(0-94);(5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并p，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-95);5-(7-[3-(4-乙基-哌嗪-l-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基p密啶-2-基胺(D-96);5陽"-[4-(4-乙基-哌嗪-l-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基！-嘧啶-2-基胺(D-97);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-^(3-羥基-丙基)-苯磺酰胺(0-98);3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-^(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺(0-99);274-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-^(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺(0-100);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-101);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-102);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-司嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-103);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-，密啶-7-羧酸[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-104);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(3-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(D-105);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸[3-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-苯基]-酰胺(D-106);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(D-107);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[4-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-苯基]-酰胺(D-108);l-(4-(5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基H應(yīng)嗪-l-基)-乙酮(D-109);5-[2-嗎啉-4-基-7畫(6曙嗎啉-4-基-口比啶-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-l10);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(0-111);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-0比咯并[2,3-d]嘧啶一7-基]-苯基)-哌嗪-l-基-甲酮(D-112);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶一7-基]-苯基H4-異丙基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-113);5-[7-(l-芐基氧基甲基-lH-苯并咪唑-5-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(0-114);5-[7-(m-苯并咪唑-5-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-115);N-(5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基》-N，N，,N，-三甲基-丙烷-l,3-二胺(D-116);(5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-B比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(0-117);2-(4-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯磺?；?-哌嗪-l-基)-乙醇(D-118);2-(4-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯磺?；?-哌嗪-l-基)-乙醇(D-119);{2_[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-噻唑-4-基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-120);(2-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-噻唑-4-基}-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(0-121);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸H-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-羰基]-苯基)-酰胺(D-122);3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)陽2-嗎啉-4-基畫5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶_7_基]_^(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(0-123);3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶_7_基]_^(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺(0-124);(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(0-125);5-[2-嗎啉-4-基-7-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-126);2-《4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯硫醇基卜l-(4-乙基-哌嗪-l-基)-乙酮(D-127);{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基-甲酮(0-128);5-(2-嗎啉-4-基-7-[3-(2-哌嗪-l-基-乙基)-苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-129);頁(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶_7_基]_4-甲基-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-130);5-(2-嗎啉-4-基-7-[4-(2-哌嗪-l-基-乙基)-苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-131);5-{2-嗎啉-4-基-7-[3-(哌嗪-1-磺?；?-苯基]-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基l嘧啶-2-基胺(D-132);5-(2-嗎啉-4-基-7-[4-(哌嗪-l-磺?；?-苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-133);1-[4-(2-{3-[4-(2曙氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜乙基)-哌嗪-l-基]-乙酮(D-134);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-甲基-酰胺(D-135);5-(7-{3-[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-136);{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶一7-基]-3-甲基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮(D-137);{4_[4_(2_氨基-嘧啶_5_基)_2_嗎啉_4_基_5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-138);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基]_^甲基_^(2_嗎啉_4-基-乙基)-苯甲酰胺(0-139);H隱[4-(2曙氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-140);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮(0-141);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶_7_基]_3-甲基-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-142);1-[4-(2-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并卩,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜乙基)-哌嗪-l-基]-乙酮(D-143);5-(7-{4-[2-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-144);30(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(0-145);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-146);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(0-147);(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-148);5-{7-[2-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-149);5-{7_[4_(4_乙基-哌嗪_1_磺?；?_2-氟-苯基]_2_嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-司嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(0-150);5-{7-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基-甲基)-2-氟-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-司嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(0-151);2-(4-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯磺?；愤哙?l-基)-乙醇(D-152);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸{3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-甲基-酰胺(0-153);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-(3-哌嗪-l-基-苯基)-酰胺(D-154);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-甲基-酰胺(D-155);l-(4-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基M-氟-芐基)-哌嗪-l-基)-乙酮(D-l56)5(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶_7_基]_2-甲基-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮(0-157);(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2畫嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-158);{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶_7-基]_2-甲基-苯基}-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(0-159);314-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺(D-160);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-(4-哌嗪-l-基-苯基)-酰胺(D-161);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-甲基-酰胺(0-162);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸甲基-苯基-酰胺(D-163);5-{7-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基H密啶-2-基胺(D-164);5-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺?；?-2-甲基-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-165);2-(4-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯磺?；?-哌嗪-l-基)-乙醇(D-166);2-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基氨基卜乙醇(D-167);3-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜l-哌嗪-l-基-丙垸-l-酮(D-168);3-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基)-l-(4-乙基-哌嗪-l-基)-丙烷-l-酮(D-169);3-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基)-l-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙烷-l-酮(D-170);2-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜l-哌嗪-l-基-乙酮(D-171);2-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜l-哌嗪-l-基-乙酮(D-172);5-[7-(2-氟-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-173);5-(2-嗎啉-4-基-7-鄰甲苯基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-174);5-(7國(guó)[2-氟-4-(哌嗪-l-磺?；?-苯基]陽2-嗎啉畫4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基p密啶-2-基胺(D-175);5-(7-[2-甲基-4-(哌嗪-l-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-176);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺(D-177);5-[7-(3-甲基-卩比啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-178);4隱[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]->[-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-苯甲酰胺(D-179);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸鄰甲苯酰胺(D-180);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-異丙基-苯基)-酰胺(D-181);2-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基H-(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙酮(D-182);2-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2，3-d〗嘧啶-7-基]-苯基)-l-(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙酮(D-183);2-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜l-(4-乙基-哌嗪-l-基)-乙酮(D-184);2-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜l-(4-乙基-哌嗪-l-基)-乙酮(D-185);2-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜l-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-乙酮(D-186);2-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基H-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-乙酮(D-187);3-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜l-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙垸-l-酮(D-188);3-0-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基H-哌嗪-l-基-丙垸-l-酮(D-189);3-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基)-l-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙垸-l-酮(D-190);3-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基H-(4-乙基-哌嗪-l-基)-丙垸-l-酮(D-191);3-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基H-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙垸-l-酮(D-192);5-[7-(4-甲基-P比啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-193);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(4-(甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙基]-氨基)-苯基)-酰胺(D-194);(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮(0-195);5-(7-[2-甲基-4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基》-嘧啶-2-基胺(D-196);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-^甲基-^(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(0-197);5陽(7-[2-氟-4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基H密啶-2-基胺(D-198);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基甲酮(0-199);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-200);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基H4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-201);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(0-202);(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶_7_基]_4-氟-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-203);5-[7-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-204);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-P比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3，>^二甲基-^(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(0-205);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-01]嘧啶-7-羧酸(4-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-苯基卜酰胺(D-206);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(4-[甲基-(3-嗎啉-4-基-丙基)-氨基]-苯基卜酰胺(D-207);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸[4-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-苯基]-酰胺(D-208);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶一7-基]-N-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(D-209);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸鄰甲苯酰胺(D-210);4-[4-(2畫氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫陽卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟->1-甲基-^(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(0-211);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,^二甲基-^(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(0-212);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-乙基-苯基)-酰胺(D-213);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-丙基-苯基)-酰胺(D-214);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基誦5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺(D-215);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7畫硫代羥酸苯酰胺(D-216);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氯-苯基)-酰胺(D-217);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D,-218);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-219);354-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-220);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-221);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸(2-氟-苯基)-酰胺(D-222);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸P-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-223);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-批咯并[2,3-司嘧啶-7-羧酸[H冬乙基-哌嗪-l-羰基)-l甲基-苯基]-酰胺(D-22化4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺(D-225);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-￡1]嘧啶-7-羧酸甲基-(3-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(D-226);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸甲基-(3-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-苯基卜酰胺(D-227);(5隱[4-(2-氨基-嘧啶-5陽基)-2-嗎啉畫4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-3-基}-嗎啉-4-基-甲酮(0-228);{5畫[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7_基]_吡啶_3_基}_(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-229);(5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-3-基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-230);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-231);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-232);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[3-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-233);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-P比咯并[2,3-d]嘧啶_7_基]_3_甲基_芐腈(1>234);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-01]嘧啶-7-硫代羥酸[3-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-235);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-司嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-236);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-5-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(D-237);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺(D-238);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[5-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-239);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(D-240);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺(D-241);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-242);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-司嘧啶-7-羧酸[2-甲基-3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-243);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-244);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-245);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基)-((2R,6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮(D-246);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羥酸[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-247);5-(7-[5-嗎啉-4-磺?；鵠-吡啶-3-基卜2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基H密啶-2-基胺(D-248);5-{7-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-吡啶-3-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5^吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(0-249);375-{7-[5-(4-乙基-哌嗪-1-磺?；?-吡啶-3-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(0-250);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-251);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-252);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-253);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-254);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-，密啶-7-硫代羥酸[2-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-255);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[2,6-二氟-4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-酰胺(D-256);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸[2,6-二氟-4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-257);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-B比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺(D-258);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-B比咯并[2,3-d]嘧啶_7_基]_3_甲基-N-P比啶-4-基甲基-苯甲酰胺(D-259);4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(0-260);4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-261);4陽(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7畫羧酸節(jié)基-甲基-酰胺(D-262);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸甲基-苯乙基-酰胺(D-263);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶_7_基]_^吡啶_4_基甲基_苯甲酰胺(0-264);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-265);5-(7-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基p密啶-2-基胺(D-266);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-吡咯烷-1-基-甲酮(0-267);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基卜哌嗪-1-基-甲酮(0-268);4-甲基-哌嗪-1-羧酸{3-[4-(2誦氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-苯基}-酰胺(0-269);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-1^噻唑-2-基-苯甲酰胺(0-270);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-P比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟->^口比啶-4-基甲基-苯甲酰胺(D-271);{4誦[4_(2-氨基=嘧啶-5陽基)-2-嗎啉-4陽基-5,6畫二氫國(guó)卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-氮雜環(huán)庚烷-1-基-甲酮(0-272);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉隱4-基曙5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(D-273);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-01]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(D-274);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2，3-，密啶-7-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺(D-275);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(4-甲基-卩比啶-3-基)-酰胺(D-276);N-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基卜異煙堿酰胺(D-277);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-278);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(D-279);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-01]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺(D-280);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺(D-281);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺(D-282);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-司嘧啶-7-羧酸(2,6-二甲基-苯基)-酰胺(D-283);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-284);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-285);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-286);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸3-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-芐酰胺(D-287);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-(4-嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-288);4畫(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-"嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺(D-289);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[5-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-290);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-酰胺(D-291);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-硫代羥酸[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-292);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-芐酰胺(D-293);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-乙基卜酰胺(D-294);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-，密啶-7-羧酸甲基-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-乙基}-酰胺(0-295);5-(7-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-乙基]-苯基}-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-296);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸甲基-[4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-芐基]-酰胺(D-297);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-芐基]-酰胺(D-298);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(4-二乙氨基-2-甲基-苯基)-酰胺(D-299);(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶_7-基]_4_甲氧基_苯基}_嗎啉_4_基-甲酮(1>300);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-^吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(0-301);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉隱4-基-5,6畫二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(D-302);3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶_7-基]_4_甲基_^批啶_3_基甲基-苯甲酰胺(1>303);3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶一7-基]-4-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(D-304);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-^吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(0-305);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-^(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(0-306);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮(0-307);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-嗎啉-4-基-吡啶-1-基)-甲酮(0-308);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氯-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮(0-309);41(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-氯-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮(0-310);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-B比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-311);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(4-甲基-聯(lián)苯-3-基)-酰胺(D-312);4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-5-吡啶-3-基-苯基)-酰胺(D-313);5-[2-嗎啉-4-基-7-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-314);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶誦7-基]-3-氟-苯基)-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-315);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-l-基)-甲酮(D-316);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶一7-基]-N—甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(D-317);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-^甲基-:^4匕啶-3-基甲基-苯甲酰胺(0-318);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶一7-基]-N—甲基-^(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(D-319);4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-^甲基-^(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(0-320);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-321);(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-322);5-(2-嗎啉-4-基-4-吡啶-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-嘧啶-2-基胺(D-323);{6隱[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-萘-2-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(0-324);5-{7-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(0-325);5-{7-[2-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5^1-吡咯并[2,3-"嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(0-326);5-(2-嗎啉-4-基-7-[4-(4-丙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基p嘧啶-2-基胺(D-327);5-{7-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-328);5-(7-{4-[4-(2-氟乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(0-329);5-(7-{4-[4-(4-氟丁基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-司嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(0-330);5-(2-嗎啉-4-基-7-{4-[4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基甲基]-苯基}-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基H密啶-2-基胺(D-332);5-{7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-萘-2-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(D-333);5-"-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基H密啶-2-基胺(D-334);5-[7-(2-氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-335);4-(3-乙氨基羰基氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(E-01);4-(3-甲氨基羰基氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(E-02);4-(3-乙酰氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(E-03);2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-[3-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯基]-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶(￡-04);2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-[3-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-苯基]-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-司嘧啶(￡-05);2-嗎啉_4-基-7_吡啶-4-基-4-[3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶(￡-06);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)芐腈(E-07);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)芐胺(E-08);^[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)芐基]乙酰胺(E-09);5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-吡咯垸-l-基甲基苯酚(E-10);2-二乙氨基甲基-5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯酚(E-ll);5-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2-哌啶-l-基甲基-苯酚(E-12);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯胺(F-01);3-(2-嗎啉-4-基-7-口比啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯(G-01);3_(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯(G-02);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酸(G-03);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸(G-04);N-(2-二甲氨基乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-05);N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-06);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(G-07);N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-口比啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-08);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-吡啶各基甲基-苯甲酰胺(G-09);N-(2-二甲氨基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-10);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺(G-ll);>^-(2-氨基甲酰基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5^吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-12);N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-13);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(G-14);N-異丁基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-15);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(G-16);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-丙基-苯甲酰胺(G—17);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-丙基-苯甲酰胺(G-18);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺(G-19);N-芐基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-20);N-(2-甲氧基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-21);N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-22);N-氨基甲?；谆?3-(2-嗎啉-4-基-7-妣啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-23);N-(2-氨基甲酰基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-24);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-苯乙基-苯甲酰胺(G-25);N-異丁基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-26);3_(2_嗎啉_4_基_7_吡啶_3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酸2-二甲氨基-乙酯(G-27);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5^吡咯并[2,3-"嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-28);4-(2-嗎啉-4-基-7-口比啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(G-29);N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-30);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-31);4陽(2-嗎啉曙4-基-7-卩比啶-3畫基-6,7-二氫陽511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯(G-32);4_(2_嗎啉_4_基_7_吡啶_4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-33);N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4-(2-嗎啉-4-基-7-P比啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-34);N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4-(2-嗎啉-4-基-7-妣啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-35);4-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-36);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酸2-二甲氨基-乙酯(G-37);46N,N-二甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-妣啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d〗嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-38);N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-39);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-苯基-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-40);N-(3-二甲氨基-丙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-41);N-氨基甲?；谆?3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-42);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-苯基-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-43);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-苯乙基-苯甲酰胺(G-44);N-(2-甲氧基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-妣啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-45);3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-哌啶-l-基-乙基)-苯甲酰胺(G-46);N-(3-羥基-丙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-47);N-(l-甲基-丁基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-48);N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-49);(4-甲基-哌嗪-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-50);(4-羥基-哌錠-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-51);N-(3,3-二甲基-丁基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-52);N-環(huán)丙基甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-丙基-苯甲酰胺(G-53);N-((S)-2-羥基-l-苯基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(0-54);N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-55);N-(3-二甲氨基-丙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-56);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺(G-57);N-環(huán)己基甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-58);N-(2-二乙氨基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-口比啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-59);N-異丙基-N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-60);N-異丁基-N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-61);^乙基^-(2-羥基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5^1-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-62);(3-羥基-卩比咯烷-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽(G-63);N-茚滿-2-基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)—苯甲酰胺(G-64);氮雜環(huán)丁垸-l-基-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-65);(4-乙基-哌嗪-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽(G-66);N,N-二乙基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-67);((R)-2-羥基甲基-吡咯烷-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽(G-68);[3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1〗嘧啶-4-基)-苯基]-(4-吡咯垸-l-基-哌啶-l-基)-甲酮(G-69);(3-羥基-哌啶-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽(G-70);N-環(huán)戊基-3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-71);(2，5-二氫-吡咯-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-72);[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-51^吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯基]-(4-苯基-哌嗪-l-基)-甲酮(G-73);N-環(huán)己基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-74);(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-51^吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-75);N-甲基-N-(3-甲基-丁基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-3-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-76);N-(2-二甲氨基-乙基)-N-乙基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(0-77);氮雜環(huán)丁垸-l-基-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-78);N-(3誦羥基-丙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7陽吡啶畫4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-79);N-環(huán)戊基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧疲-4-基)-苯甲酰胺(G-80);(3-羥基-卩比咯烷-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽(G-81);N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-，密啶-4-基)-苯甲酰胺(0-82);(4-甲基-哌嗪-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-83);(4-羥基-哌啶-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽(G-84);仆甲基^-(3-甲基-丁基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6,7-二氫-5^1-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-85);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺(G-86);(4-乙基-哌嗪-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-87);N-(2-二乙氨基-乙基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-88);N-(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-7-口比啶-4-基-6,7-二氫-5&吡咯并[2,3-，密啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(G-89);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡咯垸-l-基-乙基)-苯甲酰胺(G-90);3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-苯甲酰胺(G-91);N-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氫-5^吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(0-92);N-茚滿-2-基-3-(2-嗎啉-4-基-7-卩比啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-93);(3-羥基-哌啶-l-基)-[3-(2-嗎啉-4-基-7-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-94);7-(2-氯-卩比啶-4-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶三氟乙酸鹽(H-01);3-(7-[2-(3-羥基-丙氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(H-02);3-{7-[2-(異丁基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5&吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜苯酚(H-03);3-{7-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5^1-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基》-苯酚(H-04);4，-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-3,4,5,6-四氫-2H-[l,2，]聯(lián)吡啶-4-醇(H-05);4-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5，6-二氫-卩比咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-吡啶-2-醇(H-06);l-(4-(4-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-口比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-乙酮(^1-07);3-(7-[2-(2-羥基-乙氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜苯酚三氟乙酸鹽(H-08);3-(7-[2-(2-羥基-丙氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸鹽(H-09);3-{7-[2-(2-羥基-1-甲基-乙氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸鹽(H-10);4，-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-7-基]-3,4，5,6-四氫-2H-[l,2，]聯(lián)吡啶-3-醇(H-ll);3-{7-[2-(3-二甲氨基-丙氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜苯酚(H-12);3-(7-[2-(3-羥基-丙氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(H-13);3-(7-{2-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(H-14);3-(7-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(H-15);3-(7-{2-[(2-二甲氨基-乙基)-乙基-氨基]-吡啶-4-基卜2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5&吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸鹽(H-16);3-{7-[2-((11)-2-羥基甲基-卩比咯垸-1-基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基V苯酚三氟乙酸鹽(H-17);3_[2_嗎啉_4_基_7-(4-吡咯烷-1-基-3，4,5,6-四氫-211-[1，2，]聯(lián)吡啶-4，-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸鹽(H-18);3-(7-[2-(環(huán)己基甲基-氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜苯酚三氟乙酸鹽(H-19);3-{7-[2-(3,3-二甲基-丁氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-51^吡咯并[2,3-，密啶-4-基}-苯酚三氟乙酸鹽(H-20);3-{7-[2-(異丁基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-51€-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基卜苯酚(H-21);3-(7-{2-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-吡啶-4-基}-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(H-22);1-{4-[4-(3-羥基-苯基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-，密啶-7-基]-吡啶-2-基H比咯烷-3-醇(H-23);3_{2_嗎啉_4-基-7-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜苯酚三氟乙酸鹽(H-24);3-{7-[2-(環(huán)丙基甲基-丙基-氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5&吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸鹽(H-25);3-{7-[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-51^吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸鹽(H-26);3_{2-嗎啉-4-基-7-[2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-吡啶-4-基]-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸鹽(H-27);3-(7-[2-(茚滿-2-基氨基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜苯酚三氟乙酸鹽(H-28);3-{7-[2-(2,5-二氫-卩比咯-1-基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜苯酚三氟乙酸鹽(H-29);3-[7-(2-環(huán)己氨基-卩比啶-4-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸鹽(H-30);5-[2-嗎啉-4-基-7-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-6，7-二氫-5-妣咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(H-31);5-[7-(2-二甲氨基乙氧基-吡啶-4-基)-2-嗎啉-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(H-32);N-(4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基卜N,N，,N，-三甲基-丙烷-U-二胺(H-33);525-{7-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-5&吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(H-34);(4'-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-妣咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,4,5,6-四氫-211-[1,2，]-聯(lián)吡啶-4-基}-二甲基-胺(11-35);5-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-6，7-二氫-511-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜嘧啶-2-基胺(H-36);N-(3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-5,6-二氫-卩比咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲磺酰胺(1-01)。16.—種下述通式(II)表示的化合物，式中，m與權(quán)利要求1的式(I)中的含義相同，R"表示與權(quán)利要求1的式(I)的W相同含義的基團(tuán)、或被保護(hù)基保護(hù)的所述R1。17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中，所述R"表示以下的基團(tuán)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>式中，PG3表示選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐基氧基羰基、9-芴甲氧基羰基(Fmoc)、甲?；⒁阴；⒙纫阴；⑷纫阴；?、三氟乙酰基、苯甲?；⒓谆?、烯丙基、芐基、2-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、2,4-二甲氧基芐基的胺的保護(hù)基；PG4表示選自甲基、叔丁基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、節(jié)基氧基甲基、四氫吡喃基(THP)、四氫呋喃基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲酰基、乙酰基、三甲基乙?；⒈郊柞；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、乙烯基氧基羰基的羥基的保護(hù)基。18.—種醫(yī)藥組合物，其含有權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物或醫(yī)藥上容許的鹽作為有效成分。19.一種PI3K抑制劑，其含有權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物或醫(yī)藥上容許的鹽作為有效成分。20.—種增殖性疾病的預(yù)防劑或治療劑，其含有權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物或醫(yī)藥上容許的鹽作為有效成分。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的預(yù)防劑或治療劑，其中，所述增殖性疾病為癌癥。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的預(yù)防劑或治療劑，其中，所述癌癥為大腸癌、前列腺癌或非小細(xì)胞肺癌。全文摘要本發(fā)明提供了在具有優(yōu)越PI3K抑制效果的同時(shí)，在體內(nèi)的穩(wěn)定性及水溶解性優(yōu)越，可作為癌癥的預(yù)防或治療劑使用的藥劑。提供了式(I)表示的化合物或醫(yī)藥上容許的鹽，[式中，X為單鍵等；Y為單鍵等(X及Y不同時(shí)為單鍵)；Z為氫原子等；m為1或2的整數(shù)；R¹表示環(huán)式取代基]。文檔編號(hào)A61K31/5377GK101501035SQ20078002895公開日2009年8月5日申請(qǐng)日期2007年8月7日優(yōu)先權(quán)日2006年8月8日發(fā)明者中村光昭,吉田美幸,大和田潤(rùn),小山耕平,山本駿,新間信夫,森上賢治,河田發(fā)夫,海老池啟達(dá),石井暢也,長(zhǎng)谷川雅巳申請(qǐng)人:中外制藥株式會(huì)社