專利名稱：用作鉀通道調(diào)節(jié)劑的吲唑基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作鉀通道調(diào)節(jié)劑的新吲唑基衍生物及其在制備藥物 組合物中的用途。
本發(fā)明還涉及用于治療或緩解與鉀通道活性相關(guān)的疾病或病癥的 藥物組合物，所述的疾病或病癥特別是呼吸性疾病，癲癇，驚厥，癲 癇發(fā)作，失神發(fā)作，血管性痙攣，冠狀動(dòng)脈痙攣，腎病癥，多囊性腎 病，膀胱痙攣，尿失禁，膀胱流出道梗阻，勃起功能障礙，胃腸功能 紊亂，分泌性腹瑪，局部缺血，腦缺血，缺血性心臟病，心絞痛，冠 心病，孤獨(dú)癥，共濟(jì)失調(diào)，外傷性腦損傷，帕金森病，雙相情感障礙， 精神病，精神分裂癥，焦慮，抑郁癥，躁狂，情緒障礙，癡呆，記憶
和注意缺陷，阿爾茨海默病，肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS),痛經(jīng)，發(fā) 作性睡眠，雷諾病，間歇性跛行，斯耶格侖綜合征，心律失常，高血 壓，肌強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良，痙攣狀態(tài)，口腔干燥癥(xerostomi)， II型 糖尿病，超高胰島素血癥，早產(chǎn)，脫發(fā)，癌癥，腸易激綜合征，免疫 抑制，偏頭痛和疼痛。
背景技術(shù)：
離子通道為跨膜蛋白，它們催化無(wú)機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)細(xì)胞膜。離子 通道參予動(dòng)作電位，突觸傳導(dǎo)，激素分泌，肌肉收縮發(fā)生和定時(shí)等各 種過(guò)程。
所有的哺乳動(dòng)物細(xì)胞均表達(dá)其細(xì)胞膜中的鉀(K+)通道并且這些通 道在調(diào)節(jié)膜電位中起主導(dǎo)作用。在神經(jīng)和肌肉胞中，它們調(diào)節(jié)動(dòng)作電 位頻率和形式，神經(jīng)遞質(zhì)釋放和支氣管和血管舒張程度。
從分子觀點(diǎn)來(lái)看，K+通道代表最大和大部分不同族離子通道。概 括而言，可以將它們分成5個(gè)大的亞族電壓活化的K+通道(Kv)，長(zhǎng) QT相關(guān)K+通道(KvLQT),內(nèi)向整流器(KnO，雙孔K+通道(KTP)和鈣
7活化K+通道(KJ。
后面的族，即Ca氣活化K+通道由三種充分確定的亞型組成SK 通道，IK通道和BK通道。SK， IK和BK意旨單通道電導(dǎo)(小，中等 和大電導(dǎo)K通道)。SK, IK和BK通道在例如電壓-和鈣-敏感性，藥 理學(xué)，分布和功能方面展示出差異。
SK通道存在于許多中樞神經(jīng)和神經(jīng)節(jié)中，其中其主要功能在于 神經(jīng)細(xì)胞在一個(gè)或幾個(gè)動(dòng)作電位后超極化，以便防止長(zhǎng)串致癲癇活性 發(fā)生。SK通道還存在于幾種周圍細(xì)胞中，包括骨骼肌，腺細(xì)胞，肝 細(xì)胞和T-淋巴細(xì)胞。SK在正常骨骼肌中的差異不明顯，而其數(shù)量在 去神經(jīng)肌肉中顯著增加，并且具有肌強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良的患者肌肉中 的大量SK提示在疾病發(fā)病機(jī)制中的作用。
研究表明K+通道可以為治療許多疾病的治療靶標(biāo)，包括哮喘，嚢 性纖維化，慢性阻塞性肺病和鼻漏，驚厥，血管性痙攣，冠狀動(dòng)脈痙 攣，腎病癥，多嚢性腎病，膀胱痙攣，尿失禁，膀胱流出道梗阻，腸 易激綜合征，胃腸功能紊亂，分泌性腹瀉，局部缺血，腦缺血，缺血 性心臟病，心絞痛，冠心病，外傷性腦損傷，精神病，焦慮，抑郁癥， 癡呆，記憶和注意缺陷，阿爾茨海默病，痛經(jīng)，發(fā)作性睡眠，雷諾病， 間歇性跛行，斯耶格侖綜合征，偏頭痛，心律失常，高血壓，失神發(fā) 作，肌強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良，口腔干燥癥，II型糖尿病，超高胰島素血 癥，早產(chǎn)，脫發(fā)，癌癥和免疫抑制。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及制備能夠選擇性調(diào)節(jié)SK通道或SK通道亞型的新吲 哇基4汙生物。
本發(fā)明還涉及用于治療或緩解與鉀通道活性相關(guān)的疾病或病癥， 包括疾病或疾患的藥物組合物，如呼吸性疾病，癲癇，驚厥，癲癇發(fā) 作，失神發(fā)作，血管性痙攣，冠狀動(dòng)脈痙攣，腎病癥，多嚢性腎病， 膀胱痙攣，尿失禁，膀胱流出道梗阻，勃起功能障礙，胃腸功能紊亂， 分泌性腹瀉，局部缺血，腦缺血，缺血性心臟病，心絞痛，冠心病， 孤獨(dú)癥，共濟(jì)失調(diào)，外傷性腦損傷，帕金森病，雙相情感障礙，精神病，精神分裂癥，焦慮，抑郁癥，躁狂，情緒障礙，癡呆，記憶和注
意缺陷，阿爾茨海默病，肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)，痛經(jīng)，發(fā)作性 睡眠，雷諾病，間歇性跛行，斯耶格侖綜合征，心律失常，高血壓， 肌強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良，痙攣狀態(tài)，口腔干燥癥，II型糖尿病，超高胰 島素血癥，早產(chǎn)，脫發(fā)，癌癥，腸易激綜合征，免疫抑制，偏頭痛或 疼痛。
因此，本發(fā)明在其第一個(gè)方面中提供了式Ia或Ib的新吲唑基衍
生物
或 (lb)
其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物，其N-氧化物或其藥學(xué)上 可接受的鹽，其中
n為0， 1， 2或3;
X表示O， S或NR，；其中R，表示氫，烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基；
Y表示烷基，烷基-環(huán)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，氨基-烷基， 烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羥基-烷基，烷氧基-烷基，烯基，或苯 基，所述的苯基可以任選地被選自如下的取代基取代一次或多次烷 基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羥基-烷基，烷氧基-烷 基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烯基，卣代基(halo),卣代烷基，羥基， 烷氧基，卣代烷氧基，氰基，硝基和氨基；
A，表示N或CR2，其中R"如下所定義；且
A"表示N或CH;
不過(guò)，條件是A，和A，，中僅有一個(gè)表示N;且
9R1, R2, RJ和R"彼此獨(dú)立地表示氬，烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，烷基-羰基-氨基，羥基-烷基，烷氧基-烷基， 環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烯基，卣代基，g代烷基，羥基，烷氧基，卣 代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基；或W和ie與連接它們 的雜芳族環(huán)一起構(gòu)成苯并-稠合環(huán)；且W和R"彼此獨(dú)立地表示氫，烷 基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，烷基-羰基-氨基，羥基-烷基，烷氧基-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烯基，g代基，卣代烷 基，羥基，烷氧基，囟代烷氧基，垸氧基-羰基，氰基，硝基和氨基。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了包括治療有效量的本發(fā)明吲唑基衍 生物的藥物組合物。
從本發(fā)明的另一個(gè)方面中看出，它涉及本發(fā)明的吲唑基衍生物在 制備用于治療或緩解與鉀通道活性相關(guān)的疾病或病癥的藥物中的用途 并且涉及治療或緩解對(duì)調(diào)節(jié)鉀通道有應(yīng)答的病癥或疾患的方法。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了治療，預(yù)防或緩解活動(dòng)物體(包括人)
的疾病或病癥或疾患的方法，所述的疾病，疾患或病癥對(duì)調(diào)節(jié)鉀通道
有應(yīng)答，并且所述方法包括對(duì)有此需要的這類活動(dòng)物體(包括人)給予 治療有效量的本發(fā)明p引唑基衍生物。 本發(fā)明的詳細(xì)披露內(nèi)容
鉀通道調(diào)節(jié)劑
本發(fā)明在其第一個(gè)方面中提供了式Ia或Ib的新1-或2-吲唑基衍 生物
<formula>formula see original document page 10</formula>其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物，其N-氧化物或其藥學(xué)上 可接受的鹽，其中
n為0, 1, 2或3;
X表示O， S或NR，；其中R，表示氫，烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基；
Y表示烷基，烷基-環(huán)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，氨基-烷基， 烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羥基-烷基，烷氧基-烷基，烯基，或苯 基，所述的苯基可以任選地被選自如下的取代基取代一次或多次烷 基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羥基-烷基，烷氧基-烷 基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烯基，卣代基，卣代烷基，羥基，烷氧基， 鹵代烷氧基，氰基，硝基和氨基；
A，表示N或CR2，其中W如下所定義；且
A，，表示N或CH;
不過(guò)，條件是A，和A"中僅有一個(gè)表示N;且
R1， R2, W和W彼此獨(dú)立地表示氫，烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，烷基-羰基-氨基，羥基-烷基，烷氧基-烷基， 環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烯基，卣代基，卣代烷基，羥基，烷氧基，卣 代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基；或W和W與連接它們 的雜芳族環(huán)一起構(gòu)成苯并-稠合環(huán)；且RS和！^彼此獨(dú)立地表示氬，烷 基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，烷基-羰基-氨基，羥基-烷基，烷氧基-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烯基，卣代基，卣代烷 基，羥基，烷氧基，卣代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的吲唑基衍生物為式Ia的1-吲唑基4汙生物或式Ib的2-P引唑基^f生物。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的P引唑基衍生物為式Ia的
1- 吲唑基衍生物。
在另 一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的吲唑基衍生物為式Ib的
2- 吲唑基衍生物。
在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的丐l唑基衍生物為式Ia或Ib的P引唑基衍生物，其中n為0， 1， 2或3。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，n為O, l或2。 在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，n為0或l。 在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，n為0。 在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，n為l。
在第三個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的丐l唑基衍生物為式Ia或Ib 的吲唑基衍生物，其中X表示O， S或NR，；其中R，表示氫，烷基， 環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，X表示NR，；其中R，表示氫或烷基。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，X表示NH。
在第四個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的-引唑基衍生物為式Ia或Ib 的巧l唑基衍生物，其中Y表示烷基，烷基-環(huán)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羥基-烷基，烷氧基-烷基，烯基，或苯基，所述的苯基可以任選地被選自如下的取代基取 代一次或多次烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羥基 -烷基，烷氧基-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烯基，S代基，卣代烷 基，羥基，烷氧基，卣代烷氧基，氰基，硝基和氨基。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y表示烷基，烷基-環(huán)烷基，環(huán)烷基， 或苯基，所述的苯基可以任選地被選自如下的取代基取代一次或多次 烷基，環(huán)烷基，卣代基，g代烷基，卣代烷氧基，氰基，硝基和氨基。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y表示烷基-環(huán)烷基，環(huán)烷基，或苯 基，所述的苯基可以任選地被選自如下的取代基取代一次或多次卣 代基，特別是氟代基，氯代基，溴代基或碘代基，三氟甲基，三氟甲 氧基，氰基，硝基和氨基。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y表示環(huán)烷基，特別是環(huán)戊基，環(huán) 己基或環(huán)庚基，或苯基，所述的苯基可以任選地被選自如下的取代基 取代一次或多次卣代基，特別是氟代基，氯代基，溴代基或碘代基, 三氟曱基和三氟甲氧基。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y表示環(huán)烷基，特別是環(huán)戊基，環(huán)
12己基或環(huán)庚基。
在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y表示環(huán)己基。
在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y表示苯基，所述的苯基可以任 選地被卣代基，特別是氟代基，氯代基，溴代基或碘代基，或三氟甲 基取代。
在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y表示苯基，它任選地被卣代基， 特別是氟代基，氯代基，溴代基或碘代基取代。
在第五個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的吲唑基衍生物為式Ia或Ib 的吲唑基衍生物，其中A，表示N或CR2，其中W如下所定義；并且 A，，表示N或CH;不過(guò)，條件是A，和A"中僅有一個(gè)表示N。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，A，表示N;且A，，表示CH。
在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，A，表示CR2,其中112表示氫，烷 基，特別是曱基，乙基，丙基或異丙基，或環(huán)垸基；且A"表示N。
在第三個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，A，表示CR2，其中F^表示氫或甲 基；且A"表示N。
在第四個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，A，表示CR2,其中F^為氫，烷基， 特別是甲基，乙基，丙基或異丙基，或環(huán)炕基；且A"表示CH。
在第五個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，A，表示CI^,其中R纟為氫或甲基； 且A"表示CH。
在笫六個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的吲唑基衍生物為式Ia或Ib 的p引唑基衍生物，其中R1， R2， W和W彼此獨(dú)立地表示氫，烷基， 氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，烷基-羰基-氨基，羥基-烷基， 烷氧基-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烯基，卣代基，卣代烷基，羥 基，烷氧基，fi代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基；或R1 和R2與連接它們的雜芳族環(huán)一起構(gòu)成苯并稠合環(huán)；且R3和R4彼此獨(dú) 立地表示氫，烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羥基-烷基，烷氧基-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烯基，囟代基，閨代烷 基，羥基，垸氧基，囟代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1, R2， 1^和114彼此獨(dú)立地表示
13氫，烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羥基-烷基，烷 氧基-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烯基，卣代基，g代烷基，羥基，
烷氧基，卣代烷氧基，坑氧基-羰基，氰基，硝基和氨基；或W和r2 連接它們的雜芳族環(huán)一起構(gòu)成苯并稠合環(huán)；且r"和114彼此獨(dú)立地表 示氫，烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羥基-烷基， 烷氧基-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烯基，卣代基，卣代烷基，羥 基，烷氧基，卣代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基。
在一個(gè)甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，r1， r2, rs和R"彼此獨(dú)立地 表示氳，烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，烷基-羰基-氨基，羥基-烷基，烷氧基-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烯基，卣代 基，卣代烷基，羥基，烷氧基，卣代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝 基和氨基。
在一個(gè)仍然更優(yōu)選的實(shí)施方案中，r，r2, 113和114彼此獨(dú)立地 表示氫，烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羥基-烷基， 烷氧基-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烯基，閨代基，卣代烷基，羥 基，烷氧基，卣代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基。
在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，r1和r"彼此獨(dú)立地表示氫，烷 基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羥基-烷基，烷氧基-烷 基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烯基，卣代基，卣代烷基，羥基，烷氧基， 鹵代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基；且rs和r"彼此獨(dú)立 地表示氫，烷基-羰基-氨基，硝基或氨基。
在一個(gè)甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，W和W彼此獨(dú)立地表示氫， 烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羥基-烷基，烷氧基-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烯基，卣代基，卣代烷基，羥基，烷氧 基，卣代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基；且rs和i^均表 示氫。
在一個(gè)仍然更優(yōu)選的實(shí)施方案中，r1和W彼此獨(dú)立地表示氫， 烷基，且特別是甲基，環(huán)烷基或氨基；且r"和r"皮此獨(dú)立地表示氫， 烷基-羰基-氨基，且特別是曱基-羰基-氨基，硝基或氨基。在一個(gè)仍更優(yōu)選的實(shí)施方案中，1^和112之一表示氫；且W和R2 中的另一個(gè)表示烷基，且特別是曱基，或氨基。
在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R"和R"之一表示氫；且RS和R4 中的另一個(gè)表示烷基-羰基-氨基，且特別是甲基-羰基-氨基，硝基或氨 基。
在另一個(gè)仍更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1和W彼此獨(dú)立地表示氫， 烷基，且特別是甲基，或環(huán)烷基；且R"和I^均表示氫。
在第三個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，W表示氫或氨基；且W表示氫， 烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，幾基-烷基，烷氧基-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烯基，自代基，卣代烷基，羥基，烷氧 基，g代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基；且RJ和R"彼此 獨(dú)立地表示氫，烷基-羰基-氨基，硝基或氨基。
在一個(gè)甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，W表示氬或氨基；W表示氫或 垸基，且特別是曱基；且R"和R"彼此獨(dú)立地表示氫，烷基-羰基-氨 基，且特別是甲基-羰基-氨基，硝基或氨基。
在一個(gè)仍然更優(yōu)選的實(shí)施方案中，W表示氫，烷基，氨基-烷基， 烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羥基-烷基，烷氧基-烷基，環(huán)烷基，環(huán) 烷基-烷基，烯基，卣代基，卣代烷基，羥基，烷氧基，卣代烷氧基， 烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基；且R1， W和I^均表示氫。
在一個(gè)仍更優(yōu)選的實(shí)施方案中，W表示氨基；W表示氫，烷基且 特別是甲基；且W和I^均表示氫。
在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，W表示氫，烷基，且特別是甲基， 或環(huán)烷基；且R1, W和I^均表示氬。
在另一個(gè)仍更優(yōu)選的實(shí)施方案中，112表示氫或甲基；且R1， R3 和R4均表示氫。
在第四個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，W和I^均表示氫；且W和R4 彼此獨(dú)立地表示氫，烷基-羰基-氨基，且特別是甲基-羰基-氨基，硝基 或氨基。
在一個(gè)甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1， R2, 113和114均表示氬。
15在第五個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，w和je與連接它們的雜芳族環(huán)
一起構(gòu)成苯并稠合環(huán)；且113和W彼此獨(dú)立地表示氫，烷基，氨基-
烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，烷基-羰基-氨基，羥基-烷基，烷氧基-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烯基，卣代基，卣代烷基，羥基，烷氧基，卣代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基。
在一個(gè)甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，RJ和W與連接它們的雜芳族環(huán)一起構(gòu)成苯并稠合環(huán)；且RS和I^彼此獨(dú)立地表示氫，烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羥基-烷基，烷氧基-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烯基，卣代基，囟代烷基，羥基，烷氧基，卣代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基。
在一個(gè)仍然更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R"和W與連接它們的雜芳族環(huán)一起構(gòu)成苯并稠合環(huán)；且W和W彼此獨(dú)立地表示氬，烷基，環(huán)烷基，烷基-羰基-氨基，硝基或氨基。
在一個(gè)仍更優(yōu)選的實(shí)施方案中，W和R"與連接它們的雜芳族環(huán)一起構(gòu)成苯并稠合環(huán)；且113和114彼此獨(dú)立地表示氫，烷基或環(huán)烷基。
在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，W和W與連接它們的雜芳族環(huán)一起構(gòu)成苯并稠合環(huán)；且R"和R"均表示氫。
在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的吲唑基衍生物為
(4-氯-苯基)-(2-吲唑-2-基-6-曱基-嘧啶-4-基)-胺；
(4-氯-苯基)-(2-吲唑-l-基-6-曱基-嘧啶-4-基)-胺；
環(huán)己基-(2-丐l唑-l-基-會(huì)唑啉-4-基)-胺；
環(huán)己基-(2-丐l唑-l-基-嘧咬-4-基)-胺；
環(huán)己基-(2-吲唑-l-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺；
(4-氯-芐基)-(2_吲唑-2-基-嘧啶-4-基)-胺；
(4-氯-節(jié)基)-(2-吲唑-l-基-嘧啶-4-基)-胺；(4-氯-苯基)-2-(6-硝基-吲唑-2-基)-嘧啶-4-基卜胺；(4-氯-苯基)-[2-(5-硝基-吲唑-2-基)-嘧啶-4-基-胺；(4-氯-苯基)-(2-吲唑-2-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺；(4-氯-苯基)-(6-吲唑-l-基-吡啶-2-基)-胺；
6-(3-氯-P引唑-l-基)-吡啶-2-基卜(4-氯-苯基)-胺；(4-氯-苯基)-(6_吲唑-2-基-吡溱_2-基)-胺；(4-氯-苯基)-(6-吲唑-l-基-吡嗪-2-基)-胺；N-(4-氯-苯基)-2-P引唑-2-基-嘧啶-4,5-二胺；2-[4-(4-氯-苯基氨基)-嗜啶-2-基卜2H-P引唑-6-基胺；N-(2-[4-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-2-基-2H-P引唑-6-基)-乙酰胺；或
N-(2-[4-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-2-基卜2H-丐l唑-5-基卜乙酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本文所述實(shí)施方案中的兩個(gè)或多個(gè)的任意組合物均被視為屬于本發(fā)明的范圍。取代基定義
在本發(fā)明的上下文中，卣代基表示氟代基，氯代基，溴代基或碘代基。因此，三面代曱基表示，例如三氟甲基，三氯曱基和類似的三卣代基-取代的曱基。
在本發(fā)明的上下文中，卣代烷基表示如本文所定義的烷基，所述烷基被閨代基取代一次或多次。本發(fā)明優(yōu)選的囟代烷基包括三卣代甲基，優(yōu)選三氟甲基。
在本發(fā)明上下文中，烷基表示單價(jià)飽和的、直鏈或支鏈的烴鏈。所述烴鏈優(yōu)選包含1-18個(gè)碳原子(Cw8-烷基)，更優(yōu)選1-6個(gè)碳原子(Cw-烷基；低級(jí)烷基)，包括戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基和異己基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷基表示CM-烷基，包括丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷基表示Cw-烷基，其可特別地為曱基、乙基、丙基或異丙基。
在本發(fā)明的上下文中，烯基表示包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵的碳鏈，包括二-烯類，三-烯類和聚烯類。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的烯基包含2-8個(gè)碳原子的烯基(C2—8-烯基)，更優(yōu)選2-6個(gè)碳原子(<:2-6-烯基)，至少包括一個(gè)雙鍵。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的鏈基為乙烯基；l-或2-丙烯基；l-，2-或3-丁烯基或1，3-丁烯基；l-， 2-， 3-，4-或5-己烯基或1，3-己烯基；或l，3,5-己烯基；l-， 2-， 3-， 4-， 5-， 6-或7-辛烯基或1，3-辛烯基或1，3，5-辛烯基或1，3，5，7-辛烯基。
在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷基表示環(huán)狀烷基，優(yōu)選包含3-10個(gè)碳
原子(Cw。-環(huán)烷基)，優(yōu)選3-8個(gè)碳原子(<:3_8-環(huán)烷基)，包括環(huán)丙基、環(huán)
丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷基-烷基表示如上文定義的環(huán)烷基，所
述環(huán)烷基也如上文定義的在烷基上被取代。本發(fā)明優(yōu)選的環(huán)烷基-烷基
的實(shí)例包括環(huán)丙基甲基和環(huán)丙基乙基。
在本發(fā)明的上下文中，烷氧基意旨"烷基-O-"，其中烷基如上文
所定義。
在本發(fā)明的上下文中，卣代烷氧基表示如本文定義的烷氧基，所述烷氧基被囟代基取代一次或多次。本發(fā)明優(yōu)選的囟代烷氧基包括三鹵代甲氧基，優(yōu)選三氟甲氧基。
在本發(fā)明的上下文中，氨基-烷基表示"NH-烷基-",即仲氨基，其中烷基如上文所定義。本發(fā)明優(yōu)選的氨基-烷基的實(shí)例包括氨基曱基和氨基乙基。
在本發(fā)明的上下文中，烷基-氨基-烷基表示"烷基-NH-烷基-"，其中烷基如上文所定義。本發(fā)明優(yōu)選的烷基-氨基-烷基的實(shí)例包括甲基-氨基-曱基，乙基-氨基-甲基，曱基-氨基-乙基和乙基-氨基-乙基。
在本發(fā)明的上下文中，烷基-羰基-氨基表示"烷基-CO-NH-"，其中烷基如上文所定義。本發(fā)明優(yōu)選的烷基-羰基-氨基包括乙酰氨基。
在本發(fā)明的上下文中，羥基-烷基表示如上文定義的烷基，所述羥基-烷基被一個(gè)或多個(gè)羥基取代。本發(fā)明優(yōu)選的羥基-烷基的實(shí)例包括2-羥基-乙基，3-輕基-丙基，4-幾基-丁基，5-羥基-戊基和6-幾基-己基。
在本發(fā)明的上下文中，烷氧基-烷基表示"烷基-O-烷基-",其中烷基如上文所定義。本發(fā)明優(yōu)選的烷氧基-烷基的實(shí)例包括曱氧基-曱基，甲氧基-乙基，乙氧基-甲基和乙氧基-乙基。
立體異構(gòu)體
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解本發(fā)明的吲唑基衍生物可以(+)和(-)形式和外消旋形式存在，這些異構(gòu)體的外消旋物和各異構(gòu)體自身均屬于本發(fā)明的范圍。
可以通過(guò)公知方法和技術(shù)將外消旋形式拆分成旋光對(duì)映異構(gòu)體。分離外消旋異構(gòu)體鹽的一種方式在于使用旋光酸并且通過(guò)用堿處理釋放旋光胺化合物。將外消旋物拆分成旋光對(duì)映異構(gòu)體的另一種方法基于使用旋光基質(zhì)的色語(yǔ)法。由此，例如可以通過(guò)對(duì)例如d-或l-(酒石酸鹽，扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)鹽分級(jí)結(jié)晶將本發(fā)明的外消旋化合物拆分成其旋光對(duì)映異構(gòu)體。
還可以通過(guò)使本發(fā)明的吲唑基衍生物與旋光活性羧酸，諸如衍生自(+)或(-)苯丙氨酸(+)或(-)苯基甘氨酸，(+)或(-)樟腦酸的羧酸反應(yīng)形成非對(duì)映異構(gòu)體酰胺類或通過(guò)使本發(fā)明的P引唑基衍生物與旋光氯甲酸酯等反應(yīng)形成非對(duì)映異構(gòu)體氨基甲酸酯類拆分本發(fā)明的吲唑基衍生物。
拆分旋光異構(gòu)體的額外方法為本領(lǐng)域公知的。這類方法包括由
Jaques J, Collet A， & Wilen S 在 Enantiomers， Racemates， andResolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)中描述的那些方法。
藥學(xué)上可接受的鹽
本發(fā)明的巧l唑基衍生物可以以任何適合預(yù)期給藥的形式提供。適合的形式包括本發(fā)明吲唑基衍生物的藥學(xué)(即生理學(xué))上可接受的鹽類以及前藥(predmg)或前體藥物(prodrug)形式。
藥學(xué)上可接受的加成鹽類的實(shí)例包括但不限于無(wú)毒性無(wú)機(jī)和有機(jī)酸加成鹽類，諸如衍生自鹽酸的鹽酸鹽，衍生自氫溴酸的氫溴酸鹽，衍生自硝酸的硝酸鹽，衍生自高氯酸的高氯酸鹽，衍生自磷酸的磷酸鹽，衍生自硫酸的硫酸鹽，衍生自甲酸的曱酸鹽，衍生自乙酸的乙酸鹽，衍生自烏頭酸的烏頭酸鹽，衍生自抗壞血酸的抗壞血酸鹽，衍生自苯磺酸的苯磺酸鹽，衍生自苯曱酸的苯甲酸鹽，衍生自肉桂酸的肉桂酸鹽，衍生自檸檬酸的檸檬酸鹽，衍生自雙羥萘酸的雙羥萘酸鹽，衍生自庚酸的庚酸鹽，衍生自富馬酸的富馬酸鹽，衍生自谷氨酸的谷氨酸鹽，衍生自羥乙酸的羥乙酸鹽，衍生自乳酸的乳酸鹽，衍生自馬來(lái)酸的馬來(lái)酸鹽，衍生自丙二酸的丙二酸鹽，衍生自扁桃酸的扁桃酸
鹽，衍生自甲磺酸的甲磺酸鹽，衍生自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸鹽，衍生自酞酸的酞酸鹽，衍生自水楊酸的水楊酸鹽，衍生自山梨酸的山梨酸鹽，衍生自硬脂酸的硬脂酸鹽，衍生自琥珀酸的琥珀酸鹽，衍生自酒石酸的酒石酸鹽，衍生自對(duì)甲苯磺酸的對(duì)甲苯磺酸鹽等。這類鹽可通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知和描述的操作步驟形成。
并不視為藥學(xué)上可接受的其它酸，諸如草酸可以用于制備用作獲得本發(fā)明吲唑基衍生物及其藥學(xué)上可接受的酸加成的鹽的中間體的鹽。
本發(fā)明丐l唑基衍生物的金屬鹽包括堿金屬鹽，諸如含羧基的本發(fā)明吲唑基衍生物的鈉鹽。
在本發(fā)明上下文中，含N化合物的"鏘鹽，，也被認(rèn)為是藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的"鎮(zhèn)鹽，'包括烷基-錯(cuò)鹽、環(huán)烷基-錯(cuò)鹽和環(huán)烷基烷基-銪鹽。
可以將本發(fā)明的吲唑基衍生物與藥學(xué)上可接受的溶劑，諸如水、乙醇等制成可溶性或不溶性形式。可溶性形式還可以包括水合形式，諸如一水合物，二水合物，半水合物，三水合物，四水合物等。 一般就本發(fā)明的目的而言，可溶性形式被視為與不溶性形式等效。
制備方法
可以通過(guò)化學(xué)合成的常規(guī)方法，例如在制備實(shí)施例中描述的那些方法制備本發(fā)明的吲唑基衍生物。用于本申請(qǐng)中所述方法的原料為公知的或易于通過(guò)常規(guī)方法由商購(gòu)化學(xué)品制備。
可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)，例如通過(guò)萃取、結(jié)晶、蒸餾、色i普等分離本文所述的反應(yīng)終產(chǎn)物。
生物活性
本發(fā)明的吲唑基衍生物已經(jīng)進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)并且發(fā)現(xiàn)特別用作鉀通道調(diào)節(jié)劑。更具體地說(shuō)，本發(fā)明的化合物能夠選擇性調(diào)節(jié)SKI, SK2和/或SK3通道。
因此，本發(fā)明在另 一個(gè)方面中涉及本發(fā)明的巧l唑基衍生物在制備藥物中的用途，所述藥物可以用于治療或緩解與鉀通道，特別是SK 通道，更具體地說(shuō)是SK1， SK2和/或SK3通道活性相關(guān)的疾病或病 癥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，與鉀通道活性相關(guān)的疾病或病癥為呼吸性疾 病，癲癇，驚厥，癲癇發(fā)作，失神發(fā)作，血管性痙攣，冠狀動(dòng)脈痙攣， 腎病癥，多嚢性腎病，膀胱痙攣，尿失禁，膀胱流出道梗阻，勃起功 能障礙，胃腸功能紊亂，分泌性腹瀉，局部缺血，腦缺血，缺血性心 臟病，心絞痛，冠心病，孤獨(dú)癥，共濟(jì)失調(diào)，外傷性腦損傷，帕金森 病，雙相情感障礙，精神病，精神分裂癥，焦慮，抑郁癥，躁狂，情 緒障礙，癡呆，記憶和注意缺陷，阿爾茨海默病，肌萎縮性側(cè)索硬化 癥(ALS)，痛經(jīng)，發(fā)作性睡眠，雷諾病，間歇性跛行，斯耶格侖綜合 征，心律失常，高血壓，肌強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良，痙攣狀態(tài)，口腔干燥 癥，II型糖尿病，超高胰島素血癥，早產(chǎn)，脫發(fā)，癌癥，腸易激綜合 征，免疫抑制，偏頭痛或疼痛。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，與鉀通道活性相關(guān)的疾病或病癥為 呼吸性疾病，尿失禁，勃起功能障礙，焦慮，癲癇，精神病，精神分 裂癥，肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)或疼痛。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，與鉀通道活性相關(guān)的疾病或病癥為 呼吸性疾病，特別是哞喘，嚢性纖維化，慢性阻塞性肺病(COPD)或鼻
漏o
在第三個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，與鉀通道活性相關(guān)的疾病或病癥為 尿失禁。
在第四個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，與鉀通道活性相關(guān)的疾病或病癥為 癲癇，癲癇發(fā)作，失神發(fā)作或驚厥。
在第五個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，與鉀通道活性相關(guān)的疾病或病癥為
呼吸性疾病，特別是哞喘，嚢性纖維化，慢性阻塞性肺病(COPD)或鼻漏。
所測(cè)試的化合物均在微摩爾和亞微摩爾范圍表現(xiàn)出生物活性，即 低于l到高于100nM。本發(fā)明優(yōu)選的化合物在亞微摩爾和微摩爾范圍表現(xiàn)出如本文所述測(cè)定的生物化學(xué)，即低于0.1到約10jiM。 藥物組合物
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供新穎的藥物組合物，其包括治療有 效量的本發(fā)明的吲唑基衍生物。
盡管用于療法的本發(fā)明吲唑基衍生物可以以原料吲唑基衍生物的 形式給藥，但優(yōu)選將活性組分、任選地以生理上可接受的鹽的形式， 與一種或多種佐劑、賦形劑、載體、和/或稀釋劑一起引入成為藥物 組合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含本發(fā)明 的p引唑基衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物以及一種或多種藥學(xué) 上可接受的栽體、和任選地與其它本領(lǐng)域已知和使用的治療性和/或 預(yù)防性組分。所述載體必須是"可接受的"，即與制劑中的其它組分 相容且不會(huì)對(duì)其接受者有害。
本發(fā)明的藥物組合物可以是那些適合于口服、直腸、支氣管、鼻、 肺、局部(包括頰內(nèi)和舌下)、透皮、陰道或腸胃外(包括皮膚、皮下、 肌內(nèi)、腹腔內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腦內(nèi)、目艮內(nèi)注射或輸注)給藥的藥物 組合物，或那些適合于通過(guò)吸入或吹入給藥的形式，包括粉末和液體 氣霧劑給藥、或通過(guò)緩釋系統(tǒng)給藥的藥物組合物。合適的緩釋系統(tǒng)的 實(shí)例包括含有本發(fā)明化合物的固體疏水性聚合物的半滲透基質(zhì)，所述 基質(zhì)可以是成形的制品形式，例如薄膜或微嚢。
因此可將本發(fā)明的巧l唑基衍生物與常規(guī)的佐劑、載體或稀釋劑一 起制成藥物組合物及其單位劑量的形式。這樣的形式包括固體，并尤 其是片劑、填充膠嚢、粉末和丸劑的形式、以及液體，尤其是水溶液 或非水溶液、混懸液、乳劑、酏劑和填充上述形式的膠嚢，所有這些 形式均用于口服、用于直腸給藥的栓劑、以及用于腸胃外使用的無(wú)菌 可注射溶液。這樣的藥物組合物及其單位劑型可包括常規(guī)比例的常規(guī) 組分、含有或不含另外的活性化合物或成分，并且這樣的單位劑型可 含有與預(yù)期每日應(yīng)用劑量范圍相當(dāng)?shù)娜魏魏线m的有效量的活性組分。
本發(fā)明的吲唑基衍生物可以各種口服和胃腸外劑型給藥。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，顯而易見(jiàn)的是下述劑型可包含作為活性成分的本發(fā) 明吲唑基衍生物或本發(fā)明吲唑基衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽。
為從本發(fā)明的丐|唑基衍生物制備藥物組合物，藥學(xué)上可接受的載 體可以是固體或者液體。固體形式的制劑包括粉末、片劑、丸劑、膠 嚢、扁嚢劑、栓劑以及可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種 還能用作稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐 劑、片劑崩解劑或包嚢材料的物質(zhì)。
在粉劑中，載體為細(xì)粒固體，將其與活性成分細(xì)粉混合。 在片劑中，將活性成分與具有必要的結(jié)合容量的栽體以適當(dāng)?shù)谋?例混合并壓縮成所需的形狀和大小。
粉劑和片劑優(yōu)選含5%或10%至約70%的活性化合物。合適的載 體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明 膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。 術(shù)語(yǔ)"制劑，'欲包括活性化合物與作為載體的包嚢材料的劑型，所述包 嚢材料提供膠嚢，其中含或不含載體的活性成分被載體包圍，載體由 此與活性化合物結(jié)合在一起。類似地，還包括扁嚢劑和錠劑。片劑、 粉末劑、膠嚢、丸劑、扁嚢劑和錠劑可以用作適合于口服給藥的固體 形式。
為了制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)的蠟、如脂肪酸甘油酯或可可脂的 混合物熔化，并通過(guò)攪拌將活性成分均勻地分散在其中。然后將所述 熔化的均勻混合物傾入適當(dāng)大小模具中，使其冷卻并由此固化。
適合于陰道給藥的組合物可以以陰道栓劑、棉塞、乳骨劑、凝膠 劑、糊劑、泡沫或噴霧劑的形式存在，它們除含活性組分外還含有本 領(lǐng)域已知的合適的載體。
液體制劑包括溶液、混懸液和乳劑。例如，水溶液或水-丙二醇溶 液。例如，腸胃外注射液體制劑可以配制成含水聚乙二醇的溶液形式 的溶液。
因此，本發(fā)明的丐l唑基衍生物可配制成用于腸胃外給藥(例如注 射，如快速濃注或連續(xù)輸注)的制劑，并可以與添加的防腐劑一起以安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸注液的單位劑量形式或以多劑量容器提 供。所述組合物可采取油性或水性載體的混懸液、溶液或乳劑的形式， 并可含有制劑成分，如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。另外，活性成 分可以是粉末形式，通過(guò)無(wú)菌固體的無(wú)菌分離或通過(guò)溶液凍干獲得， 用于在使用前與合適的載體如無(wú)菌的、無(wú)熱原的水進(jìn)行配制。
適合于口服使用的水溶液可通過(guò)將活性成分溶解在水中并根據(jù)需 要加入合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來(lái)制備。
適合于口服使用的水懸浮液可通過(guò)將細(xì)分活性組分分散在含粘性 物質(zhì)、如天然或合成的樹(shù)膠、樹(shù)脂、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、 或其它公知的懸浮劑的水中而制備。
還包括欲在臨用之前轉(zhuǎn)化為用于口服給藥的液體形式制劑的固體 形式制劑。這樣的液體形式包括溶液、混懸液和乳劑。除活性組分之 外，這樣的制劑可包含著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天 然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
為了局部施用到表皮，可將本發(fā)明化合物配制成軟骨劑、霜?jiǎng)?或洗劑，或透皮貼劑。例如，軟膏劑和霜?jiǎng)┛捎盟曰蛴托曰|(zhì)外加 合適的增稠劑和/或膠凝劑配制而成。洗劑可用水性或油性基質(zhì)配制 而成，且通常還含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增 稠劑或著色劑。
適合于在口腔中局部給藥的組合物包括在調(diào)味基質(zhì)、通常為蔗糖
和金合歡膠或黃蓍膠中包含活性成分的錠劑；在惰性基質(zhì)、如明膠和 甘油或蔗糖和金合歡膠中包含活性成分的軟錠劑；以及在合適的液體 載體中包含活性成分的漱口劑。
可將溶液或混懸液用常規(guī)方法例如用滴管、吸管或噴霧器直接施 用到鼻腔。所述組合物可以單劑量或多劑量的形式提供。近來(lái)就滴管 或吸管的情況而言，可以通過(guò)患者給予合適的預(yù)定體積的溶液或混懸 液實(shí)現(xiàn)這一目的。就噴霧劑而言，可以例如通過(guò)計(jì)量霧化噴霧泵實(shí)現(xiàn) 這一目的。
呼吸道給藥也可以借助氣霧劑實(shí)現(xiàn)，其中活性組分與合適的推進(jìn)劑一起在加壓包裝中提供，合適的推進(jìn)劑包括含氯氟烴(CFC)例如二 氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣 體。氣霧劑還可適當(dāng)?shù)睾斜砻婊钚詣┤缏蚜字Ｋ幬锏膭┝靠赏ㄟ^(guò) 配備計(jì)量閥控制。
或者，活性組分可以干粉形式提供，例如化合物在合適的粉末基 質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基曱基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)中的粉末混合物。適宜地，粉末載體將在鼻腔內(nèi)形成凝膠。粉 末組合物可以單位劑量形式呈現(xiàn)，例如以膠嚢或藥筒(如明膠的膠囊或 藥筒)形式，或以粉末可借助吸入器從中給藥的泡罩包裝形式。
在欲用于呼吸道給藥的組合物包括鼻內(nèi)用組合物中，通?；衔?具有小的粒徑，例如為5微米或更小的數(shù)量級(jí)。這樣的粒徑可以借助 本領(lǐng)域已知的方法、例如通過(guò)微粉化獲得。
需要時(shí)，可以應(yīng)用適合提供活性組分緩釋的組合物。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑型。這類形式中，制劑被細(xì)分為含有適量 活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝的制劑，所述包裝含 有個(gè)別量的制劑，如包裝的片劑、膠嚢，以及小瓶或安瓿中的粉末。 此外，單位劑型可以是膠嚢、片劑、扁嚢劑或錠劑本身，或可以是適 合數(shù)量的任何這些劑型的包裝形式。
用于口服給藥的片劑或膠嚢和用于靜脈給藥的液體以及連續(xù)輸注 液是優(yōu)選的組合物。
關(guān)于制劑和給藥技術(shù)的更詳細(xì)的資料可以在最新版的 Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co.， Easton， PA)上找到。
治療有效劑量指的是活性組分的量，其可改善癥狀或病狀。治療 效力及毒性、例如EDs。及LDso可在細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物內(nèi)通過(guò)標(biāo) 準(zhǔn)藥理學(xué)程序予以測(cè)定。治療效果與毒性作用之間的劑量比為治療指
數(shù)并可通過(guò)比例LDs。/EDs。表示。優(yōu)選顯現(xiàn)出大的治療指數(shù)的藥物組 合物。
給予的劑量當(dāng)然必須針對(duì)所治療的個(gè)體的年齡、體重和病癥，以及給藥途徑、劑量形式及給藥方案，以及期望的結(jié)果而小心地調(diào)整， 且確切的劑量當(dāng)然應(yīng)該由醫(yī)師決定。
實(shí)際的劑量取決于所治療疾病的性質(zhì)及嚴(yán)重程度，且在醫(yī)師的判 斷范圍之內(nèi)，可以根據(jù)本發(fā)明具體情況對(duì)劑量的反應(yīng)而改變，以產(chǎn)生
所需的治療效果。然而，目前預(yù)期含有從約0.1至約500mg、優(yōu)選從 約1至約100mg、更優(yōu)選從約1至約10mg的活性組分/單個(gè)劑量的藥 物組合物對(duì)于治療性治療是合適的。
活性組分可以每日 一或數(shù)劑給予。在某些情況中，以低至 0.1ng/kg(靜脈內(nèi))及l(fā)ng/kg(口月良)的劑量可以獲得令人滿意的結(jié)果。目 前認(rèn)為劑量范圍的上限是約10mg/kg(靜脈內(nèi))及100mg/kg(口服)。優(yōu) 選范圍為從約0.1jig/kg至約10mg/kg/日(靜脈內(nèi))，且從約lng/kg至約 100mg/kg/日(口月艮)。
治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了治療、預(yù)防或緩解活動(dòng)物體(包括人) 的疾病或病癥或疾患的方法，所述的疾病或病癥或疾患對(duì)調(diào)節(jié)鉀通道 有應(yīng)答，并且所述方法包含對(duì)有此需要的這類活動(dòng)物體(包括人)給予 治療有效量的本發(fā)明的化學(xué)化合物。
本發(fā)明關(guān)注的優(yōu)選適應(yīng)征為如上所述的那些。
目前預(yù)期，適當(dāng)?shù)膭┝糠秶敲咳?.1至1000mg,每日10-500mg， 及特別是每日30-100mg，通常取決于確切的給藥方式，給藥形式，給 藥所針對(duì)的適應(yīng)征，所涉及的受試者及所涉及受試者的體重，及進(jìn)一 步地，主管醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好及經(jīng)驗(yàn)。
在某些情況中，以低至0.005mg/kg(靜脈內(nèi))和0.01mg/kg(口服)的 劑量獲得令人滿意的結(jié)果。所述劑量范圍的上限約為10mg/kg(靜脈內(nèi)) 和100mg/kg(口服)。優(yōu)選的范圍約為0.001-約lmg/kg(靜脈內(nèi))和約0.1-約10mg/kg(口服)。
實(shí)施例
進(jìn)一 步參照下列實(shí)施例例證本發(fā)明，但這些實(shí)施例不以任何方式 用來(lái)限定如權(quán)利要求請(qǐng)求保護(hù)的本發(fā)明范圍。實(shí)施例1 制備實(shí)施例
方法A
(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-(4-
-苯基)-胺(中間體化合物)
Cl
Cl
，N
DiPEA
AcCN
N Gl
HN 、
「 、N LA
N Gl
Cl
將2，4-二氯-6-甲基嘧咬(10g， 61.3mmol)和4-氯苯胺(7.83g， 61.3mmol)溶于乙腈(100mL)。加入二異丙基乙胺(21.37mL， 122.7mmo1) 并且加熱至90°C下4天。在真空中濃縮所述反應(yīng)混合物并且通過(guò)使 用乙酸乙S旨-己烷作為洗脫劑的快速色i脊法純化粗產(chǎn)物而得到(2-氯-6-曱基-嗜啶-4-基)-(4-氯-苯基)-胺(1.5g, 10%)，為白色固體。
(4-氯-苯基)-(2-吲唑-2-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺(化合物Al);和 M-氯-苯基)-f2-吲唑-l-基-6-曱基-嘧啶-4-基)-胺f化合物A2)
將(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-(4-氯-苯基)-胺(300mg, 1.18mmol)溶于 乙腈(4mL)，加入P引唑(150mg， 1,3mmol)并且將所述混合物在160。C下 的微波爐中加熱30分鐘。在真空中除去溶劑并且用碳酸氫鈉水溶液堿 化剩余的殘余物且用氯仿萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾并且蒸發(fā)。通過(guò)使用乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑的柱色譜法純化粗產(chǎn)物而
得到(4-氯-苯基)-(2-吲唑-2-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺(56mg， 14%， mp = 224.7-226.7。C)([M+H+的LC-ESI-HRMS顯示336.1019Da。計(jì)算值 336.101598Da，偏差0,9ppm)，為白色固體，和(4-氯-苯基)-(2-吲唑-l-基-6-甲基畫(huà)嘧啶-4畫(huà)基)-胺(21mg， 5.3%, mp = 166.7畫(huà)168.7。C) ([M+Hj十 的LC-ESI-HRMS顯示336.1007Da。計(jì)算值336.101598Da，偏差 -2.7ppm)，為白色固體。
環(huán)己基"2-吲唑-l-基-喹唑啉-4-基)-胺(化合物A3) 按照方法A由2，4-二氯喹唑啉，環(huán)己基胺和吲唑制備。Mp = 278.1國(guó)281.4。C [M+HI+的LC誦ESI-HRMS顯示344.1879Da。計(jì)算值 344.18752Da，偏差l.lppm。
環(huán)己基-(2-P引唑-l-基-嘧啶-4-基)-胺(化合物A4) 按照方法A由2，4-二氯嘧啶，環(huán)己基胺和吲唑制備。[M+H+的 LC-ESI-HRMS顯示294.173Da。計(jì)算值294.17187Da，偏差3.8ppm。 環(huán)己基-(2-丐l唑-l-基-6-曱基-嘧啶-4-基)-胺(化合物A5) 按照方法A由2，4-二氯-6-甲基嘧啶，環(huán)己基胺和吲唑制備。 [M+H+的LC-ESI-HRMS顯示308.1859Da。計(jì)算值308.18752Da，偏 差-5.3ppm。
(4-氯-爺基)-(2-P引唑-2-基-嗜啶-4-基)-胺(化合物A6);和
(4-氯-芐基)-(2-吲唑-l-基-嘧啶-4-基)-胺(化合物A7)
按照方法A由2，4-二氯嗜啶，4-氯節(jié)基胺和P引唑制備。化合物A6+的LC-ESI畫(huà)HRMS顯示336.1001Da。計(jì)算值336.101598Da，
偏差-4.5ppm?；衔顰M+H+的LC-ESI-HRMS顯示336.1006Da。
計(jì)算值336.101598Da，偏差-3ppm。
(4-氯-苯基)-〖2-(6-硝基-吲唑-2-基)-嘧啶-4-基l-胺(化合物A8) 按照方法A由2，4-二氯嘧啶，4-氯苯胺和6-硝基吲唑制備。[M+HI+
的LC-ESI-HRMS顯示367.0717Da。計(jì)算值367.071027Da，偏差
1.8ppm。
(4-氯-苯基)-2-(5-硝基-吲唑-2-基)-嘧啶-4-基l-胺(化合物A9)按照方法A由2，4-二氯嘧啶，4-氯苯胺和5-硝基吲唑制備。[M+HJ+ 的LC-ESI-HRMS顯示367.0692Da。計(jì)算值367，071027Da,偏差 -5ppm。
(4-氯-苯基)-(2-吲唑-2-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-胺 (中間體化合物)
按照方法A由2，4-二氯-5-硝基嘧咬，4-氯苯胺和吲唑制備。 方法B
乙酸N'-爺基-酰肼(中間體化合物)
將乙酸酰肼(1.78g， 24mmol)溶于乙醇(20mL)并且冷卻至0。C。緩 慢加入2-溴節(jié)基溴(2g， 8mmol)在乙醇(10mL)中的溶液并且在室溫下 攪拌過(guò)夜。在減壓下濃縮所述反應(yīng)混合物并且通過(guò)使用乙酸乙酯-己烷 作為洗脫劑的柱色譜法純化粗產(chǎn)物而得到乙酸N'-節(jié)基-酰肼(1.7g， 87%),為白色固體。
乙酸^-(2-溴-芐基〗-^-4-(4-氯-苯基氨基)-6-曱基-嘧啶-2-基l-酰 肼(中間體化合物)
<formula>formula see original document page 29</formula>
在密封容器內(nèi)將乙酸N'-節(jié)基-酰肼(1.6g， 6.58mmol)和(2-氯國(guó)6國(guó)曱 基-嘧啶-4-基)-(4-氯-苯基)-胺(0.84g， 3.29mmol)溶于乙腈(10mL)。將所述反應(yīng)混合物在100。C下的砂浴上加熱4天。過(guò)濾出所得固體，用氯 仿洗滌并且在真空中濃縮而得到乙酸N'-(2-溴-節(jié)基)-N'-[4-(4-氯-苯基 氨基)-6-曱基-嘧啶-2-基卜酰肼(0.5g，33V。)，為白色固體。
(2-『N-(2-溴-芐基)-肼基l-6-曱基-嘧啶-4-基^(4-氯-苯基)-胺(中間 體化合物)
將乙酸N'-(2-溴-芐基)-N'-[4-(4-氯-苯基氨基)-6-曱基-嘧啶-2-基-酰肼(0.4g， 0.87mmol)懸浮于鹽酸水溶液(6M， 50mL)中并且加熱至 100。C下3天。用(50mL)水稀釋所述反應(yīng)混合物，用固體碳酸氫鈉堿 化并且用氯仿(3 x 50mL)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鈉 干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)至得到{2-[^(2-溴-節(jié)基)-肼基-6-甲基-嘧啶-4-基H4-氯-苯基)-胺(0.3g，82。/。)，為棕色固體。
(4-氯-苯基)-(2-吲唑-2-基-6-曱基-嘧啶-4-基)-胺(化合物Bl;
與化合物A1相同，但通過(guò)可選擇的合成途徑獲得)
Pd(OAc)2， dppf， KOtBu 甲苯
、
、Br將(2-[N-(2-溴-芐基)-肼基-6-甲基-嘧啶-4-基}-(4-氯-苯基)-胺(0.3 ， 0.72mmo1)， l，l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵30mg， 0.054mmol)和叔丁醇鉀 (127mg， 1.07mmol)懸浮于曱苯中并且脫氣兩次。加入乙酸鈀(II)(8mg， 0.035mmol)并且將所述反應(yīng)混合物加熱至90。C下48小時(shí)。
通過(guò)C鹽墊過(guò)濾所述反應(yīng)混合物，用氯仿洗滌并且在真空中濃縮。 通過(guò)使用乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑的柱色譜法純化粗產(chǎn)物而得到(4-氯-苯基)-(2-吲唑-2-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺(50mg， 20%)，為白色固 體。
方法C
N-(4-氯-苯基)-甲酰胺(中間體化合物)
<formula>formula see original document page 31</formula>
甲酸<formula>formula see original document page 31</formula>
將4-氯苯胺(10g, 78.4mmol)和曱酸加熱至回流30分鐘。在真空中 濃縮所述反應(yīng)混合物。加入水并且用碳酸鈉堿化且用乙酸乙酯萃取。 用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾并且蒸發(fā)至得到N-(4-氯-苯基)-曱酰 胺(10.7g， 88%)。
(4-氯-苯基)-(6-氟-吡啶-2-基)-胺(中間體化合物)
<formula>formula see original document page 31</formula>
將氫化鈉(1.2g， 30.9mmol)加入到]\-(4-氯-苯基)-曱酰胺(4g25.7mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(40mL)中的溶液中并且攪拌15分鐘。 加入2，6-二氟吡啶(2.96g， 25.7mmo1),將所述反應(yīng)混合物在70。C下攪 拌過(guò)夜并且傾入攪拌的冰-水溶液。過(guò)濾出所得沉淀并且干燥而得到(4-氯-苯基)-(6-氟-吡啶-2-基)-胺(5.95g)，為粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步 純化使用。
(4-氯-苯基)-(6-吲唑-l-基-吡啶-2-基)-胺(化合物Cl)
將氫化鈉(325mg， 8.12mmol)加入到吲唑(800mg， 6.77mmol)在 N，N-二甲基曱酰胺(10mL)中的溶液中并且攪拌30分鐘。加入(4-氯-苯 基)-(6-氟-吡咬-2-基)-胺(1.55g， 6.77mmol)并且將所述反應(yīng)混合物在 80。C下攪拌過(guò)夜。將所述混合物傾入攪拌的冰-水溶液并且用乙酸乙 酯萃取。用疏酸鎂干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾并且在真空中濃縮。通過(guò) 使用乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑的柱色譜法純化粗產(chǎn)物而得到(4-氯-苯 基)-(6-P引唑-l-基-吡啶-2-基)-胺(230mg， 11%)，為黃色固體。[M+H]+ 的LC-ESI-HRMS顯示321.0901Da。計(jì)算值321,090699Da,偏差 -1.9ppm。
6"3-氯-吲唑-l-基)-吡啶-2-基l-(4-氯-苯基)-胺(化合物C2) 按照方法C由2，6-二氟吡啶，3-氯巧|唑和4-氯苯胺制備。[M+HJ+ 的LC-ESI-HRMS顯示355.0528Da。計(jì)算值355.051727Da，偏差3ppm。 方法D
N-(4-氯-苯基)-N-(6-氯-吡溱-2-基)-2,2-二曱基-丙酰胺 f中間體化合物)<formula>formula see original document page 33</formula>
將2，6-二氯吡嗪(10g， 67.12mmol), 4-氯苯胺(61.02mmol)和叔丁醇 鈉(7.78g， 79.33mmol)的混合物溶于甲苯(250mL)并且用氬氣脫氣 30min 。加入(±)-2，2，-雙(二苯基膦基)-l，l，-聯(lián)萘((±)-BINAP)(2.51g, 4.03mmol)和乙酸4巴(II)(452mg， 2.01mmol)。將所述混合物再脫氣15 分鐘并且在105。C下攪拌過(guò)夜。用水使所述反應(yīng)淬滅并且分離各相。 用乙酸乙酯萃取水相并且用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾并且在真 空中濃縮而得到21.48g粗產(chǎn)物，為深色油狀物。將所述油溶于四氫呋 喃(250mL)，加入二碳酸二叔丁酯(40.36g， 183.1mmol)和4-二甲基氨基 吡啶(1.5g， 12.2mmol)并且將所述反應(yīng)混合物加熱至回流1小時(shí)。加入 飽和氯化銨水溶液并且用乙酸乙酯(4 x 50mL)萃取水相。用硫酸鈉干 燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾并且在真空中濃縮。通過(guò)使用乙酸乙酯-庚烷作 為洗脫劑的快速色語(yǔ)法純化粗產(chǎn)物而得到N-(4-氯-苯基)-N-(6-氯-吡溱 -2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(7.2g， 34%),為黃色固體。
(4-氯-笨基)-(6-吲唑-2-基-吡喚-2-基)-胺(化合物Dl);和 (4-氯-苯基)-(6-吲唑-l-基-吡。秦-2-基)-胺(化合物D2)
將氫化鈉(180mg， 4.50mmol)加入到吲唑(543mg， 4.40mmol)在 N，N-二曱基甲酰胺(5mL)中的混懸液中并且將所述反應(yīng)混合物在50。C下攪拌20分鐘。向所述混懸液中加入N-(4-氯-苯基)-N-(6-氯-吡嗪-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(300mg， 0.88mmol)并且在100。C下攪拌過(guò)夜。 用鹽水使所述反應(yīng)混合物淬滅并且用乙酸乙酯(4 x 15mL)萃取。用鹽 水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)，通過(guò)使用乙酸 乙酉旨-庚烷作為洗脫劑的柱色譜法純化粗產(chǎn)物而得到(4-氯-苯基)-(6-吲 哇國(guó)2-基-吡溱-2-基)國(guó)胺(17mg， 13%， Mp 249-252。C ， IM+H+的 LC國(guó)ESI-HRMS顯示322.0864Da。計(jì)算值322.085948Da，偏差1.4ppm) 為黃色固體，和(4-氯-苯基)-(6-吲唑-l-基-吡嗪-2-基)-胺(19mg， 12%, Mp. 204-207。C， [M+H+的LC-ESI-HRMS顯示322.0876Da。計(jì)算值 322.085948Da,偏差5.1ppm),為棕色固體。 方法E
N"4-氯-苯基)-2-吲唑-2-基-嘧啶-4,5-二胺(化合物El)
<formula>formula see original document page 34</formula>將(4-氯-苯基)-(2-巧l唑-2-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-胺(600mg， 1.64mmol)溶于甲醇(30mL)，加入4巴碳(10%， 150mg)并且將所述反應(yīng) 混合物在室溫下和氫氣環(huán)境中攪拌過(guò)夜。過(guò)濾并且蒸發(fā)而得到粗產(chǎn)物， 將其通過(guò)制備型HPLC純化而得到N-(4-氯-苯基)-2-吲唑-2-基-嘧啶 -4，5畫(huà)二胺(27mg，4.9。/0)，為棕色固體。[M+Hj+的LC-ESI-HRMS顯示 337.0955Da。計(jì)算值337.096847Da，偏差-4ppm。
2-f4-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-2-基l-2H-P引唑-6-基胺(化合物E2) 按照方法E由(4-氯-苯基)-[2-(6-硝基-吲唑-2-基)-嘧啶-4-基-胺制 備。[M+Hj+的LC畫(huà)ESI-HRMS顯示337.0959Da。計(jì)算值337.096847Da，偏差-2.8ppm。
方法F
N"2-4-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-2-基l-2H-吲哇-6-基卜乙酰胺 (化合物Fl)
、
M 、
H2, Pd/C
MeOH
、
-NO。
、
、H
O
將(4-氯-苯基)-2-(6-硝基-。引唑-2-基)-嘧啶-4-基-胺(500mg， 1.36mmol)和鐵粉(152mg， 2.73mmol)懸浮于乙酐(10mL)和乙酸(10mL) 中。將所述反應(yīng)混合物加熱至100。C下過(guò)夜并且在真空中濃縮。加入 水(30mL)，隨后用氯仿(3 x 30mL)萃取。用水洗滌和鹽水合并的有機(jī) 層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且在真空中濃縮而得到粗產(chǎn)物，為棕 色固體。制備型HPLC得到^{2-[4-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-2-基-211-吲唑-6-基}-乙酰胺(35.2mg， 6%),為紫色固體。[M+H+的 LC-ESI-HRMS顯示379.1073Da。計(jì)算值379.107412Da,偏差-0.3ppm。
N"2-14-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-2-基l-2H-吲唑-5-基}-乙酰胺
(化合物F2)
按照方法F由(4-氯-苯基)-[2-(5-硝基-吲唑-2-基)-嘧啶-4-基卜胺制 備。[M+H+的LC-ESI畫(huà)HRMS顯示379.1088Da。計(jì)算值379.107412Da， 偏差3.7ppm。
實(shí)施例2 生物活性
使用膜片、鉗技術(shù)^的全細(xì)胞構(gòu)造記錄通過(guò)小電導(dǎo)Ca"-活化的K+通道(SK通道，亞型3)的離子電流。
使表達(dá)hSK3通道的HEK293組織培養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)在37。C下和 5。/oC02中的補(bǔ)充了 10。/。FCS(胎牛血清)的DMEM(Dulbecco改進(jìn)的 Eagle培養(yǎng)基)中。在60-80%融合時(shí)，通過(guò)胰蛋白酶處理收集細(xì)胞并且 接種在蓋玻片上。
使用膜片鉗裝置進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將在蓋玻片上鋪板的細(xì)胞置于15jil 灌流室(流速 lml/min)內(nèi)，所述室在》文置在接地法拉第籠子中的無(wú)振 動(dòng)工作臺(tái)上的倒置顯微鏡上。所有實(shí)驗(yàn)均在室溫下(20-22。C)進(jìn)行。使 EPC-9膜片鉗放大器(HEKA-electronics， Lambrect， Germany)通過(guò) ITC16接口與Macintosh計(jì)算機(jī)連接。將數(shù)據(jù)直接儲(chǔ)存在硬盤(pán)上并且 通過(guò)IGOR軟件(Wavemetrics， Lake Oswega， OR， USA)分析。
施加膜片鉗技術(shù)中的全細(xì)胞構(gòu)造。簡(jiǎn)言之使用遙控控制系統(tǒng)將 硼硅酸鹽移液管尖端(電阻2-4MQ)緩慢放置在細(xì)胞膜上。輕度抽吸導(dǎo) 致形成吉咖封口(移液管電阻增加至1GQ以上)且然后通過(guò)更強(qiáng)力抽吸 使移液管下面的細(xì)胞膜破裂。以電方式補(bǔ)償細(xì)胞電容并且測(cè)定移液管 與細(xì)胞內(nèi)部之間的電阻(串連電阻，Rs)且進(jìn)行補(bǔ)償。通常細(xì)胞電容在 5-20pF范圍(取決于細(xì)胞大小)并且串連電阻在3-6MQ范圍。在實(shí)驗(yàn)過(guò) 程中更新Rs-和電容補(bǔ)償(在每次刺激前)。放棄所有具有浮動(dòng)Rs-值的 實(shí)驗(yàn)。不進(jìn)行滲漏扣除。
胞夕卜(浴)溶液包含(按mM計(jì))154mM KC1， 0.1 CaCl2， 3 MgCl2， 10HEPES(pH = 7.4，使用HC1)。將測(cè)試化合物溶于DMSO且然后在 胞外溶液中稀釋1000倍。
胞內(nèi)(移液管)溶液包含154mM KC1， 10mM HEPES， 10mM EGTA。通過(guò)EqCal軟件(Cambridge， UK)計(jì)算需要獲得所需Ca"游 離濃度(0.3-0.4(iiM， Mg2+始終為lmM)的CaCl2和MgCl2濃度并且添 力口。
在建立全細(xì)胞結(jié)構(gòu)后，從0mV保持電壓開(kāi)始每隔5秒將電壓掃描 (正常為-80至+80mV)施加于細(xì)胞上。在100-500秒的期限內(nèi)獲得穩(wěn)定 的基線電流，且然后通過(guò)改變成含測(cè)試化合物的胞外溶液加入化合物。通過(guò)計(jì)算-75mV時(shí)的基線電流改變對(duì)活性化合物進(jìn)行定量。就活化劑 而言，可以估計(jì)Sd(H)值。將Sdon值定義為將基線電流增加至100% 所需的刺激濃度。對(duì)本發(fā)明化合物Al測(cè)定的Sd。o值為0.08nM,為 其強(qiáng)SK3活化特性的指征。
權(quán)利要求
1.式Ia或Ib的1-或2-吲唑基衍生物其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物，其N-氧化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n為0，1，2或3；X表示O，S或NR’；其中R’表示氫，烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基；Y表示烷基，烷基-環(huán)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羥基-烷基，烷氧基-烷基，烯基，或苯基，所述的苯基可以任選地被選自如下的取代基取代一次或多次烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羥基-烷基，烷氧基-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烯基，鹵代基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，硝基和氨基；A’表示N或CR2，其中R2如下所定義；且A”表示N或CH；不過(guò)，條件是A’和A”中僅有一個(gè)表示N；且R1，R2，R3和R4彼此獨(dú)立地表示氫，烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，烷基-羰基-氨基，羥基-烷基，烷氧基-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烯基，鹵代基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基；或R1和R2與連接它們的雜芳族環(huán)一起構(gòu)成苯并-稠合環(huán)；且R3和R4彼此獨(dú)立地表示氫，烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，烷基-羰基-氨基，羥基-烷基，烷氧基-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烯基，鹵代基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基。
2. 權(quán)利要求1所述的吲唑基衍生物，為式Ia的1-吲唑基衍生物 或式Ib的2-巧l唑基衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3. 權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的吲唑基衍生物，或其藥學(xué)上可接受的 鹽，其中n為0， 1， 2或3。
4. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的吲唑基衍生物，或其藥學(xué)上可接 受的鹽，其中X表示O， S或NR，；其中R，表示氬，烷基，環(huán)烷基或 環(huán)烷基-烷基。
5. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的吲唑基衍生物，或其藥學(xué)上可接 受的鹽，其中Y表示烷基，烷基-環(huán)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，氨 基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羥基-烷基，烷氧基-烷基，烯 基，或苯基，所述的苯基可以任選地被選自如下的取代基取代一次或 多次烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羥基-烷基， 烷氧基-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烯基，囟代基，卣代烷基，羥 基，烷氧基，卣代烷氧基，氰基，硝基和氨基。
6. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的吲唑基衍生物，或其藥學(xué)上可接 受的鹽，其中A，表示N或CR2，其中W如下所定義；且A，，表示N或CH;不過(guò)，條件是A，和A"中僅有一個(gè)表示N。
7. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的吲唑基衍生物，或其藥學(xué)上可接 受的鹽，其中R1， R2,議3和W彼此獨(dú)立地表示氫，烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，烷基-羰基-氨基，羥基-烷基，烷氧基-烷基， 環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烯基，卣代基，卣代烷基，羥基，烷氧基，鹵 代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基；或W和I^與連接它們的雜芳族環(huán)一起構(gòu)成苯并-稠合環(huán)；且 RS和R"彼此獨(dú)立地表示氬，烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基 -氨基-烷基，羥基-烷基，烷氧基-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烯基， 鹵代基，卣代烷基，羥基，烷氧基，卣代垸氧基，烷氧基-羰基，氰基， 硝基和氨基。
8. 權(quán)利要求1所述的吲唑基衍生物，其為 (4-氯-苯基)-(2-吲喳-2-基-6-曱基-嘧啶-4-基)-胺； (4-氯-苯基)-(2-吲唑-1-基-6-曱基-嘧啶-4-基)-胺； 環(huán)己基-(2-丐|唑-1-基-壹唑啉-4-基)-胺；環(huán)己基-(2-吲唑-l-基-嘧啶-4-基)-胺； 環(huán)己基-(2-丐l唑-l-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺； (4-氯-千基)-(2-吲唑-2-基-嘧啶-4-基)-胺； (4-氯-芐基)-(2-吲唑-1-基-嘧啶-4-基)-胺； (4-氯-苯基)-[2-(6-硝基-吲唑-2-基)-嘧啶-4-基]-胺； (4-氯-苯基)-[2-(5-硝基-吲唑-2-基)-嗜啶-4-基卜胺； (4-氯-苯基)-(2-丐|唑-2-基-6-曱基-嗜啶-4-基)-胺； (4-氯-苯基)-(6-叼|唑-l-基-吡啶-2-基)-胺； [6-(3-氯-吲唑-l-基)-吡啶-2-基-(4-氯-苯基)-胺； (4-氯-苯基)-(6-吲唑-2-基-吡嚷-2-基)-胺；(4-氯-苯基)-(6-吲唑-1-基-吡嗪-2_基)-胺； N-(4-氯-苯基)-2-吲唑-2-基-嘧啶-4,5-二胺； 2-4-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-2-基-2H-吲唑-6-基胺； N-(2-[4-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-2-基-2H-P引唑-6-基)-乙酰胺；或N-(2-[4-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-2-基卜2H-P引唑-5-基)-乙酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9. 藥物組合物，所述藥物組合物包括治療有效量的權(quán)利要求1-8 中任一項(xiàng)所述的吲唑基衍生物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或其前體藥 物與至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
10. 權(quán)利要求l-8中任一項(xiàng)所述的吲唑基衍生物在制備用于治療， 預(yù)防或緩解包括人的哺乳動(dòng)物的疾病或病癥或疾患的藥物中的用途， 所述的疾病，病癥或疾患與鉀通道活性相關(guān)。
11. 權(quán)利要求10所述的用途，其中與鉀通道活性相關(guān)的疾病或病 癥為呼吸性疾病，癲癇，驚厥，癲癇發(fā)作，失神發(fā)作，血管性痙攣， 冠狀動(dòng)脈痙攣，腎病癥，多嚢性腎病，膀胱痙攣，尿失禁，膀胱流出 道梗阻，勃起功能障礙，胃腸功能紊亂，分泌性腹瀉，局部缺血，腦 缺血，缺血性心臟病，心絞痛，冠心病，孤獨(dú)癥，共濟(jì)失調(diào)，外傷性 腦損傷，帕金森病，雙相情感障礙，精神病，精神分裂癥，焦慮，抑 郁癥，躁狂，情緒障礙，癡呆，記憶和注意缺陷，阿爾茨海默病，肌 萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)，痛經(jīng)，發(fā)作性睡眠，雷諾病，間歇性跛行， 斯耶格侖綜合征，心律失常，高血壓，肌強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良，痙攣狀 態(tài)，口腔干燥癥，II型糖尿病，超高胰烏素血癥，早產(chǎn)，脫發(fā)，癌癥， 腸易激綜合征，免疫抑制，偏頭痛或疼痛。
12. 權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的p引唑基衍生物，用作藥物。
13. 權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的吲唑基衍生物，用作用于治療， 預(yù)防或緩解包括人的哺乳動(dòng)物的疾病或病癥或疾患的藥物，所述的疾 病，病癥或疾患與鉀通道活性相關(guān)。
14. 治療，預(yù)防或緩解包括人的活動(dòng)物體的疾病或病癥或疾患的 方法，所述的疾病，疾患或病癥對(duì)調(diào)節(jié)鉀通道有應(yīng)答，并且所述方法 包括對(duì)有此需要的包括人的這類活動(dòng)物體給予治療有效量的權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的-引唑基衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作鉀通道調(diào)節(jié)劑的新吲唑基衍生物及其在制備藥物組合物中的用途。本發(fā)明還涉及用于治療或緩解與鉀通道活性相關(guān)的疾病或病癥的藥物組合物，所述的疾病或病癥特別是呼吸性疾病，癲癇，驚厥，癲癇發(fā)作，失神發(fā)作，血管性痙攣，冠狀動(dòng)脈痙攣，腎病癥，多囊性腎病，膀胱痙攣，尿失禁，膀胱流出道梗阻，勃起功能障礙，胃腸功能紊亂，分泌性腹瀉，局部缺血，腦缺血，缺血性心臟病，心絞痛，冠心病，孤獨(dú)癥，共濟(jì)失調(diào)，外傷性腦損傷，帕金森病，雙相情感障礙，精神病，精神分裂癥，焦慮，抑郁癥，躁狂，情緒障礙，癡呆，記憶和注意缺陷，阿爾茨海默病，肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)，痛經(jīng)，發(fā)作性睡眠，雷諾病，間歇性跛行，斯耶格侖綜合征，心律失常，高血壓，肌強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良，痙攣狀態(tài)，口腔干燥癥，II型糖尿病，超高胰島素血癥，早產(chǎn)，脫發(fā)，癌癥，腸易激綜合征，免疫抑制，偏頭痛和疼痛。
文檔編號(hào)A61K31/506GK101516873SQ200780034168
公開(kāi)日2009年8月26日 申請(qǐng)日期2007年10月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月3日
發(fā)明者B·L·埃里克森, C·霍高, D·彼得斯, L·托伊貝爾, P·克里斯托弗森, T·H·約翰森, U·S·瑟倫森 申請(qǐng)人:神經(jīng)研究公司