專利名稱：：具有抗菌活性的吡咯衍生物的制作方法具有抗菌活性的吡咯衍生物
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及具有抗菌活性的化合物、制備它們的方法、含有它們作為活性成分的藥物組合物、它們作為藥物的用途和它們?cè)谥苽渌幬镏械挠猛?，該藥物用于治療恒溫?dòng)物，例如人的細(xì)菌感染。尤其是，本發(fā)明涉及可用于治療恒溫動(dòng)物，例如人的細(xì)菌感染的化合物，更尤其是，這些化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療恒溫動(dòng)物，例如人的細(xì)菌感染。對(duì)于抗菌素耐藥性的發(fā)展可能導(dǎo)致現(xiàn)行抗菌劑針對(duì)菌株不起作用，國(guó)際微生物團(tuán)體繼續(xù)表達(dá)嚴(yán)重的關(guān)心。通常，細(xì)菌性病原體可以分類為格蘭氏陽(yáng)性或革蘭氏陰性病原體。通常認(rèn)為針對(duì)格蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性病原體具有有效活性的抗菌化合物具有廣語(yǔ)活性。認(rèn)為本發(fā)明的化合物針對(duì)格蘭氏陽(yáng)性和某些革蘭氏陰性病原體是有效的。格蘭氏陽(yáng)性病原體(例如葡萄球菌，腸道球菌，鏈球菌和分支桿菌)尤其是重要的，這是由于抗性林的演變，一旦產(chǎn)生，其在醫(yī)院環(huán)境下是難以治療和難以消除的。這種菌抹的例子是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA),耐甲氧西林的凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)，耐青霉素的肺炎鏈球菌和耐許多抗菌化合物的腸球菌。優(yōu)選的臨床上有效的抗生素(用于治療這種耐格蘭氏陽(yáng)性病原體的最后手段)是萬(wàn)古霉素。萬(wàn)古霉素是糖肽，并且與各種毒性(包括腎中毒)有關(guān)。此外，也出現(xiàn)了對(duì)萬(wàn)古霉素及其它糖肽的最重要的抗菌耐性。這耐性正在以穩(wěn)定速率增加，使得這些藥劑在治療格蘭氏陽(yáng)性病原體方面越來(lái)越無(wú)效。現(xiàn)在出現(xiàn)了對(duì)于藥劑例如(5-內(nèi)酰胺、喹諾酮和大環(huán)內(nèi)酯(用于治療上呼吸道感染)的耐性提高，這也是由格蘭氏陰性菌林(包括嗜血桿菌和卡他莫拉菌)所引起。因而，為了克服廣泛的多耐藥有機(jī)體，需要開(kāi)發(fā)新抗生素，尤其是那些具有新的作用機(jī)理和/或包含新的藥效基團(tuán)的抗生素。脫氧核糖核酸(DNA)促旋酶是拓樸異構(gòu)酶的II型家族的成員，其可在細(xì)胞中控制DNA的結(jié)構(gòu)狀態(tài)(Champoux，J.J.;2001.Ann.Rev.Biochem.70:369-413)。II型拓樸異構(gòu)酶使用源于三磷腺苷(ATP)水解的自由能，通過(guò)在DNA中引起短暫的雙股斷裂、通過(guò)斷裂促進(jìn)鏈的穿過(guò)和再密封DNA來(lái)改變DNA的拓樸結(jié)構(gòu)。在細(xì)菌中，DNA促旋酶是必要的和保守的酶，并且在其將負(fù)超螺旋引入DNA的能力方面，其在拓樸異構(gòu)酶之中是獨(dú)特的。該酶包含gyrA和gyrB編碼的兩個(gè)亞單元，形成A2B2四聚體復(fù)合物。促旋酶(GyrA)的A亞單元與DNA斷裂和再密封有關(guān)，并且包含保守的酪氨酸殘基(在鏈穿過(guò)期間其與DNA形成暫時(shí)的共價(jià)鍵)。B亞單元(GyrB)催化ATP的水解，并且與A亞單元相互作用，以將源于水解的自由能轉(zhuǎn)移至酶中的構(gòu)型變化，使鏈穿過(guò)和DNA再密封。在細(xì)菌中，另一種保守和必要的II型局部異構(gòu)酶(稱為局部異構(gòu)酶IV)基本上負(fù)責(zé)分離在復(fù)制中所產(chǎn)生的連接關(guān)閉的環(huán)形細(xì)菌染色體。這種酶與DNA促旋酶密切相關(guān)，并且具有類似的四聚物結(jié)構(gòu)(與GyrA和GyrB同源的亞單元所形成)。在不同的細(xì)菌物種中，在促旋酶和局部異構(gòu)酶IV之間的整個(gè)排序特性是高的。因此，靶向細(xì)菌II型拓樸異構(gòu)酶的化合物具有抑制細(xì)胞中兩個(gè)靶向(DNA促旋酶和局部異構(gòu)酶IV)的潛力；和現(xiàn)有喹諾酮抗菌藥物的情況一樣(Maxwell，A.1997，TrendsMicrobiol.5:102-109)。DNA促旋酶是較好驗(yàn)證的抗菌藥物的靶向，包括喹諾酮和香豆素。喹諾酮(例如環(huán)丙沙星)是可抑制酶的DNA斷裂和重聚活性的廣鐠抗菌藥物，并且捕集與DNA共價(jià)復(fù)合的GyrA亞單元(Drlica，K.，和X.Zhao，1997，Microbiol.Molec.Biol.Rev.61:377-392)。這種類別的抗菌藥物的成員也可抑制局部異構(gòu)酶IV,結(jié)果，這些化合物的主要目標(biāo)在物種之中發(fā)生改變。盡管喹諾酮是成功的抗菌藥物，但在一些有機(jī)體(包括金黃色釀膿葡萄球菌和肺炎鏈球菌)中，耐受性(基本上通過(guò)靶向(DNA促旋酶和局部異構(gòu)酶IV)中的突變所產(chǎn)生)變得問(wèn)題很大(Hooper,D.C.,2002,TheLancetInfectiousDiseases2:530-538)。此外，會(huì)諾酮(作為一種化學(xué)類別)具有有害的副作用，包括關(guān)節(jié)病，這妨礙了它們?cè)趦和械氖褂?Lipsky，B.A.andBaker,C.A.，1999,Clin.Infect.Dis.28:352-364)。此外，已經(jīng)提到了心臟中毒的可能性(通過(guò)延長(zhǎng)QTe間隔所預(yù)示的)作為喹諾酮的毒性關(guān)注。有一些已知的DNA促旋酶的天然產(chǎn)物抑制劑，其與ATP竟?fàn)幗Y(jié)合GyrB亞單元(Maxwell,A.andLawson,D.M.2003，Curr.TopicsinMed.Chem.3:283-303)。香豆素是從鏈霉菌屬分離的天然產(chǎn)物，其例子是新生霉素、氯新生霉素和庫(kù)馬霉素Al。盡管這些化合物是DNA促旋酶的有效抑制12劑，但它們的治療應(yīng)用性是有限的，這是由于其在真核生物中的毒性和在革蘭氏陰性細(xì)菌中的不良的滲透性(Maxwell，A.1997，TrendsMicrobiol.5:102-109)。耙向GyrB亞單元的化合物的另一種天然產(chǎn)物類別是環(huán)噻啶類(cyclothialidines),其是從鏈霉菌屬分離的(Watanabe,J.等人1994，J.Antibiot.47:32-36)。盡管針對(duì)DNA促旋酶具有有效的活性，但環(huán)瘞咬類(cyclothialidines)是不良的抗菌劑，其僅僅針對(duì)某些真細(xì)菌物種顯示活性(Nakada，N,1993,Antimicrob.AgentsChemother.37:2656-2661)。把向DNA促旋酶的B亞單元和局部異構(gòu)酶IV的合成抑制劑在本領(lǐng)域是已知的。例如，專利申請(qǐng)WO99/35155描述了包含香豆素的化合物，專利申請(qǐng)WO02/060879描述了雙環(huán)芳香雜環(huán)化合物，專利申請(qǐng)WO01/52845(US專利US6，608，087)描述了吡唑化合物。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種新的化合物，其可有效用于抑制DNA促旋酶和/或局部異構(gòu)酶IV。發(fā)明概述因此，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中Rt選自氫、硝基、羥基、由素、氰基、Cw烷基、Cw烷氧基、<:2.4烯基、Qm快基、Cw烷?；⑵渲衋是0~2的Cw烷基S(O)a、和C;j-6環(huán)烷基；其中Ri可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)卣素或環(huán)丙基取代；R2選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C^烷基、Cw烷氧基、Cw烯基、Qm快基、Cw烷?；?、其中a是0~2的Cw烷基S(0)a、和C^環(huán)烷基；其中112可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)由素或(:3_6環(huán)烷基取代；R3選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、Cw烷基、Cw烷氧基、Qm蹄基、C2-4炔基、Cw烷?；⑵渲衋是0~2的d-4烷基S(0)a、和Qj-6環(huán)烷基；其中RS可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)卣素或C3-6環(huán)烷基取代；W是-O國(guó)、-N(R7)4-C(R8)(R9)-;13環(huán)A是碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選被選自R"的基團(tuán)取代；R"和RS選自下列組(i)W和RS中的一個(gè)是氫，另一個(gè)選自疊氮基、氨基或雜環(huán)基；或(ii)R"和RS獨(dú)立地選自Cw烷基或C"烷氧基；或(iii)R"和R5—起形成氧代、rUr"N-N二或r130-N=;或(iv)r4和r5與它們所連接的碳一起形成3-6元碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述環(huán)可以任選與其它3-6元碳環(huán)或雜環(huán)螺稠合；其中在組(i)-(iv)任一項(xiàng)中的W和RS可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中如果所述組(i)中的雜環(huán)基或組(iv)中的雜環(huán)含有-NH-部分，則氮可以任選被選自R"的基團(tuán)取代；W是碳上的取代基，并且選自疊氮基、卣素、硝基、氰基、羥基、三氟曱氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、磺基(sulfo)、甲?；㈦寤?、羥基亞氨基甲基、N-羥基曱酰胺基、肼基羰基、N-羥基乙亞氨基(ethanimidoyl)、氨基(肟基)甲基、C^烷基、C2-4烯基、C2_4炔基、d-4烷氧基、Cw烷?；-4烷酰氧基、N-(d_4烷基)氨基、N,N-(d.4烷基)2氨基、CL4烷?；被-(d-4烷基)氨基曱?；，N-(CL4烷基)2氨基甲?；-(d.4烷氧基)氨基曱?；'-(d_4烷基)脲基、N'，N'-(Q.4烷基)2脲基、N-(C"烷基)-N-(CL4烷氧基)氨基甲?；⑵渲衋是0~2的Cw烷基S(0)a、d-4烷氧羰基、Cw烯基氧基羰基、d-4烷氧基羰基氨基、N-(d-4烷基)氨磺?；,N-(d_4烷基)2氨磺?；?、Cw烷基磺?；被?、C"烷基磺?；被驶，-(Cw烷基)肼基羰基、N'，N'-(Cw烷基)2肼基羰基、碳環(huán)基-R"-或雜環(huán)基-R^-;其中W可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選被選自R"的基團(tuán)取代；m是04;其中116的含義可以相同或不同；R7、RS和I^獨(dú)立地選自氬或CL4烷基；R11、1112和R"獨(dú)立地選自氫、Cw烷基、Cw烷?；?、Cw烷基磺?；?、Cw烷氧羰基、氨基甲?；?、N-(d-4烷基)氨基甲?；，N-(Cw烷基)氨基甲?；?、節(jié)基、節(jié)氧羰基、苯甲?；捅交酋；?；或R"和R^與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基團(tuán)；其中R11、1112和R"可以獨(dú)立地在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R^取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選被選自1121的基團(tuán)取代；14R"和R"獨(dú)立地選自卣素、硝基、氰基、羥基、三氟曱氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C"烷基、C;M烯基、C2-4炔基、C"烷氧基、Cw烷?；w烷酰氧基、N-(d.4烷基)氨基、N,N-(Cw烷基)2氨基、Cw烷酰基氨基、N-(Cw烷基)氨基曱?；?、N，N-(Cw烷基)2氨基甲?；?、其中a是0~2的Cw烷基S(O)a、Cw烷氧羰基、N-(Cw烷基)氨磺酰基、N，N-(Cw烷基)2氨磺?；w烷基磺?；被w烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基-R、或雜環(huán)基-R2、或者兩個(gè)R"或兩個(gè)R"可以一起形成亞甲基；其中R"和R"可以獨(dú)立地在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選被選自R"的基團(tuán)取代；R10、R15、R19、R"和R25獨(dú)立地選自Cw烷基、Cw烷?；w烷基磺?；w烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(d"烷基)氨基甲?；,N-(C"烷基)氨基甲?；⑶Щ?、卡氧羰基、苯曱?；捅交酋；?；其中R1G、R15、R19、R"和R"可以獨(dú)立地在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；R16、R17、R"和R"獨(dú)立地選自直接鍵、國(guó)O誦、-N(R26)-、-C(O)誦、-N(R27)C(0)-、-C(0)N(R28)-、-S(O)p-、-S02N(R29)-或-N(R30)SO2-;其中R26、R27、R28、R29和R3n獨(dú)立地選自氫或d-4烷基，p是02;R20、1124和R"獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、曱基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、N-曱基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基曱?；?、N-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基(methylsulphinyl)、乙基亞磺酰基、曱磺酰基、乙磺酰基、曱氧羰基、乙氧羰基、N-曱基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；?、N,N-二甲基氨磺?；，N-二乙基氨磺醜基或N-甲基-N-乙基氨磺?；?；條件是，所述化合物不是順式(±)-甲基2-(3-疊氮基-4-([(3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基)哌啶-l-基)-l，3-噻唑-5-羧酸酯；或順式(±)-2-(3-疊氮基誦4陽(yáng)([(3，4畫(huà)二氯-5誦曱基-lH-吡咯-2畫(huà)基)羰基]氨基)哌啶-l-基H，3-噻唑-5-羧酸。15在本發(fā)明的另一方面，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自氫、硝基、羥基、卣素、氰基、Cw烷基、Cw烷氧基、QM烯基、C2-4炔基、Q-4烷酰基、其中a是0~2的Cw烷基S(0)a、和C3-6環(huán)烷基；其中W可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)卣素或環(huán)丙基取代；W選自氫、硝基、羥基、卣素、氰基、Cw烷基、d-4烷氧基、Cw烯基、C2-4炔基、CL4烷酰基、其中a是02的C"烷基S(O)a、和C3-6環(huán)烷基；其中112可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)面素或<:3-6環(huán)烷基取代；R"選自氫、硝基、羥基、卣素、氰基、Cw烷基、Cw烷氧基、C2-4烯基、<:2.4炔基、d-4烷?；?、其中a是02的Cw烷基S(0)a、和C3-6環(huán)烷基；其中113可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)由素或(:3.6環(huán)烷基取代；W是-O-、-N(R7)4-C(R8)(R9)-;環(huán)A是碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選被選自R^的基團(tuán)取代；114和RS選自下列組(i)W和RS中的一個(gè)是氫，另一個(gè)選自疊氮基或雜環(huán)基；或(ii)R"和Rs獨(dú)立地選自Cw烷基或d-6烷氡基；或(iii)R4和115—起形成氧代、R"I^N-N-或R"O-N-;或(iv)W和議5與它們所連接的碳一起形成3-6元碳環(huán)或雜環(huán)；其中在組(i)-(iv)的任一項(xiàng)中的R"和W可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中如果所述組(i)中的雜環(huán)基或組(iv)中的雜環(huán)含有-NH-部分，則氮可以任選被選自R"的基團(tuán)取代；W是碳上的取代基，并且選自疊氮基、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟曱氧基、氨基、羧基、氨基曱?；?、巰基、氨磺?；?、磺基、甲?；㈦寤?、羥基亞氨基甲基、N-羥基曱酰胺基、肼基羰基、N-羥基乙亞氨基、氨基(肟基)甲基、Cw烷基、Cw烯基、C2-4炔基、C"烷氧基、d-4烷酰基、d-4烷酰氧基、N-(d.4烷基)氨基、N，N-(d.4烷基)2氨基、d-4烷?；被?、N-(d-4烷基)氨基曱酰基、N，N-(d-4烷基)2氨基曱?；?、N-(d.4烷氧基)M甲?；'-(d-4烷基)脲基、N',N，-(d-4烷基)2脲基、N-(d-4烷基)-N-(d-4烷氧基)#^曱?；?、其中a是02的d-4烷基S(0)a、Cw烷氧羰基、Cw烯基氧基羰基、Cw烷氧基羰基氨基、N-(Cw烷基)氨磺?；?、N，N-(d.4烷基)2氨磺?；-4烷基磺?；被"烷基磺?；被驶?、N'-(d.4烷基)肼基羰基、N'，N'-(CL4烷基)2肼基羰基、碳環(huán)基-R"-或雜環(huán)基-R"-;其中W可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選被選自R"的基團(tuán)取代；m是04;其中116的含義可以相同或不同；R7、RS和I^獨(dú)立地選自氫或d-4烷基；R11、1112和R"獨(dú)立地選自氫、Cw烷基、Cw烷?；?、C"烷基磺酰基、Cw烷氧羰基、氨基曱?；?、N-(Cw烷基)氨基曱?；，N-(d-4烷基)氨基曱酰基、爺基、節(jié)氧羰基、苯甲?；蚟t?；换騌"和R"與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基團(tuán)；其中R11、R。和1113可以獨(dú)立地在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選被選自R"的基團(tuán)取代；R"和R"獨(dú)立地選自囟素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基曱酰基、巰基、氨磺酰基、Cw烷基、Qj-4烯基、C2-4炔基、Cw烷氧基、Cw烷跣基、Cw烷酰氧基、N-(d.4烷基)氨基、N，N-(Cw烷基)2氨基、CL4烷?；被?、N-(d-4烷基)氨基甲?；，N-(CL4烷基)2氨基甲酰基、其中a是0~2的C"烷基S(0)a、C"烷氧羰基、N-(C"烷基)氨磺?；?、N，N-(CL4烷基)2氨磺?；?、Cw烷基磺酰基氨基、Cw烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基-R、或雜環(huán)基-R23、其中R"和R"可以獨(dú)立地在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)RM取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選被選自1125的基團(tuán)取代；R10、r15、r19、R21和R25獨(dú)立地選自d.4烷基、d-4烷?；WM^磺?；w烷氧羰基、氨基曱?；?、N-(Cw烷基)氨基甲?；?、N，N-(d-4烷基)氨基甲跣基、千基、千氧羰基、苯曱?；捅交酋；?；R16、R17、R"和R23獨(dú)立地選自直接鍵、-O-、-NCR26)"-C(O)誦、誦N(R27)C(0)-、-C(0)N(R28)-、-S(O)p-、-S02N(R29)-或-N(R30)SO2_;其中R26、R27、R28、R29和R3"獨(dú)立地選自氫或d-4烷基，p是0-2;R"和R^獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基曱酰基、巰基、氨磺?；?、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、曱氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-曱基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-曱基氬基甲?；?、N-乙基絲曱?；?、N，N-二甲基氨基曱?；?、N,N-二乙基氨基甲?；-甲基-N-乙基氨基甲?；趿蚧?、乙硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；⒓谆酋?7基、乙磺?；?、甲氧羰基、乙氧羰基、N-曱基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；?、N,N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺酰基。在本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、d,4烷基、Cw烷氧基、(:2.4烯基、C2-4炔基、Cw烷?；⑵渲衋是0~2的Cw烷基S(0)a、和C3-6環(huán)烷基；其中W可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)卣素或環(huán)丙基取代；W選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C"烷基、Cw烷氧基、Cw烯基、C2-4炔基、d-4烷?；?、其中a是0~2的Cw烷基S(0)a、和C3-6環(huán)烷基；其中W可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)卣素或C^環(huán)烷基取代；RS選自氫、硝基、羥基、卣素、氰基、Cw烷基、Cw烷氧基、Qm蜂基、qm炔基、Cw烷酰基、其中a是0~2的d-4烷基S(0)a、和C3-6環(huán)烷基；其中RS可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)由素或C3-6環(huán)烷基取代；W是-O誦、-N(R7)K(R8)(R9)-;環(huán)A是碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選被選自R"的基團(tuán)取代；W和RS選自下列組(i)R"和RS中的一個(gè)是氫，另一個(gè)選自疊氮基或雜環(huán)基；或(ii)R4和R5獨(dú)立地選自d，6烷基或d-6烷氧基；或(iii)R4和R5—起形成氧代、R"R。N-N-或R130-N=;或(iv)R4和議5與它們所連接的碳一起形成3-6元碳環(huán)或雜環(huán)；其中在組(i)-(iv)的任一項(xiàng)中的W和115可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中如果所述組(i)中的雜環(huán)基或組(iv)中的雜環(huán)含有-NH-部分，則氮可以任選被選自R"的基團(tuán)取代；W是碳上的取代基，并且選自疊氮基、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、磺基、曱?；?、脲基、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲酰胺基、肼基羰基、N-羥基乙亞氨基、氨基(肟基)甲基、Cw烷基、C2-4烯基、Qm快基、Q-4烷氧基、Cw烷?；?、d-4烷酰氧基、N-(d.4烷基)氨基、N，N-(d.4烷基)2氨基、d-4烷?；被?、N-(d-4烷基)氨基曱酰基、N，N-(d-4烷基)2氨基曱?；-(Cw烷氧基)M曱?；?、N'-(Cw烷基)脲基、N'，N'-(CL4烷基)2脲基、N-(d-4烷基)-N-(d-4烷氧基)氨基甲?；?、其中a是02的C"烷基S(O)a、Cw烷氧羰基、Cw烯基氧基羰基、d-4烷氧基羰基氨基、N-(d-4烷基)氨磺?；?、N，N-(d.4烷基)2氨磺酰基、d一4烷基磺?；被?、Cw烷基磺?；被驶'-(Cw烷基)肼基18羰基、N'，N'-(CL4烷基)2肼基羰基、碳環(huán)基-R"-或雜環(huán)基-R"-;其中W可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選被選自R"的基團(tuán)取代；m是04;其中116的含義可以相同或不同；R7、RS和RS獨(dú)立地選自氫或d-4烷基；R11、1112和R"獨(dú)立地選自氫、Cw烷基、Cw烷?；?、Cw烷基磺?；w烷氧羰基、氨基甲?；?、N-(Cw烷基)氨基曱?；，N-(C"烷基)氨基曱酰基、千基、節(jié)氧羰基、苯曱?；蚆?；换騌"和1112與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基團(tuán)；其中R11、R"和R"可以獨(dú)立地在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選被選自R"的基團(tuán)取代；R"和R"獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基曱酰基、巰基、氨磺酰基、Cw烷基、Cw烯基、<:2.4炔基、Cw烷氧基、d—4烷酰基、Cw烷酰氧基、N-(d.4烷基)氨基、N，N-(Cw烷基)2氨基、d-4烷酰基氨基、N-(CL4烷基)氨基曱酰基、N,N-(Cw烷基)2氨基甲酰基、其中a是0~2的Cw烷基S(0)a、C"烷氧羰基、N-(d.4烷基)氨磺酰基、N，N-(d-4烷基)2氨磺醜基、Cw烷基磺?；被?、Cw烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基-R^或雜環(huán)基-R"-;其中R"和R"可以獨(dú)立地在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)1124取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選被選自R"的基團(tuán)取代；rIO、r15、R19、R21和R25獨(dú)立地選自Cw烷基、d-4烷?；?、CW烷基磺?；?、d-4烷氧羰基、氨基曱?；?、N-(d-4烷基)氨基曱酰基、N，N-(d-4烷基)氨基甲酰基、爺基、卡氧羰基、苯曱?；捅交酋；?；R16、R17、R22和R23獨(dú)立地選自直接鍵、-O-、-N(R26)-、-C(O)國(guó)、-N(R27)C(0)-、-C(0)N(R28)-、-S(O)p-、-S02N(R29)-或-N(R30)SO2.;其中R26、R27、R28、R29和R3。獨(dú)立地選自氬或d-4烷基，p是0-2;R^和R"獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、曱基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；⒁阴Ｑ趸?、曱氨基、乙氨基、二甲基氨基、二乙基JL^、N-曱基-N-乙氨基、乙酰JL^、N-曱基絲甲醜基、N-乙基M曱?；?、N，N-二甲基氨基曱?；?、N，N-二乙基絲曱?；?、N-甲基-N-乙19基氨基甲?；⒓琢蚧?、乙硫基、曱基亞磺酰基、乙基亞磺?；⒓谆酋；?、乙磺?；?、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺?；，N-二乙基氨磺酰基或N-曱基-N-乙基氨磺?；?；條件是，所述化合物不是順式(±)-曱基2-(3-疊氮基-4-([(3，4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基l^J^哌啶-l-基)-l，3-噢唑-5-羧酸酯；或順式(士)-2-(3-疊氮基國(guó)4-([(3，4-二氯國(guó)5畫(huà)曱基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基)哌啶-l-基)-l，3-漆唑-5-羧酸。在本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、Cw烷基、C"烷氧基、Cw烯基、C2-4炔基、d-4烷酰基、其中a是0~2的d-4烷基S(O)a、和C3-6環(huán)烷基；其中W可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)面素或環(huán)丙基取代；R2選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、Cw烷基、d-4烷氧基、QM烯基、Qm快基、d-4烷酰基、其中a是0~2的Cw烷基S(O)a、和Qj-6環(huán)烷基；其中112可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)卣素或<:3-6環(huán)烷基取代；R3選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、Cw烷基、Cw烷氧基、Cw烯基、Qm快基、d-4烷?；?、其中a是0~2的Cw烷基S(O)a、和C3-6環(huán)烷基；其中RJ可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)離素或C3-6環(huán)烷基取代；W是-O-、-N(R7)4-C(R8)(R9)-;環(huán)A是碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選被選自R"的基團(tuán)取代；議4和RS選自下列組(i)R"和RS中的一個(gè)是氫，另一個(gè)選自疊氮基、氨基或雜環(huán)基；或(ii)R"和RS獨(dú)立地選自d-6烷基或Cw烷氧基；或(iii)F^和R5—起形成氧代、R"R^N-N-或R130-N=;或(iv)R4和議5與它們所連接的碳一起形成3-6元碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述環(huán)可以任選與其它3-6元碳環(huán)或雜環(huán)螺稠合；其中在組(i)-(iv)的任一項(xiàng)中的議4和RS可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中如果所述組(i)中的雜環(huán)基或組(iv)中的雜環(huán)含有-NH-部分，則氮可以任選被選自R"的基團(tuán)取代；W是碳上的取代基，并且選自疊氮基、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、磺基、甲?；㈦寤?、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲酰胺基、肼基羰基、N-羥基乙亞氨基、氨20基(肟基)甲基、Cw烷基、<:2.4烯基、<:2.4炔基、c"烷氧基、Cw烷酰基、d-4烷酰氧基、N-(Cw烷基)氨基、N，N-(d.4烷基)2氨基、d-4烷?；被?、N-(d-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(d-4烷基)2氨基曱跣基、N-(Cw烷氧基)M甲?；'-(CL4烷基)脲基、N'，N，-(d-4烷基)2脲基、N-(d-4烷基)-N-(Cw烷氧基)M曱?；⑵渲衋是02的d-4烷基S(0)a、d-4烷氧羰基、C"烯基氧基羰基、d-4烷氧基羰基氨基、N-(d.4烷基)氨磺?；?、N，N-(Cw烷基)2氨磺?；w烷基磺?；被-4烷基磺?；被驶?、N'-(Cw烷基)肼基羰基、N'，N'-(d-4烷基)2肼基羰基、碳環(huán)基-r"-或雜環(huán)基-r1、其中W可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)r"取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選被選自r"的基團(tuán)取代；m是04;其中116的含義可以相同或不同；R7、RS和F^獨(dú)立地選自氬或Cw烷基；r11、1112和r"獨(dú)立地選自氫、C!-4烷基、Q-4烷?；?、Cw烷基磺酰基、Cw烷氧羰基、氨基曱?；?、N-(Cw烷基)氨基甲?；，N-(Cw烷基)氨基曱?；?、千基、節(jié)氧羰基、苯甲?；蚆酰基；或r"和1112與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基團(tuán)；其中r11、1112和r"可以獨(dú)立地在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)r"取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選被選自r"的基團(tuán)取代；r"和r"獨(dú)立地選自卣素、硝基、氰基、羥基、三氟曱氧基、氨基、羧基、氨基曱酰基、巰基、氨磺?；?、d-4烷基、C;m烯基、Qm快基、C"烷氧基、Cw烷?；?、Cw烷酰氧基、N-(Cw烷基)氨基、N，N-(C"烷基)2氨基、d-4烷醜基氨基、N-(d-4烷基)氨基甲?；，N-(Cw烷基)2氨基曱?；⑵渲衋是02的Cw烷基S(0)a、Cw烷氧羰基、N-(Cw烷基)氨磺?；?、N，N-(CL4烷基)2氨磺?；w烷基磺?；被?、Cw烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基-1122-或雜環(huán)基-1123-;或者兩個(gè)r"或兩個(gè)r"可一起形成亞甲基，其中r"和r"可以獨(dú)立地在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)1124取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選被選自r"的基團(tuán)取代；rIO、r15、R19、R21和R25獨(dú)立地選自Cw烷基、d.4烷?；"烷基磺?；?、Cw烷氧羰基、氨基甲?；-(Cw烷基)氨基甲?；，N-(Cw烷基)氨基甲?；⒐?jié)基、千氧羰基、苯曱?；捅交酋；?；R16、R17、1122和R23獨(dú)立地選自直接鍵、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(0)-、-C(0)N(R28)-、-S(O)p-、-S02N(R29)-或-N(R30)SO2_;其中R26、R27、R28、R29和R3^獨(dú)立地選自氬或CL4烷基，p是0-2;R加和RM獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲基氨基、二乙基M、N-曱基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲基JL&甲?；?、N-乙基絲甲酰基、N,N-二曱基氨基曱?；，N-二乙基氨基曱?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；⒓琢蚧?、乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、甲磺?；?、乙磺?；?、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺酰基；條件是，所述化合物不是順式(士)-甲基2-(3-疊氮基-4-([(3，4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基氨基)哌啶-l-基)-l,3-噻唑-5-羧酸酯；或順式(士)-2-(3-疊氮基-4-{[(3，4-二氯-5-曱基-111-吡咯-2-基)羰基氨基}哌啶-l-基)-l,3-噢唑-5-羧酸。本發(fā)明還提供一種化合物，其是本文所描述的實(shí)施例之一。本發(fā)明還提供一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物是實(shí)施例之一。本發(fā)明還提供作為實(shí)施例12、14、19、20、25、29、52、53、72、108或125之一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。發(fā)明詳述定義在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)烷基包括直鏈和支鏈烷基。例如，"d-4烷基"包括甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。然而，對(duì)于獨(dú)立烷基例如丙基，僅僅具體指直鏈形式。類似的慣例適用于其它通用術(shù)語(yǔ)。當(dāng)任選的取代基選自一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)時(shí)，應(yīng)理解，該定義包括選自所列舉基團(tuán)之一的所有取代基，或選自兩個(gè)或多個(gè)所列舉基團(tuán)的取代基。W和RS與它們所連接的碳一起可以形成3-6元碳環(huán)或雜環(huán)。所述"3-6元碳環(huán)或雜環(huán)"以螺方式與式(I)的哌啶子基環(huán)稠合。"碳環(huán)"是含有3-6個(gè)原子的飽和、部分飽和或不飽和的單環(huán)碳環(huán)，其中一個(gè)原子與式(I)的哌啶共享；其中-CHr基團(tuán)可以任選被-C(O)-置換。"雜環(huán)"是含有3-6個(gè)原子的飽和、部分飽和或不飽和的單環(huán)，其中一個(gè)原子與式(I)的哌啶共享；其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(0)-置換，環(huán)硫原子可以任選被氧化，形成S-氧化物。"雜環(huán)"的合適例子是1,3-二氧戊環(huán)-2-基和1，3-二噁烷基。所述環(huán)"可以任選地與其它3-6元碳環(huán)或雜環(huán)螺稠合"。在這種情況下，該其它3-6元碳環(huán)或雜環(huán)與原始的環(huán)以螺方式共享一個(gè)原子。其例子是5,7-二氧雜螺[2.5]辛基。R"和R"與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基團(tuán)。"雜環(huán)基團(tuán)"是含有4-12個(gè)原子的飽和、部分飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，其中至少一個(gè)原子是氮，其它原子選自碳、氮、硫或氧，除非另作說(shuō)明，否則其可以是碳或氮連接的，其中-CH;r基團(tuán)可以任選被-C(O)-置換，環(huán)氮和/或環(huán)硫原子可以任選被氧化，形成N-或S-氧化物。"雜環(huán)基"是含有4-12個(gè)原子的飽和、部分飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，除非另作說(shuō)明，否則其可以是碳或氮連接的，其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(0)-置換，環(huán)氮和/或環(huán)硫原子可以任選被氧化，形成N-或S-氧化物。在本發(fā)明的一方面，"雜環(huán)基"是含有5或6個(gè)原子的飽和、部分飽和或不飽和的單環(huán)，其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，除非另作說(shuō)明，否則其可以是碳或氮連接的，其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(O)-置換，環(huán)疏原子可以任選被氧化，形成S-氧化物。在本發(fā)明的另一方面，"雜環(huán)基"是含有5或6個(gè)原子的不飽和的碳連接的單環(huán)，其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"的實(shí)例和合適含義是嗎啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、異噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧雜哌啶基、四氫吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡溱基、噠喚基、異噁唑基、N-甲基吡咯基、4-吡咬酮、l-異會(huì)諾酮、2-吡咯烷酮、4-塞唑烷酮、吡咬-N-氧化物和會(huì)啉-N-氧化物。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"的進(jìn)一步的實(shí)例和合適含義是噻唑基、喹啉基、苯并噻唾基、嘧咬基和p比^^。"碳環(huán)"是含有3-12個(gè)原子的飽和、部分飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)；其中-CH;r基團(tuán)可以任選被-C(O)-置換。尤其，"碳環(huán)"是含有5或6個(gè)原子的單環(huán)，或含有9或10個(gè)原子的雙環(huán)。"碳環(huán)"的合適含義包括環(huán)丙23基、環(huán)丁基、1-氧代環(huán)戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氬化萘基、茚滿基或1-氧代茚滿基。"碳環(huán)"的具體例子是苯基。"C^烷酰氧基"的例子是乙酰氧基。"Cw烷氧羰基"的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基和叔丁氧羰基。烷氧基羰基氨基"的例子包括曱氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丁氧羰基氨基和叔丁氧羰基氬基。"CL4烷氡基"的例子包括曱氧基、乙氡基和丙氧基。"d-4烷?；鶜饣?的例子包括曱酰氨基、乙酰氨基和丙酰基氨基。"其中a是0~2的Cw烷基S(0)a"的例子包括甲硫基、乙硫基、曱基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、甲磺?；鸵一酋；?。"Cw烷?；?的例子包括甲?；?、丙酰基和乙?；?。"N-(Cw烷基)氨基"的例子包括曱M和乙JL&。"N，N-(Cw烷基)2氨基"的例子包括二-N-甲基氨基、二(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基Jl&。"Cw烯基"的例子是乙烯基、烯丙基和l-丙烯基。"<:2.4炔基"的例子是乙炔基、l-丙炔基和2-丙炔基。"N-(Cw烷基)氨磺?；?的例子是N-(曱基)氨磺?；蚇-(乙基)氨磺酰基。"N，N-(d.4烷基)2氨磺?；?的例子是N,N-(二曱基)氨磺?；蚇-(甲基)-N-(乙基)氨磺?；?。"N-(d.4烷基)氨基甲醜基"的例子是曱基氨基羰基和乙基氨基羰基。"N,N-(Cw烷基)2氨基曱酰基"的例子是二甲基氨基羰基和曱基乙氨基羰基。"N-(CL4烷ll^)氨基甲酰基"的例子是甲M^氨基羰基和異丙IL^lL^羰基。"N-(Cw烷基HNKd.4烷氧基)M曱酰基"的例子是N-曱基-N-甲猛氨基羰基和N-曱基-N-乙氧基氨基羰基。"(:3_6環(huán)烷基"的例子是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基和環(huán)己基。24"N'-(d.4烷基)脲基"的例子是N'-曱基脲基和N'-異丙基脲基。"N'，N'-(d.4烷基)2脲基"的例子是N'，N'-二甲基脲基和N'-曱基-N，-異丙基脲基。"N'-(Cw烷基)肼基羰基"的例子是N'-曱基肼基羰基和N'-異丙基肼基羰基。"N'，N'-(C"烷基)2肼基羰基"的例子是N'，N'-二甲基肼基羰基和N'-甲基-N'-異丙基肼基羰基。"d.4烷基磺?；被?的例子包括曱基磺?；被?、異丙基磺酰基氨基和叔丁基磺?；被?。烷基磺酰基氨基羰基"的例子包括曱基磺?；被驶?、異丙基磺?；被驶褪宥』酋；鵐羰基。"Cw烷基磺?；?的例子包括甲基磺?；?、異丙基磺酰基和叔丁基磺?；?。式(I)化合物可以形成穩(wěn)定的酸式鹽或堿式鹽，在此情況下，給予鹽形式的化合物是合適的，并且可以利用常規(guī)方法(例如后面所描述的那些方法)來(lái)制備藥學(xué)上可接受的鹽。合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，例如曱磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、a-甘油磷酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽和(較不優(yōu)選)氫溴酸鹽。還合適的是與磷酸和硫酸形成的鹽。在另一個(gè)方面，合適的鹽是堿式鹽，例如堿金屬鹽例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽，有機(jī)胺鹽，例如三乙胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普魯卡因、二卡胺、N，N-二千基乙胺、三-(2-羥乙基)胺、氨丁三醇、N-甲基d-葡糖胺和氨基酸例如甘氨酸或賴氨酸鹽。根據(jù)帶電官能團(tuán)的數(shù)目和陽(yáng)離子或陰離子的化合價(jià)，可以有多于一個(gè)的陽(yáng)離子或陰離子。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是鈉鹽。然而，為了在制備期間便于分離鹽，可優(yōu)選在所選擇溶劑中溶解較少的鹽，不論其是否為藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明內(nèi)，應(yīng)理解，式(I)化合物或其鹽可以顯示互變異構(gòu)現(xiàn)象，在本說(shuō)明書(shū)內(nèi)繪制的化學(xué)式僅僅表示一種可能的互變異構(gòu)形式。應(yīng)理解，本發(fā)明包括抑制DNA促旋酶和/或局部異構(gòu)酶IV的任何互變異構(gòu)形式，并且不僅僅限于化學(xué)式圖中所使用的任何一種互變異構(gòu)形式。本說(shuō)明書(shū)內(nèi)的化學(xué)式圖僅僅代表可能的互變異構(gòu)形式中的一種，并且應(yīng)理解，該說(shuō)明書(shū)包括化合物25的所有可能的互變異構(gòu)形式，不僅僅是指在本文中圖解顯示的那些形式?；衔锩Q的情況也是如此。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，某些式(I)化合物含有不對(duì)稱取代的碳和/或硫原子，相應(yīng)地可以以光學(xué)活性和外消旋形式存在，并且以此類形式分離。某些化合物可以顯示多晶型。應(yīng)理解，本發(fā)明包括任何外消旋、光學(xué)活性、多晶型或立體異構(gòu)形式或其混合物，這些形式具有用于抑制DNA促旋酶和/或局部異構(gòu)酶IV的性能，本領(lǐng)域熟知如何制備光學(xué)活性形式(例如，通過(guò)重結(jié)晶技術(shù)進(jìn)行外消旋形式的拆分，光學(xué)活性的起始原料合成，手性合成，酶催拆分，生物轉(zhuǎn)化，或通過(guò)使用手性固定相的色譜分離)以及如何確定DNA促旋酶和/或局部異構(gòu)酶IV的抑制效果(通過(guò)下文所描述的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn))。還應(yīng)該理解，某些式(I)化合物和其鹽可以以溶劑化和未溶劑化的形式存在，例如水合形式。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括所有此類抑制DNA促旋酶和/或局部異構(gòu)酶IV的溶劑合物形式。變量基團(tuán)的具體含義如下。這種含義可以適當(dāng)用于在上文或在下文中的任一項(xiàng)定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨钢?。每一陳述的種類(species)表示本發(fā)明的具體和獨(dú)立的方面。Ri是d-4烷基。Ri是曱基。W是鹵素。R2是氯。F^是鹵素。R3是氯。Ri是甲基，W是氯，RS是氯。W是-N(R、-;其中R7是氫。Ri是甲基，R2是氯，R3是氯，W是NH。環(huán)A是碳環(huán)基。環(huán)A是雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選被選自111()的基團(tuán)取代。環(huán)A是雜環(huán)基。環(huán)A是噻喳基。環(huán)A是逸唑基或吡"^基。環(huán)A是漆唑基、苯并噻喳基或吡啶基。環(huán)A是噢唑-2-基或吡啶-2-基。環(huán)A是噢唑-2-基、苯并噻唑-2-基或吡啶-2-基。環(huán)A是瘞唑-2-基。W是曱基，112是氯，RS是氣，W是NH，環(huán)A是漆唑基、苯并噻啖基或吡免基。W是甲基，112是氯，RS是氣，W是NH，環(huán)A是瘼唑基。Ri是曱基，R2是氣，r3是氣，W是NH,環(huán)A是噢唑-2-基。W和RS中的一個(gè)是氫，另一個(gè)選自疊氮基或雜環(huán)基；其中R"和W可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選被選自R"的基團(tuán)取代。R"和R5獨(dú)立地選自CL6烷基或C^烷氧基；其中W和RS可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代。R4和R5—起形成氧代、R"R^N-N二或R130-N=。W和RS與它們所連接的碳一起形成3-6元碳環(huán)或雜環(huán)；其中W和115可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中如果所述雜環(huán)含有-NH-部分，則氮可以任選被選自R"的基團(tuán)取代。R"和RS選自下列組(i)W和RS中的一個(gè)是氫，另一個(gè)選自疊氮基、氨基或雜環(huán)基；或(ii)R"和RS獨(dú)立地選自C^烷氧基；或(iii)R"和RS—起形成R130-N=;或(iv)W和115與它們所連接的碳一起形成3-6元雜環(huán)，其中所述環(huán)可以任選與其它3-6元碳環(huán)螺稠合；其中在組(i)-(iv)的任一項(xiàng)中的R4~R5可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中R13是C"4坑基;R"選自鹵素、氰基、Cw烷基或Cw烷氧基；或兩個(gè)R"可以一起形成亞甲基；其中R"和R"可以獨(dú)立地在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)M"取代；R24選自鹵素、#^、羥基和曱M。R4和R5選自下列組(ii)R4和R5獨(dú)立地選自d_6烷氧基；或(iii)R4和RS—起形成R130-N=;或(iv)W和RS與它們所連接的碳一起形成3-6元雜環(huán)；其中R"是Cw烷基。W和R5選自下列組(i)R"和RS中的一個(gè)是氫，另一個(gè)選自疊氮基、氨基、咪唑基、1,2,3-三唑基或1,2，4-三唑基；或(ii)W和RS都是甲氧基；或27(iii)r4和RS—起形成R130-N=;或(iv)R"和R5與它們所連接的碳一起形成1，3-二氧戊環(huán)基或1,3-二噁烷基，其中所述環(huán)可以任選與其它環(huán)丙基環(huán)螺稠合；其中組(i)-(iv)的任一項(xiàng)中的114和RS可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中R"是甲基；R"選自氯、溴、氰基、曱基、甲l基或乙氧基；或兩個(gè)R"可以一起形成亞甲基；其中R"和R"可以獨(dú)立地在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)RM取代；R"選自氟、氰基、羥基和曱氧基。W和rs選自下列組(ii)W和rs都是甲氧基；或(iii)r"和r5—起形成甲氧亞氨基；或(iv)R"和Rs與它們所連接的碳一起形成1，3-二氧戊環(huán)基或1，3-二噁烷基。W和RS選自下列組(i)R"和RS中的一個(gè)是氫，另一個(gè)選自疊氮基、氨基、咪唑畫(huà)1國(guó)基、1，2，3畫(huà)三唑-1-基、4國(guó)甲基國(guó)1，2，3-三唑國(guó)1國(guó)基、4-氰基-l，2，3-三唑畫(huà)l-基、4-羥曱基-l，2，3-三唑-l-基、4-氰曱基-l，2，3-三唑-l-基、4-氟甲基-1，2，3-三唑-l-基、4-曱氧基甲基-l，2，3-三唑-l-基、4-氯-l，2,3-三唑-l-基、3-氯-1，2，4-三唑-l-基、4-溴-l，2，3-三唑-l-基或1，2，4-三唑-1-基；或(ii)R4和W都是甲氧基；或(iii)W和RS—起形成MeO-N-;或(iv)R"和115與它們所連接的碳一起形成1，3-二氧戊環(huán)基、5-甲氧基-l，3-二噁烷基、5-乙氧基-l，3-二噁烷基、5-羥甲基-l，3-二噁烷基、5，5-二甲基-1，3-二噁烷基、5，7-二氧雜螺[2.5辛基、5-亞甲基-l，3-二噁烷基或1，3-二噁烷基。R6是羧基、d—4烷酰基、N-(d-4烷基)氨基曱?；?、Cw烷氧羰基或d.4烯氧基羰基；其中W可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中R"是W是碳上的取代基，并且選自羧基、氨基甲酰基、C"烷?；?、N-(Cw烷基)氨基曱?；-(cl4烷M0氨基甲?；?、C"烷氧羰基、Cw烯氧基羰基或碳環(huán)基-R16-;其中W可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；R"是-N(R")C(0)-;其中R"是氫；和R"是cl4烷氧基。W是碳上的取代基，并且選自羧基、氨基甲?；?、Cw烷?；-(Cw烷基)氨基甲?；-(Cw烷氧基)氨基曱?；w烷氧羰基、C"烯氧基羰基、碳環(huán)基-R"-或雜環(huán)基-R"-;其中W可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選被選自R"的基團(tuán)取代；R"和R"獨(dú)立地選自直接鍵和-N(R")C(0)-;其中R"是氫；R"是d-4烷氧基；R"選自Cw烷基；其中R"可以在碳上獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；和R"是甲氡基。R"是羧基、甲?；?、乙?；-(曱基)氨基甲?；?、N-(乙基)氨基甲?；?、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基或烯丙氧羰基；其中W可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中R"是曱氧基。W是碳上的取代基，并且選自羧基、氨基甲酰基、甲酰基、乙酰基、N-(甲基)氨基曱?；?、N-(乙基)氨基甲?；?、N-(丙-2-基)氨基曱?；?、N-(2-曱基丙-2-基)氨基曱?；?、N-(曱氧基)氨基曱?；?、曱氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、l-丙烯-3-基氧基羰基或環(huán)丙基-R"-;其中W可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；R"是-N(R")C(0)-;其中R"是氫；和R"是甲氧基。W是碳上的取代基，并且選自羧基、氨基甲酰基、甲?；⒁阴；?、N-(甲基)氨基曱?；-(乙基)氨基曱?；-(丙-2-基)氨基甲?；?、N-(2-曱基丙-2-基)氨基甲酰基、N-(甲MO氨基甲?；⒓籽豸驶?、乙氧羰基、異丙氧羰基、l-丙烯-3-基氧基羰基、環(huán)丙基-R16-、1H-l，2，4-三唑-5-基-R"-或咪唑-2-基-R"-;其中W可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中所述咪唑基或三唑基在氮上可以任選被選自R"的基團(tuán)取代；R"和R"獨(dú)立地選自直接鍵和-N(R27)C(0)-;其中R"是氫；R"是甲氧基；R"選自甲基；其中R"可以獨(dú)立地在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；和R"是曱猛。W是羧基、甲酰基、乙?；?、N-(曱基)氨基甲?；?、N-(2-甲氧基乙基)氨基曱?；?、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基或烯丙氧羰基。29W是碳上的取代基，并且選自羧基、氨基曱?；?、甲?；?、乙?；?、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、N-(曱氧基)氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、N-(l,3-二曱氧基丙-2-基)氨基曱酰基、N-(環(huán)丙基)氨基曱?；?、N-(l-曱氧基丙-2-基)氨基甲?；-(l，3-二甲氧基-2-曱氧基甲基丙-2-基)M甲?；-丙烯-3-基lL&羰基或N-(甲基)氨基曱?；?。W是碳上的取代基，并且選自羧基、氨基甲?；貂；?、乙?；?、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、N-(曱氧基)氨基曱?；?、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、N-(l，3-二甲氧基丙-2-基)氨基甲?；?、N-(環(huán)丙基)氨基甲?；-(l-曱氧基丙-2-基)氨基甲?；?、N-(l,3-二甲氧基-2-甲氧基甲基丙-2-基)氨基甲?；?、l-丙烯-3-基氧基羰基、N-(甲基)氨基甲酰基、1-甲氧基甲基咪喳-2-基、咪唑-2-基或1H-l-甲基-l，2，4-三唑-5-基。m是l或2;其中116的含義可以相同或不同。m是lom是2;其中116的含義可以相同或不同。因此，在本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物(如上面所描述)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ri是d-4烷基；W是鹵素；W是鹵素；W是-N(R7)-;其中R7是氫。環(huán)A是雜環(huán)基；R4和R5選自下列組(ii)R4和R5獨(dú)立地選自d.6烷氧基；或(iii)R4和RS—起形成R130-N=;或(iv)W和R5與它們所連接的碳一起形成3-6元雜環(huán)；其中RU是Cw烷基；R6是羧基、d-4烷?；?、N-(Cw烷基)氨基曱酰基、Cw烷氧羰基或d_4烯氧基羰基；其中W可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中R"是m是l或2;其中116的含義可以相同或不同。因此，在本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物(如上面所描述)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ri是Cw烷基；30W是鹵素；W是鹵素；W是-N(R7)-;其中R7是氫。環(huán)A是漆唑基、苯并噻唑基或吡啶基；R"和Rs選自下列組(i)W和R5中的一個(gè)是氫，另一個(gè)選自疊氮基、氨基或雜環(huán)基；或(ii)r"和rs獨(dú)立地選自d.6烷氧基；或(iii)r"和r5—起形成r130-n=;或(iv)W和rs與它們所連接的碳一起形成3-6元雜環(huán)，其中所述環(huán)可以任選與其它3-6元碳環(huán)螺稠合；其中組(i)-(iv)的任一項(xiàng)中的R"和W可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；W是碳上的取代基，并且選自羧基、氨基甲?；-4烷?；?、N-(Cw烷基)氨基甲?；?、N-(d-4烷氧基)氨基甲?；?、Cw烷氧羰基、C"烯氧基羰基、碳環(huán)基-R"-或雜環(huán)基-R"-;其中W可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選被選自R"的基團(tuán)取代；m是l或2;其中116的含義可以相同或不同；R13是C"4坑基;R"選自鹵素、氰基、Cw烷基或Cw烷氧基；或兩個(gè)R"可以一起形成亞甲基；其中r"和r"可以獨(dú)立地在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)rm取代；R"和R"獨(dú)立地選自直接鍵和-N(r27)C(0)-;其中1127是氫；R"是CL4烷氧基；R"選自Cw烷基；其中R"可以獨(dú)立地在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；R24選自卣素、氰基、羥基和甲氡基；和R"是甲氧基；因此，在本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物(如上面所描述)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W是d-4烷基；W是鹵素；W是鹵素；W是-N(R7)-;其中R7是氫。環(huán)A是嚷唑基、苯并噻唑基或吡咬基；31R"和RS選自下列組(i)R"和RS中的一個(gè)是氫，另一個(gè)選自疊氮基、氨基或雜環(huán)基；或(ii)R"和R5獨(dú)立地選自d-6烷艮基；或(iii)W和Rs—起形成R130-N=;或(iv)W和RS與它們所連接的碳一起形成3-6元雜環(huán)，其中所述環(huán)可以任選與其它3-6元碳環(huán)螺稠合；其中在組(i)-(iv)的任一項(xiàng)中的R"和R5可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；W是碳上的取代基，并且選自羧基、氨基曱酰基、C^烷酰基、N-(Cw烷基)氨基曱?；?、N-(CL4烷M0氨基曱?；?、C"烷氧羰基、Cw烯氧基羰基或碳環(huán)基-R16-;其中W可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；m是l或2;其中116的含義可以相同或不同；R"是Cw烷基；R"選自卣素、氰基、Cw烷基或Cw烷氧基；或兩個(gè)R"可以一起形成亞曱基；其中R"和R"可以獨(dú)立地在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R^取代；R"是-N(R")C(0)-;其中R"是氫；R"是Q-4烷氧基；R"選自鹵素、^、羥基和甲氧基。因此，在本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物(如上面所描迷)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W是曱基；R2是氯；R3是氯；W是-N(R7)-;其中R7是氫。環(huán)A是逸唑-2-基或吡啶-2-基；R"和RS選自下列組(ii)R4和RS都是甲氧基；或(iii)R"和W—起形成甲氧亞氨基；或(iv)R"和Rs與它們所連接的碳一起形成1，3-二氧戊環(huán)基或1,3-二噁烷基；W是羧基、曱?；?、乙酰基、N-(甲基)氨基曱?；?、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基，異丙氧羰基或烯丙氧羰基；m是l或2;其中116的含義可以相同或不同。因此，在本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物(如上面所描述)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W是甲基；R2是氯；R3是氯；W是-N(R7v;其中R7是氫。環(huán)A是噢唑-2-基、苯并噢唑-2-基或吡啶-2-基；114和Rs選自下列組(i)R"和RS中的一個(gè)是氫，另一個(gè)選自疊氮基、氨基、咪唑誦l-基、1，2，3-三喳-1-基、4誦甲基-l,2，3國(guó)三唑-l-基、4誦絲-l，2，3-三唑畫(huà)l-基、4-羥曱基-l，2，3-三唑-l-基、4-氰曱基-l，2，3-三唑-l-基、4-氟甲基-1，2，3-三唑-l-基、4-曱氧基甲基-l，2，3-三唑-l-基、4-氯-l，2，3-三唑-l-基、3-氯-1，2,4-三唑-l-基、4-溴-l，2，3-三唑-l-基或1，2，4-三唑-1-基；或(ii)R4和115都是曱氧基；或(iii)R4和RS—起形成MeO-N=;或(iv)W和RS與它們所連接的碳一起形成1，3-二氧戊環(huán)基、5-甲氧基-l，3-二噁烷基、5-乙氧基-l，3-二噁烷基、5-羥甲基-l,3-二噁烷基、5，5-二曱基-1，3-二噁烷基、5，7-二氧雜螺[2.5]辛基、5-亞曱基-l，3-二噁烷基或1，3-二噁烷基；W是碳上的取代基，并且選自羧基、氨基甲?；?、甲酰基、乙?；?、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、N-(曱氧基)氨基曱酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基曱?；?、N-(l,3-二甲氧基丙-2-基)氨基甲?；-(環(huán)丙基)氨基甲?；?、N-(l-甲氧基丙-2-基)氨基甲?；?、N-(l，3-二甲氧基-2-甲氧基甲基丙-2-基)氨基曱?；-丙烯-3-基氧基羰基、N-(曱基)氨基甲酰基、1-甲氧基甲基咪喳-2-基、咪唑-2-基或lH-l-甲基-l，2，4-三唑-5-基。m是l或2;其中116的含義可以相同或不同。因此，在本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物(如上面所描述)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W是甲基；R2是氯；R3是氯；W是-N(R7)-;其中if是氫。環(huán)A是噢唑-2-基、苯并噻唑-2-基或吡啶-2-基；W和R5選自下列組(i)W和RS中的一個(gè)是氫，另一個(gè)選自疊氮基、氨基、咪唑-l-基、1，2，3-三唑-1-基、4-甲基-l，2，3-三唑-l-基、4-氰基-1，2，3-三唑-l-基、4-羥曱基-l，2，3-三唑-l-基、4-氰甲基-l,2，3-三唑-l-基、4誦氟甲基-l，2，3-三唑-l-基、4-甲氧基甲基-l，2，3-三唑-l-基、4-氯-l，2，3-三唑-l-基、3-氯-1，2，4-33三唑-l-基、4-溴-l,2，3-三唑-l-基或1，2,4-三唑-1-基；或(ii)R4和115都是甲氧基；或(iii)R"和115—起形成MeO-N=;或(iv)R"和115與它們所連接的碳一起形成1，3-二氧戊環(huán)基、5-甲氧基-l，3-二噁烷基、5-乙氧基-l，3-二噁烷基、5-羥曱基-l,3-二噁烷基、5，5-二甲基-1，3-二噁烷基、5,7-二氧雜螺[2.5]辛基、5-亞曱基-l，3-二噁烷基或1，3-二噁烷基；W是碳上的取代基，并且選自羧基、氨基曱酰基、甲酰基、乙?；⒓籽豸驶?、乙氧羰基、異丙氧羰基、N-(甲氧基)氨基甲?；-(2-甲氧基乙基)氨基甲?；?、N-(l，3-二甲氧基丙-2-基)氨基曱酰基、N-(環(huán)丙基)氨基甲?；-(l-甲氧基丙-2-基)氨基甲?；?、1\-(1，3-二曱氧基-2-甲氧基甲基丙-2-基)M甲?；?、l-丙烯-3-基錄羰基或N-(甲基)氨基曱酰基；m是l或2;其中116的含義可以相同或不同；本發(fā)明化合物的制備在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。因此，本發(fā)明還提供式(I)化合物和其藥學(xué)可接受的鹽可以通過(guò)如下方法制備(其中除非另有說(shuō)明，變量如上定義)方法a)對(duì)于其中W是-C(RS)(R"-的式(I)化合物；將式(II)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)化合物NHkakbR、R5(II)其中Ra是氰基，Rb是二甲基氨基或二乙基氨基；或Ra和Rb獨(dú)立地選自Cw烷硫基；或Ra和Rb—起形成l，3-二硫雜環(huán)己烷基或l，3-二硫雜環(huán)戊烷基；或方法b)對(duì)于其中W是-O-的式(I)化合物；使式(III)化合物R、R(III)與式(iv)化合物反應(yīng)(iv)或方法c)對(duì)于其中W是-N(R、-的式(I)化合物；使式(V)化合物R7NH、N(R6)nR、R5(V)與式(IV)化合物或其活化酸衍生物反應(yīng)；或方法d)對(duì)于其中W是-C(RS)(R9)-的式(I)化合物；使式(VI)化合物:L、'WORN(R6)n(VI)其中L是可置換基團(tuán)；與式(VII)化合物反應(yīng)R2R3RNH(VII)或方法e)對(duì)于其中W是-C(R"(R"-的式(I)的化合物；使式(VIII)化合物:8u9_MN(R6)nRR5(VIII)其中M是有機(jī)金屬基團(tuán)；與式(IX)化合物反應(yīng)35<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>(ix)其中L是可置換基團(tuán)；或方法f)使式(X)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>(X)與式pa)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>(XI)其中d是可置換基團(tuán)；或方法g)對(duì)于其中114和115—起形成r"rUn-n-或r"o-n-的式(I)化合物，使其中R"和r5—起形成氧代的式(i)化合物與式R"R^N-NH2或RUO-NH2的胺反應(yīng)；或方法h)對(duì)于式(I)化合物，其中R"和rS與它們所連接的碳一起形成選自1，3-二氧戊環(huán)-2-基或1，3-二噁烷-2-基的雜環(huán)，使其中!^和R5—起形成氧代的式(I)化合物與1，2-二羥基乙烷或l,3-二羥基丙烷反應(yīng)；然后如果需要或希望的話，進(jìn)行下列i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)除去任何保護(hù)基；iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽。L是可置換基團(tuán)。L的合適含義包括鹵素(例如氯和溴)、五氟苯氧基和2，5-氧代吡咯烷-1-基氧基。d是可置換基團(tuán)。d的合適含義包括面素(例如氯，溴和碘)、曱苯磺酸根和甲磺酸根。M是有機(jī)金屬基團(tuán)，M的合適含義包括有機(jī)銅酸鹽，例如CuLi;有機(jī)鋅，Zn或格氏試劑，例如MgG，其中G是鹵素(例如氯)。上述反應(yīng)的具體反應(yīng)條件如下。方法a)可將式(II)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)化合物(i)其中Ra是氰基，Rb是二曱基氨基或二乙基氨基；在堿(例如氫氧化鈉)的存在下，在合適的溶劑(例如甲醇水溶液)中，于室溫下。(ii)其中或者Ra和Rb獨(dú)立地選自Cw烷硫基；或者Ra和Rb—起形成l，3-二硫雜環(huán)己烷基或l,3-二硫雜環(huán)戊烷基；在試劑(例如汞、銅或銀鹽，例如Hg(C104)2、CuCl2或AgN(VAg20)的存在下，在合適的溶劑(例如甲醇、丙酮或乙醇)的存在下，溫度范圍從室溫至回流。式(II)的化合物可以按照方案1制備方案l其中Pg是在下文定義的羥基保護(hù)基；D是上文定義的可置換基團(tuán)。羥基保護(hù)基的脫保護(hù)在本領(lǐng)域是眾所周知的。在下文給出了這種脫保護(hù)的例子。FGI代表官能團(tuán)相互轉(zhuǎn)化。在上述方案中，在羥基和D基團(tuán)之間的這種轉(zhuǎn)化在本領(lǐng)域是眾所周知的，并且在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。式(IIa)和(IId)的化合物是文獻(xiàn)中已知的化合物，或它們可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)制備。37方法b)在偶合試劑(例如二環(huán)己基碳二亞胺或EDC)的存在下，在合適溶劑(例如二氯曱烷、THF或二乙醚)中，可使式(III)化合物與(IV)化合物一起反應(yīng)。式(III)化合物可以按照方案2制備i)方法f)的條件」+(XI)")脫保護(hù)^(III)(Illa)i^方案2其中Pg是在下文定義的羥基保護(hù)基。羥基保護(hù)基的脫保護(hù)在本領(lǐng)域是眾所周知的。在下文給出了這種脫保護(hù)的例子。式(IIIa)和(IV)的化合物是可商購(gòu)的化合物，或它們是文獻(xiàn)中已知的化合物，或它們可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)制備。方法c)在合適偶合試劑的存在下，可使式(V)和(IV)的化合物一起偶合?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)肽偶合試劑作為合適偶合試劑，或例如羰基二咪唑和二環(huán)己基-碳二亞胺，任選在催化劑(例如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷并吡咬)的存在下，任選在堿的存在下，所述堿例如三乙胺、吡咬或2，6-二-烷基-吡啶，例如2，6-盧剔啶或2，6-二-叔丁基吡啶。合適的溶劑包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氫呋喃和二曱基甲酰胺。偶合反應(yīng)可以方便地在-40匸至40X:的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。合適的活化酸衍生物包括?；X(例如?；?和活性酯(例如五氟苯基酯)。這些類化合物與胺的反應(yīng)為本領(lǐng)域所熟知，例如它們可以在堿(例如上述那些堿)的存在下，在合適的溶劑(例如上述那些溶劑)中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以方便地在-4or;至40x:的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。式(v)化合物可以按照方案3制備i)方法n的條件(XI)")脫保護(hù)(III)方案338其中Pg是在下文定義的氨基保護(hù)基。技術(shù)人員讀者將理解，其中W是氫，該氫還需要通過(guò)合適的保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。氨基保護(hù)基的脫保護(hù)在本領(lǐng)域是眾所周知的。在下文給出了這種脫保護(hù)的例子。式(Va)的化合物是可商購(gòu)化合物，或它們?cè)谖墨I(xiàn)中是已知的，或它們可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)制備。方法d)在合適溶劑，例如DCM或l，2-二氯乙烷中，任選在路易斯酸(例如Aicb)的存在下，可使式(vi)和(vn)的化合物于ox:至室溫一起反應(yīng)。式(VI)化合物可以按照方案4制備方案4其中RaOC(O)是酯基。Ra的合適含義包括d-6烷基。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，例如酸或堿水解，例如在下文給出的那些條件，可以實(shí)現(xiàn)Ra羧基保護(hù)基的脫保護(hù)。FGI代表官能團(tuán)相互轉(zhuǎn)化。在上述方案中，酸基和-C(O)L基團(tuán)之間的這種轉(zhuǎn)化在本領(lǐng)域是眾所周知的，并且在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。式(VIa)和(VH)的化合物是可商購(gòu)的化合物，或它們?cè)谖墨I(xiàn)中是已知的化合物，或它們可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)制備。方法e)在合適的非質(zhì)子溶劑(例如THF或醚)中，于-78X:至0X:的溫度范圍內(nèi)，可使式(VIII)和(IX)的化合物反應(yīng)。在本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下，式(VIII)化合物可以從式(IIc)化合物制備。例如當(dāng)M是有機(jī)亞銅試劑，這種化合物可以按照方案5制備39<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>方案5式(IX)化合物是可商購(gòu)化合物，或它們?cè)谖墨I(xiàn)中是已知的，或它們可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)制備。方法f)在合適的溶劑例如DMF、N-甲基吡咯烷酮或二曱基乙酰胺中，在堿(例如三乙胺或二異丙基乙胺)的存在下，在熱狀態(tài)下或微波反應(yīng)器中，可使式(X)和(XI)的化合物反應(yīng)。式(X)的化合物可以按照方案6制備、H方法b)或c)的條件(IV)(IX)R(X)(Xa)方法e)的條件->(X)方案6其中M是在上文定義的有機(jī)金屬基團(tuán)。式(Xa)、(Xb)和(XI)的化合物是可商購(gòu)的化合物，或它們?cè)谖墨I(xiàn)中是已知的化合物，或它們可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)制備。方法g)任選在質(zhì)子溶劑(例如甲醇或乙醇)中，在室溫至回流的溫度下，可以使式(I)化合物(其中114和115—起形成氧代)與式RURUN-NH2或R"0-NH2的胺以及任選與弱堿(例如乙酸鈉)反應(yīng)。式R"R"N-NH2或R"0-NH2的化合物是可商購(gòu)的化合物，或它們?cè)谖墨I(xiàn)中是已知的化合物，或它們可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)制備。方法h)式(I)化合物(其中114和115—起形成氧代)可以與l,2-二羥基乙烷或l，3-二羥基丙烷在烴溶劑(例如甲笨、苯或二曱苯)中，在Dean-Starke條件下反應(yīng)，使用催化劑，例如曱苯磺酸或甲磺酸。藥學(xué)可接受的鹽的形成在普通有機(jī)化學(xué)工作者的技術(shù)范圍之內(nèi)(使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù))。應(yīng)理解，在本發(fā)明的化合物中，可以引入某些各種環(huán)取代基，這可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)芳族取代反應(yīng)或通過(guò)常規(guī)官能團(tuán)的修飾來(lái)產(chǎn)生(在上述方法之前或上述方法之后立即進(jìn)行)，并且這也包括在本發(fā)明的方法方面中。用于引入此類環(huán)取代基的試劑是可商購(gòu)的，或可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法來(lái)制備。將取代基引入環(huán)中，可以將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物。此類反應(yīng)和修飾包括，例如通過(guò)下列方式引入取代基芳族取代反應(yīng)，取代基的還原，取代基的烷基化，取代基的氧化，取代基的酯化，取代基的酰胺化，雜芳基環(huán)的形成。用于這些方法的試劑和反應(yīng)條件在化學(xué)領(lǐng)域是眾所周知的。芳族取代反應(yīng)的具體例子包括引入醇鹽，重氮化反應(yīng)，而后引入硫醇基、醇基、卣素基團(tuán)。修飾的例子包括將烷硫基氧化為烷基亞磺?；蛲榛酋；?。熟練的有機(jī)化學(xué)工作者能夠使用和采用上述參考文獻(xiàn)和其中附有的實(shí)施例以及本文的實(shí)施例中內(nèi)所包含和參考的信息，以獲得必需的起始原料和產(chǎn)物。如果不能商購(gòu)，用于該方法的必需起始原料(例如上述那些)可以通過(guò)選自標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)技術(shù)、與已知合成類似的技術(shù)、結(jié)構(gòu)上類似的化合物或類似于以上所描述方法或?qū)嵤├兴枋龇椒ǖ姆椒▉?lái)制備。應(yīng)注意，如上所述合成方法的許多起始原料是可商購(gòu)的，且/或在科學(xué)文獻(xiàn)中進(jìn)行了廣泛報(bào)道，或可以使用科學(xué)文獻(xiàn)中所報(bào)道方法的修改方法、從可商購(gòu)化合物制備。讀者可進(jìn)一步參考JerryMarch的AdvancedOrganicChemistry,第4版(由JohnWiley&Sons于1992年出版)，用于反應(yīng)條件和試劑的一般指導(dǎo)。還應(yīng)理解，在本文提及的一些反應(yīng)中，可能必須/希望保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)。必須或希望保護(hù)的情況，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的，作為此類保護(hù)的合適方法?？梢园凑諛?biāo)準(zhǔn)實(shí)踐使用常規(guī)保護(hù)基(例如參見(jiàn)T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,1991)。羥基的合適保護(hù)基的例子是例如?；缤轷；?例如乙?；?、芳?；?例如苯甲?；?；曱硅烷基，例如三甲基甲硅烷基；或芳基曱基，例如芐基。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必須隨保護(hù)基的選擇而變化。由此，例如，可以例如通過(guò)用合適堿(例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解來(lái)除去諸如烷酰基或芳?；孽谢??；蛘?，可以例如利用氟化物或41酸的水溶液除去諸如三甲基甲硅烷基曱的甲硅烷基；或可以例如在催化劑(例如碳載鈀)的存在下，通過(guò)氫化來(lái)除去芳基甲基，例如爺基。氨基的合適保護(hù)基例如是?；?，例如烷酰基，例如乙酰基；烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基；芳基曱氧羰基，例如芐氧羰基；或芳跣基，例如苯甲?；?。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必須隨保護(hù)基的選擇而變化。由此，例如，可以例如通過(guò)用合適堿(例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解來(lái)除去?；缤轷；蛲檠豸驶蚍减；??；蛘?；可以例如通過(guò)用合適酸(例如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)處理來(lái)除去酰基，例如叔丁氧羰基；可以例如通過(guò)經(jīng)催化劑(例如碳栽鈀)氫化或通過(guò)用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)處理來(lái)除去芳基曱氧羰基，例如節(jié)氧羰基。用于伯氨基的合適的備選保護(hù)基是例如鄰苯二曱酰，其可以通過(guò)用烷基胺，例如二甲基氨基丙胺或2-羥乙胺處理或用肼處理來(lái)除去。羧基的合適保護(hù)基是例如酯化基團(tuán)，例如甲基或乙基，其可以例如通過(guò)用堿(例如氫氧化鈉)水解來(lái)除去；或例如叔丁基，其可以例如通過(guò)用酸(例如有機(jī)酸，例如三氟乙酸)處理來(lái)除去；或例如節(jié)基，其可以例如通過(guò)經(jīng)催化劑(例如碳載鈀)氫化來(lái)除去。在使用化學(xué)領(lǐng)域熟知的常規(guī)技術(shù)的合成中，可以在任何便利的步驟除去保護(hù)基，或可以在隨后的反應(yīng)步驟或后處理期間將它們除去。當(dāng)需要本發(fā)明化合物的旋光活性形式時(shí)，其可以通過(guò)如下方式獲得使方法之一，或使用標(biāo)準(zhǔn)方法拆分化合物或中間體的外消旋形式，或色鐠分離非對(duì)映異構(gòu)體(當(dāng)產(chǎn)生時(shí))。酶促技術(shù)也可有用于制備旋光性化合物和/或中間體。同樣，當(dāng)需要本發(fā)明化合物的純區(qū)域異構(gòu)體時(shí)，其可以通過(guò)如下方式獲得使用純區(qū)域異構(gòu)體作為起始原料進(jìn)行上述方法之一，或使用標(biāo)準(zhǔn)方法拆分區(qū)域異構(gòu)體或中間體的混合物。酶效價(jià)試驗(yàn)方法使用鉬酸銨/基于孔雀石綠的磷酸鹽檢測(cè)試驗(yàn)，可以測(cè)試化合物對(duì)GyrBATP酶活性的抑制(Lanzetta，P.A.，L.J.Alvarez,P.S.Reinach,和O.A.Candia，1979，100:95-97)。試驗(yàn)可以在多孔板中，于100pl反應(yīng)物中進(jìn)行，所述反應(yīng)物含有50mMHEPES緩沖液(pH7.5)、75mM乙酸銨、425.5mM氯化鎂、0.5mM乙二胺四乙酸、5%甘油、1mM1，4-二硫-DL-蘇糖醇、200nM牛血清白蛋白、5pg/ml剪切的鮭精DNA、2.5nM大腸桿菌GyrA、2.5nM大腸桿菌GyrB、250pMATP和在二甲亞砜中的化合物。反應(yīng)可以用150nl鉬酸銨/孔雀綠檢測(cè)試劑猝滅，該檢測(cè)試劑含有1.2mM孔雀石綠鹽酸鹽、8.5mM鉬酸銨四水合物和1M鹽酸。可以在吸光度讀板儀上、在650nm處進(jìn)行讀板，可以使用含有二曱亞砜(2。/。)的反應(yīng)物作為0%抑制，以及含有新生霉素(2^M)的反應(yīng)物作為100%抑制對(duì)照，計(jì)算百分比抑制值?？梢曰贗Csn值(在10種不同化合物濃度的存在下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)測(cè)定)測(cè)定化合物的效價(jià)。可以測(cè)試化合物對(duì)局部異構(gòu)酶IVATP酶活性的抑制，如上關(guān)于GyrB所述，只是該100pl反應(yīng)物可以含有以下物質(zhì)20mMTRIS緩沖液(pH8)、50mM乙酸銨、8mM氯化鎂、5%甘油、5mM1，4-二硫-DL-蘇糖醇、0.005%Brij-35、5ng/ml剪切的鮭精DNA、2.5nM大腸桿菌ParC、2.5nM大腸桿菌ParE、160ATP和在二曱亞砜中的化合物?？梢曰贗C50值(在IO種不同化合物濃度的存在下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)測(cè)定)測(cè)定化合物效價(jià)。在本文以上所描述的一個(gè)或兩個(gè)試驗(yàn)中，可以預(yù)計(jì)實(shí)施例的化合物具有<200Hg/ml的ICsn值。例如，在基本上與上述類似的GyrBATP酶抑制活性試驗(yàn)中，獲得下列結(jié)果，其中所列出的數(shù)字是兩個(gè)或多個(gè)結(jié)果的平均值。ExIC500iM)10.4630.48730.2750.22660.07910.018580.073690.0522100.169110.017812<0.0831ExIC50(,13<0.06914<0.0097716<0.0097717<0.0097718<0.0097719<0.0097720<0.067123<0.0097724<0.0097725<0.0097726<0.00977ExIC50(pM)27<0.063528<0.0097729<0.00977300駕1310.0494320.0593330.0369340.0668360.0755380.0909390.0334ExIC50(闊400.0519410.053442<0.075643<0.0097744<0.0097745<0.0097746<0.00977470.0257480.036549<0.0097750〈0.0097743ExIC50(闊51<0.12252<0.0097753<0.0097754O.0097755<0.0097756〈0.0097757<0.0097761<0.00977640.15565<0.0097766<0.00977ExIC50(,680.291700.0124710.0482<0.0097792<0.00977100<0.00977101<0.00977102<0.00977103<0.00977104<0.00977105<0.00977ExIC50(inM)106<0.432107<0.00977108<0.00977109<0.00977110<0.00977m〈0.00977112<0.00977113<0.00977114<0.00977115<0.00977116<0.00977ExIC50(pM)117<0.00977118<0.009771190.01231200.01961210馬9122<0.009771230.218124<0.00977125<0.009771260.0327細(xì)菌敏感性試驗(yàn)方法可以在液體介質(zhì)中，通過(guò)敏感性試驗(yàn)來(lái)測(cè)試化合物的抗菌活性?？梢詫⒒衔锶苡诙鮼嗧恐校⒃诿舾行栽囼?yàn)中用10倍(10doubling)稀釋液進(jìn)行試驗(yàn)。可以使試驗(yàn)中使用的有機(jī)體在合適的瓊脂培養(yǎng)基上生長(zhǎng)過(guò)夜，而后懸浮在適合于該有機(jī)體生長(zhǎng)液體的介質(zhì)中。其可以是0.5麥克法蘭濁度(McFarland)，并且可以在相同液體介質(zhì)中進(jìn)一步制備1/10稀釋液，以制備lOOpL最終的有機(jī)體懸浮液?？梢栽诤线m的條件下、于37X:將板孵育24小時(shí)，而后進(jìn)行閱讀。可以將最低抑菌濃度(MIC)確定為能將生長(zhǎng)降低80%或更多的最低藥物濃度。針對(duì)肺炎鏈球菌，實(shí)施例l具有1pg/ml的MIC。其它實(shí)施例提供于下表中。實(shí)施例編號(hào)MICMICMCA445MICMICMICHIN446SPN548SAU516EFM0731610.13<0.06321180.5<0.063<0.0630.250.252010.50.1322按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于人或動(dòng)物體治療的治療方法。44我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物抑制細(xì)菌DNA促旋酶和局部異構(gòu)酶IV，并因此對(duì)它們的抗菌效果感興趣。在本發(fā)明的一方面，本發(fā)明化合物抑制細(xì)菌DNA促旋酶，并因此對(duì)它們的抗菌效果感興趣。在本發(fā)明的一方面，本發(fā)明化合物抑制局部異構(gòu)酶IV，并因此對(duì)它們的抗菌效果感興趣。在本發(fā)明的一方面，本發(fā)明化合物抑制DNA促旋酶和局部異構(gòu)酶IV兩者，并因此對(duì)它們的抗菌效果感興趣。預(yù)期本發(fā)明化合物將有用于治療細(xì)菌感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指婦科感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指呼吸道感染(RTI)。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指性傳播疾病。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指尿路感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指慢性支氣管炎的急性加重(ACEB)。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指急性中耳炎。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指急性鼻竇炎。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由耐藥細(xì)菌所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指導(dǎo)管相關(guān)性膿毒癥。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指軟性下疳。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指衣原體感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指社區(qū)獲得性肺炎(CAP)。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指并發(fā)的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指非并發(fā)的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指心內(nèi)膜炎。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指發(fā)熱性的中性白細(xì)胞減少。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指淋球菌性子宮頸炎。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指淋菌性尿道炎。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指骨髓炎。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指膿毒癥。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指梅毒。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由鮑氏不動(dòng)桿菌(^4"Vie^6fl"e尸6fl/Mflm7)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由溶血不動(dòng)桿菌(4"7i^^""ef/^e附o/j^cws)所引起的45感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由瓊氏不動(dòng)桿菌(Xd"e似6fl"w所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由約氏不動(dòng)桿菌(4d"e似6fl"c7'o/fwso附7)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由魯氏不動(dòng)桿菌(^"7ieto^cfer/iw用)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由雙道擬桿菌(Bfl"erwVfey)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由脆弱擬桿菌(5a""wVfes/r收,'to)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由洋蔥伯克霍爾德菌(BwrA/^Wen'flcepadfl)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由空腸彎曲菌(Cfl附/y;/^flcfer)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由肺炎衣原體(C7i/flmj^to/^//fl/mew柳卯/"e)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由尿道衣原體(C/i/awj;&awr^i/jrta^)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由肺炎衣原體(《/"柳>^/;/^7"/mew柳o附'fle)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由艱難梭菌(aoW/7V/Z/必:併c戰(zhàn))所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由產(chǎn)氣腸桿菌(Ewfefo6ac&fawogewM)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由陰溝腸桿菌(E"^7M"")所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由糞腸球菌(E"^^ctfcaw/fl"ato)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由屎腸球菌(Ew&ncocc"s/"edw附)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由大腸桿菌(J^c/^Wc似"a//)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由陰道加德納菌(GVwY/ce//flvfl^7m/")所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由副流感嗜血菌(Haemophilusparainfluenzae)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由流感嗜血桿菌(及fle柳c^A""sz7iyZ"ewzfle)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由幽門螺旋桿菌(及6//0^"^/^/</7')所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由肺炎克雷白氏桿菌(f/e6wW/fl/7/f^mwm/fle)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或46"細(xì)菌感染"是指由嗜肺軍團(tuán)病桿菌(Ze^Vme//fl/m^mio/7/h7a)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(Wap/^/ococaw"wre^)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由卡他莫拉菌(3f0no:e//flca,fl/r/^他)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由摩氏摩根菌(Morganellamorganii)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由肺炎支原體(A0;op/肪附tf/mw柳仰/fle)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由淋病奈瑟氏菌(A^wen'flgomn7^^^)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由耐青霉素的肺炎鏈球菌(5^印似ocaw/meM附o附V^)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由青霉素敏感的肺炎鏈球菌所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由大消化鏈球菌(i^/^Wr印to"cc附附^""所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由微小消化鏈球菌(尸e/^wfr印^occMS柳&my)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由厭氧消化鏈球菌(i^pto5^/;tococcMSfl"flC0)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由不解糖消化鏈球菌(i^/^^/^^ocawfl^iccAflrofy"ow)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由普氏消化鏈球菌(iV/7toWr印似"cow/7revo故)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由四聯(lián)消化鏈球菌(尸^似Wr印似ctfccwste^fl必^)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由陰道消化鏈球菌(戶印toWrep似cocc^vflg/wa//s)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由奇異變形桿菌(/Vt^ms柳/niWto)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由綠膿桿菌(」P^M甴柳0WflS)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由耐喹諾酮的金黃色葡萄球菌引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由耐喹諾酮的表皮葡萄球菌(Aop/^/0C0Ccw印zVfe/7m;y)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由傷寒沙門氏菌(5Vi/w<me//a47(KP似)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由副傷寒沙門氏菌(Sa//iio"e//a/7arfl0^W)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由腸炎沙門氏菌()所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由鼠傷寒沙門氏菌(0;/^/附《〃'《附)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由粘質(zhì)沙雷氏菌(^err"ft'fl)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由金黃色葡萄球菌所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由表皮葡萄球菌所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由腐生葡萄球菌(Afl//rj/0COCCiw)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由無(wú)乳鏈球菌(A/^7似CaOWagfl/flwfle)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由肺炎鏈球菌(5^印MctfccM/meM柳o附V^)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由化膿性鏈球菌(A^/^acaw/y^ge"^)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由嗜麥芽窄食單胞菌(5^/iWrop/^附0mw附a/M/^戰(zhàn)fl)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由解脲支原體(C/reaj^w附flw/^afyft'a/附)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由耐萬(wàn)古霉素的屎腸球菌所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由耐萬(wàn)古霉素的糞腸球菌所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由耐萬(wàn)古霉素的金黃色葡萄球菌所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由耐萬(wàn)古霉素的表皮葡萄球菌所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacterspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由擬桿菌屬(Bacteroidesspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由伯克霍德菌屬(Burkholderiaspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由彎曲桿菌屬(Campylobacterspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由衣原體屬(Chlamydiaspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由披衣菌屬(Chlamydophila48spp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由梭狀芽胞桿菌屬(Clostridiumspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由腸桿菌屬(Enterobacterspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由腸球菌屬(Enterococcusspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由埃希氏桿菌屬(Escherichiaspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由加德納菌屬(Gardnerellaspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由嗜血桿菌屬(Haemophilusspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由螺旋桿菌屬(Helicobacterspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由克雷伯氏桿菌屬(Klebsiellaspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由軍團(tuán)菌屬(Legionellaspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由摩拉克氏菌屬(Moraxellaspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由摩根菌屬(Morganellaspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由支原體屬(Mycoplasmaspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由奈瑟氏菌屬(Neisseriaspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由消化鏈球菌屬(Peptostreptococcusspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由變形桿菌屬(Proteusspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由假單胞菌屬(Pseudomonasspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由沙門氏菌屬(Salmonellaspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由沙雷氏菌屬(Serratiaspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由葡萄球菌屬(Staphylococcusspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由鏈球菌屬(Streptoccocusspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由窄食單胞菌屬(Stenotrophomonasspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由脲原體屬(Ureaplasmaspp.)所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由需氧菌所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由專性厭氧菌所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由兼性厭氧菌所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由革蘭氏陰性細(xì)菌所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由革蘭氏染色不定細(xì)菌所引起的感染。在本發(fā)明的一方面，"感染"或"細(xì)菌感染"是指由非典型的呼吸性病原體所引起的感染。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供在需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)中產(chǎn)生抗菌效果的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供在需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)中抑制細(xì)菌DNA促旋酶和/或局部異構(gòu)酶IV的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供在需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)中治療細(xì)菌感染的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供在需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)中治療選自下列的細(xì)菌感染的方法婦科感染、呼吸道感染(RTI)、性傳播疾病、尿路感染、慢性支氣管炎的急性加劇(ACEB)、急性中耳炎、急性鼻竇炎、由耐藥細(xì)菌所引起的感染、導(dǎo)管相關(guān)性膿毒癥、軟性下疳、衣原體、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、并發(fā)的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、非并發(fā)的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染，心內(nèi)膜炎、發(fā)熱性的中性白細(xì)胞減少、淋球菌性子宮頸炎、淋菌性尿道炎、醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)、骨髓炎、膿毒癥和/或梅毒，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的進(jìn)一步特征是式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥物。合適地，所述藥物是抗菌劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于在溫血?jiǎng)游?例如人)中產(chǎn)生抗菌效果。50根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于在溫血?jiǎng)游?例如人)中抑制細(xì)菌DNA促旋酶和/或局部異構(gòu)酶IV。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于在溫血?jiǎng)游?例如人)中治療細(xì)菌感染。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于在溫血?jiǎng)游?例如人)中治療選自下列的細(xì)菌感染婦科感染、呼吸道感染(RTI)、性傳播疾病、尿路感染、慢性支氣管炎的急性加劇(ACEB)、急性中耳炎、急性鼻竇炎、由耐藥細(xì)菌所引起的感染、導(dǎo)管相關(guān)性膿毒癥、軟性下疳、衣原體、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、并發(fā)的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、非并發(fā)的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染，心內(nèi)膜炎、發(fā)熱性的中性白細(xì)胞減少、淋球菌性子宮頸炎、淋菌性尿道炎、醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)、骨髓炎、膿毒癥和/或梅毒。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在溫血?jiǎng)游?例如人)中產(chǎn)生抗菌效果。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在溫血?jiǎng)游?例如人)中抑制細(xì)菌DNA促旋酶和/或局部異構(gòu)酶IV。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在溫血?jiǎng)游?例如人)中治療細(xì)菌感染。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在溫血?jiǎng)游?例如人)中治療選自下列的細(xì)菌感染婦科感染、呼吸道感染(RTI)、性傳播疾病、尿路感染、慢性支氣管炎的急性加劇(ACEB)、急性中耳炎、急性鼻竇炎、由耐藥細(xì)菌所引起的感染、導(dǎo)管相關(guān)性膿毒癥、軟性下疽、衣原體、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、并發(fā)的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、非并發(fā)的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染，心內(nèi)膜炎、發(fā)熱性的中性白細(xì)胞減少、淋球菌性子宮頸炎、淋菌性尿道炎、醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)、骨髄炎、膿毒癥和/或梅毒。為了使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(在下文，在與藥物組合物有關(guān)的本部分中稱為"本發(fā)明化合物")用于治療性(包括預(yù)防性)治療哺乳動(dòng)物(包括人)，尤其是用于治療感染，通常按照標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐將其配制為藥物組合物。因此，在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或栽體。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供藥物組合物，其包含上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，所述藥物組合物用于在溫血?jiǎng)游?例如人)中產(chǎn)生抗細(xì)效果。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供藥物組合物，其包含上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，所述藥物組合物用于在溫血?jiǎng)游?例如人)中抑制細(xì)菌DNA促旋酶和/或局部異構(gòu)酶IV。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供藥物組合物，其包含上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，所述藥物組合物用于在溫血?jiǎng)游?例如人)中治療細(xì)菌感染。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供藥物組合物，其包含上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，所述藥物組合物用于在溫血?jiǎng)游?例如人)中治療婦科感染、呼吸道感染(RTI)、性傳播疾病、尿路感染、慢性支氣管炎的急性加劇(ACEB)、急性中耳炎、急性鼻竇炎、由耐藥細(xì)菌所引起的感染、導(dǎo)管相關(guān)性膿毒癥、軟性下疳、衣原體、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、并發(fā)的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、非并發(fā)的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染，心內(nèi)膜炎、發(fā)熱性的中性白細(xì)胞減少、淋球菌性子宮頸炎、淋菌性尿道炎、醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)、骨髓炎、膿毒癥和/或梅毒。本發(fā)明的組合物還可以是適于口服使用的形式(例如片劑、錠劑、硬或軟膠嚢、水性或油性混懸液、乳液、可*性散劑或顆粒、糖漿或酏劑)，適于局部使用的形式(例如乳膏、油膏、凝膠劑或水性或油性溶液或混懸液)，適于吸入給藥的形式(例如細(xì)分散的粉末或液體氣溶膠)，適于吹入給藥的形式(例如細(xì)分散的粉末)或適于胃腸外給藥的形式(例如靜脈內(nèi)、皮下、腹腔內(nèi)或肌內(nèi)注射的無(wú)菌水溶液或油性溶液，或用于直腸給藥的栓劑)。可以使用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)藥物賦形劑，通過(guò)常規(guī)方法獲得本發(fā)明的組合物。因此，旨在用于口服的組合物可以含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)《^未劑和/或防腐劑。用于片劑制劑的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括例如惰性稀釋劑，例如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈞或碳酸鈣；造粒和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘結(jié)劑，例如淀粉；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防腐劑，例如對(duì)羥基苯曱酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯；和抗氧化劑，例如抗環(huán)血酸。片劑制劑可以是無(wú)包衣的或有包衣的，以改進(jìn)它們的崩解作用和活性成分在胃腸道內(nèi)的隨后吸收，或改善它們的穩(wěn)定性和/或外觀，在兩種情況下都使用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)包衣材料和操作?？诜褂玫慕M合物可以是硬明膠膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或?yàn)檐浢髂z膠嚢形式，其中活性成分與水或油(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。水性混懸液一般含有細(xì)粉狀的活性成分以及一種或多種懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基曱基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯-吡咯烷酮、黃蓍樹(shù)膠和阿拉伯樹(shù)膠；分散或濕潤(rùn)劑，例如卵磷脂或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如硬脂酸聚氧乙烯酯)、或氧化乙烯與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七烷環(huán)氧丙烷鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯)、或氧化乙烯與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七烷環(huán)氧丙烷鯨蠟醇)、或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯)、或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。水性混懸液還可以含有一種或多種防腐劑(例如對(duì)羥基苯曱酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)、抗氧化劑(例如抗環(huán)血酸)、著色劑、調(diào)味劑和/或甜味劑(例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。通過(guò)將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中，可以配制油性混懸液。油性混懸液還可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤肜缟厦媪谐龅奶鹞秳┖驼{(diào)味劑，以提供適口的口服制劑?？梢酝ㄟ^(guò)加入抗氧化劑(例如抗環(huán)血酸)來(lái)使這些組合物防腐。適于通過(guò)加入水來(lái)制備水性混懸液的可分散性粉末和顆粒一般含有活性成分以及分散或潤(rùn)濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。通過(guò)上述已經(jīng)提及那些對(duì)合適的分散或濕潤(rùn)劑和懸浮劑進(jìn)行舉例說(shuō)明。還可以存在其它的賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油型乳液形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油；或礦物油，例如液體石蠟；或任何這些的混合物。合53適的乳化劑可以是例如天然存在的樹(shù)膠，例如阿拉伯樹(shù)膠或黃蓍樹(shù)膠；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯(例如山梨糖醇酐單油酸酯)和所述偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳液還可以含有甜味劑、調(diào)味劑和防腐劑。糖漿和酏劑可以與甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜或蔗糖一起配制，并且還可以含有緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。藥物組合物也可以是無(wú)菌注射水性或油性混懸液的形式，其可以按照已知的方法、使用一種或多種合適的上迷分散或濕潤(rùn)劑和懸浮劑來(lái)配制。無(wú)菌注射制劑還可以是在無(wú)毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射溶液或混懸液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。通過(guò)吸入給藥的組合物可以是常規(guī)加壓氣溶膠的形式，用于分配含有細(xì)分散固體或液滴的氣溶膠形式的活性成分?？梢允褂贸Ｒ?guī)氣溶膠推進(jìn)劑例如揮發(fā)性氟代烴或烴，并且應(yīng)該方便地裝配氣霧劑裝置，以分配計(jì)量數(shù)量的活性成分。關(guān)于制劑的更加詳盡的信息，讀者請(qǐng)參考第25.2章，第5巻，ComprehensiveMedicinalChemistry(CorwinHansch;ChairmanofEditorialBoard),PergamonPress1990。與一種或多種賦形劑混合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量將根據(jù)所治療的宿主和具體給藥途徑而進(jìn)行必要變化。例如，旨在用于口服的制劑通常包含例如0.5mg至2g的活性劑，該活性劑與合適的和方便數(shù)量的賦形劑混配，賦形劑可以是總組合物重量的大約5至大約98%。劑量單位形式通常包含大約1mg至大約500mg活性成分。對(duì)于給藥途徑和劑量方案的更加詳盡的信息，讀者請(qǐng)參見(jiàn)第25.3章，第5巻，ComprehensiveMedicinalChemistry(CorwinHansch;ChairmanofEditorialBoard),PergamonPress1990。除了本發(fā)明的化合物之外，本發(fā)明的藥物組合物還可以含有一種或多種選自下列的已知藥物或與其共同(同時(shí)、順序或單獨(dú))給予其它臨床上有用的抗菌劑(例如大環(huán)內(nèi)酯、喹諾酮、(3-內(nèi)酰胺或氨基糖苷類)和/或其它抗感染藥(例如抗真菌的三唑或兩性霉素)。這些可以包括碳青霉烯類(carbapenems)，例如美羅培南(meropenem)或亞胺培南(imipenem),以拓寬療效。本發(fā)明的化合物還可以含有滅菌劑/提高滲透性的蛋白(BPI)產(chǎn)品或流出泵抑制劑或與其共同給予，以提高對(duì)抗革蘭氏陰性細(xì)菌和耐抗菌劑的細(xì)菌的活性。如上所述，治療或預(yù)防性治療具體疾病狀態(tài)所需要的劑量大小，將根據(jù)所治療的宿主、給藥途徑和所治療疾病的嚴(yán)重程度作必要變化。優(yōu)選地，使用1-50mg/kg范圍內(nèi)的日劑量。然而，日劑量將根據(jù)所治療的宿主、具體給藥途徑和所治療疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行必要變化。相應(yīng)地，治療任何具體患者的專業(yè)人員可以確定最佳劑量。除了其在治療藥物中的用途之外，式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽還在體外和體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化中用作藥理學(xué)工具，用于在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物例如貓、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠中評(píng)價(jià)DNA促旋酶的抑制劑的效果，作為尋找新治療劑的一部分。在上述其它藥物組合物、步驟、方法、用途和藥物制備特征中，本文所描述的本發(fā)明化合物的替代和具體實(shí)施方案也適用。聯(lián)合本文所描述的本發(fā)明化合物可以用作唯一的治療劑，或除了本發(fā)明化合物之外，還可以包括一種或多種其它物質(zhì)和/或療法?？梢酝ㄟ^(guò)同時(shí)、順序或單獨(dú)給予各個(gè)治療組分來(lái)實(shí)現(xiàn)這種聯(lián)合治療。當(dāng)順序或單獨(dú)給藥時(shí)，給予第二種組分時(shí)的延遲應(yīng)不至于使該聯(lián)合的有益效果損失。合適的種類和物質(zhì)可以選自下列的一種或多種i)其它抗菌劑，例如大環(huán)內(nèi)酯，例如紅霉素、阿奇毒素或克拉霉素；喹諾酮，例如環(huán)丙沙星或左氧氟沙星；(3-內(nèi)酰胺，例如青霉素例如阿莫西林或哌拉西林；頭孢菌素，例如頭孢曲松或頭孢他啶；碳青霉烯類，例如美羅培南或亞胺培南等等；氨基糖苷類，例如慶大霉素或托普霉素；或噁唑烷酮；和/或ii)抗感染藥，例如，抗真菌的三唑或兩性霉素；和/或iii)生物蛋白療法，例如抗體、細(xì)胞因子、提高滅菌/滲透性的蛋白(BPI)產(chǎn)品；和/或iv)流出泵抑制劑。因此，在本發(fā)明的又一方面，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和選自下列的化學(xué)治療劑i)一種或多種另外的抗菌劑；和/或55ii)一種或多種抗感染藥；和/或iii)生物蛋白療法，例如抗體、細(xì)胞因子、提高滅菌/滲透性的蛋白(BPI)產(chǎn)品；和/或iv)—種或多種流出泵抑制劑。實(shí)施例現(xiàn)在通過(guò)下列實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于此，其中除非另有說(shuō)明(i)通過(guò)真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行蒸發(fā)，在過(guò)濾除去殘余固體之后進(jìn)行后處理步驟；(ii)操作在環(huán)境溫度下進(jìn)行，即典型為18-26X:，除非另有說(shuō)明，不除去空氣，或除非技術(shù)人員另外在惰性氣氛中工作；(iii)柱色鐠(快速柱色鐠方法)用于純化化合物，并且在MerckKieselgel二氧化硅(Art.9385)上進(jìn)行，除非另有說(shuō)明；(iv)給出的產(chǎn)率僅供說(shuō)明之用，不一定是可得到的最大產(chǎn)率；(v)通常通過(guò)NMR和質(zhì)譜技術(shù)(引用質(zhì)子核磁共振語(yǔ)，通常在DMSO-d6中測(cè)定，除非另有說(shuō)明，使用BrukerDRX-300波譜儀，在300MHz的場(chǎng)強(qiáng)下運(yùn)行)來(lái)證明本發(fā)明最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)?；瘜W(xué)位移是以自低磁場(chǎng)的百萬(wàn)分率報(bào)道的，用四曱基硅烷作為內(nèi)標(biāo)(5標(biāo)度)，并顯示如下的峰多重性s，單峰；d，雙峰；AB或dd，雙二重峰；dt，雙三重峰；dm,雙多重峰；t，三重峰，m，多重峰；br，寬峰；使用各種Waters四極質(zhì)譜儀(其與Agilent1100液相色譜儀接口，并且配備有SEDEX蒸發(fā)光散射檢測(cè)器)來(lái)收集質(zhì)譜樣品數(shù)據(jù)。對(duì)于離子化，質(zhì)鐠儀在電噴射離子化(ESI)或常壓化學(xué)電離(APCI)條件下運(yùn)行，收集正(+)離子和負(fù)(-)離子數(shù)據(jù)。正離子數(shù)據(jù)產(chǎn)生(M+H)+響應(yīng)，負(fù)離子數(shù)據(jù)產(chǎn)生(M-H)-響應(yīng)，除非另有說(shuō)明，提供的所有實(shí)施例是ESI+，報(bào)道為M+H值。使用PerkinElmer旋光計(jì)341，于20C測(cè)定589nm處的旋光性，比色皿通道長(zhǎng)度是10cm,具有l(wèi)mL容積；(vi)將每個(gè)中間體純化至需要的標(biāo)準(zhǔn)，用于隨后的步驟，并且足夠詳細(xì)地表征，以證明所賦予結(jié)構(gòu)是正確的；利用HPLC、TLC或NMR評(píng)價(jià)純度，視情況利用紅外光譜(IR)、質(zhì)鐠或NMR光鐠來(lái)確定特性；(vii)可以使用下列縮寫(xiě)TSP3，3，,3"-三苯基膦三間磺酸(phosphinidynetris(benzenesulfonicTFA三氟乙酸；EDCl-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亞胺鹽酸鹽；HOBtl-羥基苯并三唑；NMMN-甲基嗎淋；HPLC高效液相色i普；DMF二甲基甲酰胺；THF四氫吹喃；DIAD偶氮二羧酸二異丙酉旨(diidopropylazodicarboxylate);DIEA二異丙基乙胺；DCM二氯甲烷；HATU0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N，-四甲基脲六氟磷酸鹽；PPTS對(duì)曱苯磺酸吡啶鎗；DAST(二乙基氨基)三氟化硫；NMPN-曱基吡咯烷酮；和DMSO二甲亞砜。(viii)溫度引用為x:;(ix)SmithMicrowaveSynthesizer是指4吏用微波能在短時(shí)間加熱有機(jī)反應(yīng)物的設(shè)備；按照廠家說(shuō)明書(shū)使用，得自PersonalChemistryUppsalaAB;(x)Kugelrohr蒸餾是指使用空氣浴烘箱溫度來(lái)蒸餾液體和加熱敏感化合物的一件設(shè)備；按照廠家說(shuō)明書(shū)使用，得自Buchi，Switzerland或Aldrich，Milwaukee,USA;(xi)使用順式(士)或反式(士)時(shí)，應(yīng)理解，這是指順式或反式異構(gòu)體的外消旋混合物，(-)或(+)是指單一對(duì)映體，例如引用的R，R或S，S;使用"rel"時(shí)，其描述手性中心的相對(duì)關(guān)系，例如實(shí)施例49和50,即還沒(méi)有確定立體化學(xué)的絕對(duì)構(gòu)型；和(xii)GCMS是帶有質(zhì)鐠儀(型號(hào)5973)的氣相色譜(型號(hào)6890N),由Agilent制造，按照廠家說(shuō)明書(shū)使用。實(shí)施例12-G(M[a4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基卜l,4-二氣雜-7-氮雜螺4.51癸-7-基)-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯57向3,4-二氯-N-l，4-二氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-10-基-5-甲基-lH-吡咯-2-甲酰胺(0.10g，0.3mmol,中間體17)和2-溴-l,3-噻唑-5-羧酸甲酯(0.066g,0.3mmol)的NMP(2ml)懸浮液/溶液中加入DIEA(0.10ml，0.60mmo1)。在微波反應(yīng)器中于80"C加熱30分鐘后，反應(yīng)完成。將粗反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后緩慢地傾入水中。在室溫下攪拌幾分鐘之后，將所得沉淀過(guò)濾，用水洗滌，干燥過(guò)夜(0.096g)。對(duì)于C18H2。C12N405S的MS(ES)(M+H)+:475;NMR:1.69(d，1H)，1.93(s,1H),2.18(s，3H)，3.30國(guó)3.42(m，4H)，3.75(s，3H)，3.77-3.86(m，1H)，3.90畫(huà)4.02(m，2H),4.02-4.09(m,1H)，4.09-4.21(m，2H)，4.35-4.48(m,1H)，6.95(d，1H)，7.83(s，1H),12.17(s,1H)。實(shí)施例2-10通過(guò)實(shí)施例1中描述的步驟，從指出的起始原料(SM)制備下列實(shí)施例。Ex化合物數(shù)據(jù)SM24-乙?；?2-(10-{[(3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基1氨基}-1，4-二氧雜-7-氮雜螺4.5癸-7-基)-1，3-噢唑-5-羧酸甲酯對(duì)于c2()H22a2N4o6s的MS(ES)(M+H)+:517腿R:1.72(s,1H)，1.95(s，1H)，2.18(s,3H)，2.46(s，3H)，3.47(s，2H),3.73(s，3H),3.80(d，J=7.72Hz，1H)，3.96(d，J=6.97Hz，3H)，4.10(d，J=6.97Hz，2H),4.44(s，1H)，6.95(d，J=9.04Hz，1H)，12.17(s，1H)中間體17和4-乙?；?2-孰1,3-嚷唑-5-羧酸甲酯32-(10-{[(3，4-二氯-5國(guó)甲基畫(huà)lH-吡咯-2-基)羰基1氨基}-1，4誦二氧雜-7-氮雜螺[4.5J癸-7-基)-4-[(甲基氨基)羰基1-1,3-噻唑-5-羧酸異丙酯對(duì)于C22H27C12N506S的MS(ES)(M+H)+:560NMR:1.21(d，6H),1.67(d，1H),1.84-2.00(m，2H)，2.12-2.22(m，3H)，2.64-2.73(m，3H)，3.26國(guó)3.34(m，1H)，3.74國(guó)3.90(m,1H),3.94(s,2H)，4.03-4.18(m,3H)，4.42(s，1H)，4.卯-5.04(m，1H),6.93(d，1H),8.33(d，1H)，12.18(s,1H)中間體17和中間體3158<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>實(shí)施例22通過(guò)實(shí)施例21中描述的步驟，從指出的起始原料(SM)制備下列實(shí)施例。<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>Ex化合物數(shù)據(jù)試劑2414-(氨基羰基)-2-[(3E)-4-([(3,4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(甲氧亞氨基)哌啶-1-基]-1，3-蓉峻-5-羧酸對(duì)于C17H18C12N605S的MS(ES)(M+H)+:489;醒R:1.94(m，1H)，2'23(s,3H)，2.35(m,1H)，3.61(m，1H)，3.92(s，3H)，4.22(d，1H)，4.87(m，2H)，7.65(d，1H)，7.88-9.03(m，2H)，12.14(s，1H)。實(shí)施例35產(chǎn)物還包含一些(<5°/。)相應(yīng)的0)異構(gòu)體。實(shí)施例252-f3EV4-m3,4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基、羰基l氨基卜34甲氧亞氨基)哌啶-l-基l-4jl-曱基-lH-l,2,4-三唑-5-基)-l,3-漆唑-5-羧酸將70mg(0.13mmol)2-[(3E)-4-U(3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基氨基)-3-(曱氧亞氨基)哌啶-l-基卜4-(l-曱基-lH-l，2，4-三唑-5-基)-l，3-噻唑-5-羧酸曱酯(實(shí)施例34)和Lil(100mg，0.75mmol)在30mlTHF中的混合物回流加熱過(guò)夜(用20ml迪安-斯脫克分水器(Dean-Starktrap)除去20ml溶劑)。除去溶劑，將殘余物溶于水中。加入1NHC1，使pH達(dá)到大約5。將混合物用EtOAc萃取兩次，將各萃取物用鹽水洗滌。干燥(MgS04),除去溶劑，得到固體，將其用MeOH研制，真空干燥，得到48mg產(chǎn)物。對(duì)于C19H20Cl2N8O4S的MS(ES)(M+H)+:527;NMR:L92(m，1H)，2'24(s，3H)，2.37(m，1H)，2.94(d，3H)，3.55(m，1H)，3.91(s，3H),4.08(s，3H)，4.15(d，1H)4.93(m，1H),5.12(d，1H)，7.71(d，1H)，8'25(s，1H)，12.14(s，1H)。產(chǎn)物還包含一些—5。/。)相應(yīng)的(Z)異構(gòu)體。實(shí)施例26-27通過(guò)實(shí)施例25中描述的步驟，從指出的試劑制備下列實(shí)施例。<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>0.1%TFA)純化，得到16mg產(chǎn)物。對(duì)于C21H23C12N705S的MS(ES)(M+H)+:556;NMR:1.91(m，1H)，2.21(s，3H)，2.35(m，1H)，3.32(s:3H)，3.48(m，1H)，3.91(s，3H),4.14(d，1H)，4.92(m，1H)，5.10(m，1H)，6.03(s，1H)，7.41(m，1H)，7.69(s,2H)，12.10(s，1H)。產(chǎn)物還包含一些(<5%)相應(yīng)的(Z)異構(gòu)體。實(shí)施例292-(3EV4"(3,4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基、羰基l氨基V3-(甲氣亞氨基)哌啶-l-基l-4-flH-咪唑-2-基)-l,3-噻唑-5-羧酸將84mg(0.15mmol)2-[(3E)-4-([(3,4-二氯-5-曱基-lH國(guó)吡咯-2-基)羰基氨基}-3-(甲氧亞氨基)哌啶-l-基]-4-[l-(甲氧基曱基)-lH-咪唑-2-基l-l,3-噻唑-5-羧酸甲酯(實(shí)施例37)和Lil(80mg，0.59mmol)在30mlTHF中的混合物回流加熱過(guò)夜(用20ml迪安-斯脫克分水器除去20ml溶劑)。加入另外的(60mg)Lil，回流加熱混合物24小時(shí)。在水中稀釋混合物，加入INHC1,使pH達(dá)到大約7。將混合物用EtOAc萃取兩次，將各萃取物用鹽水洗滌。干燥(MgS04)，除去溶劑，然后用反相HPLC(20-75%CH;jCN/H20梯度，含有0.1%TFA)純化，得到12mg產(chǎn)物。對(duì)于C19H19C12N704S的MS(ES)(M+H)+:512;NMR:1.92(m，1H)，2.24(s，3H),2.39(m，1H)，3.61(m,1H),3.87(s,3H),3.82國(guó)4.01(m，1H)，4.25(d，1H)，4.91(m，1H)，5.01(d，1H)，7.94(s，2H)，7.74(d，1H)，12.15(s，1H)。產(chǎn)物還包含一些(<5%)相應(yīng)的(Z)異構(gòu)體。實(shí)施例302-K3EV4-m3,4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基"34曱氧亞氨基)哌啶-1_基1-4-{『(2-甲氣基乙基)絲l羰基W,3-噻唑-5-羧酸烯丙酯在80X:下，將100mg(0.23mmol)的3,4-二氯-N-[(3E)-3-(甲氧亞^J0哌啶-4-基]-5-甲基-lH-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸鹽(中間體21)、85mg的2-氯-4-{[(2-曱|^基乙基)#^1羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸烯丙酯(中間體29)和50mg(0.60mmol)NaHCO:j在2mlDMF中的混合物加熱60分鐘。將混合物傾入稀HC1中。過(guò)濾固體，用水洗滌，并真空干燥。對(duì)固體進(jìn)行硅膠色譜(100%DCM梯度洗脫至100%EtOAc)，得到95mg固體產(chǎn)物。對(duì)于C23H28C12N606S的MS(ES)(M+H)+:587;謹(jǐn)R:1.91(m，2H),2.23(s，3H)，2.31(m，1H)，3.22(s，683H)，3.36(m,3H),3.42(m，2H)，3.68(m，1H)，3'84(m，1H)，3'98(s，3H),4.18(d，1H)，4.84誦5.07(m,2H)，5.23-5.43(m，2H),5.83國(guó)5.60(m，1H)，7.76(d，1H)，8.51(s，1H)，12.11(s，1H)。產(chǎn)物還包含一些(〈5。/。)相應(yīng)的(Z)異構(gòu)體。實(shí)施例31-37通過(guò)實(shí)施例30中描述的步驟，從3，4-二氯-1\-[(3￡)-3-(甲氧亞#^)哌啶-4-基]-5-甲基-lH-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸鹽(中間體21)和指出的試劑制備下列實(shí)施例。產(chǎn)物還包含一些(<5°/。)相應(yīng)的0)異構(gòu)體。_Ex化合物數(shù)據(jù)試劑312誦,)-4-{[(3，4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基氨基卜3-(甲氧亞氨基)哌啶-l-基-4-[(甲基氨基)羰基-1,3-瘞唑-5-羧酸甲酯對(duì)于C19H22C12N605S的MS(ES)(M+H)+:517;醒R:1.87(m，1H)，2.24(s，3H)，2.49(m，1H)，2.71(d，2H),3.62(m，1H)，3.71(s，3H)，3.75(m，1H)，3.92(s，3H)，4.23(d，1H)，4.80國(guó)5.02(m，2H)，7.75(d，1H)，8.30(m，1H)，12.28(s，1H)中間體30323，4國(guó)二氯-N-[(3E)-l-(5-曱?；?1，3-噢唑-2-基)-3-(甲氧亞氨基)哌啶-4-基-5-曱基-111-吡咯-2-甲酰胺對(duì)于C16H17C12N503S的MS(ES)(M+H)+:4432;NMR:1.95(m，1H)，2.24(s,3H)，2.41(m，1H)，3.51(s，3H),3.63(m，1H)，3.91(sandm，4H)，4.22(d，1H)，4.94(m，1H)，5.16(d,1H)，7.76(d，1H)，8.23(s，1H)，9.74(s，1H)，12.10(s,1H)2-氯-1，3-噢唾-5-甲醛69<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>4.21(m，1H)，4.57(m，1H)，4.84(m，1H)，6.89(s，1H)，6.96(d,1H)，7'12(s，1H)，7.58(s，1H)，7.90(s,1H)，12.03(s，1H)。實(shí)施例39-40使用實(shí)施例38中所描述的一般方法，從2-溴-l，3-噻唑-5-羧酸甲酯和指出的起始原料(SM)制備下列實(shí)施例。___<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>實(shí)施例41順式f士)乙基2-44K3,4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基卜341H-咪唑-l-基)哌啶-l-基l-l,3-苯并噻唑-7-羧酸酯在微波反應(yīng)器中，將順式(±)-3，4-二氯-^[3-(111-咪唑-1-基)哌啶-4-基卜5-甲基-lH-吡咯-2-甲酰胺二鹽酸鹽(中間體67,0.25g,0.60mmol)、2-溴-1,3-苯并噢唑-7-羧酸乙酯(按照WO2006/087543中描述的方法制備，0.17g,0.60mmol)、DIEA(0.30ml，1.8mmol)和1-曱基-2-吡咯烷酮(2ml)的溶液加熱至85匸，保持45分鐘。將所得的溶液冷卻至室溫，并減壓濃縮。用快速色譜純化粗品殘余物(甲醇/DCM梯度，1-10%),得到標(biāo)題化合物(0.120g)。對(duì)于C24H24C12N603S的MS(ESP)(M+H)+:547;NMR:1.36(t，3H)，2.00(m，2H)2.18(s，3H)，3.65(m，1H)，3.98畫(huà)4.20(m，2H),4.30-4.43(m，3H)，4.59(m，1H)，4.88(m,1H)，6.88(s,1H)，6.96(d，1H)，7.17(s，1H)，7.46(t，1H)，7.61(s，1H)，7.75(m，2H)，12.04(s，1H)。實(shí)施例42-45按照WO2006087543中描述的方法，使用指出的起始原料(SM),通過(guò)氫氧化鈉水解來(lái)制備下列實(shí)施例。Ex化合物數(shù)據(jù)SM42順式(土)2誦[4-([(3，4畫(huà)二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基氨基}-3-(111-咪唑-l-基)哌啶-l-基-l,3-噻唑-5-羧酸對(duì)于C18H18C12N603S的MS(ESP)(M+H)+:469醒R:1.96(m，2H),2.18(s，3H)，3.60(m，1H)，3.98(m，2H)，4.26(m,1H)，4.61(m，1H)，4.88(m，1H)，7.13(s，1H)，7.20(d，1H),7.30(s，1H),7.81(s，1H)，8.05(s,1H)，12.13(s，1H)，12.90(brs，1H)實(shí)施例3843順式(±)2-[4-{[(3，4-二氯畫(huà)5-甲基-lH-吡咯誦2國(guó)基)羰基I氨基H-(IH-1，2，4誦三唑-1-基)哌啶國(guó)l-基-l，3-噻唑-5-羧酸對(duì)于C17H17C12N703S的MS(ESP)(M+H)+:470匪R:1.94(m，1H)，2.16(s，3H)，2.18(m，1H)，3.56(m，1H)，3.98(m,2H)，4.35(m，1H)，4.69(m，1H)，5.01(m，1H)，7.25(d,1H)，7.73(s,1H)，7.98(s，1H)，8.50(s，1H)，12.06(s，1H)，12.69(brs,1H)實(shí)施例3973Ex化合物數(shù)據(jù)SM44順式(±)2-[4-{[(3，4國(guó)二氯國(guó)5-甲基國(guó)lH-p比咯陽(yáng)2-基)羰基1氨基卜3-(1H-咪唑-l國(guó)基)哌啶國(guó)l畫(huà)基1-1，3-苯并噻唑-7-羧酸對(duì)于C22H2。C12N603S的MS(ESP)(M+H)+:519NMR:2.02(m，2H)，2.19(s，3H)，3.73(m,1H)，4.09(in，2H),4.38(m，1H)，4.66(m，1H)，4.94(m，1H)，7.23(s，1H)，7.37(d,1H)，7.44(m，2H)，7.72(m，2H)，8.30(s，1H)，12.2l(s，1H)，13.60(brs,1H)實(shí)施例4145順式(±)2-(3-(3-氯-1H-l，2，4-三唑-l-基)國(guó)4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基氨基}哌啶-1-基)-1，3-噢唑-5-羧酸對(duì)于C17H16C13N703S的MS(ES)(M+H)+:504NMR:1.92(m,1H)，2.16(m,4H)，3.54(m，2H)，3.92(m,2H),4.33(dd,1H)，4.66(m，1H)，4.96(m，1H)，7.31(d，1H)，7.73(s，1H)，8.54(s，1H),12.06(s，1H)實(shí)施例40實(shí)施例46通過(guò)WO2006/087543中描述的步驟，使用HATU(leq)和曱軋基胺鹽酸鹽(leq)(在DMF中)和指出的起始原料(SM)，制備下列化合物。74<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>Ex化合物數(shù)據(jù)SM48順式(土)乙基2-[4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基氨基}-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)哌啶-l-基-4-({[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙基l氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-羧酸酯對(duì)于C24H3((C12N805S的MS(ESP)(M+H)+:613醒R:1.10(d，3H)，1.21(t,3H)，1.95(m，1H)，2.17(s，3H)，2.08-2.20(m,1H)，3.18(m，1H)，3.26(s,3H)，3.30-3.45(m,2H)，3.95-4.08(m,3H)，4.16(q，2H)，4.26(m，1H)，4.68(m，1H)，5.01(m，1H)，7.22(d,1H),8.02(s，1H)，8.30(d，1H)，8.49(s，1H),12.05(s，1H)實(shí)施例49和(s)-(十)-曱氧基-2-丙胺實(shí)施例49順式(士U-4-n(3,4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基V341H-l,2,4-三唑-l-基〗哌啶-l-基l-5-f乙氧羰基、-l,3-噻唑-4-羧酸將2-氯-5-(乙氧羰基)-l，3-噢唑-4-羧酸(W02006087543，0.235g，1mmol)、順式(士)3，4-二氯-5-曱基-N-[3-(lH-l，2,4-三唑-l-基)哌啶-4-基]-lH國(guó)吡咯畫(huà)2-甲酰胺二鹽酸鹽(中間體68，0.416g，1mmol)、DIEA(0.5ml，3mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)的溶液加熱至701C,同時(shí)攪拌3小時(shí)。將所得的溶液冷卻至室溫，并減壓濃縮。用反相快速色鐠(水/乙腈梯度，5-95%梯度)純化粗品殘余物，得到標(biāo)題化合物(0.140g)。對(duì)于C2oH21Cl2N705S的MS(ESP)(M-H):540。實(shí)施例50順式&)2畫(huà)4誦^3,4-二氯-5畫(huà)甲基國(guó)111國(guó)吡咯-2-基)羰基1氨基}-3-^1-1,2,4-三唑-1-基〗哌啶-1-基1-4-(^18〗-2-曱甲基乙基1絲}羰基〗-1,3-噱唑-5-羧酸在室溫下，將1當(dāng)量順式(士)乙基2-[4-([(3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基I氨基)-3-(lH-l，2,4-三唑-l-基)哌啶-l-基I-4-(([(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙基l^J^羰基)-l，3-噻唑-5-羧酸酯(實(shí)施例48，73mg，0.12mmol)和氫氧化鋇(61mg，0.36mmol，3eq)在3mlMeOH和2ml水中的混合物攪拌8小時(shí)。用INHC1將混合物酸化至pH大約為5，用EtOAc萃取4次。濃縮EtOAc，用反相HPLC(20-40%CH3CN水溶液梯度，含有0.1%TFA)純化殘余物，76得到64mg產(chǎn)物，為白色固體。對(duì)于C22H26C12N805S的MS(ESP)(M+H)+:585;NMR:l.ll(d，3H)，1.84(m，1H)，2.10(s，3H)，2.08國(guó)2.15(m，1H)，3.19(s3H)，3.20-3.47(m，3H)，3.93-4.20(m，3H)，4.39(m,1H)，4.63(m，1H),4.98(m，1H)，7.20(m，1H)，7.94(s，1H)，8.49(s，1H)，8.87(d，1H)，12.00(s,1H)，16.30(s,1H)。實(shí)施例512-((38,68,1110-11-^3,4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基)羰基1氨基卜3-乙氣基-1,5-二氧雜-8-氮雜螺〖5.51十一-8-基)-1,3-噻唑-5-羧酸和2-f(3R,6r,llR)-ll-n(3,4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基、羰基l氨基"3-乙氧基-l,5-二氣雜-8-氮雜螺5.51十一-8-基)-1,3-噻唑-5-羧酸(1:1)將氫氧化鋰(0.19ml，0.39mmol)加入到2-((3R，6r,llR)國(guó)ll-([(3,4-二氯國(guó)5-曱基-111-吡咯-2-基)羰基1絲}-3-乙氧基-1，5-二氧雜-8-氮雜螺[5.51十一-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸曱酯和2-((3S，6s，llR)-ll-([(3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基氨基卜3-乙氧基-l，5-二氧雜-8-氮雜螺[5.5十一-8-基)-l，3-噻唑-5-羧酸曱酯(l:l)(0.068g，0.13mmo1，實(shí)施例58)的曱醇(3ml)懸浮液中。在微波中于100r加熱30分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋。用1NHC1酸化之后，將所得的沉淀過(guò)濾，用水洗滌，干燥過(guò)夜，得到白色固體(0.053g)。對(duì)于C20H24Cl2N4O6S的MS(ES)(M+H)+:519;NMR:1.06-1.17(m，3H)，1.70(s，1H)，1.94(s，2H)，2.18(s，3H)，3.49(d,J-4.90Hz，6H)，4.07(s，3H)，4.41(s，2H)，7.74(s，1H),12.18(s，1H)，12.65(s，1H)。實(shí)施例52-57通過(guò)實(shí)施例51中描述的步驟，從指出的起始原料(SM)制備下列實(shí)施例。77<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>1在分離非對(duì)映體的情況下，通過(guò)硅膠快速柱色譜(梯度洗脫25-100%EtOAc/DCM)實(shí)現(xiàn)分離。將回收的第一種非對(duì)映體指定為非對(duì)映體1，回收的第二種化合物指定為非對(duì)映體2。實(shí)施例65順式f±)甲基243-疊氮基-4-^3,4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基、羰基1絲}哌啶-l-基)-l,3-噻唑-5-羧酸酯將順式(±)N-(3-疊氮基哌啶-4-基)-3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-曱酰胺鹽酸鹽(中間體73，724mg，22mmol)溶于DMF(IOml)和DIEA(1.48g;1.9ml;11.5mmol;5eq)中。加入2-溴誦l，3-噻唑-5-羧酸甲酯(536mg;2.4mmol;1.05eq)，并將反應(yīng)物加熱至80X:。用LC/MS監(jiān)控該置換。用EtOAc稀釋反應(yīng)物，用H20(x2)、鹽水洗滌，用Na2S04干燥。用快速柱色語(yǔ)(70%EtOAc/己烷)純化粗品，得到733mg標(biāo)題化合物，產(chǎn)率69%。對(duì)于C16H17C12N703S的LC/MS(ES+)(M+H)+:458;NMR:1.82(m，2H)，2.19(s，3H)，3.35(m，1H)，3.64(d，1H)，3.75(s，3H),3.95(d，1H)，4.24(m，3H)，7.23(d，1H)，7.86(s，1H)，12.18(s，1H)。實(shí)施例66順式f士、2-f3-疊氮基-441f3,4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基、羰基l氨基l哌啶-l-基)-l,3-噻唑-5-羧酸按照WO20(M/087543中描述的步驟，將順式(士)甲基2-(3-疊氮基-4國(guó)([(3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基)哌啶-l-基)-l，3-噻唑-5-羧酸酯(實(shí)施例65，100mg)用1當(dāng)量的INNaOH皂化。對(duì)于C15H15C12N703S的LC/MS(ES+)(M+H)+:444;NMR:1.82(m,2H),2.21(s，3H),3.38(m，1H),3.64(d，1H)，3.92(d，1H)，4.24(m，3H)，7.23(d，1H)，7.79(s,1H)，12.14(s，1H)，12.71(s，1H)。實(shí)施例67順式f士)甲基2-f3-氨基-4-W3,4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基l哌啶-l-基)-l,3-噻唑-5-羧酸酯將順式(士)甲基2-(3-疊氮基-4-([(3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸酯(實(shí)施例65，3g;6.5mol)溶于THF(40ml)和水(10ml)中。加入樹(shù)脂結(jié)合的三苯基膦(8.66g;13.1mmol;2eq),在80匸攪拌漿液12小時(shí)。濾出樹(shù)脂，濃縮濾液至固體。不用進(jìn)一步純化。對(duì)于C16H19C12N503S的LC/MS(ES+)(M+H)+:432,434。實(shí)施例68順式f士)2"3-氨基-44『(3,4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基、羰基1氨基1哌啶-1-基)-l,3-噢唑-5-羧酸按照WO2006/087543中描述的步驟，用1當(dāng)量的lNNaOH將順式(士)甲基2-(3-氨基-4-{[(3，4-二氯-5-曱基-111-吡咯-2-基)羰基氨基}哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-羧酸酯(實(shí)施例67，100mg)皂化。對(duì)于C15H17C12N503S的LC/MS(ES+)(M+H)+:418。實(shí)施例692-((38,4議)-3-疊氮基-4-^3,4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基)羰基1氨基}哌啶-l-基Vl,3-噻唑-5-羧酸甲酯將N-[(3S，4R)-3-疊氮基哌啶-4-基卜3，4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-甲酰胺氫溴酸鹽(中間體92，69mg;0.22mmol)溶于NMP(2ml)和DIEA(84mg;110微升；0.65mmol;3當(dāng)量)中。加入單份2-溴-1，3-噢唑-5-羧酸曱酯(53mg;0.24mmol;1.1當(dāng)量)，并將反應(yīng)物加熱至70"C。通過(guò)LC/MS監(jiān)控。用EtOAc稀釋反應(yīng)物，先后用水(x2)和鹽水洗滌。將有機(jī)層用Na;jS04干燥，過(guò)濾，濃縮。用快速柱色鐠純化。對(duì)于C16H17C12N703S的LC/MS(ES+)(M+H)+:458，460。84實(shí)施例70-71按照上述實(shí)施例69描述的步驟，用列出的起始原料制備下列化合物。Ex化合物數(shù)據(jù)SM702-[(3S,4R)-4-([(3，4國(guó)二氯-5畫(huà)曱基-lH-吡咯-2-基)羰基I氨基}-3-(lH-l,2，3-三唑-l-基)-l-哌啶基l-l，3-噻唑-5-羧酸曱酯對(duì)于C18H19C12N703S的LC/MS(ES+)(M+H)+:484中間體91712-[(3S，4R)-3-(4-氯歸lH-l,2，3國(guó)三唑國(guó)l畫(huà)基)-4-[(3，4-二氯-5-甲基-lH曙吡咯-2-羰基)氨基卜l-哌啶基-l，3-噻唑-5-羧酸曱酯對(duì)于C18H18C13N703S的LC/MS(ES+)(M+H)+:518中間體94實(shí)施例722-f3S,4R)-4-n(3,4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基卜3-aH-l,2,3畫(huà)三唑-l-基〗哌啶-l-基l-5-f乙氧羰基)-l,3-噻唑-4-羧酸將3,4-二氯-5-曱基-N-[(3S，4R)-3-(lH-l,2,3-三唑-l-基)哌啶-4-基-lH國(guó)吡咯-2-甲酰胺氬溴酸鹽(中間體91,0.74mmol)溶于NMP(3ml)和DIEA(0.3ml;234mg;1.8mmol;2.5當(dāng)量)中。以單份加入2-氯-5-(乙氧羰基)-l，3-噻唑-4-羧酸(175mg;0.74mmol),并將反應(yīng)物加熱至70t;。通過(guò)LC/MS監(jiān)控。用2NHC1酸化反應(yīng)物，通過(guò)加入水從溶液中沉淀產(chǎn)物。過(guò)濾固體，真空干燥，得到157mg標(biāo)題化合物。對(duì)于C20H21Cl2N7O5S的LC/MS(ES+)(M+H)+:542，544。實(shí)施例73-81按照實(shí)施例72所描述的方法，使用列出的起始原料合成下列實(shí)施例。Ex化合物數(shù)據(jù)SM732-[(3S,4R)-3-疊氮基-4-[(3,4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-羰基)氨基-1-哌啶基卜5-乙氧羰基-l，3-噢唑-4-羧酸對(duì)于C18H19C12N705S的LC/MS(ES+)(M+H)十516，518中間體9285Ex化合物數(shù)據(jù)SM742-[(3S，4R)-3-(4-氯-1H國(guó)1，2，3誦三喳_1_基)-4-[(3,4-二氯-5-甲基1H-吡咯-2-羰基)氨基-l-哌啶基-5-乙氧羰基-l,3-瘞唑-4-羧酸對(duì)于C20H20Cl3N7O5S的LC/MS(ES+)(M+H)+:576，578中間體94752-[(3S,4R)-4-[(3,4-二氯-5-甲基畫(huà)111-吡咯-2-羰基)氨基-3-(4-曱基-lH-l，2，3-三唑-l-基)-l-哌咬基-5-乙氧羰基-l，3-噻唑-4-羧酸對(duì)于C21H23C12N705S的LC/MS(ES+)(M+H)+:556，558中間體93762-[(3S，4R)-3-(4-溴-1H-1，2,3-三唑_1_基)-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基-l-哌啶基卜5-乙氧羰基-l，3-噻唑-4-羧酸對(duì)于C2oH20Bra2N705S的LC/MS(ES+)(M+H)+:620,622,624中間體95772-[(3S，4R)-3-(4-氰基畫(huà)1H-1，2,3-三喳-l-基)-4-[(3，4-二氯-5-曱基-1H-吡咯-2-羰基)氨基-l-哌啶基-5-乙氧羰基-l，3-噻唑-4-羧酸對(duì)于C21H20Cl2N8O5S的LC/MS(ES+)(M+H)+:567，569中間體99782畫(huà)[(3S，4R)-4-[(3,4-二氯-5-甲基隱1H-吡咯-2-羰基)氨基-3-[4-(羥甲基)-lH-l，2，3-三唑-l-基l-l-哌啶基]-5-乙氧羰基-l,3-噻唑-4-羧酸對(duì)于C21H23C12N706S的LC/MS(ES+)(M+H)+:572,574中間體96792-[(38，411)-4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)氨基-3-[4-(甲氧基甲基)-lH-l,2，3-三唑-l-基卜1-哌啶基卜5-乙氧羰基-l，3-蓉唑-4-羧酸對(duì)于C22H25C12N706S的LC/MS(ES+)(M+H)+:586,588中間體9886<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>實(shí)施例822-K3S,4R)-44〖f3,4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基"3-flH-l,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基1-1,3-苯并噻唑-7-甲酰胺在氬氣氛下，將2-[(3S，4R)-4-([(3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基I氨基卜3-(lH-l,2，3-三唑-l-基)哌啶-l-基卜l，3-苯并噢唑-7-羧酸(實(shí)施例124,57mg)溶于無(wú)水NMP(2ml)中，然后加入HATU(44mg)和DIEA(30^L),在室溫下攪拌反應(yīng)物40分鐘。加入氨(2.0M甲醇溶液)，并在室溫下攪拌反應(yīng)物過(guò)夜。然后通過(guò)移液管慢慢地將反應(yīng)混合物加入到快速攪拌的NH4C1稀水溶液(50mL)中，冷卻至Ot:，過(guò)濾，用去離子水沖洗。通過(guò)用CH3CN研制來(lái)純化粗品，得到標(biāo)題化合物，為米色固體(19mg，33.3%)。對(duì)C21H20Cl2N8O2S的MS(ES)(M+H)+:519;NMR:2.01(m，1H),2.12(m，1H)2.15(s，3H)，3.64(m，1H)，4.09(dd，1H)，4.13(m，1H)，4.42(dd，1H)，4.75(m，1H)，5.25(q，1H)，7.13(d，1H)，7.35(t，1H)，7.56(d,1H)，7.65(寬峰s，1H)，7.69(s，1H)，7.71(d，1H)，8，11(d,1H),8.23(寬峰s，1H)，12.02(s，1H)。實(shí)施例832-W3S,4R)-4-m3,4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基卜341H-l,2,3-三唑-l-基)哌啶-l-基l-4-W2-甲ll^乙基)氨基l羰基"l,3-噻唑-5-羧酸乙酯將2-[(3S，4R)-4-([(3，4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基)-3-(lH誦1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基1-5-(乙氧羰基)-1，3-瘞唑-4-羧酸(實(shí)施例72,60mg;0.11mmol)加入到HATU(65mg;0.17mmol;1.5當(dāng)量)和DIEA(O.lml;78mg;0.6mmol;5.5當(dāng)量)的NMP(0.5ml)預(yù)混合溶液中。攪拌溶液30分鐘。一批加入(2-甲氧基乙基)胺(25mg;0.33mmol)。通過(guò)LC/MS監(jiān)控。用EtOAc稀釋，然后用水洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，濃縮。對(duì)于C23H28C12N805S的LC/MS(ES+)(M+H)+:599,601。實(shí)施例84-99由從實(shí)施例83和所描述的起始原料合成下列實(shí)施例。Ex化合物數(shù)據(jù)SM842-[(3S,4R)-3-疊氮基-4-[(3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-羰基)氨基!-l-哌啶基]-4-(2-甲氧基乙基氨基曱?；?-1，3-嚷唑-5-羧酸乙酯對(duì)于C21H26C12N805S的LC/MS(ES+)(M+H)+:573，575實(shí)施例73852-[(3s，4R)國(guó)3畫(huà)(4畫(huà)氯國(guó)lH國(guó)l，2，3誦三唑國(guó)l國(guó)基)-4-[(3,4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-羰基)氨基-1-哌啶基卜4-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)-l，3-噻唑-5-羧酸乙酯對(duì)于c23H27c13n805s的LC/MS(ES+)(M+H)+:633，635實(shí)施例74862國(guó)[(38,411)畫(huà)3-(4-氯-111畫(huà)1，2，3國(guó)三唑畫(huà)1-基)-4-[(3，4-二氯-5-曱基-111-吡咯畫(huà)2-羰基)氨基-l-哌啶基l-4-(l，3-二曱氧基丙-2-基氨基甲酰基)-l,3-噻唑-5-羧酸乙酯對(duì)于c25h31ci3n8o6s的LC/MS(ES+)(M+H)+:678，680實(shí)施例74872-[(3S，4R)-3-(4-氯-111-1，2，3-三唑-l-基)_4-[(3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-羰基)氨基-l-哌啶基-4-(環(huán)丙基氨基甲酰基)-l,3-噻唑-5-羧酸乙酯對(duì)于C23H25C13N804S的LC/MS(ES+)(M+H)+:615，617實(shí)施例74882國(guó)[(38，4議)-4-[(3，4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-羰基)氨基卜3陽(yáng)(4誦曱基國(guó)1H國(guó)1，2,3-三唑-1-基)-1-哌啶基-4-(2-甲氧基乙基氨基甲?；?-l，3-噻唑-5-羧酸乙酯對(duì)于C24H30Cl2N8o5S的LC/MS(ES+)(M+H)+:613,615實(shí)施例7588<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>Ex化合物數(shù)據(jù)SM982-[(38,411)-4-[(3，4-二氯-5-甲基畫(huà)lH-吡咯-2-羰基)氨基-3-[4-(氟曱基)-lH-l，2，3-三唑-l-基-l-哌啶基I-4-(l，3-二甲氧基丙-2-基氨基甲跣基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯對(duì)于C26H33C12FN806S的LC/MS(ES+)(M+H)+:675,677實(shí)施例81992畫(huà)[(38，411)-4-{[(3，4-二氯-5-曱基國(guó)111-吡咯-2-基)羰基]氨基卜3-(lH-l，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基卜4-({[2-甲氧基-l-(甲氧基曱基)乙基氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯對(duì)于C25H32C12N806S的LC/MS(ES+)(M國(guó)H)-643，645實(shí)施例72實(shí)施例1002-f3S，4R)-4-W3,4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基卜341H-l,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基1-4(2-甲氧基乙基)絲1羰基"1,3-噻唑-5-羧酸將2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基氨基}-3-(lH-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基]-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(實(shí)施例83,0.11mmol)溶于甲醇水溶液中。一批加入Ba(OH)2。攪拌反應(yīng)物30分鐘，通過(guò)LC/MS監(jiān)控。用2NHC1將反應(yīng)物酸化至pH=l。通過(guò)加入水從溶液中沉淀產(chǎn)物。收集固體，真空干燥，得到36mg標(biāo)題化合物。對(duì)于C21H24C12N805S的LC/MS(ES+)(M+H)+:571;NMR:2.00(m，1H)，2.12(m，1H),2.17(s，3H)，3.26(s，3H)，3.49(m，5H)，4.03(m，2H)，4.48(m，1H)，4.78(m，1H),5.23(m，1H)，7.18(d,1H)，7.74(s,1H)，8.16(s,1H),9.32(m，1H)，12.04(s，1H)。實(shí)施例101-118按照實(shí)施例IOO所描述的方法，從所描述的起始原料制備下列化合物。91<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>Ex化合物數(shù)據(jù)SM1052-[(38，43，4畫(huà)二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基1氨基}-3-(4-甲基-111-1，2，3-三唑-1-基)哌咬-1-基_4-({[2-甲氧基-1-(曱氧基曱基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-羧酸對(duì)于C24H3()ClyN806S的LC/MS(ES+)(M+H)+:629，631醒R:l.卯(m，1H)，2.08(m，1H)，2.11(s，3H)，2.12(s，3H)，3.19(m,6H)，3.48(m，5H),3.97(m，2H)，4.23(m，2H)，4.63(m，1H)，5.08(m，1H)，7.07(d，1H)，7.86(d，1H)，8.82(s，1H)，12.09(s，1H)實(shí)施例891062國(guó)[(3S，4R)-H[(3，4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基]氨基卜3-(4-甲基-lH-1，2，3-三唑-1-基)哌咬-1-基]-4-({[2-甲氧基-1，1-二(曱氧基甲基)乙基氨基)羰基)-l，3-噻唑-5-羧酸對(duì)于C26H34C12N807S的LC/MS(ES+)(M+H)+:673，675醒R:1.96(m，1H)，2.11(s，3H)，2.12(s，3H),2.18(m,1H),3.21(s，9H)，3.55(s，6H)，3.55(m，1H)，3.92(m,2H)，4.28(m，1H)，4.63(m，1H)，5.10(m，1H)，7.04(d，1H)，7.87(s，1H)，8.22(s，1H),12.09(s，1H)實(shí)施例901072畫(huà)((3S，4R)國(guó)3國(guó)(4誦氯誦1H國(guó)1，2，3-三唑-1-基)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸對(duì)于C17H16C13N703S的LC扁(ES+)(M+H)十504,506，508匪R:1.98(m，1H)，2.16(m,1H)，2.16(s，3H)，3.41(m，1H)，3.96(m，2H)，4.34(m，1H)，4.78(m，1H)，5.24(m，1H)，7.17(d，1H)，7.76(s,1H)，8.38(s，1H)，12.02(s，1H)，12.73(s，1H)實(shí)施例7193<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>1082-((3S,4R)-3-(4畫(huà)氯-IH誦1,2，3-三唑-1-基)-4-{[(3，4隱二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-{[(2-曱氧基乙基)氨基羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸對(duì)于C21H23C13N805S的LC/MS(ES+)(M+H)十605,607，609匪R:1.92(m，1H)，2.10(s,3H),2.18(m,1H)，3.19(s，3H),3.43(m，4H)，3.54(m，1H)，3.79(m,1H),5.16(m，1H)，7.14(d，1H),8.37(s，1H)，9.38(s，1H)，12.02(s，1H)實(shí)施例851092-((3S，4R)-3-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-{[(3，4國(guó)二氯-5-曱基畫(huà)lH-吡咯-2畫(huà)基)羰基1氨基}哌啶-1-基)-4-({[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基氨基}羰基)-1,3-噻唑-5-羧酸對(duì)于C23H27C13N806S的LC/MS(ES+)(M+H)+:649，651，653匪R:L93(m，1H)，2.10(s，3H),2.19(m，1H),3.19(s，6H)，3.42(m，4H)，4.08(m,2H),4.25(m，1H)，4.41(m，1H)，4.63(m，1H),5.16(m，1H)，7.12(d，1H)，8.37(s，1H)，8.92(s，1H),12.01(s，1H)實(shí)施例861102-((3S，4R)-3畫(huà)(4陽(yáng)氯-IH誦1，2,3-三唑-1-基)-4-{[(3，4國(guó)二氯-5-曱基-111-吡咯-2-基)羰基氨基}哌啶-1-基)-4-[(環(huán)丙基氨基)羰基-1，3-蓉唑-5-羧酸對(duì)于C21H21C13N804S的LC/MS(ES+)(M+H)十587，589，591NMR:0.67(m，4H)，1.91(m,1H),2.11(s，3H),2.18(m，1H)，2.83(m，1H)，3.57(m,1H)，3.93(m，2H)，4.46(m，1H)，4.65(m，1H)，5.12(m，1H)，7.14(d，1H),8.36(s，1H)，9.18(m，1H)，12.01(s，1H)實(shí)施例8794<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>1142-K3S，4R)畫(huà)4誦([(3，4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基1氨基卜3-14-(羥甲基)-1H-l，2，3-三唑-l-基哌咬國(guó)1-基}-4-({[2-甲氧基-1-(甲氧基曱基)乙基氨基}羰基)-l,3-噻唑-5-羧酸對(duì)于C24H30Cl2N8O7S的LC/MS(ES+)(M+H)+:645，647NMR:1.99(m，1H)，2.16(m，1H)，2.16(s，3H)，3.22(s，6H)，3.49(m，5H)，4.16(m，2H)，4.34(m,1H)，4.51(m，1H),4.54(s，2H),4.78(m，1H),5.24(m，1H)，7.15(d，1H)，8.08(s，1H)，8.99(d，1H),12.03(s，1H)實(shí)施例951152-{(38，411)-4-{[(3,4-二氯-5國(guó)甲基-lH-吡咯國(guó)2-基)羰基氨基}-3-[4-(羥曱基)-111-1，2，3-三唑-1-基1哌啶-1-基}-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基1羰基}-1,3-噻唑-5-羧酸對(duì)于C22H26C12N806S的LC/MS(ES+)(M+H)+:601，603NMR:1.99(m，1H)，2.07(m，1H)，2.16(s，3H)，3.21(s，3H),3.47(m，4H),3.63(m，1H),4.06(m，2H)，4.47(m，1H)，4.54(s，2H),4.72(m，1H)，5.27(m，1H)，7.20(d，1H)，8.09(s，1H),9.38(m，1H)，12.02(s，1H)實(shí)施例941162國(guó){(38，411)畫(huà)4-{[(3，4-二氯-5國(guó)甲基誦lH-吡咯-2-基)羰基1氨基}-3-[4-(甲氧基曱基)-lH-l，2，3-三唑-l-基哌啶-1-基}-4-({[2-甲氧基-l-(甲氧基甲基)乙基氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-羧酸對(duì)于C25H32C12N807S的LC/MS(ES+)(M+H)+:659，661NMR:1.93-2.03(m，1H)，2.15(s，3H)，3.17(s，3H)，3.24(d，6H)，3.39-3.55(m,5H),4.08(d,1H),4.28-4.37(m，1H)，4.40(s，2H)，4.66-4.79(m，1H),5.22(q，1H)，7.15(d，1H)，8.14(s，1H)，8.96(d，1H)，12.03(s，1H)實(shí)施例9796<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>2國(guó){(38，4議)國(guó)4-{[(3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基1氨基}-3-[4-(甲氧基曱基)-lH-l，2，3-三唑-l-基哌啶-1-基}-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基1羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸對(duì)于C23H28C12N806S的LC/MS(ES+)(M+H)+:615，617NMR:1.93-2.04(m，1H)，2.07(s，1H),2.15(s,3H)，3.17(s，3H),3.24(s，3H)，3.43-3.49(m，4H)，3.52-3.63(m，1H)，4.08(dd，1H)，4.39(s，2H)，5.21(q，1H),7.19(d，1H)，8.15(s,1H)，9.37(t，1H)，12.03(s，1H)實(shí)施例961182-[(38，411)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基氨基卜3-(lH-l，2，3誦三唑-1-基)哌啶-1-基]-4-({[2-曱氧基-1-(甲氧基曱基)乙基氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-羧酸對(duì)于C23H28C12N806S的LC/MS(ES+)(M+H)+:615，617應(yīng)R:2.01(m，1H)，2.16(s，3H)，2.23(in，1H)，3.24(s，6H),3.43(m,5H)，4.02(m，2H)，4.36(m，1H),4.52(m，1H),4.71(m，1H)，5.21(m，1H)，7.16(d，1H)，7.75(s，1H)，8.12(s,1H)，8.91(d，1H)，12.03(s，1H)實(shí)施例99實(shí)施例119順式H:)2-〖4a4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基卜3-aH-l,2,3-三唑-l-基)哌啶-l-基l-l,3-嚷唑-5-羧酸將順式(土)2-[4-([(3，4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基氨基卜3-(lH-l，2，3畫(huà)三唑-l-基)哌啶-l-基-l，3-噻唑-5-羧酸甲酯(實(shí)施例126,18mg)溶于甲醇(3ml)和THF(lml)的混合物中，向其中加入氫氧化鋇(21mg)的水(2ml)懸浮液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，除去THF和甲醇，冷卻至OX:，用2NHC1中和，過(guò)濾，用去離子水沖洗，得到標(biāo)題化合物(11mg，61.1%)。對(duì)于C17H17C12N703S的MS(ES)(M+H)十:470，472;醒R:1.97(m，1H)，2.14(m,1H)，2.15(s,3H)，3.57(m，1H)，3.95(m，1H),4.00(dd，1H)，4.34(dd，1H)，4.73(m，1H)，5.22(q，1H)，7.10(d，1H)，7.71(s，1H)，7.72(d,1H)，8.09(d，1H)，12.01(s，1H),12.68(s，1H)。實(shí)施例1202-K3S,4RV44〖a4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基"3"lH-l,2,3誦三唑-l-基)哌啶-l-基l-N-曱氧基-1,3-瘞唑-5-甲酰胺在氬氣氛下，將2-[(3S，4R)-4-U(3，4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基)-3-(lH-l，2，3-三唑-l-基)哌啶-l-基卜l，3-噻唑-5-羧酸(實(shí)施例101,46mg)溶于無(wú)水NMP(2ml)中，然后加入HATU(41mg)和DIEA(54^L),在室溫下攪拌反應(yīng)物四十分鐘。加入甲氧基胺鹽酸鹽(9mg)，并在室溫下攪拌反應(yīng)物過(guò)夜。然后通過(guò)移液管慢慢地將反應(yīng)混合物加入到快速攪拌的水溶液(40mL)中，冷卻至0X:,過(guò)濾，用去離子水沖洗。用超臨界流體色譜(SFC)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，為米色固體(6mg,11.8%)。對(duì)于C18H2()C12N803S的MS(ES)(M+H)+:499,501;醒R:1.97(m，1H)，2.11(m,1H)，2.15(s,3H),3.55(m，1H)，3.64(s，3H)，3.92(m，1H),3.98(dd，1H),4.32(dd，1H)，4.72(m，1H)，5.21(q,1H)，7.11(d，1H)，7.67(s，1H),7.72(s，1H)，8.08(s，1H),1L35(寬峰s，1H)，12.01(s,1H)。實(shí)施例121順式f土)甲基2-14(3,4-二氯-5-甲基-1!1-吡咯-2-基、羰基1絲卜344-曱基-1H-l,2,3-三唑-l-基)哌咬-l-基l-l,3-瘞唑-5-羧酸酯在氬氣氛下，將順式(士)甲基2-(3-氨基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸酯(實(shí)施例67,125mg)溶于無(wú)水THF(5ml)中。加入]\'-[2，2-二氯-1-甲基亞乙基]-4-甲基(130mg)(按照BulletinoftheChemicalSocietyofJapan(1986)，59(1),179-83的方法制備)，然后加入DIEA(0.18ml),在室溫下攪拌反應(yīng)物過(guò)夜。用EtOAc(750ml)稀釋反應(yīng)物，用飽和NaHC03水溶液(75ml)、鹽水(50ml)洗滌，用無(wú)水MgS04干燥，真空濃縮。然后用硅膠色譜(0.5~5%CH;jOH/DCM)純化粗產(chǎn)物，而后從CH3CN重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(32mg,22.2%)。對(duì)于C19H21C12N703S的MS(ES)(M+H)+:498,500;NMR:1.95(m，1H)，2.09(m，1H),2.15(s，3H)，2.18(s，3H),3.56(m，1H)，3.73(s，3H)，3.97(dd,2H)，4.34(dd，1H)，4.69(m，1H)，5.12(q，1H)，7.09(d，1H)，7.80(寬峰s，1H),7.82(s,1H)，12.02(s，1H)。實(shí)施例122順式&、2-44〖(3,4-二氯-5-曱基-1&吡咯-2-基)羰基1氨基卜344-曱基-111-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基1-1，3-噢唑-5-羧酸以類似(實(shí)施例119)的方式，從順式(土)曱基2-[4-([(3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基j氨基)-3-(4-甲基-lH-l，2，3-三唑-l-基)哌啶-l-基卜l，3-噻唑-5-羧酸醋(實(shí)施例121)起始，制備標(biāo)題化合物。對(duì)于C18H19C12N703S的MS(ES)(M+H)+:484，486;NMR:1.95(m，1H),2.09(m，1H)，2.15(s，3H)，2.18(s，3H),3.54(m，1H)，3.95(dd,2H)，4.32(dd，1H)，4.68(m，1H),5.12(q，1H),7.11(d，1H)，7.73(s,1H)，7.81(s，1H)，12.02(s，1H)，12.69(s，1H)。實(shí)施例1232-『f3S,4R)-4-W3,4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基1氨基卜3-aH-l,2,3-三唑-l-基)哌啶-l-基l-l,3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯將3，4-二氯-5-曱基-N-[(3S，4R)-3-(lH-l，2，3-三唑-l-基)哌啶-4-基l-lH國(guó)吡咯-2-曱酰胺氫溴酸鹽(中間體91，135mg)放置在微波小瓶中，而后加入2-溴苯并噻唑-7-羧酸乙酯(WO2006/087543Al，153mg)、無(wú)水NMP(2ml)和DIEA(0.25ml)。在125X:，在微波上加熱反應(yīng)物40分鐘，然后用EtOAc(lOOml)稀釋，用飽和NaHC03水溶液(75ml)、鹽水(50ml)洗滌，用無(wú)水MgS04干燥，真空濃縮。然后通過(guò)硅膠色鐠(0.5-5%CH3OH/DCM)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，為米色固體(0.12g，61.5%)。對(duì)于C23H23C12N703S的MS(ES)(M+H)+:548，550;NMR:1.34(t，3H),2.02(m，1H)，2.15(s，3H),2.19(m，1H)，3.66(m，1H)，4.11(dd，1H)，4.16(m，1H)，4.37(q，2H)，4.42(m，1H)，4.76(m，1H)，5.26(q,1H)，7.11(d，1H)，7.42(t，1H)，7.67(dd，1H)，7.71(d,1H)，7.71(dd，1H),8，12(d，1H)，12.03(s，1H)。實(shí)施例1242-(3S,4RV44〖a4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基卜3-aH-l,2,3-三唑-l-基)哌啶-l-基l-l,3-苯并漆唑-7-羧酸將2-[(38，411)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基)羰基1氨基}-3-(111-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基1-1，3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(實(shí)施例123,0.1g)溶于無(wú)水CH3OH(4ml)中，而后加入氬氧化鋇(11)(27mg)的水(2.5ml)懸浮液，并在室溫下攪拌反應(yīng)物18小時(shí)。然后將反應(yīng)物冷卻至0"C，用逐滴加入的2NHC1進(jìn)行中和，過(guò)濾，用去離子水沖洗。然后將粗產(chǎn)物從甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為灰白色粉末(70mg,73.7%)。對(duì)于C21H19C12N703S的MS(ES)(M+H)+:520，522;NMR:2.02(m，1H),2.14(m1H)，2.15(s，3H)，3.66(m，1H)，4.11(dd，1H)，4.15(m，1H)，4.43(m，1H),4.76(m,1H)，5.26(q，1H)，7.12(d，1H)，7.39(t，1H)，7.65(dd，1H)，7.68(dd，1H)，7.71(d，1H),8,11(d1H)，12.02(s，1H)，13.50(寬峰s,1H)。實(shí)施例1252-K3S,4R)-44〖(3，4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基卜3-(lH-l,2,3國(guó)三唑-l-基)哌啶-l-基l-N-曱氧基-1,3-苯并噻唑-7-曱酰胺在氬氣氛下，將2-[(3S，4R)-4-U(3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基]氨基卜3-(lH-l，2，3-三唑-l-基)哌啶-l-基卜l，3-苯并噻唑-7-羧酸(實(shí)施例124,34mg)溶于無(wú)水DMF(3ml)中，而后加入HATU(30mg)和DIEA(28pL),并在室溫下攪拌反應(yīng)物40分鐘。加入甲氧基胺鹽酸鹽(7mg),并在室溫下攪拌反應(yīng)物過(guò)夜。然后用EtOAc(125ml)稀釋反應(yīng)混合物，用飽和NH4C1水溶液(75ml)、飽和NaHC03水溶液(60ml)、鹽水(40ml)洗滌，用無(wú)水MgS04干燥，真空濃縮。通過(guò)硅膠柱(使用0.5-5%CH3OH/DCM)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(15mg,41.7%)。對(duì)于C22H21C12N803S的MS(ES)(M+H)+:549，551;NMR:2.02(m，1H)，2.14(m，1H)，2.15(s,3H)，3.65(m，1H)，3.72(s，3H)，4.06-4.16(m，2H)，4.42(dd，1H)，4.75(m，1H)，5.25(q，1H)，7.12(d，1H),7.35(t，1H)，7.50(d，1H)，7.57(d，1H)，7.71(d，1H)，8,11(d，lH),12.03(s，lH)。實(shí)施例126順式f土)甲基2-4-^3,4-二氯-5-曱基-111-吡咯-2-基、羰基1氨基卜3-"11-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基1-1,3-噻唑-5-羧酸酯將順式(土)甲基2-(3-疊氮基-4-([(3，4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸酯(實(shí)施例65,66mg)放置在氬氣氛下，而后加入二環(huán)[2.2.1]庚-2，5二烯，將反應(yīng)物放置在預(yù)熱至120X:的油浴中，在此溫度下攪拌兩個(gè)小時(shí)。用己烷(35ml)稀釋混合物，過(guò)濾，用己烷洗滌。通過(guò)反100向色譜純化所得的粗產(chǎn)物，然后從甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(9mg，13%)。對(duì)于C18H19C12N703S的MS(ES)(M+H)+:484，486;NMR:1.98(m，1H),2.15(s，3H)，2.18(in,1H)，3.59(m，1H)，3.73(s，3H)，3.96畫(huà)4.04(m，2H),4.35(dd，1H)，4.74(m，1H)，5.22(q，1H)，7.09(d，1H)，7.72(d，1H)，7.81(s，1H)，8.08(d,1H),12.02(s,1H)。起始原料的制備中間體13-氣代哌啶-l,4-二羧酸4-乙基1-甲基酯向氯化l-節(jié)基-4-(乙氧羰基)-3-氧代吡啶鑰(25.38g,85mmol)在無(wú)水乙醇和水(300ml)的1:1混合物中的溶液中加入10%釔/活性炭(用水濕潤(rùn)50%)(4.0g)。將燒瓶轉(zhuǎn)入parr振蕩器中，在其中將它抽真空，用氮?dú)庠偬畛淙舾纱?，而后抽真空并用氫氣再填充。反?yīng)在parr振蕩器上于正氫氣壓力下進(jìn)行兩天。向粗反應(yīng)混合物中鼓入氮?dú)?0分鐘，然后加入硅藻土，通過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物。用乙醇洗滌若干次之后，減壓除去溶劑。將殘余物溶解在水中，冷卻至0X:。加入冷的碳酸鉀(35.2g，255mmol)水(10ml)溶液，而后逐滴加入氯甲酸甲酯(16.8ml，217mmo1)。在OX:攪拌30分鐘之后，將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌一小時(shí)。用醚(x3)萃取反應(yīng)混合物，用MgS04干燥有機(jī)萃取物，濃縮至紅油。進(jìn)行Kugelrohr蒸餾，得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物，在冰箱中放置幾天之后，其固化為無(wú)色晶體(15g,77%)。對(duì)于C1()H15N05的MS(ES)(M+H)+:230;匪R:1.22(t，3H)，2.23(t，2H)，3.45(t，2H)，3.61(s，4H)，4.00(s，2H)，4.19(q，2H)，11.92(s，1H)。中間體21,4-二氧雜-7-氮雜螺4.51癸烷-7,10-二羧酸10-乙基7-曱基酯向3-氧代哌啶-l，4-二羧酸4-乙基l-甲基酯(4.0g,17mmo1,中間體l)的苯(300ml)溶液中加入乙二醇(50ml)和對(duì)甲苯磺酸(0.35g)。將反應(yīng)物加熱至回流，同時(shí)共沸除去水，持續(xù)5天。冷卻至室溫后，用飽和碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，然后用MgS04干燥，濃縮至無(wú)色油，然后將其用硅膠快速柱純化(梯度洗脫0-50%EtOAc/DCM)。將純級(jí)分合并，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(3.8g，83%)。NMR:1.25-1.32(m，3H)，1.63(s，1H),1.92-2.07(m，2H)，1012.80(dd，1H)，3.16-3.31(m,2H)，3.71(s，3H)，3.82(dt，2H)，3.94-4.08(m，3H):4.19(q，2H)。中間體3通過(guò)中間體2中描述的步驟，從指出的起始原料(SM)制備下列中間體。<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>中間體43,3-二甲氣基哌啶-1,4-二羧酸4-乙基1-曱基酯將3g(13mmol)3-氧代哌啶-l，4-二羧酸4-乙基l-曱基酯(中間體1)、原甲酸三曱酯和200mg對(duì)曱笨璜酸的MeOH(300ml)溶液回流加熱過(guò)夜。用Na2C03水溶液稀釋該溶液，用EtOAc萃取2次，用鹽水洗滌。干燥(MgS04),除去溶劑，得到3.4g油狀產(chǎn)物。NMR(CDC13):1.34(t，3H)，1.74(m,1H)，1.93(m,1H)，3.09(m，1H),3.25(2s，6H)，3.32國(guó)3.44(m,2H)，3.76(s，3H)，3.97(m，1H)，4.02陽(yáng)4.38(m，3H)。中間體57-f甲氧羰基)-l,4-二氧雜-7-氮雜螺4.51癸烷-10-羧酸向1，4-二氧雜-7-氮雜螺[4.51癸烷-7，10-二羧酸10-乙基7-曱基酯(2.1g,10.6mmo1,中間體2)的曱醇(50ml)在室溫下攪拌過(guò)周末之后，用1NHC1將該溶液酸化至pH3,懸浮液中加入氫氧化鋇(3.6g，21.2mmol)和水(10ml)。而后用氯化鈉飽和。用EtOAc(x3)分配水層，用MgS04干燥有機(jī)部分，濃縮得到無(wú)色油(2.4g,93%)。NMR:1.71畫(huà)1.81(m,2H)，2.72(t，1H)，3.11(s，2H)，3.33(s，1H),3.58(s，3H)，3.64(d，2H)，3.81-3.96(m，3H)，12.24(s，1H)。中間體6-7通過(guò)中間體5中描述的步驟，從指出的起始原料(SM)制備下列中間體。Int化合物數(shù)據(jù)SM68-(甲氧羰基)-1，5-二氧雜-8-氮雜螺[5.5十一烷-11-羧酸NMR:1.51(s，1H)，1.68(d，3H),2.83(s，1H)，3.44(s，2H)，3.57國(guó)3.62(m，3H)，3.69(s，2H),3.86(s，4H)中間體33，3-二甲氧基-1-(甲氧羰基)哌啶_4-羧酸NMR(CDC13):1.83-2.06(m，2H)，3.04(m，1H)，3.25(s，3H)，3.37(s,3H)，3.32-3.52(m，2H)，3.73(s，3H)，3.82-4.09(m，2H)中間體4中間體810國(guó)nf芐U、羰基l氨基W.4-二氣雜-7-氮雜螺『4.51癸烷-7-羧酸曱酯在0X:，將氯甲酸乙酯(0.74ml，7.8mmol)和三乙胺(1.2ml，8.5mmol)加入到7-(甲氧羰基)-l，4-二氧雜-7-氮雜螺[4.5癸烷-10-羧酸(1.75g,7.1mmo1,中間體5)的無(wú)水丙酮(50ml)冷溶液中。在OX:攪拌一小時(shí)之后，加入疊氮化鈉(1.2g,18mmol)水溶液(20ml)。然后在OX:另外攪拌反應(yīng)物1.5小時(shí)，而后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓除去丙酮，用甲苯(x3)萃取殘余物，用MgS04將其干燥，用迪安-斯脫克分水器加熱至回流進(jìn)行濃縮。一旦體積是約100ml,加入苯甲醇(l.lml,10.6mmo1),加熱反應(yīng)物至回流過(guò)夜。冷卻至室溫后，除去溶劑，用DCM稀釋殘余物，而后用1NHCl(x3)洗滌，用MgS04干燥，濃縮得到黃色油。通過(guò)硅膠快速柱純化(梯度洗脫0-30%EtOAc/DCM)，而后濃縮純級(jí)分，得到產(chǎn)物，為白色固體(1.08g，43%)。NMR:1.91(s，1H)，2.72(s，2H)，2.86(s，1H),3.69(s，3H)，3.93-4.08(m，4H)，4.13(s，1H)，4.89(s，1H)，5.11(s，2H)，7.30畫(huà)7.39(m，5H)。中間體9-10通過(guò)中間體8中描述的步驟，從指出的起始原料(SM)制備下列實(shí)施例。103<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>中間體1110-氨基-1,4-二氣雜-7-氮雜螺4.51癸烷-7-羧酸曱酯向10-{[(節(jié)氧基)羰基1氨基}-1，4-二氧雜-7-氮雜螺[4.51癸烷-7-羧酸甲酯(1.08g,3mmo1，中間體8)的無(wú)水乙醇(100ml)溶液中加入10%活化鈀/碳(用水濕潤(rùn)50%)(0.30g)。將燒瓶抽真空，用氮?dú)馓畛淙舾纱危缓蟪檎婵?，并配備充滿氫氣的氣球。在氫氣氛圍下，于室溫?cái)嚢柚?，除去氣球，向反?yīng)混合物中鼓入氮?dú)?0分鐘。通過(guò)硅藻土過(guò)濾粗反應(yīng)混合物，蒸發(fā)溶劑，獲得白色固體(0.72g)。畫(huà)R:1.27國(guó)1.42(m，1H)，1.68(ddd，1H)，1.77(s，1H)，2.77(dd，2H)，2.99(s，1H)，3.54畫(huà)3.59(m,3H)，3.69(s，2H)，3.71(d，1H)，3.81(d1H)，3.84-4.00(m，4H)。中間體12-13通過(guò)中間體11中描述的步驟，從指出的起始原料(SM)制備下列中間體。<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>Int化合物數(shù)據(jù)SM134-氨基-3，3-二曱氧基哌啶-1-羧酸甲酯醒R(CDOb):1.33隱1.58(m，2H)，1.53-1.75(m，1H)，3.09-3.22(m，8H)，3.64(s，3H)，3.67國(guó)4.00(m，2H)中間體10中間體1410-W3,4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基、羰基l氨基"l,4-二氯雜-7-氮雜螺4.51癸烷-7-羧酸甲酯在室溫下，將3,4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-羧酸(0.45g,2.3mmo1，Motekaitis，R.J.;Heinert，D.H.;Martell,ArthurE.J.Org.Chem.35(8)，2504(1970))、10-氨基-1，4-二氧雜-7-氮雜螺[4.5癸烷-7-羧酸曱酯(0.50g，2.3mmo1，中間體11)、HOBt(0.31g，2.3mmol)和NMM(0.99ml，8.1mmol)的DCM(100ml)溶液攪拌一小時(shí)，而后加入EDC(0.79g,4.1mmo1)。在室溫下攪拌12小時(shí)之后，用飽和碳酸氫鈉水溶液(x2)、1NHCl(x2)、水(x2)和鹽水(xl)洗滌粗反應(yīng)混合物。然后用MgS04干燥有機(jī)部分，濃縮得到褐色固體。用醚研制，得到白色固體(0.59g,66%)。對(duì)于C15H19C12N305的MS(ES)(M+H)+:392;醒R:1.53(dd,J=12.43，4.14Hz，1H),1.79-1.91(m,1H)，2.15國(guó)2.20(m,3H)，2.85(s，1H)，2.95(s，1H)，3.57-3.61(m，3H)，3.73隱3.82(m，1H)，3.84-3.98(m,3H),3.99國(guó)4.08(m，1H),4.16(s，1H)，4.22國(guó)4.33(m,1H)，6.91(d，J=8.85Hz，1H)，12.16(s，1H)。中間體15-16通過(guò)中間體14中描述的步驟，從指出的起始原料(SM)制備下列中間體。105<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>中間體173,4-二氯-N-l,4-二氧雜-7-氮雜螺〖4.51癸-10-基-5-甲基-lH-吡咯-2-甲酰胺將氫氧化鋇(0.48g，2.8mmol)加入到1(H[(3,4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基)-l，4-二氧雜-7-氮雜螺[4.51癸烷-7-羧酸甲酯(0.55g，1.4mmo1,中間體14)的曱醇(8ml)和水(2ml)懸浮液中。在130X:，在微波中加熱兩小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，用曱醇稀釋。過(guò)濾懸浮液，除去不能溶解的鋇鹽。濃縮濾液，將所得的殘余物用EtOAc和水分配。用MgS04干燥有機(jī)部分，濃縮(0.40g，87%)。對(duì)于C13H17C12N303的MS(ES)(M+H)+:334;NMR:1.48(td，1H)，1.81(dd，1H)，2.18(s，3H)，2.39(d,1H)，2，83(d，2H)，3.34(s，1H)，3.71畫(huà)3.78(m，1H)，3.86-3.97(m，2H)，4.08-4.17(m，2H)，6.91(d，1H)，12.15(s，1H)。中間體18-19通過(guò)中間體17中描述的步驟，從指出的起始原料(SM)制備下列中間體。<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>中間體202-氯-4-曱猛乙基)氨基l羰基"l,3-噱唑-5-羧酸乙酯將2，6-盧剔啶(0.95ml，8.2mmol)加入到2-氯-4-(氯代羰基)-l，3-噻唑-5-羧酸乙酯(2.08g,8.2mmol)的無(wú)水DCM(5ml)冷溶液中，而后逐滴加入曱氧基乙胺(0.71ml，8.2mmo1)。在Ot;攪拌反應(yīng)物一小時(shí)，而后在室溫下攪拌過(guò)夜。除去溶劑之后，將殘余物用EtOAc和水分配，而后用MgS04干燥有機(jī)部分，濃縮得到棕色油(2.04g,85%)。對(duì)于C10H13ClN2O4S的MS(ES)(M+H)+:293;醒R:1.26(t，3H),3.26(s，3H)，3.32國(guó)3.46(m，4H)，4.27(q，2H)，8.71(s，1H)。中間體213,4-二氯-N-『f3E)-3-f甲氧亞氨基)哌啶-4-基l-5-甲基-lH-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸鹽將2.65克(6.3mmol)(3E)-4-([(3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基氨基卜3-(甲氧亞氨基)哌咬-l-羧酸叔丁酯(中間體22)的30mlTFA和30ml二氯乙烷溶液在室溫下攪拌30分鐘。除去溶劑，得到固體，將其用Et20研制，真空干燥，得到2.5gm產(chǎn)物。對(duì)于C12H16C12N402的MS(ES)(M+H)+:341;NMR:1.88(m，1H)，2.26(s，3H)，2.43(m，1H)，3.12-3.69(m，1H)，3.33(m,1H)，3.78(d，1H)，3.94(s，3H)，4.45(d，1H)，4.96(m，1H)，7.74(d，1H),8.91(s，寬峰，2H)，12.23(s，1H)。產(chǎn)物還包含一些(〈5。/。)相應(yīng)的(Z)異構(gòu)體。中間體22(3￡)-441(3,4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基)羰基1氨基卜34曱氣亞氨基、哌啶-1-羧酸叔丁酯將2.3g(8.5mmol)3，4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-羧酸(Motekaitis,R.J.;Heinert，D.H.;Martell,ArthurE.J.Org.Chem.35(8)，2504(1970))、2.3g(8.5mmol)(3E)-4-氨基-3-(甲氧亞氨基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(中間體23)、1.13g(8.5mmol)HOBt、3.2g(16'2mmol)EDC和1.85ml(16'2mmol)NMM的20mlDCM溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。用EtOAc稀釋混合物，用INHC1、水、Na2C03水溶液、水和鹽水洗滌。干燥(MgS04)，除去溶劑，得到固體，將其用甲醇研制，得到2.4g產(chǎn)物，為白色固體。對(duì)于C17H24C12N404的MS(ES)(M+Na)+:441;腿R:1.48(s，9H)，1.64(m,1H),2.24(s，3H)，2.25(m，1H)，3.22(m，1H)，3.63-3.71(dofm，1H),3.82(sandm，4H)，4.73(m，1H)，5.04(d，1H)，7.61(d,1H),12.17(s，1H)。產(chǎn)物還包含一些(<5%)相應(yīng)的(Z)異構(gòu)體。中間體23(3E、-4-氨基-3"甲氣亞M)哌啶-l-羧酸叔丁酯將4.6g(19mmol)(3E)-3-(甲氧亞氨基)-4-氧代哌啶-l-羧酸叔丁酯(中間體24)、14.6g(190mmol)乙酸銨和1.2g(19mmol)NaBH3CN的MeOH(50ml)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。用INHC1將混合物酸化，除去甲醇，得到含水性殘余物，將其用EtOAc萃取。用INHC1洗滌EtOAc超過(guò)兩次，用固體Na2C03使合并的含水洗液呈堿性，而后用DCM萃取3次。用鹽水洗滌DCM萃取物，干燥(MgS04),濃縮，得到2.3g油狀產(chǎn)物。NMR(CDC13):1.56(s，9H)，1.64(m，3H),2.23(s，3H),2.69(m，1H)，3.28(m，1H)，3.67(m，1H)，3.97(s，3H)，4.74(d,1H)，5.01(d，1H)，7.61(d，1H)，12.18(s，1H)。產(chǎn)物還包含一些(<5%)相應(yīng)的0)異構(gòu)體。中間體24f3E、-3-f甲氧亞J^V4-氣代哌啶-l-羧酸叔丁酯將5.85g(20.3mmol)(3E)-4，4-二曱氧基-3-(甲氧亞^^)哌啶-l-羧酸叔丁酯(中間體25)和10滴曱磺酸的丙酮(40ml)溶液回流加熱40分鐘。用NaHC03水溶液處理該溶液，用EtOAc萃取兩次。用鹽水洗滌EtOAc,干燥(MgS04),濃縮，得到4.6g產(chǎn)物，為油。NMR(CDC13):1.59(s，9H)，2.79(t,2H)，3.82(t，2H)，4.18(s，3H),4.53(s，2H)。產(chǎn)物還包含一些(<5%)相應(yīng)的(Z)異構(gòu)體。中間體25(3E)-4,4-二甲氧基-3-f甲氧亞^HJ^哌啶-l-羧酸叔丁酯將5.0g(19mmol)4，4隱二甲氧基-3國(guó)氧代哌啶-l-羧酸叔丁酯(中間體26)、2.4g(29mmol)曱氧基胺鹽酸鹽和2.8g乙酸鈉的MeOH(50ml)溶液回流加熱2小時(shí)。用水稀釋溶液，用EtOAc萃取3次。用鹽水洗滌EtOAc，干燥(MgS04),濃縮，得到5.85g油狀產(chǎn)物。NMR(CDC13):1.45(s，9H)，3.25(s，6H)，3.67(m，2H)，4.02(s，3H)，4.32(s，2H)。產(chǎn)物還包含一些(<5%)相應(yīng)的(Z)異構(gòu)體。中間體264,4-二曱氧基-3-氧代哌啶-l-羧酸叔丁酯將無(wú)水DMSO(3.2ml，45mmol)逐滴加入到11m1(22mmol)2N草酰氯的DCM溶液(用30mlDCM稀釋)中，在干水丙酮浴中冷卻。攪拌5分鐘之后，逐滴加入3-羥基-4，4-二曱氧基哌啶-l-羧酸叔丁酯(中間體27)的DCM(25ml)溶液。攪拌20分鐘之后，加入13mlEt3N，并將混合物加熱至室溫。將混合物用DCM稀釋，用水洗滌。用DCM萃取水層超過(guò)3次，并將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgS04),濃縮。將殘余物溶解在Et20中，過(guò)濾不溶性固形物，用另外的Et20充分沖洗。濃縮濾液，得到5.0g油狀產(chǎn)物。NMR(CDC13):1.45(s，9H)，2.11(t，2H)，3.33(s，6H)，3.78(m，2H)，4.12(s，2H)。中間體273-羥基-4,4-二甲猛哌啶-l-羧酸叔丁酯將KOH(21.3g，380mmol)的無(wú)水MeOH(100ml)溶液在冰水浴中冷卻，而后分批加入17.6g(88mmol)4-氧代哌啶-l-羧酸叔丁酯。攪拌混合物10920分鐘，而后分批加入42.9g(133mmol)二乙酸碘苯，使混合物升溫至室溫，攪拌過(guò)夜。除去溶劑，并將殘余物在水和EtOAc之間分配。用NaCl飽和水層，分離EtOAc。用EtOAc萃取水層超過(guò)3次，將合并的EtOAc層干燥(MgS04)，濃縮。通過(guò)硅膠色譜(100%DCM梯度洗脫至100%EtOAc),得到21.3g產(chǎn)物，為白色固體。NMR(CDC13):1.58(s，9H),1.73-1.92(m,2H)，2.00(s，寬峰，1H)，2.91(m，1H)，2.05-2.34(m，2H),3.25(2s，6H)，3.75(m，1H)，3.82-4.16(m，2H)。中間體284-ML基羰基、-2-氯-l,3-噻唑-5-羧酸烯丙酯將794mg(2.2mmol)2-氯-4-([(l-曱基-l-苯乙基)^J^羰基卜l，3-噻唑-5-羧酸烯丙酯(中間體32)在20mlTFA中的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物用1，2-二氯乙烷稀釋，而后除去溶劑。對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠色譜(100%DCM至10%MeOH/DCM梯度洗脫)，得到350mg產(chǎn)物。NMR:4.84(d，2H)，5.33(d，1H)，5.42(d，1H)，5.88國(guó)6.13(m，1H)，7.91(s，1H)，8.12(s，1H)。中間體292-氯-4-^2-甲M乙基〗Ml羰基ri,3-噻唑-5-羧酸烯丙酯將0.5g(1.6mmol)5-[(蹄丙氧基)羰基-2-氯-l，3-噻唑-4-羧酸(中間體33)在20mlSOCl2中的溶液回流加熱20分鐘。除去溶劑，用DCM稀釋殘余物，再次除去溶劑，并將殘余油放置在真空中。將殘余物溶于DCM中，并在水水浴中冷卻，而后順序地加入190pL(1.6mmol)2，6-盧剔啶和140jiL(1.6mmol)2-甲氧基乙胺。將溶液溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過(guò)夜，而后用EtOAc稀釋，用Na2C03水溶液洗滌兩次，用INHC1洗滌一次，用鹽水洗滌一次。干燥(MgS04)，除去溶劑，得到油，對(duì)其進(jìn)行硅膠色^普(100%DCM至40%EtOAc/DCM梯度洗脫)，得到245mg油狀產(chǎn)物。對(duì)于CuHuCl^C^S的MS(ES)(M+Na)+:329;匪R:3.48(s，3H)，3.55(m,2H),3.77(m，2H),4.86(d，2H)，5.33-5.52(m，2H)，5.88國(guó)6.16(m，1H)，7.81(s，寬峰，1H)。中間體30-32通過(guò)中間體29描述的步驟，使用指出的試劑制備下列中間體。110<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>2-氯-4-f羥甲基、-l,3-漆唑-5-羧酸烯丙酯在室溫下，將亞硝酸叔丁酯(4.2ml，31.5mmol)慢慢地加入到4.5g(21mmol)2-氨基-4-(羥曱基)-l，3-噻唑-5-羧酸烯丙酯(中間體40)和4.2g(31.5mmol)Cua2在60mlCH3CN中的混合物中。攪拌60分鐘之后，加入NaHS03水溶液，繼續(xù)攪拌IO分鐘。將混合物在EtOAc和絲氨酸水溶液之間分配。分離EtOAc，用鹽水洗滌。用EtOAc再次萃取水層，將其用鹽水洗滌。將合并的EtOAc層干燥(MgS04)，除去溶劑，得到油，將其溶解在MeOH中。濾出不溶性物質(zhì)，用另外的MeOH沖洗。濃縮濾液，進(jìn)行硅膠色語(yǔ)(100%DCM至20%EtOAc/DCM梯度洗脫)，得到2.2g油狀產(chǎn)物。NMR(CDC13):3.52(t,1H)，4.88(d，2H)，4.95(d，2H)，5.34-5.41(m，2H)，6.01(m，1H)。中間體372-氯-4-f羥甲基Vl,3-噻唑-5-羧酸異丙酯使用中間體36的步驟，將2-氨基-4-(羥甲基)-l，3-噻唑-5-羧酸異丙酯(中間體42)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。NMR:1.31(d，6H)，4.75(d，2H)，5.11(七重峰，1H)，5.43(t,1H)。中間體382-氯-44羥甲基、-l,3-噻唑-5-羧酸曱酯將47g(16011111101)2-氨基-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基1|^}曱基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯(中間體39)和32.8g(230mmol)CuCl2在600mlCH3CN中的混合物在冰水浴中冷卻，而后逐滴加入29.9ml(230mmol)亞硝酸叔丁酯。升溫至室溫并攪拌2小時(shí)之后，除去溶劑，將殘余物在INHC1和EtOAc之間分配，同時(shí)強(qiáng)烈攪拌過(guò)夜。分離EtOAc,用鹽水洗滌。用NaCl飽和合并的水層，用EtOAc萃取3次，用另外的鹽水洗滌各萃取物。將合并的EtOAc層干燥(MgS04),濃縮，得到油，其在真空中慢慢地凝固，得到31.6g產(chǎn)物。NMR:3.82(s，3H)，4.76(s，2H)，5.44(s,1H)。中間體392-氨基-4-W叔丁基f二甲基)曱硅烷基l絲}甲基、-l,3-噻唑-5-羧酸曱酯將叔丁基二甲基氯硅烷(26g，0.17mol)加入到30g(0.16mol)2-氨基陽(yáng)4畫(huà)(羥甲基)-l，3-噻唑-5-羧酸甲酯(中間體41)和21.4g(0.31mol)咪喳DMF(200ml)溶液中。攪拌2小時(shí)之后，除去溶劑，并將殘余物溶解在500ml水中。過(guò)濾收集固體，用另外的水充分洗滌，真空干燥，得到47g產(chǎn)物。對(duì)于C12H22N203SSi的MS(ES)(M+H)+:303;NMR:0.03(s，6H),0.92(s，9H)，3.74(s，3H)，4.86(s，2H),7.83(s，2H)。中間體402-氨基-4-f羥曱基〗-l,3-噻唑-5-羧酸烯丙酯將10g(74mmol)3-氯呋喃-2,4(3H，5H)-二酮和8.5g(110mmol)硫脲的烯丙醇(50ml)溶液在80X:加熱過(guò)夜。除去溶劑，將殘余物溶于水。用Na2C03水溶液處理該溶液，沉淀固體。過(guò)濾固體，用水洗滌，真空干燥，得到4.6g產(chǎn)物，為白色固體。NMR:4.69(d，2H)，4.65(d，2H)，4.92(t，1H)，5.24-5.42(m,2H)，5.81國(guó)6.17(m，1H)，7.89(s，2H)。中間體41-42通過(guò)中間體40描述的步驟，使用指出的溶劑制備下列中間體。Int.化合物數(shù)據(jù)溶劑412-氨基-4-(羥甲基)-1，3-噢唑-5-羧酸甲酯NMR:3.73(s，3H)，4.62(d，2H)，4.93(t,1H),7.57(s，2H)甲醇422-氨基-4-(羥曱基)-1，3-噢唑-5-羧酸異丙酯NMR:1.24(d，6H)，4.55(d，2H)，4.98(t，1H)，5.0(m，1H)，7.73(s，2H)異丙醇中間體432-氯-4-fl-甲基-lH-l,2,4-三唑-5-基)-l,3-噻唑-5-羧酸曱酯將3.9g(56.5mmol)NaN02的水(50ml)溶液逐滴加入到4.64g(19.6mmol)2-氨基-4-(l-曱基-lH-l，2，4-三唑-5-基)-l，3-噻唑-5-羧酸甲酯(中間體46)在50mlAcOH和50ml濃HC1中的溶液中(在水水浴中冷卻)。攪拌1小時(shí)之后，逐滴加入溶于水中的1.7g脲。攪拌l小時(shí)之后，除去溶劑，并將殘余物在EtOAc和NaHC03水溶液之間分配。分離EtOAc，用鹽水洗滌。干燥(MgS04),除去溶劑，得到4.3g固體產(chǎn)物。對(duì)于C8H7C1N02S的MS(ES)(M+H)+:259;NMR:3.86(s，3H)，3.93(s，3H)，8.03(s，1H)。中間體44通過(guò)中間體43描述的步驟，使用指出的試劑制備下列中間體。113<table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>中間體452-氯-4-〖W甲氣基甲基MH-咪唑-2-基l-l,3-噻唑-5-羧酸甲酯將亞硝酸叔丁酯(7.4ml，55.8mmol)逐滴加入到10g(37.311111101)2-氨基-4-[l-(曱氧基甲基)-lH-咪唑-2-基-l,3-噻唑-5-羧酸甲酯(中間體48)和7.5gCuCl2在300mlCH3CN中的混合物中(在水水浴中冷卻)。攪拌2小時(shí)之后，除去溶劑，并將殘余物溶解在水中，用Na2C03水溶液堿化。加入絲氨酸(6g)，通過(guò)硅藻土過(guò)濾混合物，用水和MeOH沖洗。除去MeOH,用NaCl飽和殘余物水溶液，用EtOAc萃取4次。用鹽水洗滌EtOAc萃取物，干燥(MgS04),濃縮，得到油，對(duì)其進(jìn)行硅膠色鐠(50%DCM/EtOAc，而后梯度洗脫至100%EtOAc)，得到固體產(chǎn)物。NMR:3.19(s，3H),3.78(s，3H)，5.35(s，2H)，7.21(s，2H)。中間體462-氨基-4-fl-甲基-lH-l,2,4-三唑-5-基)-l,3-噻唑-5-羧酸曱酯將N-碘代琥珀酰亞胺(6.6g,29mmol)加入到5.33g(29111101)3-(1-曱基-1H-l，2，4-三唑-5-基)-3-氧代丙酸甲酯(中間體49)和5gAmberlyst-15樹(shù)脂在50mlEtOAc中的混合物中，而后在室溫下攪拌1小時(shí)。濾出樹(shù)脂，用EtOAc沖洗。從濾液中除去溶劑，并將殘余物溶解在乙醚中。濾出不溶性物質(zhì)，用另外的醚沖洗。從濾液中除去溶劑，并將殘余物溶于60mlMeOH中，而后加入3.44g(45mmol)硫脲。將混合物回流加熱l小時(shí)。經(jīng)冷卻產(chǎn)生固體沉淀。收集固體，用MeOH洗滌，真空干燥，得到2.1g產(chǎn)物。從濾液中除去溶劑，并將殘余物溶解在水中。過(guò)濾收集不溶性物質(zhì)，用水充分沖洗。真空干燥固體，得到2.1g額外的產(chǎn)物。對(duì)于C8H9N502S的MS(ES)(M+H)十240;NMR:3.62(s，3H)，3.67(s,3H)，7.03(s，1H)，8.13(s2H)。中間體47-48通過(guò)與中間體46類似的方法，從下表給出的起始原料(SM)合成下列中間體。Int化合物數(shù)據(jù)SM472-氨基-4-[l-(2-曱氧基乙基)-lH-咪唑-2-基-l，3-漆唑-5-羧酸甲酯對(duì)于CuH14N403S的MS(ES)(M+H)十283;醒R:3.18(s,3H)，3.62(m，2H)，3.71(s，3H)，4.28(m,2H)，7.92(s,2H),8.41(s，2H)中間體50482-氨基-4-l-(甲氧基甲基)-lH-咪唑-2-基l-l，3-漆唑-5-羧酸甲酯對(duì)于C1()H12N403S的MS(ES)(M+H)+:269;匪R:3.18(s，3H),3.68(s，3H)，5.52(s，2H)，7.91(s，2H)，8.02(s，1H)，8.41(s，1H).中間體51中間體493-(1-甲基-lH-l,2,4-三唑-5-基)-3-氧代丙酸甲酯將NaH(7.84g，196mmol，在油中的60。/。分散體)分批加入到6.18g(34.5mmol)l-(l-曱基國(guó)lH畫(huà)l，2，4-三唑畫(huà)5畫(huà)基)乙酮(Ohta,S.;Kawasaki,I.;Fukuno,A.;Yamashita,M.;Tada，T.;Kawabata，T.Chem.Pharm.Bul1.(1993)，41(7)，1226-31)的碳酸二甲酯(100ml)溶液中。將混合物加熱至90X:,保持2小時(shí)，形成稠漿液。冷卻至室溫后，將混合物慢慢地轉(zhuǎn)移入INHC1(在冰上)中。用NaHC03使混合物的pH達(dá)到大約7,而后用NaCl飽和，用EtOAc萃取4次。干燥(MgS04)EtOAc,濃縮，得到油，對(duì)其進(jìn)行硅膠色鐠(100%DCM，而后梯度洗脫至50%EtOAc/DCM)。獲得油狀產(chǎn)物(5.3g)。醒R:3.77(s，3H)，4.10(s，2H)，4.22(s，3H)，7.88(s，lH)。中間體50-51通過(guò)與中間體49類似的方法，從下表給出的起始原料(SM)合成下列中間體。115<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>中間體542-氟異煙酸異丙酯將2-氟異煙酸和16ml原曱酸三異丙酯在100ml甲苯中的混合物回流加熱2小時(shí)。將混合物與INHC1攪拌30分鐘，而后在EtOAc和水之間分配。分離EtOAc，用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，濃縮。進(jìn)行硅膠色鐠(100%己烷，梯度洗脫至100%DCM)，得到油狀產(chǎn)物。NMR(CDC13):1.43(d，6H)，5.39(septet，3H)，7.52(m，1H)，7.78(m，1H)，8.35(d，1H)。中間體553-溴-4-氧代哌啶-l-羧酸叔丁酯在室溫下，將三甲基氯硅烷(5.6ml，44mmol)慢慢地加入到4-氧代旅咬-1-羧酸叔丁酯(8g，40mmol)、三乙胺(12.3ml，88mmol)和DMF(40ml)的溶液中。在氮?dú)夥障聦⑺玫娜芤杭訜嶂?5n，并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，而后在水浴中冷卻。將冷己烷(250ml)慢慢地加入到反應(yīng)混合物中，而后加入碳酸氫鈉冷(飽和)水溶液(50ml)。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將粗品甲硅烷基烯醇醚溶于THF(15mL)中，并冷卻到0X:。將N-溴代琥珀酰亞胺(7.1g,40mmol)溶于THF(120ml)中，并慢'艮地加入(45分鐘)到反應(yīng)混合物中。將所得的混合物慢慢地升溫至室溫，攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物。用快速色鐠純化(己烷/EtOAc,5:1)粗殘余物，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(llg)。對(duì)于C10H16BrNO3的MS(ESP):222.1(M-t隱Bu);醒R:1.25(s，9H)，2.30(m，1H)，2.55(m，1H),3.42-3.80(m，3H)，3.93(m，1H)，4.60(m，1H)。中間體563-GH-咪唑-l-基、-4-氣代哌啶-l-羧酸叔丁酯將3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(中間體55，0.50g，1.8mmol)、咪唑(0.14g，2mmol)、碳酸鉀(0.25g，1.8mmol)和DMF(3ml)的溶液溫?zé)嶂?0匸，攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用EtOAc(50ml)稀釋。過(guò)濾所得的混合物，減壓濃縮。用快速色鐠純化(甲醇/DCM梯度，0-10%)粗殘余物，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.27g)。對(duì)于C13H19N303的MS(ESP)(M畫(huà)H)-:264.2;NMR(CDC13):1.41(s，9H)，2.50(m,2H)，2.55(m，1H)，3.14-3.33(m，2H)，4.50(m，1H),4.79(dd，1H),6.80(s，1H)，6.98(s,1H)，7.39(s，1H)。中間體57-58使用中間體56中所描述的一般方法，從3-溴-4-氧代哌啶-l-羧酸叔丁酯(中間體55)和指出的起始原料(SM)制備下列中間體。_<table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table>中間體59順式&)叔丁基4-(爺基氨基)-3-aH-咪唑-l-基)哌啶-l-羧酸酯在室溫下，將三乙酰氧基硼氫化鈉(1.44g，6.80mmol)分批加入(每小時(shí)加入總量的三分之一，超過(guò)2小時(shí))到3-(lH-咪唑-l-基)-4-氧代哌啶-l-羧酸叔丁酯(中間體56，1.2g，4.52mmol)、千胺(0.50g，4.75mmol)和THF(IOml)的攪拌混合物中。將所得的混合物攪拌18小時(shí)。通過(guò)緩慢加入水(5ml)將反應(yīng)猝滅，用EtOAc(150ml)和碳酸氫鈉水溶液(飽和溶液)稀釋混合物。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。用快速色譜純化(曱醇/DCM梯度，2-5%)粗殘余物，得到標(biāo)題化合物(0.89g)。對(duì)于C2QH28N402的MS(ESP)(M+H)+:357;NMR(CDC13):1.46(s，9H)，1.70(m，1H),1.85(m，1H)，3.05(m,1H)，3.28(m，1H),3.50(m，1H)，3.72(ABq，2H)，3.87(m，1H)，4.13(m,1H)，4.32(m，1H)，5.40(brs，1H),7.10(m，2H)，7.20-7.36(m，5H)，7.76(s，1H)。中間體60使用中間體59所描述的一般方法，從千胺和指出的起始原料(SM)制備下列中間體。<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>中間體61順式f土〗叔丁基4-氨基-3-GH-咪唑-l-基)哌啶-l-羧酸酯將順式(土)叔丁基4-(千基氨基)-3-(lH-咪唑-l-基)哌啶-l-羧酸酯(中間體59，0.89g,2.5mmo1)、甲酸銨(0.63g,10mmol)、鈀/碳(10%,1.5g，cat.)和甲醇(12ml)的溶液加熱至45X:，攪拌3小時(shí)(二氧化碳逸出)。將混合物加熱至50X:，攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過(guò)珪藻土過(guò)濾，除去鈀催化劑，用甲醇(50ml)洗滌硅藻土墊。減壓濃縮濾液，得到粗品胺(0.71g)。該胺在下一步中使用，不用進(jìn)一步純化。對(duì)于C13H22N402的MS(ESP)(M+H)+:267。中間體62使用中間體61所描述的一般方法，從指出的起始原料(SM)制備下列中間體。Int化合物數(shù)據(jù)SM62順式(士)叔丁基4-氨基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)哌咬-1-羧酸酯二鹽酸鹽對(duì)于C12H21N502的MS(ESP)(M+H)+:268中間體60中間體63順式H:、叔丁基4-氨基-3-(3-氯-lH-l,2,4-三唑-l-基)哌啶-l-羧酸酯在N2下，于室溫下向3-(3-氯-lH-l，2，4-三唑-l-基)-4-氧代哌啶-l-羧酸叔丁酯(中間體58，1.28g,4.2mmol)和三氟乙酸銨(5.5g,42mmol)的THF(IOml)攪拌溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉固體(1.35g，6.4mmol)(分兩批，經(jīng)二十分鐘加入)。將混合物在此條件下攪拌大約2小時(shí)。此后通過(guò)薄層色鐠(l:lEtOAc:己烷)表明轉(zhuǎn)化完成。將反應(yīng)混合物傾入碳酸氫鈉水溶液(大約20ml)中，用35mlEtOAc稀釋。搖動(dòng)混合物，分離有機(jī)層。用45ml份額的3.5:1THF:EtOAc反萃取水層兩次。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。所得的灰白色固體直接使用，不用純化。對(duì)于C12H20ClN5O2的MS(ES)(M+H)+:302。中間體64順式H:)叔丁基-4-m3,4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基!-3-aH-咪唑-l-基)哌啶-l-羧酸酯在室溫下，向3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-羧酸(WO2005026149Al中在先描述，0.434g,2.24mmol)的DMF(5ml)攪拌溶液中加入三乙胺(0.69ml,4.90mmol)，而后加入HATU(0.851g，2.24mmol)。將所得的溶液攪拌0.5小時(shí)，將順式(土)叔丁基4-氨基-3-(lH-咪唑-l-基)哌啶-l-羧酸酯(中間體61,0.700g，2.24mmol)加入到混合物中。將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，并將殘余物在水和EtOAc之間分配。分離各層，用EtOAc再萃取水層兩次。合并有機(jī)萃取物，用飽和NaHC03溶液洗滌、而后用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。通過(guò)快速色譜純化(曱醇/DCM梯度，2-10%)粗殘余物，得到標(biāo)題化合物(0.70g)。對(duì)于C19H25C12N503的MS(ESP)(M+H)+:442;NMR:l'40(br..s,9H)，1.80(m,2H),2.17(s，3H)，1203.10(m，1H)，3.66-3.90(m,2H),3.96(m，1H)，4.50(m,1H)，4.70(m，1H)6.97(d，1H),7'13(s，1H)，7.24(s，1H)，7'97(s，1H)，12.01(s，1H)。中間體65-66使用中間體64所描述的一般方法，從3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-羧酸和指出的起始原料(SM)制備下列中間體。_Int化合物數(shù)據(jù)SM65順式(士)叔丁基4-{[(3,4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基I氨基}-3-(111-1,2，4-三峻畫(huà)1-基)哌咬-l-羧酸酯對(duì)于C18H24C12N603的MS(ESP)(M+H)+:443醒R:1.16-1.40(brs，9H)，1.74(m,1H)，2.00-2.20(m，1H)，2.15(s,3H),3.09(m，1H)，3.55(d，1H)，3.95(m，1H)，4.16(m,1H),4.59(m，1H)，4.82(brs，1H)，7.16(d，1H),8.02(s，1H)，8.51(s，1H)，12.08(s，1H)中間體6266順式(士)叔丁基3-(3國(guó)氯-lH-l，2，4-三喳-1-基)畫(huà)4_{[(3，4-二氯-5-曱基-111-p比咯-2-基)羰基l氨基}哌啶-1-羧酸酯對(duì)于C19H24C13N503的MS(ES)(M+H)+:476醒R:1.25(brs，9H)，1.72(m，2H),2.14(m,2H),3.07(brs，2H)，3.54(m，1H)，4.02(m，1H)，4.14(m，2H)，4.55(m，1H)，4.80(m，1H)，7.11(brs，1H)，8.53(s，1H)，12.05(s，1H)中間體63中間體67順式(±、3,4-二氯-1\-3-(111-咪唑-1-基)哌啶-4-基1-5-曱基-lH-吡咯-2-甲酰胺二鹽酸鹽在室溫下，將4M鹽酸的二噁烷(4ml,16mmol)溶液加入到順式(士)叔丁基4-{[(3，4-二氯-5-曱基-111-吡咯-2-基)羰基1氨基}-3-(111-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(中間體64，0.697g，1.58mmol)的二噁烷(lml)溶液中。將混合物攪121拌4小時(shí)，而后減壓濃縮，得到粗胺鹽(600mg)。該胺在下一步中使用，不用進(jìn)一步的純化。對(duì)于C14H17C12N50的MS(ESP)(M+H)+:342。中間體68-69使用中間體67所描述的一般方法，從指出的起始原料(SM)制備下列中間體。Int化合物數(shù)據(jù)SM68順式(±)3，4-二氯-5-甲基-N-[3-(lH-l，2,4-三唑-1-基)哌咬誦4畫(huà)基]誦111-吡咯-2-甲酰胺二鹽酸鹽對(duì)于C13H16C12N60的MS(ESP)(M+H)+:343中間體6569順式(土)3，4-二氯-N-[3-(3-氯國(guó)111-1,2,4-三唑-1-基)哌咬誦4-基-5-甲基-lH-吡咯-2-曱酰胺二鹽酸鹽對(duì)于C13H15C13N60的MS(ES)(M+H)+:377醒R:2.05(brs，2H)，2.17(s，3H)，3.22(m，1H)，3.47(m，1H),3.62(m，1H),3.91(m，1H)，4.71(brs，1H)，5.07(m，1H)，7.33(brs，2H)，7.88(d,1H)，8.62(s，1H)，8.85(brs，1H)，9.71(brs，1H),12.52(s，1H)中間體66中間體70反式f±)叔丁基-4-〖f二苯基亞曱基)氨基l-3-羥基哌啶-l-羧酸酯將反式(±)叔丁基-4-氨基國(guó)3-羥基哌咬-l畫(huà)羧酸酯(TetrahedronLett,2002，4289，11.9g;55mmol)和二苯甲酮亞胺(10g;59mmol;1.05eq)溶于無(wú)水曱苯中，并回流加熱18小時(shí)。通過(guò)TLC(30%EtOAc/己烷，含有0.1%三乙胺)監(jiān)控反應(yīng)。濃縮粗反應(yīng)物，經(jīng)快速柱色語(yǔ)純化。分離得到18.4g標(biāo)題化合物，產(chǎn)率86%。對(duì)于<:231128]\203的LC/MS(ES+)(M+H)+:381。中間體71順式(士)叔丁基-3-疊氮基-4-K二苯基亞甲基Vll^l哌啶-l-羧酸酯122在熱干燥(flame-dried)的燒瓶中，將三苯基膦(3.86g;14.7mmol;2eq.)溶于無(wú)水THF(15ml)中，冷卻至。慢慢地逐滴加入DIAD(2.97g;14.7mmol;2eq.)。一經(jīng)加入，形成白色沉淀。加入包含反式(±)叔丁基-4-[(二苯基亞甲基)氨基卜3-羥基哌啶-1-羧酸酯(中間體70,2.8g;7.36mmol)的THF溶液(THF的加入量應(yīng)使醇的最后濃度是大約0,5-lM)。在0匸，將所得的反應(yīng)漿液攪拌30分鐘。然后加入(PhOhPON3(4.05g;14.7mmol;2eq.)，使反應(yīng)物升溫至RT,攪拌12小時(shí)。用LC/MS監(jiān)控。濃縮反應(yīng)物，通過(guò)快速柱色譜(0-30%EtOAc/己烷，含有0.1%三乙胺)純化。分離得到2.13g標(biāo)題化合物，產(chǎn)率71%。對(duì)于(:231127^02的LC/MS(ES+)(M+H)+:406。中間體72順式f±)叔丁基-3-疊氮基-4-W3,4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-基、羰基l氨基l派咬-l-羧酸酯將順式(±)叔丁基-3-疊氮基-4-[(二苯基亞曱基)氨基哌啶-l-羧酸酯(中間體71，1.36g;3.3mmol)溶于10mlTHF水溶液(5%水)中。一批加入對(duì)甲苯磺酸吡咬総(850mg;3.4mmol;1.03eq)。在幾分鐘內(nèi)，最初的渾濁溶液變得澄清。一旦完成(用LC/MS分析確定)，濃縮反應(yīng)物，并與乙腈共沸干燥。不用進(jìn)一步純化。將粗品順式(±)叔丁基-4-氨基-3-疊氮基哌啶-1-羧酸酯(3.3mmol)溶于無(wú)水DCM(10ml)和DIEA(1.27g;1.6ml;9.9mmol;3eq)中。將該溶液冷卻至0"C,加入3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-羰基氯(736mg;3.5mmol;1.05eq)。反應(yīng)在30分鐘之內(nèi)完成。用DCM稀釋，用H20(x2)、鹽水洗滌，用Na2S04干燥。過(guò)濾，濃縮。經(jīng)快速柱色鐠(0-60%EtOAc/己烷)純化。分離得到967mg，產(chǎn)率69%(連續(xù)兩步)。對(duì)于C16H22C12N603的LC/MS(ES_)[(M-H)H:415,417。中間體73順式(士〗N-(3-疊氮基哌啶-4-基)-3,4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-曱酰胺鹽酸鹽將順式(士)叔丁基-3-疊氮基-4-([(3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基氨基)哌啶-l-羧酸酯(中間體72，967mg;2.3mmol)溶于4NHC1的二噁烷(20ml)和甲醇(10ml)溶液中。攪拌溶液2小時(shí)，用LC/MS監(jiān)控。一旦完成，除123去溶劑，將粗反應(yīng)混合物與曱醇共沸，除去過(guò)量的HC1。不用進(jìn)一步純化。對(duì)于CUH14C12N60的LC/MS(ES+)(M+H)+:317，319。中間體74和中間體75(311,411、-4-氨基-3-羥基哌啶-1-羧酸芐基酯和(38,48)-4-氨基-3-羥基哌啶-1-羧酸芐基酯將反式(士)芐基畫(huà)4-疊氮基-3-羥基哌啶-l國(guó)羧酸酯(TetrahedronLett.,2002，4289-4293，23克；83.2mmol)和三苯基膦(24克；91.5mmol;1.1當(dāng)量)混合，并溶于無(wú)水THF(IOOml)中。在室溫下攪拌反應(yīng)溶液2小時(shí)。一經(jīng)攪拌，形成白色沉淀。用TLC(1:1EtOAc/Hex)監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展-起始原料的損耗。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去THF。將粗反應(yīng)混合物溶于甲醇(100ml)和0.5NNaOH(100ml)中。將懸浮液在室溫下攪拌過(guò)夜。用TLC(90:10:1CHCl3/MeOH/NH40H)監(jiān)控水解。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇。用水稀釋粗反應(yīng)混合物，用氯仿萃取。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，濃縮。用快速柱色譜純化。分離得到15.5克標(biāo)題化合物，產(chǎn)率75%。對(duì)于C13H18N203的LC鹿(ES+)(M+H)+:251。用手性柱色鐠分離對(duì)映體。柱AD250x4.6mm,10微米。洗脫液50%己烷，50%1:1乙醇-甲醇，0.1%二乙胺。流速1ml/min。分離得到6.5克(3R,4R)-4-氨基-3-羥基哌啶-l-羧酸爺基酯和6.8克(3S，4S)-4-氨基-3-羥基哌啶-l-羧酸爺基酯。對(duì)于C13H18N203的LC/MS(ES+)(M+H)+:251;NMR(d4.MeOD):1.35(m，1H)，1.82(m,1H),2.64(m，2H)，2.83(m,1H)，3.11(m，1H)，4.00(m，2H),5.12(s，2H)，7.34(m,5H)。中間體76f3R,4RV4-f二笨基亞甲基、氨基l-3-羥基哌啶-l-羧酸芐基酯將(3R，4R)-4-氨基-3-羥基哌啶-l-羧酸千基酯(中間體74,6.5克；25.9mmol)和二苯甲酮亞胺(5.1克；27.3mmol;1.05當(dāng)量)混合，并溶于無(wú)水甲苯(50ml)中?；亓骷訜?2小時(shí)。用TLC(30%EtOAc/Hex)監(jiān)控反應(yīng)。濃縮反應(yīng)物，得到油，用快速柱色語(yǔ)(10%-40%EtOAc/hex,含有0.1%DIEA)純化。分離得到10克標(biāo)題化合物，為白色泡沫。對(duì)于C26H26N203的LC/MS(ES+)(M+H)+:415;NMR(CDC13):1.54(m,1H),L73(m，1H)，1242.26(m，1H)，2.85(m，2H)，3'35(m，1H)，3.86(m，1H)，4.03(m，1H),4.24(m,1H),5'12(s，2H)，7.18國(guó)7.68(m，15H)。中間體77f3S,4RV3-疊氮基-4-ff二笨基亞甲基)氨基l哌啶-l-羧酸芐基酯將三苯基膦(3.5克；13.5mmol;2當(dāng)量)溶于無(wú)水THF(25ml)中。將溶液冷卻至0X:。逐滴加入含有重氮二羧酸二異丙酯(2.7克；13.5mmol;2當(dāng)量)的THF溶液。一經(jīng)加入，形成白色沉淀。在0X:攪拌30分鐘之后，一批加入(3R，4R)-4-[(二苯基亞甲基)氨基]-3-羥基哌啶-l-羧酸千基酯(中間體76，2.8克；6.7mmol)。另外攪拌2小時(shí)。然后逐滴加入二苯基膦?；B氮化物(3.7克；13.5mmol;2當(dāng)量)。將所得的漿液溫?zé)嶂潦覝?，攪?2小時(shí)。用TLC(30%EtOAc/Hex)和LC/MS監(jiān)控反應(yīng)。濃縮反應(yīng)物，得到油，通過(guò)快速柱色i普純化。分離得到1.28克標(biāo)題化合物，產(chǎn)率50%。對(duì)于C26H25N502的LC/MS(ES+)(M+H)+:440;NMR(CDCb):1.52(m，1H)，1.91(m，1H)，3.34(m，1H)，3.54(m，2H)，3.85(m，2H)，4.06(m,1H)，5.17(s，2H)，7.25-7.72(m，15H)。中間體78f3S,4R〗-4-氨基-3-疊氮基哌啶-l-羧酸芐基酯將(3S，4R)-3-疊氮基-4-[(二苯基亞曱基)氨基l哌啶-l-羧酸節(jié)基酯(中間體77，L28克；2.9mmol)和PPTS(804mg;3.2mmol;l.l當(dāng)量)在THF和水中混合。在室溫下攪拌反應(yīng)物12小時(shí)。用TLC(30%EtOAc/Hex)來(lái)監(jiān)控一起始原料的損耗和二苯甲酮的形成。濃縮反應(yīng)物，與乙腈共沸干燥。不用進(jìn)一步純化。對(duì)于(:131117]\502的LC/MS(ES+)(M+H)+:276。中間體79(38,410-3-疊氮基-44〖^3,4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基、羰基1氨基}哌啶-1-炎踏吝龍西g將3,4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-羧酸(622mg;3.2mmol;1.1當(dāng)量)和HATU(1.44克；3.8mmol;1.3當(dāng)量)溶于DMF(10ml)和DIEA(l.l克；8.7mmol;3當(dāng)量)中。攪拌溶液30分鐘。然后一批加入(3S，4R)-4-氨基-3-疊氮基哌咬-l-羧酸卡基酯(中間體78，2.9mmol)。用LC/MS和TLC(50%EtOAc/Hex)監(jiān)控反應(yīng)一茚三酮染色。用EtOAc稀釋反應(yīng)物，先后用水(x2)和125鹽水洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，濃縮至油。通過(guò)快速柱色鐠(20%-50%EtOAc/Hex)純化化合物。分離得到914mg標(biāo)題化合物，產(chǎn)率70%。對(duì)于C19H20Cl2N6O3的LC/MS(ES+)(M+H)十:451，453;NMR:1.64(m，2H)，2.23(s，3H),2.95(m，1H)，3.23(m，1H)，4.00(m，4H),5.14(s，2H)，7.18(d，1H)，7.31(m，5H)，12.12(s，1H)。中間體80C3S,4R)-4-nf3,4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基、羰基l絲"341H-l,2,3-三唑國(guó)l-基)哌啶-l-羧酸芐基酯將(38，411)-3-疊氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基)羰基氨基}哌啶-l-羧酸千基酯(中間體79，300mg;0.66mmol)溶于NMP(lml)和1,4二噁烷(1ml)中。然后加入二環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯(2ml),將所得的反應(yīng)溶液在微波中、于120t:加熱30分鐘。用LC/MS監(jiān)控。用EtOAc稀釋，而后用水(x2)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，濃縮反應(yīng)混合物至油。通過(guò)LC/MS和NMR凈化粗混合物。不用進(jìn)一步純化。對(duì)于C21H22C12N603的LC/MS(ES+)(M+H)+:477，479。中間體81(3S,4R)-3-(4-氯-lH-l,2,3-三唑-l-基、-44K3,4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基lJLJq哌啶-l-羧酸芐基酯將(3S，4R)-3-疊氮基-4-([(3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2基)羰基氨基}哌啶-l-羧酸爺基酯(中間體79，300mg;0.66mmol)溶于1,4二噁烷(3ml)中。然后加入1-氯亞乙基磺酰氯(500mg;3.1mmol;4.7當(dāng)量)，并將所得的反應(yīng)溶液加熱至90X:，保持12小時(shí)。用LC/MS監(jiān)控。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去二噁烷，將所得的反應(yīng)混合物溶解在EtOAc中。用水(x2)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，濃縮至固體。用快速柱色譜(50%-100%EtOAc/Hex)純化。對(duì)于C21H21C13N603的LC/MS(ES+)(M+H)+:511，513;NMR:1.82(m，1H)，2.16(s，3H)，2.19(m，1H),3.27(m，1H)，3.76(m,1H)，4.07(m，1H)，4.18(m，1H)，4.65(m，1H)，4.93(m,3H)，7.19(d，1H)，7.34(m，5H)，8.34(s，1H)，12.02(s，1H)。中間體82126(3S,4R)-3-f4-溴-lH-l,2,3-三唑-l-基)-4-na4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基1絲}哌啶-1-羧酸芐基酯將(3S，4R)-3-疊氮基-4-([(3，4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2基)羰基氨基}哌啶-l-羧酸爺基酯(中間體79，200mg;0.44mmol)溶于1,4二噁烷(4ml)中。然后加入1-溴亞乙基磺酰溴(364mg;1.8mmol;4當(dāng)量)，并將所得的反應(yīng)溶液加熱至90"C，保持12小時(shí)。用LC/MS監(jiān)控。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去二噁烷，并將所得的反應(yīng)混合物溶解在EtOAc中。用10%NaHC03洗滌。將有機(jī)層用Na;jS04干燥，過(guò)濾，濃縮得到固體。用快速柱色鐠(10%-100%EtOAc/Hex)純化。分離得到200mg標(biāo)題化合物，產(chǎn)率81%。對(duì)于C21H21BrCl2N603的LC/MS(ES+)(M+H)+:555，557，559。中間體83(38,411、-3"4-氰基-111-1,2,3-三唑-1-基、-44〖(3，4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基)羰基l氨基"底啶-l-羧酸芐基酯將(3S，4R)-3-疊氮基-4-([(3，4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2基)羰基]氨基}哌啶-l-羧酸千基酯(中間體79，300mg;0.66mmol)溶于cx-氯代丙烯腈(3ml)和乙腈(3ml)中。將所得的反應(yīng)溶液加熱至90t:,保持48小時(shí)。用LC/MS監(jiān)控。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙腈，并將所得的反應(yīng)混合物溶解在EtOAc中。用水(x2)洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，濃縮得到固體。通過(guò)快速柱色譜(50%國(guó)100%EtOAc/Hex)純化。對(duì)于C22H21C12N703的LC/MS(ES+)(M+H)+:502，504;NMR(CDC13):2.05(m，2H)，2.34(s，3H)，3.29(m，1H)，3.69(m，1H)，4.28(m，1H)，4.74(m，2H)，5.13(m，3H)，7.28(m,6H)，8.2l(m，1H)，9.90(m,1H)。中間體84f3S.4R)-3-氨基-4f3,4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基、羰基l氨基l哌啶-l-羧酸叔丁酯將(3S，4R)-叔丁基-3-疊氮基-4-([(3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基]氨基)哌啶-l-羧酸酯(中間體103，300mg;0.72mmol)和三苯基膦(208mg;0.79mmol;l.l當(dāng)量)混合，并溶于THF(3ml)中。將溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。用LC/MS和TLC(70。/。EtOAc/Hex)監(jiān)控起始原料的損耗。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并溶于甲醇(5ml)和0.5NNaOH(2ml)中。將漿液平緩溫?zé)?，獲得均勻溶液。攪拌過(guò)夜。真空除去甲醇。粗反應(yīng)混合物用水稀釋，用氯仿萃取。將有機(jī)相用Na2S04干燥，過(guò)濾，濃縮。不用進(jìn)一步純化。對(duì)于(:161124(:12]\403的LC/MS(ES+)(M+H)+:391,393。中間體85f3S,4R)-4-W3,4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基、羰基l氨基V3-"-曱基-lH畫(huà)1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯將(38，4議)-3-氨基-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基)羰基氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(中間體84,0.72mmol)溶于氯仿和DIEA(272mg;2.16mmol;3當(dāng)量)中。一批加入N'-[(lE)-2，2-二氯-l-甲基亞乙基I-4-甲基苯磺酰肼(234mg;0.79mmol;1.1當(dāng)量)。用LC/MS監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)在2小時(shí)內(nèi)完成。用氯仿稀釋，用水洗滌，用Na;jS04干燥有機(jī)層。通過(guò)快速柱色譜(0-100%EtOAc/Hex)純化產(chǎn)物。分離得到258mg標(biāo)題化合物，產(chǎn)率78%。對(duì)于C19H26C12N603的LC/MS(ES+)(M+H)+:457,459。中間體86f3S,4R)-4-W3,4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基"3-[4-f羥甲基)-1H-l,2,3-三唑-l-基l哌啶-l-羧酸芐基酯將(38，4議)-3-疊氮基-4-{[(3，4-二氯-5-曱基-111-吡咯-2-基)羰基氨基}哌啶-l-羧酸節(jié)基酯(中間體79，lmmol)溶于叔丁醇和水的1:1混合物(合計(jì)7ml)中。一批加入炔丙醇(450mg;1mmol;1當(dāng)量)和抗壞血酸鈉(110mg;2mmol;2當(dāng)量)。然后加入硫酸銅(5.4mg),并在室溫下將所得的反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。用LC/MS和TLC(9:1EtOAc/Hex)監(jiān)控反應(yīng)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，用EtOAc稀釋。用飽和NH4C1、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾。濃縮粗反應(yīng)混合物，用快速柱色鐠(20%-100%EtOAc/Hex)純化。分離得到370mg標(biāo)題化合物，產(chǎn)率73%。對(duì)于C22H24C12N604的LC/MS(ES+)(M+H)+:507，509。中間體87f3S,4R)-4f3,4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基、羰基l氨基l-3-"-W二苯氣基磷酰基)氣基l甲基l-lH-l,2,3-三唑-l-基〗哌啶-l-羧酸芐基酯將(38，411)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基)羰基氨基}-3-[4-(羥甲基)-1H-l，2，3-三唑-l-基哌啶-l-羧酸千基酯(中間體86，100mg;0.2mmol)溶于128DCM/吡啶的2:1混合物(lml)中。在0X:，加入含有氯磷酸二苯酯Uiphenylphosphorochloridate)(0.04ml)的DCM溶液(lml)。在5"C攪拌反應(yīng)物4小時(shí)，而后用磷酸鹽緩沖液(pH-7)摔滅。用EtOAc稀釋，用水洗滌，用Na:jS04干燥。過(guò)濾，濃縮至油。用快速柱色i普(70。/。EtOAc/己烷)純化。分離得到80mg標(biāo)題化合物，產(chǎn)率55%。對(duì)于C34H33C12N607P的LC/MS(ES+)(M+H)+:739,741。中間體88C3S,4R)-3-〖4-f氰甲基)-lH-l,2,3-三唑-l-基l-4-W3,4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基〗羰基1氨基}哌啶-1-羧酸芐基酯將(3S，4R)-4-([(3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基卜3-(4-([(二苯氧基磷?；?氧基l甲基HH-l，2，3-三唑-l-基)哌啶-l-羧酸千基酯(中間體87,220mg;0.3mmol)溶于無(wú)水DMF(3ml)中。一批加入NaCN(71mg;1.4mmol;4.8當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物加熱至60",保持4小時(shí)，用LC/MS監(jiān)控。反應(yīng)物用EtOAc稀釋，用緩沖液(pH-7)、鹽水洗滌，而后用Na;jS04千燥。過(guò)濾，濃縮至固體殘余物。通過(guò)快速柱色語(yǔ)純化，得到103mg標(biāo)題化合物，產(chǎn)率68°/。。對(duì)于C23H23C12N703的LC/MS(ES+)(M+H)+:516，518。中間體89(3S,4R)-4a4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基"3-14-f氟甲基V1H-l,2,3-三唑-l-基l哌啶-l-羧酸芐基酯將(3S,4R)-4-([(3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基卜3-[4-(羥甲基)-lH-l，2，3-三唑-l-基]哌啶-l-羧酸卡基酯(中間體86,64mg;0.13mmol)溶于無(wú)水DCM(lml)中，并冷卻至-78X:。逐滴加入DAST(21mg;1.05當(dāng)量)。將反應(yīng)物溫?zé)嶂?X:,攪拌1小時(shí)。用LC/MS監(jiān)控反應(yīng)。加入更多的DAST(63mg;3當(dāng)量)，以使反應(yīng)完成。用飽和NaHCO;j猝滅反應(yīng)。分離各相，用Na2S04千燥有機(jī)相。通過(guò)快速柱色譜(80%EtOAc/己烷)純化產(chǎn)物。分離得到17mg標(biāo)題化合物，產(chǎn)率26%。對(duì)于C22H23C12FN603的LC/MS(ES+)(M+H)+:509,511。中間體90f3S,4R)-4-W3,4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基卜3-f44甲氧基甲基)-lH-l,2,3-三唑-l-基l哌啶-l-羧酸芐基酯129將(38，411)-4-{[(3，4-二氯-5-曱基-111-吡咯-2-基)羰基1氨基}-3-[4-(羥曱基)-lH-l，2，3-三唑-l-基]哌啶-l-羧酸卡基酯(中間體86,200mg;0.4mmol)加入到NaH(78mg;2mmol;5當(dāng)量)的THF懸浮液中。加入Mel(56mg;1當(dāng)量)，攪拌反應(yīng)物過(guò)夜。用水猝滅，用DCM萃取。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速柱色鐠(70%EtOAc/己烷)純化，得到85mg標(biāo)題化合物，產(chǎn)率41%。對(duì)于<:231126(:12]\604的LC/MS(ES+)(M+H)+:521,523。中間體913,4-二氯-5-甲基-]\-〖(38,410-3-(111-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-4-基1-111-吡咯-2-甲酰胺氬溴酸鹽將(3S，4R)-4-([(3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基氨基)-3-(lH-l，2，3誦三唑-l-基)哌啶-l-羧酸卡基酯(中間體80,0.66mmol)溶于HBr/HOAc(2ml)中。在室溫下攪拌反應(yīng)物2小時(shí)。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去酸。使固體殘余物與甲醇(x5)共沸。不用進(jìn)一步純化。對(duì)于C13H16C12N60的LC/MS(ES+)(M+H)+:343，345。中間體92-98按照上述中間體91的步驟，用示出的起始原料制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table>3,4-二氯-1^-1(38,410-3-(4-氰基-111-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-4-基1-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺將(38，411)-3-(4-氰基-111-1，2，3-三唑-1-基)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基)羰基氨基}哌啶-1-羧酸芐基酯(中間體83，71mg;0.14mmol)溶于DCM(2ml)和Et3N(14微升；0.7當(dāng)量)中。向該混合物中加入Et3SiH(90微升；3當(dāng)量)，而后加入PdCl2(4mg;0.3當(dāng)量)。觀察到氣體逸出。將反應(yīng)混合物加熱至回流，保持1.5小時(shí)。用LC/MS監(jiān)控反應(yīng)。用飽和NH4C1幹滅。用EtOAc稀釋，先后用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用Na2S04千燥，過(guò)濾，濃縮至干。不用進(jìn)一步純化。分離得到67.8mg粗反應(yīng)產(chǎn)物。對(duì)于C14H15C12N70的LC/MS(ES+)(M+H)+:368，370。中間體1003,4-二氯-N-K3S,4R)-3-4-f氰甲基)-lH-l,2,3-三唑-l-基l哌啶-4-基卜5-曱寞_1H_rtf審醉.敗將(3S，4R)-3-4-(氰甲基)-lH-l，2，3-三唑-l-基-4-([(3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基]Jli^哌啶-l-羧酸千基酯(中間體88，100mg;0.19mmol)溶于甲醇中。在壓力容器中裝入Pd-C和H2(50psi)。攪拌反應(yīng)混合物幾天。在完成60%時(shí)終止反應(yīng)，用常用方式進(jìn)行后處理。通過(guò)硅藻土墊濾出Pd-C。將母液濃縮至干。不用進(jìn)一步純化。分離得到95mg粗標(biāo)題化合物。對(duì)于C15H17C12N70的LC/MS(ES+)(M+H)+:382，384。中間體101f3R,4R、-4-f二笨基亞甲基、氨基l-3-羥基哌啶-l-羧酸叔丁酯在密封的氫化燒瓶(用氮?dú)獯祾?中，將(3R，4R)-4-氨基-3-羥基哌啶小羧酸千基酯(中間體74;3克；12mmol)溶于50ml乙醇中。一批加入水醋酸(1.4ml;24mmol;2當(dāng)量)和鈀/碳(10wt%;100mg)。將燒瓶抽真空，用氫氣(50psi)反填充。在室溫下攪拌漿液l小時(shí)。通過(guò)TLC(90:10:1CHCb/甲醇/NH40H)判斷反應(yīng)是否完成。通過(guò)硅藻土墊濾出鈀，將所得的母液濃縮至油。不用進(jìn)一步純化。將粗(3R,4R)-4-氨基哌啶-3-醇(12mmol)溶于DCM(50ml)、甲醇(IOml)和DIEA(2.3克；3ml;18mmol;3當(dāng)量)中。一批加入Boc國(guó)OSu(l誦[(叔丁氧羰基)氧基I吡咯烷-2，5-二酮)(2.7克；12.6mmol;1.05當(dāng)量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，用TLC(90:10:1CHCl3/f醇/NH40H)監(jiān)控。將反應(yīng)混合物濃縮至油。將粗(3R，4R)-4-^J^-3-羥基哌啶-l-羧酸叔丁酯(2.6g;12mmol)和二笨曱酮亞胺(2.24g;12mmol;1.0eq)溶于無(wú)水曱苯中，加熱至回流，保持18小時(shí)。通過(guò)TLC(30。/。EtOAc/己烷，含有0.1°/。三乙胺)監(jiān)控反應(yīng)。濃縮粗反應(yīng)物，通過(guò)快速柱色i普純化。分離得到2.8g標(biāo)題化合物，從中間體74的總產(chǎn)率62%。對(duì)于C23H2sN203的LC/MS(ES+)(M+H)+:381。中間體102f3S,4R)-叔丁基-3-疊氮基-4-ff二苯基亞甲基)^J^l哌啶-l-羧酸酯在熱干燥的燒瓶中，將三苯基膦(3.44g;13.1mmol;2eq.)溶于無(wú)水THF(15ml)中，冷卻至0X:。慢慢地逐滴加入DIAD(2.64g;13.1mmol;2eq.)。一經(jīng)加入，形成白色沉淀。加入含有(3R，4R)-4-[(二苯基亞甲基)氨基卜3-羥基哌啶-l-羧酸叔丁酯(中間體101)(2.5g;6.5mmol)的THF溶液(THF的加入量使醇的最終濃度是大約0.5-lM)。在ox:,將所得的反應(yīng)漿液攪拌30分鐘。然后加入(PhO)2PON3(3.06g;13.1mmol;2eq.),使反應(yīng)物升溫至RT,攪拌12小時(shí)。用LC/MS監(jiān)控。濃縮反應(yīng)物，通過(guò)快速柱色語(yǔ)(0-30%EtOAc/132己烷，含有o.r/。三乙胺)純化。分離得到2.2g標(biāo)題化合物(二苯甲酮和除去的副產(chǎn)物的混合物)。對(duì)于C23H27Ns02的LC/MS(ES+)(M+H)+:406。中間體103(3S,4R)-叔丁基-3-疊氮基-4-W3,4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基l哌啶-l-羧酸酯將(3S，4R)-叔丁基-3-疊氮基-4-[(二苯基亞甲基)氨基哌啶-l-羧酸酯(中間體102)(2.22g;5.5mmol)溶于10mlTHF水溶液(5%水)中。一批加入PPTS(1.4g;6.0mmol;1.1eq)。在幾分鐘內(nèi)，最初的渾濁溶液變得澄清。一旦完成(用LC/MS分析確定)，將反應(yīng)物濃縮，并與乙腈共沸千燥。不用進(jìn)一步純化。將3，4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-羧酸(1.27g;6.6mmol;1.2當(dāng)量)和HATU(3.12g;8.22mmol;1.5當(dāng)量)溶于NMP(IOml)和DIEA(2.1g;2.7ml;16.4mmol;3eq)中。攪拌溶液30分鐘。一批加入含有粗(3S，4R)-叔丁基-4-氨基-3-疊氮基哌啶-1-羧酸酯(1.3g;5.5mmol)的NMP溶液。用LC/MS和TLC(50。/。EtOAc/Hex)監(jiān)控反應(yīng)一茚三酮染色。反應(yīng)物用EtOAc稀釋，先后用水(x2)和鹽水洗滌。經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾，濃縮至油。通過(guò)快速柱色譜(20%-50%EtOAc/Hex)純化化合物。對(duì)于d6H22Cl2N603的LC/MS(ES+)(M國(guó)H):417,419。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、和C3-6環(huán)烷基；其中R1可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或環(huán)丙基取代；R2選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；⑵渲衋是0～2的C1-4烷基S(O)a、和C3-6環(huán)烷基；其中R2可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或C3-6環(huán)烷基取代；R3選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、和C3-6環(huán)烷基；其中R3可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或C3-6環(huán)烷基取代；W是-O-、-N(R7)-或-C(R8)(R9)-；環(huán)A是碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選被選自R10的基團(tuán)取代；R4和R5選自下列組(i)R4和R5中的一個(gè)是氫，另一個(gè)選自疊氮基、氨基或雜環(huán)基；或(ii)R4和R5獨(dú)立地選自C1-6烷基或C1-6烷氧基；或(iii)R4和R5一起形成氧代、R11R12N-N＝或R13O-N＝；或(iv)R4和R5與它們所連接的碳一起形成3-6元碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述環(huán)可以任選與其它3-6元碳環(huán)或雜環(huán)螺稠合；其中在組(i)-(iv)任一項(xiàng)中的R4和R5可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R14取代；其中如果所述組(i)中的雜環(huán)基或組(iv)中的雜環(huán)含有-NH-部分，則氮可以任選被選自R15的基團(tuán)取代；R6是碳上的取代基，并且選自疊氮基、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、磺基、甲?；?、脲基、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲酰胺基、肼基羰基、N-羥基乙亞氨基、氨基(肟基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；?、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧羰基、C1-4烯基氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺?；，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基磺?；被驶?、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環(huán)基-R16-或雜環(huán)基-R17-；其中R6可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選被選自R19的基團(tuán)取代；m是0～4；其中R6的含義可以相同或不同；R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基；R11、R12和R13獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4烷?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧羰基、氨基甲?；-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧羰基、苯甲酰基和苯基磺?；?；或R11和R12與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基團(tuán)；其中R11、R12和R13可以獨(dú)立地在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R20取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選被選自R21的基團(tuán)取代；R14和R18獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、其中a是0～2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺?；被1-4烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基-R22-或雜環(huán)基-R23-；或者兩個(gè)R14或兩個(gè)R18可以一起形成亞甲基；其中R14和R18可以獨(dú)立地在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R24取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選被選自R25的基團(tuán)取代；R10、R15、R19、R21和R25獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧羰基、氨基甲?；-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；黄渲蠷10、R15、R19、R21和R25可以獨(dú)立地在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R31取代；R16、R17、R22和R23獨(dú)立地選自直接鍵、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)p-、-SO2N(R29)-或-N(R30)SO2-；其中R26、R27、R28、R29和R30獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基，p是0～2；R20、R24和R31獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；⒓谆?、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；⒓谆酋；?、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺?；-乙基氨磺?；，N-二甲基氨磺?；，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺?；?；條件是，所述化合物不是順式(±)-甲基2-(3-疊氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸酯；或順式(±)-2-(3-疊氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸。2.權(quán)利要求1所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R'是C"4坑基。3.權(quán)利要求1或2所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是鹵素。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W是鹵素。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W是-N(R、-;其中F^是氫。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A是噻唑基、苯并噻唑基或吡咬基。7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中114和115選自下列組(i)I^和RS的其中一個(gè)是氫，另一個(gè)選自疊氮基、氣基或雜環(huán)基；或(ii)R4和R5獨(dú)立地選自C"烷氧基；或(iii)R"和RS—起形成R130-N=;或(iv)R"和R5與它們所連接的碳一起形成3-6元雜環(huán)，其中所述環(huán)可以任選與其它3-6元碳環(huán)螺稠合；其中在組(i)-(iv)的任一項(xiàng)中的114和RS可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中R"是C^烷基；R"選自鹵素、氰基、Cw烷基或Cw烷氧基；或兩個(gè)R"可以一起形成亞甲基；其中R"和R"可以獨(dú)立地在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；R"選自鹵素、氰基、羥基和甲氧基。8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W是碳上的取代基，并且選自羧基，氨基曱?；?，CL4烷?；?，N-(d，4烷基)氨基甲酰基，N-(d-4烷氧基)氨基甲酖基，d-4烷氧羰基，d-4烯基氧基羰基，碳環(huán)基-R"-或雜環(huán)基-R17、其中W可以在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選被選自R19的基團(tuán)取代；R"和R"獨(dú)立地選自直接鍵和-N(R")C(0)-;其中R"是氫；R"是d-4烷氧基；R"選自Cw烷基；其中R"可以獨(dú)立地在碳上任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代；和R"是甲氡基。9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中m是l或2;其中116的含義可以相同或不同。10.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(I)其中W是甲基；R2是氯；R3是氯；W是-N(R、-，其中R7是氫；環(huán)A是噢唑-2-基、苯并蓬唑-2-基或吡啶-2-基;R"和RS選自下列組(i)R"和RS中的一個(gè)是氫，另一個(gè)選自疊氮基、氨基、咪唑-l-基、1，2，3-三唑-1-基、4醒甲基-l,2,3-三唑誦l誦基、4陽(yáng)氰基-l,2，3-三唑誦l-基、4-幾甲基-l，2，3-三唑-l-基、4-氰甲基-l，2,3-三唑-l-基、4-氟曱基-1，2,3-三唑-l-基、4-曱氧基甲基-l，2，3-三唑-l-基、4-氯-l，2，3-三唑-l-基、3-氯-1，2，4-三唑-l-基、4-溴-l，2，3-三唑-l-基或1，2，4-三唑-1-基；或(ii)R4和RS都是曱氧基；或(iii)R4和RS—起形成MeO-N=;或(iv)R"和R5與它們所連接的碳一起形成1,3-二氧戊環(huán)基、5-甲氧基-l，3-二噁烷基、5-乙氧基-l，3-二噁烷基、5-羥甲基-l，3-二噁烷基、5，5-二甲基-1，3-二噁烷基、5，7-二氧雜螺[2.51辛基、5-亞甲基-l，3-二噁烷基或1，3-二噁烷基；W是碳上的取代基，并且選自羧基、氨基甲?；⒓柞；⒁阴；?、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、N-(甲氧基)氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基曱?；-(l，3-二甲氧基丙-2-基)氨基甲酰基、N-(環(huán)丙基)氨基甲?；?、N-(l-甲氧基丙-2-基)氨基甲?；?、N-(l，3-二甲氧基-2-甲氧基甲基丙-2-基)氨基曱酰基、l-丙烯-3-基氧基羰基、N-(甲基)氨基曱?；?、1-甲氧基甲基咪喳-2-基、咪唑-2-基或1H-l-曱基-l，2，4-三唑-5-基。m是l或2;其中116的含義可以相同或不同。11.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(I)所述化合物選自4-乙跣基-2-(10國(guó)([(3，4畫(huà)二氯國(guó)5-甲基國(guó)lH國(guó)吡咯國(guó)2-基)羰基l氨基)-l，4-二氧雜國(guó)7-氮雜螺[4.5癸-7-基)-l，3-噻唑-5-羧酸；2-(l(H[(3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基氨基卜l，4-二氧雜-7-氮雜螺[4.5癸-7-基)-4-{[(2-甲氧基乙基)M羰基卜l，3-噻唑-5-羧酸；4-乙酰基-2-(11-{[(3，4-二氯-5-曱基-111-吡咯-2-基)羰基1氨基}-1，5-二氧雜-8-氮雜螺[5.5十一-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸；2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基)羰基氨基}-3，3-二曱氧基哌啶-1-基)-l，3-嚷唑-5-羧酸；2-[(3￡)-4-{1(3，4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基氨基)-3-(曱氧亞氨基)哌咬-l-基-4-(l-甲基-lH-l，2，4-三唑-5-基)-l，3-噢唑-5-羧酸；2-[(3E)-4-([(3，4-二氯-5-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基I氨基卜3-(甲氧亞氨基)哌啶-l-基j-4-(lH-咪唑-2-基)-l，3-噢唑-5-羧酸；2-((rel-3R，6r，llR)-ll-([(3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基]氨基)-3-甲氧基-l，5-二氧雜-8-氮雜螺[5.5]十一-8-基)-l，3-噻唑-5-羧酸；2陽(yáng)((rel-3S，6s，llR)-ll-((3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基)-3-甲氡基-l，5-二氧雜-8-氮雜螺[5.5H"—-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸；2-[(3S，4R)-4-([(3，4-二氯-5-曱基-lH-吡咯國(guó)2國(guó)基)羰基氨基)國(guó)3國(guó)(lH-l，2，3-三唑-l-基)哌啶-l-基-5-(乙氧羰基)-l,3-噻唑-4-羧酸；2隱((3S,4R)-3-(4-氯誦lH-l，2，3國(guó)三唑-l國(guó)基)-4-([(3，4國(guó)二氯-5-甲基陽(yáng)lH-吡咯-2國(guó)基)羰基1氨基}哌啶-1-基)-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基羰基}-1，3-噻唑-5-羧酸；或2曙[(3S，4R)-4-([(3，4-二氯-5-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基l氨基卜3-(lH-l，2,3-三唑-l-基)哌啶-l-基]-N-甲氧基-1，3-苯并噻唑-7-甲酰胺。12.制備權(quán)利要求1所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括方法a)對(duì)于其中W是-C(RS)(R9)-的式(I)化合物；將式(II)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物其中Ra是氰基，Rb是二曱基氨基或二乙基氨基；或Ra和Rb獨(dú)立地選自Q-4烷硫基；或Ra和Rb—起形成l，3-二硫雜環(huán)己烷基或l，3-二硫雜環(huán)戊烷基；或方法b)對(duì)于其中W是-O-的式(I)的化合物；使式(III)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或方法c)對(duì)于其中W是-N(R、-的式(I)化合物；使式(V)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(V)與式(IV)化合物或其活化酸衍生物反應(yīng)；或方法d)對(duì)于其中W是-C(RS)(R9)-的式(I)化合物；使式(VI)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(VI)其中L是可置換基團(tuán)；與式(VII)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(VII)或方法e)對(duì)于其中W是-C(RS)(R"的-式(I)化合物；使式(VIH)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中M是有機(jī)金屬基團(tuán)；與式(IX)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中L是可置換基團(tuán)；或方法f)使式(X)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>與式pa)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中d是可置換基團(tuán)；或方法g)對(duì)于其中1^和RS—起形成R"R^N-N-或R"0-N-的式(I)化合物，使其中!^和r5—起形成氧代的式(i)化合物與式r"r"N-NH2或r^o-NH2的胺反應(yīng)；或方法h)對(duì)于式(i)化合物，其中R"和r5與它們所連接的碳一起形成選自1，3-二氧戊環(huán)-2-基或1，3-二噁烷-2-基的雜環(huán)，使其中R"和rS—起形成氧代的式(I)化合物與1，2-二羥基乙烷或l，3-二羥基丙烷反應(yīng)；然后如果需要或希望的話，進(jìn)行下列i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)除去任何保護(hù)基；iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽。13.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。14.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥物。15.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥幸种萍?xì)菌DNA促旋酶和/或局部異構(gòu)酶IV。16.用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥幸种萍?xì)菌DNA促旋酶和/或局部異構(gòu)酶IV的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。17.在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏幸种萍?xì)菌DNA促旋酶和/或局部異構(gòu)酶IV的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明描述了式(I)的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。還描述了它們的制備方法、包含它們的藥物組合物、它們作為藥物的用途和它們?cè)谥委熂?xì)菌感染中的用途。文檔編號(hào)A61P31/00GK101558066SQ200780038135公開(kāi)日2009年10月14日申請(qǐng)日期2007年8月16日優(yōu)先權(quán)日2006年8月17日發(fā)明者G·S·巴薩拉布,K·G·赫爾,P·希爾申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司