專利名稱：：普拉格雷的制品的制作方法普拉格雷的制品發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及普拉格雷，一種瘞吩并吡咬血小板聚集抑制劑的制品。發(fā)明背景噻吩并吡啶例如噻氯吡啶和氯吡格雷(作為Sanofi-AventisS.A的注冊商標(biāo)Plavix⑧或Iscover⑧銷售)已用于治療血松形成。普拉格雷是下一代的瘞吩并吡啶，目前正在對其進行治療或預(yù)防血栓形成和/或相關(guān)疾病的臨床研究，其中所述治療或預(yù)防包括作為透皮冠狀動脈介入性治療方法的附屬物。美國專利6，688，468B2公開了使用去氧劑以增加藥物的穩(wěn)定性和有效期。長時間地將普拉格雷暴露于空氣和/或濕氣中會導(dǎo)致一定的與穩(wěn)定性相聯(lián)系的降解并進一步導(dǎo)致更短的有效期。以前，包括瓶的容器在惰性氣氛下裝入片劑、嚢形片、膠嚢。瓶可用常規(guī)的氣體惰化。然而，通常常規(guī)的氣體惰化瓶難以適用標(biāo)準的高速瓶包裝線并得到在瓶中所需的最低的氧濃度。因此，需要用于包裝普拉格雷和其它空氣和/或濕氣敏感藥物活性劑的方法以在容器中達到所需的最低氧濃度，并可在標(biāo)準高速瓶包裝線上操作。在容器的頂部空間達到所需的最低氧濃度將轉(zhuǎn)換為改善普拉格雷和其它空氣和/或濕氣敏感性藥物活性劑的穩(wěn)定性和有效期。發(fā)明概述本發(fā)明涉及制品，包含在正液化氣體壓力下包裝在空氣和/或濕氣不能透過的容器中的普拉格雷或?qū)諝夂?或濕氣敏感的藥物活性劑的片劑、嚢形片、膠嚢或其它固體劑型。本發(fā)明提供普拉格雷的制品，其包含在正液化氣體壓力下包裝在空氣和/或濕氣不能透過的容器中的普拉格雷的片劑、嚢形片、膠嚢或其它固體劑型。本發(fā)明涉及改善普拉格雷的片劑、嚢形片、膠嚢或其它固體劑型的穩(wěn)定性的方法，其包括以下步驟a.將普拉格雷的片劑、嚢形片、膠囊或其它固體劑型置于空氣和/或濕氣不能透過的瓶中；b.任選地加入干燥劑；c.4壬選地加入去氧劑；d.加入液氮；并e.在正液氮壓力下密封空氣和/或濕氣不能透過的瓶。本發(fā)明涉及改善普拉格雷的片劑、囊形片、膠嚢或其它固體劑型的有效期的方法，包括步驟a.將普拉格雷的片劑、嚢形片、膠嚢或其它固體劑型置于空氣和/或濕氣不能透過的容器中；b.任選地加入干燥劑；c.任選地加入去氧劑；d.加入液氮；并e.在正液氮壓力下密封空氣和/或濕氣不能透過的容器。本發(fā)明提供了普拉格雷的片劑、嚢形片、膠嚢或其它固體劑型的制備方法，該普拉格雷的固體劑型含有大約5mg到大約10mg的普拉格雷，包括以下步驟a.將普拉格雷的片劑、嚢形片、膠嚢或其它固體劑型置于空氣和/或濕氣不能透過的瓶中；b.任選地加入干燥劑；c.^f壬選地加入去氧劑；d.加入液氮；并e.在正液氮壓力下密封空氣和/或濕氣不能透過的瓶。本發(fā)明涉及制備普拉格雷的方法，其包括將普拉格雷片劑、嚢形片、膠嚢或普拉格雷的其它固體劑型在正液氮壓力下包裝于空氣和/或濕氣不能透過的容器中，每一劑型的每一普拉格雷的片、嚢形片、膠嚢或其它固體劑型包含大約5mg到大約10mg的堿當(dāng)量，該方法包括以下步驟a.將普拉格雷的片劑、嚢形片、膠嚢或其它固體劑型置于空氣和/或濕氣不能透過的容器中；b.力口入液氮；c.任選加入干燥劑；d.任選加入去氧劑；并e.在正液氮壓力下密封瓶。本發(fā)明涉及制備普拉格雷的方法，其包括以下步驟a.將普拉格雷的片劑、嚢形片、膠嚢或其它固體劑型置于空氣和/或濕氣不能透過的容器中；b.加入液氮；并c.在正液氮壓力下密封空氣和/或濕氣不能透過的容器。本發(fā)明涉及普拉格雷的制品，包括將普拉格雷片劑、嚢形片、膠嚢或普拉格雷的其它固體劑型在正液氮壓力下包裝在空氣和/或濕氣不能透過的容器中，每一劑型的每一普拉格雷的片、嚢形片、膠嚢或其它固體劑型包含大約5mg到大約60mg的堿當(dāng)量。本發(fā)明涉及普拉格雷的制品，包括將普拉格雷片劑、嚢形片、膠嚢或普拉格雷的其它固體劑型在正液氮壓力下包裝在空氣和/或濕氣不能透過的容器中，每一劑型的每一普拉格雷的片、嚢形片、膠嚢或其它固體劑型包含大約5mg到大約10mg的堿當(dāng)量，其中所述的容器是瓶，和/或其中在瓶中頂部空間的氧含量小于5%，并優(yōu)選小于4%。本發(fā)明涉及藥盒，包含在正液氮壓力下包裝于空氣和/或濕氣不能透過形片、膠嚢或其它固體劑型。在本文中使用的術(shù)語"普拉格雷"表示式I的化合物的鹽酸鹽、堿或其混合物。在本文中使用的術(shù)語"堿當(dāng)量"是如果包裝為HC1鹽，為每一普拉格雷的片、嚢形片、膠嚢或其它固體劑型的堿形式的摩爾當(dāng)量數(shù)的普拉格雷的量。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠做出這樣的轉(zhuǎn)換且樣品當(dāng)量數(shù)示于實施例中。在本文中使用的術(shù)語"其它固體劑型"包括快速崩解、快速溶解、快速釋放或其它批準的或可批準的普拉格雷的固體制劑(包括諸如凍干制劑的半固體物)。制備所述的固體制劑的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。術(shù)語"噴嘴到瓶蓋的距離，，表示沿著移動流7jC作業(yè)線從液氮灌注噴嘴的底部到瓶開口的頂部的距離。如果這一距離太遠，液氮會在進入容器置換氧氣前蒸發(fā)或會低效率地置換氧氣。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠調(diào)節(jié)從噴嘴到瓶蓋的距離以實現(xiàn)在將液氮加入容器并置換氧氣的過程中提高的效率。術(shù)語"噴嘴到加蓋的距離"表示從液氮灌注噴嘴到將瓶蓋加到容器并然后引導(dǎo)密封的點的距離。如果這一距離太長，瓶會開始重新獲得起始時被置換的氧氣。如果這一距離太短，那么容器(尤其是塑料瓶)會過度加壓并具有脹大的外觀。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠調(diào)節(jié)從噴嘴到加蓋的距離和/或液氮灌注速率以實現(xiàn)在填充和封蓋過程中提高的效率并避免過度加壓的瓶。在本文中使用的短語"空氣和/或濕氣不能透過的容器"表示對空氣和/或濕氣的透過有阻力的容器?？諝夂?或濕氣不能透過的容器的實例包括瓶，優(yōu)選含有HDPE(高密度聚乙烯)或與抗氧氣透過層諸如EVOH(乙烯-乙烯醇共聚物)相連接的聚乙烯的多層瓶。其它適宜的多層瓶可使用諸如"COC"或"COP"(環(huán)烯爛共聚物-COC，環(huán)烯烴聚合物-COP)的聚合物與抗氧氣透過層諸如尼龍層制備。這些多層瓶可由兩層或多層組成并可有其它的附件以提高瓶自身的粘附力和結(jié)構(gòu)完整性。對空氣和/或濕氣有高阻力的瓶通常被稱為屏障瓶并像這樣做廣告與銷售。對空氣和/或濕氣的透過有阻力的玻璃和鋁質(zhì)容器也在"空氣和/或濕氣不能透過的容器"的含義內(nèi)。主要的要求是容器，優(yōu)選瓶能夠用引導(dǎo)箔片封口或其它適宜的手段充分密封以使得到的包裝具有防止空氣和/或濕氣透過的能力。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道絕對的對空氣和/或濕氣的不透性或許是困難的和/或?qū)崿F(xiàn)是不切實際的。短語"空氣和/或濕氣不能透過的容器"基于本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識比較地使用，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道達到。最優(yōu)選的容器是瓶。最優(yōu)選的瓶是屏障瓶。最優(yōu)選的屏障瓶是玻璃瓶或多層瓶。由HDPE/EVOH/HDPE組成任選具有添加層的多層^&于低濕氣和低氧氣透過性的程度而最優(yōu)選，且因為這些瓶不像玻璃瓶一樣易碎并不像鋁質(zhì)瓶一樣可以容易地引導(dǎo)密封。在本文中使用的短語"正液化氣體壓力，，表示使用包括液氮、液氬、液氦和液體二氧化碳的液化氣體。當(dāng)加入到容器中時這些液化氣體膨脹并通過置換容器中的空氣減少在容器中的氧氣水平。最優(yōu)選的本發(fā)明的實際應(yīng)用的液化氣體是液氮。在本文中使用的短語"正液氮壓力"表示圍繞瓶中的普拉格雷片劑、嚢形片、膠嚢或其它固體劑型的空間體積基本上、幾乎或盡可能實際完全地用氣體液氮(通過蒸發(fā)從液氮得到氣體氮)填充并及時封蓋以保持液氮膨脹的置換效果(正壓力)。因此，術(shù)語"在正液氮壓力下"表示包括但不限于密封與封蓋的瓶的包裝在整體地或部分地從加入液氮的膨脹獲得的氣態(tài)氮的氣氛下進行。在包裝過程期間利用液氮提供對本發(fā)明的實踐必需的正液氮壓力。優(yōu)選地，屏障瓶(l)裝入普拉格雷，(2)任選地裝入干燥劑，(3)加入適宜量的液氮，并(4)在氣體液氮的氣氛(覆蓋層)下密封和/或封蓋(以那一順序)以使瓶的頂部空間含有顯著優(yōu)勢的從液氮獲得的氣體氮。更優(yōu)選地，屏障瓶(l)裝入普拉格雷，(2)任選地裝入干燥劑，(3)任選地裝入去氧劑，(4)加入適宜量的液氮，并(5)在氣體液氮的氣氛(覆蓋層)下密封和/或封蓋(以那一順序)以使瓶的頂部空間含有顯著優(yōu)勢的從液氮得到的氣體氮。液氮是在填充和密封/封蓋過程期間及以后通過膨脹(大約700倍)實現(xiàn)更加完全的空氣和/或濕氣的置換所必需的。更加優(yōu)選地，屏障瓶可用液氮凈化且在正液氮壓力下(從液氮得到的覆蓋層氣體氮)加入普拉格雷的固體制劑，接著加入任選的干燥劑，加入任選的去氧劑，并接著在從液氮獲得的氣體氮的正壓力下密封并封蓋。同樣優(yōu)選包括填充、密封和封蓋的包裝在合理的時間限度內(nèi)完成以維持通過液氮的對氧的置換。在加入液氮后合理的包裝時間從幾秒鐘到幾分鐘，但更優(yōu)選從幾秒鐘到少于15秒鐘，并通常取決于瓶容量和容量影響液氮量揮發(fā)的能力和加入液氮的量和/或程度。在包裝(包括密封)后由于加溫導(dǎo)致的液氮的膨脹(溫度平衡)瓶可有輕微的膨脹(取決于具體的瓶的剛度)。這類的由液氮膨脹導(dǎo)致的膨脹的瓶在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？梢杂斜匾刂埔旱牧恳允固畛錃怏w的瓶不膨脹或不被加壓到影響進一步包裝、集裝箱運輸或貯藏操作的程度。正液氮壓力有助于確保氣壓梯度并不利于和最小化空氣和/或濕氣進入到瓶中，因此證明本發(fā)明的益處。在過去，瓶在惰性氣氛下裝入片劑、嚢形片或膠嚢。瓶可使用非液化氣體惰化，但通常難以將這一方法適用到標(biāo)準的高速瓶包裝線上以在瓶中獲得所需的最小氧濃度。例如表l顯示在傳統(tǒng)的除了液氮加入裝置外還配置有氮氣隧道(由不銹鋼外殼組成以用瓶覆蓋填充帶并含有輸送液氮的穿孔)的填充線上進行的一些包裝試驗。表1-與液氮加入裝置相連接的氣體氮隧道VBS參數(shù)瓶信息液氮遞送裝置生產(chǎn)線速度噴嘴到壓蓋機的時間延遲氮氣隨道和蓋吹掃(開/關(guān))氧氣含量％<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>與液氮加入裝置相連接的氮氣隧道的操作導(dǎo)致在瓶中較單獨使用液氮更高的氧氣值(在隨后的封蓋和引導(dǎo)密封后)。這些結(jié)果與更早單獨用氣體(周圍的)氮氣隧道試驗相一致，這證明在密封瓶中達到小于10%的氧氣濃度的困難性。基于這些研究，申請人推斷試圖用周圍的(規(guī)則的)氣體氮或其它周圍的惰性氣體在瓶的頂部空間置換氧氣將需要利用更慢的的生產(chǎn)速度，導(dǎo)致較瓶頂部空間中氧氣較不充分的置換，并另外可需要換擋裝置以將惰性氣體引入到瓶的較低部分以置換瓶中含有的氧氣。此外，在封蓋和引導(dǎo)密封操作期間需要的和/或產(chǎn)生的熱會有可能導(dǎo)致來自瓶的周圍的惰性氣體(例如周圍的氮氣)的置換，而不是更冷的液氮。因此，本發(fā)明利用了同周圍惰性氣體相比更冷和更加可膨脹的液態(tài)氣體，尤其是液氮的優(yōu)點。申請人發(fā)現(xiàn)使用液氮是更加有效的置換空氣和/或濕氣的方法并因此改善普拉格雷的穩(wěn)定性和有效期。因為在引入到瓶中并加熱到周圍條件后液氮膨脹到大約700倍它的體積，所以使用液氮是優(yōu)選的且是置換在正常瓶頂端部分中含有的空氣的有利的手段。液氮的膨脹可非常有效的降低在包裝結(jié)構(gòu)中的氧氣濃度。本發(fā)明的一個實施方案是包含普M雷的藥物制劑，其中普拉格雷的片劑、嚢形片或膠嚢在正液氮壓力或大氣壓下被包裝在屏障瓶中。本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案是在正液氮壓力下在多層瓶中包裝普拉格雷的片劑、嚢形片或膠嚢，多層瓶諸如例如是由一層或多層的HDPE、EVOH、COC、COP或尼龍制成的或包覆的瓶。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將普拉格雷的片劑、嚢形片或膠嚢包裝在含有干燥劑的屏障瓶中并在正液氮下密封/封蓋。在另一個實施方案中，將普拉格雷的片劑、嚢形片或膠嚢包裝在含有干燥劑和去氧劑的屏障瓶中，其中所述的瓶在正液氮壓力下密封/封蓋。普拉格雷的固體口服劑型可使用不同的本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的可藥用賦形劑制備。優(yōu)選地，一種或多種賦形劑各自選自如下種類a.諸如但不限于甘露醇、乳糖一7jc合物、預(yù)膠化淀粉或微晶纖維素的稀釋劑。b.諸如但不限于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素或羧曱基淀粉鈉的崩解劑。c.包括但不局限于羥丙基曱基纖維素和羥丙基纖維素的粘合劑。對于片劑應(yīng)用，也推薦諸如但不局限于硬脂酸鎂、硬脂酸和甘油二十二烷酸酯的潤滑劑。如果生產(chǎn)片劑，通常需要薄膜包衣所得的片以提供藥學(xué)上可接受的外觀并使所述的片劑容易吞服。商業(yè)供應(yīng)商例如ColorconInc.(USA)生產(chǎn)多種含有在側(cè)通風(fēng)包衣鍋中可與水混合并噴霧到片劑上的聚合物、成形劑和色素的薄膜包衣系統(tǒng)。特別優(yōu)選的系統(tǒng)為以O(shè)padryII(ColorconInc)為名銷售的產(chǎn)品。Colorcon薄膜包衣系統(tǒng)(含有另外的乳糖一水合物)在薄膜包衣的具有凹入圖案的片劑中尤其有用。普拉格雷可以與一種或多種上述的賦形劑混合并填充到膠嚢中或壓縮成片劑或嚢形片。本領(lǐng)域技術(shù)人員無需過度實驗用在本文中公開的賦形劑能夠加工普拉格雷以得到所需的片劑、嚢形片或膠嚢的物理或(惰性成分)組成特性。為了改善流動特性，可能需要使混合物通過輥壓機或相當(dāng)?shù)脑O(shè)備以產(chǎn)生更加可流動的物料。由于普拉格雷的穩(wěn)定性特性(對水解和氧化的敏感性)，不推薦某些賦形劑-最值得注意的是聚維酮和交聚維酮(通常含有微量過氧化物)和制備方法(例如濕法制粒)。在正液氮壓力下進行屏障瓶包裝，任選地包括有效的干燥劑，其是有利的并對問題的解決具有吸引力。有任選的干燥劑和任選的去氧劑的屏障瓶包裝對患者和保健醫(yī)療提供者是方便的，且這些包裝可從許多材料制備。最一般地，從多層制備瓶以產(chǎn)生具有所需的處理與透過特性的完善的瓶。常規(guī)的HDPE瓶具有優(yōu)秀的濕氣阻力，但對氧氣完全可透過。加入EVOH的中間層使其具有對氧氣透過進入到最后的屏障瓶具有極好的阻力。由HDPE/EVOH/HDPE(任選地具有其它的添加劑或?qū)?組成的適宜的屏障瓶可從包括SunocoProductsCompany(Hartsville,SC，USA)、AlcanPackagingAmericas(Coopersburg，PA,USA)和TakemotoYohkiCo"LTD.(Tokyo,Japan)的瓶供應(yīng)商處獲得。在將固體劑型填充到優(yōu)選地含有兩層或更多層的高度障礙材料(HDPE/EVOH/HDPE)的瓶中后可以將適宜的干燥劑加到瓶中并接著加入液氮。然后將瓶蓋優(yōu)選地用具有對濕氣和氧氣低通透性的引導(dǎo)密封箔加到瓶上。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠用最少的實驗進行上述操作，包括確定適宜的必須用于引導(dǎo)密封的能量設(shè)置并且保持正液氮氣氛。許多干燥劑能夠與藥物產(chǎn)品一起使用(硅膠、活性炭、粘土、分子篩等)，但這些材料控制包裝頂端部分中相對濕度(RH)的能力會大大不同。已發(fā)現(xiàn)例如分子篩的干燥劑材料尤其有用，因為如果使用足夠的量它能夠保持瓶的RH含量低于10%并因此會是用于與普拉格雷包裝一起使用的優(yōu)選的干燥劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠用最少的實驗確定用于瓶中的片數(shù)的干燥劑的足夠的量及特定的有效期。去氧劑可用作降低引起降解產(chǎn)物的氧氣水平的額外的措施。包裝在藥嚢、藥筒或藥罐形式中的去氧劑可用于實踐本發(fā)明。去氧劑的實例包括但不局卩艮于Ageless(MitsubishiGasCorporationofJapan)和PharmakeepTM(MitsubishiGasCorporationofJapan)。由于普拉格雷的濕氣靈敏性，優(yōu)選的去氧劑在低相對濕度下具有活性。在上述去氧劑中，優(yōu)選PharmakeepTM,因為它在廣泛不同的相對濕度(包括對于含有普扭格雷的包裝優(yōu)選的低濕度)具有良好的活性。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定對于所需的貯藏時間期間及對于瓶的大小和使用的片劑或膠嚢數(shù)來說可有效地保持氧氣水平在特定的限度以下的必需的去氧劑的適宜的量。例如，美國專利6,688,468B2教導(dǎo)了計算對于瓶大小和對于所需的貯藏期間必需的去氧劑的適宜量的方法。能夠通過不同的手段實現(xiàn)將正液氮氣氛(環(huán)境)引入到含有普拉格雷和任選的干燥劑和/或抗氧劑的屏障瓶中。在一個例子中，可將液氮遞送裝置放置在瓶填充線上以正好在封蓋點前將液氮引入到含有固體制劑的屏障瓶中(包括任選的干燥劑和/或去氧劑)。通過控制通過液氮遞送裝置遞送的液氮的體積，可以從瓶中置換含有氧氣的氣氛。這一作用通過用正氮氣壓力(來源于液氮)填充頂端部分有效地降低含有普拉格雷制劑、任選的干燥劑和/或去氧劑的瓶的氧含量。液氮遞送裝置的實例是能夠從VBSInc，USA得到的UltraDoserTM1020injectionsystem。其它液氮遞送裝置可從其它的將液氮引入到屏障瓶中的優(yōu)選的方式為正好在封蓋位置前將控制量的液氮注入到屏障瓶中。由于氣體加熱和膨脹，通過置換有效地減少氧氣。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠設(shè)置填充機器/系統(tǒng)以使得整個固體劑型填充過程，任選的干燥劑填充，任選的去氧劑填充，封蓋和密封瓶的過程在液氮氣氛下進行以達到正液氮壓力。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道在加工過程中執(zhí)行某些步驟的順序除了在正液氮氣氛下密封/封蓋瓶的步驟外可互換。例如，整個過程可在正液氮氣氛下進行。加入普拉格雷、任選的干燥劑和任選的去氧劑的步驟可在正液氮壓力下在用(加入)液氮凈化和密封瓶前以任何順序進行。使用去氧劑有可能允許使用非屏障瓶(即氧氣可透過的容器，例如低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯和聚碳酸酯容器)是本發(fā)明的實施方案，但優(yōu)選如在本文中敘述的屏障瓶與干燥劑和/或去氧劑一起使用以有效地降^氐氧氣和濕氣含量。包括年齡(貯藏時間長度)、包裝和貯藏制中，例如溫度和相對濕度的因素可影響普拉格雷的原料藥、片劑、膠囊或嚢形片的穩(wěn)定性。適當(dāng)?shù)陌b和貯藏條件確保延長的有效期(由于降到最低的氧氣(<5%)和濕氣含量)，在有效期期間片劑、嚢形片或膠嚢的效力更可能在推薦的和/或批準的質(zhì)量標(biāo)準限度內(nèi)并因此確保施給患者施用的片劑、嚢形片或膠嚢的化學(xué)和藥效的完整性。具體地，現(xiàn)已知道貯藏的含有式I化合物的片劑既通過水解也通過氧化途徑降解。同樣相信在這些降解途徑之間有交互作用，其中在一種途徑中某些步驟的中間體或產(chǎn)物可相互轉(zhuǎn)化或被產(chǎn)物(或中間體)、源于環(huán)境或其它途徑的空氣或濕氣的濃度所動力學(xué)加速或阻礙。雖然降解機制尚不完全清楚，可能的降解途徑示于下面的圖1中。圖1發(fā)明人測定了分類為OXTP1和OXTP2的水解降解產(chǎn)物，連同分別分類為二酮和HYTP的氧化降解產(chǎn)物。其它微量的產(chǎn)物包括如圖1中所示的一批定義不明確或和/或未知的稱之為"后期洗脫雜質(zhì)"(LEI)的后期洗脫降解產(chǎn)物。發(fā)明人在控制的溫度和濕度條件下使用在本文所述的包裝方法通過隨著時間多艮蹤這些降解產(chǎn)物的量發(fā)現(xiàn)了改善的包裝方法。理想的包裝方法可最小化在一段更長的時間段所有降解產(chǎn)物的形成。然而，由于降解途徑的相互作用及在降解產(chǎn)物和途徑間的相互轉(zhuǎn)化，下一個最大的可能H現(xiàn)一種在效力方面能隨著時間給予最小變化的包裝。換句話說，優(yōu)選的目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)一種包裝，其能夠在一段時間內(nèi)j吏得降解產(chǎn)物即使不是全部也是最大量地在組分中得到降低，由此滿足尚未得到滿足的需要。發(fā)明人已實現(xiàn)了總體降低雜質(zhì)從而提供改善的穩(wěn)定性和較長的有效期的目標(biāo)。本發(fā)明另外的益處是減少LEI，s的形成，其中所述的LEI，s是不太明確的或未知的、未表征特征并沒有設(shè)置具體的限度。發(fā)明人對比了包裝材料和方法對含有普拉格雷的藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性的影響。所比較的材料和方法包括(1)液氮惰化的含有25片片劑的50mlHDPE瓶及含有0.6g硅膠和0.4g碳的組合干燥劑包；(2)供給為藥罐的液氮惰化的含有30片片劑和2g分子篩干燥劑的75ml屏障瓶并用液氮惰化；各包裝結(jié)構(gòu)的全面的包裝說明和結(jié)果如下所述。如上所述，將含有10mg普拉格雷的片劑置于兩個分離的瓶結(jié)構(gòu)中。然后將瓶放置于具有如下條件的控制的環(huán)境室中6個月在60%相對濕度下的25。C，在65。/。相對濕度下的30。C，和在75%相對濕度下的40。C。將樣品交付化學(xué)分析以評價在效力、總相關(guān)物質(zhì)(TRS)、OXTPl、OXTP2、二酮、HYTP和LEI方面的變化。從這兩個瓶結(jié)構(gòu)得到的數(shù)據(jù)列于如下的表2中。表2-瓶研究(HDPE對屏障瓶)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>瓶尺寸/計數(shù)1-75mL(A)/30-液氮惰化，(A)-AlcanBarrier(HDPE/EVOH/HDPE)2-50mLwHDPE/25TRS-ICH-在此值中僅僅包括>0.10%的雜質(zhì)采用新的LE1法，一般地導(dǎo)致比通過先前的方法分析低25-50%。表2表明與分子篩干燥劑一起貯藏在液氮惰化的屏障瓶(A)中的片劑的效力(瓶尺寸/數(shù)l)一般地比在常規(guī)的氣氛條件下包裝的HDPE瓶中l(wèi)i藏的片劑高(瓶尺寸/數(shù)2)。這對大多數(shù)貯藏條件(25。C，60%相對濕度、30°C,65%相對濕度和40°C,75%相對濕度)在六個月的時間點都是成立的。同樣，通過在用液氮惰化并^^有與更常規(guī)包裝組分相關(guān)的分子篩干燥劑的屏障瓶中(有硅膠和碳的標(biāo)準HDPE瓶)包裝片劑減少相關(guān)物質(zhì)的形成。這對每一種貯藏條件(25°C，60%相對濕度、30°C,65%相對濕度和40°C，75%相對濕度)都是成立的。隨著分析方法繼續(xù)改進，繼續(xù)闡明包裝對這些LEI，s的影響。一般來說，含有攻擊性干燥劑并用液氮惰化的屏障瓶的改善的包裝表現(xiàn)出具有積極影響并減少這些LEI的形成。使用三種不同的屏障瓶和標(biāo)準的HDPE瓶將空瓶在液氮惰化下填充和封蓋。以代表性的間隔測量這些空瓶的氧氣含量以確定貯藏時間和條件對每一瓶類型的頂部空間中的氧氣濃度的影響。代表性的結(jié)果列于下面的表3中表3在指示的時間點在頂部空間中的氧氣百分含量<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>屏障瓶來源(A)畫AleanPackagingAmericas(Coopersburg，PA，USA);O-Owens-IllinoisCorporationUSA;和(S)-SunocoProductsCompany(Hartsville，SC，USA)。數(shù)據(jù)表明HDPE瓶不能隨著時間保持低氧環(huán)境，因此不鼓勵使用有惰化氣氛的這種類型的瓶。研究證實三種屏障瓶的每種能夠在隨后的環(huán)境室中的貯藏期間保持低氧環(huán)境(小于5%)。為了證明在不同的穩(wěn)定性條件下貯藏期間屏障瓶在包裝頂部空間中保持低氧環(huán)境的能力，在包括25。C,60%相對濕度、30°C,65%相對濕度和40°C,75%相對濕度的不同的環(huán)境條件下在移出穩(wěn)定性室后在不同的時間點采集代表性包裝的樣品。結(jié)果呈現(xiàn)在下面的表4中。表4-在環(huán)境室中貯藏期間屏障瓶的氧含量<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>瓶尺寸/計數(shù)1-10nig-90mL屏障瓶(A)/30-用液氮惰化，2-10mg-90mL屏障瓶(A)/90-用液氮惰化(A)-AleanCorporation,USA上述數(shù)據(jù)表明適宜的使用液氮惰化的屏障瓶能夠在代表性的ICH環(huán)境和加速貯藏條件下在延長的貯藏期限后保持j氐氧氣環(huán)境。在瓶頂部空間的氧氣水平似乎大約維持在初始值，這證明最小量的氧氣透過這些在正液氮壓力下包裝的完整的屏障瓶。利用本發(fā)明的優(yōu)選的方法涉及制備藥物包裝，該包裝包含在屏障瓶中在正液氮壓力下加工的普拉格雷作為活性成分的片劑、嚢形片或膠嚢。屏障瓶可常規(guī)地用不同數(shù)量的片劑和任選地干燥劑填充以降低包裝頂部空間的RH并到包裝打開和施用為止保持包裝完整地分發(fā)給患者。一般地，片劑、囊形片或膠嚢可含有1到20mg的普拉格雷堿當(dāng)量。優(yōu)選地，片劑、嚢形片或膠嚢可含有5到15mg的普拉格雷堿當(dāng)量。更加優(yōu)選地，片劑、嚢形片或膠嚢含有5mg、7.5mg或10mg的普拉格雷堿當(dāng)量。下述方法/實施例是對實踐本發(fā)明有用的制造片劑、嚢形片或膠嚢的例證說明，其并不意欲以任何方式限制本發(fā)明的范圍。應(yīng)當(dāng)理解然后將這樣制造的片劑、嚢形片或膠嚢在正液氮壓力下包裝在任選地含有干燥劑和/或去氧劑的屏障瓶中。制備式I的化合物的方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，已經(jīng)在包括美國專利6，693,115B2的文獻中敘述。實施例下面的實施例意欲進一步舉例說明本發(fā)明，但不試圖限制本發(fā)明的范圍。實施例1將普拉格雷HCl鹽(10.98mg相當(dāng)于10mg堿)、甘露醇、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合，然后用輥壓機碾壓以產(chǎn)生顆粒。向所產(chǎn)生顆粒中加入另外的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂，混合并壓制所述材料以形成大約175mg到大約250mg重的片劑。將OpadrylI⑧米色涂膜混合物加入到水中，然后在側(cè)面通風(fēng)包衣鍋中噴涂到這些片劑上。然后在屏障瓶中將片劑與分子篩干燥劑包裝，然后用例如液氮的液化氣體惰化，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法封蓋并然后密封。下表表示一些已經(jīng)成功地用于液氮惰化瓶的代表性參數(shù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>使用表5中描述的參數(shù)，制備全部九個包裝，不同的制劑(每一計數(shù)三批)達到如表6所示的氧氣濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>然后將片劑、嚢形片或膠嚢置于箱子中用于貯藏和/或^:。實施例2將普拉格雷11(:1鹽(5.4911^相當(dāng)于511^>^)、甘露醇、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合，然后用輥壓機碾壓以產(chǎn)生顆粒。向所產(chǎn)生顆粒中加入另外的交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、微晶纖維素和石更脂酸鎂，混合并壓制所述材料以形成大約125mg到大約250mg重的片劑。將OpadrylI⑧米色薄膜包衣混合物加入到水中，然后在側(cè)面通風(fēng)包衣鍋中噴涂到這些片劑上。然后在屏障瓶中將片劑與分子篩干燥劑包裝，并然后用例如液氮的液化氣體惰化，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法封蓋并然后密封。下表表示一些已經(jīng)成功地用液氮惰化的瓶的代表性的參數(shù)。表7-液氮惰化-普拉格雷5mg片劑片/瓶瓶尺寸(溢流能力)分子篩的量液氮噴嘴1加入持續(xù)時間i從噴嘴到瓶蓋的距離生產(chǎn)線速度從噴嘴到封蓋的距離4卯mLHFD38-44millisec~1/2inch~37ft/min~7ft30卯mL2gHFD55-70millisec~1/2inch~37ft/min~3ft90卯mL3gHFD62-75millisec~1/2inch~37ft/min~2ft用VBSUltradoserTMLiquidNitrogenInjectionSystem(CryotechVBSInternational)控制液氮力口入。HFD-高流動分散使用表7中描述的參數(shù)，制備全部九個包裝，不同的制劑(每一計數(shù)三批)達到下面的氧氣濃度。表8-液氮惰化-達到的氧氣濃度同5mg堿相當(dāng)?shù)钠绽窭譎Cl鹽片劑包裝組分片/瓶分子篩的量氧氣濃度4片2g<5%30片2g<2.5%90片3g<4.5%然后將片劑、嚢形片或膠囊置于箱子中用于貯藏和/或航運。實施例3將普拉格雷HC1鹽(8.24mg相當(dāng)于7.5mg堿)、甘露醇、羥丙基曱基纖維素、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合，然后用輥壓機碾壓以產(chǎn)生顆粒。向所產(chǎn)生顆粒中加入另外的交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂，混合并壓制所述材料以形成大約125mg到大約250mg重的片劑。將OpadrylI⑧米色薄膜包衣混合物加入到水中，然后在側(cè)面通風(fēng)包衣過中噴涂到這些片劑上。然后在屏障瓶中將片劑與分子篩干燥劑包裝，然后用諸如液氮的液化氣體惰化，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法封蓋并然后密封。參閱表4和表5作為可能用于液氮惰化這些屏障瓶的設(shè)置的實例。然后將片劑、嚢形片或膠嚢置于箱子中用于貯藏和/或航運。實施例4將普拉格雷HCl鹽(16.47mg相當(dāng)于15mg堿)、甘露醇、羥丙基甲基21纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、；敞晶纖維素和石更脂酸鎂混合，然后用輥壓機碾壓以產(chǎn)生顆粒。向所產(chǎn)生顆粒中加入另外的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂，混合并壓制所述材料以形成大約125mg到大約250mg重的片劑。將OpadrylI⑧米色薄膜包衣混合物加入到水中，然后在側(cè)面通風(fēng)包衣鍋中噴涂到這些片劑上。然后在屏障瓶中將片劑與分子篩干燥劑包裝，并然后用諸如液氮的液化氣體惰化，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法封蓋并然后密封。參閱表4和表5作為可能用于液氮惰化這些屏障瓶的設(shè)置的實例。然后將片劑、嚢形片或膠嚢置于箱子中用于貯藏和/或航運。實施例5將普拉格雷HC1鹽(32.94mg相當(dāng)于30mg堿)、甘露醇、羥丙基曱基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合，然后用輥壓機碾壓以產(chǎn)生顆粒。向所產(chǎn)生顆粒中加入另外的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂，混合并壓制所述材料以形成大約125mg到大約250mg重的片劑。將OpadrylI⑧米色薄膜包衣混合物加入到水中，然后在側(cè)面通風(fēng)包衣鍋中噴涂到這些片劑上。然后在屏障瓶中將片劑與分子篩干燥劑包裝，然后用諸如液氮的液化氣體惰化，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法封蓋并然后密封?？稍诒?和表5中發(fā)現(xiàn)可能用于液氮惰化這些屏障瓶的設(shè)置的實例。然后將片劑、嚢形片或膠嚢置于箱子中用于貯藏和/或杭逸。實施例6將普拉格雷HCl鹽(65.88mg相當(dāng)于60mg堿)、甘露醇、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合，然后用輥壓機碾壓以產(chǎn)生顆粒。向所產(chǎn)生顆粒中加入另外的交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂，混合并壓制所述材料以形成大約250mg到大約500mg重的片劑。將Opadry11⑧米色薄膜包衣混合物加入到水中，然后在側(cè)面通風(fēng)包衣鍋中噴涂到這些片劑上。然后在屏障瓶中將片劑與分子篩干燥劑包裝，并然后用諸如液氮的液化氣體惰化，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法封蓋并然后密封。表4和表5提供可能用液氮惰化這些屏障瓶的設(shè)置的實例。然后將片劑、嚢形片或膠嚢置于箱子中用于貯藏和/或航運。權(quán)利要求1.制品，其包含在正液化氣體壓力下包裝在空氣和/或濕氣不能透過的容器中的普拉格雷的片劑、囊形片、膠囊或其它固體劑型或空氣和/或濕氣敏感的藥物活性劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1的制品，其包含在正液化氣體壓力下包裝在空氣和/或濕氣不能透過的容器中的普拉格雷的片劑、嚢形片、膠嚢或其它固體劑型。3.才艮據(jù)權(quán)利要求2的制品，其中所述的液化氣體是液氮。4.在正液氮壓力下包裝在空氣和/或濕氣不能透過的容器中的每一普拉格雷的片、嚢形片或其它固體劑型進一步包含大約5mg到大約10mg的堿當(dāng)量的普拉格雷的根據(jù)權(quán)利要求2的制品。5.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任意一項的制品，其中在空氣和/或濕氣不能透過的含有普拉格雷片劑、嚢形片、膠嚢或其它固體劑型的容器中的頂部空間的氧氣含量低于5%。6.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任意一項的制品，其中在空氣和/或濕氣不能透過的含有普拉格雷片劑、嚢形片、膠嚢或其它固體劑型的容器中的頂部空間的氧氣含量低于4%。7.包含在正液氮壓力下包裝在空氣和/或濕氣不能透過的容器中的5mg、7.5mg或10mg堿當(dāng)量的普拉格雷的片劑、嚢形片、膠嚢或其它固體劑型的根據(jù)權(quán)利要求2-4中任意一項的制品。8.根據(jù)權(quán)利要求2-7中任意一項的制品，其中所述的空氣和/或濕氣不能透過的容器是瓶。9.根據(jù)權(quán)利要求8的制品，其中所述的fci包含HDPE/EVOH/HDPE的多層并瓦。10.根據(jù)權(quán)利要求2-9中任意一項的制品，進一步包含包裝在空氣和/或濕氣不能透過容器中的干燥劑。11.根據(jù)權(quán)利要求10的制品，其中所述的干燥劑是分子篩。12.根據(jù)權(quán)利要求2-9中任意一項的制品，進一步包含包裝在空氣和/或濕氣不能透過容器中的去氧劑。13.制^有大約5mg到大約10mg的普拉格雷的片劑、嚢形片、膠嚢或其它固體劑型的方法，其包括如下步驟a.將普拉格雷的片劑、嚢形片、膠嚢或其它固體劑型置于空氣和/或濕氣不能透過的瓶中；b.任選地加入干燥劑；c.4壬選地加入去氧劑；d.加入液氮；并e.在正液氮壓力下密封空氣和/或濕氣不能透過的瓶。14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述的容器是瓶。15.根據(jù)權(quán)利要求13-14中任意一項的方法，其中在空氣和/或濕氣不能透過的含有通過所述的方法生產(chǎn)的普拉格雷的瓶中的頂部空間的氧氣含量低于5%。16.根據(jù)權(quán)利要求13-14中任意一項的方法，其中在空氣和/或濕氣不能透過的含有通過所述的方法生產(chǎn)的普拉格雷的瓶中的頂部空間的氧氣含量低于4%。17.改善普拉格雷的片劑、嚢形片、膠嚢或其它固體劑型的穩(wěn)定性的方法，其包括如下步驟a.將普拉格雷的片劑、嚢形片、膠嚢或其它固體劑型置于空氣和/或濕氣不能透過的瓶中；b.任選加入干燥劑；c.任選加入去氧劑；d.加入液氮；并e.在正液氮壓力下密封空氣和/或濕氣不能透過的瓶。18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述的容器是瓶。19.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中在空氣和/或濕氣不能透過的含有普拉格雷的瓶中的頂部空間的氧氣含量低于5%。20.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中在空氣和/或濕氣不能透過的含有普拉格雷的瓶中的頂部空間的氧氣含量低于4%。21.延長普拉格雷的片劑、嚢形片、膠嚢或其它固體劑型的有效期的方法，其包括如下步驟a.將普拉格雷的片劑、嚢形片、膠嚢或其它固體劑型置于空氣和/或濕氣不能透過的容器中；b.任選加入干燥劑；c.任選加入去氧劑；d.加入液氮；并e.在正液氮壓力下密封空氣和/或濕氣不能透過的容器。22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述的容器是瓶。23.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中在空氣和/或濕氣不能透過的含有普拉格雷的瓶中的頂部空間的氧氣含量低于5%。24.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中在空氣和/或濕氣不能透過的含有普拉格雷的容器中的頂部空間的氧氣含量低于4%。25.藥盒，其包含在正液氮壓力下包裝于空氣和/或濕氣不能透過的瓶中的普拉格雷的片劑、嚢形片、膠嚢或其它固體劑型。全文摘要制品，其包含在正液化氣體壓力下將普拉格雷的片劑、囊形片、膠囊或其它固體劑型包裝于空氣和/或濕氣不能透過的容器中。文檔編號A61K9/20GK101568339SQ200780042978公開日2009年10月28日申請日期2007年12月4日優(yōu)先權(quán)日2006年12月7日發(fā)明者M·J·穆恩,P·L·奧倫申請人:伊萊利利公司