專(zhuān)利名稱(chēng)：制備高純度的普拉格雷或其酸加成鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備高純度的普拉格雷(prasugrel)或其酸加成鹽的方法。
背景技術(shù)：
具有下式的化合物
被稱(chēng)為普拉格雷。已知普拉格雷及其可藥用鹽具有血小板凝聚-抑制作
用并可用作藥物活性成分(特別地，抗血栓形成劑或抗栓劑)(JP06-41139 或JP2002-145883)。然而，普拉格雷或其可藥用鹽作為藥物的用途要求 制備高純度的普拉格雷或其可藥用鹽的技術(shù)。
WO96/11203描述了制備普拉格雷或其可藥用鹽的方法。另外， JP2002-145883描述了制備普拉格雷鹽酸鹽或馬來(lái)酸鹽的方法，其包括 使酸與游離普拉格雷反應(yīng)。然而，這些專(zhuān)利文件沒(méi)有描述降低副產(chǎn)品 OXTP的方法。 專(zhuān)利文獻(xiàn)1: JP06-41139 專(zhuān)利文獻(xiàn)2: JP2002-145883 專(zhuān)利文獻(xiàn)3: WO96/1120
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明將要解決的技術(shù)問(wèn)題
5本發(fā)明的目的是提供通過(guò)降低副產(chǎn)品如OXTP的含量來(lái)制備高純
度的普拉格雷或其酸加成鹽的方法。 解決該問(wèn)題的方法
作為充分研究制備在其中雜質(zhì)如副產(chǎn)品OXTP被降低的高純度的 普拉格雷或其鹽酸鹽的方法的結(jié)果，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)酸可以與含 OXTP的游離普拉格雷反應(yīng)制備酸加成鹽以降低副產(chǎn)品OXTP在獲得 的普拉格雷鹽酸鹽中的含量以制備高純度的普拉格雷鹽酸鹽。本發(fā)明 人還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)重結(jié)晶含OXTP的游離普拉格雷可以降低副產(chǎn)品OXTP 在獲得的游離普拉格雷中的含量以制備高純度的游離普拉格雷。由此， 已經(jīng)完成本發(fā)明。
根據(jù)本發(fā)明，與色譜中的在普拉格雷和其酸加成鹽中的各自類(lèi)似 物質(zhì)(例如，在圖5中保留時(shí)間為26.81、 36.79、 38.84或52.49分鐘的 類(lèi)似物質(zhì)或在圖6中保留時(shí)間為26.13、 35.52、 37.45或50.37分鐘的 類(lèi)似物質(zhì))相比，在液相色譜中的OXTP的峰(在圖5中保留時(shí)間為13.02 或13.76分鐘的物質(zhì)或在圖6中保留時(shí)間為12.78或13.41分鐘的物質(zhì)) 被大大地降低。
本發(fā)明提供了制備高純度的普拉格雷或其酸加成鹽的方法(特別 地，游離普拉格雷或其鹽酸鹽)，在其每種中的OXTP含量被降低；通 過(guò)該制備方法獲得的高純度的普拉格雷或其酸加成鹽(特別是游離普拉 格雷或其鹽酸鹽)；包含高純度的普拉格雷或其酸加成鹽(特別是游離普 拉格雷或其鹽酸鹽)作為活性成分的藥物組合物(特別是用于由血栓或 栓塞引起的疾病的預(yù)防或治療劑)；高純度的普拉;〖各雷或其酸加成鹽(特 別是游離普拉格雷或其鹽酸鹽)用于制備藥物組合物的用途；和用于疾 病(特別是血栓形成或栓塞)的預(yù)防或治療方法，其包括向恒溫動(dòng)物(特 別是人類(lèi))給藥包含藥理學(xué)有效量的高純度的普拉格雷或其酸加成鹽 (特別是游離普拉格雷或其鹽酸鹽)的藥物組合物。
本發(fā)明如下
(l)用于制備具有降低的OXTP含量的由下式表示的普拉格雷鹽酸 鹽的方法(la)
該方法包括在惰性溶劑中溶解含OXTP的游離普拉格雷和任選地向溶 液中滴加鹽酸進(jìn)行反應(yīng)；
(2) 用于制備如在項(xiàng)(l)中描述的普拉格雷鹽酸鹽的方法，其中惰性 溶劑是丙酮；
(3) 通過(guò)如在項(xiàng)(1)或(2)中描述的制備方法制備的包含0.7%或更少 的OXTP的普拉格雷鹽酸鹽；
(4) 通過(guò)如在項(xiàng)(1)或(2)中描述的制備方法制備的包含0.2%或更少 的OXTP的普拉格雷鹽酸鹽；
(5) 通過(guò)如在項(xiàng)(1)或(2)中描述的制備方法制備的包含0.09%或更少 的OXTP的普拉格雷鹽酸鹽；
(6) 通過(guò)如在項(xiàng)(1)或(2)中描述的制備方法制備的包含0.07%或更少 的OXTP的普拉格雷鹽酸鹽；
(7) 通過(guò)如在項(xiàng)(1)或(2)中描述的制備方法制備的包含0.05%或更少 的OXTP的普拉格雷鹽酸鹽；
(8) 普拉;格雷鹽酸鹽，其特征在于包含0.7%或更少的OXTP;
(9) 普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于包含0.2%或更少的OXTP;
(10) 普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于包含0.09%或更少的OXTP;
(11) 普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于包含0.07%或更少的OXTP;
(12) 普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于包含0.05%或更少的OXTP;
(13) 如在項(xiàng)(3)-(12)的任一項(xiàng)中描述的普拉格雷鹽酸鹽，其中普拉格 雷鹽酸鹽是晶體，其在通過(guò)用銅Ka射線的照射獲得的粉末X射線衍 射中在5.7、 4.4、 3.8、 3.5和3.3埃的面間距(d)處顯示主峰;
(14) 如在項(xiàng)(3)-(12)的任一項(xiàng)中描述的普拉格雷鹽酸鹽，其中普拉格
7雷鹽酸鹽是晶體，該晶體在通過(guò)用銅Ka射線的照射獲得的粉末X射 線衍射中在6.6、 6.1、 4.0、 3.5和3.4埃的面間距(d)處顯示主峰;
(15) 藥物組合物，其包含如在項(xiàng)(3)-(14)的任一項(xiàng)中描述的普拉格雷 鹽酸鹽作為活性成分；
(16) 用于在恒溫動(dòng)物中由血栓或栓塞引起的疾病的預(yù)防或治療劑， 其包含如在項(xiàng)(3)-(14)的任一項(xiàng)中描述的普拉格雷鹽酸鹽作為活性成
分；
(17) 用于在人類(lèi)中的血栓形成或栓塞的預(yù)防或治療劑，其包含如在 項(xiàng)(3)-(14)的任一項(xiàng)中描述的普拉格雷鹽酸鹽作為活性成分；
(18) 制備具有降低的OXTP含量的游離普拉格雷的方法，包括重結(jié) 晶含OXTP的游離普拉格雷；
(19) 如在項(xiàng)(18)中描述的制備方法，其中重結(jié)晶使用醚或腈作為溶
劑；
(20) 如在項(xiàng)(18)中描述的制備方法，其中重結(jié)晶使用乙腈作為溶劑；
(21) 包含0.7%或更少的OXTP的游離普拉沖各雷，其通過(guò)如在項(xiàng) (18)-(20)的任一項(xiàng)中描述的制備方法進(jìn)行制備；
(22) 包含0.2%或更少的OXTP的游離普拉才各雷，其通過(guò)如在項(xiàng) (18)-(20)的任一項(xiàng)中描述的制備方法進(jìn)行制備；
(23) 包含0.09%或更少的OXTP的游離普拉格雷，其通過(guò)如在項(xiàng) (18)-(20)的任一項(xiàng)中描述的制備方法進(jìn)行制備；
(24) 包含0.05%或更少的OXTP的游離普4立才各雷，其通過(guò)如在項(xiàng) (18)-(20)的任一項(xiàng)中描述的制備方法進(jìn)行制備；
(25) 包含0.03%或更少的OXTP的游離普拉才各雷，其通過(guò)如在項(xiàng) (18)-(20)的任一項(xiàng)中描述的制備方法進(jìn)行制備；
(26) 游離普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于包含0.7%或更少的OXTP;
(27) 游離普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于包含0.2%或更少的OXTP;
(28) 游離普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于包含0.09%或更少的OXTP;
(29) 游離普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于包含0.05%或更少的OXTP;
(30) 游離普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于包含0.03%或更少的OXTP; (31 )如在項(xiàng)(21 )-(30)的任一項(xiàng)中描述的游離普拉格雷，其中游離普
拉格雷是晶體，其在通過(guò)用銅Ka射線照射獲得的粉末X射線衍射中 在6.7、 4.7、 4.6、 4.2和3.8埃的面間距(d)處顯示主峰；(32) 藥物組合物，其包含如在項(xiàng)(21)-(31)的任一項(xiàng)中描述的游離普 拉格雷作為活性成分；
(33) 用于在恒溫動(dòng)物中由血栓或栓塞引起的疾病的預(yù)防或治療劑， 其包含如在項(xiàng)(21)-(31)的任一項(xiàng)中描述的游離普拉格雷作為活性成分；
(34) 用于在人類(lèi)中的血栓形成或栓塞的預(yù)防或治療劑，其包含如在 項(xiàng)(21 )-(31 )的任一項(xiàng)中描述的游離普拉格雷作為活性成分；
(35) 用于制備普拉格雷的酸加成鹽的方法，其特征在于如在項(xiàng) (21)-(31)的任一項(xiàng)中描述的游離普拉格雷與酸在惰性溶劑中或在沒(méi)有 溶劑的情況下進(jìn)行反應(yīng)；
(36) 如在項(xiàng)(35)中描述的制備方法，其中所述酸加成鹽是鹽酸鹽、 馬來(lái)酸鹽或苯磺酸鹽；
(37) 通過(guò)如在項(xiàng)(35)或(36)中描述的制備方法進(jìn)行制備的普拉格雷 的酸加成鹽；
(38) 藥物組合物，其包含如在項(xiàng)(37)中描述的酸加成鹽作為活性成
分；
(39) 用于在恒溫動(dòng)物中由血栓或栓塞引起的疾病的預(yù)防或治療劑， 其包含如在項(xiàng)(37)中描述的酸加成鹽作為活性成分；和
(40) 用于在人類(lèi)中的血栓形成或栓塞的預(yù)防或治療劑，其包含如在 項(xiàng)(37)中描述的酸加成鹽作為活性成分。
# 據(jù)本發(fā)明，"酸加成鹽"可以是例如無(wú)機(jī)酸鹽，如^L酸鹽、鹽酸鹽、 硝酸鹽或磷酸鹽；或有機(jī)酸鹽，如三氟醋酸鹽、馬來(lái)酸鹽、曱烷磺酸 鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。優(yōu)選地，是鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽或苯磺 酸鹽，更優(yōu)選地是鹽酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明的普拉格雷或其酸加成鹽在分子中具有不對(duì)稱(chēng)碳原 子；存在具有R和S構(gòu)型的立體異構(gòu)體。立體異構(gòu)體和以任何比例包 含它們的化合物都被包括在本發(fā)明內(nèi)。例如，立體異構(gòu)體可以通過(guò)使 用旋光拆分的原料化合物進(jìn)行合成，或可以通過(guò)使合成的普拉格雷或 其酸加成鹽經(jīng)受旋光拆分而獲得，必要時(shí)，使用常規(guī)的旋光拆分或分 離方法。
可以使根據(jù)本發(fā)明的普拉格雷或其酸加成鹽在空氣中靜止或重結(jié) 晶以吸收水，由此含有吸附水或變成水合物。該含水化合物被包括在 本發(fā)明內(nèi)。另外，其每種包含任何量溶劑的溶劑化物也被包括在本發(fā)
9明內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明，根據(jù)反應(yīng)和結(jié)晶條件，普拉格雷或其酸加成鹽或它 們的水合物或溶劑化物可以形成具有多種不同內(nèi)部結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)性 質(zhì)的晶體(晶體的多晶現(xiàn)象)。晶體和其任何比例的混合物被包括在本發(fā) 明內(nèi)。其晶狀固體和無(wú)定形固體可以以混合物存在。其任何比例的混 合物被包括在本發(fā)明內(nèi)。特別地，根據(jù)本發(fā)明的特定晶形的含量?jī)?yōu)選
地是50%或更高，更優(yōu)選80%或更高，還更優(yōu)選90%或更高，特別優(yōu) 選95%或更高，最優(yōu)選97°/。或更高。
根據(jù)本發(fā)明，晶體指其內(nèi)部結(jié)構(gòu)是由組分原子(或其組)的規(guī)則重復(fù) 三維組成的固體，與沒(méi)有這種規(guī)則的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的無(wú)定形固體不同。固 體是否是晶體可以通過(guò)晶體學(xué)上已知的方法(例如粉末X-射線晶體衍 射法或差示掃描量熱法)進(jìn)行檢測(cè)。舉例來(lái)說(shuō)，使固體經(jīng)受使用通過(guò)用 銅Ka射線的照射獲得的X-射線的粉末X-射線晶體衍射。當(dāng)在X射線 衍射圖中觀察到明顯的峰時(shí)，固體被確定為晶體，而當(dāng)沒(méi)有觀察到明 顯的峰時(shí)，固體被確定為無(wú)定形。當(dāng)可以看到峰但不是明顯的(例如寬 峰)時(shí)，固體被確定為其結(jié)晶度低的晶體。其結(jié)晶度低的晶體被包括在
本發(fā)明的晶體內(nèi)。
在使用銅Ka射線的粉末X-射線晶體衍射法中，樣品一般地用銅 Ka射線(其中Kal和Ka2射線沒(méi)有被分開(kāi))進(jìn)行照射。X射線衍射圖可 以通過(guò)分析源自Ka射線的衍射，以及僅僅通過(guò)分析源自Kal射線(從 源自Ka射線的衍射中取出)的衍射而獲得。根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)用Ka 射線照射獲得的粉末X射線衍射圖包括通過(guò)分析源自Ka射線衍射而 獲得的X射線衍射圖和通過(guò)分析源自Kal射線的衍射而獲得的X射線 衍射圖，并且優(yōu)選地是通過(guò)分析源自Kal射線的衍射而獲得的X射線 衍射圖。
本發(fā)明的普拉格雷鹽酸鹽的晶體A可以是例如如在圖1中所示的 在通過(guò)用銅Ka射線照射獲得的粉末X射線衍射圖中在5.7、 4.4、 3.8、 3.5和3.3埃的面間距(d)處顯示主峰的晶體。
本發(fā)明的普拉格雷鹽酸鹽的晶體B1可以是例如如在圖2中所示的 在通過(guò)用銅Ka射線照射而獲得的粉末X射線衍射圖中在6.6、6.1、4.0、 3.5和3.4埃的面間距(d)處顯示主峰的晶體。
本發(fā)明的普拉格雷鹽酸鹽的晶體B2可以是例如如在圖3中所示的在通過(guò)用銅Ka射線照射而獲得的粉末X射線衍射圖中顯示在6.6、6.1、 4.0、 3.5和3.4埃的面間距(d)處的主峰的晶體。
本發(fā)明的游離普拉格雷的晶體可以是例如如在圖4中所示的在通 過(guò)用銅Ka射線照射獲得的粉末X射線衍射圖中在6.7、 4.7、 4.6、 4.2 和3.8埃的面間距(d)處顯示主峰的晶體。
在如下所述的圖1-4的粉末X射線衍射圖中，縱坐標(biāo)軸表示衍射 強(qiáng)度(計(jì)數(shù)/秒(cps))和橫坐標(biāo)軸表示衍射角29(度)。面間距d(埃)可以通 過(guò)使方程式2d sine=n^中的n=l進(jìn)行計(jì)算。在該方程式中，Ka射線 波長(zhǎng)1為1.54埃，Kal射線波長(zhǎng)X為1.541埃。即使當(dāng)面間距(d)稍有 不同時(shí)，晶形的同 一性應(yīng)該通過(guò)參考需要的整個(gè)圖譜的圖形進(jìn)行認(rèn)定， 因?yàn)楦鶕?jù)測(cè)量條件其位置和相對(duì)強(qiáng)度可以稍微變化。
根據(jù)本發(fā)明，"OXTP"是5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟苯曱基)-2-氧代 -2,4，5,6,7,7&-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶，其由下式表示
o
對(duì)于本發(fā)明的OXTP,存在酮-烯醇互變異構(gòu)體。另外，在OXTP中存 在不對(duì)稱(chēng)碳和基于該不對(duì)稱(chēng)碳的光學(xué)異構(gòu)體。這些異構(gòu)體和它們的混 合物也屬于根據(jù)本發(fā)明的OXTP。
發(fā)明效果
根據(jù)本發(fā)明，可以提供高純度的普拉格雷和其酸加成鹽(特別是游 離普拉格雷和其鹽酸鹽)，在其每種中，雜質(zhì)如副產(chǎn)物OXTP的含量被 降低。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式
游離普拉格雷可以作為用于本發(fā)明的起始材料通過(guò)在 WO96/11203中描述的制備方法進(jìn)行制備。實(shí)施本發(fā)明的制備高純度的普拉格雷鹽酸鹽、游離普拉格雷和其
酸加成鹽的方法如下。
用游離普拉格雷制備高純度的普拉格雷鹽酸鹽的方法
這種方法是這樣的方法，其包括在惰性溶劑中溶解游離普拉格雷，
任選向其中滴加鹽酸，和必要時(shí)加入晶種進(jìn)行反應(yīng)以制備高純度的普
拉格雷鹽酸鹽。
在這種方法中，任選滴加鹽酸可以通過(guò)滴加酸或一次性或以?xún)蓚€(gè) 至多個(gè)分開(kāi)的部分加入酸來(lái)進(jìn)行。
在這種方法中使用的溶劑不受特別限制，只要它使起始材料溶解 至一定程度并且不阻礙反應(yīng)。溶劑可以是例如脂肪族烴，如己烷、環(huán)
己烷、庚烷、輕石油或石油醚；芳烴，如苯、曱苯或二曱苯；卣代烴， 如二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚，如 二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷或二甘 醇二曱醚；酮，如丙酮、曱基乙基酮或二乙基酮；酯，如乙酸乙酯、 乙酸丙酯或乙酸丁酯；羧酸，如乙酸或丙酸；或腈，如乙腈或丙腈。 優(yōu)選地，它是醚、酮、酯、羧酸或腈，更優(yōu)選地是四氫呋喃、二氧雜 環(huán)己烷、丙酮、曱基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸或乙腈，特別優(yōu)選地是 四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、乙酸或丙酮，最優(yōu)選地是丙酮。
在該方法中的反應(yīng)溫度根據(jù)試劑、溶劑等等變化。然而，它一般 地為-2(TC-10(TC,優(yōu)選地為(TC-7(TC,更優(yōu)選地為30°C-60°C,最優(yōu)選 地為40°C-55°C。
在該方法中的反應(yīng)時(shí)間根據(jù)試劑、溶劑、反應(yīng)溫度等等變化。然 而，它一般地為5分鐘至10小時(shí)，優(yōu)選地為10分鐘至5小時(shí)。
該方法的優(yōu)選方面是這樣的方法，其包括將游離普拉格雷溶解在 丙酮中，在0- 0。C(優(yōu)選地3S60。C)下在2-10分鐘時(shí)間內(nèi)向溶液滴加一 半需要量的濃鹽酸(一般地，與噻吩并吡啶形式等摩爾數(shù))，必要時(shí)，加 入晶種以在相同的溫度下反應(yīng)30分鐘至2小時(shí)，并且進(jìn)一步地在30 分鐘至2小時(shí)時(shí)間內(nèi)滴加剩余的需要量的濃鹽酸以在0-70。C(優(yōu)選地 25-55。C)下反應(yīng)1小時(shí)至3小時(shí)。
在該反應(yīng)過(guò)程結(jié)束后，根據(jù)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本發(fā)明 的普拉格雷鹽酸鹽。例如，所需要的化合物通過(guò)在反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾或 在反應(yīng)結(jié)束后蒸餾出溶劑收集沉淀的晶體而獲得。必要時(shí)，該獲得的
12所需要的化合物可以進(jìn)一步地通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行純化，例如重結(jié)晶、 再沉淀或色"i普法。
在該方法中獲得的高純度的普拉格雷鹽酸鹽可以使用以下方法觀'J
量OXTP含量。
在普拉格雷鹽酸鹽中的OXTP含量通過(guò)液相色譜進(jìn)行測(cè)量，并且 以就游離普拉格雷中OXTP含量而言的面積百分比(％)表示。
在根據(jù)本發(fā)明的高純度的普拉格雷鹽酸鹽中的OXTP含量一般地 為0.7%或更低，優(yōu)選地為0.2%或更低，更優(yōu)選地為0.09%或更低，還 更優(yōu)選地為0.07%或更低，特別優(yōu)選地為0.05%或更低。
普拉格雷鹽酸鹽的純度，即普拉格雷的含量，可以如對(duì)OXTP含 量的描述的那樣進(jìn)行測(cè)量。
根據(jù)本發(fā)明的高純度的普拉格雷鹽酸鹽的純度一般地為95%或更 高，優(yōu)選地為97%或更高，更優(yōu)選地為99%或更高。
由游離普拉格雷制備高純度的普拉格雷鹽酸鹽的方法
這種方法是這樣的方法，其包括在溶劑中溶解游離普拉格雷，然 后重結(jié)晶以制備高純度的游離普拉格雷。
在這種方法中使用的溶劑不受特別限制，只要它使起始材料溶解 至一定程度并且不阻礙反應(yīng)。溶劑可以是例如脂肪族烴，如己烷、環(huán) 己烷、庚烷、輕石油或石油醚；芳烴，如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴， 如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚，如 二乙醚、二異丙醚、四氬呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二曱氧基乙烷或二甘 醇二曱醚；酮，如丙酮、曱基乙基酮或二乙基酮；酯，如乙酸乙酯、 乙酸丙酯或乙酸丁酯；羧酸，如乙酸或丙酸；或腈，如乙腈或丙腈。 優(yōu)選地，它是醚、乙腈、酯、羧酸或腈，更優(yōu)選地為四氬呋喃、二氧 雜環(huán)己烷、乙腈、曱基乙基乙腈、乙酸乙酯、乙酸或乙腈，特別優(yōu)選 地為四氫呋喃、乙酸、丙酮或乙腈，最優(yōu)選地為乙腈。
在重結(jié)晶期間的溫度一般地為20-80°C，優(yōu)選地為30-70°C，更優(yōu) 選地為30-50°C。在溶解后，慢慢地冷卻該溶液。優(yōu)選地，在-20至-l(TC 下，向溶液中加入弱溶劑(優(yōu)選水)，然后攪拌10分鐘至3小時(shí)。還可 以按需要加入晶種。
在該方法中獲得的高純度的游離普拉格雷可以使用以下方法測(cè)量
13OXTP含量。
在游離普拉格雷中的OXTP含量可以如對(duì)普拉格雷鹽酸鹽中的 OXTP含量測(cè)量方法描迷的那樣進(jìn)行測(cè)量。
在根據(jù)本發(fā)明的高純度的游離普拉格雷中的OXTP含量一般地為 0.7%或更低，優(yōu)選0.2%或更低，更優(yōu)選0.09%或更低，還更優(yōu)選0.05% 或更低，特別優(yōu)選0.03%或更低。
游離普拉格雷的純度，即普拉格雷的含量，可以如對(duì)OXTP含量 所描述的那樣進(jìn)行測(cè)量。
根據(jù)本發(fā)明的高純度的游離普拉格雷的純度一般地為95%或更 高，優(yōu)選地為97%或更高，更優(yōu)選地為99%或更高。
從高純度的游離普拉格雷制備普拉格雷的酸加成鹽的方法
這種方法是這樣的方法，其包括在惰性溶劑中或在沒(méi)有溶劑的情 況下(優(yōu)選地在惰性溶劑中)向酸中加入高純度的游離普拉格雷，或在惰
離普拉格^中加入(任選地滴1口)酸以制備普拉格雷的酸力口口成鹽。''A
在該方法中使用的酸可以是例如無(wú)機(jī)酸，如石危酸、鹽酸、硝酸或 磷酸；或有機(jī)酸，如三氟乙酸、馬來(lái)酸、曱磺酸、苯磺酸或?qū)妆交?酸。優(yōu)選地是鹽酸、馬來(lái)酸或苯磺酸，更優(yōu)選鹽酸。
在這種方法中，加入(任選地滴加)酸可以通過(guò)滴加酸或一次性或以 兩個(gè)至多個(gè)分開(kāi)的部分加入酸來(lái)進(jìn)行。
在這種方法中使用的惰性溶劑不受特別限制，只要它將起始材料 溶解至一定程度并且不阻礙反應(yīng)。溶劑可以是例如脂肪族烴，如己烷、 環(huán)己烷、庚烷、輕石油或石油醚；芳烴，如苯、甲苯或二甲苯；鹵代 烴，如二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚， 如二乙醚、二異丙醚、四氬呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷或二 甘醇二曱醚；酮，如丙酮、甲基乙基酮或二乙基酮；酯，如乙酸乙酯、 乙酸丙酯或乙酸丁酯；羧酸，如乙酸或丙酸；或腈，如乙腈或丙腈。 對(duì)于鹽酸鹽，它優(yōu)選地是醚、酮、S旨、羧酸或腈，更優(yōu)選地是四氫呋 喃、二氧雜環(huán)己烷、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸或乙腈，特 別優(yōu)選地是四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、乙酸或丙酮，最優(yōu)選地是丙酮。 另一方面，對(duì)于馬來(lái)酸鹽，它優(yōu)選地是醚、酮、酯或腈，更優(yōu)選地是四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯或乙腈，特 別優(yōu)選地是四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷或丙酮，最優(yōu)選地是丙酮。
在該方法中的反應(yīng)溫度根據(jù)試劑、溶劑等等變化。然而，它一般
地為-20。C-10(TC,優(yōu)選地為0°C-70°C,更優(yōu)選地為30°C-60°C，最優(yōu)選 地為40°C-55°C。
在該方法中的反應(yīng)時(shí)間根據(jù)試劑、溶劑、反應(yīng)溫度等等變化。然 而，它一^:為5分鐘至10小時(shí)，優(yōu)選地為10分鐘至5小時(shí)。
由高純度的游離普拉格雷制備普拉格雷馬來(lái)酸鹽的方法的優(yōu)選實(shí) 施方案是這樣的方法，其包括將馬來(lái)酸溶解在丙酮中，并在0-70。C下 向其中加入高純度的游離普拉格雷以在相同的溫度下反應(yīng)1小時(shí)至3 小時(shí)。
由高純度的游離普拉格雷制備普拉格雷鹽酸鹽的方法的優(yōu)選實(shí)施 方案是這樣的方法，其包括將高純度的游離普拉格雷溶解在丙酮中， 在0-70。C(優(yōu)選地在35-60。C)下在2-10分鐘時(shí)間內(nèi)向其中滴加一半需要 量的濃鹽酸(一般地，與漆吩并吡啶形式等摩爾數(shù))，必要時(shí)，加入晶種 以在相同的溫度下反應(yīng)30分鐘至2小時(shí)，并且進(jìn)一步地在30分鐘至2 小時(shí)時(shí)間內(nèi)滴加剩余的需要量的濃鹽酸以在0-7(TC(優(yōu)選地25-55。C)下 反應(yīng)1小時(shí)至3小時(shí)。
在該反應(yīng)過(guò)程結(jié)束后，根據(jù)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本發(fā)明 的普拉格雷的酸加成鹽。例如，所需要的化合物通過(guò)在反應(yīng)結(jié)束后過(guò) 濾或在反應(yīng)結(jié)束后蒸餾出溶劑來(lái)收集沉淀的晶體而獲得。必要時(shí)，獲 得的所需要的化合物可以進(jìn)一步地通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行純化，例如重結(jié) 晶、再沉淀或色i普法。
在本發(fā)明中獲得的高純度的普拉格雷或其酸加成鹽在口服吸收性 及激活新陳代謝和抑制血小板凝聚活性方面是優(yōu)異的，并且其毒性弱， 另外具有良好的儲(chǔ)存和處理穩(wěn)定性，并因此可用作藥物(優(yōu)選地用于由 血栓或栓塞所引起的疾病的預(yù)防或治療劑(特別是治療劑)，更優(yōu)選地為 用于血栓形成或栓塞的預(yù)防或治療劑(特別是治療劑))。另外，該藥物 優(yōu)選地用于恒溫動(dòng)物，更優(yōu)選地用于人類(lèi)。
當(dāng)用作疾病的治療或預(yù)防藥劑時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的高純度的普拉格 雷或其酸加成鹽可以本身或以片劑、膠嚢、顆粒、粉末、糖漿的形式 進(jìn)行口腔給藥或以注射、栓劑等等的形式進(jìn)行腸胃外給藥，其中按需要混合可藥用賦形劑、稀釋劑等等。
這些配方通過(guò)熟知的方法^吏用添加劑進(jìn)行制備，該添加劑包括賦 形劑(其可以是例如有機(jī)賦形劑(例如糖衍生物，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、
甘露醇或山梨糖醇；淀粉衍生物，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠凝 淀粉或糊精；纖維素衍生物，如結(jié)晶纖維素；阿拉伯樹(shù)膠；右旋糖酐； 或出芽短梗孢糖)；或無(wú)機(jī)賦形劑(例如亮白無(wú)水硅酸或硅酸鹽衍生物， 如合成硅酸鋁、硅酸釣或鋁硅酸鎂；磷酸鹽，如磷酸氫鈣；碳酸鹽， 如碳酸鈣；或硫酸鹽，如硫酸鈣))，潤(rùn)滑劑(其可以是例如硬脂酸或金 屬硬脂酸鹽，如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂；滑石；蠟，如蜂蠟或鯨蠟；硼 酸；己二酸；石危酸鹽，如石克酸鈉；二醇；富馬酸；苯曱酸鈉；D，L-亮 氨酸；月桂基硫酸鹽，如月桂基硫酸鈉或月桂基硫酸鎂；硅酸，如硅 酸酐或硅酸水合物；或如上面所定義的淀粉衍生物)，粘結(jié)劑(其可以是 例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇 或與如上面所定義的賦形劑相似的化合物)，崩解劑(其可以是例如纖維 素衍生物，如低取代的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素 鈣或內(nèi)交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉；化學(xué)改性淀粉/纖維素，如羧甲基淀粉、 羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；或如上面所定義的淀粉衍生物)， 乳化劑(其可以是例如膠狀粘土，如斑脫土或蜂膠；金屬氬氧化物，如 氫氧化鎂或氫氧化鋁；陰離子表面活性劑，如月桂基硫酸鈉或硬脂酸 4丐；陽(yáng)離子表面活性劑，如苯扎氯銨；或非離子表面活性劑，如聚氧 乙烯烷基醚、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯或脂肪酸糖酯)，穩(wěn)定劑 (其可以是例如對(duì)-羥基苯曱酸酯，如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸 丙酯；醇，如氯代丁醇、苯甲醇或苯乙醇；苯扎氯銨；酚，如苯酚或 甲酴；乙基汞硫代水楊酸鈉；脫氫乙酸；或山梨酸)，增香劑(如例如通 常使用的甜味劑、酸化劑或香料)，和稀釋劑。
根據(jù)本發(fā)明的高純度的普拉格雷或其酸加成鹽的劑量可以根據(jù)各 種條件(如藥劑的活性和患者的癥狀、年齡和重量)變化。對(duì)于口服，其 劑量可以是每種一般地0.01毫克/天/成年人(優(yōu)選地1毫克/天/成年人) 作為下限值，和200毫克/天/成年人(優(yōu)選地100毫克/天/成年人)作為上 限值。實(shí)施例
本發(fā)明在下面通過(guò)參考實(shí)施例、對(duì)比實(shí)施例和測(cè)試實(shí)施例進(jìn)行更 詳細(xì)地描述。然而，并不擬將本發(fā)明限制于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1
用游離普拉格雷制備高純度的普拉格雷鹽酸鹽的實(shí)施例
向8.00g的2-乙酰氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟代苯曱基)-4,5，6,7-四 氫噻吩并[3,2-c]吡啶和398mg的活性粘土加入43g的丙酮，然后在32。C 攪拌該得到的混合物。過(guò)濾該反應(yīng)溶液，用4.41g的丙酮洗滌殘留物， 然后在52。C下在1分鐘時(shí)間內(nèi)將1.12g的36%濃鹽酸滴加到該溶液中。 向其中加入238mg通過(guò)在JP2002-145883中描述的方法獲得的晶體B2 作為晶種，然后在相同的溫度下攪拌獲得的混合物一小時(shí)。另外，在 一小時(shí)時(shí)間內(nèi)向其中滴加1.07g的36%濃鹽酸，然后在40。C攪拌獲得 的混合物2小時(shí)并且進(jìn)一步地在30。C下攪拌1小時(shí)。沉淀的晶體通過(guò) 過(guò)濾進(jìn)行收集，用15.8g的丙酮進(jìn)行洗滌，并且在減壓下在5(TC下干 燥5小時(shí)以提供8.0lg的標(biāo)題化合物。
獲得的高純度的普拉格雷鹽酸鹽的液相色譜如圖5所示。
圖5中的測(cè)量條件如下。
(測(cè)量條件)檢測(cè)器紫外吸收測(cè)定計(jì)(測(cè)量波長(zhǎng)240nm) 分析柱Cadenza CD-C18,內(nèi)徑4.6mm,長(zhǎng)度15cm，粒度3pm 保護(hù)柱沒(méi)有 柱溫40°C
流動(dòng)相0.01mol/L石舞酸二氪鉀水溶液四氬呋喃乙腈 =13:5:2(V/V/V)
流速1.0mL/min。
實(shí)施例2
用游離普拉格雷制備高純度的游離普拉格雷的實(shí)施例
向7.00g的化合物(I)中加入46.3g的乙腈，然后在40。C攪拌得到的 混合物10分鐘，然后將該反應(yīng)溶液冷卻至-15。C。在35分鐘時(shí)間內(nèi)向 其中滴加29.4g的被預(yù)冷卻至相同溫度的水，然后在相同的溫度下攪拌 獲得的混合物30分鐘。沉淀的晶體通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行收集，用10.5g的預(yù)冷卻的乙腈-水混合溶劑進(jìn)行洗滌，并且在減壓下在45。C下干燥5小時(shí) 以提供6.50g的標(biāo)題化合物。
獲得的高純度的游離普拉格雷的液相色譜如圖6所示。
圖6中的測(cè)量條件如下。
(測(cè)量條件)檢測(cè)器紫外吸收測(cè)定計(jì)(測(cè)量波長(zhǎng)240nm) 分析柱Cadenza CD-C18,內(nèi)徑4.6mm,長(zhǎng)度15cm,粒度3pm 保護(hù)柱沒(méi)有 柱溫40°C
流動(dòng)相O.01mol/L石舞酸二氫鉀水溶液四氫呋喃乙腈 =13:5:2(V/VA0
流速1.0mL/min。
對(duì)比實(shí)施例1
2-乙酰氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟代苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]
吡咬
(1) 2-氟代會(huì)環(huán)丙基羰基苯甲基氯
攪拌100g的環(huán)丙基2-氟代苯曱基酮和886g的二氯曱烷的混合物， 同時(shí)用水冷卻，以提供混合溶液。在20分鐘時(shí)間內(nèi)向獲得的混合溶液 吹入3.98g(0.1當(dāng)量)的氯氣，同時(shí)將溶液溫度保持在0°C,然后攪拌獲 得的混合物0.5小時(shí)，同時(shí)使溶液溫度維持在0°C。進(jìn)一步地，在220 分鐘時(shí)間內(nèi)向其中吹入39.8g(l當(dāng)量)的氯氣，同時(shí)使溶液溫度保持在 0°C,通過(guò)攪拌使其反應(yīng)一小時(shí)同時(shí)使溶液溫度維持在0°C。
在反應(yīng)結(jié)束后，在攪拌同時(shí)向獲得的反應(yīng)溶液滴加236g的3%硫 代石危酸鈉水溶液，同時(shí)使溶液溫度保持在不超過(guò)15°C。在滴加后，攪 拌該溶液10分鐘，然后使溶液經(jīng)受液體-分離操作。用589g的預(yù)冷卻 8%碳酸氫鈉水溶液，然后用168g的預(yù)冷卻的水洗滌獲得的有機(jī)層，并 在減壓下進(jìn)行濃縮以提供145g的油形式的標(biāo)題化合物(純含量95.4g, 產(chǎn)率80%)。
(2) 2-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟代苯甲 基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶
向115g的5，6,7,7a-四氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-酮對(duì)曱苯磺酸酉旨、 60.7g的叔丁基二曱基氯代硅烷和277g的二氯曱烷的混合物加入40.7g的三乙胺，然后在25。C攪拌獲得的混合物一小時(shí)以提供混合溶液。向 該混合溶液中加入78.1g在(l)中獲得的2-氟代-a-環(huán)丙基羰基苯甲基氯， 70.8g的三乙胺和1.57g的碘化鈉，然后通過(guò)攪拌使其在45。C下反應(yīng)一 小時(shí)并且進(jìn)一步地在52。C下反應(yīng)5小時(shí)。
在反應(yīng)結(jié)束后，向獲得的反應(yīng)溶液加入全部量的磷酸鹽緩沖液， 該磷酸鹽緩沖液通過(guò)向9.50g的KH2P04和0.95g的Na2HP04.12H20加 入蒸餾水得到358g的總重量，然后使其經(jīng)受液體分離操作，然后用116g 的二氯曱烷萃取水層。將獲得的有機(jī)層合并并在減壓下進(jìn)行濃縮直到 殘留物達(dá)到218mL的體積為止。向其中加入476g的乙腈，然后在減壓 下濃縮獲得的混合物直到殘留物達(dá)到517mL的體積為止。向獲得的殘 留物中加入238g的乙腈，然后在30。C攪拌獲得的混合物30分鐘。隨 后，向其中加入122g的水，然后在0。C攪拌獲得的混合物3小時(shí)。沉 淀的晶體通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行收集，用69.0g的預(yù)冷卻的乙腈進(jìn)行洗滌并在減 壓下進(jìn)行干燥以提供131g的標(biāo)題化合物的粗原料。
向40.0g的粗原料加入252g的乙腈，在50。C下攪拌它們10分鐘， 然后^^冷卻至30。C。隨后，在相同的溫度下在30分鐘時(shí)間內(nèi)向其中滴 加40g的水，然后將獲得的混合物冷卻至0。C并且在相同的溫度下攪拌 3小時(shí)。沉淀的晶體通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行收集，用30g的預(yù)冷卻的乙腈進(jìn)行洗 滌，在減壓下進(jìn)行干燥以提供37.6g的標(biāo)題化合物。
(3)2-乙酰氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟代苯曱基)-4,5,6,7-四氫噻吩并 [3，2-c]p比咬
將6.20g的乙酸酐和5.90g的乙腈的混合溶液滴加到22.5g在(2)中 獲得的2-(叔丁基二甲基曱硅烷氧基)-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟代千 基)-4，5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶、7.65g的三乙胺、62.0mg的4-二甲 基氨基吡啶和U3g的乙腈的混合物中，通過(guò)攪拌在-15。C下進(jìn)行該反應(yīng) 一小時(shí)。
在該反應(yīng)結(jié)束后，將75.9g的冷水加入到獲得的反應(yīng)溶液中，然后 在-1 (TC下攪拌獲得的混合物30分鐘。沉淀的晶體通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行收集， 用22.7g的預(yù)冷卻的乙腈和17.8g的冷水的混合物進(jìn)^f亍洗滌，并且在減 壓下進(jìn)行干燥以提供16.4g的標(biāo)題化合物。
19測(cè)試實(shí)施例1
雜質(zhì)OXTP標(biāo)準(zhǔn)物的制備
OXTP可以通過(guò)，例如描述在日本專(zhuān)利7>開(kāi)No.06-41139的實(shí)施例 20的方法進(jìn)行制備。
測(cè)定在普拉格雷鹽酸鹽或游離普拉格雷中的普拉格雷含量和 OXTP含量的方法
在游離普拉格雷或其鹽酸鹽中的普拉格雷的含量如下所述地進(jìn)行測(cè)量。
在乙腈-水混合溶液(7:3)中溶解150mg的游離普拉格雷或其鹽酸鹽 至100毫升。在以下條件下，向液相色譜中注射10iuL該溶液以進(jìn)行測(cè)量。
測(cè)量條件(液相色鐠)
(測(cè)量條件)檢測(cè)器紫外吸收測(cè)定計(jì)(測(cè)量波長(zhǎng)240nm) 分析柱Cadenza CD-C18,內(nèi)徑4.6mm,長(zhǎng)度15cm，粒度3pm 保護(hù)柱沒(méi)有 柱溫40°C
流動(dòng)相0.01mol/L磷酸二氫鉀水溶液四氫呋喃乙腈 =13:5:2(V/V/V)
流速1.0mL/min。
表l.在普拉格雷鹽酸鹽或游離的普拉格雷中的
_普拉格雷和OXTP含量的測(cè)量_
在普拉格雷鹽酸鹽或游離普拉格雷中的純度
_普拉格雷含量(％) OXTP含量(％)
實(shí)施例l的起始材料 99.513 0.095
(游離普拉格雷)
實(shí)施例1的產(chǎn)物 99.690 0.032
(普拉格雷鹽酸鹽) 實(shí)施例2的起始材料 (游離的普拉格雷) 實(shí)施例2的產(chǎn)物 (游離普拉格雷)
20
99.513 0.095 99.711 0.014通過(guò)含OXTP的游離普拉格雷與鹽酸的反應(yīng)制備的實(shí)施例1的普 拉格雷鹽酸鹽具有降低的OXTP含量，表明高純度的普拉格雷鹽酸鹽 已經(jīng)被成功制備。通過(guò)重結(jié)晶含OXTP的游離普拉格雷制備的實(shí)施例2 的游離普拉格雷具有進(jìn)一步降低的OXTP含量，表明高純度的游離普 拉格雷已經(jīng)被成功制備。
工業(yè)實(shí)用性
根據(jù)本發(fā)明，獲得了高純度的具有降低的雜質(zhì)(如副產(chǎn)物OXTP)含 量的普拉格雷和其酸加成鹽(特別是鹽酸鹽)。


圖1是普拉格雷鹽酸鹽的晶體A的粉末X射線衍射圖，其通過(guò)用 銅Ka射線(波長(zhǎng)X=1.54埃)照射而獲得。在粉末X射線衍射圖中，縱 坐標(biāo)軸表示用計(jì)數(shù)/秒(cps)表示的衍射強(qiáng)度和橫坐標(biāo)軸表示用度表示的 衍射角20;
圖2是普拉格雷鹽酸鹽的晶體B1的粉末X射線衍射圖，其通過(guò)用 銅Ka射線(波長(zhǎng)X=1.54埃)照射而獲得。在粉末X射線衍射圖中，縱 坐標(biāo)軸表示用計(jì)數(shù)/秒(cps)表示的衍射強(qiáng)度和橫坐標(biāo)軸表示用度表示的 衍射角20;
圖3是普拉格雷鹽酸鹽的晶體B2的粉末X射線衍射圖，其通過(guò)用 銅Ka射線(波長(zhǎng)X=1.54埃)照射而獲得。在粉末X射線衍射圖中，縱 坐標(biāo)軸表示用計(jì)數(shù)/秒(cps)表示的衍射強(qiáng)度和橫坐標(biāo)軸表示用度表示的 衍射角20;
圖4是游離普拉格雷的晶體的粉末X射線衍射圖，其通過(guò)用銅Ka 射線(波長(zhǎng)^=1.54埃)照射而獲得。在粉末X射線衍射圖中，縱坐標(biāo)軸 表示用計(jì)數(shù)/秒(cps)表示的衍射強(qiáng)度和橫坐標(biāo)軸表示用度表示的衍射角 26;
圖5是在實(shí)施例1中獲得的普拉格雷鹽酸鹽的液相色譜的結(jié)果；
和
圖6是在實(shí)施例2中獲得的游離普拉格雷的液相色譜的結(jié)果。
2權(quán)利要求
1. 用于制備具有降低的OXTP含量的由下式表示的普拉格雷鹽酸鹽的方法其包括在惰性溶劑中溶解含OXTP的由下式表示的游離普拉格雷并且任選地向溶液中滴加鹽酸進(jìn)行反應(yīng)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備普拉格雷鹽酸鹽的方法，其中所述惰性 溶劑是丙酮。
3. 包含0.7%或更低的OXTP的普拉格雷鹽酸鹽，其通過(guò)根據(jù)權(quán) 利要求1或2的制備方法進(jìn)行制備。
4. 包含0.2%或更低的OX丁P的普拉格雷鹽酸鹽，其通過(guò)根據(jù)權(quán) 利要求1或2的制備方法進(jìn)行制備。
5. 包含0.09%或更低的OXTP的普拉格雷鹽酸鹽，其通過(guò)根據(jù)權(quán) 利要求1或2的制備方法進(jìn)行制備。
6. 包含0.07%或更低的OXTP的普拉格雷鹽酸鹽，其通過(guò)根據(jù)權(quán) 利要求1或2的制備方法進(jìn)行制備。
7. 包含0.05%或更低的OXTP的普拉格雷鹽酸鹽，其通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求1或2的制備方法進(jìn)行制備。
8. 普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于包含0.7%或更少的OXTP。
9. 普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于包含0.2%或更少的OXTP。
10. 普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于包含0.09%或更少的OXTP。
11. 普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于包含0.07%或更少的OXTP。
12. 普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于包含0.05%或更少的OXTP。
13. 根據(jù)權(quán)利要求3-12任一項(xiàng)的普拉格雷鹽酸鹽，其中普拉格雷 鹽酸鹽是晶體，該晶體在通過(guò)用銅Ka射線的照射獲得的粉末X射線 衍射中在5.7、 4.4、 3.8、 3.5和3.3埃的面間距(d)處顯示主峰。
14. 根據(jù)權(quán)利要求3-12任一項(xiàng)的普拉格雷鹽酸鹽，其中普拉格雷 鹽酸鹽是晶體，該晶體在通過(guò)用銅Ka射線的照射獲得的粉末X射線 衍射中在6.6、 6.1、 4.0、 3.5和3.4埃的面間距(d)處顯示主峰。
15. 藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求3-14任一項(xiàng)的普拉格雷鹽 酸鹽作為活性成分。
16. 用于恒溫動(dòng)物中由血栓或栓塞所引起的疾病的預(yù)防或治療劑， 其包含根據(jù)權(quán)利要求3-14任一項(xiàng)的普拉格雷鹽酸鹽作為活性成分。
17. 用于人類(lèi)中的血栓形成或栓塞的預(yù)防或治療劑，其包含根據(jù)權(quán) 利要求3-14任一項(xiàng)的普拉格雷鹽酸鹽作為活性成分。
18. 制備具有降低的OXTP含量的游離普拉格雷的方法，包括重結(jié) 晶含OXTP的游離普拉格雷。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18的制備方法，其中重結(jié)晶使用醚或腈作為溶劑。
20. 根據(jù)權(quán)利要求18的制備方法，其中重結(jié)晶使用乙腈作為溶劑。
21. 包含0.7%或更低的OXTP的游離普拉格雷，其通過(guò)根據(jù)權(quán)利 要求18-20任一項(xiàng)的制備方法進(jìn)行制備。
22. 包含0.2%或更低的OXTP的游離普拉格雷，其通過(guò)根據(jù)權(quán)利 要求18-20任一項(xiàng)的制備方法進(jìn)行制備。
23. 包含0.09%或更低的OXTP的游離普拉格雷，其通過(guò)根據(jù)權(quán)利 要求18-20任一項(xiàng)的制備方法進(jìn)行制備。
24. 包含0.05%或更低的OXTP的游離普拉格雷，其通過(guò)根據(jù)權(quán)利 要求18-20任一項(xiàng)的制備方法進(jìn)行制備。
25. 包含0.03%或更低的OXTP的游離普拉格雷，其通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求18-20任一項(xiàng)的制備方法進(jìn)行制備。
26. 游離普拉格雷，其特征在于包含0.7%或更低的OXTP。
27. 游離普拉;格雷，其特征在于包含0.2%或更低的OXTP。
28. 游離普拉格雷，其特征在于包含0.09%或更低的OXTP。
29. 游離普拉格雷，其特征在于包含0.05%或更低的OXTP。
30. 游離普拉格雷，其特征在于包含0.03%或更低的OXTP。
31. 根據(jù)權(quán)利要求21-30任一項(xiàng)的游離普拉格雷，其中游離普拉格 雷是晶體，該晶體在通過(guò)用銅Ka射線的照射獲得的粉末X射線衍射 中在6.7、 4.7、 4.6、 4.2和3.8埃的面間距(d)處顯示主峰。
32. 藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求21-31任一項(xiàng)的游離普拉格 雷作為活性成分。
33. 用于恒溫動(dòng)物中由血栓或栓塞所引起的疾病的預(yù)防或治療劑， 其包含根據(jù)權(quán)利要求21 -31任一項(xiàng)的游離普拉格雷作為活性成分。
34. 用于人類(lèi)中的血栓形成或栓塞的預(yù)防或治療劑，其包含根據(jù)權(quán) 利要求21 -31任一項(xiàng)的游離普拉格雷作為活性成分。
35. 制備普拉格雷的酸加成鹽的方法，其特征在于根據(jù)權(quán)利要求 21-31任一項(xiàng)的游離普拉格雷與酸在惰性溶劑中或在沒(méi)有溶劑的情況 下反應(yīng)。
36. 根據(jù)權(quán)利要求35的制備方法，其中酸加成鹽是鹽酸鹽、馬來(lái) 酸鹽或苯磺酸鹽。
37. 普拉格雷的酸加成鹽，其通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求35或36的制備方 法進(jìn)行制備。
38. 藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求37的酸加成鹽作為活性成分。
39. 用于恒溫動(dòng)物中由血栓或栓塞引起的疾病的預(yù)防或治療劑，其 包含根據(jù)權(quán)利要求37的酸加成鹽作為活性成分。
40. 用于人類(lèi)中的血栓形成或栓塞的預(yù)防或治療劑，其包含根據(jù)權(quán) 利要求37的酸加成鹽作為活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及提供具有降低OXTP含量的普拉格雷鹽酸鹽等。還提供用于制備具有降低OXTP含量的普拉格雷鹽酸鹽的方法，其包括在惰性溶劑中溶解含OXTP的游離普拉格雷并且向該溶液中任選地滴加鹽酸進(jìn)行反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07D495/00GK101472929SQ20078002108
公開(kāi)日2009年7月1日 申請(qǐng)日期2007年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月6日
發(fā)明者中村和良, 井上輝比古, 和田幸周, 宮田博之, 橫田尚之, 荻原昌彥 申請(qǐng)人:第一三共株式會(huì)社;宇部興產(chǎn)株式會(huì)社