專利名稱：：一種治療過敏性鼻炎的復(fù)合鼻腔制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種治療過敏性鼻炎的復(fù)合鼻腔制劑。技術(shù)背景過敏性鼻炎，又稱為變態(tài)反應(yīng)性鼻炎(AllergicRhinitis)，為一種鼻粘膜過敏反應(yīng)，以鼻癢、噴嚏、鼻溢清涕、鼻粘膜腫脹為主要特點(diǎn)，發(fā)病率為10%40%。過敏性鼻炎的病因通常是由于鼻粘膜的特殊敏感反應(yīng)，抗原為吸入物(空氣中塵埃，室內(nèi)塵埃，以及霉菌)、食物、細(xì)菌或物理因素。過敏性鼻炎目前臨床上一般采用以下療法脫(減)敏療法，即免疫療法；非特效治療；抗組織胺藥物治療；激素治療；和手術(shù)治療。但從臨床報(bào)道可知，現(xiàn)有治療過敏性鼻炎采用上述單一的藥物的方法，治療效果差，周期長(zhǎng)，藥物的副反應(yīng)大。目前缺乏一種有效、安全、作用迅速、全面控制過敏性鼻炎癥狀的鼻腔復(fù)合制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是針對(duì)過敏性鼻炎發(fā)病的鼻癢、噴嚏、鼻溢清涕，提供一種安全、有效、作用迅速、全面控制鼻炎癥狀的復(fù)方鼻腔制劑。本發(fā)明的的另一個(gè)目的是提供所述復(fù)方制劑的應(yīng)用。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來予以實(shí)現(xiàn)提供一種治療過敏性鼻炎的復(fù)合鼻腔制劑，由抗M膽堿藥、抗組胺藥、激素、局部血管收縮藥和藥學(xué)上可接受的藥物輔料組成的。本發(fā)明中各藥物組配的依據(jù)為抗M膽堿藥、單純的抗組胺藥物，用藥于過敏性鼻腔粘膜，往往效果差難以持久；糖皮質(zhì)激素可抑制鼻粘膜變態(tài)反應(yīng)，抑制前列腺素和白三烯的產(chǎn)生，減輕變態(tài)反應(yīng)的剌激癥狀；減輕粘膜腫脹、鼻塞等癥狀，增強(qiáng)兒茶酚胺的收縮血管作用，使局部充血減輕，抑制致炎活性物質(zhì)前列腺和白三烯的產(chǎn)生，減少涕液的生成；過敏性鼻炎往往治療周期長(zhǎng)，盡管采用鼻腔局部給藥，也會(huì)因藥物吸收量大產(chǎn)生全身作用，無(wú)論采用抗組胺藥、激素都會(huì)因長(zhǎng)期使用帶來各種藥源性副反應(yīng)，因此本發(fā)明中增加局部血管收縮藥，可減少藥物的吸收量，提高局部藥物的濃度，增加藥效；同時(shí)可改善鼻粘膜腫脹，減輕鼻塞，改善鼻腔的通透性以及鼻粘膜摩擦性炎癥。本發(fā)明提供的藥物組配，各組分理論上按照醫(yī)藥學(xué)上的常規(guī)使用量可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的。但作為優(yōu)選方案，所述制劑各組分所占重量百分比為抗M膽堿藥0.525%;抗組胺藥1560%;激素140%;局部血管收縮藥130%;藥物輔料余量。更為優(yōu)選，所述制劑各組分所占重量百分比為:抗M膽堿藥17%;抗組胺藥3541%;激素1622%;局部血管收縮藥814%;藥物輔料余量。本發(fā)明優(yōu)選的方案提供為所述制劑各組分所占重量百分比為抗M膽堿藥5%;抗組胺藥40%;激素20%;局部血管收縮藥10%;藥物輔料25%。上述抗M膽堿藥優(yōu)選硫酸阿托品，抗組胺藥優(yōu)選氯苯那敏，激素優(yōu)選醋酸地塞米松，局部血管收縮藥優(yōu)選經(jīng)間哇琳，藥物輔料選用水。按照常規(guī)的制藥方法，添加必要的其他常規(guī)使用的輔料，可將所述制劑制備成油膏劑、霜?jiǎng)⒈菄妱┗虻伪莿?。本發(fā)明同時(shí)提供了所述制劑在制備治療常年性變態(tài)反應(yīng)性鼻炎的藥物方面的應(yīng)用。其中所述抗M膽堿藥還可以選自硫酸阿托品(AtropineSulfate)、異丙托溴銨(IpratropiumBromide)、山莨菪堿(Anisodamine)、銨溴(Glycopyrroniumbromide)、丁溴東莨菪堿(ScopolamineButylbromide)中的/(壬意——禾中?？菇M胺類藥物還可以選自氯苯那敏(chloropheniramine)、多西拉敏、氯馬斯汀(Clemastine)、苯海拉明(Benadrin)、去敏靈(Azaron)、安其敏(APhilan)、敏克靜(Bonamine)、特非那T、開瑞坦(Clarityne)、依匹斯汀(Epinastin)、立復(fù)汀(Livostin)、澳苯那敏、息斯敏(Astemizole)、異T嗦(Alimemazine)、非尼拉敏(Aveletten)、賽克禾lj嚷(Cyclizine)、依巴斯汀(Ebastel)、甲地嚓(Methdilazine)、經(jīng)嗦(Hydro稱zine)、毗拉明阿伐斯汀(Acrivastine)、卡比沙明(Carbi麗amine)、、異丙嚓(promethazine)、、曲普利嚨(Triprolidine)、阿扎他定(Asatadine)、賽庚陡(C"roheptadine)或抗敏胺(Phenindamine)等。其中所述的激素類藥物還可以選自地塞米松磷酸鈉(Colvasone)、醋酸地塞米松(Dectancyl)、氫化潑尼松唬拍酸鈉(MeticoteneSoluble)、氟尼縮松(Flunisolide)、丙酸氟地松(Fluticasone)、氫化潑尼松磷酸鈉(Prednesof)、氫化可的松磷酸鈉(Actocortin)、倍他米松磷酸鈉(Bentelan)、倍樂松(Beclomethasone)、丁地去炎松(Budesonide)、去炎松-A中任意一種。其中所述的局部血管收縮藥還可以選自經(jīng)間哇琳(Afrazine)、蔡甲哇琳(Albalon)、四氫蔡哇琳、輕節(jié)經(jīng)麻黃堿(Miolene)、蔡胺哇琳(Tramazoline)、對(duì)輕麻黃堿(0xy印hedrine)、鹽酸麻黃堿(EphedrineHyd)等。本發(fā)明中的有益效果表現(xiàn)為采用本發(fā)明提供的藥物合理組配產(chǎn)生的協(xié)同作用可根本性改善變態(tài)反應(yīng)性鼻炎的癥狀，制劑安全、有效、作用迅速、可全面控制和根本性改善變態(tài)反應(yīng)性鼻炎的癥狀，解決變態(tài)反應(yīng)性鼻炎的根本改善或治愈的技術(shù)難題，使一些現(xiàn)有藥物難以治愈的鼻炎患者得到根本改善或治愈。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例來進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明。實(shí)施例l根據(jù)以下配方，按照常規(guī)制藥方法添加輔料制備成滴鼻劑。硫酸阿托品:1%41%醋酸地塞米松:16%經(jīng)間哇琳:8%;輔料余〕實(shí)施例2根據(jù)以下配方，按照常規(guī)制藥方法添加輔料制備成鼻噴劑<山莨菪堿7%;苯海拉明35%;氫化可的松磷酸鈉22%;對(duì)輕麻黃堿14%;輔料余量實(shí)施例3根據(jù)以下配方，按照常規(guī)制藥方法添加輔料制備成油膏劑。山莨菪堿4%;氯苯那敏38%;醋酸地塞米松19%;經(jīng)間哇琳11%;輔料余量實(shí)施例4根據(jù)以下配方，按照常規(guī)制藥方法添加輔料制備成滴鼻劑。硫酸阿托品0.5%;氯苯那敏45%;醋酸地塞米松10%;經(jīng)間哇琳20%;輔料余量實(shí)施例5根據(jù)以下配方，按照常規(guī)制藥方法添加輔料制備成滴鼻劑。硫酸阿托品15%;氯苯那敏30%;醋酸地塞米松25%;經(jīng)間哇琳5%;輔料余量實(shí)施例6本發(fā)明復(fù)合鼻腔制劑急性毒性實(shí)驗(yàn)1、試驗(yàn)藥物本發(fā)明復(fù)合制劑外用滴鼻劑，命名為鼻敏寧色透明液體，4.07mg/ml，批號(hào)20020523，由廣東藥學(xué)院程靖老師提供。2、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物NIH小白鼠，合格證號(hào)2000A025,體重1820g，雌雄各半由廣東省醫(yī)用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。動(dòng)物合格證號(hào)，符合一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，正常飼養(yǎng)3天后供試。3、飼養(yǎng)條件廣東藥學(xué)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)環(huán)境設(shè)施清潔級(jí)動(dòng)物房，合格證號(hào)2699C040;262001C0U。4、實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果(1)本發(fā)明制劑外用滴鼻給藥，經(jīng)預(yù)試，因外用給藥量有限，無(wú)法測(cè)得LD50,故本急性毒性試驗(yàn)采用腹腔注射法進(jìn)行。(2)取NIH小白鼠50只，體重1820g，雌雄各半，隨機(jī)分配5組，每組10只，組間劑量比為l:0.85;劑量分別為65.0，53.3，47.0，40.0，34.0mg/kg，腹腔注射容積為0.2ml/kg，腹腔注射給藥后，連續(xù)觀察7天，并記錄小鼠的毒性反應(yīng)及死亡數(shù)，用Bliss法計(jì)算LD50值及其95%可信限。結(jié)果表明富強(qiáng)注射鼻敏寧后2分鐘開始出現(xiàn)中毒癥狀，中毒癥狀表現(xiàn)為震顫，發(fā)抖，豎毛，呼吸加快，大約5min后活動(dòng)減少，靜臥，時(shí)有抽搐，最后因呼吸抑制而死亡，死亡時(shí)間在0.51小時(shí)，最長(zhǎng)在24小時(shí)內(nèi)，尸檢未發(fā)現(xiàn)組織器官有明顯異常。存活小鼠在觀察時(shí)間內(nèi)飲食，攝水，活動(dòng)正常。經(jīng)用Bliss法計(jì)算其LD50為44.62mg/kg(95呢可信限為40.9048.96mg/kg)，見表1。表l:鼻敏寧小鼠腹腔注射急性毒性試驗(yàn)(BlissMethod)￥1~劑量(mg/kg)~~對(duì)數(shù)劑量(x)~動(dòng)物數(shù)(只)死亡數(shù)(只)~死亡率(％)機(jī)率單位(y)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>5、實(shí)驗(yàn)結(jié)論應(yīng)用小鼠進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)表明本發(fā)明制劑外用滴鼻劑腹腔注射LD50為44.62mg/kg(95%可信限為40.9048.69mg/kg)，腹腔注射后中毒癥狀表現(xiàn)為震顫，發(fā)抖，豎毛，呼吸加快，大約5min后活動(dòng)減少，靜臥，時(shí)有抽搐，最后因呼吸抑制而死亡，死亡時(shí)間在0.51小時(shí)，最長(zhǎng)在24小時(shí)內(nèi)，尸檢未發(fā)現(xiàn)組織器官有明顯異常。存活小鼠在觀察時(shí)間內(nèi)飲食，攝水，活動(dòng)正常。滴鼻外用劑給藥量以及可吸收至全身的量極少，可認(rèn)為本品臨床外用安全低毒。實(shí)施例7本發(fā)明復(fù)合制劑療效實(shí)驗(yàn)1、實(shí)驗(yàn)方法采取隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)方法醫(yī)院門診變應(yīng)性鼻炎患者共120例，全部符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制訂的常年性變應(yīng)性鼻炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)法分為2組，治療組60例，對(duì)照組60例。使用本發(fā)明實(shí)施例3制劑治療組，男31例，女29例，年齡1457歲，平均29.7土10.6歲，病程26年，平均3.5±1.8年；對(duì)照組60例，男29例，女31例，年齡1554歲28.6±12.3歲，病程25年，平均3.2±1.6年，所有患者均有不同程度的噴嚏、流涕、鼻塞、鼻甲腫大等癥狀和體征，癥狀、體征的分級(jí)計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)制訂的常年性變應(yīng)性鼻炎診斷療效標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。各組間患者的性別、年齡、病程等差異均無(wú)顯著性(P〉0.05)。2、診斷標(biāo)準(zhǔn)包括標(biāo)準(zhǔn)變應(yīng)性鼻炎患者，沒有吸煙或停止兩年以上吸煙。排除標(biāo)準(zhǔn):妊娠、厭食癥、貪食癥、不穩(wěn)定性心絞痛、心率失常、沒有治療的甲狀腺病變、癥狀性肝病、膽囊病變、和任何嚴(yán)重的病變、胰島素治療、口服激素治療。3、用藥方法與劑量治療方法兩組療程均5天。治療組(1)本發(fā)明治療過敏性鼻炎的鼻腔復(fù)方制劑滴鼻劑每次2滴，每天三次；(每滴含有藥物有效成分約0.08mg)。(2)常規(guī)變應(yīng)性鼻炎治療。對(duì)照組常規(guī)變應(yīng)性鼻炎治療。常規(guī)變應(yīng)性鼻炎治療輕酮替芬每天l次，每次lmg中酮替芬每天1次，每次lmg加伯克納常規(guī)治療劑量每天1次重酮替芬每天1次，每次lmg，加伯克納常規(guī)治療劑量每天2次4、觀測(cè)項(xiàng)目及指標(biāo)(1)、觀察項(xiàng)目臨床癥狀和體征的變化；(2)、療效標(biāo)準(zhǔn)變應(yīng)性鼻炎癥狀、體征的分級(jí)計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)制訂的常年性變應(yīng)性鼻炎診斷療效標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，所得積分按下列公式計(jì)算療效積分下降指數(shù)=(療前積分_療后積分)療前積分X1009L顯效積分下降指數(shù)》66%;有效積分下降指數(shù)》26%;無(wú)效積分下降指數(shù)〈25%;將顯效和有效的百分率記為總有效率。(3)、治療結(jié)果變應(yīng)性鼻炎兩組療效比較觀察治療5天后，治療組顯效35例，有效24例，無(wú)效1例，總有效率98.3%。對(duì)照組顯效26例，有效26例，無(wú)效8例，總有效率86.7%。兩組總有效率差異有顯著性(P〈0.01)。結(jié)果見表2所示。表2變應(yīng)性鼻炎兩組療效比較顯效有效無(wú)效治療組(60例)35241對(duì)照組(60例)_^_^_^_治療組未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。權(quán)利要求1、一種治療過敏性鼻炎的復(fù)合鼻腔制劑，其特征在于所述制劑由抗M膽堿藥、抗組胺藥、激素、局部血管收縮藥和藥學(xué)上可接受的藥物輔料組成的。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述治療過敏性鼻炎的復(fù)合鼻腔制劑，其特征在于所述制劑各組分所占重量百分比為抗M膽堿藥0.525%;抗組胺藥1560%;激素140%;局部血管收縮藥130%;藥物輔料余量。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述治療過敏性鼻炎的復(fù)合鼻腔制劑，其特征在于所述制劑各組分所占重量百分比為抗M膽堿藥17%;抗組胺藥3541%;激素1622%;局部血管收縮藥814%;藥物輔料余量。4、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療過敏性鼻炎的復(fù)合鼻腔制劑，其特征在于所述制劑各組分所占重量百分比為抗M膽堿藥5%;抗組胺藥40%;激素20%;局部血管收縮藥10%;藥物輔料25%。5、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療過敏性鼻炎的復(fù)合鼻腔制劑，其特征在于所述抗M膽堿藥為硫酸阿托品，抗組胺藥為氯苯那敏，激素為醋酸地塞米松，局部血管收縮藥為經(jīng)間哇琳，藥物輔料為水。6、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療過敏性鼻炎的復(fù)合鼻腔制劑，其特征在于所述制劑為油膏劑、霜?jiǎng)?、鼻噴劑或滴鼻劑?、一種權(quán)利要求1或2所述治療過敏性鼻炎的復(fù)合鼻腔制劑的應(yīng)用，其特征在于在制備治療常年性變態(tài)反應(yīng)性鼻炎的藥物方面的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一種治療過敏性鼻炎的復(fù)合鼻腔制劑，由抗M膽堿藥、抗組胺藥、激素、局部血管收縮藥和余量的藥物輔料配伍組成的。本發(fā)明篩選得到一種合理的藥物組配可產(chǎn)生良好協(xié)同作用的復(fù)方鼻炎制劑，安全、有效、作用迅速、可全面控制和根本性改善變態(tài)反應(yīng)性鼻炎的癥狀，解決變態(tài)反應(yīng)性鼻炎的根本改善或治愈的技術(shù)難題。文檔編號(hào)A61P11/02GK101254305SQ200810027290公開日2008年9月3日申請(qǐng)日期2008年4月9日優(yōu)先權(quán)日2008年4月9日發(fā)明者劉俊捷,靖程申請(qǐng)人:廣東藥學(xué)院