專利名稱：：一種防治由幽門螺桿菌感染引起的口腔疾病的口腔護(hù)理劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及醫(yī)用配置品，特別是一種由中藥制成的藥物組合物。技術(shù)背景幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,H.pylori,HP)是一種革蘭氏陰性螺旋狀細(xì)菌，1983年首次由Warren和Marshall從一位慢性胃炎病人身上分離得到。許多證據(jù)顯示，胃和十二指腸疾病與幽門螺桿菌之間有著緊密的聯(lián)系。雖然幽門螺桿菌在體外對很多物質(zhì)均敏感，但在臨床使用時真正有效的藥物卻很少，這可能因為其易產(chǎn)生耐藥性和消化道的特殊環(huán)境所致。用于治療胃內(nèi)HP感染的藥物主要是抗生素、抑菌劑、質(zhì)子泵抑制劑和抗分泌類藥物。由于幽門螺桿菌易產(chǎn)生耐藥性，因此很少單獨(dú)使用抗生素或抑菌劑治療，目前最常用的療法是質(zhì)子泵抑制劑或鉍級配上克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑三種抗生素中的兩種組成的三聯(lián)療法。長期以來多數(shù)學(xué)者們認(rèn)為胃部是HP的主要儲存地，但越來越多的研究證明口腔也是HP在人體的聚集地，并認(rèn)為口腔HP是引起口臭、口腔潰瘍等口腔疾病的重要因素之一，同時也是胃內(nèi)HP感染和復(fù)發(fā)的原因之一。雖然已有資料證明口腔HP和胃部HP同源，但是用于治療胃內(nèi)HP感染的藥物和方法對口腔HP感染的作用不大(程丹穎，口腔幽門螺桿菌和胃內(nèi)幽門螺桿菌感染的關(guān)系，國外醫(yī)學(xué)'消化系疾病分冊，2005，25(1):22-24)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種防治由幽門螺桿菌感染引起的口腔疾病的口腔護(hù)理劑。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案是一種防治由幽門螺桿菌感染引起的口腔疾病的口腔護(hù)理劑，該護(hù)理劑，每ioo重量份由藥學(xué)上可接受的輔料和以下重量份的原料藥制備得到的有效成分組成板藍(lán)根0.44、蒲公英1.2~20和魚腥草1.320，且至少一種所述原料藥的用量為上限量。本發(fā)明所述的口腔護(hù)理劑，其中原料藥的最佳配比是板藍(lán)根4份、蒲公英12份和魚腥草13份。本發(fā)明所述的口腔護(hù)理劑可以是含片、漱口液、凝膠劑、牙膏、搽劑或噴劑等劑型。本發(fā)明所述的口腔護(hù)理劑的制備方法由以下步驟組成稱取相應(yīng)原料藥，分別按重量比加10倍的蒸餾水浸泡0.5h后，用文火煎熬30min,倒出煎液，藥渣再加等量蒸餾水煎熬30min,2次煎液合并，3500rpm離心15min，倒出上清液，蒸發(fā)濃縮，高壓蒸汽滅菌后，得各原料藥的水煎液，最后取一定量所述水煎液與相應(yīng)制劑所需的輔料混合按常規(guī)方法制備。本發(fā)明口腔護(hù)理劑中，板藍(lán)根是臨床常用的清熱解毒類中藥，具有廣泛的藥理作用，臨床用于治療多種疾病，尤以抗菌、抗病毒治療為主；蒲公英味甘、苦，性寒，具有清熱解毒、消癰散結(jié)之功效，其全草含有蒲公英留醇、膽堿、菊糖、果膠等，水煎劑對細(xì)菌有較強(qiáng)的抑制作用；魚腥草有清熱解毒、排膿消癰、利尿通淋的作用，現(xiàn)已經(jīng)明確此草含多種抗菌成分如魚腥草素(即癸酰乙醛)、甲基正壬酮、月桂烯、月桂醛、癸酸等。此三種中草藥按照體外抗菌實驗結(jié)果組成的不同比例的配方具有清熱解毒和抗菌作用，特別是對牙齦腫痛以及口腔幽門螺桿菌的殺滅及抑制有著較好的療效。為了更好地理解本發(fā)明，下面將通過實驗證明本發(fā)明的技術(shù)效果。一、體外抑菌試驗稱取中藥，按重量比加10倍的蒸餾水浸泡0.5h后，用文火煎熬30min，倒出煎液，藥渣再加等量蒸餾水煎熬30min，2次煎液合并，3500rpm離心15min，倒出上清液，蒸發(fā)濃縮成含生藥量lg/ml濃度的藥液，高壓蒸汽滅菌后備用。改良Skirrow瓊脂基礎(chǔ)液按廠家規(guī)定進(jìn)行配制時減少加水量20%，以留給補(bǔ)充中藥藥液。中藥藥液先用蒸餾水進(jìn)行倍比稀釋，之后往空試管內(nèi)按1:5比例加入稀釋的藥液和培養(yǎng)基，使各試管中中藥終濃度分別為200、100、50、25、12.5、6.25、3.13、1.57、0.79，0.39mg/ml。高壓蒸汽滅菌，冷卻至50°C，加入脫纖維凍融兔血和抗生素混合液，使終濃度為凍融兔血5%，TMP5mg/L，萬古霉素10mg/L，多粘菌素B2500IU/L。將以上含不同稀釋濃度中藥的培養(yǎng)基倒入3.4cmX2.6cm方形冰塊模中，每個冰塊模約裝5ml，4個冰塊模可同時放在同一塊9cm直徑培養(yǎng)皿中。每個冰塊模接種NCTC11639菌懸液各2ul，于37。C微需氧培養(yǎng)72h。觀察結(jié)果，以不含藥液的培養(yǎng)基為對照，菌落數(shù)量減少90%、75鬼以及509&的最低稀釋度認(rèn)為是相應(yīng)MIC值。每味中藥每個稀釋度重復(fù)2次。結(jié)果顯示板蘭根對幽門螺桿菌的MIC5。、MIC75、MIU值分別為0.39、1.57、6.25mg/ml。蒲公英對幽門螺桿菌的MIC5。、MIC75、MI"值分別為12.5、100、200mg/ml。魚腥草對幽門螺桿菌的MIC5。、MIC75、MIU值分別為12.5、100、200mg/ml。聯(lián)合用藥抑菌實驗分析按L9(34)正交表設(shè)計安排(如表1所示)。選擇板蘭根水煎劑、魚腥草水煎劑、蒲公英水煎劑作為3個因素，根據(jù)預(yù)實驗結(jié)果每個因素采用3個水平(MIC5。、MIC75、MIC恥)，分為9組進(jìn)行聯(lián)合抑菌實驗。表1聯(lián)合用藥抑菌實驗的因素-水平表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注A:板蘭根、B:魚腥草、C:蒲公英(下同)。MIC5。、MIC75和MIC9。通過采用概率單位模型分析后得出。結(jié)果顯示9種組合中，只要任何含有單藥MIC9。濃度的組合，其抑菌率均達(dá)到90%以上，表明組合中只要有一種單藥為MIG。的濃度，而其它兩藥濃度在MIQ到MIU濃度范圍內(nèi)的組合制劑可以有效抑制幽門螺桿菌的生長。見表二。表二、表2天然藥物聯(lián)合對Hp抑制作用的L9(34)正交實驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>二、臨床實驗1、實驗材料-本發(fā)明牙膏按實施例6所述的方法制備。普通牙膏普通牙膏除不含板藍(lán)根、蒲公英和魚腥草外，其余成分與發(fā)明牙膏一致。2、實驗對象及分組選口腔Hp陽性患者共100例，分為治療組與對照組，各50例，對照組使用本發(fā)明牙膏，對照組使用普通牙膏，治療組和對照組分組嚴(yán)格符合均衡性檢驗的標(biāo)準(zhǔn)(p〉0，05)，在年齡及性別比例以及口腔患病率方面無顯著性差異。3、實驗方法連續(xù)使用牙膏3個月，半年后觀察口腔Hp感染率及口腔疾病發(fā)生率。為保證試驗科學(xué)客觀，防止偏倚的發(fā)生，在試驗的過程中所有口腔疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重程度的確定均采用國際分類或國內(nèi)共識意見標(biāo)準(zhǔn)，本實驗所用的本發(fā)明牙膏和普通牙膏在外包裝上一致，膏質(zhì)色澤上一致；嚴(yán)格執(zhí)行各項所需的輔助檢査，包括PCR檢測口腔Hp。4、實驗結(jié)果治療組半年后口腔Hp感染率由100%降至22%，牙周炎發(fā)生率由60%降至20%，而對照組半年后口腔Hp感染率由100%降至95%，牙周炎發(fā)生率由60%降至40%，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(p<0.05)。結(jié)論與普通牙膏比較，本發(fā)明牙膏可有效治療口腔Hp感染，并減少口腔疾病的發(fā)生。具體實施方式例11、各藥材水煎劑的制備稱取板藍(lán)根10g，按100ml蒸餾水浸泡0.5h后，用文火煎熬30min，倒出煎液，藥渣再加等量蒸餾水煎熬30min,2次煎液合并，3500卬m離心15min，倒出上清液，蒸發(fā)濃縮成含生藥量為lgml的藥液，高壓蒸汽滅菌；稱取蒲公英10g，按100ml蒸餾水浸泡0.5h后，用文火煎熬30min，倒出煎液，藥渣再加等量蒸餾水煎熬30min,2次煎液合并，3500rpm離心15min,倒出上清液，蒸發(fā)濃縮成含生藥量為lgml的藥液，高壓蒸汽滅菌；稱取魚腥草10g，按100ml蒸餾水浸泡0.5h后，用文火煎熬30min，倒出煎液，藥渣再加等量蒸餾水煎熬30min,2次煎液合并，3500rpm離心15min,倒出上清液，蒸發(fā)濃縮成含生藥量為lgml的藥液，高壓蒸汽滅菌。2、制備成口腔護(hù)理凝膠劑取上述含生藥量1g/ml濃度的板藍(lán)根水煎劑、蒲公英水煎劑和魚腥草水煎劑各2ml、12ml以及13ml，山梨醇12g、甘油lg、聚乙烯吡咯酮lg和羥甲基纖維素lg混合，然后水加至100g經(jīng)充分溶解后用均質(zhì)機(jī)進(jìn)行二次均質(zhì)后罐裝，得本發(fā)明口腔護(hù)理凝膠劑。使用方法連續(xù)使用3個月，半年后觀察口腔Hp感染情況及口腔疾病改善情況。例21、各藥材水煎劑的制備稱取板藍(lán)根10g，按100ml蒸餾水浸泡0.5h后，用文火煎熬30min，倒出煎液，藥渣再加等量蒸餾水煎熬30min,2次煎液合并，3500卬m離心15min，倒出上清液，蒸發(fā)濃縮成含生藥量為lgml的藥液，高壓蒸汽滅菌；稱取蒲公英10g，按100ml蒸餾水浸泡O.5h后，用文火煎熬30min，倒出煎液，藥渣再加等量蒸餾水煎熬30min,2次煎液合并，3500卬m離心15min，倒出上清液，蒸發(fā)濃縮成含生藥量為lgml的藥液，高壓蒸汽滅菌；稱取魚腥草10g，按100ml蒸餾水浸泡0.5h后，用文火煎熬30min，倒出煎液，藥渣再加等量蒸餾水煎熬30min，2次煎液合并，3500rpm離心15min,倒出上清液，蒸發(fā)濃縮成含生藥量為lgml的藥液，高壓蒸汽滅菌。2、制備成口腔護(hù)理抹茶劑-取上述含生藥量lg/ml濃度的板藍(lán)根水煎劑、蒲公英水煎劑和魚腥草水煎劑各0.4ml、12ml以及20ml,甘油lg、聚乙烯吡咯酮3g和羥甲基纖維素lg混合，然后水加至100g經(jīng)充分?jǐn)嚢韬笥镁|(zhì)機(jī)進(jìn)行二次均質(zhì)后抽真空罐裝，得本發(fā)明口腔護(hù)理抹茶劑。使用方法連續(xù)使用3個月，半年后觀察口腔Hp感染情況及口腔疾病改善情況。例31、各藥材水煎劑的制備稱取板藍(lán)根10g，按100ml蒸餾水浸泡0.5h后，用文火煎熬30min,倒出煎液，藥渣再加等量蒸餾水煎熬30min，2次煎液合并，3500rpm離心15min，倒出上清液，蒸發(fā)濃縮成含生藥量為lgml的藥液，高壓蒸汽滅菌；稱取蒲公英10g，按100ml蒸餾水浸泡0.5h后，用文火煎熬30min，倒出煎液，藥渣再加等量蒸餾水煎熬30min，2次煎液合并，3500rpm離心15min,倒出上清液，蒸發(fā)濃縮成含生藥量為lgml的藥液，高壓蒸汽滅菌；稱取魚腥草10g,按100tnl蒸餾水浸泡0.5h后，用文火煎熬30min，倒出煎液，藥渣再加等量蒸餾水煎熬30rain,2次煎液合并，3500rpm離心15min,倒出上清液，蒸發(fā)濃縮成含生藥量為lgml的藥液，高壓蒸汽滅菌。2、制備成牙膏取含生藥量lg/ml濃度的板藍(lán)根水煎劑、蒲公英水煎劑和魚腥草水煎劑各0.4ml、20ml以及13ml，甘油8g、十二烷基硫酸鈉3g、羥甲基纖維素2g、山梨醇5g和磷酸二氫鈣5g，然后水加至100g經(jīng)充分?jǐn)嚢韬笥镁|(zhì)機(jī)進(jìn)行二次均質(zhì)后抽真空罐裝，得本發(fā)明牙膏。使用方法連續(xù)使用3個月，半年后觀察口腔Hp感染情況及口腔疾病改善情況。例41、各藥材水煎劑的制備稱取板藍(lán)根10g，按100ml蒸餾水浸泡0.5h后，用文火煎熬30min，倒出煎液，藥渣再加等量蒸餾水煎熬30min，2次煎液合并，3500rpm離心15min,倒出上清液，蒸發(fā)濃縮成含生藥量為lgml的藥液，高壓蒸汽滅菌稱取蒲公英10g,按100ml蒸餾水浸泡0.5h后，用文火煎熬30min，倒出煎液，藥渣再加等量蒸餾水煎熬30min，2次煎液合并，3500rpm離心15min,倒出上清液，蒸發(fā)濃縮成含生藥量為lgml的藥液，高壓蒸汽滅菌；稱取魚腥草10g，按100ml蒸餾水浸泡0.5h后，用文火煎熬30rnin，倒出煎液，藥渣再加等量蒸餾水煎熬30min,2次煎液合并，3500rpm離心15min,倒出上清液，蒸發(fā)濃縮成含生藥量為lgml的藥液，高壓蒸汽滅菌。2、制備成口腔護(hù)理抹噴劑取含生藥量lg/ml濃度的板藍(lán)根水煎劑、蒲公英水煎劑和魚腥草水煎劑各lnil、6ml以及6ml，甘油2g、山梨醇5g和聚乙烯吡咯酮lg混合，然后水加至100g經(jīng)充分?jǐn)嚢韬笥镁|(zhì)機(jī)進(jìn)行二次均質(zhì)后罐裝，得本發(fā)明口腔護(hù)理噴劑。使用方法連續(xù)使用3個月，半年后觀察口腔Hp感染情況及口腔疾病改善情況。例51、各藥材水煎劑的制備-稱取板藍(lán)根10g,按lOOml蒸餾水浸泡0.5h后，用文火煎熬30min，倒出煎液，藥渣再加等量蒸餾水煎熬30min,2次煎液合并，3500rpm離心15min，倒出上清液，蒸發(fā)濃縮成含生藥量為lgml的藥液，高壓蒸汽滅菌；稱取蒲公英10g,按100ml蒸餾水浸泡0.5h后，用文火煎熬30min，倒出煎液，藥渣再加等量蒸餾水煎熬30min,2次煎液合并，3500rpm離心15min，倒出上清液，蒸發(fā)濃縮成含生藥量為lgml的藥液，高壓蒸汽滅菌；稱取魚腥草10g，按100ml蒸餾水浸泡0.5h后，用文火煎熬30min,倒出煎液，藥渣再加等量蒸餾水煎熬30min，2次煎液合并，3500卬m離心15min,倒出上清液，蒸發(fā)濃縮成含生藥量為lgml的藥液，高壓蒸汽滅菌。2、制備成漱口液-取上述含生藥量1g/ml濃度的板藍(lán)根水煎劑、蒲公英水煎劑和魚腥草水煎劑各2ml、3ml以及3ml，甘油3g和聚乙烯吡咯酮lg混合，然后水加至100g經(jīng)充分溶解后用均質(zhì)機(jī)進(jìn)行二次均質(zhì)后罐裝，得本發(fā)明漱口液。使用方法連續(xù)使用3個月，半年后觀察口腔Hp感染情況及口腔疾病改善情況。例61、各藥材水煎劑的制備稱取板藍(lán)根10g，按100ml蒸餾水浸泡0.5h后，用文火煎熬30min,倒出煎液，藥渣再加等量蒸餾水煎熬30min,2次煎液合并，3500rpm離心15min,倒出上清液，蒸發(fā)濃縮成含生藥量為lgml的藥液，高壓蒸汽滅菌；稱取蒲公英10g，按100na蒸餾水浸泡0.5h后，用文火煎熬30min，倒出煎液，藥渣再加等量蒸餾水煎熬30min，2次煎液合并，3500rpm離心15min，倒出上清液，蒸發(fā)濃縮成含生藥量為lgml的藥液，高壓蒸汽滅菌；稱取魚腥草10g，按100ml蒸餾水浸泡0.5h后，用文火煎熬30min，倒出煎液，藥渣再加等量蒸餾水煎熬30min，2次煎液合并，3500rpm離心15min,倒出上清液，蒸發(fā)濃縮成含生藥量為lgml的藥液，高壓蒸汽滅菌。2、制備成牙膏取含生藥量lg/ml濃度的板藍(lán)根水煎劑、蒲公英水煎劑和魚腥草水煎劑各4ml、12rnl以及13ml，甘油8g、十二烷基硫酸鈉3g、羥甲基纖維素2g、山梨醇5g和磷酸二氫鈣5g,然后水加至100g經(jīng)充分?jǐn)嚢韬笥镁|(zhì)機(jī)進(jìn)行二次均質(zhì)后抽真空罐裝，得本發(fā)明牙膏。使用方法連續(xù)使用3個月，半年后觀察口腔Hp感染情況及口腔疾病改善情況。例71、各藥材水煎劑的制備與例7相同，得生藥量為均lg/ml的板藍(lán)根水煎劑、蒲公英水煎劑和魚腥草水煎劑。2、制成含片取上述含生藥量lg/ml濃度的板藍(lán)根水煎劑、蒲公英水煎劑和魚腥草水煎劑各2ml、12ml以及13ml，濃縮至浸膏，真空干燥得干浸膏備用取白糖、檸檬酸于40'C80'C干燥備用將干浸膏、干燥的白糖和檸檬酸混合粉碎，過6080目篩，加入甜菊糖貳充分混勻，制粒，40'C80°C烘干；整粒，整粒時加入包含薄荷油的I3—環(huán)糊精和硬脂酸鎂；壓片。使用方法連續(xù)使用3個月，半年后觀察口腔Hp感染情況及口腔疾病改善情況。權(quán)利要求1、一種防治由幽門螺桿菌感染引起的口腔疾病的口腔護(hù)理劑，該護(hù)理劑，每100重量份由藥學(xué)上可接受的輔料和以下重量份的原料藥制備得到的有效成分組成板藍(lán)根0.4～4、蒲公英1.2～20和魚腥草1.3～20，且至少一種所述原料藥的用量為上限量。2、如權(quán)利要求l所述的口腔護(hù)理劑，其特征在于所述的原料藥的配比是板藍(lán)根4、蒲公英12和魚腥草13。3、如權(quán)利要求1所述的口腔護(hù)理劑，其特征在于所述口腔護(hù)理劑是含片、漱口液、凝膠、牙膏、搽劑或噴劑。4、權(quán)利要求1、2或3所述的口腔護(hù)理劑的制備方法，該方法由以下步驟組成稱取相應(yīng)原料藥，分別按重量比加10倍的蒸餾水浸泡0.5h后，用文火煎熬30min，倒出煎液，藥渣再加等量蒸餾水煎熬30min，合并兩次煎液，3500rpm離心15min，倒出上清液，蒸發(fā)濃縮，高壓蒸汽滅菌后，得各原料藥的水煎液，最后取一定量所述水煎液與相應(yīng)制劑所需的輔料混合按常規(guī)方法制備。全文摘要本發(fā)明提供了一種防治由幽門螺桿菌感染引起的口腔疾病的口腔護(hù)理劑，一種防治由幽門螺桿菌感染引起的口腔疾病的口腔護(hù)理劑，該護(hù)理劑，每100重量份由藥學(xué)上可接受的輔料和以下重量份的原料藥制備得到的有效成分組成板藍(lán)根0.4～4、蒲公英1.2～20和魚腥草1.3～20，且至少一種所述原料藥的用量為上限量。本發(fā)明護(hù)理劑具有抑制或口腔幽門螺桿菌的作用，能有效防治由幽門螺桿菌引起的多種口腔疾病。文檔編號A61K36/78GK101327266SQ20081002954公開日2008年12月24日申請日期2008年7月18日優(yōu)先權(quán)日2008年7月18日發(fā)明者穎劉,泊姜,張亞歷,王繼德,楊白,燁陳申請人:南方醫(yī)科大學(xué)