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      用于治療由幽門螺桿菌感染引起的疾病的制劑的制作方法

      文檔序號(hào):1046585閱讀:419來源:國(guó)知局
      專利名稱:用于治療由幽門螺桿菌感染引起的疾病的制劑的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及由乳香膠、組胺H2受體或胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP酶系統(tǒng)抑制劑以及一種或多種藥用載體或賦形劑組成的藥物組合物,其生產(chǎn)方法和應(yīng)用。本發(fā)明的藥物組合物表現(xiàn)有抗幽門螺桿菌活性,故可以代替臨床上常用的抗幽門螺桿菌抗生素,用于生產(chǎn)預(yù)防和治療幽門螺桿菌感染引起的疾病的藥物。
      背景技術(shù)
      1983年澳大利亞科學(xué)家Warren和Marshall首次從胃粘膜分離出感染(HelicobacterPylori,Hp),打破了“高酸環(huán)境的胃粘膜不可能有細(xì)菌生長(zhǎng)”這一人們錮守多年的教條。在這一重大發(fā)現(xiàn)的引導(dǎo)下,人們最終認(rèn)識(shí)到幽門螺桿菌是人類上消化道疾病的重要致病菌。流行病學(xué)調(diào)查顯示,大約95%的胃病病人均為胃內(nèi)感染幽門螺桿菌所致,并確定幽門螺桿菌感染是慢性胃炎、胃潰瘍及十二指腸潰瘍的主要病因。
      1994年,世界衛(wèi)生組織(WHO)把Hp確認(rèn)為與胃癌密切相關(guān)的病原菌,同時(shí)將其列為第一級(jí)致癌因子。Hp是世界上感染率最高的細(xì)菌之一,世界人口的平均感染率為50%,發(fā)展中國(guó)家的感染率更高,例如中國(guó)的幽門螺桿菌感染感染者約達(dá)6億。
      雖然有文獻(xiàn)報(bào)道乳香膠具有體外抗幽門螺桿菌活性,但迄今尚未見使用乳香膠,特別是使用包括乳香膠和做體內(nèi)抗幽門螺桿菌活性還沒有報(bào)道。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明的提供了一種用于治療由幽門螺桿菌感染所致疾病的制劑及其制備方法。本發(fā)明的制劑由作為基本活性成分的乳香膠和組胺H2受體或胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP酶系統(tǒng)抑制劑以及一種或多種藥用載體或賦形劑組成。該制劑具有顯著的抗幽門螺桿菌活性,可以代替臨床上常用的抗幽門螺桿菌抗生素,用于生產(chǎn)預(yù)防和治療胃病、胃潰瘍及十二指腸潰瘍等幽門螺桿菌感染引起的疾病的藥物。
      本發(fā)明的目的是提供一種用于預(yù)防和治療由幽門螺桿菌感染引起的疾病的、由作為基本活性成分的乳香膠和組胺H2受體或胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP酶系統(tǒng)抑制劑,以及一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑組成的制劑。
      幽門螺桿菌屬微需氧,革蘭氏陰性弧菌,對(duì)環(huán)境氧濃度(氧張力)極其敏感,體外培養(yǎng)時(shí)培養(yǎng)基中稍高的氧張力即可導(dǎo)致細(xì)菌死亡,因此體外培養(yǎng)非常困難。目前對(duì)幽門螺桿菌(helicobacter pylori,Hp)感染性胃病通常給予二聯(lián)或三聯(lián)的抗生素治療。抗生素治療Hp感染雖具有積極的臨床意義,但也存在很大不足,包括藥物的毒副作用、耐藥菌株產(chǎn)生、費(fèi)用高、療程較長(zhǎng)、患者依順性差以及療效欠穩(wěn)定等。其中耐藥菌株的產(chǎn)生是目前抗生素應(yīng)用中的突出問題,不但耐藥菌比例逐年上升,而且出現(xiàn)了大量同時(shí)對(duì)3~4種抗生素耐藥的菌株。在許多情況下,盡管采用多種抗生素聯(lián)合治療,仍難以達(dá)到理想治療效果。
      乳香膠是從漆樹科植物黏膠乳香樹(Pistacia lentiscus)的莖和主葉中獲得的樹脂滲出液(為一種微黃至黃綠色透明珠狀物)。乳香膠可完全溶于乙醇、乙醚、氯仿等有機(jī)溶劑。可部分溶于松節(jié)油,但幾乎不溶于水。將乳香膠溶解于酒精或松節(jié)油中制成假漆,可用作牙科填充劑或粘固劑填,以及食品添加劑(如作為香料)等。
      本發(fā)明的藥物組合物基本上由乳香膠和組胺H2受體或胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP酶系統(tǒng)抑制劑,以及一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑組成,其中乳香膠與組胺H2受體或胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP酶系統(tǒng)抑制劑的重量比例為1∶0.002~1.5。
      本發(fā)明人對(duì)十種乳香膠成分,即α-terpineol(α-萜品醇)、verbenone(馬鞭草烯酮)、linalool(芳樟醇)、limonene(檸檬烯)、β-caryophyllene(β-石竹烯)、methyl isoeugenol(甲基異丁子香酚)、γ-terpinene(γ-萜品烯)、trans-anethole(反式茴香烯)、myrcene(香葉烯)、farnesol(麝子油醇)(均購(gòu)自sigma公司)進(jìn)行了體外抗幽門螺桿菌實(shí)驗(yàn)研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn),除香葉烯和麝子油醇外,所選的所有其他乳香膠單體成分對(duì)Hp均表現(xiàn)有明顯的體外殺菌效果,其中芳樟醇、γ-萜品烯、α-萜品醇、反式茴香烯殺菌效果尤為突出。
      在體外初步篩選的基礎(chǔ)上,本發(fā)明人進(jìn)一步使用體外殺菌效果較好的芳樟醇、γ-萜品烯、α-萜品醇和反式茴香烯分別進(jìn)行了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)研究,以篩選出體內(nèi)有效的乳香膠單體成分。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,上述乳香膠單體成分均具有顯著的體內(nèi)幽門螺桿菌殺傷和抑制活性。
      另一方面,如眾所周知,H2受體抑制劑可高度選擇性地與組胺H2受體結(jié)合,競(jìng)爭(zhēng)性地拮抗組胺與H2受體結(jié)合后引起胃酸分泌,發(fā)揮抑酸作用。已知H2受體拮抗劑的代表性藥物包括西咪替丁(又稱為甲氰咪胍或泰胃美)、拉夫替丁、尼扎替丁、法莫替丁、雷尼替丁等。最近的研究表明,組胺H2受體阻滯劑不僅具有抑制胃酸和胃蛋白酶活性的作用,而且還具有改善胃粘膜的微循環(huán)而促進(jìn)細(xì)胞再生,加快潰瘍修復(fù)的作用。
      胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP酶系統(tǒng)抑制劑口服吸收后轉(zhuǎn)移至胃粘膜,在酸性條件下轉(zhuǎn)化為活性代謝體,該活化體特異地抑制胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP酶系統(tǒng)而阻斷胃酸的分泌步驟,它的代表藥物有蘭索拉唑,奧美拉唑。
      如前所述,流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,大約95%的胃病病人均為胃內(nèi)感染幽門螺桿菌所致,幽門螺桿菌感染是慢性胃炎、胃潰瘍及十二指腸潰瘍的主要病因。而胃酸分泌過多和胃蛋白酶活性增強(qiáng)則是慢性胃炎、胃潰瘍及十二指腸潰瘍的主要病理表現(xiàn)。因此,如能設(shè)計(jì)并生產(chǎn)出一種既能有效地殺滅或抑制幽門螺旋桿菌,又能造成并提供一個(gè)有利于潰瘍愈合、減輕患者癥狀的藥物組合物,將為幽門螺桿菌感染引起的慢性胃炎、胃潰瘍及十二指腸潰瘍等胃部疾病的治療提供一種新的方法和途徑。
      經(jīng)過長(zhǎng)期的篩選和比較實(shí)驗(yàn)研究,本發(fā)明人終于制備出了一種基本由乳香膠和組胺H2受體抑制劑或胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP酶系統(tǒng)抑制劑組成的新的藥物組合物。我們的動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,相對(duì)于單獨(dú)使用乳香膠或組胺H2受體抑制劑或胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP酶系統(tǒng)抑制劑,本發(fā)明的藥物組合物可大大提高潰瘍愈合的速度、顯著減少治療周期(參見實(shí)驗(yàn)實(shí)施例)。
      根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案,其中組胺H2受體或胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP酶系統(tǒng)抑制劑與乳香膠的重量比例0.002至1.5∶1(W/W),特別是0.03至1.0∶1。優(yōu)選的H2受體或胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP酶系統(tǒng)抑制劑選自拉夫替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、蘭索拉唑和奧美拉唑。
      可以按照制藥領(lǐng)域已知方法制備本發(fā)明的藥物組合物,并按照的常規(guī)方法將該組合物制成經(jīng)胃腸道給藥的各種劑型藥物。適于口服給藥的制劑包括粉末劑、片劑、糖衣片劑、顆粒劑、丸劑、乳劑、懸浮劑、膠囊劑和酏劑等。
      為了制備適于口服給藥的片劑、粉末劑、膠囊劑、顆粒劑或乳劑,可以使用蔗糖、乳糖、半乳糖等二糖,或甘露醇、山梨醇等六碳多羥基醇,以及玉米淀粉、明膠、脂質(zhì)、微晶纖維素等作為載體或賦形劑。必要時(shí),也可在這些口服制劑中加入崩解劑、潤(rùn)滑劑、緩沖鹽、著色劑、甜味劑、香料、分散劑及表面活性劑。
      另外,也可使用制藥工業(yè)中已知的方法和輔助成份,將本發(fā)明的藥物組合物制成微膠囊劑或脂質(zhì)體包裹劑。
      根據(jù)使用目的的不同,本發(fā)明的藥物組合物除含有作為基本活性成分的乳香膠和組胺H2受體或胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP酶系統(tǒng)抑制劑外,還可含有一種或多種具有相同、相似或不同生物學(xué)活性,并對(duì)基本活性成分表現(xiàn)有輔助或協(xié)同作用,但彼此又互不拮抗的天然或合成的其他藥物成份或其混合物。
      一般說來,本發(fā)明的藥物組合物的口服給藥劑量為1-1000mg/kg/天,較好為10-500mg/kg/天,最好為100-200mg/kg/天。當(dāng)然,確切的給藥劑量應(yīng)根據(jù)待治療的病癥或病理狀態(tài)的性質(zhì)、嚴(yán)重程度、病人的年齡、體重、一般健康狀態(tài),以及病人對(duì)所用藥物的敏感性、耐受性和給藥方式等因素,按照個(gè)體化的原則由臨床醫(yī)生確定。
      我們的耐藥誘導(dǎo)試驗(yàn)證實(shí),幽門螺桿菌對(duì)天然藥物乳香膠幾乎沒有耐藥性。
      安全性實(shí)驗(yàn)也顯示,長(zhǎng)期(30天)給予大鼠5g/kg體重,結(jié)果未發(fā)現(xiàn)動(dòng)物有任何毒性反應(yīng)。在小鼠急性毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示,動(dòng)物的半致死計(jì)量(LD50)達(dá)到3g/kg。
      本發(fā)明藥物組合物,還可以按照保健品的通常制作方法,用于保健品的生產(chǎn),可以起到減輕上腹部不適、消化不良和消化性潰瘍的作用。
      具體實(shí)施例方式
      下列實(shí)施例旨在進(jìn)一步舉例說明,而不是限制本發(fā)明。應(yīng)明確指出的是,在不違背本發(fā)明的精神和原則的前提下,對(duì)本發(fā)明的個(gè)別非必要技術(shù)特征所作的任何改動(dòng)和改變都將落入本發(fā)明的待批權(quán)利要求范圍內(nèi)。
      實(shí)施例1按照常規(guī)方法,使用法莫替丁和乳香膠作為活性成分制備本發(fā)明藥物組合物溶液劑。將雷尼替丁、乳香膠分別粉碎,過1600目篩,按下列處方與羥丙基纖維素,復(fù)合微晶纖維素糖,香精和乙醇高度攪拌,充分分散,再加水稀釋至30000ml。
      法莫替丁10g乳香膠 650g微晶纖維素 200g復(fù)合微晶纖維素 180g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 100g聚維酮 40g硬脂酸鎂10g
      制片500片實(shí)施例2按照常規(guī)方法,使用尼扎替丁和乳香膠作為活性成分制備本發(fā)明藥物組合物片劑。簡(jiǎn)單地說,將尼扎替丁、乳香膠分別粉碎,過160目篩,按下列處方量與微晶纖維素、復(fù)合微晶纖維素、半量交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及聚維酮混合制成軟材。軟材經(jīng)干燥、整粒、過20目篩后,加入剩余半量羧甲基淀粉鈉及硬脂酸鎂,混合均勻,壓片。
      尼扎替丁300g乳香膠 1500g微晶纖維素 280g復(fù)合微晶纖維素 500g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 50g聚維酮 300g硬脂酸鎂120g制成500袋實(shí)施例3按照常規(guī)方法,使用拉夫替丁和乳香膠作為活性成分,制備本發(fā)明藥物組合物膠囊劑。簡(jiǎn)單地說,首先將拉夫替丁和乳香膠分別粉碎,過80目篩后按上述處方量與微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及聚維酮混合。軟材經(jīng)干燥、整粒并過20目篩后,加入硬脂酸鎂混合均勻,灌裝膠囊。
      拉夫替丁5g乳香膠 312.5g微晶纖維素 80.5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 32g聚維酮 16g硬脂酸鎂4g制片500片實(shí)施例4按照常規(guī)方法,使用雷尼替丁和乳香膠作為活性成分,制備本發(fā)明藥物組合物糖衣片劑。簡(jiǎn)單地說,首先將雷尼替丁和乳香膠分別粉碎,過80目篩,按下列處方量與微晶纖維素、半量羧甲基淀粉鈉及聚維酮混合,得到軟基質(zhì)。干燥并整粒后,過20目篩,加入剩余半量羧甲基淀粉鈉及硬脂酸鎂,混合均勻,包薄膜衣。
      雷尼替丁75g乳香膠 325g微晶纖維素 85g羧甲基淀粉鈉40g聚維酮 20g硬脂酸鎂5g制片500片實(shí)施例5按照常規(guī)方法,使用蘭索拉唑和乳香膠作為活性成分,制備本發(fā)明藥物組合物膠囊劑。簡(jiǎn)單地說,首先將蘭索拉唑和乳香膠分別粉碎,過80目篩后按上述處方量與微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及聚維酮混合。軟材經(jīng)干燥、整粒并過20目篩后,加入硬脂酸鎂混合均勻,灌裝膠囊。
      蘭索拉唑5g乳香膠 312.5g微晶纖維素 80.5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 32g聚維酮 16g硬脂酸鎂4g制片500片實(shí)施例6
      按照常規(guī)方法,使用奧美拉唑和乳香膠作為活性成分,制備本發(fā)明藥物組合物膠囊劑。簡(jiǎn)單地說,首先將奧美拉唑和乳香膠分別粉碎,過80目篩后按上述處方量與微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及聚維酮混合。軟材經(jīng)干燥、整粒并過20目篩后,加入硬脂酸鎂混合均勻,灌裝膠囊。
      奧美拉唑5g乳香膠 312.5g微晶纖維素 80.5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 32g聚維酮 16g硬脂酸鎂4g制片500片試驗(yàn)實(shí)施例1、材料(1)靶細(xì)菌Hp菌株由本室自臨床十二指腸潰瘍患者體內(nèi)分離、常規(guī)鑒定并保存。
      (2)試劑乳香膠國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑公司(批號(hào)20050519);克拉霉素南京長(zhǎng)澳治藥有限公司(批號(hào)H9990350);奧美拉唑湖南迪諾制藥有限公司(批號(hào)H43021416);抗生素混合液100mg萬(wàn)古霉素,2500u/多黏霉素B,500mg磺胺增效劑,20mg兩性霉素加去離子水至1000ml超濾除菌,4℃存放備用。生長(zhǎng)條件37℃,微需氧環(huán)境下生長(zhǎng)。
      (3)培養(yǎng)基(A).固體培養(yǎng)基腦心浸液45%,瓊脂粉1.5%,5%葡萄糖,0.5%抗生素混合液和5%兔全血。(B)液體培養(yǎng)基腦心浸液45%,5%葡萄糖,10%小牛血清。
      (4)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物蒙古沙鼠160只,8周齡,雌性,體重55~60g,由浙江大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
      2、實(shí)驗(yàn)方法將建立了Hp感染沙鼠模型160只,隨機(jī)分成下列5組,進(jìn)行體內(nèi)治療實(shí)驗(yàn)。
      (1).陰性藥物治療組(20只)克拉霉素(2mg)和奧美拉唑(3mg)。每日一次,每次0.2ml,連用14天。
      (2).藥物治療組(80只)乳香膠治療組劑量為7.5mg的乳香膠溶于200ul的50%乙醇溶液。分別用約0.2ml/次×1次×14d。胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP酶系統(tǒng)抑制劑治療組3mg的奧美拉唑溶于200ul無(wú)菌水溶液中。受體抑制劑治療組2mg的法莫替丁溶于200ul無(wú)菌水溶液中。復(fù)合藥物組將劑量為7.5mg的乳香膠和2mg的法莫替丁溶于200ul的50%乙醇溶液。
      (3).溶劑對(duì)照組(20只)50%乙醇溶液0.2ml/次×1次×14d。
      (4).感染對(duì)照組(20只)磷酸鹽緩沖液(PBS)0.2ml/次×1次×14d。
      (5)空白對(duì)照組(20只)沒有經(jīng)過感染的沙鼠,磷酸鹽緩沖液(PBS)0.2ml/次×1次×14d。
      分別在灌胃第8天,灌胃結(jié)束1天,停止灌胃第20d分別抽取10只剖殺,剖殺時(shí)禁食禁水24小時(shí)。
      檢測(cè)指標(biāo)1)細(xì)菌學(xué)檢查試紙中沙鼠胃粘膜組織邊緣3min內(nèi)由黃色變成櫻紅色為陽(yáng)性。
      Hp培養(yǎng)使用布氏肉湯固體血平板。置4℃保存。取胃粘膜勻漿0.2ml于血平板上,用研磨器涂勻,微需氧條件下培養(yǎng)3d后觀察。
      2)病理學(xué)檢查取動(dòng)物胃組織用10%甲醛固定、石蠟包埋并切片。切片經(jīng)常規(guī)HE染色后,觀察組織切片中的Hp。Hp定植密度標(biāo)準(zhǔn)分為0~3級(jí)(0-無(wú),1-輕度,2-中度,3-重度)。無(wú)病理切片上未見Hp。輕度偶見或小于標(biāo)準(zhǔn)全長(zhǎng)1/3有少數(shù)Hp。中度Hp分布超過全長(zhǎng)1/3,而未達(dá)標(biāo)本全長(zhǎng)2/3或似連續(xù)性,薄而稀疏地存在于上皮表面。重度Hp成堆存在,基本分布于標(biāo)本全長(zhǎng)。
      表1 正常對(duì)照組和病理模型組治療后Hp感染情況

      表1是藥效學(xué)試驗(yàn)中正常對(duì)照組和病理模型組治療后Hp感染情況。
      其中治療組與感染對(duì)照組,溶劑對(duì)照組比較。受體抑制組無(wú)顯著性差異(p>0.05)乳香膠組和復(fù)合藥物組有顯著性差異(p<0.05)。
      表2 乳香膠治療7天,結(jié)束后1天,病理模型組殺滅Hp情況

      表2是藥效學(xué)試驗(yàn)中乳香膠治療7天,結(jié)束后1天,20天病理模型組殺滅Hp情況。
      其中治療組與感染對(duì)照組,溶劑對(duì)照組比較。
      治療7d后,受體抑制劑組、胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP酶系統(tǒng)抑制劑組和乳香膠組無(wú)顯著性差異(p>0.05)。復(fù)合藥物組有顯著性差異(p<0.05)。
      治療14d后,受體抑制劑組、胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP酶系統(tǒng)抑制劑組無(wú)顯著性差異(p>0.05),乳香膠組和復(fù)合藥物均有顯著性差異(p<0.01)。
      動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明,乳香膠和復(fù)合藥物在清除Hp感染沙鼠模型胃內(nèi)的Hp,有很好的療效。
      從表2可以看出,灌胃7天后,三個(gè)藥物治療組對(duì)沙鼠模型胃內(nèi)Hp清除率都很低;灌胃14天后,復(fù)合藥物組對(duì)Hp治療率全為100%,乳香膠組對(duì)Hp治療率為60%,表明乳香膠和復(fù)合藥物對(duì)Hp體內(nèi)感染有很好的療效。
      乳香膠對(duì)Hp的殺滅在體內(nèi)和體外都有良好效果,而復(fù)合藥物對(duì)Hp的殺滅在體內(nèi)比乳香膠更佳。
      乳香膠中對(duì)Hp有明顯殺菌效果好的芳樟醇、γ-萜品烯、α-萜品醇、反式茴香烯,其芳樟醇的劑量為5mg、γ-萜品烯2.5mg、α-萜品醇2.5mg、反式茴香烯2.5mg,混勻后取3.75mg溶于200ul的50%乙醇溶液,用上述同樣的方法,做其藥物耐藥性和藥物的安全性的實(shí)驗(yàn),清除Hp感染沙鼠模型胃內(nèi)的Hp,實(shí)驗(yàn)結(jié)果使用安全,未見不良反應(yīng)發(fā)生,有比較好的安全性,有很好的療效。
      權(quán)利要求
      1.一種用于治療由幽門螺桿菌感染引起的疾病的制劑,其特征在于該組合物由乳香膠和組胺H2受體或胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP酶系統(tǒng)抑制劑,以及一種或多種藥用載體或賦性劑組成,其中組胺H2受體或胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP酶系統(tǒng)抑制劑與乳香膠的重量比為0.002~1.5∶1。
      2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑,其中組胺H2受體或胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP酶系統(tǒng)抑制劑選自拉夫替丁、尼扎替丁、法莫替丁、雷尼替丁、蘭索拉唑和奧美拉唑。
      全文摘要
      本發(fā)明公開了一種用于治療由幽門螺桿菌感染引起的疾病的制劑及生產(chǎn)方法和應(yīng)用,它由乳香膠、組胺H2受體或胃壁細(xì)胞H
      文檔編號(hào)A61P31/04GK1876184SQ20061005425
      公開日2006年12月13日 申請(qǐng)日期2006年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月26日
      發(fā)明者鄒全明, 趙小勇, 李玉紅, 郭剛, 劉開云, 謝慶華, 楊珺 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)
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