專利名稱：：一種預(yù)防和治療Ⅱ型糖尿病的復(fù)合制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬藥物學(xué)和微量元素化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種預(yù)防和治療II型糖尿病的復(fù)合制劑。技術(shù)背景糖尿病目前己成為全球發(fā)病人數(shù)最多的三類疾病之一且日趨年輕化，據(jù)有關(guān)統(tǒng)計報道，我國已有超過5千萬的糖尿病患者，其中90%以上是11型糖尿病患者。II型糖尿病又稱非胰島素依賴性糖尿病(NonInsulinD印endentDiabetesMellitus)，近年來其發(fā)病率呈持續(xù)升高之勢；預(yù)測到2025年我國的糖尿病人數(shù)將超過1億；上海目前的糖尿病人已超過200萬，約占全市人口15%。糖尿病人除了有多種臨床表現(xiàn)外還常有各類并發(fā)癥伴隨出現(xiàn)，如各種炎癥，感染，皮膚潰瘍，結(jié)核病，四肢麻木刺痛，行走困難，癱瘓，壞疽，眼和心腦血管病變諸如腦卒中和心肌梗塞等病變，嚴重損害患者健康甚至危及生命。有研究調(diào)査顯示，約70%的糖尿病人最終死于心腦血管病變并發(fā)癥。由此可見，II型糖尿病影響了數(shù)千萬患者的個人和家庭幸福，國家喪失了數(shù)千萬的勞動力并每年支出成千億的醫(yī)療或與之有關(guān)的手術(shù)治療費用。目前治療糖尿病以磺酰脲類藥物(Sulfonylureas)雙胍類(Biguanides)為主要的治療藥物；其他治療藥物還有胰島素注射液和葡萄糖苷酶抑制劑等。雙胍類藥物由于副作用嚴重在國外己早被淘汰外；磺酰脲類藥物常出現(xiàn)有多種胃腸道副反應(yīng)以及引起過敏，白血球減少和低血糖反應(yīng)，另外，有一個根本的問題即它們長期不斷地刺激P細胞以促進分泌更多的胰島素，最后必然導(dǎo)致e細胞的衰竭而不再分泌胰島素的境地！這就是為什么n型糖尿病人在后期需要每天外源注入胰島素的原因并仍然無法降低血糖和阻止并發(fā)癥的逐步進展。當(dāng)前，國內(nèi)外在糖尿病的防治研發(fā)方面仍局限于諸如制訂新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，飲食控制，降低食欲，繼續(xù)尋找促使分泌更多的胰島素藥物而未見有研究如何可以用排堵降糖的辦法使血糖暢通進入細胞內(nèi)部，從根本上解決血糖居高不下的關(guān)鍵問題；亦未見有研究有關(guān)"患病"的胰島組織"康復(fù)"的問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種預(yù)防和治療II型糖尿病的復(fù)合制劑。具體涉及一種含多種人體生理功能必需微量元素的預(yù)防和治療II型糖尿病的復(fù)合制劑。本發(fā)明復(fù)合制劑以鉻、錳、銅和鋅微量元素為藥物活性成分，所述的微量元素分別選自下述含所述元素的不同類型化合物氯化物(chlorides),硫酸鹽(sulfates)，醋酸鹽(acetates)，碳酸鹽(carbonates),乳酸鹽(lactates)，氧化物(oxides)，葡萄糖酸鹽(gluconates)，吡啶甲酸鹽(picolinates)和各種氨基酸螯合物(aminoacidchelates)以及其他的易溶有機酸的鹽類。本發(fā)明所述的有關(guān)人體必需微量元素具有下述生理功能1.增加葡萄糖耐受因子(GTF)的量，在胰島素和胰島素受體之間架設(shè)起一個通道或橋梁，使血糖能迅速地進入細胞內(nèi)部生成維持一切生命活動所需要的生物能，ATP，能解決血糖在血管中的堵塞問題亦能消除隨后一系列的癥狀和并發(fā)癥的出現(xiàn)；2.增加細胞膜上胰島素受體的數(shù)目即是增加葡萄糖進入細胞的通道，加速血糖一更為通暢地進入細胞而降低血糖；3.使不能正常分泌胰島素有缺陷的胰島細胞康復(fù)正常和防止胰島細胞發(fā)生問題不能正常地分泌胰島素；4.增加胰小島P細胞的數(shù)目，生產(chǎn)更多的胰島素。本發(fā)明上述藥物活性成分分別優(yōu)選自下述各元素的化合物其中，所述的鉻元素選自三氯化鉻，硫酸鉻，吡啶甲酸鉻，葡萄糖酸鉻或氨基酸鉻；所述的錳元素選自硫酸錳或氯化錳；所述的銅元素選自硫酸銅或氯化銅；所述的鋅元素選自硫酸鋅，氧化鋅或醋酸鋅。本發(fā)明復(fù)合制劑中所述化合物組份的重量配比如下三氯化鉻，硫酸錳，硫酸銅和硫酸鋅的重量比為0.252:315:412:1560，其中，按鉻、錳、銅、鋅微量元素各元素的重量計其重量比是0.050.4:15:13:310，相當(dāng)攝入量鉻元素50400微克、錳元素15毫克、銅元素13毫克、鋅元素315毫克/人.天。上述各元素可以選自多種不同化學(xué)形式的化合物；而某一元素的生化功能主要由該元素在化合物中的數(shù)量和化合價決定，而不是所述不同化合物的不同陰離子。例如3.74毫克氧化鋅中的鋅元素的含量和13.2毫克硫酸鋅中鋅元素的含量是相同的，均為3毫克；進入體內(nèi)起的作用均相同；所以用各元素的重量來表示更優(yōu)于用元素化合物的重量來表示。所述的各元素的原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按照中國藥典2005年版制訂的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行.本復(fù)合制劑通過下述方法制備微量元素溶液配制1)600毫升燒杯中加入蒸餾水300毫升；2)精確稱量藥用級或分析純級各化合物(至小數(shù)點后4位)三氯化鉻0.2562g，硫酸錳0.68750.9015g，硫酸銅0.9825g，硫酸鋅3.30003.5500g加入燒杯中；3)加熱并攪拌至所有溶質(zhì)全部溶解后，停止加熱，溶液加玻蓋，放置，自然冷卻至室溫，然后將燒杯內(nèi)溶液全部移至l升的容量瓶中，燒杯的蒸餾水淋洗液也移入容量瓶中，加入蒸餾水，滴加蒸餾水至刻度，塞瓶塞，顛倒容量瓶使溶質(zhì)擴散均勻分布；4)吸取3)的溶液10毫升至500毫升容量瓶中，加蒸餾水至刻度，塞瓶塞，顛倒容量瓶使溶質(zhì)均勻稀釋；微量元素測定，該溶液每一毫升中含鉻元素1微克，錳元素5微克，銅元素5微克和鋅元素1521微克。5)制備本復(fù)合制劑按常規(guī)方法，取4)的溶液，添加或不添加輔料制備藥劑學(xué)上允許的劑型。本發(fā)明所述制劑可以根據(jù)不同需要添加或不添加輔料，制成藥品或各類保健品，達到降糖和預(yù)防糖尿病的效果，每日服用。所述的藥品或各類保健品包括中藥或中藥提取物和各類食品，飲料，酒類。本復(fù)合制劑不添加輔料制成為藥品時，各組份的劑量可以按照本發(fā)明所述配方量，或按配方量增大至5倍或5倍以上。本發(fā)明的突出的貢獻是提供了排除葡萄糖堵塞在血管中使之迅速進入細胞而降糖的新思路和新方法；提供了使胰島細胞恢復(fù)健康又增加胰島素分泌量的正常方法而不是用藥物刺激胰島細胞多分泌胰島素。具體體現(xiàn)為a.通過增加GTF和GTF受體數(shù)目的方法使血糖迅速進入細胞內(nèi)部達到排堵降糖的目的，從根本上解決發(fā)病原因一胰島素抵抗血糖居高不下的問題；b.使患病的胰島組織恢復(fù)健康，正常地分泌胰島素；c.增加胰小島和P細胞的數(shù)目增加胰島素的分泌，而不是通過藥物的刺激增加胰島素，避免了e細胞衰竭的可能。動物實驗結(jié)果顯示，本復(fù)合制劑還能雙向調(diào)節(jié)血糖，防止低血糖的發(fā)生，而血糖波動過大常是糖尿病發(fā)病前的征兆。在糖尿病發(fā)病前服用本復(fù)合制劑，可預(yù)防發(fā)?。辉诎l(fā)病初期服用，可快速使血糖正常，消除癥狀;在患病的中，后期可使病情緩解，甚至在每日注射胰島素的情況下血糖仍然居高不下的情況下，聯(lián)合服用本復(fù)合制劑亦能有效地降糖并改善和延緩各種并發(fā)癥的進展。本復(fù)合制劑生產(chǎn)簡便，環(huán)保，無污染環(huán)境(大氣，土壤，水源等)以及廢水處理等問題；藥廠或保健品廠利用原有設(shè)備即可投產(chǎn)，且生產(chǎn)成本不高適于成為廣大億萬人民都能購買的糖尿病的防治藥物或保健產(chǎn)品。具體實施方式實施例l動物試驗試驗動物和飼料Wistar系大鼠雌性200-220克，8周齡(購自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物研究所)。飼料(購自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物研究所)，成分測定結(jié)果為高熱量詞料含粗蛋白23.3%，脂肪12.9Q/。，碳水化合物48.86%，每100克所含熱量為404.7kca;正常飼料含粗蛋白18.2%，脂肪3.9%，碳水化合物58.43%，每100克所含熱量為341.6kca。微量元素溶液配制-1)600毫升燒杯中加入蒸餾水300毫升；2)精確稱量藥用級或分析純級各化合物(至小數(shù)點后4位)三氯化鉻0.2562g，硫酸錳0.6875g，硫酸銅0.9825g，硫酸鋅3.3000g加入燒杯中；3)加熱并攪拌至所有溶質(zhì)全部溶解后，停止加熱，溶液加玻蓋，放置，自然冷卻至室溫，然后將燒杯內(nèi)溶液全部移至l升的容量瓶中，燒杯的蒸餾水淋洗液也移入容量瓶中，加入蒸餾水，滴加蒸餾水至刻度，塞瓶塞，顛倒容量瓶使溶質(zhì)擴散均勻分布；4)吸取3)的溶液10毫升至500毫升容量瓶中，加蒸餾水至刻度(稀釋50倍)；微量元素測定，該溶液每一毫升中含鉻1微克，錳5微克，銅5微克和鋅15微克(按大鼠體重約為成人體重的1/200算，大鼠的各微量元素的日攝入量均較人類小200倍)。上述正常Wistar系雌性大鼠30只，200220克，隨機分正常詞料組(灌胃lml蒸餾水)，高熱飼料組(lml蒸餾水)，微量元素的水溶液組(lml微量元素水溶液)。正常飼料組和高熱量飼料組動物每天灌l(xiāng)ml蒸餾水1次；微量元素組動物灌上述的微量元素水溶液lml，每天1次。于實驗第9周時禁食12小時，由眼眶取穴血，測定血清血糖，甘油三酯，胰島素等指標(biāo)。給予大鼠腹腔注射戊巴比妥鈉液(注射量30mg/Kg)，待大鼠麻醉后剝離下腹部腹腔內(nèi)生殖器和腎周圍的脂肪組織，稱取脂肪組織重量，計算脂肪指數(shù)(即脂肪組織與體重的重量比)。數(shù)據(jù)采用mean士S.E形式表示，采用t-檢驗方法進行組間比較。胰島素敏感度按下述公式計算-胰島素敏感度二l/[ln胰島素濃度(空腹)+血糖濃度(空腹)]結(jié)果顯示，高熱詞料組大鼠與正常飼料對照組大鼠相比，脂肪指數(shù)和血清甘油三酯胰島素含量均顯著升高，同時空腹血清血糖值和胰島素值顯著增加，胰島素敏感度顯著降低(p<0.05);微量元素溶液組大鼠與高熱飼料組相比，脂肪指數(shù)和血清甘油三酯胰島素含量沒有顯著變化，但空腹血清血糖值和胰島素值顯著增加，胰島素敏感度顯著降低(p<0.05)。實驗結(jié)果顯示，高熱量飼料組誘發(fā)n型糖尿病的大鼠模型在喂養(yǎng)期間血糖明顯升高并伴有胰島素敏感度的降低和胰島素分泌的增加；模型動物與人類情況極為相似。而試驗組大鼠在高熱量飼料的條件下由于上述微量元素的作用機理，使血糖迅速進入細胞，其血糖值甚至低于正常飼料組大鼠的血糖濃度，亦無過度刺激胰島組織分泌更多的胰島素，證實本發(fā)明的復(fù)合制劑具有有效的降血糖作用。表1是大鼠肥胖模型造模以及微量元素溶液對肥胖大鼠代謝的藥理作用。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>每組n=10，與高熱飼料組相比承p<0.05，**p<0.01本實驗采用的主要試驗儀器和試劑其中，in型半自動生化儀，北京中生生物工程高技術(shù)公司生產(chǎn)；SN-682放射免疫Y-計數(shù)器，上海核福光電儀器有限公司生產(chǎn);血糖和甘油三酯試劑盒由北京中生生物工程高技術(shù)公司生產(chǎn)；胰島素放免測定盒由北京北方生物技術(shù)研究所生產(chǎn)。實施例2動物試驗試驗動物和飼料Wistar系大鼠雌性200-220克，8周齡(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物研究所)。飼料(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物研究所)，成分測定結(jié)果為高熱量飼料含粗蛋白23.3%，脂肪12.9%，碳水化合物48.86%,每100克所含熱量為404.7kca;正常飼料含粗蛋白18.2%，脂肪3.9%，碳水化合物58.43%，每100克所含熱量為341.6kca。微量元素溶液配制1)600毫升燒杯中加入蒸餾水300毫升；2)精確稱量藥用級或分析純級各化合物(至小數(shù)點后4位)三氯化鉻0.2562g，氯化錳0.9015g，硫酸銅0.9825g，醋酸鋅3.5500g加入燒杯中；3)加熱并攪拌至所有溶質(zhì)全部溶解后，停止加熱，溶液加玻蓋，放置，自然冷卻至室溫，然后將燒杯內(nèi)溶液全部移至l升的容量瓶中，燒杯的蒸餾水淋洗液也移入容量瓶中，加入蒸餾水，滴加蒸餾水至刻度，塞瓶塞，顛倒容量瓶使溶質(zhì)擴散均勻分布；4)吸取3)的溶液10毫升至500毫升容量瓶中，加蒸餾水至刻度，塞瓶塞，顛倒容量瓶使溶質(zhì)均勻稀釋；微量元素測定，該溶液每一毫升中含鉻1微克，錳5微克，銅5微克和鋅21微克。上述正常Wistar系雌性大鼠30只，200220克，隨機分正常飼料組(灌胃lml蒸餾水)，高熱伺料組(lml蒸餾水)，微量元素的水溶液組(lml微量元素水溶液)。正常飼料組和高熱量飼料組動物每天灌l(xiāng)ml蒸餾水1次；微量元素組動物灌上述的微量元素水溶液lml，每天1次。于實驗第9周時禁食12小時，由眼眶取穴血，測定血清血糖，甘油三酯，胰島素等指標(biāo)。給予大鼠腹腔注射戊巴比妥鈉液(注射量30mg/Kg)，待大鼠麻醉后剝離下腹部腹腔內(nèi)生殖器和腎周圍的脂肪組織，稱取脂肪組織重量，計算脂肪指數(shù)(即脂肪組織與體重的重量比)。數(shù)據(jù)采用mean士S.E形式表示，采用t-檢驗方法進行組間比較。胰島素敏感度按下述公式計算胰島素敏感度4/[ln胰島素濃度(空腹)+血糖濃度(空腹)]結(jié)果顯示，高熱飼料組大鼠與正常詞料對照組大鼠相比，脂肪指數(shù)和血清甘油三酯胰島素含量均顯著升高，同時空腹血清血糖值和胰島素值顯著增加，胰島素敏感度顯著降低(P<0.05);微量元素溶液組大鼠與高熱飼料組相比，脂肪指數(shù)和血清甘油三酯胰島素含量沒有顯著變化，但空腹血清血糖值和胰島素值顯著增加，胰島素敏感度顯著降低(p<0.05)。權(quán)利要求1、一種預(yù)防和治療II型糖尿病的復(fù)合制劑，其特征是以鉻、錳、銅、鋅微量元素為藥物活性成分，所述的微量元素分別選自下述含該元素的不同類型化合物氯化物，硫酸鹽，醋酸鹽，碳酸鹽，乳酸鹽，氧化物，葡萄糖酸鹽，吡啶甲酸鹽和氨基酸螯合物以及其他的易溶有機酸的鹽類。2、按權(quán)利要求i所述的預(yù)防和治療n型糖尿病的復(fù)合制劑，其特征是其中所述的含該元素的化合物分別是-鉻元素選自三氯化鉻，硫酸鉻，吡啶甲酸鉻，葡萄糖酸鉻或氨基酸鉻；錳元素選自硫酸錳或氯化錳；銅元素選自硫酸銅或氯化銅；鋅元素選自硫酸鋅，氧化鋅或醋酸鋅。3、按權(quán)利要求2所述的預(yù)防和治療II型糖尿病的復(fù)合制劑，其特征是其中所述的含該元素的化合物是三氯化鉻，硫酸錳，硫酸銅和硫酸鋅。4、按權(quán)利要求2或3所述的預(yù)防和治療II型糖尿病的復(fù)合制劑，其特征是^f述的化合物組份的重量配比是三氯化鉻硫酸錳硫酸銅硫酸鋅為0.252:315:412:1560;按各微量元素的重量計相當(dāng)鉻錳銅鋅為0.050.4:l5:13:310;相當(dāng)攝入量鉻50400微克、錳15毫克、銅13毫克、315鋅毫克/人.天。5、按權(quán)利要求i所述的預(yù)防和治療n型糖尿病的復(fù)合制劑，其特征是所述制劑根據(jù)不同需要添加或不添加輔料，制成藥品或各類保健品。6、按權(quán)利要求5所述的預(yù)防和治療II型糖尿病的復(fù)合制劑，其特征是所述的藥品或各類保健品包括中藥或中藥提取物和各類食品，飲料，酒類。全文摘要本發(fā)明屬藥物學(xué)和微量元素化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種預(yù)防和治療II型糖尿病的復(fù)合制劑。本發(fā)明以鉻、錳、銅和鋅微量元素為藥物活性成分制成復(fù)合制劑，可根據(jù)不同需要添加或不添加輔料，進一步制備藥品或各類保健品。本制劑能使血糖迅速進入細胞消除血糖在血管中的堵塞，消除血糖過高和并發(fā)癥的危害，能雙向調(diào)節(jié)血糖，防止低血糖的發(fā)生，聯(lián)合治療藥物服用能有效地降糖并改善和延緩各種并發(fā)癥的進展。本制劑無明顯的副作用，生產(chǎn)簡便，環(huán)保，無污染環(huán)境(大氣，土壤，水源等)以及廢水處理等問題；且生產(chǎn)成本不高。文檔編號A61K33/32GK101239073SQ200810034850公開日2008年8月13日申請日期2008年3月19日優(yōu)先權(quán)日2008年3月19日發(fā)明者亮朱,洪朱,朱元昌申請人:朱元昌;朱亮;朱洪