專利名稱：：楊梅素在治療前列腺疾病藥物中的應(yīng)用的制作方法楊梅素在治療前列腺疾病藥物中的應(yīng)用絲艦本發(fā)明是關(guān)于中藥提取的楊梅素新的治療用途，即楊梅素(myricetin)在治療前列腺增生和域前列腺炎等疾病中的應(yīng)用及其藥物制劑，屬于中藥領(lǐng)域。賴狀楊梅素(myricetin)是一種黃酮類化合物，已經(jīng)報道的藥理作用有抑制血小板聚集、楊梅素對膠原、花生四烯酸及PAF誘導(dǎo)的兔血小板聚集有抑制作用，具有抗PAF作用，為一種新的PAF受體拮抗劑。具抗血栓、抗心肌缺血、改善微循環(huán)、降血糖、抗氧化、保肝護肝、解輕乙醇中毒、抗腫瘤、抗炎、抗突變、預(yù)防齲齒、消除體內(nèi)自由基等多種藥理活性(唐霖，楊梅中活性成分楊梅素研究進展，中成藥2006，18(20):121-122)。我們發(fā)現(xiàn)的楊梅素是從葡萄科植物蛇葡萄或同屬其他植物中提取分離得到的(專利楊梅素的制備方法、藥物制劑及其醫(yī)藥新用途已經(jīng)申請專利)，其含量高，毒副作用小，工藝簡單，生產(chǎn)周期短。楊梅素用于治療前列腺增生和/或前列腺炎等疾病尚未見報道。前列腺炎和前列腺增生是男性的一種常見病，據(jù)估計，近半數(shù)成年男子在某一時段都曾出現(xiàn)過前列腺炎癥狀，導(dǎo)致約25%的患者就診于泌尿科或男科。由于慢性前列腺炎無特征癥狀，病因常不清楚，僅5%10%的病例可査出細菌性原因，其他則為病因未明或存在爭議。其中急性前列腺炎，常在酗酒、受涼、性生活后誘發(fā)。同時有腰骶部、恥骨區(qū)疼痛、會陰、肛門部墜脹不適、尿頻、尿痛、偶見血尿。老年人可有排尿困難、或急性尿潴留，治療不及時會發(fā)展成前列腺膿腫并導(dǎo)至前列腺增生；前列腺增生是老年男性常見病，60~70歲男性發(fā)病率為60%以上。目前治療前列腺炎和前列腺增生疾病多以西藥或中藥復(fù)方制劑為主，并且效果并不理想，并且該病的治療需要長期服藥，化學(xué)藥品的副作用大，不益長期服用。我們從蛇葡萄中提取的單一成分楊梅素經(jīng)過藥理藥效研究對前列腺炎和前列腺增生疾病有顯著的預(yù)防和治療作用，并且副作用小，其具有廣泛的應(yīng)用前景。楊梅素(myrieetin)的結(jié)構(gòu)3，5，7,，3'，4'，5'，-六羥基黃酮OH
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是在已經(jīng)報道對楊梅素的藥理作用進行系統(tǒng)研究的基礎(chǔ)上，進一步研究楊梅素新的治療用途用于治療前列腺增生和/或前列腺炎等疾病以及用于治療臨床適用的療效好、毒性小的治療前列腺增生和/或前列腺炎等疾病的新藥。并且提供用于臨床的制劑。本發(fā)明提供了楊梅素的藥物制劑，其中包括普通片劑或緩釋片劑、膠囊劑或緩釋膠囊劑、顆粒劑、沖劑、口服液、注射劑、栓劑、滴丸、貼劑、軟膏等。本發(fā)明優(yōu)選含有1%—99%的楊梅素和99%—1°/。的藥用賦形劑或其它可組方的藥物。優(yōu)選含有30%—80%的楊梅素和70%—20°/。的藥用賦形劑或其它可組方的藥物，最好選用含有60%—70°/。的楊梅素和40%—30°/。的賦形劑或其它可組方的藥物。藥物中的其它配伍用的藥物，指的是以有效劑量的楊梅素為一定的藥物原料，再配伍其它已允許合用的中藥或化學(xué)藥品。其中藥用賦形劑包括填充劑、崩解劑等。填充劑選自淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、磷酸鈣等；所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；可選加黏合劑、潤濕劑和潤滑劑。本發(fā)明提供了楊梅素或組合物新的醫(yī)藥用途，用于治療前列腺增生和/或前列腺炎等疾病的藥物。楊梅素及其藥物制劑具有治療前列腺增生和/或前列腺炎等疾病的作用，其藥理作用是通過以下藥效學(xué)試驗例得到證實。1、小鼠、大鼠的急性毒性實驗以動物能耐受的最大給藥濃度(0.5g藥粉/ml)、大鼠和小鼠最大給藥容積(2ml/100g體重和0.4ml/10g體重)一日內(nèi)灌胃給藥1次，分別連續(xù)觀察14和7天內(nèi)有無毒性反應(yīng)及動物死亡。測得結(jié)果是大鼠14天和小鼠7天內(nèi)動物均無一死亡，在此劑量下未觀察到明顯急性毒性反應(yīng)。其大鼠和小鼠最大給藥量分別為10和20g藥粉/kg體重/d。按60kg體重計算，該給藥劑量分別約為臨床日擬用量的666倍和1332倍。2、楊梅素對前列腺增生的治療作用2.1楊梅素對丙酸睪丸素致去勢大鼠前列腺增生的作用取雄性大鼠70只，其中60只手術(shù)切除雙側(cè)睪丸，另10只切開陰囊后縫合為對照組，一周后將大鼠隨機分為6組，按表1給藥。連續(xù)灌圍給藥21天后(同時皮下注射丙酸睪丸素5mg/kg)，與陰性模擬組比較。表l楊梅素對去勢大鼠前列腺增生的治療(n=10，X士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>**P<0.01，*P<0.05。與陰性對照組比較結(jié)果表明楊梅素高、中二個劑量組大鼠的前列腺重量指數(shù)和體積均有所減少P〈0.01。楊梅素低劑量組對前列腺體積P〈0.01。保列治逆轉(zhuǎn)前列腺增生的作用最強。高劑量楊梅素的作用與前列通逆轉(zhuǎn)前列腺增生的作用差不多，但是沒有保列治的作用強。2.2楊梅素對小鼠前列腺增生的治療作用取雄性小鼠80只，留下10只作正常對照，其余小鼠每天依次皮下注射丙酸睪丸素5mg/kg。給藥21天后，處死其中10只小鼠，正常對照小鼠亦同樣處死，稱取體重和前列腺重并作病理組織學(xué)切片鏡檢，證實前列腺有增生后，將余下小鼠均分為六組，每組10只，按表2所示劑量灌胃給藥.每日1次，模型對照組給予等體積水，連續(xù)30天。末次給藥后稱量小鼠體重，將動物處死，剖取前列腺測定前列腺體積和重量，計算指數(shù)，結(jié)果見表2。表2楊梅素對實驗性小鼠前列腺增生的治療作用(X土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>**P<0.01。與陰性對照組比較結(jié)果表明，陰性對照組前列腺的增加特別顯著，在給楊梅素高、中、低劑量組后，中、高劑量組的楊梅素可以抑制小鼠的前列腺增生(P<0.01)，而低劑量的楊梅素和前列通對小鼠的前列腺增生沒有顯著的影響。高劑量的楊梅素和對照組保列治的治療作用沒有明顯的差異。3、楊梅素對動物實驗性非細菌性前列腺炎的治療作用3.1楊梅素對角叉菜膠致小鼠前列腺炎的影響取雄性小鼠60只，隨機分為6組，按表3所示劑量每日灌胃給藥一次，共給藥14天，第15天用3%戊巴比妥鈉腹腔麻醉，下腹部切開，在靠近前列腺頭葉的精囊腺注射iy。角叉菜膠o.imi，正常對照組注入注射用0.9%的氯化鈉0.lml，縫合后在給藥一次，第16日處死小鼠，取10ul前列腺液，用顯微鏡檢査，記白細胞數(shù)，結(jié)果見表3。表3楊梅素對角叉菜膠致小鼠前列腺炎的影響(n-10，X士SD)組別動物數(shù)(只)齊糧(mg/kg)白細胞數(shù)(個/10ul)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>**P<0.01。與陰性對照組比較從表3可以看出，陰性模型組的白細胞顯著增加，楊梅素的各劑量組和前列通組的白細胞顯著減少。與陰性模型組比較有顯著性差異。說明楊梅素對角叉菜膠致小鼠前列腺炎有明顯的作用。3.2楊梅素對角叉菜膠致大鼠前列腺炎的影響取雄性大鼠60只，隨機分為6組，按表4所示劑量每日灌胃給藥一次，共給藥14天，第15天用3%戊巴比妥鈉腹腔麻醉，下腹部切開，在靠近前列腺頭葉的精囊腺注射W角叉菜膠0.1ml，正常對照組注入注射用0.9%的氯化鈉0.lml，縫合后在給藥一次，第16日處死小鼠，取10ul前列腺液，記白細胞數(shù)，結(jié)果見表4。表4楊梅素對角叉菜膠致大鼠前列腺炎的影響(n二10，X士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>**P<0.01。與陰性對照組比較從表4可以看出，陰性模型組的白細胞顯著增加，楊梅素的各劑量組和前列通組的白細胞顯著減少。與陰性模型組比較有顯著性差異。說明楊梅素對角叉菜膠致大鼠前列腺炎具有明顯的作用。從以上的毒性及藥效學(xué)實驗可知，楊梅素具有治療前列腺增生和/或前列腺炎的作用，并且治療效果顯著，副作用小。具體實施方式結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步描述，但本發(fā)明不受實施例的任何限制。實施例1(膠囊劑)處方楊梅素150g淀粉30g羧甲基淀粉鈉20g3%羥丙甲基纖維素水溶液適量楊梅素原料、淀粉、羧甲基淀粉鈉，混合均勻，用3%羥丙甲基纖維素水溶液制粒，干燥，整粒，裝入1號膠囊，制成1000粒，即得。每粒含楊梅素150mg。每次2粒。每日3次。實施例2(片劑)處方楊梅素150g乳糖30g羧甲基淀粉鈉20g3%羥丙甲基纖維素水溶液適量滑石粉2.5g楊梅素原料、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉，混合均勻，用3%羥丙甲基纖維素水溶液制粒，干燥，整粒，加入滑石粉混勻，壓片，制成1000片，即得。每片含楊梅素150mg。每次2片。每日3次。實施例3(緩釋膠囊劑)處方楊梅素150g微晶纖維素30g羥丙甲纖維素K4M20g3%羥丙甲基纖維素水溶液適量楊梅素原料、微晶纖維素、羥丙甲纖維素K4M,混合均勻，用3%羥兵甲基纖維素水溶液制粒，干燥，整粒，裝入1號膠囊，制成1000粒，即得。每粒含楊梅素150mg。每次2粒。每日3次。實施例4(緩釋片劑)處方楊梅素150g乳糖30g羥丙甲纖維素K4M20g3%羥丙甲基纖維素水溶液適量滑石粉2.5g楊梅素原料、微晶纖維素、羥丙甲纖維素K4M，混合均勻，用3%羥丙甲基纖維素水溶液制粒，干燥，整粒，加入滑石粉混勻，壓片，制成1000片，即得。每片含楊梅素150mg。每次2片。每日3次。實施例5(軟膠囊)處方楊梅素30mgPEG4000.5ml明膠46%甘油18%水36%將楊梅素溶于PEG400中，將此溶液制成軟膠囊。每粒含楊梅素30mg。實施例6(顆粒劑)處方楊梅素150g糖粉350g楊梅素原料、糖粉，混合均勻，用適量乙醇制粒，干燥、整粒、分裝，制成250袋，即得。每次1袋。每日3次。權(quán)利要求1.楊梅素在治療前列腺增生和/或前列腺炎疾病中的應(yīng)用。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的應(yīng)用，其特征在于含有有效治療劑量的楊梅素和一種或多種藥學(xué)上可接受的藥用賦形劑，或可與楊梅素組方的其它藥物制成的制劑。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其特征在于優(yōu)選含有1%一99%的楊梅素和99%—1%的藥用賦形劑或其它可組方的藥物。優(yōu)選含有30%—80%的楊梅素和70%—20%的藥用賦形劑或其它可組方的藥物，最好選用含有60%—70%的楊梅素和40%—30%的賦形劑或其它可組方的藥物。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其特征在于所說的藥物是口服制劑或非腸道給藥的劑型。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物制劑，其特征在于所說的口服制劑選自于普通片劑或緩釋片劑、丸劑、膠囊劑或緩釋膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、滴丸、口服液體制劑當(dāng)中的任何一種。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物制劑，其特征在于所說的非腸道給藥劑型選自于注射劑、氣霧劑、栓劑、貼劑、軟膏或皮下給藥劑型當(dāng)中的任何一種。7.權(quán)利要求2所述的藥用賦形劑包括填充劑、崩解劑等，填充劑選自淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、磷酸鈣等；崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；也可選加粘合劑、潤濕劑和潤滑劑。全文摘要本發(fā)明公開了楊梅素(myricetin)在治療前列腺增生和/或前列腺炎疾病中的應(yīng)用，制備的藥物可以只含楊梅素，也可以是含楊梅素的組合物；可制備普通片劑或膠囊劑、緩釋片劑或膠囊劑以及注射劑與混懸劑。文檔編號A61K31/352GK101269064SQ20081005069公開日2008年9月24日申請日期2008年5月12日優(yōu)先權(quán)日2008年5月12日發(fā)明者南敏倫,赫玉芳,趙全成申請人:吉林天藥現(xiàn)代中藥科技有限公司