專利名稱：：泮托拉唑鈉脂質(zhì)體凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種泮托拉唑鈉脂質(zhì)體凍干制劑，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：泮托拉唑鈉為質(zhì)子泵抑制劑，通過與胃壁細(xì)胞的H+-K+ATP酶系統(tǒng)的兩個(gè)位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合而抑制胃酸產(chǎn)生的最后步驟。該作用呈劑量依賴性并使基礎(chǔ)和刺激狀態(tài)下的胃酸分泌均受抑制。本品與H+-K+ATP酶的結(jié)合可導(dǎo)致其抗胃酸分泌作用持續(xù)24小時(shí)以上。適用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、急性胃粘膜病變，復(fù)合性胃潰瘍等急性上消化道出血o泮托拉唑鈉為堿性藥物，水溶液可以短時(shí)間內(nèi)變?yōu)榉奂t色，遇光、高溫、水極易變質(zhì)破壞，穩(wěn)定性很差，目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的本品的注射劑因穩(wěn)定性問題都很難達(dá)到有效期的質(zhì)量要求。
發(fā)明內(nèi)容針對(duì)目前的泮托拉唑鈉穩(wěn)定性差，目前的注射劑難以達(dá)到有效期的質(zhì)量要求問題，本發(fā)明的目的在于提供一種泮托拉唑鈉脂質(zhì)體凍干制劑，通過用脂質(zhì)體進(jìn)行包裹，以解決其穩(wěn)定性問題。本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種泮托拉唑鈉脂質(zhì)體凍干制劑，是由含有抗氧劑的由大豆卵磷酯和膽固醇所形成的脂質(zhì)體包封泮托拉唑鈉形成的凍干制劑。所述各組份的重量份數(shù)優(yōu)選為:泮托拉唑鈉20~40份大豆卵磷脂6Q150份膽固醇20~40份抗氧劑0細(xì)0.16份。其原料還可以包括緩沖劑10~100重量份和支持物200800重量所述緩沖劑可以選自磷酸鹽緩沖劑、枸櫞酸鹽緩沖劑或碳酸鹽緩沖劑。所述磷酸鹽緩沖劑是由磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉組成。所述支持物可以選自葡萄糖、蔗糖和甘露醇中的一種或多種。所述抗氧劑優(yōu)選為維生素E。本發(fā)明還提供了一種泮托拉唑鈉脂質(zhì)體凍干制劑的制備方法，其特征在于依次包括如下過程(1)稱取處方量的大豆卵磷脂、膽固醇和抗氧劑，用氯仿使其溶解，混合均勻，然后將形成的溶液減壓脫除氯仿，制備脂質(zhì)膜；(2)配制pH值為6.0~8.0的緩沖溶液；將緩沖溶液加入到步驟(l)中制備的脂質(zhì)膜中，待脂質(zhì)膜完全水化后，用均漿設(shè)備制備脂質(zhì)體，備用；(3)稱取處方量的泮托拉唑鈉，溶于注射用水，經(jīng)微孔濾膜過濾除菌后，507(TC水浴保溫；(4)將步驟(2)中制得的脂質(zhì)體加入到預(yù)熱的泮托拉唑鈉溶液中，再加入處方量的支持物，507(TC水浴中保溫10~30分鐘，不時(shí)振搖，然后經(jīng)微孔濾膜過濾除菌；(5)將過濾除菌后的半成品凍干，得成品。所述緩沖溶液優(yōu)選由磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉組成的緩沖溶液。所述支持物可以選自葡萄糖、蔗糖和甘露醇中的一種或多種。脂質(zhì)體屬微型膠囊的新劑型。脂質(zhì)體的主要成分是磷脂和膽固醇，二者都有親水和疏水兩種基團(tuán)，其分子相互間隔，定向排列形成疏水基向內(nèi)，親水基向外的類脂質(zhì)雙分子層。在脂質(zhì)體內(nèi)部為水相，水溶性藥物可以被包封在脂質(zhì)體的內(nèi)部。在磷脂雙分子層中有一個(gè)疏水的微環(huán)境，疏水性物質(zhì)或兼性分子可與脂質(zhì)雙層疏水基團(tuán)結(jié)合而嵌入脂質(zhì)體的膜內(nèi)或插入脂質(zhì)體膜中。脂質(zhì)體的基本組分磷脂是生物體內(nèi)固有的成分，無毒、無免疫原性，可以在體內(nèi)降解，因此脂質(zhì)體是作為藥物載體的最佳選擇之一。本發(fā)明采用脂質(zhì)體將泮托拉唑鈉進(jìn)行包封，再進(jìn)行凍干，靜脈給藥，在國(guó)內(nèi)屬于首例，其有效的解決了質(zhì)量穩(wěn)定性的問題，同時(shí)毒副作用也相對(duì)減少，藥效作用也并未降低。本發(fā)明提供的泮托拉唑鈉脂質(zhì)體制劑，進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，在高溫6(TC、光照4500Lx條件下放置10天，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均無明顯變化；在高溫40°C、相對(duì)濕度75%±5%條件下加速試驗(yàn)6個(gè)月，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)沒有明顯變化；在高溫25°C、相對(duì)濕度60%±10%條件下長(zhǎng)期試驗(yàn)18個(gè)月，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)沒有明顯變化。本發(fā)明提供的泮托拉唑鈉脂質(zhì)體制劑，進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)、異常毒性試驗(yàn)和熱源檢查，均符合規(guī)定，安全性得到證明。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，以助于理解本發(fā)明的內(nèi)容。實(shí)施例1泮托拉唑鈉20g大豆卵磷脂60g膽固醇20g維生素E80mg磷酸氫二鈉15g磷酸二氫鈉5g甘露醇200g制備工藝(1)稱取處方量的大豆卵磷脂60g、膽固醇20g和維生素E80mg，用氯仿使其溶解，混合均勻，形成脂質(zhì)體溶液。將脂質(zhì)體溶液于薄膜蒸發(fā)器上，減壓脫出氯仿，制得脂質(zhì)膜。(2)按處方稱取磷酸氫二鈉15g、磷酸二氫鈉5g，溶解配制pH值為6.0~8.0的磷酸鹽緩沖液。將磷酸鹽緩沖液加入到脂質(zhì)膜中，待脂質(zhì)完全水化后，用高壓均漿器制備脂質(zhì)體，檢查脂質(zhì)體粒徑合格，備用。G)稱取20g泮托拉唑鈉，溶于注射用水，經(jīng)微孔濾膜過濾除菌后，5(TC水浴保溫。(4)將制得的脂質(zhì)體步驟(2)中制得的脂質(zhì)體加入到歩驟(3)中預(yù)熱好的泮托拉唑鈉溶液中，再加入200g甘露醇，5(TC水浴中保溫20分鐘，不時(shí)振搖，然后經(jīng)微孔濾膜過濾除菌，得半成品。(5)半成品檢驗(yàn)，合格后分裝，凍干，得成品。實(shí)施例2泮托拉唑鈉40g大豆卵磷脂150g膽固醇40g維生素E160mg枸櫞酸20g枸櫞酸鈉50g葡萄糖800g制備工藝(1)稱取處方量的大豆卵磷脂150g、膽固醇40g和維生素E160mg，用氯仿使其溶解，混合均勻。將脂質(zhì)體溶液于薄臘蒸發(fā)器上，減壓出去氯仿，制得脂質(zhì)膜。(2)按處方稱取枸櫞酸20g、枸櫞酸鈉50g溶解配制pH值為6.0~8.0的枸櫞酸鹽緩沖液。將枸櫞酸鹽緩沖液加入到制備好的脂質(zhì)膜中，待脂質(zhì)膜完全水化后，用高壓均漿器制備脂質(zhì)體，檢査脂質(zhì)體粒徑合格，備用oG)稱取40g泮托拉哇鈉，溶于注射用水，經(jīng)微孔濾膜過濾除菌后，7(TC水浴保溫。(4)將制得的脂質(zhì)體加入到預(yù)熱的泮托拉唑鈉溶液中，再加入800g葡萄糖，7(TC水浴中保溫30分鐘，不時(shí)振搖，然后經(jīng)微孔濾膜過濾除菌。(5)半成品檢驗(yàn)，合格后分裝，凍干，得成品。實(shí)施例3泮托拉唑鈉40g大豆卵磷脂60g膽固醇20g維生素E80mg枸櫞酸5g枸櫞酸鈉12g甘露醇200g制備工藝(1)稱取處方量的大豆卵磷脂60g、膽固醇20g和維生素E80mg，用氯仿使其溶解，混合均勻。將脂質(zhì)體溶液于薄臘蒸發(fā)器上，減壓出去氯仿，制得脂質(zhì)膜。(2)按處方稱取枸櫞酸5g、枸櫞酸鈉12g溶解配制pH值為6.0~8.0的枸櫞酸鹽緩沖液。將枸櫞酸鹽緩沖液加入到脂質(zhì)膜中，待脂質(zhì)膜完全水化后，用高壓均漿器制備脂質(zhì)體，檢査脂質(zhì)體粒徑合格，備用。(3)稱取40g泮托拉唑鈉，溶于注射用水，經(jīng)微孔濾膜過濾除菌后，6(TC水浴保溫。(4)將制得的脂質(zhì)體加入到預(yù)熱的泮托拉唑鈉溶液中，再加入200g甘露醇，60'C水浴中保溫30分鐘，不時(shí)振搖，然后經(jīng)微孔濾膜過濾除菌。(5)半成品檢驗(yàn)，實(shí)施例4泮托拉唑鈉大豆卵磷脂膽固醇維生素E磷酸氫二鈉磷酸二氫鈉-格后分裝，凍干，得成品。20g150g40g160mg50g20g800g制備工藝(1)稱取處方量的大豆卵磷脂150g、膽固醇40g和維生素E160mg，用氯仿使其溶解，混合均勻。將脂質(zhì)體溶液于薄臘蒸發(fā)器上，減壓出去氯仿，制得脂質(zhì)膜。(2)按處方稱取磷酸氫二鈉50g、磷酸二氫鈉20g溶解配制pH值為6.0~8.0的磷酸鹽緩沖液。將磷酸鹽緩沖液加入到脂質(zhì)膜中，待脂質(zhì)完全水化后，用高壓均漿器制備脂質(zhì)體，檢查脂質(zhì)體粒徑合格，備用。(3)稱取20g泮托拉唑鈉，溶于注射用水，經(jīng)微孔濾膜過濾除菌后，55'C水浴保溫。(4)將制得的脂質(zhì)體加入到預(yù)熱的泮托拉唑鈉溶液中，再加入800g葡萄糖，55'C水浴中保溫15分鐘，不時(shí)振搖，然后經(jīng)微孔濾膜過濾除菌。(5)半成品檢驗(yàn)，合格后分裝，凍干，得成品。實(shí)施例5泮托拉唑鈉30g大豆卵磷脂100g膽固醇30g維生素EllOmg磷酸氫二鈉50g磷酸二氫鈉20g葡萄糖500g制備方法參照實(shí)施例4實(shí)施例5質(zhì)量研究分別將以上制得的樣品在高溫60°C、光照4500Lx條件下放置10天進(jìn)行影響因素試驗(yàn)考察，結(jié)果見表1;在高溫40。C、相對(duì)濕度75%±5%條件下6個(gè)月，進(jìn)行加速試驗(yàn)考察，結(jié)果見表2;在高溫25t:、相對(duì)濕度60%±10%條件下18個(gè)月，進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)考察，檢測(cè)各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)的變化，數(shù)據(jù)結(jié)果見表3。表l影響因素結(jié)果時(shí)間樣品性狀酸度澄明度有關(guān)物質(zhì)(％)含量(％)實(shí)施例1白色塊狀物7.5符合規(guī)定0.3599.8實(shí)施例2白色塊狀物7.8符合規(guī)定0.3399.2o天實(shí)施例3白色塊狀物7.7符合規(guī)定0.3498.9實(shí)施例4白色塊狀物7.6符合規(guī)定0.3797.6實(shí)施例5白色塊狀物7.7符合規(guī)定0.35100.710天實(shí)施例1白色塊狀物7.6符合規(guī)定0.3799.5<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表3長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由以上數(shù)據(jù)結(jié)果可以看出，本發(fā)明制得的樣品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求，而且影響因素10天、加速6月和長(zhǎng)期18月后各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)無明顯變化，均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，說明了本發(fā)明的制備的樣品質(zhì)量穩(wěn)定性很好。權(quán)利要求1.一種泮托拉唑鈉脂質(zhì)體凍干制劑，其特征在于是由含有抗氧劑的由大豆卵磷酯和膽固醇所形成的脂質(zhì)體包封泮托拉唑鈉形成的凍干制劑。2、如權(quán)利要求1所述的泮托拉唑鈉脂質(zhì)體凍干制劑，其特征在于所述各組份的重量份數(shù)為泮托拉唑鈉2040份大豆卵磷脂60150份膽固醇2040份抗氧劑0.080~0.16份。3、如權(quán)利要求2所述的泮托拉唑鈉脂質(zhì)體凍干制劑，其特征在于還包括緩沖劑10~100重量份和支持物200800重量份。4、如權(quán)利要求3所述的泮托拉唑鈉脂質(zhì)體凍干制劑，其特征在于所述緩沖劑選自磷酸鹽緩沖劑、枸櫞酸鹽緩沖劑或碳酸鹽緩沖劑。5、如權(quán)利要求4所述的泮托拉唑鈉脂質(zhì)體凍干制劑，其特征在于所述磷酸鹽緩沖劑是由磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉組成的緩沖劑。6、如權(quán)利要求3所述的泮托拉唑鈉脂質(zhì)體凍干制劑，其特征在于所述支持物選自葡萄糖、蔗糖和甘露醇中的一種或多種。7、如權(quán)利要求1至6中之一所述的泮托拉唑鈉脂質(zhì)體凍干制劑，其特征在于所述抗氧劑為維生素E。8、一種權(quán)利要求1所述的泮托拉唑鈉脂質(zhì)體凍干制劑的制備方法，其特征在于依次包括如下過程(1)稱取處方量的大豆卵磷脂、膽固醇和抗氧劑，用氯仿使其溶解，混合均勻，然后將形成的溶液減壓脫除氯仿，制備脂質(zhì)膜；(2)配制pH值為6.0~8.0的緩沖溶液；將緩沖溶液加入到步驟(l)中制備的脂質(zhì)膜中，待脂質(zhì)膜完全水化后，用均漿設(shè)備制備脂質(zhì)體，備用；(3)稱取處方量的泮托拉唑鈉，溶于注射用水，經(jīng)微孔濾膜過濾除菌后，507(TC水浴保溫；(4)將步驟(2)中制得的脂質(zhì)體加入到預(yù)熱的泮托拉唑鈉溶液中，再加入處方量的支持物，507(TC水浴中保溫1030分鐘，不時(shí)振搖，然后經(jīng)微孔濾膜過濾除菌；(5)將過濾除菌后的半成品凍干，得成品。9、如權(quán)利要求8所述的泮托拉唑鈉脂質(zhì)體凍干制劑的制備方法，其特征在于所述緩沖溶液是由磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉組成的緩沖溶液。10、如權(quán)利要求8所述的泮托拉唑鈉脂質(zhì)體凍干制劑的制備方法，其特征在于所述支持物選自葡萄糖、蔗糖和甘露醇中的一種或多種。全文摘要本發(fā)明公開了一種泮托拉唑鈉脂質(zhì)體凍干制劑，是由含有抗氧劑的由大豆卵磷脂和膽固醇所形成的脂質(zhì)體包封泮托拉唑鈉形成的凍干制劑。這種制劑可以用于靜脈給藥，有效地解決了質(zhì)量穩(wěn)定性的問題，同時(shí)毒副作用也相對(duì)減少，藥效作用也并未降低。文檔編號(hào)A61K9/127GK101249073SQ20081008895公開日2008年8月27日申請(qǐng)日期2008年4月9日優(yōu)先權(quán)日2008年4月9日發(fā)明者名王申請(qǐng)人:海南本創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司