專(zhuān)利名稱：：預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種預(yù)防和/或治療抑郁癥、抑郁狀態(tài)或焦慮癥的藥物(以下也簡(jiǎn)稱為預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物)，或者預(yù)防和/或治療伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或伴隨有腦血管障礙的焦慮癥的藥物(以下也簡(jiǎn)稱為預(yù)防和/或治療血管性抑郁癥的藥物)，其中所述藥物以選自氨基垸氧基聯(lián)芐類(lèi)化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物及水合物中的物質(zhì)作為有效成分。
背景技術(shù)：
：雖然說(shuō)抑郁癥的主要癥狀是缺乏活力、情緒低落，但是也可以見(jiàn)到患者出現(xiàn)思維能力下降，或形成悲觀、自責(zé)的思維障礙，或日?；顒?dòng)減少，意志消沉，感覺(jué)不安、焦躁等精神癥狀，而且還可以發(fā)現(xiàn)有植物性神經(jīng)系統(tǒng)的異常而引起的身體癥狀等(參考非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。據(jù)認(rèn)為抑郁癥是由于大腦的作用暫時(shí)性下降而引起的，如果進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煟摷膊】梢缘玫骄徑?。精神療法、生活指?dǎo)(休息)和藥物療法這三種方法是主要的有效治療方法(參考非專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。藥物療法主要是采用米安色林、舒必利、丙咪嗪等處方藥物。到目前為止，已經(jīng)有很多文獻(xiàn)報(bào)道了腦血管障礙與抑郁狀態(tài)的關(guān)系，有人提議將這些伴隨有腦血管障礙的抑郁癥稱為血管性抑郁癥。關(guān)于血管性抑郁癥的治療，需要進(jìn)行針對(duì)腦血管障礙的治療和進(jìn)行抗抑郁癥的藥物治療兩個(gè)方面。據(jù)認(rèn)為可選用SSRI(選擇性血清素再吸收抑制劑)和SNRI(血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑)作為有效的治療藥物。然而，一般來(lái)說(shuō)，血管性抑郁癥對(duì)于抗抑郁藥物的治療反應(yīng)性差，很多情況下都成為難治之癥(參考非專(zhuān)利文獻(xiàn)3)。此外，考慮到對(duì)于那些具有器質(zhì)性脆弱性的血管性抑郁癥患者來(lái)說(shuō)在治療時(shí)容易引起副作用，所以在開(kāi)始給藥時(shí)劑量要小，并在觀注副作用的同時(shí)逐步增加給藥劑量(參考非專(zhuān)利文獻(xiàn)4)。己經(jīng)證實(shí)，西洛他唑是一種抗血小板凝集的藥物，對(duì)于防止腔隙性腦梗塞的再發(fā)是有效的(參考非專(zhuān)利文獻(xiàn)5)。據(jù)報(bào)道，西洛他唑可以有效地用于對(duì)于米那普侖(一種已知的SNRI)無(wú)效的血管性抑郁癥的治療(參考非專(zhuān)利文獻(xiàn)6)。另一方面，已知也存在使用西洛他唑后沒(méi)有獲得充分的治療效果的病例(參考非專(zhuān)利文獻(xiàn)3)。另外，西洛他唑?qū)τ谝钟舭Y、難治性抑郁癥或難治性血管性抑郁癥有效的病例到目前為止尚未得到確證。與傳統(tǒng)的所謂三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥相比，以SSRI為代表的新型抗抑郁藥更容易服用，在有些藥物選擇法則(algorithm)中已經(jīng)將它們列為第一選擇的藥物(參考非專(zhuān)利文獻(xiàn)7)。但是，也有人指出SSRI和SNRI存在著使患者有自殺傾向等有害作用(參考非專(zhuān)利文獻(xiàn)8)，所以人們期待更安全的新型抗抑郁藥物。據(jù)報(bào)道，以下式(2)所表示的鹽酸沙格雷酯為代表的具有特定結(jié)構(gòu)的氨基烷氧基聯(lián)芐類(lèi)化合物對(duì)5HT2受體顯示出高度的選擇性，并且對(duì)血壓基本上沒(méi)有影響，而且也基本上沒(méi)有嚴(yán)重的副作用，是一種安全性高的藥物。迄今，已經(jīng)知道鹽酸沙格雷酯對(duì)腦循環(huán)障礙、缺血性心臟病、末梢循環(huán)障礙等疾病中由血栓生成和血管收縮產(chǎn)生的各種微循環(huán)障礙具有改善效果(專(zhuān)利文獻(xiàn)l)。但是，到目前為止，鹽酸沙格雷酯可用作預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物，或者用作預(yù)防和/或治療血管性抑郁癥的藥物還不為人們所知。專(zhuān)利文獻(xiàn)l:日本特開(kāi)平2-304022號(hào)公報(bào)非專(zhuān)利文獻(xiàn)l:薬局Vol.51,No.2(2000)2-10非專(zhuān)利文獻(xiàn)2:薬局Vol.51,No.2(2000)31-40非專(zhuān)利文獻(xiàn)3:第3回日本》o病學(xué)會(huì)総會(huì)7口，'，^抄録集,第85頁(yè)，P4-04非專(zhuān)利文獻(xiàn)4:臨床精神醫(yī)學(xué)34(5):655-660,2005非專(zhuān)利文獻(xiàn)5:小林祥泰日本人(fc、W3脳卒中U^，一脳卒中亍"一夕八>夕J:"9—。HypertensFront7:22-31,2004非專(zhuān)利文獻(xiàn)6:第16回日本臨床精神神経薬理學(xué)會(huì)^口7"A-抄録集，第122頁(yè)，0-19非專(zhuān)禾U文獻(xiàn)7:Kennedy,S.H.,Lam,R.W.,Cohen,N.Letal.:Clinicalguidelinesfortreatmentofdepressivedisorders.IV.Medicationsandotherbiologicaltreatments.Can.J.Psychiatry,46(Suppl.1):38S-58S,2001非專(zhuān)利文獻(xiàn)8:臨床精神薬理8:1663-1673,2005
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種新型的預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物，或者預(yù)防和/或治療血管性抑郁癥的藥物。尤其是，本發(fā)明提供選自氨基烷氧基聯(lián)芐類(lèi)化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物及水合物中的物質(zhì)的新用途，用作預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物，或者用作預(yù)防和/或治療血管性抑郁癥的藥物。為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)氨基烷氧基聯(lián)芐類(lèi)化合物具有抗抑郁作用?；谝陨习l(fā)現(xiàn)完成本發(fā)明。艮口，本發(fā)明的主要內(nèi)容如下[1〗一種預(yù)防和/或治療抑郁癥、抑郁狀態(tài)或焦慮癥的藥物，該藥物以選自下列通式(l)所表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類(lèi)化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)作為有效成分。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(1)式中，W表示氫原子、鹵素原子、具有15個(gè)碳原子的烷氧基、或者具有2~6個(gè)碳原子的二烷基氨基，W表示氫原子、鹵素原子或具有1~5個(gè)碳原子的垸氧基，113表示氫原子、羥基、-0-(CH2)n-COOH(式中，n表示1~5的整數(shù))、或-0-CO-(CH2)廣COOH(式中，l表示1~3的整數(shù))，r4表示-N(r5)(R6)(式中，尺5和R6各自獨(dú)立地表示氫原子或具有18個(gè)碳原子的烷基)或者表示(式中，A表示可以被羧基取代的具有35個(gè)碳原子的亞烷基)，m表示05的整數(shù)。[2]—種預(yù)防和/或治療抑郁癥、抑郁狀態(tài)或焦慮癥的藥物，該藥物以選自下式(2)所表示的氨基垸氧基聯(lián)芐類(lèi)化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)作為有效成分。0\華，《(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>[3]—種預(yù)防和/或治療抑郁癥、抑郁狀態(tài)或焦慮癥的藥物，該藥物以選自下式(3)所表示的氨基垸氧基聯(lián)芐類(lèi)化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)作為有效成分。0H[4]上述[2]所述的預(yù)防和/或治療抑郁癥、抑郁狀態(tài)或焦慮癥的藥物，其中該藥物為鹽酸鹽的形式。[5]上述[l][4]中任意一項(xiàng)所述的預(yù)防和/或治療抑郁癥、抑郁狀態(tài)或焦慮癥的藥物，其中所述的抑郁癥、抑郁狀態(tài)或焦慮癥為難治性的抑郁癥、難治性的抑郁狀態(tài)或難治性的焦慮癥。[6]上述[l][5]中任意一項(xiàng)所述的預(yù)防和/或治療抑郁癥、抑郁狀態(tài)或焦慮癥的藥物，其中該藥物可以與選自抗抑郁藥、抗焦慮藥和抗精神病藥中的至少一種藥合用。[7]—種預(yù)防和/或治療伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或伴隨有腦血管障礙的焦慮癥的藥物，該藥物以選自上述通式(l)所表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類(lèi)化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)作為有效成分。[8]—種預(yù)防和/或治療伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或伴隨有腦血管障礙的焦慮癥的藥物，該藥物以選自上式(2)所表示的氨基垸氧基聯(lián)芐類(lèi)化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)作為有效成分。[9]一種預(yù)防和/或治療伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或伴隨有腦血管障礙的焦慮癥的藥物，該藥物以選自上式(3)所表示的氨基垸氧基聯(lián)芐類(lèi)化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)作為有效成分。[10]上述[8]所述的預(yù)防和/或治療伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或伴隨有腦血管障礙的焦慮癥的藥物，其中該藥物為鹽酸鹽的形式。[11]上述[7][10]中任意一項(xiàng)所述的預(yù)防和/或治療伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或伴隨有腦血管障礙的焦慮癥的藥物，其中所述伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或伴隨有腦血管障礙的焦慮癥為難治性的伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、難治性的伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或難治性的伴隨有腦血管障礙的焦慮癥。[12]上述[7][ll]中任意一項(xiàng)所述的預(yù)防和/或治療伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或伴隨有腦血管障礙的焦慮癥的藥物，其中所述腦血管障礙為腦梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜下血腫或腦靜脈閉塞癥。[13]上述[7][12]中任意一項(xiàng)所述的預(yù)防和/或治療伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或伴隨有腦血管障礙的焦慮癥的藥物，其中所述腦血管障礙為腦梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作或腦靜脈閉塞癥。[14]上述[12]或[13]所述的預(yù)防和/或治療伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或伴隨有腦血管障礙的焦慮癥的藥物，其中所述腦梗塞為腦血栓癥或腦栓塞癥。[15]上述[7][14]中任意一項(xiàng)所述的預(yù)防和/或治療伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或伴隨有腦血管障礙的焦慮癥的藥物，其中所述腦血管障礙為無(wú)癥狀性腦血管障礙。[16]上述[7][15]中任意一項(xiàng)所述的預(yù)防和/或治療伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或伴隨有腦血管障礙的焦慮癥的藥物，其中該藥物可以與選自抗抑郁藥、抗焦慮藥和抗精神病藥中的至少一種藥合用。根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物或者預(yù)防和/或治療血管性抑郁癥的藥物。具體實(shí)施方式以下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。本發(fā)明的預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物或預(yù)防和/或治療血管性抑郁癥的藥物中含有選自上述通式(l)所表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類(lèi)化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)作為有效成分。Ri表示氫原子；氯原子、氟原子等鹵素原子；甲氧基、乙氧基、丁氧基等具有l(wèi)-5個(gè)碳原子的烷氧基；二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等具有2~6個(gè)碳原子的二垸基氨基。W表示氫原子；氯原子、氟原子等鹵素原子；甲氧基、乙氧基、丁氧基等具有1~5個(gè)碳原子的烷氧基。R3表示氫原子；羥基；-0-(CH2)2-COOH、-0-(CH2)3-COOH等-0-(CH2)n-COOH(式中，n表示1~5的整數(shù))；-0-CO-(CH2)2-COOH、-0-CO-(CH2)3-COOH等國(guó)0-CO-(CH2;h-COOH(式中，1表示13的整數(shù))。W表示氨基，或者諸如甲基氨基、乙基氨基、丁基氨基、己基氨基、庚基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等具有l(wèi)-2個(gè)其碳原子數(shù)為1~8的垸基的氨基，或者表示諸如氮雜環(huán)丁烷-l-基、哌啶-l-基、3-羧基哌啶-l-基等的環(huán)上可以由羧基取代的46元氮雜環(huán)垸基。在上述通式(l)所包含的化合物中，一些本發(fā)明優(yōu)選使用的化合物如表-1所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>在這些化合物中，優(yōu)選在苯基的2位上結(jié)合有氨基烷氧基-012(:(113)11-((:112)1-114的化合物。另外，Ri優(yōu)選為氫原子、具有1-5個(gè)碳原子的垸氧基、或者具有26個(gè)碳原子的二烷基氨基，RM尤選為氫原子，W優(yōu)選為具有至少一個(gè)碳原子數(shù)為1~8的烷基的氨基、或者為諸如氮雜環(huán)丁垸-l-基或哌啶-l-基的46元氮雜環(huán)烷基。m優(yōu)選為0~2的整數(shù)。特別優(yōu)選上述第15號(hào)化合物(在本說(shuō)明書(shū)中，以下有時(shí)也將該化合物稱為"M-1")以及作為其琥珀酸酯的第14號(hào)化合物，在上述第15號(hào)化合物中，W為甲氧基、W為氫原子、R3為羥基、W為二甲基氨基、m為1。"可藥用鹽"可以為任何形式的鹽，只要能夠與上述通式(1)所表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類(lèi)化合物形成無(wú)毒性的鹽即可，例如，可以列舉氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、高氯酸鹽等無(wú)機(jī)酸的加成鹽；甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、乙醇酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、羥基馬來(lái)酸鹽、甲基馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽、2-乙酰氧基苯甲酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽等有機(jī)酸的加成鹽；甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、羥基苯磺酸鹽、二羥基苯磺酸鹽等有機(jī)磺酸的加成鹽；天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等酸性氨基酸的加成鹽；鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等堿土金屬鹽；銨鹽；三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽、N,N'-二芐基乙二胺鹽等有機(jī)堿的加成鹽；賴氨酸鹽、精氨酸鹽等堿性氨基酸的加成鹽等。上述通式(1)所表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類(lèi)化合物的酯，例如，可以列舉該化合物與甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、乙醇酸、琥珀酸、乳酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、甲基馬來(lái)酸、富馬酸、己二酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、抗壞血酸、水楊酸、2-乙酰氧基苯甲酸、煙酸、異煙酸等有機(jī)酸或者與硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等無(wú)機(jī)酸經(jīng)脫水縮合后而得到的酯。另外，這些化合物除了可以采用結(jié)晶的形式之外，在某些情況下，還可以采用與水或醇等形成的溶劑合物或水合物的形式。其中，特別優(yōu)選下式(4)表示的(±)-1--3-(二甲基氨基)-2-丙基氫琥珀酸酯的鹽酸鹽(在本說(shuō)明書(shū)中，以下也將該物質(zhì)稱為"鹽酸沙格雷酯")。上述通式(1)所表示的氨基垸氧基聯(lián)芐類(lèi)化合物、其可藥用鹽以及其酯是已知的物質(zhì)，可以通過(guò)日本特開(kāi)昭58-32847號(hào)公報(bào)中所述的方法或基于該方法來(lái)容易地合成它們。另外，上式(4)所示的鹽酸沙格雷酯已經(jīng)由田辺三菱制藥株式會(huì)社以"Anplag(7久')"(注冊(cè)商標(biāo))為名在市場(chǎng)上銷(xiāo)售，在本發(fā)明中，也可以直接使用市售的"A叩lag(7>7，一夕')"。作為本發(fā)明的對(duì)象的疾病，可以列舉抑郁癥、抑郁狀態(tài)和焦慮癥，或者伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)和伴隨有腦血管障礙的焦慮癥。據(jù)認(rèn)為抑郁癥是由于大腦的作用暫時(shí)性下降而引起的，如果進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委?，該疾病可以得到緩解。?duì)于相對(duì)輕度的抑郁癥來(lái)說(shuō)，患者在身體癥狀方面伴隨有輕度的意志消沉的癥狀；對(duì)于中度的抑郁癥來(lái)說(shuō)，患者會(huì)出現(xiàn)比較強(qiáng)的失眠和食欲不振、心情郁悶等癥狀，在從事工作和家務(wù)等時(shí)會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題。此外，對(duì)于嚴(yán)重的抑郁癥來(lái)說(shuō)，患者會(huì)出現(xiàn)明顯的意志消沉的癥狀，并且可以見(jiàn)到下述病例伴隨有抑郁性妄想癥(經(jīng)?？梢砸?jiàn)到關(guān)于如心情、罪孽、貧困等的妄想)的病例；伴隨有憂郁癥的抑郁癥的病例；在中老年以上的女性抑郁癥患者中，許多人會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)烈的焦躁不安，即所謂的激動(dòng)性抑郁癥，有強(qiáng)烈的希望死亡的想法，以及自殺未遂的病例(非專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。此外，也發(fā)現(xiàn)患者有倦怠感、易產(chǎn)生徒勞感、頭痛等癥狀。另外，根據(jù)在曰本廣泛采用的美國(guó)精神醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，抑郁癥患者是指表現(xiàn)出以下所示的重性抑郁發(fā)作的患者，所謂重性抑郁發(fā)作是指以下9項(xiàng)當(dāng)中出現(xiàn)5項(xiàng)以上時(shí)的狀態(tài)。(l)情緒抑郁，(2)興趣、愛(ài)好明顯減退，(3)體重減少或增加，食欲減弱或增強(qiáng)，(4)失眠或嗜睡，(5)\CH2CHCH2N<，.HCIOCCH2CH2COOH精神運(yùn)動(dòng)性的焦躁或抑制，(6)容易疲勞或氣力減退，(7)沒(méi)有價(jià)值觀或罪惡感，(8)思維遲緩、精力不集中，或難以做決斷，(9)有自殺意念和自殺企圖(樋口輝彥気分障害O病態(tài)、診斷i治療概説臨床i研究80(9):1582-1587,2003)。所謂抑郁狀態(tài)是指心情抑郁的、并且具有一定程度持續(xù)性的狀態(tài)。作為其癥狀，例如有，以感到悲哀和不安中的兩者或任意一者為特征的心理障礙、思維過(guò)程遲緩(難以集中精力或反復(fù)思考)、精神運(yùn)動(dòng)抑制或焦躁感、精神身體方面的癥狀、抑郁性的妄想癥(疑病癥、貧窮妄想癥或罪責(zé)妄想癥)(臨床精神醫(yī)學(xué)34(5):537-542,2005)。此外，還可以觀察到倦怠感、易徒勞感、頭痛等。另外，抑郁狀態(tài)是指在上述美國(guó)精神醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)中所示的9個(gè)項(xiàng)目中出現(xiàn)4個(gè)項(xiàng)目以下的癥狀時(shí)的狀態(tài)。本發(fā)明尤其可以有效地預(yù)防.治療表現(xiàn)出情緒抑郁、思維障礙、有氣無(wú)力、焦躁感、倦怠感、易疲勞感、食欲不振、頭痛和/或睡眠障礙等癥狀的抑郁癥或者抑郁狀態(tài)。焦慮是一種令人不快的情緒狀態(tài)，每個(gè)人都曾有過(guò)這樣的經(jīng)歷。但是，在出現(xiàn)沒(méi)有特別正當(dāng)理由地過(guò)度焦慮的情況下，這種狀態(tài)即稱為焦慮癥。焦慮癥可以分為下述幾類(lèi)強(qiáng)迫性障礙(其特征是為了減輕強(qiáng)迫觀念以及由該強(qiáng)迫觀念引起的不快感而產(chǎn)生的沖動(dòng)行為(強(qiáng)迫行為))；突發(fā)性焦慮反復(fù)發(fā)作而產(chǎn)生的驚恐性障礙；在社會(huì)環(huán)境(例如，公共場(chǎng)合等)中感到很強(qiáng)烈的不安，而且還伴隨著非常大的痛苦的社會(huì)交往恐懼癥；在特定的場(chǎng)所和環(huán)境中強(qiáng)烈感覺(jué)不安的廣場(chǎng)恐懼癥；經(jīng)歷過(guò)強(qiáng)烈刺激后引發(fā)的創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD);理由不定的長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)感到不安的廣泛性焦慮癥；同時(shí)存在輕度焦慮癥狀和抑郁癥狀，并且還間歇性存在植物性神經(jīng)癥狀的混合性焦慮和抑郁障礙等。本發(fā)明尤其對(duì)于強(qiáng)迫性障礙、驚恐性障礙、社會(huì)交往恐懼癥、廣場(chǎng)恐懼癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)、廣泛性焦慮癥或混合性焦慮和抑郁障礙等焦慮癥有效。本發(fā)明不僅對(duì)上述抑郁癥、抑郁狀態(tài)或焦慮癥有效，而且對(duì)伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)和伴隨有腦血管障礙的焦慮癥也有效。伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)和伴隨有腦血管障礙的焦慮癥是指在出現(xiàn)腦血管障礙后發(fā)生的抑郁癥、抑郁狀態(tài)和焦慮癥，它們統(tǒng)稱為血管性抑郁癥。引發(fā)血管性抑郁癥的一個(gè)主要因素是直接性的腦損傷，所以血管性抑郁癥與發(fā)病因素為心理反應(yīng)而引起的抑郁癥、抑郁狀態(tài)和焦慮癥顯然是不同的病態(tài)。此外，血管性抑郁癥對(duì)于在抑郁癥、抑郁狀態(tài)和焦慮癥的治療中通常所使用的藥物的反應(yīng)性差，因而容易成為難治性疾病。作為血管性抑郁癥的誘因的腦血管障礙，可以列舉腦梗塞(腦血栓癥、腦栓塞癥等)、短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜下血腫、腦靜脈閉塞癥以及無(wú)癥狀性腦血管障礙等。此處，無(wú)癥狀性腦血管障礙是指雖然不出現(xiàn)腦梗塞(腦血栓癥、腦栓塞癥等)、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜下血腫或腦靜脈閉塞癥等腦血管障礙所特有的癥狀，但是通過(guò)成像診斷(CT、MRI等)技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)在腦血管中有微小出血或梗塞的病癥。近年來(lái)，隨著成像診斷技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)很清楚地知道彌漫性腦白質(zhì)病變和無(wú)癥狀性腔隙性腦梗塞隨著年齡的增加，其發(fā)病越來(lái)越常見(jiàn)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)5)。有報(bào)道指出，與非抑郁癥患者相比，在老年抑郁癥患者中發(fā)現(xiàn)彌漫性腦白質(zhì)病變和無(wú)癥狀性腔隙性腦梗塞的幾率顯著提高(CervillaJ，PrinceM,Rabe-HeskethS:PhycholMed，Vasculardiseaseriskfactorsasdeterminantsofincidentdepressivesymptoms:aprospectivecommunity-basedstudy.PhycholMed34:635-641，2004以及SteffensDC,HelmsMJ,KrishnanKR:Cerebrovascularhealthstudy.Stroke30:2159-2166,1999)。此外，在上述抑郁癥、抑郁狀態(tài)和焦慮癥、或者伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)和伴隨有腦血管障礙的焦慮癥中，由于預(yù)后不良而成為長(zhǎng)期化、慢性化的病癥可以歸為難治性疾病，本發(fā)明對(duì)于這種難治性抑郁癥、難治性抑郁狀態(tài)和難治性焦慮癥、或者難治性的伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、難治性的伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)和難治性的伴隨有腦血管障礙的焦慮癥也是有效的。所謂難治性疾病是指即使使用至少3種抗抑郁藥在足夠大的劑量(相當(dāng)于丙咪嗪每日200毫克)、足夠長(zhǎng)的時(shí)間(4至6周)的條件下也沒(méi)有表現(xiàn)出充分療效的病例。作為所述難治性疾病的治療方法，可以采用抗抑郁藥與鋰、甲狀腺激素、多巴胺激動(dòng)劑、非典型抗精神病藥物等合用的增強(qiáng)療法或電氣痙攣療法等，但是關(guān)于該治療策略，目前還缺乏基于證據(jù)的治療標(biāo)準(zhǔn)化所需的足夠數(shù)量的臨床研究(岡本長(zhǎng)久難治性》"病O対応.醫(yī)學(xué)o態(tài)t^辦219(13):955-962，2006)。當(dāng)本發(fā)明的化合物用作預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物或者用作預(yù)防和/或治療血管性抑郁癥的藥物時(shí)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以適當(dāng)?shù)剡x擇給藥方法。例如，可以選擇皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、腹腔注射等非經(jīng)口給藥或者經(jīng)口給藥等任意一種給藥方式。根據(jù)患者年齡、健康狀況、體重等條件、如果與另外的藥物同時(shí)給藥時(shí)根據(jù)另外的藥物的種類(lèi)和給藥頻率等條件、或者根據(jù)所期望達(dá)到的效果的性質(zhì)等來(lái)適當(dāng)?shù)卮_定給藥量。一般來(lái)說(shuō)，有效成分的每日給藥量可以為0.5mg/kg體重-50mg/kg體重，通常為1mg/kg體重-30mg/kg體重，可以一日給藥一次或一日給藥多次。當(dāng)本發(fā)明的化合物用作預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物或者用作預(yù)防和/或治療血管性抑郁癥的藥物時(shí)，優(yōu)選的是，配制成含有上述有效成分以及1種或2種以上制劑用添加劑的藥物組合物后進(jìn)行給藥。作為適合于經(jīng)口給藥的藥物組合物，例如可以列舉片劑、膠囊劑、粉劑、液體制劑、酏劑等，作為適合于非經(jīng)口給藥的藥物組合物，例如可以列舉液體制劑或混懸劑等經(jīng)滅菌后的液體形態(tài)的藥物組合物。對(duì)配制藥物組合物時(shí)所用的制劑用添加劑的種類(lèi)沒(méi)有特別限制，可以根據(jù)各種藥物組合物的形態(tài)來(lái)選擇適當(dāng)?shù)闹苿┯锰砑觿?。所述制劑用添加劑可以為固體或液體中的任意一種，例如可以使用固體載體或液體載體等。作為固體載體，例如可以使用通常的明膠型膠囊。此外，例如，可以將有效成分與l種或2種以上的制劑用添加劑一起制成片劑或者不使用制劑用添加劑而直接將有效成分制成片劑、或者配制成粉末后進(jìn)行包裝。一般來(lái)說(shuō)，相對(duì)于制劑的總重量，這些膠囊、片劑、粉末中可以含有5重量％-95重量％的有效成分，優(yōu)選含有5重量％-90質(zhì)量％的有效成分，給藥單位劑型中可以含有5mg-500mg的有效成分，優(yōu)選含有25mg-250mg的有效成分。作為液體載體，可以使用水性載體(例如水等)或者油性載體(石油、花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等源于動(dòng)植物的油或合成油等)。另外，作為液體載體，優(yōu)選為生理鹽水、葡萄糖或者類(lèi)似的蔗糖溶液、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇等二元醇類(lèi)。特別是，在使用生理鹽水注射液的情況下，通常配制成含有0.5重量％-20重量％的有效成分，優(yōu)選為含有1重量％-10重量％的有效成分。本發(fā)明的預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物或者預(yù)防和/或治療血管性抑郁癥的藥物可以與抗抑郁藥、抗焦慮藥和抗精神病藥合用(以下將這些藥物也簡(jiǎn)稱為合用藥物)。作為合用的抗抑郁藥，可以列舉通常用于該領(lǐng)域的那些抗抑郁藥，例如米安色林、舒必利、丙咪嗪、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、阿米替林、阿莫沙平、曲唑酮、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭等。作為合用的抗焦慮藥，可以列舉通常用于該領(lǐng)域的那些抗焦慮藥，例如安定、氟硝安定、溴替唑侖、依替唑侖、唑吡坦、勞拉西泮、阿普唑侖、氯噻西泮、坦度螺酮、丁螺環(huán)酮等。作為合用的抗精神病藥，可以列舉通常用于該領(lǐng)域的那些抗精神病藥，例如奧氮平、喹硫平、利培酮、哌羅匹隆、氟哌利多、溴哌利多、舒必利、莫沙帕明、哌咪清、佐替平等。根據(jù)所用藥物的種類(lèi)和給藥對(duì)象的性別、年齡、體重、或者癥狀的嚴(yán)重程度等，通常以到目前為止各藥物在臨床上的用量為基礎(chǔ)來(lái)適當(dāng)確定所述合用藥物的給藥量?？紤]到本發(fā)明的預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物或者預(yù)防和/或治療血管性抑郁癥的藥物與其它藥物合用的情況，各藥物的給藥量可以減少。選自上述通式(1)、式(2)或式(3)所表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類(lèi)化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)，可以用于制造上述的預(yù)防和/或治療抑郁癥、抑郁狀態(tài)或焦慮癥的藥物，或者用于制造上述的預(yù)防和/或治療伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或伴隨有腦血管障礙的焦慮癥的藥物。實(shí)施例下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步具體地說(shuō)明本發(fā)明，但是本發(fā)明的范圍并不局限于下述實(shí)施例。實(shí)施例1患者在X-2年出現(xiàn)下列癥狀心情郁悶，意志消沉、興趣關(guān)心度降低，易產(chǎn)生徒勞感，精力難以集中，早晨覺(jué)醒過(guò)早，食欲不振，體重減輕(減少I(mǎi)Okg)，身體搖擺等。工作期間經(jīng)常休息，于X-2年3月退休?；颊哂赬-2年4月到A醫(yī)院精神科接受診治，雖然接受了藥物治療但效果改善不大，又于X-2年11月到B醫(yī)院精神神經(jīng)科接受診治。診斷結(jié)果為重性抑郁癥性障礙，雖然服用了各種抗抑郁藥物、并作為強(qiáng)化療法而使用了甲狀腺激素類(lèi)藥物等，但是效果改善不大。在自己家中過(guò)著終日臥床的生活，所以于X年8月到B醫(yī)院精神神經(jīng)科住院治療。住院時(shí)的檢査結(jié)果等如下所示血液分析.生化指標(biāo)沒(méi)有特別的事項(xiàng)。EEG:WNL記憶力'神經(jīng)心理學(xué)檢查(HDS-R(28分)，WAIS-R，Benton視覺(jué)記憶力檢查，根據(jù)WMS-R的詞語(yǔ)配對(duì)聯(lián)想，F(xiàn)AB，StroopTest，TrailMakingTest):各項(xiàng)檢查結(jié)果均處于平均水平，所以不能認(rèn)為是記憶力出現(xiàn)障礙和前額葉功能出現(xiàn)障礙。頭部MRI:雖然發(fā)現(xiàn)前額葉、側(cè)額葉萎縮，大腦皮層的深層白質(zhì)中存在微小梗塞巢，但不能確診為血管性抑郁癥。頭部"""Tc-ECDSPECT:前額葉、側(cè)額葉出現(xiàn)輕度的血流不足。神經(jīng)內(nèi)科診斷沒(méi)有明顯的異常發(fā)現(xiàn)，不能認(rèn)為是癡呆癥、退化性疾病。入院后繼續(xù)使用抗抑郁藥、抗焦慮藥、抗精神病藥等進(jìn)行藥物療法，但仍缺乏效果。患者于X年IO月實(shí)施ECT治療(9次)，雖然發(fā)現(xiàn)郁悶心情得到改善等，但是依然意志消沉、缺乏活動(dòng)的激情，效果改善不明顯。X年10月25日結(jié)束ECT治療后，開(kāi)始固定服用藥物(米安色林(mianserin)60mg/日、舒必禾U(sulpiride)30mg/日、哌羅匹隆(perospirone)12mg/曰、溴替唑侖(brotizolam)0.25mg/日、氟硝安定(flunitrazepam)1mg/日)。從X年11月21日開(kāi)始，服用鹽酸沙格雷酯(7>75—夕'(注冊(cè)商標(biāo)))100mg/日(每次半片，早晚各1次)，在X年12月5日，服藥量增加至200mg/日(每次1片，早晚各1次)。開(kāi)始服藥前的頭部MRI、SPECT的檢査情況與入院時(shí)基本上沒(méi)有變化，在以前額葉、側(cè)額葉為中心的區(qū)域可以看到血流不足、萎縮、深層白質(zhì)處的微小梗塞巢。從追加服用Anplag后，發(fā)現(xiàn)患者開(kāi)始參加廣播體操活動(dòng)(lOOmg劑量時(shí))，外出住宿并打掃自家住宅等(200mg劑量時(shí))，活動(dòng)性得到改善，于X年12月14日出院。采用Hamilton抑郁癥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(HDRS;使用的是結(jié)構(gòu)化面試SIGH-D日文版)對(duì)使用Anplag前后進(jìn)行評(píng)價(jià)，其得分為19分(開(kāi)始時(shí))—15分(l周后)—13分(5周后)，采用整體功能評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(TheGlobalAssessmentofFunctioning:GAF)對(duì)使用Anplag前后進(jìn)行評(píng)價(jià)，其得分為38(開(kāi)始時(shí))—47(1周后)—52(5周后)，均顯示出改善的效果。上述結(jié)果顯示，服用鹽酸沙格雷酯后，難治性抑郁癥患者的癥狀得到明顯改善，由此可以看出鹽酸沙格雷酯可以有效地用于預(yù)防和/或治療抑郁癥、抑郁狀態(tài)或焦慮癥。工業(yè)適用性根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種新型的預(yù)防和/或治療抑郁癥、抑郁狀態(tài)或焦慮癥的藥物，或者預(yù)防和/或治療伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)和伴隨有腦血管障礙的焦慮癥的藥物。權(quán)利要求1.一種預(yù)防和/或治療抑郁癥、抑郁狀態(tài)或焦慮癥的藥物，該藥物以選自下列通式(1)所表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類(lèi)化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)作為有效成分，id="icf0001"file="S2008100891250C00011.gif"wi="104"he="25"top="66"left="56"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式中，R1表示氫原子、鹵素原子、具有1～5個(gè)碳原子的烷氧基、或者具有2～6個(gè)碳原子的二烷基氨基，R2表示氫原子、鹵素原子或具有1～5個(gè)碳原子的烷氧基，R3表示氫原子、羥基、-O-(CH2)n-COOH(式中，n表示1～5的整數(shù))、或-O-CO-(CH2)l-COOH(式中，l表示1～3的整數(shù))，R4表示-N(R5)(R6)(式中，R5和R6各自獨(dú)立地表示氫原子或具有1～8個(gè)碳原子的烷基)或者表示id="icf0002"file="S2008100891250C00012.gif"wi="9"he="6"top="135"left="141"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>(式中，A表示可以被羧基取代的具有3～5個(gè)碳原子的亞烷基)，m表示0～5的整數(shù)。2.—種預(yù)防和/或治療抑郁癥、抑郁狀態(tài)或焦慮癥的藥物，該藥物以選自下式(2)所表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類(lèi)化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)作為有效成分，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3.—種預(yù)防和/或治療抑郁癥、抑郁狀態(tài)或焦慮癥的藥物，該藥物以選自下式(3)所表示的氨基垸氧基聯(lián)芐類(lèi)化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)作為有效成分，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>4.權(quán)利要求2所述的預(yù)防和/或治療抑郁癥、抑郁狀態(tài)或焦慮癥的藥物，其中所述藥物為鹽酸鹽的形式。5.權(quán)利要求14中任意一項(xiàng)所述的預(yù)防和/或治療抑郁癥、抑郁狀態(tài)或焦慮癥的藥物，其中所述的抑郁癥、抑郁狀態(tài)或焦慮癥為難治性的抑郁癥、難治性的抑郁狀態(tài)或難治性的焦慮癥。6.權(quán)利要求15中任意一項(xiàng)所述的預(yù)防和/或治療抑郁癥、抑郁狀態(tài)或焦慮癥的藥物，其中該藥物可以與選自抗抑郁藥、抗焦慮藥和抗精神病藥中的至少一種藥合用。7.—種預(yù)防和/或治療伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或伴隨有腦血管障礙的焦慮癥的藥物，該藥物以選自下述通式(1)所表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類(lèi)化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)作為有效成分，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中，W表示氫原子、鹵素原子、具有15個(gè)碳原子的垸氧基、或者具有2~6個(gè)碳原子的二烷基氨基，je表示氫原子、鹵素原子或具有1~5個(gè)碳原子的烷氧基，rs表示氫原子、羥基、-0-(CH2)n-COOH(式中，n表示1~5的整數(shù))、或-0-CO-(CH2)廣COOH(式中，l表示13的整數(shù))，r4表示-N(r5)(R6)(式中，115和r6各自獨(dú)立地表示氫原子或具有l(wèi)-8個(gè)碳原子的垸基)或者表示(式中，A表示可以被羧基取代的具有3~5個(gè)碳原子的亞垸基)，mOCH2CH—(CH2)m—R4表示0~5的整數(shù)。8.—種預(yù)防和/或治療伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或伴隨有腦血管障礙的焦慮癥的藥物，該藥物以選自下式(2)所表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類(lèi)化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)作為有效成分，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>9.一種預(yù)防和/或治療伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或伴隨有腦血管障礙的焦慮癥的藥物，該藥物以選自下式(3)所表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類(lèi)化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)作為有效成分，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>10.權(quán)利要求8所述的預(yù)防和/或治療伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或伴隨有腦血管障礙的焦慮癥的藥物，其中所述藥物為鹽酸鹽的形式。11.權(quán)利要求710中任意一項(xiàng)所述的預(yù)防和/或治療伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或伴隨有腦血管障礙的焦慮癥的藥物，其中所述伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或伴隨有腦血管障礙的焦慮癥為難治性的伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、難治性的伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或難治性的伴隨有腦血管障礙的焦慮癥。12.權(quán)利要求711中任意一項(xiàng)所述的預(yù)防和/或治療伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或伴隨有腦血管障礙的焦慮癥的藥物，其中所述腦血管障礙為腦梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜下血腫或腦靜脈閉塞癥。13.權(quán)利要求712中任意一項(xiàng)所述的預(yù)防和/或治療伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或伴隨有腦血管障礙的焦慮癥的藥物，其中所述腦血管障礙為腦梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作或腦靜脈閉塞癥。14.權(quán)利要求12或13所述的預(yù)防和/或治療伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或伴隨有腦血管障礙的焦慮癥的藥物，其中所述腦梗塞為腦血栓癥或腦栓塞癥。15.權(quán)利要求714中任意一項(xiàng)所述的預(yù)防和/或治療伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或伴隨有腦血管障礙的焦慮癥的藥物，其中所述腦血管障礙為無(wú)癥狀性腦血管障礙。16.權(quán)利要求715中任意一項(xiàng)所述的預(yù)防和/或治療伴隨有腦血管障礙的抑郁癥、伴隨有腦血管障礙的抑郁狀態(tài)或伴隨有腦血管障礙的焦慮癥的藥物，其中該藥物可以與選自抗抑郁藥、抗焦慮藥和抗精神病藥中的至少一種藥合用。全文摘要本發(fā)明提供一種預(yù)防和/或治療抑郁癥、抑郁狀態(tài)或焦慮癥的藥物，或者預(yù)防和/或治療伴隨有腦血管障礙的這些病癥的藥物，該藥物以選自上述通式(1)所表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類(lèi)化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)作為有效成分，式中，R¹表示氫原子、鹵素原子、具有1～5個(gè)碳原子的烷氧基、或者具有2～6個(gè)碳原子的二烷基氨基，R²表示氫原子、鹵素原子或具有1～5個(gè)碳原子的烷氧基，R³表示氫原子、羥基、-O-(CH₂)_n-COOH(n表示1～5的整數(shù))、或-O-CO-(CH₂)₁-COOH(1表示1～3的整數(shù))，R⁴表示-N(R⁵)(R⁶)(R⁵和R⁶各自獨(dú)立地表示氫原子或具有1～8個(gè)碳原子的烷基)等，m表示0到5的整數(shù)。文檔編號(hào)A61P25/22GK101273982SQ20081008912公開(kāi)日2008年10月1日申請(qǐng)日期2008年3月28日優(yōu)先權(quán)日2007年3月30日發(fā)明者三國(guó)雅彥,森尾保德申請(qǐng)人:田邊三菱制藥株式會(huì)社;國(guó)立大學(xué)法人群馬大學(xué)