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      一種長(zhǎng)春西汀凍干粉針劑及其制備方法

      文檔序號(hào):1187671閱讀:371來(lái)源:國(guó)知局

      專利名稱::一種長(zhǎng)春西汀凍干粉針劑及其制備方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      :本發(fā)明屬于醫(yī)藥
      技術(shù)領(lǐng)域
      ,具體涉及一種長(zhǎng)春西汀凍干粉針劑及其制備方法。
      背景技術(shù)
      :長(zhǎng)春西汀是從長(zhǎng)春花種子中得到的一種天然提取物。長(zhǎng)春西汀作為一種選擇性腦循環(huán)改善劑,能明顯增加腦內(nèi)葡萄糖攝取量、提高腦動(dòng)、靜脈血含氧量,促進(jìn)腦氧的利用率,在改善腦循環(huán)、記憶力等方面比長(zhǎng)春胺強(qiáng)2_4倍,對(duì)腦血性腦血管疾病有獨(dú)特的療效,而且不產(chǎn)生低血壓、口干、乏力和心動(dòng)過(guò)速等副作用,也沒(méi)有與其他藥物發(fā)生相互作用的報(bào)道。其應(yīng)用已得到全世界的公認(rèn)。目前國(guó)內(nèi)有關(guān)長(zhǎng)春西汀的制劑類型有片劑、注射劑和注射用凍干粉針。中國(guó)專利ZL200410046419.7公開(kāi)了一種長(zhǎng)春西汀凍干粉針劑及其制備工藝,此凍干粉針劑由長(zhǎng)春西汀、凍干支持劑和助溶劑組成,其中凍干支持劑選自甘露醇、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐、蔗糖或乳糖,助溶劑選自檸檬酸、酒石酸、醋酸、乳酸或山梨酸。但檸檬酸具有抗凝血作用,乳酸可能導(dǎo)致乳酸性酸中毒,可能帶來(lái)副作用。酒石酸、醋酸和山梨酸理化性質(zhì)不夠穩(wěn)定,因此會(huì)導(dǎo)致制劑穩(wěn)定性不佳。
      發(fā)明內(nèi)容有鑒于此,為了解決現(xiàn)有長(zhǎng)春西汀凍干粉針劑穩(wěn)定性差或具有毒副作用等問(wèn)題,本發(fā)明提供一種穩(wěn)定性、安全性更好,可避免副作用的長(zhǎng)春西汀凍干粉針劑。本發(fā)明另一目的是提供所述長(zhǎng)春西汀凍干粉針劑的制備方法。本發(fā)明的長(zhǎng)春西汀凍干粉針劑,由長(zhǎng)春西汀、凍千支持劑和助溶劑組成,所述凍干支持劑為甘露醇,所述助溶劑為鹽酸。本發(fā)明通過(guò)采用理化性質(zhì)穩(wěn)定、安全的鹽酸作為助溶劑,與長(zhǎng)春西汀形成鹽,成功地研制出一種溶解度、穩(wěn)定性和安全性具佳的長(zhǎng)春西汀凍干粉針劑。進(jìn)一步,所述凍干并分針劑,按重量計(jì),由10-30份的長(zhǎng)春西汀、70~100份的甘露醇和1.5~7^^的鹽酸組成。進(jìn)一步,所述凍干粉針劑,按重量計(jì),由10-20份的長(zhǎng)春西汀、70-90份的甘露醇和1.5~4份的鹽酸組成。進(jìn)一步,所述凍干粉針劑,按重量計(jì),由10份的長(zhǎng)春西汀、90份的甘露醇和1.52份的鹽酸組成。進(jìn)一步,所述凍干粉針劑,其規(guī)格按含長(zhǎng)春西汀的重量計(jì),為10mg/支、20mg/支或30mg/支。本發(fā)明中所說(shuō)的重量份可以是克、毫克、斤、公斤、噸等單位。上述長(zhǎng)春西汀凍干粉針的制備方法,是將所述甘露醇加到無(wú)菌注射用水中攪拌至溶解,將所述長(zhǎng)春西汀加到0.5-5mol/L鹽酸溶液中攪拌至溶解,將所述兩種溶液混合均勻,補(bǔ)加注射用水至灌裝量,調(diào)節(jié)溶液的pH值至3.5-5.5,加入針用活性炭,加熱攪拌,靜置,過(guò)濾,除菌精濾,無(wú)菌灌裝,冷凍干燥,包裝。進(jìn)一步,所述冷凍干燥為藥液在-40~-3(TC預(yù)凍3~5小時(shí),-40~0°0升華15~20小時(shí),隨后在204(TC干燥25小時(shí)。進(jìn)一步,所述冷凍干燥為藥液在-35。C預(yù)凍4小時(shí),-35~0!:升華18小時(shí),隨后在30。C干燥3.5~4.5小時(shí)。進(jìn)一步,用0.5-5mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至4.5~5.0之間。本發(fā)明長(zhǎng)春西汀凍干粉針的臨床使用方法為靜脈滴注。開(kāi)始劑量每天20mg,以后根據(jù)病情可增至每天30mg,臨用前溶于500ml的5%葡萄糖溶液或0.9%的氯化鈉溶液內(nèi)稀釋混勻后,緩慢滴注。本發(fā)明的長(zhǎng)春西汀凍干粉針與最接近的現(xiàn)有4支術(shù)相比,具有以下有益效果(1)本發(fā)明新的長(zhǎng)春西汀凍干粉針與現(xiàn)有的長(zhǎng)春西汀凍千粉針(ZL200410046419.7)相比,不存在現(xiàn)有長(zhǎng)春西汀凍干粉針因助溶劑帶來(lái)的副作用,且在助溶劑的量減少到二十分之一以下時(shí),主藥的溶解度沒(méi)有下降;同時(shí)與長(zhǎng)春西汀凍干粉針(ZL200410046419.7)相比生物利用度提高12%。(2)本發(fā)明長(zhǎng)春西汀凍干粉針采用的助溶劑理化性質(zhì)極其穩(wěn)定,因而本發(fā)明制劑的穩(wěn)定性較現(xiàn)有技術(shù)好;(3)本發(fā)明原料經(jīng)濟(jì)、工藝簡(jiǎn)單,降低了生產(chǎn)成本,易于工業(yè)生產(chǎn)。實(shí)施例1處方為長(zhǎng)春西汀10g甘露醇90glmol/L鹽酸50ml注射用水_加至2000ml共制備1000支制備工藝為1)玻璃瓶、膠塞和鋁蓋等進(jìn)行無(wú)菌處理。2)稱量原輔料,將甘露醇加到無(wú)菌注射用水中,攪拌使溶解。將長(zhǎng)春西汀加入到50ml的lmol/L的鹽酸溶液中,攪拌使溶解。將兩溶液混合,補(bǔ)加注射用水至全量,攪拌均勻。3)用0.5mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為3.5。4)向配制好的溶液中加入0.ly。的針用活性炭,加熱攪拌20分鐘,靜置20分鐘,抽濾脫炭。5)用無(wú)菌的微孔濾膜(0.22jxra)精濾,并檢查溶液的澄明度。6)澄明度合格后灌裝于玻璃瓶中,10mg/支。7)冷凍千燥,預(yù)凍-4(TC約4小時(shí),-4(TC低溫升華干燥約18小時(shí),高溫30'C再干燥約4小時(shí)。8)加塞、壓蓋、包裝。實(shí)施例2:處方為長(zhǎng)春西汀20g甘露醇180glmol/L鹽酸100ml注射用水_加至5000ml共制備20Q0支制備工藝為1)玻璃瓶、膠塞和鋁蓋等進(jìn)行無(wú)菌處理。2)稱量原輔料,將甘露醇加到無(wú)菌注射用水中攪拌使溶解。將長(zhǎng)春西汀加入到100ml的lmol/L的鹽酸溶液中,攪拌^f吏溶解。將二者混合,補(bǔ)加注射用水至全量,攪拌均勻。3)用lmol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為4.5。4)向配制好的溶液中加入O.r/。的針用活性炭,加熱攪拌20分鐘,靜置20分鐘,抽濾脫炭。5)用無(wú)菌的微孔濾膜(0.22^trn)精濾,并檢查溶液的澄明度。6)澄明度合格后灌裝于玻璃瓶中,10rag/支。7)冷凍干燥,預(yù)凍-35。C約4小時(shí),-3(TC低溫升華干燥約18小時(shí),高溫30'C再干燥約4小時(shí)。8)加塞,壓蓋,包裝。實(shí)施例3:處方為長(zhǎng)春西汀30g甘露醇250g<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制備工藝為1)玻璃瓶、膠塞和鋁蓋等進(jìn)行無(wú)菌處理。2)稱量原輔料,將甘露醇加到無(wú)菌注射用水中,攪拌使溶解。將長(zhǎng)春西汀加入到150ml的lmol/L的鹽酸溶液中,攪拌使溶解。將二者混合,補(bǔ)加注射用水至全量,攪拌均勻。3)用2mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為4.0。4)向配制好的溶液中加入O.1%的針用活性炭,加熱攪拌20分鐘,靜置20分鐘,抽濾脫炭。5)用無(wú)菌的微孔濾膜(0.22|iuiO精濾,并檢查溶液的澄明度。6)澄明度合格后灌裝于玻璃^f瓦中,10mg/支。7)冷凍千燥,預(yù)凍-35'C約4小時(shí),0。C低溫升華干燥約20小時(shí),高溫30'C再干燥約4小時(shí)。8)加塞,壓蓋,包裝。實(shí)施例4處方為長(zhǎng)春西汀20g甘露醇100glmol/L鹽酸150ml注射用?K_加至4Q00ml共制備1000支制備工藝為l)玻璃瓶、膠塞和鋁蓋等進(jìn)行無(wú)菌處理。2)稱量原輔料,將甘露醇加到無(wú)菌注射用水中,攪拌使溶解。將長(zhǎng)春西汀加入到150ml的lmol/L的鹽酸溶液中,攪拌使溶解。將二者混合,補(bǔ)加注射用水至全量,攪拌均勻。3)用2mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為5.5。4)向配制好的溶液中加入0.P/。的針用活性炭,加熱攪拌20分鐘,靜置20分鐘,抽濾脫炭。5)用無(wú)菌的微孔濾膜(0.22pm)精濾,并;f全查溶液的澄明度。6)澄明度合格后灌裝于玻璃瓶中,20mg/支。。7)冷凍干燥,預(yù)凍-35。C約4小時(shí),-l(TC低溫升華干燥約18小時(shí),高溫3(TC再干燥約4小時(shí)。8)加塞,壓蓋,包裝。試驗(yàn)例1本發(fā)明凍千粉針劑中的助溶劑與中國(guó)專利ZL200410046419.7所選擇助溶劑對(duì)長(zhǎng)春西汀助溶作用的對(duì)比實(shí)驗(yàn)取長(zhǎng)春西汀lg,加入5mmol助溶劑,再加適量注射用水,邊加邊振搖,直至完全溶解,計(jì)算長(zhǎng)春西汀的溶解度,結(jié)果見(jiàn)表l。表l溶劑的選擇實(shí)驗(yàn)助溶劑溶解度(g/100ml)鹽酸1酒石酸0.167山梨酸0'158乳酸0.3檸檬酸0.08結(jié)論通過(guò)測(cè)定長(zhǎng)春西汀在相同用量的不同助溶劑的溶液中溶解度,可以看出鹽酸對(duì)長(zhǎng)春西汀的助溶效果最好。試驗(yàn)例2本發(fā)明新的長(zhǎng)春西汀凍干粉針與中國(guó)專利ZL200410046419.7凍干粉針的穩(wěn)定性對(duì)比實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)樣品本發(fā)明的長(zhǎng)春西汀凍干粉針,處方及制備方法見(jiàn)實(shí)施例l-4;專利ZL200410046419.7所述長(zhǎng)春西汀凍干粉針,10mg/支。在擬設(shè)計(jì)包裝條件下,本發(fā)明長(zhǎng)春西汀凍干粉針和專利ZL200410046419.7所述長(zhǎng)春西汀凍干粉針樣品經(jīng)加速試驗(yàn)6個(gè)月對(duì)其外觀性狀、溶液的澄清度與顏色、澄明度、pH值、有關(guān)物質(zhì)、長(zhǎng)春西汀含量等進(jìn)行考察。將上述兩種樣品,在溫度40°C±2"C、相對(duì)濕度為75%±5%條件下放置6個(gè)月,分別于第1、2、3、6個(gè)月末取樣測(cè)試,比較外觀后測(cè)試其它考察指標(biāo)。結(jié)果見(jiàn)表2。表2長(zhǎng)春西汀凍干粉針加速試驗(yàn)考察結(jié)果(樣品為實(shí)施例1)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結(jié)果表明,本發(fā)明長(zhǎng)春西汀凍干粉針經(jīng)加速試驗(yàn)6個(gè)月后樣品外觀沒(méi)有變化,有關(guān)物質(zhì)略增,標(biāo)示含量沒(méi)有變化,考察結(jié)果顯示合格。而專利ZL200410046419.7所述長(zhǎng)春西汀凍干粉針6個(gè)月后樣品外觀、pH值、標(biāo)示含量和有關(guān)物質(zhì)均有明顯變化,說(shuō)明本發(fā)明長(zhǎng)春西汀凍干粉針?lè)€(wěn)定性比專利ZL200410046419.7所述的長(zhǎng)春西汀凍干粉針?lè)€(wěn)定性好。以實(shí)施例2-4為樣品的試驗(yàn)結(jié)果與實(shí)施例的試驗(yàn)結(jié)果相近,因此略述。由以上試驗(yàn)例i正明本發(fā)明長(zhǎng)春西汀凍千粉針與專利ZL200410046419.7所述長(zhǎng)春西汀凍干粉針比較,安全性和穩(wěn)定性大大提高,保證了臨床用藥安全、有效、穩(wěn)定、可控。試驗(yàn)例3本發(fā)明凍干粉針劑中助溶劑用量范圍的選擇用鹽酸作為助溶劑,并對(duì)其用量進(jìn)行了選擇。取長(zhǎng)春西汀5g,分別加入lmol/L鹽酸10ml、15ml、20ml、25ml、50ml、75ml、100ml,再加適量注射用水至5G0ml,邊加邊振搖,觀察溶解情況,結(jié)果見(jiàn)表3。表3助溶劑用量的選擇實(shí)驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>根據(jù)溶解實(shí)驗(yàn)的結(jié)果,5g長(zhǎng)春西汀在lmol/L鹽酸15ml中部分溶解,20、25、50、75、100ml完全溶解,溶液澄清,經(jīng)放置無(wú)渾濁和析出固體現(xiàn)象。因此,5g長(zhǎng)春西汀的助溶劑lmol/L鹽酸的用量為20~100ml(相當(dāng)于鹽酸0.73~3.65g),綜合考慮溶解度與酸度,20~50ml(相當(dāng)于鹽酸0.73~1.825g)較為適合,20~25ml(相當(dāng)于鹽酸O.73~0.9125g)最適合。試驗(yàn)例4本發(fā)明凍干粉針劑中支持劑種類的選擇凍千品要有較好的外形和易于凍干,合適的支持劑的選擇很重要。在本發(fā)明實(shí)驗(yàn)過(guò)程中對(duì)甘露醇和葡萄糖兩種支持劑進(jìn)行了對(duì)比,根據(jù)對(duì)外觀、成型性、結(jié)構(gòu)強(qiáng)度、溶解性和含水量等的綜合比較,選出本制劑的支持劑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4,其中長(zhǎng)春西汀凍干支持劑重量比為1:30(專利ZL200410046419.7中公開(kāi)的最優(yōu)配比)。表4支持劑的選擇<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>在外觀、結(jié)構(gòu)強(qiáng)度和含水量方面二者相當(dāng);在成型性和溶解性方面甘露醇較好,用甘露醇時(shí)凍干品的含水量最低。綜合分析選擇甘露醇為本制劑的支持劑。試驗(yàn)例5本發(fā)明凍干粉針劑中支持劑用量的選擇合適的支持劑的選擇很重要,但是其用量的不同對(duì)制劑的影響也不可忽視。本發(fā)明進(jìn)行了長(zhǎng)春西汀甘露醇多個(gè)比例的篩選,例如長(zhǎng)春西汀甘露醇1:5、1:7、1:9、1:10、1:20、1:30等,將50mg、70mg、90mg、100mg、200mg和300mg甘露醇加到總配液量40-60%的無(wú)菌注射用水中,攪拌溶解;將10mg的長(zhǎng)春西汀加入到0.05ml的lmol/L的鹽酸溶液中,攪拌溶解;將二者混合,補(bǔ)加注射用水至全量,攪拌均勾,向配制好的溶液中加入0.1%的針用活性炭,加熱攪拌,靜置,制成長(zhǎng)春西汀凍干粉針。通過(guò)對(duì)外觀、成型性、結(jié)構(gòu)強(qiáng)度、溶解性和含水量等的綜合比較,選出最佳的甘露醇用量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5:表5支持劑用量的選擇^\^^企查項(xiàng)目甘露醇用^"\外觀成型性結(jié)構(gòu)強(qiáng)度溶解性含水量50mg白色塊狀物一一+2.7%70mg白色塊狀物+++2.9%90mg白色塊狀物+++++2.9%100mg白色塊狀物+++++2.9%200mg白色塊狀物++++3.0%300mg白色塊狀物+++3.0%注+表示好-表示差由上表可知,六批樣品的溶解性和含水量以及外觀都沒(méi)有明顯的區(qū)別;隨甘露醇用量的增加樣品的成型性和結(jié)構(gòu)強(qiáng)度都有所改善,甘露醇200mg用量時(shí)成型性開(kāi)始變差,而且浪費(fèi)輔料,綜合分析,將甘露醇的用量定為70~100mg(即長(zhǎng)春西汀甘露醇為1:7~10),甘露醇的用量為70~90mg(即長(zhǎng)春西汀甘露醇為l:79)較為合適,甘露醇的用量為90mg(即長(zhǎng)春西汀甘露醇為1:9)最合適。試驗(yàn)例6本發(fā)明凍干粉針劑凍干工藝的選擇冷凍干燥有三個(gè)階段預(yù)凍、低溫升華干燥和高溫再干燥。本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)了三個(gè)凍干工藝,制備樣品分別于三種凍千條件下進(jìn)行凍千,對(duì)其外觀、成型性、溶解性、結(jié)構(gòu)強(qiáng)度和含水量等進(jìn)行綜合比較,選擇最優(yōu)的凍干工藝。凍干工藝和實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表_表6凍干工藝_實(shí)驗(yàn)序號(hào)_^_^_^_預(yù)凍溫度(。C)-35-25-35時(shí)間(小時(shí))264低溫升華溫度(。C)-35~0-25~0-35~0<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注+表示好-表示差由上表可知,經(jīng)1#工藝制出的樣品的成型性和結(jié)構(gòu)強(qiáng)度^艮差,經(jīng)2#和3#制出樣品的質(zhì)量較好,但是2#工藝的耗時(shí)太長(zhǎng),浪費(fèi)較大。綜合分析將工藝3#作為本制劑的凍干工藝。即預(yù)凍-35。C約4小時(shí),-35~0°(:升華約18小時(shí),高溫3(TC再干燥約4小時(shí)。試驗(yàn)例7本發(fā)明凍干粉針劑酸度的確定在pH3.0~6.5之間制備樣品,并模擬加速實(shí)驗(yàn)條件將樣品置于4(TC環(huán)境中3個(gè)月,考察其穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表表8樣品在不同pH值條件下的穩(wěn)定性<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>根據(jù)實(shí)驗(yàn)篩選出pH3.5-5.5之間的樣品經(jīng)考察其性質(zhì)穩(wěn)定良好,尤其在pH在4.5-5.G時(shí)最穩(wěn)定。權(quán)利要求1、一種長(zhǎng)春西汀凍干粉針劑,其特征在于,由長(zhǎng)春西汀、凍干支持劑和助溶劑組成,所述凍干支持劑為甘露醇,所述助溶劑為鹽酸。2、按照權(quán)利要求l所述的長(zhǎng)春西汀凍干粉針劑,其特征在于,按重量計(jì),所述凍干粉針劑由10-30份的長(zhǎng)春西汀、70~100份的甘露醇和1.5~7份的鹽酸組成。3、按照權(quán)利要求2所述的長(zhǎng)春西汀凍干粉針劑,其特征在于,按重量計(jì),所述凍干粉針劑由10-20份的長(zhǎng)春西汀、7090份的甘露醇和1.5~4份的鹽酸組成。4、按照權(quán)利要求3所述的長(zhǎng)春西汀凍干粉針劑,其特征在于,按重量計(jì),所述凍干粉針劑由10份的長(zhǎng)春西汀、90份的甘露醇和1.5-2份的鹽酸組成。5、按照權(quán)利要求l、2、3或4所述的長(zhǎng)春西汀凍干粉針劑,其特征在于,所述凍干粉針劑失見(jiàn)格按含長(zhǎng)春西汀的重量分為10mg/支、20mg/支或30mg/支。6、按照權(quán)利要求l、2、3或4所述的長(zhǎng)春西汀凍干粉針劑的制備方法,其特征在于,將所述甘露醇加到無(wú)菌注射用水中攪拌至溶解,將所述長(zhǎng)春西汀加到0.5-5mol/L鹽酸溶液中攪拌至溶解,將所述兩種溶液混合均勻,補(bǔ)加注射用水至灌裝量,調(diào)節(jié)溶液的pH值至3,5-5.5,加入針用活性炭,加熱攪拌,靜置,過(guò)濾,除菌精濾,無(wú)菌灌裝,冷凍千燥,包裝。7、按照權(quán)利要求6所述的制備方法,其特征在于,用0.5-5mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至4.5~5.0之間。8、按照權(quán)利要求6所述的制備方法,其特征在于,所述冷凍干燥為藥液在-40~-30。C預(yù)凍3~5小時(shí),-40~(TC升華15~20小時(shí),隨后在20-40。C干燥25小時(shí)。9、按照權(quán)利要求8所述的制備方法,其特征在于,所述冷凍干燥為藥液在-35。C預(yù)凍4小時(shí),-35(TC升華18小時(shí),隨后在30。C干燥3.5~4.5小時(shí)。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種新的長(zhǎng)春西汀凍干粉針劑及其制備方法,本發(fā)明的凍干粉針劑由長(zhǎng)春西汀、凍干支持劑甘露醇和助溶劑鹽酸組成。本發(fā)明通過(guò)采用理化性質(zhì)穩(wěn)定、安全的鹽酸作為助溶劑,與長(zhǎng)春西汀形成鹽,成功地研制出一種與現(xiàn)有的長(zhǎng)春西汀凍干粉針劑相比,溶解度、穩(wěn)定性和安全性具佳的長(zhǎng)春西汀凍干粉針劑。文檔編號(hào)A61K9/19GK101264064SQ20081008908公開(kāi)日2008年9月17日申請(qǐng)日期2008年4月17日優(yōu)先權(quán)日2008年4月17日發(fā)明者孫向陽(yáng)申請(qǐng)人:孫向陽(yáng)
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