專利名稱：：含有異硫脲基巰基吡咯烷的培南衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有異硫脲基巰基吡咯烷的培南衍生物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其水合物，及其酯或鹽的水合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物的用途，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。2
背景技術(shù)：
：碳青霉烯類是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來(lái)的新型廣譜、耐酶、高效(3-內(nèi)酰胺類抗生素。1976年，發(fā)現(xiàn)第一個(gè)碳青霉烯類抗生素——硫霉素，但由于化學(xué)穩(wěn)定性差，未能用于臨床。后來(lái)對(duì)硫霉素進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)生了一系列碳青霉烯類抗生素。目前已經(jīng)上市的該類藥品有亞胺培南、帕尼培南、美羅培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。第一個(gè)上市的是亞胺培南，具有較好的抗菌活性，對(duì)各種P-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，與其它抗生素?zé)o交叉耐藥性，但在體內(nèi)易被腎脫氫肽酶-I(DHP-I)迅速降解，臨床上必須與腎脫氫肽酶抑制劑西司他丁合用。研究發(fā)現(xiàn)，引入lp-甲基，可增強(qiáng)碳青霉烯類化合物對(duì)DHP-I的穩(wěn)定性。第一個(gè)上市的l卩-甲基碳青霉烯類是美羅培南，臨床上可以單獨(dú)使用，無(wú)需與腎脫氫肽酶抑制劑合用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>由于抗生素的濫用導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的不斷增加和消化道吸收的局限性，目前上市的碳青霉烯類在臨床上只能作為注射劑給藥，臨床利用度不高，并且對(duì)MRSA的抗菌活性較弱，已經(jīng)不能滿足臨床需要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的研究和實(shí)踐，合成了一系列新的碳青霉烯化合物，對(duì)革蘭陽(yáng)性和陰性、需氧和厭氧菌尤其是耐藥菌具有強(qiáng)大的抗菌活性，化學(xué)穩(wěn)定性好，對(duì)(3-內(nèi)酰胺酶和DHP-I具有良好的穩(wěn)定性，并且具有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)(PAE)，為臨床用藥提供了新品種。與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比具有創(chuàng)新性和優(yōu)越性。本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供了通式(I)所示化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，RM戈表氫原子或羧基保護(hù)基；RM戈表氫原子或Cw烷基；W表示氫原子或氨基保護(hù)基；R"表示氫原子或CL6烷基；RS表示氫原子，d-6烷基或d-6烷氧基；R6、W分別獨(dú)立的表示氫原子，三氟甲基，C"垸基，羥基d-6垸基，氨基C"垸基，羧基d-6垸基，CL6烷基磺?；?，氨甲?；駽w烷基氨甲酰基；n表示l5的整數(shù)。優(yōu)選的化合物為其中，Ri代表氫原子或羧基保護(hù)基，所述羧基保護(hù)基，選自甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、甲硫甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、烯丙基、芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基或二苯基甲基；W代表氫原子或甲基；RS表示氫原子或氨基保護(hù)基，所述氨基保護(hù)基，選自甲基、乙基、叔丁基、芐基、甲?；?、乙?；?、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、叔丁氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、3-乙酰氧基丙基或重氮基；114表示氫原子或甲基；RS表示氫原子，甲基或甲氧基；R6、W分別獨(dú)立的表示氫原子，三氟甲基，Cw垸基或氨甲?；?；n表示1、2或3。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為其中，R1代表氫原子或羧基保護(hù)基，所述羧基保護(hù)基，選自甲基、叔丁基、烯丙基、芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基或二苯基甲基；W代表氫原子或甲基；RS表示氫原子或氨基保護(hù)基，所述氨基保護(hù)基，選自甲基、叔丁基、甲?；?、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基或重氮基；R"表示氫原子或甲基；RS表示氫原子，甲基或甲氧基；R6、117分別獨(dú)立的表示氫原子或甲基；n表示1、2或3。表1本發(fā)明的部分化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>特別優(yōu)選的化合物為(4R,5S，6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[(異硫脲基-乙烷-l-基)氨基]-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，以下簡(jiǎn)稱化合物A:O入COOH本發(fā)明所述的"Cw烷基"為含l-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。本發(fā)明所述的"鹵素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本發(fā)明所述的"CL6垸氧基"包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。本發(fā)明所述的"羥基d-6烷基"包括羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基異丙基、羥基丁基、羥基叔丁基、羥基戊基、羥基己基等。本發(fā)明所述的"氨基C"烷基"包括氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基異丙基、氨基丁基、氨基叔丁基、氨基戊基、氨基己基等。本發(fā)明所述的"羧基d-6垸基"包括羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、羧基異丙基、羧基丁基、羧基叔丁基、羧基戊基、羧基己基等。本發(fā)明所述的"Cw垸基磺?；?包括甲磺?；⒁一酋；?、丙磺?；?、異丙磺?；?、丁磺酰基、叔丁磺?；⑽旎酋；?、己磺?；?。本發(fā)明所述的"Cw垸基氨甲?；?包括甲氨甲酰基、乙氨甲酰基、丙氨甲?；?、異丙氨甲?；?、丁氨甲?；?、叔丁氨甲酰基、戊氨甲?；?、己氨甲?；?。本發(fā)明所述的"羧基保護(hù)基"指常規(guī)用于取代羧酸酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)。此基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧乙基甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、烯丙基、對(duì)溴苯甲酰甲基、Ct-甲基苯甲酰甲基、對(duì)甲氧基苯甲酰甲基、二?；谆?、N-鄰苯二甲酰亞氨基甲基、甲基、乙基、二苯基甲基、2,2,2-三氯乙基、2-鹵代乙基、-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(對(duì)硝基苯硫基)乙基、2-(對(duì)甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9,10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、芐基、2,4,6-三甲基芐基、對(duì)溴芐基、鄰硝基芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羥基哌啶基、N-羥基琥珀酰亞氨基、N-羥基鄰苯二甲酰亞氨基、N-羥基苯并三唑基、0-?；绿潯?，4-二硝基苯硫基、2-烷基-l,3-噁唑啉、4-垸基-5-氧代-l，3-噁唑垸、5-烷基-4-氧代-1,3-二噁烷、三乙基錫烷、三正丁基錫垸；N，N'-二異丙基酰肼等。本發(fā)明所述"氨基保護(hù)基"指常規(guī)用于取代氨基酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)，此類基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、環(huán)丙甲基、l-甲基-l-環(huán)丙甲基、二異丙甲基、9-荷甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2,2,2-三氯甲基、2-鹵代甲基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺?；一?、2-(對(duì)甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎗基乙基、1,l-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰氨基)丙基、U-二苯基-3-(N,N-二乙氨基)丙基、l-甲基-l-(金剛垸基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、l-甲基-l-(3，5-二甲氧苯基)乙基、l-甲基-l-(4-聯(lián)苯萄乙基、l-甲基-l-(對(duì)苯偶氮基苯基)乙基、1,1-二甲基-2，2,2-三氯乙基、1,1-二甲基-2-氰乙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-甲基環(huán)己基、l-金剛垸基、異冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4,6-三叔丁基苯基、間硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N'-羥基哌啶基、4-(1,4-二甲基哌咬基)、4,5-二苯基-3-(f唑啉-2-酮、芐基、2，4,6-三甲基芐基，對(duì)甲氧基節(jié)基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、3,5-二甲氧基芐基、對(duì)癸氧基芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)硝基芐氧基羰基、鄰硝基節(jié)基、3，4-二甲氧基-6-硝基芐基、對(duì)溴芐基、氯芐基、2，4-二氯芐基、對(duì)氰基芐基、鄰(N，N-二甲基甲酰氨基)芐基、間-氯-對(duì)-酰氧基芐基、對(duì)(二羥基硼烷基)芐基、對(duì)(苯偶氮基)芐基、對(duì)(對(duì)甲氧基苯偶氮基)芐基、5-苯并異噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(鄰硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、l-甲基-l-(4-吡啶基)乙基、異煙堿基、S-節(jié)基、N，-哌定基羰基、N，-對(duì)甲苯磺?；被驶癗，-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲?；?、乙?；?、乙酰基-吡啶鎗、(N，-二硫代芐氧羰基氨基)乙?；?、3-苯基丙酰基、3-(對(duì)羥苯基)丙酰基、3-(鄰硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧萄丙酰基、4-氯代丁?；?、異丁?；?、鄰硝基肉桂酰基、吡啶甲?；?、N'-乙酰甲硫氨?；?、N'-苯甲?；?苯基烷基、苯甲?；?、對(duì)苯基苯甲酰基、對(duì)甲氧基苯甲酰基、鄰硝基苯甲?；?、鄰(苯甲酰氧基甲基)苯甲?；蛯?duì)-P-苯甲?；孽０?；鄰苯二甲酰基、2，3-二苯基馬來(lái)酰基和二硫代琥珀?；沫h(huán)亞酰胺；叔丁氧基羰基、烯丙基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-環(huán)己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季銨鹽、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、芐氧基甲基、新戊?；谆?、[l-(烷氧羰基氨基)]-2,2,2，三氟乙基、[l-三氟甲基-l-(對(duì)氯苯氧基甲氧基)2,2，2,-三氟]乙基、2-四氫吡喃基、2,4-二硝基苯基、芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、二(對(duì)甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(對(duì)甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基-N'-氧化物、5-二苯丙環(huán)庚烷基、N，,N'-二甲氨基亞甲基、N，-異亞丙基、亞芐基、對(duì)甲氧基亞芐基、對(duì)硝基亞芐基、亞水楊基、5-氯亞水楊基、二苯亞甲基、(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基、(酰基乙烯基)、5,6-二甲基-3-氧代-1-環(huán)己烯基、硼垸、[苯基(五羰基鉻或鎢)]羰基、銅或鋅螯合物、硝基、亞硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷?；?、二芐基磷酰基、二苯基磷?；?、磷?；?、三甲基甲硅垸基、苯硫基、鄰硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、對(duì)甲氧基苯磺酰基、2,4，6-三甲基苯磺?；⒓谆酋；⒈郊谆酋；?、對(duì)甲苯甲磺?；?、三氟甲基磺?；?、苯甲酰甲基磺酰基、重氮基等。本發(fā)明還提供了制備通式(I)所示化合物的制備方法，但不僅限于下述制備方法，也可以通過(guò)其它方法制得反應(yīng)方程式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(原料2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(中間體l)步驟l、中間體l的制備在干燥的反應(yīng)瓶中加入(2S,4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-l-吡咯烷(即原料1)、無(wú)水四氫呋喃。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于室溫加入l，l-羰基二咪唑(CDI)，反應(yīng)，在0'C以下加入原料2的四氫呋喃溶液，繼續(xù)反應(yīng)。然后滴加lmol/L鹽酸，以乙酸乙酯提取，有機(jī)相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮，固體以乙醇溶液重結(jié)晶，得中間體l。步驟2、中間體3的制備于反應(yīng)瓶中加入中間體l的二氯甲垸溶液，冰浴冷至5。C下，加入三乙胺，攪拌后滴加(Boc)20的二氯甲烷溶液，攪拌。冰水冷卻下加入水，分出水層，水層再用二氯甲烷提取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥、濃縮至干，殘余物加入3mol/L的鹽酸，攪拌，以稀堿溶液調(diào)節(jié)至堿性，析出固體，固體以乙腈和丙酮混合溶液重結(jié)晶，得中間體3。步驟3、中間體4的制備于干燥反應(yīng)瓶中，加入原料3的乙腈溶液，冷至-20。C以下，加入二異丙基乙胺和中間體3的乙腈溶液，0'C攪拌。反應(yīng)完畢后，加乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和鹽水洗，有機(jī)層干燥、濃縮，得中間體4。步驟4、本發(fā)明化合物的制備將中間體4溶解于二氯甲烷中，加入苯甲醚和硝基甲烷，于-50。C下滴加lmol/L三氯化鋁的硝基甲烷溶液，-30〔攪拌，加入水，析出固體，過(guò)濾，將濾餅溶于THF和水的混合液中，加入10%鈀-炭，室溫5MPa氫壓下攪拌反應(yīng)，濾除鈀炭，濾液中加入THF，分層，收集水層。再向THF中加入5。/。氯化鎂水溶液，靜置，分出水層，重復(fù)操作。水相合并，0'C慢慢滴入甲醇，-IO'C攪拌，過(guò)濾，濾餅用水-異丙醇重結(jié)晶，得本發(fā)明化合物。以上反應(yīng)方程式及步驟中的各取代基以及n的含義如前文所述，本發(fā)明化合物中的羧基可以被羧基保護(hù)基保護(hù)、吡咯烷基上的氮原子可以被氨基保護(hù)基保護(hù)，所述的羧基保護(hù)基和氨基保護(hù)基如前文所述。如果中間體2和中間體3中，除吡咯烷基上NH中的H被Boc取代保護(hù)外，還有其它類似的活潑NH或NH2，則NH上的H或者NH2上的一個(gè)H同時(shí)被Boc取代保護(hù)，例如化合物A相應(yīng)的中間體。本發(fā)明上述任一化合物藥學(xué)上可接受的鹽為有機(jī)酸鹽、無(wú)機(jī)酸鹽、有機(jī)堿鹽或無(wú)機(jī)堿鹽，其中有機(jī)酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸；無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有機(jī)堿包括葡甲胺、氨基葡萄糖；無(wú)機(jī)堿包括鈉、鉀、鋇、鈣、鎂、鋅、鋰的堿性化合物。本發(fā)明要求保護(hù)的化合物易于水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的化合物。這些酯可以是常規(guī)的，例如低級(jí)鏈烷酰氧烷基酯，乙酸基甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酸基乙基酯、l-新戊酰氧乙基酯；低級(jí)烷氧羰基氧垸基酯，甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、l-異丙基羰基氧乙基酯；內(nèi)酯基酯，苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯；低級(jí)烷氧基甲基酯，甲氧基甲基酯；低級(jí)鏈烷?；被谆?，乙酰氨基甲基酯。也可以使用其他的酯例如芐基酯和氰基甲基酯。這些酯的其他實(shí)例如下(2,2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；(lRS)-l-乙酰氧基乙酯；2-[(2-甲基丙氧基滯基]-2-戊烯基酯；l-[[(l-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；l-(乙酸萄乙基酯；(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯斗基)甲基酯；l-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙基酯；3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。對(duì)于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的是，本發(fā)明化合物的易于水解的酯可以在該化合物的游離羧基處形成。本發(fā)明所述異構(gòu)體是指其所有差向立體異構(gòu)，非對(duì)映異構(gòu)及互變異構(gòu)形式。當(dāng)一個(gè)鍵用一個(gè)楔表示時(shí)，這表明在三維上該鍵將從紙面出來(lái)，而當(dāng)一個(gè)鍵是陰影時(shí)，這表明在三維上該鍵將返入紙面中。式(I)化合物具有許多立體中心，即在4-位上、5-位上、6-位上等。通式(1)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體可以是水合物形式。水合作用可以在制備過(guò)程中完成或者可以利用原始無(wú)水產(chǎn)物的吸濕性逐漸進(jìn)行。本發(fā)明包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、或者其酯或鹽的水合物，與其它藥用活性成分的藥物組合物，如西司他丁及其鈉鹽、倍他米隆。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、或其酯或鹽的水合物，與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為臨床上或藥學(xué)上可接受的任一劑型，優(yōu)選為口服制劑或注射劑。其中含有生理有效量的通式(1)所示的化合物0.05g5g，可以為0.05g、O.lg、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。本發(fā)明化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、以及其酯或鹽的水合物，可以口服或腸胃外給藥等方式施用于需要這種治療的患者。用于腸胃外給藥時(shí)，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無(wú)菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無(wú)菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無(wú)菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無(wú)菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無(wú)菌粉末或無(wú)菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無(wú)菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無(wú)菌濃溶液。制成注射劑時(shí)，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時(shí)，可以不加入附加劑，也可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸橡酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時(shí)，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當(dāng)方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的千燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等?？诜芤簞┫抵杆幬锶芙庥谶m宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑?？诜鞈覄┫抵鸽y溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時(shí)，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。通常，碳青霉烯類化合物對(duì)溫血?jiǎng)游飦?lái)說(shuō)是無(wú)毒的，而這個(gè)通則也適用于本發(fā)明化合物。將本發(fā)明的優(yōu)選化合物以能預(yù)防細(xì)菌感染所需要的過(guò)量劑量對(duì)小鼠給藥，未注意到由本發(fā)明化合物所引起的明顯的中毒病兆或副作用。本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明培南衍生物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和陰性菌、需氧和厭氧菌均有較好的抗菌活性，可用于治療和/或預(yù)防由病原微生物引起的各種疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染。本發(fā)明的含有異硫脲基巰基吡咯烷的培南衍生物與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的抗菌活性并且顯示低毒性，能被安全的用于治療和/或預(yù)防各種哺乳動(dòng)物(如小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、豬等)包括人類由病菌所引起的各種疾病，如肺部感染和尿路感染等；(2)本發(fā)明化合物抗菌譜廣，對(duì)革蘭陽(yáng)性和陰性菌、需氧和厭氧菌均有較好的抗菌活性；(3)本發(fā)明化合物對(duì)(3-內(nèi)酰胺酶和DHP-I具有高度穩(wěn)定性，可用于(3-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌，且不需要與其它藥物合用；(4)本發(fā)明化合物體內(nèi)半衰期長(zhǎng)，可以減少給藥次數(shù)，提高患者的耐受性；(5)本發(fā)明化合物制備工藝簡(jiǎn)單，藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定，易于進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。以下通過(guò)體外抗菌實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步闡述本發(fā)明的含有異硫脲基巰基吡咯烷的培南衍生物的有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的培南類抗菌素僅具有下列有益效果。實(shí)驗(yàn)例本發(fā)明化合物的體外抗菌活性供試菌種以下臨床分離菌株革蘭陽(yáng)性菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、青霉素敏感肺炎鏈球菌(PSSP)、青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)、化膿鏈球菌、糞腸球菌；革蘭陰性菌流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯氏桿菌、奇異變形桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌。供試品本發(fā)明優(yōu)選化合物A，自制，其化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式如前文所述；亞胺培南、美羅培南市購(gòu)。實(shí)驗(yàn)方法瓊脂稀釋法。實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論下述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、陰性菌及其耐藥菌和厭氧菌均具有強(qiáng)效抗菌作用，同最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，抗菌活性相當(dāng)或更好，且抗菌譜廣，具有很好的臨床應(yīng)用潛力。表2本發(fā)明化合物對(duì)臨床分離革蘭陽(yáng)性菌的抗菌活性菌株抗菌活性MIC90((ig/ml)亞胺培南美羅培南本發(fā)明化合物AMSSA0.0310.250.063MRSA646416MSSE0.0310.250.031MRSE646432PSSP0.0310.0630細(xì)PRSP0.510.125化膿鏈球菌0.0310.0630條糞腸球菌4164由表2實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見(jiàn)，與亞胺培南和美羅培南相比，本發(fā)明化合物A對(duì)臨床分離的供試革蘭陽(yáng)性菌均有很好的抗菌活性。表3本發(fā)明化合物對(duì)臨床分離革蘭陰性菌的抗菌活性抗菌活性MIC90(ng/ml)亞胺培南美羅培南本發(fā)明化合物A大腸埃希菌肺炎克雷伯氏桿菌奇異變形桿菌弗氏檸檬酸桿菌陰溝腸桿菌銅綠假單胞菌由表3實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見(jiàn)，與亞胺培南和美羅培南相比，本發(fā)明化合物A對(duì)臨床分離的供試革蘭陰性菌，包括革蘭陰性厭氧菌具有很好的抗菌活性。具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實(shí)施例1GS,4S)-4-乙酰硫基-2-甲酰(S-2-異硫脲基-乙烷-l-基)氨基l-吡咯烷的制備在干燥的反應(yīng)瓶中加入(2S,4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-l-吡咯烷5.7gGOmmol)，無(wú)水四氫呋喃100ml。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于室溫加入1,1-羰基二咪唑6.5g(40mmo1)，反應(yīng)0.5h，在0'C以下加入S-2-異硫脲基-l-乙基胺6.0g(5Ommo1)的四氫呋喃溶液100ml，繼續(xù)反應(yīng)lh。然后滴加lmol/L鹽酸40ml，以乙酸乙酯(50mlX2)提取，有機(jī)相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮，固體以異丙醇溶液重結(jié)晶，得固體6.28，收率71.5%。實(shí)施例2OS,4S)-4-巰基-2-甲酰f(S-2-fN,N，-叔丁氧羰基)異硫脲基-乙烷-l-基)氨基l-吡咯垸的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>于反應(yīng)瓶中加入(2S,4S)-4-乙酰硫基-2-甲酰[(S-2-異硫脲基-乙垸-l-基)氨基]-吡咯垸8.7g(30mmo1)的二氯甲烷溶液100ml，冰浴冷至5'C下，加入三乙胺12ml，攪拌5min后滴加25g(Boc)20的二氯甲垸溶液lOOml，攪拌lh。冰水冷卻下加入100ml水，分出水層，水層再用50mlX3的二氯甲烷提取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥、濃縮至干，殘余物加入3mol/L的鹽酸100ml，攪拌2h，以稀堿溶液調(diào)節(jié)至堿性，析出固體，固體以乙腈和丙酮混合溶液重結(jié)晶，得產(chǎn)物14.6g，收率88.9%。實(shí)施例3(4R,5S,6S)-3-[(2S,4SV2-甲酰(S-2-(N,N，-叔丁氧羰基)異硫脲基-乙垸-l-基)氨基卜吡咯烷-4-基l硫基-6-aR)-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-〖3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯的制備于干燥反應(yīng)瓶中，加入(4R,5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯18gGOmmol)的乙腈溶液200ml，冷至-2(TC以下，加入二異丙基乙胺8ml和(2S，4S)-4-巰基-2-甲酰[(S-2-(N，N'-叔丁氧羰基)異硫脲基-乙烷-l-基)氨基]-吡咯垸17.6gG2mmo1)的乙腈溶液200ml，O'C攪拌24h。反應(yīng)完畢后，加乙酸乙酯600ml稀釋，依次用水、飽和鹽水洗，有機(jī)層干燥、濃縮，得固體19.4g，收率72.5%。實(shí)施例4(4R,5S,6S)-34f2S,4S)-2-甲酰〖f異硫脲基-乙烷-l-基)氨基卜吡咯垸-4-基l硫基-6-(說(shuō))-1-羥乙基卜4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-〖3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的制備將(4R，5S，6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[(S-2-(N,N，-叔丁氧羰基)異硫脲基-乙烷-l-基)氨基]-吡咯垸-4-萄硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯26.8g(30mmol)溶于100ml二氯甲烷中，加入苯甲醚25ml和硝基甲烷40ml，于-5(TC下滴加lmol/L三氯化鋁的硝基甲垸溶液200ml，-30°。攪拌411，加入水300ml，析出固體，過(guò)濾，將濾餅溶于THF600ml和水50ml的混合液中，加入10%鈀-炭8g，室溫5MPa氫壓下攪拌反應(yīng)2h，濾除鈀炭，濾液中加入THF150ml，分層，收集水層。再向THF中加入10%氯化鎂水溶液30ml，靜置，分出水層，重復(fù)操作1次。水相合并，0'C慢慢滴入甲醇60ml，-IO'C攪拌lh，過(guò)濾，濾餅重結(jié)晶，得白色晶體6.0g，收率43.5%。分子式C18H27N505S2分子量457.57COOCH2C6H4NO:元素分析C，47.02%;H，6.16%;N,15.13%;S,13.81%(計(jì)算:C,47.25%;H，5.95%;N,15.31%;S,14.02%)1、處方:處方l:處方2:處方3:處方4:化合物A或其衍生物中的任意-一種250g(以化合物計(jì))共制備1000支化合物A或其衍生物中的任意-一種500g(以化合物計(jì))共制備1000支化合物A或其衍生物中的任意-一種1000g(以化合物計(jì))共制備1000支化合物A或其衍生物中的任意--種2000g(以化合物計(jì))共制備1000支2、制備工藝(1)將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進(jìn)行無(wú)菌處理；(2)按處方稱取原料(折算后投料)，將無(wú)菌粉末置于分裝機(jī)中分裝，隨時(shí)檢測(cè)裝量；(3)加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫(kù)。實(shí)施例6本發(fā)明化合物片劑的制備1、處方處方l:化合物A或其衍生物中的任意一種預(yù)膠化淀粉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC水溶液微粉硅膠硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉_250g(以化合物計(jì))50g40g40g4.0g4.0g2.0g1000片處方2:化合物A或其衍生物中的任意預(yù)膠化淀粉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC水溶液50g40g40g適量4.0g4.0g2.0g125g(以化合物計(jì))微粉硅膠硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉共制備1000片2、制備工藝(1)將原料粉碎過(guò)100目篩，其余輔料分別過(guò)100目篩，備用；(2)按照處方量稱取原料和輔料；(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用；(4)將本發(fā)明化合物A或其衍生物、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2。/。HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；(5)過(guò)20目篩制顆粒；(6)顆粒在6(TC的條件下烘干；(7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和羧甲淀粉鈉，過(guò)18目篩整粒，混合均勻；(8)取樣，半成品化驗(yàn)；(9)按照化驗(yàn)確定的片重壓片；(10)成品全檢，包裝入庫(kù)。權(quán)利要求1、式(I)所示化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物其中，R1代表氫原子或羧基保護(hù)基；R2代表氫原子或C1-6烷基；R3表示氫原子或氨基保護(hù)基；R4表示氫原子或C1-6烷基；R5表示氫原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基；R6、R7分別獨(dú)立的表示氫原子，三氟甲基，C1-6烷基，羥基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，氨甲?；駽1-6烷基氨甲?；?；n表示1～5的整數(shù)。2、如權(quán)利要求1所述的化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物其中，w代表氫原子或羧基保護(hù)基，所述羧基保護(hù)基，選自甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、甲硫甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、烯丙基、芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基或二苯基甲基；W代表氫原子或甲基；113表示氫原子或氨基保護(hù)基，所述氨基保護(hù)基，選自甲基、乙基、叔丁基、芐基、甲?；?、乙酰基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、叔丁氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、3-乙酰氧基丙基或W表示氫原子或甲基；RS表示氫原子，甲基或甲氧基；R6、R分別獨(dú)立的表示氫原子，三氟甲基，CM垸基或氨甲?；籲表示1、2或3。3、如權(quán)利要求2所述的化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物其中，R'代表氫原子或羧基保護(hù)基，所述羧基保護(hù)基，選自甲基、叔丁基、烯丙基、芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基或二苯基甲基；f代表氫原子或甲基；RS表示氫原子或氨基保護(hù)基，所述氨基保護(hù)基，選自甲基、叔丁基、甲?；⑾┍趸驶?、叔丁氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基或重氮基；114表示氫原子或甲基；RS表示氫原子，甲基或甲氧基；R6、W分別獨(dú)立的表示氫原子或甲基；n表示1、2或3。4、如權(quán)利要求3所述的化合物，為(4R，5S,6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(異硫脲基-乙烷-l-基)氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基H-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸，及其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其水合物、或其酯或鹽的水合物。5、權(quán)利要求14任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽為有機(jī)酸鹽、無(wú)機(jī)酸鹽、有機(jī)堿鹽或無(wú)機(jī)堿鹽，其中有機(jī)酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸；無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有機(jī)堿包括葡甲胺、氨基葡萄糖；無(wú)機(jī)堿包括鈉、鉀、鋇、鈣、鎂、鋅、鋰的堿性化合物。6、權(quán)利要求14任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其易水解的酯為可在生物體內(nèi)水解成相應(yīng)羧酸的酯，包括低級(jí)鏈垸酰氧烷基酯，低級(jí)垸氧羰基氧垸基酯，內(nèi)酯基酯，低級(jí)垸氧基甲基酯，低級(jí)鏈烷?；被谆?，芐基酯，氰基甲基酯。7、包括權(quán)利要求14任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物，或其酯或鹽的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。8、如權(quán)利要求7所述的藥物組合物為藥學(xué)上可接受的任一劑型。9、如權(quán)利要求7所述的藥物組合物含有權(quán)利要求14任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，其易水解的酯或其異構(gòu)體、其水合物，或者其酯或鹽的水合物0.05g5g作為必需的活性成分。10、權(quán)利要求14任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，其易水解的酯或其異構(gòu)體、其水合物，以及其酯或鹽的水合物在用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)所示的含有異硫脲基巰基吡咯烷的培南衍生物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其水合物，及其酯或鹽的水合物，以及式(I)所示化合物的制備方法；這些化合物用作藥用活性物質(zhì)的用途，特別是用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物的用途，以及含有式(I)所示化合物的藥物組合物。通式(I)中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷以及n的定義詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。文檔編號(hào)A61K31/407GK101357918SQ20081012894公開(kāi)日2009年2月4日申請(qǐng)日期2008年6月20日優(yōu)先權(quán)日2007年6月22日發(fā)明者黃振華申請(qǐng)人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司