專(zhuān)利名稱(chēng)：：具有抗病毒功效的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種具有抗病毒功效的藥物組合物，特別是以天然藥物原料提取物為有效成分的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：具有抗病毒功效的化學(xué)藥物和以天然藥物原料為主的中藥，是目前常用的一類(lèi)藥物。在天然藥物中，莪術(shù)(特別是莪術(shù)油)和荊芥是其中常用的兩種。莪術(shù)油是存在于中藥莪術(shù)中的揮發(fā)油。根據(jù)《中國(guó)藥典》(2005年版一部)記載，莪術(shù)中的莪術(shù)油含量大于1.5%,可通過(guò)傳統(tǒng)的蒸餾法或超臨界C02萃取等方式得到。體內(nèi)外試驗(yàn)已證實(shí)莪術(shù)油具有抗病毒作用，抗病毒范圍廣，且無(wú)毒副作用，對(duì)呼吸道合胞病毒(RSV)有直接滅活作用，對(duì)流感病毒A1和A3型有滅活和抑制作用。以病毒顆粒溶解方式抗病毒。同時(shí)具有抗腫瘤、抗菌和抗炎作用。其中中國(guó)藥典2005版二部收載的莪術(shù)油葡萄糖注射液，就是用于治療小兒肺炎、病毒性肺炎、呼吸道感染等。目前除已有單獨(dú)的莪術(shù)油產(chǎn)品供應(yīng)外，由莪術(shù)油、陳皮油組成的復(fù)方莪術(shù)油軟膠囊等相應(yīng)的藥物制劑也在使用。但目前莪術(shù)油制劑在臨床運(yùn)用上還存在有如單獨(dú)使用時(shí)的治療時(shí)間長(zhǎng)，療效不高，與實(shí)際治療還存在不相適應(yīng)等問(wèn)題荊芥作為解表藥常用于外感疾病的治療，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其中的揮發(fā)油是荊芥的主要活性成分，其具有良好的抗病毒、抗炎和抗氧化效果，在治療病毒性肺炎的方面已有應(yīng)用。對(duì)荊芥揮發(fā)油制劑的開(kāi)發(fā)使用已有報(bào)道，如公告號(hào)CN1284555C提供的一種由荊芥油和連翹組成的"復(fù)方荊芥油軟膠囊"，以及如由金銀花，連翹，荊芥油等九味藥制成的銀翹解毒液，可用于清熱解毒、風(fēng)熱感冒；由十八味藥組成的追風(fēng)片，可用于舒筋活血，散風(fēng)化痰；由二十一味藥組成的明目上清片，用于清熱散風(fēng)，明目止痛；由二十七味藥組成的小兒百樂(lè)片，用于清熱散風(fēng)，健胃消食等。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)上述情況，本發(fā)明將提供一種能具有更為理想有效的抗病毒的藥物組合物。本發(fā)明具有抗病毒功效的藥物組合物，是以莪術(shù)揮發(fā)油和荊芥揮發(fā)油為有效藥物成分，與藥物中可以接受的輔助添加成分共同組成，有效藥物成分中莪術(shù)揮發(fā)油與荊芥揮發(fā)油的重量比為1:(0.1~5)，更為優(yōu)選的重量比例是1:(0.1~2.5)。有效藥物成分中的莪術(shù)揮發(fā)油和/荊芥揮發(fā)油，可以來(lái)源于已有市售的相應(yīng)商品揮發(fā)油，也可以按照目前已有文獻(xiàn)報(bào)道的相關(guān)方法由莪術(shù)和/或荊芥生藥原料經(jīng)前述的相關(guān)方法提取得到。所說(shuō)的藥物中可以接受的輔助添加成分，即可在藥物制劑中使用的安全、無(wú)毒且無(wú)生物學(xué)或其他不良作用的非藥物活性成分。根據(jù)不同藥物制劑的需要和/或要求，該輔助添加成分可以有相應(yīng)的多種不同選擇。如可在口服藥物制劑中使用的填充劑(如淀粉、糊精、糖粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、碳酸鈣、硫酸鈣、碳酸氫鈣等)、黏合劑(如羥丙甲纖維素、聚維酮、淀粉漿、糊精漿、糖漿、膠漿、海藻酸鈉、聚乙二醇、桃膠、阿拉伯膠等)、崩解劑(如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素檸檬酸、酒石酸、酸酐、碳酸氫鈉、碳酸鈉等)、潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂(鈉)、滑石粉、微粉硅膠、液體石蠟、聚乙二醇等)，以及可用于軟膠囊制劑的相應(yīng)基質(zhì)成分，如植物油(花生油、蓖麻油、氫化大豆油)、聚乙二醇(300、400、6000)、抗氧化劑(如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、半胱氨酸、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二丁甲苯酚、維生素E等)成分?？稍谙鄳?yīng)注射劑藥物制劑中使用的乳化劑(如吐溫-80、泊洛沙姆、聚乙二醇等化化學(xué)成分，或如蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂等磷脂類(lèi)成分、膽固醇、阿拉伯膠、西黃芪膠、膽酸類(lèi)等天然成分)、助乳化劑(如油酸、辛酸、葵酸、月桂酸、亞油酸、膽酸等)，以及如pH調(diào)節(jié)劑、助懸劑、抑菌劑、等滲調(diào)節(jié)劑等輔助成分。將上述組成形式的有效藥用成分和藥物中可以接受的相應(yīng)藥用輔料、載體等輔助添加成分，按相應(yīng)的制藥方法加工，即可成為相應(yīng)的口服型或注射型的藥物制劑。片劑、丸劑、膠囊劑等常用口服藥物制劑、噴霧劑、注射劑等相應(yīng)的藥物制劑。試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明上述組成形式的藥物組合物中的有效藥物成分間可具有優(yōu)于其療效的協(xié)同效果，可適用于治療感冒、流行性感冒、小兒肺炎、病毒性肺炎、病毒性感冒、呼吸道感染等病毒性疾病。例如，制成的軟膠囊通過(guò)口服給藥，不僅可優(yōu)于目前莪術(shù)油葡萄糖注射液的療效，而且給藥的順應(yīng)性和方便性更好于注射給藥；又如，制成噴霧劑，通過(guò)鼻腔給藥，也更加方便快捷。以下結(jié)合實(shí)施例的具體實(shí)施方式再對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的各種替換或變更，均,應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1將莪術(shù)油20g、荊芥揮發(fā)油50g和大豆油等輔料適量，攪拌混勻。另取明膠、水、甘油按l:1:0.30.5的比例配膠成囊材。將藥液灌裝入囊材中制丸，干燥、整粒，包裝即得軟膠囊。實(shí)施例2將莪術(shù)油20g、荊芥揮發(fā)油50g和聚乙二醇400等輔料適量，攪拌混勻。另取明膠、水、甘油按l:1:0.30.5的比例配膠成囊材。將藥液灌裝入囊材中制丸，干燥、整粒，包裝即得軟膠囊。實(shí)施例3將莪術(shù)油35g、荊芥揮發(fā)油35g和聚乙二醇400、聚乙二醇6000等輔料適量，攪拌混勻。另取明膠、水、甘油按l:1:0.30.5的比例配膠成囊材。將藥液灌裝入囊材中制丸，干燥、整粒，包裝即得軟膠囊。實(shí)施例4將莪術(shù)油20g、荊芥揮發(fā)油50g和花生油、蓖麻油等輔料適量，攪拌混勻。另取明膠、水、甘油按l:1:0.30.5的比例配膠成囊材。將藥液灌裝入囊材中制丸，干燥、整粒，包裝即得軟膠囊。實(shí)施例5將莪術(shù)油35g、荊芥揮發(fā)油35g和大豆油、蓖麻油等輔料適量，攪拌混勻。另取明膠、水、甘油按l:1:0.30.5的比例配膠成囊材。將藥液灌裝入囊材中制丸，干燥、整粒，包裝即得軟膠囊。實(shí)施例6將莪術(shù)油0.4g、荊芥揮發(fā)油O.lg和大豆油100g，作為油相，加熱至6(TC;將卵磷脂12g、甘油25g和適量注射用水加熱至60'C，攪拌分散，作為水相；將油相緩慢加入水相，并高速攪拌15分鐘得初乳，將初乳通過(guò)高壓均質(zhì)機(jī)乳化至粒徑符合藥典要求。加注射用水至1000ml，分裝、滅菌即得乳劑型注射液。實(shí)施例7將莪術(shù)油10g、荊芥揮發(fā)油lg、大豆油100g、卵磷脂15g、甘油2.5g、尼泊金乙酯0.2g、實(shí)用香精和注射用水加熱至7(TC,攪拌分散后，并高速攪拌10分鐘得初乳，將初乳通過(guò)高壓均質(zhì)機(jī)乳化6次。加注射用水至1000ml,分裝、置滴鼻瓶或噴霧瓶中，即得滴鼻劑或噴霧劑。實(shí)施例8將莪術(shù)油100g、荊芥揮發(fā)油10g和大豆油等輔料適量，加熱至75。C，加入到PEG-6000熔液中，攪拌混勻，在滴丸機(jī)中制成1000粒滴丸，即得丸劑。實(shí)施例9將莪術(shù)油100g、荊芥揮發(fā)油20g和花生油等輔料適量，攪拌混勻作為軟膠囊內(nèi)容物。另取明膠、水、甘油按l:1:0.30.5的比例配膠制成膠皮。將內(nèi)容物與膠皮制備成軟膠囊、干燥、整粒，包裝即得。實(shí)施例10將莪術(shù)油lg、荊芥揮發(fā)油5g、大豆油50g、卵磷脂10g、甘油5g、尼泊金乙酯0.2g、實(shí)用香精和注射用水加熱至7CTC，攪拌分散后，并高速攪拌6分鐘得乳劑，灌裝制成100ml的口服制劑。實(shí)施例11將莪術(shù)油0.4g、荊芥揮發(fā)油0.5g,加熱至90°C;將吐溫-802g、甘油22g和適量注射用水加熱至90°C，攪拌分散再將油緩慢加入甘油水中。加注射用水至1000ml，分裝、滅菌即得該復(fù)方注射液。以下的相關(guān)試驗(yàn)可以表明本發(fā)明上述藥物組合物所具有的有益效果。一、試驗(yàn)材料(1)供試品莪術(shù)油提取物和荊芥油提取物。(2)病毒株流感病毒甲l型、甲3型、乙型，單純皰疹病毒I型(HSV陽(yáng)I)，腺病毒IU型(Ad3)等，均由預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院病毒所提供。(3)細(xì)胞系①原人代胚腎細(xì)胞(HEK3);②狗腎傳代細(xì)胞(MDCK);③非洲綠猴腎傳代細(xì)胞(vero)。培養(yǎng)液為含10%小牛血清的Eagle、維持液為含2%小牛血清的Eagle加1%谷氨酰胺及1%青鏈霉素。(4)雞紅細(xì)胞、豚鼠紅細(xì)胞采取本院的動(dòng)物室飼養(yǎng)的來(lái)亨雞血或豚鼠血，用前經(jīng)生理鹽水洗3次后分別配成1%混懸液，用于血球吸附試驗(yàn)。二、試驗(yàn)方法(1)本發(fā)明試驗(yàn)藥物對(duì)病毒的中和殺傷作用將配制好的藥液與病毒(100TCID50/O.lml)等量中和33。C30min然后接種長(zhǎng)有單層細(xì)胞的試管中，每管0.2ml，補(bǔ)充維持液0.8ml。設(shè)藥物對(duì)照、病毒對(duì)照。從48h后每天做血球吸附試驗(yàn)或觀察細(xì)胞病變(CPE)，以此檢測(cè)細(xì)胞的生長(zhǎng)情況。(2)本發(fā)明試驗(yàn)藥物對(duì)病毒繁殖的抑制作用用0.1ml的病毒(100TCID50/0.1mL)感染長(zhǎng)成單層的細(xì)胞吸附30min，33°C。然后用維持液洗3次。并加入不同濃度的藥液O.lml，補(bǔ)充維持液0.9ml，33'C溫箱中靜止培養(yǎng)，設(shè)藥物對(duì)照、病毒對(duì)照。從48h后每天做血球吸附試驗(yàn)或觀察細(xì)胞病毒以此檢測(cè)病毒生長(zhǎng)情況。(3)結(jié)果判斷血球吸附試驗(yàn)將0.1ml的l^血球加入試驗(yàn)的細(xì)胞管中混勻，室溫(20'C)靜止吸附30min。然后鏡下觀察，"-"代表無(wú)吸附作用(HAd)，"+"，代表<1/4面積有HAd."++"代表>1/4面積有HAd，"+++"，代表>1/2面積有HAd."++++"代表>3/4面積有HAd。致細(xì)胞病變作用每天鏡下觀察.分別以_或+、++、+++、++++代表細(xì)胞病變程度。三、試驗(yàn)結(jié)果1.藥液對(duì)細(xì)胞毒性作用本發(fā)明試驗(yàn)藥物稀釋成不同的濃度后，分別加入長(zhǎng)成單層細(xì)胞的試管中.每管O.lml并補(bǔ)充維持液0.9ml，培養(yǎng)7d，觀察不同濃度的藥物對(duì)細(xì)胞的損傷程度藥物濃度為莪術(shù)油/荊芥油為160/400(嗎/ml)時(shí)，對(duì)MDCK、BHK13、Vero、HEK1有不同程度的損傷；當(dāng)藥物濃度中莪術(shù)油/荊芥油分別為80/200、40/100和20/50(pg/ml)時(shí)，對(duì)上述細(xì)胞的生長(zhǎng)、形態(tài)均無(wú)影響，與細(xì)胞對(duì)照無(wú)差異，結(jié)果見(jiàn)表1和表2(表中的"-"即表示為對(duì)細(xì)胞無(wú)影響)。2.抗病毒作用(表中的①、②、③各藥物組分別是本發(fā)明藥物組中的莪術(shù)油/荊芥油濃度比為80/200、40/100和20/50pg/ml濃度的高、中、低三個(gè)劑量組)(1)本發(fā)明試驗(yàn)藥物對(duì)病毒的中和殺傷作用中和殺傷流感病毒甲l型、甲3型、乙型，單純皰疹病毒I型(HSV-I)，腺病毒IU型(Ad3)的試驗(yàn)結(jié)果，如表1所示。(2)本發(fā)明試驗(yàn)藥物對(duì)病毒繁殖的抑制作用抑制流感病毒甲1型、甲3型、乙型、單純皰疹病毒I型(HSV-I)、腺病毒IU型(Ad3)繁殖試驗(yàn)結(jié)果，分別以_或+、++、+++、++++代表對(duì)病毒繁殖的抑制程度，如表2所示。(3)本發(fā)明藥物組合物中莪術(shù)油/荊芥油不同組成比例的試驗(yàn)藥物對(duì)病毒繁殖的抑制作用抑制流感病毒甲l型、甲3型、乙型、單純皰疹病毒I型(HSV-I)、腺病毒IU型(Ad3)繁殖，分別以-或+、++、+++、++++代表對(duì)病毒繁殖的抑制程度，試驗(yàn)結(jié)果如表3所示。表1和表2的試驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明試驗(yàn)藥物對(duì)甲1、甲3、乙型流感病毒、HSV-I、Ad3在細(xì)胞外有直接中和殺傷作用;對(duì)甲l、甲3、乙型流感病毒、HSV-I、Ad3在細(xì)胞內(nèi)的繁殖有抑制作用，并且其抑制病毒的作用隨藥物濃度的降低而減弱。表1藥物中和殺傷流感病毒、HSV-1和Ad3結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表2藥物抑制流感病毒、HSV-1和Ad3繁殖結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表3不同比例藥物抑制流感病毒、HSV-1和Ad3繁殖結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表3的試驗(yàn)結(jié)果顯示，莪術(shù)油及荊芥油的單一成分對(duì)不同的病毒作用能力不一樣，由不同比例組成的本發(fā)明藥物組合物對(duì)甲1、甲3、乙型流感病毒、HSV-I、Ad3的病毒作用能力雖也不盡一致，但對(duì)病毒的抑制效果能力均明顯優(yōu)于莪術(shù)油或荊芥油單一形式藥物，即組合物的藥效能力大于單方，且組合物中的莪術(shù)油和荊芥油的劑量也小于單方的劑量。因此，本發(fā)明中的兩有效藥物成分組合后可產(chǎn)生協(xié)同增效作用，在抑制病毒的范圍和能力方面均得到了增強(qiáng)。權(quán)利要求1.具有抗病毒功效的藥物組合物，其特征是以莪術(shù)揮發(fā)油和荊芥揮發(fā)油為有效藥物成分，與藥物中可以接受的輔助添加成分共同組成，有效藥物成分中莪術(shù)揮發(fā)油與荊芥揮發(fā)油的重量比為1∶(0.1～5)。2.如權(quán)利要求1所述的具有抗病毒功效的藥物組合物，其特征是所說(shuō)的有效藥物成分中莪術(shù)揮發(fā)油與荊芥揮發(fā)油的重量比為1:(0.1~2.5)。全文摘要具有抗病毒功效的藥物組合物，以莪術(shù)揮發(fā)油和荊芥揮發(fā)油為有效藥物成分，與藥物中可以接受的輔助添加成分共同組成。有效藥物成分中莪術(shù)揮發(fā)油與荊芥揮發(fā)油的重量比為1∶(0.1～5)。該藥物組合物對(duì)病毒的抑制效果能力明顯優(yōu)于莪術(shù)油和荊芥油的相應(yīng)制劑，兩有效成分組合后能產(chǎn)生協(xié)同增效作用，抑制病毒的范圍和能力均得到增強(qiáng)。文檔編號(hào)A61K36/906GK101428125SQ20081014791公開(kāi)日2009年5月13日申請(qǐng)日期2008年12月19日優(yōu)先權(quán)日2008年12月19日發(fā)明者盛崔,斐徐,徐世蘭,蘇歐,洪黃申請(qǐng)人:成都青山利康藥業(yè)有限公司