專利名稱：喹唑啉類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列新的喹唑啉化合物，它們的制備方法、含有它們的藥物組合物及其用途；本發(fā)明還涉及合成新的喹唑啉化合物所用的中間體。

背景技術(shù)：
蛋白酪氨酸激酶催化與細(xì)胞生長和分化的調(diào)節(jié)有關(guān)的各種蛋白中特異性的酪氨酰殘基的磷酸化。蛋白酪氨酸激酶可大致分為受體(如EGFr、c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr)或非受體(如c-src、lck、zap70)激酶。已表明許多此類激酶的不合適或不受控制到激活，即，例如由過度表達(dá)或突變所致的異常的蛋白酪氨酸激酶活性會(huì)引起不受控制的細(xì)胞生產(chǎn)。
蛋白酪氨酸激酶，如c-erbB-2、c-src、c-met、EGFr、PDGFr的異?；钚耘c人的惡性腫瘤有關(guān)。例如，升高的EGFr活性與非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、以及頭和頸部癌有關(guān)，升高的c-erbB-2活性與乳腺、卵巢、胃和胰腺的癌癥有關(guān)。因此，抑制蛋白酪氨酸激酶應(yīng)能提供對(duì)上述腫瘤的治療。
異常蛋白酪氨酸激酶活性也與其他各種疾病有關(guān)牛皮癬、纖維樣變性、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、自身免疫性疾病、過敏、哮喘等，已表明通過一些受體酪氨酸激酶的作用是可以控制這些疾病的。
中國專利99803887.3公開報(bào)道了一系列化合物，它們具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性，但是開發(fā)活性更高、生物利用度更高、吸收更好的此類新化合物還是非常必要的。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供通式(I)所示的喹唑啉類化合物，它們的制備方法及其用途。
本發(fā)明的目的還在于提供一種含有有效劑量、通式(I)所示的新的喹唑啉類化合物的藥物組合物，以及它們?cè)谥委煱┌Y、惡性腫瘤和牛皮癬等疾病中的應(yīng)用； 本發(fā)明的目的還在于提供合成通式(I)化合物所用的中間體，它們由通式(II)所表示。
本發(fā)明公開了通式(I)化合物
其中 R1表示

其中Ar選自被取代基取代或未被取代的呋喃、噻吩、吡咯或噻唑，所述的取代基選自鹵素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，取代基的個(gè)數(shù)為1或2個(gè)；m、n彼此獨(dú)立地為0、1或2；R2、R3彼此獨(dú)立地選自 (1)氫、 (2)烷基、 (3)烯基、 (4)炔基、 (5)烷氧基、 (6)烷氧基烷基、 (7)環(huán)烷基、 (8)環(huán)烷基烷基、 (9)烷基磺?；榛?、 (10)氨基酸、 (11)氨基酸形成的肽鏈、 (12)烷氧羰基、 (13)烷氧羰基烷基，或 (14)R2、R3與相連N原子所成的環(huán)； 但R2、R3不同時(shí)為氫； Y選自任選被R4、R5取代的苯基、吡啶基、3H-咪唑基、吲哚基、1H-吲唑基或2，3-二氫-1H-吲唑基；其中，R4選自芐基、鹵代-、二鹵代-或三鹵代芐基、鹵代-、二鹵代-或三鹵代芐氧基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、2-甲基吡啶氧基或芐氧基；R5選自氫、羥基、鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、氰基或三氟甲基。
在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，Ar選自被取代基取代或未被取代的呋喃、噻吩或噻唑，所述的取代基選自鹵素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，取代基個(gè)數(shù)為1，更優(yōu)選未被取代的呋喃或噻唑。
在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，m＝0或1，n＝1或2。
在本發(fā)明優(yōu)選的方案中，R2、R3選自 (1)氫、 (2)C1-4烷基、 (3)C2-5烯基、 (4)C1-4烷氧基、 (5)C1-4烷氧基C1-4烷基、 (6)C3-8環(huán)烷基、 (7)C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基、 (8)C1-4烷基磺?；?C1-4烷基、 (9)天然氨基酸、 (10)氨基酸形成的肽鏈、 (11)C1-5烷氧羰基、 (12)C1-5烷氧羰基-C1-4烷基，或 (13)R2、R3與相連N原子所成的3-6元雜環(huán)； 但R2、R3不同時(shí)為氫。
其中，氨基酸優(yōu)選的是L-纈氨酸和L-丙氨酸；氨基酸形成的肽鏈優(yōu)選的是2-10個(gè)天然氨基酸所形成的肽鏈，更優(yōu)選2-5個(gè)氨基酸所形成的肽鏈，這些肽鏈選自序列SEQ ID NO.1-12所組成的氨基酸序列。
在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，Y選自被R4、R5取代的苯基、吡啶基、1H-吲唑基或2，3-二氫-1H-吲唑基；更優(yōu)選苯基或1H-吲唑基；R4選自芐基、鹵代-芐基、鹵代-芐氧基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、2-甲基吡啶氧基或芐氧基；優(yōu)選鹵代-芐基、鹵代-芐氧基或吡啶基甲氧基；R5選自氫、鹵素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在發(fā)明的方案中，優(yōu)選的化合物包括 N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物426)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物431)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物432)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物433)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物427)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物434)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物435)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物428)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物436)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物437)； N-(1-(5-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲磺?；?乙基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺(化合物429)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(2-(甲磺?；?-1-(2-(甲磺?；?乙基氨基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物430)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物524)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-3-(甲磺?；?丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物525)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-3-(甲磺?；?丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物526)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-3-(甲磺?；?丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物527)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(二甲基氨基)-3-(甲磺?；?丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物528)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物529)； N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物457)； N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物458)； N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物459)； N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物461)； N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物460)； N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物464)； N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物465)； N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物466)。
更優(yōu)選的化合物包括 N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物426)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物431)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物433)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物427)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物428)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物436)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物437)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(2-(甲磺?；?-1-(2-(甲磺酰基)乙基氨基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物430)。
在本發(fā)明公開的通式(I)化合物中，某些化合物可以以立體異構(gòu)體形式存在(如它們可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子或可以表現(xiàn)出順-反異構(gòu)現(xiàn)象)。單個(gè)的立體異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)和這些立體異構(gòu)體的混合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。同樣，應(yīng)該理解，式(I)化合物可以以并非式中所示的互變異構(gòu)體形式存在，這也包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在本發(fā)明中， “烷基”指支鏈或直鏈飽和脂肪族碳?xì)浠?；?yōu)選碳原子為1-4個(gè)的支鏈或直鏈飽和脂肪族烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基等； “烯基”指至少含一個(gè)碳碳雙鍵的支鏈、直鏈或環(huán)狀非芳香族碳?xì)浠鶊F(tuán)，如乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、環(huán)己烯等； “炔基”指至少含一個(gè)碳碳三鍵的支鏈、直鏈或環(huán)狀碳?xì)浠鶊F(tuán)，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基、炔丁基、炔丙基等。
“環(huán)烷基”指含單環(huán)的飽和脂肪族碳?xì)浠?，?yōu)選碳原子為3-8個(gè)的環(huán)烷基，如環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、2，2-二甲基-環(huán)丁基、乙基-環(huán)戊基、環(huán)己基等； “烷氧基”指直鏈或支鏈烷基與氧原子相連的基團(tuán)，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等； “C1-4烷基磺?；?C1-4烷基”為甲磺?；谆?、甲磺?；一?、乙磺酰基甲基、乙磺?；一?； “C1-5烷氧基羰基”為甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基或戊氧基羰基等； “C1-5烷氧基羰基-C1-4烷基”為甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基或戊氧基羰基甲基等； “鹵素原子”指氟、氯、溴、碘原子； “氨基酸”指天然或非天然的氨基酸，優(yōu)選的是天然氨基酸，即通常所述的21個(gè)氨基酸，如L-甘氨酸、L-谷氨酸、L-精氨酸、L-纈氨酸等。
本發(fā)明的又一目的是提供制備式(I)化合物的方法，該方法包括以下步驟 將式(II)化合物與氧化劑反應(yīng)，以制備式(I)化合物，
其中R1、Y、Ar、R2、R3、m、n如上述所定義，T代表硫原子或亞磺?；Ｔ诒痉桨钢?，將硫原子或亞磺?；趸癁榛酋；姆磻?yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，所用的氧化劑選自間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸、雙氧水、過硫酸氫鉀等，但優(yōu)選的是過硫酸氫鉀。
本發(fā)明的又一目的是提供制備式(I)化合物的方法，該方法包括下列步驟 將式(III)化合物與合適的試劑反應(yīng)，以制備式(I)化合物，
其中R1、Y、Ar、R2、R3、m、n如上述所定義。在本方案中，式(III)化合物中的-NH2與合適的試劑發(fā)生反應(yīng)，其中，“合適的試劑”指通式為R2-L或R3-L的化合物，它們與式(III)化合物發(fā)生親核反應(yīng)或邁克爾加成反應(yīng)得到式(I)化合物，根據(jù)R2、R3所代表基團(tuán)的不同，反應(yīng)所選擇的條件以及L所代表的基團(tuán)也不相同，“合適的試劑”所代表的化合物種類也不相同。
a)當(dāng)R2、R3代表烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基羰基烷基等基團(tuán)時(shí)，L代表本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的離去基團(tuán)，如鹵素原子(如氟、氯、溴、碘原子)、磺酰氧基(如甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基)等；本反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，所用堿選自無機(jī)堿(如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)或有機(jī)堿(如乙胺、三乙胺、二異丙基乙胺等)； b)當(dāng)R2、R3代表氨基酸、氨基酸形成的肽鏈或烷氧羰基等基團(tuán)時(shí)，這些基團(tuán)通過酰胺鍵與氨基相連，L代表羧酸或本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的羧基活化基團(tuán)，如酰氯、對(duì)硝基苯酚酯、三氟苯酚酯、丁二酰亞酰胺酯等。當(dāng)L代表羧酸基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)在縮合劑存在的條件下進(jìn)行，所用縮合劑包括但不限于以下種類DCC、CDI、DIC、EDC、Ph3P+DIAD、Ph3P+DEAD等；當(dāng)L代表羧基活化基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，所用堿選自無機(jī)堿(如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)或有機(jī)堿(如乙胺、三乙胺、二異丙基乙胺等)； 本發(fā)明的又一目的是提供合成通式(I)化合物所用的中間體，它們由通式(II)所表示，是制備通式(I)化合物的關(guān)鍵中間體。

其中Y、Ar、R2、R3、m、n如通式(I)所定義，T代表硫原子或亞磺?；?。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的式(II)包括 N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物1)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物2)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物3)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物4)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物5)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物6)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物7)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物8)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物9)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物10)； N-(1-(5-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺(化合物105)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物135)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物136)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物137)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物138)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物139)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物142)； N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物53)； N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物54)； N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物55)； N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物57)； N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物56)； N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物60)； N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物61)； N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物62)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物240)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物241)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲亞磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物242)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物243)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲亞磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物244)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物245)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物246)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物247)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲亞磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物248)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲亞磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物249)； N-(1-(5-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲亞磺酰基)乙基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺(化合物346)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-3-(甲亞磺?；?丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物374)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-3-(甲亞磺?；?丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物375)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-3-(甲亞磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物376)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-3-(甲亞磺?；?丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物377)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-3-(甲亞磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物378)； N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-3-(甲亞磺?；?丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物381)； N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物292)； N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物293)； N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物294)； N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲亞磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物296)； N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物295)； N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物299)； N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物300)； N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物301)。
本發(fā)明的又一目的是提供一種藥物組合物，其含有有效劑量的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的又一目的是提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療調(diào)節(jié)c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相關(guān)疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的又一目的是提供含有通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物在制備治療調(diào)節(jié)c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相關(guān)疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的又一目的是提供通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療癌癥和惡性腫瘤的藥物中的用途。
本發(fā)明的又一目的是提供通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療牛皮癬的藥物中的用途。
本發(fā)明的又一目的是提供含有通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物在制備用于治療癌癥和惡性腫瘤的藥物中的用途。
本發(fā)明的又一目的是提供含有通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物在制備用于治療牛皮癬的藥物中的用途。
本發(fā)明所涉及的藥用制劑可以以單位劑量形式存在，每單位劑量含有預(yù)定量的活性成分。這樣的單位可含有，例如0.5mg-1g，具體用量的多少取決于接受治療的疾病、給藥途徑和病人的年齡、體重、病情等諸多因素。
藥用制劑可以任何合適的途徑給予，如口服、直腸、鼻腔、局部或胃腸外(包括皮下、肌肉、靜脈或透皮)等途徑給予。上述各種制劑可以通過制藥領(lǐng)域已知的任何方法，例如，通過將活性成分與載體或賦形劑混合來制備。
本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以單獨(dú)給予或與治療上述疾病的其他治療劑聯(lián)合使用。尤其是，在抗腫瘤的治療中，應(yīng)考慮與其他化療劑、激素或抗體藥物聯(lián)合用藥。

具體實(shí)施例方式 為了更詳細(xì)地說明本發(fā)明，給出下列實(shí)例。但本發(fā)明的范圍并非限定于此。
THF..................四氫呋喃； DMF.................N，N-二甲基甲酰胺； (BOC)20............二叔丁基二碳酸酯； EDC...........1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽； DCC...............N，N-二環(huán)己基碳二亞胺； DIC...............N，N-二異丙基碳二亞胺； CDI...............N，N-羰基二咪唑； DIAD............偶氮二甲酸二異丙酯； DEAD............偶氮二甲酸二乙酯； HOBT..............1-羥基苯并三唑； Sar...............肌氨酸； Gly...............甘氨酸； Leu..................亮氨酸； Phe..........苯丙氨酸 制備例1 N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺的制備 在2000mL燒瓶中加入6-碘-3H-喹唑啉-4-酮(100g)，溶于二氯亞砜(1000ml)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合溶劑中，加熱回流至反應(yīng)液澄清透明。蒸出二氯亞砜，用甲苯帶干兩次，備用。
將備用中間體溶于異丙醇(2000ml)中，加入3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺鹽酸鹽(70g)，機(jī)械攪拌下加入150g無水K2CO3，加熱回流過夜。次日將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓抽濾，將濾餅用水打漿洗去K2CO3至中性，減壓抽濾，真空干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物95g，類白色固體。
m/z(M+1)+506 制備例2 N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-碘喹唑啉-4胺的制備 方法同制備例1，不同之處在于將3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺鹽酸鹽改為1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5胺鹽酸鹽。
m/z(M+1)+496。
制備例3 6-碘-N-(3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)苯基)喹唑啉-4-胺的制備 方法同制備例1，不同之處在于將3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺鹽酸鹽改為3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)苯胺鹽酸鹽。
m/z(M+1)+469。
制備例4 N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-硼酸喹唑啉-4-胺的制備 將制備例1所得化合物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺(2.0g)和干THF(20ml)投入到反應(yīng)瓶中，溶解后得到黃色溶液。冷卻至0℃，向反應(yīng)液中加入乙基溴化鎂/THF溶液(4.75ml)，得到亮黃色溶液。
冷卻至-78℃，向反應(yīng)液中快速加入三異丙基化硼(3.73ml)，然后加入正丁基鋰/正己烷溶液(2.5M，3.95ml)，保溫反應(yīng)完全。
向反應(yīng)完全的反應(yīng)液中加入乙酸(0.84ml)，攪拌半小時(shí)，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH＝8，用乙酸乙酯充分提取，合并有機(jī)層，所得有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓濃縮至干，殘余物柱層析純化得N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-硼酸喹唑啉-4-胺1.1g。
m/z(M+1)+423 制備例5 N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-硼酸喹唑啉-4胺的制備 方法同制備例4，不同之處在于將反應(yīng)原料由制備例1所得化合物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺改為制備例2化合物N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-碘喹唑啉-4胺。
m/z(M+1)+413 制備例6 6-硼酸-N-(3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)苯基)喹唑啉-4-胺的制備 方法同制備例4，不同之處在于將反應(yīng)原料由制備例1所得化合物N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-碘喹唑啉-4胺改為制備例3化合物6-碘-N-(3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)苯基)喹唑啉-4-胺。
m/z(M+1)+386 制備例7 5-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-醛的制備 將制備例1化合物(50g)，5-硼酸-2-糠醛(21g)，Pd(PPh3)2Cl2(6.2g)，三乙胺(62ml)，甲醇(1000ml)投入到反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)2小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢。冷卻到室溫，過濾，濾餅先用少量甲醇洗滌，然后于50℃烘干，得標(biāo)題化合物40g，黃色固體。
m/z(M+1)+473。
制備例8 5-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)噻吩-2-醛的制備 方法同制備例7，不同之處在于將反應(yīng)原料5-硼酸-2-糠醛改為5-硼酸-2-噻吩醛。
m/z(M+1)+489 制備例9 5-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)吡咯-2-醛的制備 方法同制備例7，不同之處在于將反應(yīng)原料5-硼酸-2-糠醛改為5-硼酸-2-吡咯醛。
m/z(M+1)+471 制備例10 2-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-5-醛的制備 將制備例4化合物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-硼酸喹唑啉-4-胺(50g)，2-溴-5-噻唑醛(21g)，Pd(PPh3)2Cl2(6.2g)，三乙胺(62ml)，甲醇(1000ml)投入到反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)2小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢。冷卻到室溫，過濾，濾餅先用少量甲醇洗滌，然后于50℃烘干，得標(biāo)題化合物30g。
m/z(M+1)+490 制備例11 5-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-2-醛的制備 方法同制備例10，不同之處在于將2-溴-5-噻唑醛改為5-溴-2-噻唑醛。
m/z(M+1)+490 制備例12 2-(4-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-5-醛的制備 方法同制備例10，不同之處在于將原料由制備例4化合物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-硼酸喹唑啉-4-胺改為制備例5化合物N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-硼酸喹唑啉-4胺。
m/z(M+1)+480 制備例13 2-(4-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-5-醛的制備 方法同制備例10，不同之處在于將原料由制備例4化合物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-硼酸喹唑啉-4-胺改為制備例6化合物6-硼酸-N-(3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)苯基)喹唑啉-4-胺。
m/z(M+1)+453 制備例14 N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-氨基-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制備 將制備例7化合物5-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-醛(47.3g)，叔丁基亞磺酰胺(14.5g)，四異丙氧基鈦(85g)，THF(1000ml)投入到反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)過夜。次日，處理加水50ml，乙酸乙酯500ml，攪拌10min，過濾，濾餅用THF洗3次。濾液加無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得黃色油狀物50g，直接用于下步投料。
將二甲砜(37.6g)溶于無水THF(2000ml)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，冷卻到-20℃，滴加n-BuLi(0.3mol)。滴畢，保溫?cái)嚢?0min。冷卻反應(yīng)液到-80℃以下，保溫5min，快速加入上步所得黃色油狀物，保持內(nèi)溫-80℃以下。保溫?cái)嚢璺磻?yīng)10min，處理。將反應(yīng)液傾入飽和食鹽水3000ml中，加乙酸乙酯2000ml，分液；有機(jī)層用飽和食鹽水2000ml洗，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮得黃色固體40g。TLC條件氯仿/甲醇＝10/1，Rf原料＝0.8，Rf產(chǎn)物＝0.65。
將上步所得黃色固體(40g)溶于THF(1500ml)中，用HCl-乙醇調(diào)pH＝1，室溫?cái)嚢?小時(shí)，處理。加濃氨水調(diào)pH＝9，加飽和食鹽水2000ml，乙酸乙酯1500ml，分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮，殘余物硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯--乙酸乙酯/THF＝3/1)，收集合格組分，濃縮，得標(biāo)題化合物20g，黃色固體。
m/z(M+1)+567 按制備例14相同的方法，制備下列化合物 制備例28 N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(2-氨基-3-(甲磺?；?丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制備 氮?dú)夥障?，將制備?化合物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-硼酸喹唑啉-4-胺(16.9g)，1-(5-溴呋喃-2-基)-3-(甲磺?；?丙基-2-基氨基甲酸叔丁酯(15.3g)和Pd(Ph3P)2Cl2(1.0g)攪拌下溶于1，2-二甲氧基乙烷(400ml)和甲醇(200ml)的混合溶劑中，攪拌下加入三乙胺(14mL)，將混合液加熱至55℃，攪拌過夜，反應(yīng)完畢。在反應(yīng)液中加入水(300mL)，攪拌有黃色固體析出，攪拌10min后，靜置30min，過濾，母液在減壓下旋干，得到的固體通過柱層析(正己烷∶丙酮∶三乙胺＝200∶100∶1)進(jìn)一步分離純化得到黃色固體10.4g； 將上步黃色固體(6.8g)溶解于50mL HCl甲醇溶液(配制方法在54mL乙酰氯中滴加90mL甲醇，取其中50mL)中，室溫下攪拌過夜。反應(yīng)液在減壓下蒸干，得到標(biāo)題化合物5.2g。
m/z(M+1)+581 按制備例28相同的方法，制備下列化合物 制備例42 四肽Gly-Phe-Leu-Gly的制備 使用天平稱取2-Chlorotrityl Chloride Resin樹脂(20g)(理論取代度1m mol/g)用DCM(200ml)浸泡30min，抽干。稱取Fmoc-Gly-OH(3g)和DIPEA(50mmol)，溶于DCM(200ml)中，氮?dú)夤呐?小時(shí)后，用DCM/MeOH/DIPEA＝17∶2∶1混合溶液洗三次，每次200ml，接著無水乙醚200ml洗滌3次。然后樹脂抽真空干燥，稱重，計(jì)算加載摩爾量為10mmol。
向上述樹脂中加入六氫吡啶/DMF(20％)混合液200ml，氮?dú)夤呐莘磻?yīng)5分鐘，抽干反應(yīng)液，再加入六氫吡啶/DMF(20％)混合液200ml，反應(yīng)20分鐘。抽干反應(yīng)液，樹脂用DMF(200ml)洗滌四次，抽干后，用毛細(xì)管取少量的樹脂(約30～50粒)放入已加有茚三酮試劑的小試管中，將小試管放入嵌段式加熱器中103℃加熱5分鐘后取出觀察到茚三酮試劑顯不透明的紫黑色。
稱取Fmoc-Leu-OH(10.6g)溶于0.4M HOBT/DMF(75ml)溶液中，溶清后加入到上述樹脂中，隨后加入0.4M DIC/DM(75ml)溶液。氮?dú)夤呐莘磻?yīng)4小時(shí)抽干溶劑。用DMF、IPA交替洗滌，抽干，樹脂茚三酮檢測(cè)。
向上述樹脂中加入六氫吡啶/DMF(20％)混合液200ml，氮?dú)夤呐莘磻?yīng)5分鐘，抽干反應(yīng)液，再加入六氫吡啶/DMF(20％)混合液200ml，反應(yīng)20分鐘。抽干反應(yīng)液，樹脂用DMF(200ml)洗滌四次，抽干后，茚三酮檢測(cè)。
稱取Fmoc-Phe-OH(11.7g)溶于0.4M HOBT/DMF(75ml)溶液中，溶清后加入到上述樹脂中，隨后加入0.4M DIC/DM(75ml)溶液。氮?dú)夤呐莘磻?yīng)6小時(shí)抽干溶劑。用DMF、IPA交替洗滌后抽干溶劑，茚三酮檢測(cè)。
向上述樹脂中加入六氫吡啶/DMF(20％)混合液200ml，氮?dú)夤呐莘磻?yīng)5分鐘，抽干反應(yīng)液，再加入六氫吡啶/DMF(20％)混合液200ml，反應(yīng)20分鐘。抽干反應(yīng)液，樹脂用200ml DMF洗滌四次，抽干后，茚三酮檢測(cè)。
稱取Fmoc-Gly-OH(9g)溶于0.4M HOBT/DMF(75ml)溶液中，溶清后加入到上述樹脂中，隨后加入0.4M DIC/DM(75ml)溶液。氮?dú)夤呐莘磻?yīng)4小時(shí)抽干溶劑。用DMF、IPA交替洗滌后抽干溶劑，茚三酮檢測(cè)。
向上述樹脂中加入六氫吡啶/DMF(20％)混合液200ml，氮?dú)夤呐莘磻?yīng)5分鐘，抽干反應(yīng)液，再加入六氫吡啶/DMF(20％)混合液200ml，反應(yīng)20分鐘。抽干反應(yīng)液，樹脂用200ml DMF洗滌四次，抽干后，茚三酮檢測(cè)。
然后再用200ml乙醚洗滌兩遍后真空干燥.待樹脂肽完全干燥，取出稱量樹脂肽重量為25.1g.然后向上述樹脂肽中，加入TFA∶TIS∶H2O∶EDT＝90∶2.5∶2.5∶5的切割溶液。氮?dú)夤呐莘磻?yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完畢后，抽干溶液，再用25ml切割溶液洗滌樹脂兩次.合并切割溶液，減壓濃縮至100ml。將濃縮后的溶液沖析入1000ml冷乙醚中，放置冰箱2小時(shí)后，離心或過濾得到固體的粗品肽，經(jīng)真空干燥后得4.1g粗品肽(Gly-Leu-Leu-Gly)。
將上述粗品肽溶于4200ml純水中，然后進(jìn)行制備純化 柱層析條件 儀器Waters Delta-4000 色譜柱Phenomenex Luna C18 10μ(50*300mm) 洗脫劑0.1％三氟乙酸水溶液(A)和0.1％三氟乙酸乙腈(B) 檢測(cè)波長220nm 流速100ml/min 梯度條件 制備后，合并正組分，減壓濃縮出有機(jī)相(水浴溫度＜40℃)，冷凍干燥得Gly-Phe-Leu-Gly精品肽1g 按制備例42相同的方法，制備其他多肽化合物 實(shí)施例一 N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺(化合物1)的制備 將制備例7化合物5-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-醛(4.7g)和經(jīng)干燥處理后的THF(100ml)投入到反應(yīng)瓶中，冷卻至-20℃左右，滴加甲硫基甲基氯化鎂/THF溶液(1.3mol/l，7.8ml)，滴完后保溫反應(yīng)2小時(shí)。向此反應(yīng)液中加入1N的磷酸二氫鈉溶液至pH＝5-6，低溫減壓濃縮，然后用乙酸乙酯充分提取，合并有機(jī)層，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮干，柱層析純化得1-(5-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙醇3.2g。m/z(M+1)+536 將上步反應(yīng)所得化合物1-(5-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙醇(5.4g)溶解于二氯甲烷/THF的混合溶劑(1∶1，100ml)中，冷卻至0-5℃，滴加入三乙胺(2.0ml)，然后滴加入甲烷磺酰氯(1.2ml)，滴完后自然升溫至室溫反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)液依次用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌，干燥。過濾，濾液濃縮干，直接用于下步反應(yīng)。
路線一 將上步反應(yīng)物加入到CH3-NH2/甲醇溶液中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)完全，減壓濃縮干，柱層析純化得標(biāo)題化合物2.6g。
m/z(M+1)+549 路線二 將上步反應(yīng)物加入到NH3/甲醇溶液中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)完全，減壓濃縮干，柱層析純化得1-(5-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙胺2.8g； 方法A將上步所得化合物1-(5-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙胺(2.0g)，碘甲烷(0.5g)和三乙胺(0.7g)溶于THF(150ml)中，加熱至回流，2h后原料反應(yīng)完畢。停止加熱，向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，加入乙酸乙酯提取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌兩次，干燥。過濾濃縮，殘余物柱層析純化(氯仿/甲醇＝100∶1)得標(biāo)題化合物1.5g，編號(hào)為化合物1。
方法B將上步所得化合物1-(5-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙胺(5.4g)溶于DMSO(50ml)中，加入甲醛(6ml)、甲酸(3ml)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜。將反應(yīng)液沖入到冰水(500ml)中，過濾，抽干，濾餅用THF溶解后，硅膠制砂，柱層析純化得標(biāo)題化合物4.2g，編號(hào)為化合物1。
按實(shí)施例一類似方法，以1-(5-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙胺為起始原料，與反應(yīng)試劑反應(yīng)，完成以下化合物的制備



以1-(5-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)-2-(甲硫基)乙胺為起始原料，與反應(yīng)試劑反應(yīng)，完成以下化合物的制備


以1-(5-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)吡咯-2-基)-2-(甲硫基)乙胺為起始原料，與反應(yīng)試劑反應(yīng)，完成以下化合物的制備

以N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺為起始原料，和反應(yīng)試劑反應(yīng)，完成以下化合物的制備

以N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺為起始原料，和反應(yīng)試劑反應(yīng)，完成以下化合物的制備

以N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺為起始原料，和反應(yīng)試劑反應(yīng)，完成以下化合物的制備


以6-(5-(1-氨基-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)-N-(3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)苯基)喹唑啉-4-胺為起始原料，和反應(yīng)試劑反應(yīng)，完成以下化合物的制備


以6-(5-(1-氨基-2-(甲硫基)乙基)噻唑-2-基)-N-(3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)苯基)喹唑啉-4-胺為起始原料，和反應(yīng)試劑反應(yīng)，完成以下化合物的制備

實(shí)施例二 N-(1-(5-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺(化合物105)的制備 將實(shí)施例一得到的第一化合物1-(5-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙胺(5.7g)，BOC保護(hù)的纈氨酸(2.2g)，EDC.HCl(5.7g)，HOBT(4.0g)溶于DMF(250ml)中，攪拌過夜，至原料基本反應(yīng)完畢。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水(250ml)后攪拌，加入乙酸乙酯(250ml×2)提取，得到的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌兩次，再使用無水硫酸鈉干燥。過濾處理，濾液減壓濃縮至干，得到第二化合物，該第二化合物直接用于下步投料。
用THF(150ml)溶解作為中間體的第二化合物，攪拌，并向其中加入乙醇/HCL，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的為約pH＝1，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，待反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)體系滴加氨水調(diào)節(jié)pH至pH＝10左右，繼續(xù)向反應(yīng)體系加入乙酸乙酯(150ml×2)，萃取反應(yīng)體系，得到的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓濃縮，殘余物柱層析純化(氯仿/甲醇＝50∶1)，收集正組分，濃縮干燥，乙醚攪拌，得標(biāo)題化合物4.2g。
m/z(M+1)+634 按實(shí)施例二類似方法，完成以下化合物的制備





實(shí)施例三 N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(2-(甲氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物135)的制備 將2-(5-溴呋喃-2-基)乙酸(1.54g)和THF(200ml)投入到反應(yīng)瓶中，冷卻至0℃。保溫下依次加入DCC(2.28g)、N，O-二甲基羥基氨基鹽酸鹽(1.1g)和DIPEA(9.0ml)，于0℃反應(yīng)1小時(shí)，然后于室溫反應(yīng)過夜。過濾，固體用冷THF洗滌，濾液合并，減壓濃縮干燥，柱層析純化得1-(5-溴呋喃-2-基)-3-甲氧基丁-2-酮1.4g。
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將上步中間體1-(5-溴呋喃-2-基)-3-甲氧基丁-2-酮(24.8g)和處理過的THF(200ml)投入到反應(yīng)瓶中，將冷卻反應(yīng)溶液至-30至-40℃，向此溶液中滴加甲硫基甲基氯化鎂/THF溶液(1.3mol/l，77.0ml)，滴加完全后，繼續(xù)反應(yīng)溶液保溫反應(yīng)2小時(shí)。向此反應(yīng)溶液中加入1N的磷酸二氫鈉溶液至pH＝5-6，并低溫減壓濃縮之，然后用乙酸乙酯充分萃取，合并萃取得到的有機(jī)層，飽和鹽水洗滌有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥該有機(jī)層。過濾，濾液減壓濃縮干，得1-(5-溴呋喃-2-基)-3-(甲硫基)丙-2-酮15.4g。
將上步中間體1-(5-溴呋喃-2-基)-3-(甲硫基)丙-2-酮(24.9g)、吡啶(20ml)、鹽酸羥胺(10g)和乙醇(100ml)投入到反應(yīng)瓶中，至回流反應(yīng)完全。反應(yīng)液減壓濃縮干，向殘余液中加入水和二氯甲烷，使之分層，反萃水層，合并得到的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，并加無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓濃縮干，得到的濃縮物直接用于下步反應(yīng)。
將上步得到的濃縮物作為中間體，將其溶解于甲醇(100ml)中，冷卻至0-5℃，向反應(yīng)溶液中分次加入硼氫化鈉還原反應(yīng)完全。繼續(xù)向反應(yīng)液中緩慢加入水分解未反應(yīng)的硼氫化鈉，減壓濃縮，采用二氯甲烷萃取之，合并得到的有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓濃縮干，得1-(5-溴呋喃-2-基)-3-(甲硫基)丙-2-胺23.0g，直接用于下步投料。
將上步中間體1-(5-溴呋喃-2-基)-3-(甲硫基)丙-2-胺(25g)、三乙胺(20ml)、(BOC)2O(43.6g)和甲醇(100ml)投入到反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，減壓濃縮干，加入二氯甲烷和水，使之分層，反萃水層，合并得到的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓濃縮干，柱層析純化得1-(5-溴呋喃-2-基)-3-(甲硫基)丙-2-氨甲酸叔丁酯26.8g。
氮?dú)夥障拢瑢⒅麈溁衔颷3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-(6-硼酸-喹唑啉-4-基)-胺(16.9g)，側(cè)鏈中間體1-(5-溴呋喃-2-基)-3-(甲硫基)丙-2-氨甲酸叔丁酯(15.3g)、Pd(Ph3P)2Cl2(1.0g)攪拌下溶于400mL1，2-二甲氧基乙烷和200mL甲醇的混合溶劑中，攪拌下加入三乙胺(14ml)，將混合液加熱至55℃，攪拌過夜，反應(yīng)完畢。在反應(yīng)液中加入水(300ml)，攪拌有黃色固體析出，攪拌10min后，靜置30min，過濾，母液在減壓下旋干，得到的固體通過柱層析(正己烷∶丙酮∶三乙胺＝200∶100∶1)進(jìn)一步分離純化，正組分濃縮干，直接用于下步投料。
將得到的濃縮干燥物作為中間體(6.8g)溶解于50ml 5.23mol/L的HCl/甲醇溶液(配制方法在54ml乙酰氯中滴加90ml甲醇，取其中50ml)中，室溫下攪拌過夜。反應(yīng)液在減壓下蒸干，得到N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(2-(氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺5.4g。
方法A將上步所得化合物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(2-(氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(2.0g)，碘甲烷(0.5g)和三乙胺(0.7g)溶于THF(150ml)中，加熱至回流，2h后原料反應(yīng)完畢。停止加熱，向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，加入乙酸乙酯提取，有機(jī)相飽和食鹽水洗滌兩次，干燥。過濾濃縮，殘余物柱層析純化(氯仿/甲醇＝100∶1)得標(biāo)題化合物1.6g，編號(hào)為化合物135。
方法B將上步所得化合物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(2-(氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(5.4g)溶于DMSO(50ml)中，加入甲醛(6ml)、甲酸(3ml)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜。將反應(yīng)液沖入到冰水(500ml)中，過濾，抽干，濾餅用THF溶解后，硅膠制砂，柱層析純化得標(biāo)題化合物4.4g，編號(hào)為化合物135。
m/z(M+1)+563 按實(shí)施例三類似方法，完成以下化合物的制備




















實(shí)施例四 N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亞磺酰乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺(化合物240)的制備 方法A將實(shí)施例一制備所得化合物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺(54.9g)溶解于氯仿(200ml)中，冷卻至-30℃左右，滴加間氯過氧苯甲酸和氯仿的溶液(3.5g/100ml)，滴完后保溫反應(yīng)1小時(shí)，加入三乙胺(15ml)和飽和硫代硫酸鈉水溶液(50ml)，攪拌15分鐘，分層，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮至1/3體積，加入乙醚，攪拌析晶。過濾，干燥得標(biāo)題化合物38g，黃色固體，編號(hào)為化合物240。
m/z(M+1)+565 方法B將實(shí)施例一制備所得化合物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺(54.9g)，CH2Cl2(500ml)和異丙醇(300ml)投入到反應(yīng)瓶中，攪拌溶清，將反應(yīng)液冷至15～25℃，滴加25％過氧乙酸(35g)，制滴加速度使T內(nèi)＜25℃，滴完保溫反應(yīng)15分鐘。向反應(yīng)液中加入飽和鹽水(150ml)，攪拌分層，有機(jī)層再用鹽水洗滌2次，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮至1/3體積，滴加入乙醚，攪拌析晶。過濾，干燥得標(biāo)題化合物41g，黃色固體。
按實(shí)施例四類似方法，將實(shí)施例一、實(shí)施例二、實(shí)施例三化合物氧化，完成下列化合物的制備




































實(shí)施例五 N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺酰乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺(化合物426)的制備 路線一 將實(shí)施例一所得化合物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺或?qū)嵤├乃没衔颪-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亞磺酰乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺各(50g)和甲醇/水的混合溶劑(7∶3，1000ml)投入到反應(yīng)瓶中，溶解后，分次加入過硫酸氫鉀制劑(100g)，加完后繼續(xù)于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)。過濾，濾餅用甲醇/水的混合溶液洗滌，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH＝8，減壓濃縮，加入乙酸乙酯(500ml×2)提取，合并有機(jī)層，再用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓濃縮干，柱層析純化(洗脫劑∶氯仿/甲醇＝100∶1)得標(biāo)題化合物40g，黃色固體。編號(hào)化合物426 m/z(M+1)+581 路線二 方法A將制備例14化合物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-氨基-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(2.0g)，碘甲烷(0.5g)和三乙胺(0.7g)溶于THF(150ml)中，加熱至回流，2h后原料反應(yīng)完畢。停止加熱，向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，加入乙酸乙酯提取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓濃縮，殘余物柱層析純化(氯仿/甲醇＝100∶1)，得標(biāo)題化合物1.5g，編號(hào)為化合物426。
方法B將制備例14化合物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(5.4g)溶于DMSO(50ml)中，加入甲醛(6ml)、甲酸(3ml)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜。將反應(yīng)液沖入到冰水(500ml)中，過濾，抽干，濾餅用THF溶解后，硅膠制砂，柱層析純化得標(biāo)題化合物4.4g。
實(shí)施例六 N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺酰乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺(化合物427)的制備 路線一 制備方法同實(shí)施例五路線一，不同之處在于將反應(yīng)化合物由N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺或?qū)嵤├乃没衔颪-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亞磺酰乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺改為N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲硫基乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺或N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲亞磺酰乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺，編號(hào)為化合物427。
m/z(M+1)+595 路線二 方法A將制備例14化合物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(2.0g)，碘甲烷(1.0g)和三乙胺(1.5g)溶于THF(150ml)中，加熱至回流，2h后原料反應(yīng)完畢。停止加熱，向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，加入乙酸乙酯提取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌兩次，再用無說硫酸鈉干燥。過濾濃縮，殘余物柱層析純化(氯仿/甲醇＝100∶1)得標(biāo)題化合物1.6g，編號(hào)為化合物427。
方法B將制備例14化合物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-氨基-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(5.4g)溶于DMSO(50ml)中，加入甲醛(12ml)、甲酸(6ml)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜。將反應(yīng)液沖入到冰水(500ml)中，過濾，抽干，濾餅用THF溶解后，硅膠制砂，柱層析純化得標(biāo)題化合物4.6g。
實(shí)施例七 N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺酰乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺(化合物428)的制備 路線一 制備方法同實(shí)施例五路線一，不同之處在于將反應(yīng)化合物由N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺或?qū)嵤├乃没衔颪-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亞磺酰乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺改為N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲硫基乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺或N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲亞磺酰乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺，編號(hào)為化合物428。
m/z(M+1)+609 路線二 將制備例14化合物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-氨基-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(2.0g)，碘乙烷(1.0g)和三乙胺(1.5g)溶于THF(150ml)中，加熱至回流，2h后原料反應(yīng)完畢。停止加熱，向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，加入乙酸乙酯提取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌兩次，再用無水硫酸鈉干燥。過濾濃縮干，所得殘余物再用THF(150ml)溶解，加入碘甲烷(0.5g)和三乙胺(1.5g)，回流反應(yīng)2小時(shí)。待反應(yīng)液冷卻后，加入飽和食鹽水，乙酸乙酯提取，有機(jī)相用飽和鹽水洗滌兩次，再用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓濃縮干后柱層析純化，得標(biāo)題化合物1.2g。
實(shí)施例八 N-(1-(5-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲磺?；?乙基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺(化合物429)的制備 路線一 制備方法同實(shí)施例五路線一，不同之處在于將反應(yīng)化合物由N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺改為-(1-(5-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺，編號(hào)為化合物429。
m/z(M+1)+650 路線二 制備方法同實(shí)施例二，不同之處在于將化合物1-(5-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙胺改為制備例14化合物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-氨基-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺。
實(shí)施例九 N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(2-(甲磺?；?-1-(2-(甲磺酰基)乙基氨基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物430)的制備 將制備例14化合物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-氨基-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(2.0g)、甲磺?；蚁?400mg)和甲醇(50ml)投入到反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)48小時(shí)。減壓濃縮干，柱層析純化(洗脫劑∶氯仿/甲醇＝100∶1)得標(biāo)題化合物1.1g，編號(hào)化合物430。
m/z(M+1)+687 按實(shí)施例五、六、七、八方法，完成以下化合物的制備























試驗(yàn)例一 體外抗腫瘤活性評(píng)價(jià) 試驗(yàn)方法SRB 細(xì)胞株SK-BR-3；BT474 試驗(yàn)設(shè)計(jì)細(xì)胞與不同濃度化合物溫育120小時(shí)，采用SRB法評(píng)價(jià)化合物對(duì)細(xì)胞增殖的抑制程度，計(jì)算抑制率，根據(jù)抑制率采用Logit方法計(jì)算IC50，比較化合物的體外抗腫瘤活性。
抑制率計(jì)算方法∶抑制率(％)＝(對(duì)照組OD值-用藥組OD值)/對(duì)照組OD值×100％ 試驗(yàn)結(jié)果


試驗(yàn)例二 化合物426、化合物427、化合物428、化合物430對(duì)人肺癌Calu-3裸小鼠移植瘤的療效 1摘要 評(píng)價(jià)并比較發(fā)明化合物化合物426、化合物427、化合物428、化合物430對(duì)人肺癌Calu-3裸小鼠移植瘤的療效，并與拉帕替尼作比較。
2配制方法 所有評(píng)價(jià)化合物軍用0.1％Tween-80和蒸餾水配成所需濃度 3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 BALB/cA-nude裸小鼠，6-7周，♀，購自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司。合格證號(hào)SCXK(滬)2007-0005。飼養(yǎng)環(huán)境SPF級(jí)。
4實(shí)驗(yàn)步驟 裸小鼠皮下接種人肺癌Calu-3細(xì)胞，待腫瘤生長至150-250mm3后，將動(dòng)物隨機(jī)分組(d0)。給藥劑量和給藥方案見表1。每周測(cè)2-3次瘤體積，稱鼠重，記錄數(shù)據(jù)。腫瘤體積(V)計(jì)算公式為 V＝1/2×a×b2其中a、b分別表示長、寬。
5結(jié)果 發(fā)明化合物426、427、428、430均能抑制人肺癌Calu-3裸小鼠移植瘤的生長，其中化合物428和化合物430的療效較好；按照目前的劑量和方案，陽性對(duì)照拉帕替尼對(duì)Calu-3沒有明顯的療效。荷瘤小鼠對(duì)以上化合物均能很好地耐受；化合物426、拉帕替尼組小鼠為非藥物相關(guān)性死亡。
表1.化合物426、427、428、430以及拉帕替尼對(duì)人肺癌Calu-3裸小鼠移植瘤的療效

序列表
<110>均達(dá)，岑
<120>喹唑啉類化合物
<130>880289CG
<160>12
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>2
<212>PRT
<213>人工合成
<400>1
Gly Gly
1
<210>2
<211>3
<212>PRT
<213>人工合成
<400>2
Gly Phe Gly
1
<210>3
<211>3
<212>PRT
<213>人工合成
<400>3
Gly Phe Phe
1
<210>4
<211>3
<212>PRT
<213>人工合成
<400>4
Gly Leu Gly
1
<210>5
<211>3
<212>PRT
<213>人工合成
<400>5
Gly Val Ala
1
<210>6
<211>3
<212>PRT
<213>人工合成
<400>6
Gly Phe Ala
1
<210>7
<211>3
<212>PRT
<213>人工合成
<400>7
Gly Leu Phe
1
<210>8
<211>4
<212>PRT
<213>人工合成
<400>8
Gly Phe Leu Phe
1
<210>9
<211>3
<212>PRT
<213>人工合成
<400>9
Gly Gly Gly
1
<210>10
<211>3
<212>PRT
<213>人工合成
<400>10
Gly Leu Ala
1
<210>11
<211>2
<212>PRT
<213>人工合成
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>X是肌氨酸(sar)
<400>11
Xaa Gly
1
<210>12
<211>4
<212>PRT
<213>人工合成
<400>12
Gly Phe Leu Gly
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1表示
其中Ar選自被取代基取代或未被取代的呋喃、噻吩、吡咯或噻唑，所述的取代基選自鹵素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，取代基的個(gè)數(shù)為1或2個(gè)；m、n彼此獨(dú)立地為0、1或2；R2、R3彼此獨(dú)立地選自
(1)氫、
(2)烷基、
(3)烯基、
(4)炔基、
(5)烷氧基、
(6)烷氧基烷基、
(7)環(huán)烷基、
(8)環(huán)烷基烷基、
(9)烷基磺?；榛?br> (10)氨基酸、
(11)氨基酸形成的肽鏈、
(12)烷氧羰基、
(13)烷氧羰基烷基，或
(14)R2、R3與相連N原子所成的環(huán)；
但R2、R3不同時(shí)為氫；
Y選自任選被R4、R5取代的苯基、吡啶基、3H-咪唑基、吲哚基、1H-吲唑基或2，3-二氫-1H-吲唑基；其中，R4選自芐基、鹵代-、二鹵代-或三鹵代芐基、鹵代-、二鹵代-或三鹵代芐氧基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、2-甲基吡啶氧基或芐氧基；
R5選自氫、羥基、鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、氰基或三氟甲基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于Ar選自被取代基取代或未被取代的呋喃或噻唑，所述的取代基選自鹵素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，取代基個(gè)數(shù)為1，優(yōu)選未被取代的呋喃或噻唑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于m＝0或1，n＝1或2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R2、R3彼此獨(dú)立地選自
(1)氫、
(2)C1-4烷基、
(3)C2-5烯基、
(4)C1-4烷氧基、
(5)C1-4烷氧基C1-4烷基、
(6)C3-8環(huán)烷基、
(7)C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基、
(8)C1-4烷基磺?；?C1-4烷基、
(9)天然氨基酸、
(10)氨基酸形成的肽鏈、
(11)C1-5烷氧羰基、
(12)C1-5烷氧羰基-C1-4烷基或、
(13)R2、R3與相連N原子所成的3-6元雜環(huán)、
但R2、R3不同時(shí)為氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述的氨基酸為L-纈氨酸或L-丙氨酸；所述的氨基酸形成的肽鏈為2-10個(gè)氨基酸形成的肽鏈，優(yōu)選2-5個(gè)氨基酸形成的肽鏈。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、4或5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述的氨基酸形成的肽鏈選自序列SEQ ID NO.1至12所示的氨基酸序列。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于Y選自被R4、R5取代的苯基、吡啶基、1H-吲唑基或2，3-二氫-1H-吲唑基；優(yōu)選苯基或1H-吲唑基；R4選自芐基、鹵代-芐基、鹵代-芐氧基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、2-甲基吡啶氧基或芐氧基；優(yōu)選鹵代-芐基、鹵代-芐氧基或吡啶基甲氧基；R5選自氫、鹵素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述的化合物包括
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(5-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲磺?；?乙基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(2-(甲磺?；?-1-(2-(甲磺酰基)乙基氨基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-3-(甲磺?；?丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-3-(甲磺?；?丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-3-(甲磺?；?丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-3-(甲磺?；?丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-3-(甲磺?；?丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-3-(甲磺?；?丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述的化合物包括
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(2-(甲磺?；?-1-(2-(甲磺?；?乙基氨基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺。
10.制備如權(quán)利要求1中式(I)化合物的方法，該方法包括下列步驟
將式(II)化合物
與氧化劑反應(yīng)，以制備式(I)化合物，其中R1、Y、Ar、R2、R3、m、n如權(quán)利要求1所定義，T為硫原子或亞磺?；?br> 11.制備如權(quán)利要求1中式(I)化合物的方法，該方法包括下列步驟
將式(III)化合物
與合適的試劑反應(yīng)，以制備式(I)化合物，其中R1、Y、Ar、m、n如權(quán)利要求1所定義。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于所述的氧化劑選自間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸、雙氧水或過硫酸氫鉀，優(yōu)選過硫酸氫鉀。
13.通式(II)化合物，所述化合物為合成如權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的中間體
其中Y、Ar、R2、R3、m、n如權(quán)利要求1所定義，T為硫原子或亞磺?；?。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于所述的化合物包括
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(5-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲亞磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲亞磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲亞磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(5-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲亞磺?；?乙基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-3-(甲亞磺?；?丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-3-(甲亞磺?；?丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-3-(甲亞磺?；?丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-3-(甲亞磺?；?丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-3-(甲亞磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-3-(甲亞磺?；?丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亞磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲亞磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲亞磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲亞磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲亞磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲亞磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺。
15.一種藥用組合物，該組合物含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療調(diào)節(jié)c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相關(guān)疾病的藥物中的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物在制備治療調(diào)節(jié)c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相關(guān)疾病的藥物中的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的用途，其中所述疾病是惡性腫瘤或者牛皮癬。
全文摘要
本發(fā)明涉及喹唑啉類化合物，特別是通式(I)的化合物，其中R1、Y如說明書所定義；其制備方法，含有它們的藥物組合物以及其用途；還涉及通式(II)化合物，它們是制備通式(I)化合物的中間體，其中Ar、R2、R3、m、n、T如說明書所定義。
文檔編號(hào)A61K31/506GK101735200SQ200810177638
公開日2010年6月16日 申請(qǐng)日期2008年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月17日
發(fā)明者岑均達(dá), 唐家鄧, 吳雪松 申請(qǐng)人:岑均達(dá)