專利名稱：：咪唑并嘧啶類似物以及其作為pi3激酶和mtor抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及咪唑并嘧啶類似物；包含咪唑并嘧啶類似物的組合物；和治療或預(yù)防PI3K相關(guān)疾病的方法，其包含投予有效量的咪唑并嘧啶類似物。本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防m(xù)T0R相關(guān)疾病的方法，其包含投予有效量的咪唑并嘧啶類似物。
背景技術(shù)：
：磷脂酰肌醇(下文簡寫為"PI")為細(xì)胞膜中的一種磷脂。近年來，已逐漸了解，PI還在細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。所屬領(lǐng)域充分認(rèn)識到，磷脂酶C尤其將二磷酸磷脂酰肌醇(4，5)(PI(4，5)P2)降解成二酰基甘油和三磷酸肌醇(1，4，5)，從而分別誘導(dǎo)蛋白激酶C活化和細(xì)胞內(nèi)鈣動員(calciummobilization)[M.J.貝里奇(M.J.Berridge)等人，自然(Nature)，312,315(1984);Y.西冢(Y.Nishizuka)，禾斗學(xué)(Science)，225，1365(1984)]。在二十世紀(jì)八十年代后期，發(fā)現(xiàn)磷脂酰肌醇3激酶("PI3K")為將磷脂酰肌醇中肌醇環(huán)的3位磷酸化的酶[D.懷特曼(D.Whitman)等人，自然(Nature)，332，664(1988)]。當(dāng)發(fā)現(xiàn)PI3K時，最初認(rèn)為其為一種單酶。然而，近來闡明PI3K中存在多種亞型?，F(xiàn)已根據(jù)PI3K的活體外底物特異性，鑒別出其三個主要類別[B.范漢斯布洛克(B.Vanhaesebroeck)，生物科學(xué)發(fā)展趨勢(TrendinBiol.Sci.)，22，267(1997)]。I類PI3K的底物有PI、PI(4)P和PI(4，5)P2。在這些底物中，PI(4，5)P2是細(xì)胞中最有用的底物。依據(jù)活化機制，I類PI3K進一步分為兩類，即Ia類和Ib類。Ia類PI3K包括PI3Kpll0a、pll0P和pl10S亞型，其在酪氨酸激酶系統(tǒng)中活化。Ib類PI3K為p110y亞型，其由G蛋白偶聯(lián)受體活化。已知PI和PI(4)P為II類PI3K的底物，但PI(4，5)P2并非此類酶的底物。II類PI3K包括PI3KC2a、C2P和C2y亞型，其特征在于在C末端含有C2結(jié)構(gòu)域，表明其活性將受鈣離子調(diào)節(jié)。11I類PI3K的底物僅有PI。ni類PI3K的活化機制尚不清楚。由于各亞型具有其自身的調(diào)節(jié)活性的機制，故認(rèn)為個別亞型將視其對其中每一者具特異性的個別剌激物而定受到活化。在PI3K亞型中，Ia類亞型是截止到目前研究最深入的亞型。Ia類的三個亞型為具有110kDa的催化亞基以及85kDa和55kDa的調(diào)節(jié)亞基的異二聚體。調(diào)節(jié)亞基含有SH2結(jié)構(gòu)域，并結(jié)合經(jīng)具有酪氨酸激酶活性的生長因子受體或癌基因產(chǎn)物磷酸化的酪氨酸殘基，由此誘導(dǎo)pllO催化亞基的PI3K活性。因此，認(rèn)為Ia類亞型與細(xì)胞增殖和癌發(fā)生(carcinogenesis)有關(guān)。此外，Ia類PI3K亞型結(jié)合活化的ras癌基因，以表達其酶活性。已證實，許多癌癥中都存在活化的ras癌基因，表明Ia類PI3K在癌發(fā)生中的作用。雷帕霉素(R即amycin)的哺乳動物靶mT0R是一種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，它調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對養(yǎng)分和生長因子的反應(yīng)，并通過對血管內(nèi)皮生長因子(VascularEndothelialGrowthFactor,VEGF)的作用，控制腫瘤的血液供給。mT0R抑制劑會使癌細(xì)胞饑餓，并且通過抑制mTOR的作用使腫瘤縮小。所有mTOR抑制劑都結(jié)合mTOR激酶。這有至少兩個重要作用。首先，mT0R是PI3K/Akt路徑的下游介質(zhì)。一般認(rèn)為，在多種癌癥中，PI3K/Akt路徑過度活化，并且能解釋各種癌癥對mTOR抑制劑的普遍反應(yīng)。上游路徑的過度活化通常會使mTOR激酶也過度活化。然而，在mTOR抑制劑存在下，將阻斷這一過程。阻斷作用將防止mTOR向控制細(xì)胞生長的下游路徑進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。細(xì)胞生長周期的中斷可解釋所述抑制劑很可能使疾病穩(wěn)定超過腫瘤減小的事實。PI3K/Akt激酶的過度活化通常與PTEN基因的突變有關(guān)，所述PTEN基因的突變在許多癌癥中極為常見，并且能幫助預(yù)測何種腫瘤將對mTOR抑制劑起反應(yīng)。mTOR抑制的另一主要作用為經(jīng)由降低VEGF含量來抗血管生成。在實驗室試驗中，發(fā)現(xiàn)在mTOR抑制劑存在下，某些化療劑將更為有效。B.喬吉爾(Geoerger，B.)等人，癌癥研究(CancerResearch)，2001，61，1527-1532。其它實驗室結(jié)果顯示，在mTOR抑制劑存在下，一些橫紋肌肉瘤細(xì)胞死亡。mTOR激酶的完整功能和mTOR抑制的作用尚未完全了解。如上文所說明，預(yù)期PI3K抑制劑和mTOR抑制劑將為對細(xì)胞增殖病癥有用的新穎藥物類型，尤其能作為抗癌劑。因此，將新穎PI3K抑制劑和mTOR抑制劑用作PI3K相關(guān)疾病和mTOR相關(guān)疾病的潛在治療方案是有益的。本發(fā)明針對這些和其它重要目標(biāo)。
發(fā)明內(nèi)容—方面，本發(fā)明提供式I化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中&、R2和R3如下文關(guān)于式I化合物所定義。另一方面，本發(fā)明提供式Ia化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2和R3如下文關(guān)于式Ia化合物所定義?！矫妫景l(fā)明提供式lb化合物〔:〕<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>II和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R^R^IVXp^和p如下文關(guān)于式II化合物所定義。另一方面，本發(fā)明提供式IIa化合物lb<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rl、R2、R3和R4如下文關(guān)于式Ib化合物所定義,一方面，本發(fā)明提供式Ic化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>Ic和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rl、R2、R3和R4如下文關(guān)于式Ic化合物所定義'另一方面，本發(fā)明提供式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4、R9另一方面，本發(fā)明提供式lib化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>Rn和X3如下文關(guān)于式Ila化合物所定義。lib和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4、R9、Rn和X3如下文關(guān)于式lib化合物所定義。無具體實施例方式—方面，本發(fā)明提供式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中&為N-嗎啉基；N-硫代嗎啉基，其中所述N-硫代嗎啉基的硫原子可經(jīng)一個或兩個=0取代；N-哌啶基；或N-哌嗪基，其中所述N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、N-哌啶基和N-哌嗪基的一個或多個環(huán)氫原子可獨立地經(jīng)CrC3烷基、CrC3烯基、CrC3炔基、CrC3烷氧基、Q-Q酰基、Q-Q酰氧基、-烷基氨基、=0、氟或-CN取代；R2為任選取代的C「Ce烷基；任選取代的C2_C1Q烯基，條件是取代基不與雙鍵的碳連接；任選取代的C2-C1Q炔基，條件是取代基不與三鍵的碳連接；任選取代的芳基；任選取代的雜芳基；任選取代的芳基脲；任選取代的芳基氨基甲酸酯基；任選取代的_HC=CH_芳基；或任選取代的-HC=CH-雜芳基；13為氫；任選取代的C「Ce烷基；任選取代的C^Q。烯基，條件是取代基不與雙鍵的碳連接；任選取代的C2-C1Q炔基，條件是取代基不與三鍵的碳連接；任選取代的芳基；任選取代的雜芳基；烷基雜環(huán)；烷醇；烷基羧基；烷基氨基烷氧基；C「Ce全氟烷基；_S(0),-C「Ce烷基，其中所述-S(0),-C「Ce烷基的C「Ce垸基可任選經(jīng)取代；-S(0),-芳基，其中所述-S(0)q_芳基的芳基可任選經(jīng)取代；任選取代的C3_C8碳環(huán)；3元到7元單環(huán)雜環(huán)；含氮的3元到7元單環(huán)雜環(huán)；7元到10元雙環(huán)雜環(huán)；或含氮的7元到10元雙環(huán)雜環(huán)，其中所述含氮的3元到7元單環(huán)雜環(huán)的氮；且q為0、1或2。在另一實施例中，&為N-硫代嗎啉基。在一個實施例中，R2為任選取代的芳基。在一個實施例中，R2為任選取代的雜芳基。在另一實施例中，R2為任選取代的芳基脲。在另一實施例中，R2為任選取代的芳基氨基年在另一實施例中，R2為-HC=CH-芳基。在一個實施例中，&為氫。在一個實施例中，&為任選取代的C「Ce烷基在一個實施例中，&為任選取代的芳基。在一個實施例中，&為任選取代的雜芳基。在一個實施例中，&為-Sm^-Q-Ce烷基。在一個實施例中，&為-s(o),-芳基。在一個實施例中，&為3元到7元單環(huán)雜環(huán)。在一個實施例中，&為7元到10元雙環(huán)雜環(huán)在一個實施例中，q為o。在一個實施例中，q為l。在一個實施例中，q為2。另一方面，本發(fā)明提供式Ia化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為任選取代的C「Ce烷基；任選取代的C2_C1Q烯基，條件是取代基不與雙鍵的碳連接；任選取代的C2-C1Q炔基，條件是取代基不與三鍵的碳連接；任選取代的芳基；任選取代的雜芳基；任選取代的芳基脲；任選取代的芳基氨基甲酸酯基；任選取代的_HC=CH_芳基；或任選取代的-HC=CH-雜芳基；13為氫；任選取代的C「Ce烷基；任選取代的C2_C1Q烯基，條件是取代基不與雙鍵的碳連接；任選取代的C2-C1Q炔基，條件是取代基不與三鍵的碳連接；任選取代的芳基；任選取代的雜芳基；烷基雜環(huán)；烷醇；烷基羧基；烷基氨基烷氧基；C「Ce全氟烷基；_S(0),-C「Ce烷基，其中所述-S(0),-C「Ce烷基的C「Ce垸基可任選經(jīng)取代；-S(0),-芳基，其中所述-S(0)q_芳基的芳基可任選經(jīng)取代；任選取代的C3_C8碳環(huán)；3元到7元單環(huán)雜環(huán)；含氮的3元到7元單環(huán)雜環(huán)；7元到10元雙環(huán)雜環(huán)；或含氮的7元到10元雙環(huán)雜環(huán)；且q為0、1或2。在一個實施例中，&為n-嗎啉基。在一個實施例中，R2為任選取代的芳基。在一個實施例中，R2為任選取代的雜芳基。在另一實施例中，R2為任選取代的芳基脲。在另一實施例中，R2為任選取代的芳基氨基甲酸酯基。在另一實施例中，R2為-HC=CH-芳基。在一個實施例中，&為氫。在一個實施例中，&為任選取代的C「Ce烷基。在一個實施例中，&為任選取代的芳基。在一個實施例中，&為任選取代的雜芳基。在一個實施例中，&為-Sm^-Q-Ce烷基。在一個實施例中，&為-s(o),-芳基。在一個實施例中，&為3元到7元單環(huán)雜環(huán)。在一個實施例中，&為7元到IO元雙環(huán)雜環(huán)。在一個實施例中，q為o。在一個實施例中，q為l。在一個實施例中，q為2。一方面，本發(fā)明提供式Ib化合物43<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>lb和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中&為N-嗎啉基或N-硫代嗎啉基，其中所述N-硫代嗎啉基的硫原子可經(jīng)一個或兩個=0取代，其中所述N-嗎啉基或N-硫代嗎啉基的任一個或多個環(huán)氫原子可獨立地經(jīng)C「C6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、C「C3烷氧基、C「C3酉先基、C「C3烷基羧基、(c「c6烷基)氨基、氟或-CN取代；其中與&中的同一碳原子連接的任何兩個氫原子可經(jīng)氧原子替換，其中所述氧原子與其所連接的碳一起形成羰基(C=0);R2為(a)C廠Q。烯基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、CrQ雜芳基和C3-C8碳環(huán)，條件是所述取代基不與雙鍵的碳連接；(b)C廠Q。炔基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、CrC9雜芳基和C3-C8碳環(huán)，條件是所述取代基不與三鍵的碳連接；(c)C6_C14芳基，其任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C「Ce烷基，(iii)CrC6烷氧基，其任選經(jīng)C「Ce烷氧基取代，(iv)C「Ce羥烷基，(v)C2-C6烯基，(vi)C2-C6炔基，(vii)C3-Cs碳環(huán)，(viii)C6-CM芳基，(ix)CrCg雜芳基，(x)C「C6全氟烷基-，(xi)羥基，(xii)NR12R12，(xiii)N02，(xiv)CN，(xv)C02H，(xvi)CHO，(xvii)C6_C14芳基_0-，(xviii)(C6-C14芳基)烷基-O-，其任選經(jīng)1到3個Q-Ce烷氧基取代，(xix)-C(0)NR12R12，(xx)NHC(0)R13，(xxi)-NHC(0)NR12R12，(xxii)-NHC(0)0R13，(xxiii)-NH(S02)—(C「C6烷基)，(xxiv)和-(S02)-(C「Ce垸基);其中所述c6-c14芳基的相鄰碳原子上的任何兩個氫原子可經(jīng)亞烷基二氧基替換，以便所述亞烷基二氧基當(dāng)與其所連接的兩個碳原子連在一起時，形成含有兩個氧原子的5元到7元雜環(huán)；(d)或Q-Q雜芳基，其任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C「C6烷基，(iii)C「C6烷氧基，其任選經(jīng)C「C6烷氧基取代，(iv)C「Ce羥烷基，(V)C廠C6烯基，(vi)C2-C6炔基，(vii)C3-Cs碳環(huán)，(viii)C6_C14芳基，(ix)C「C9雜芳基，(x)C「C6全氟垸基-，(xi)羥基，(xii)NR12R12，(xiii)N02，(xiv)CN，(xv)C02H，(xvi)CHO，(xvii)C6_C14芳基-O-，(xviii)(C6-C14芳基)烷基-O-，其任選經(jīng)1到3個CrC6烷氧基取代，(xix)-C(O)NR12R12，(xx)NHC(0)R13，(xxi)-NHC(0)NR12R12，(xxii)-NHC(0)0R13，(xxiii)-NH(S02)-(C「C6烷基)，(xxiv)和-(S02)-(C「Ce烷基)，其中所述crc9雜芳基的相鄰碳原子上的任何兩個氫原子可經(jīng)亞烷基二氧基替換，以便所述亞烷基二氧基當(dāng)與其所連接的兩個碳原子連在一起時，形成含有兩個氧原子的5元到7元雜環(huán)；各R12各自獨立地為-H、-C「C6烷基、C「C6烷氧基、C6_C14芳基、C「C9雜芳基或_C3-C8碳環(huán)，或兩個R12基團當(dāng)與其所連接的氮連在一起時，可形成3元到7元含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中至多兩個碳原子可經(jīng)_N(R8)-、-0-、-S-、-S(O)-或-S(0)2-替換；R13獨立地為-Q-Ce烷基、C6_C14芳基、CrC9雜芳基或_C3-C8碳環(huán)；R8為氫、Q-Ce烷基、C6_C14芳基或Q-Cg雜芳基；尺3為(a)氫；(b)C「Ce烷基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「(；烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、Q-Q雜芳基和C3-C8碳環(huán)；(c)C廠Q。烯基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、CrQ雜芳基和C3-C8碳環(huán)，條件是所述取代基不與雙鍵的碳連接；(d)C廠Q。炔基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、CrC9雜芳基和C3-C8碳環(huán)，條件是所述取代基不與三鍵的碳連接；(e)Ce-CM芳基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、Q-Q雜芳基和C3-C8碳環(huán)；(f)CrCg雜芳基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、Q-Q雜芳基和C3-C8碳環(huán)；(i)CfCs碳環(huán)，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「(；烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、Q-Q雜芳基和C3-C8碳環(huán)；(h)雜環(huán)基(CrC6烷基)，任選經(jīng)(C6_C14芳基)烷基取代；(i)3元到7元單環(huán)雜環(huán)，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代(i)C「C6烷基，(ii)(C「C6烷氧基)羰基，(iii)C「Cs酰基，(iv)(C6-Cm芳基)烷基，其中所述(C6-Cm芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)卣素，B)C「C6烷基，C)NH2，D)(CrC6烷基)氨基，E)二(Q-Ce烷基)氨基，F(xiàn))CrCe烷氧基，其中所述C「Ce烷氧基任選經(jīng)NH2、(C「Ce烷基)氨基或二(C「Ce烷基)氨基取代，G)CrCg雜環(huán)，H)C6-Cm芳基，1)和C「Cg雜芳基，(v)雜芳基(C「Ce烷基)，其中所述雜芳基(C「Ce烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)卣素，B)C「C6烷基，C)NH2，D)(CrC6烷基)氨基，E)二(Q-Ce烷基)氨基，F(xiàn))CrCe烷氧基，其中所述C「Ce烷氧基任選經(jīng)NH2、(C「Ce烷基)氨基或二(C「Ce烷基)氨基取代，G)CrCg雜環(huán)，H)C6-Cm芳基，1)和C「Cg雜芳基；(vi)-C(0)0H，(vii)卣素，(viii)-NH2，(ix)-NH(C「C6烷基)，(x)-N(CrC6烷基)(C「Ce烷基)，(xi)-N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)，(xii)-NHC(0)(C「Ce烷基)，(xiii)-NHC(O)H，(xiv)-C(0)NH2，(xv)-C(0)NH(C「C6烷基)，(xvi)-C(0)N(C「Ce烷基)(C「Ce烷基)，(xvii)-CN，(xviii)-0H，(xix)-0(C「C6烷基)，(xx)C6-Cm芳基，(xxi)C「C9雜芳基，(xxii)和C3_C8碳環(huán)；(j)含氮的3元到7元單環(huán)雜環(huán)，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代(i)C「C6烷基，(ii)(C「C6烷氧基)羰基，(iii)C「Cs?；?，(iv)(C6_C14芳基)烷基，其中所述(C6_C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)卣素，B)C「C6烷基，C)NH2，D)(Q-Ce烷基)氨基，E)二(C「C6烷基)氨基，F(xiàn))CrC6烷氧基，其中所述C「Ce烷氧基任選經(jīng)NH2、(C「(；烷基)氨基或二(C「(;烷基)氨基取代，G)C「C9雜環(huán)，H)C6-Cm芳基，I)和C「Cg雜芳基，(v)雜芳基(d-C6烷基)，其中所述雜芳基(C「Ce烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)鹵素，B)C「Ce烷基，C)NH2，D)(CrC6烷基)氨基，E)二(CrC6烷基)氨基，F(xiàn))CrCe烷氧基，其中所述C「Ce烷氧基任選經(jīng)NH2、(C「Ce烷基)氨基或二(C「Ce烷基)氨基取代，G)C「C9雜環(huán)，H)C6-Cm芳基，1)和C「Cg雜芳基，(vi)-C(O)OH，(vii)鹵素，(viii)_NH2，48(ix)-NH(C「C6烷基)，(x)-N(CrC6烷基)(C「Ce烷基)，(xi)-N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)，(xii)-NHC(0)(C「C6烷基)，(xiii)-NHC(O)H，(xiv)_C(0)NH2，(xv)-C(0)NH(C「C6烷基)，(xvi)-C(0)N(C「Ce烷基)(C「(；烷基)，(xvii)-CN，(xviii)-0H，(xix)-0(C「C6烷基)，(xx)C6-Cm芳基，(xxi)C「C9雜芳基，(xxii)和C3_C8碳環(huán)；(k)7元到10元雙環(huán)雜環(huán)，任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代(i)C「C6烷基，(ii)(C「C6烷氧基)羰基，(iii)C「Cs?；?，(iv)(Ce-CM芳基)烷基，其中所述(Ce-CM芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)卣素，B)C「Ce烷基，C)NH2，D)(Q-Ce烷基)氨基，E)二(C「C6烷基)氨基，F(xiàn))CrC6烷氧基，其中所述C「Ce烷氧基任選經(jīng)NH2、(C「(；烷基)氨基或二(C「(;烷基)氨基取代，G)C「Cg雜環(huán)，H)C6-Cm芳基，I)和Q-Cg雜芳基，(v)雜芳基(C「Ce烷基)，其中所述雜芳基(C「Ce烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)卣素，B)C「C6烷基，C)NH2，D)(Q-Ce烷基)氨基，E)二(C「C6烷基)氨基，F(xiàn))C「C6烷氧基，其中所述C「C6烷氧基任選經(jīng)NH2、(C「C6烷基)氨基或二(C「C6烷基)氨基取代，G)C「C9雜環(huán)，H)C6-Cm芳基，I)和C「Cg雜芳基，(vi)-C(0)0H，(vii)卣素，(viii)_NH2，(ix)-NH(C「C6烷基)，(x)-N(C「Ce烷基)(C「Ce烷基)，(xi)-N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)，(xii)-NHC(0)(C「C6烷基)，(xiii)-NHC(O)H，(xiv)_C(0)NH2，(xv)-C(0)NH(C「C6烷基)，(xvi)-C(0)N(Q-Ce烷基)(C「Ce烷基)，(xvii)-CN，(xviii)-OH，(xix)-0(C「C6烷基)，(xx)C6-Cm芳基，(xxi)C「C9雜芳基，(xxii)和(:3-(:8碳環(huán)；(1)或含氮的7元到10元雙環(huán)雜環(huán)，其中所述含氮的3元到7元單環(huán)雜環(huán)的氮任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代(i)C「C6烷基，(ii)(C「C6烷氧基)羰基，(iii)C「Cs?；?，(iv)(C6_C14芳基)烷基，其中所述(C6_C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)卣素，B)C「C6烷基，C)NH2，D)(Q-Ce烷基)氨基，E)二(Q-Ce烷基)氨基，F(xiàn))CrC6烷氧基，其中所述C「Ce烷氧基任選經(jīng)NH2、(C「Ce烷基)氨基或二(C「Ce烷基)氨基取代，G)CrCg雜環(huán)，H)C6-Cm芳基，I)和CrCg雜芳基；(v)雜芳基(C「C6烷基)，其中所述雜芳基(C「C6烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)鹵素，B)C「C6烷基，C)NH2，D)(C「C6烷基)氨基，E)二(C「C6烷基)氨基，F(xiàn))C「C6烷氧基，其中所述C「C6烷氧基任選經(jīng)NH2、(C「C6烷基)氨基或二(C「C6焼基)氨基取代，G)C「C9雜環(huán)，H)C6_C14方基，I)和c「c9雜芳基，(vi)-C(0)0H，(vii)鹵素，(viii)-NH2，(ix)-NH(C「C6烷基)，(X)-N(CrC6烷基)(Q-Ce烷基)，(xi)-N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)，(xii)-NHC(O)(C「C6烷基)，(xiii)-NHC(O)H，(xiv)-C(0)NH2，(xv)-C(0)NH(C「C6烷基)，(xvi)-C(0)N(CrC6烷基)(C「Ce烷基)，(xvii)-CN，(xviii)-OH，(xix)-0(C「C6烷基)，(xx)C6_C14芳基，(XXi)CrC9雜芳基，(Xxii)和C3-Cs碳環(huán)；(m)C「C6羥烷基；(n)C「C6烷基羧基；(0)C「C6全氟烷基；(P)-S(0),-C「C6烷基；(q)或-S(0),-C6-Cm芳基；R4為氫、crc6烷基、c2-c1Q烯基、c2-c1Q炔基或(c6-c14芳基)烷基，其中所述C「Ce烷基、C2-C1Q烯基、C2-C1Q炔基和(C6-C14芳基)烷基可任選經(jīng)羥基、鹵素、-NH2或-CN取代，條件是取代基不與所述c2-c1Q烯基的雙鍵或所述c2-c1Q炔基的三鍵的碳連接；q為0、1或2;條件是R3與R4不可同時為未經(jīng)取代的C「Ce烷基；并且排除3-[6-(4-嗎啉基)-9H-嘌呤-2-基]-苯酚。在另一實施例中，&為N-嗎啉基。在一個實施例中，R2為任選經(jīng)1到3個如式lb中說明的取代基取代的C6_C14芳基。在一個實施例中，R2為任選經(jīng)1到3個如式lb中說明的取代基取代的C「C9雜芳基。在另一實施例中，R2為經(jīng)1到3個-NHC(0)NR12R12取代的C6_C14芳基。在另一實施例中，R2為經(jīng)1到3個NHC(0)R13取代的C6_C14芳基。在一個實施例中，R3為氫。在一個實施例中，R3為Q-Ce烷基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、_NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-0H、-0(C「C6烷基)、_C「C6烷基、-C(0)0H、-C(0)0C「C6烷基、-C(0)c「c6烷基、c6_c14芳基、c「c9雜芳基禾口c3_c8碳環(huán)。在一個實施例中，R3為C6_C14芳基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、_NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-0H、-0(C「C6烷基)、_C「C6烷基、-C(0)0H、-C(0)0C「C6烷基、-C(0)c「c6烷基、c6_c14芳基、c「c9雜芳基禾口c3_c8碳環(huán)。在一個實施例中，R3為Q-Q雜芳基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、_NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、_C「C6烷基、_C(0)OH、_C(0)0C「C6烷基、-C(O)Q-Ce烷基、c6-c14芳基、crc9雜芳基和c3-c8碳環(huán)。在一個實施例中，R3為-S(0)q-C「C6烷基。在一個實施例中，R3為-S(0)q_芳基。在一個實施例中，R3為3元到7元單環(huán)雜環(huán)，其任選經(jīng)1到3個如式lb中說明的取代基取代。在一個實施例中，13為7元到10元雙環(huán)雜環(huán)，其任選經(jīng)1到3個如式lb中說明的取代基取代。在一個實施例中，q為0。在一個實施例中，q為1。在一個實施例中，q為2。另一方面，本發(fā)明提供式Ic化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為(a)C廠Q。烯基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、CrQ雜芳基和C3-C8碳環(huán)，條件是所述取代基不與雙鍵的碳連接；(b)C廠Q。炔基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、CrC9雜芳基和C3-C8碳環(huán)，條件是所述取代基不與三鍵的碳連接；(c)C6-C14芳基，其任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C「C6烷基，(iii)C「Ce烷氧基，其任選經(jīng)C「Ce烷氧基取代，(iv)C「C6羥烷基，(V)C廠C6烯基，(vi)C2-C6炔基，(vii)C3-Cs碳環(huán)，(viii)C6_C14芳基，(ix)C「C9雜芳基，(x)C「C6全氟烷基-，(xi)羥基，(xii)NR12R12，(xiii)N02，(xiv)CN，(xv)C02H，(xvi)CH0，(xvii)C6_C14芳基_0_，(xviii)(C6-C14芳基)烷基-O-，其任選經(jīng)1到3個C「Ce烷氧基取代，(xix)-C(0)NR12R12，(xx)NHC(0)R13，(xxi)-NHC(0)NR12R12，(xxii)-NHC(0)0R13，(xxiii)-NH(S02)-(C「Ce烷基)，(xxiv)和-(S0》-(C「C6烷基);其中所述c6-c14芳基的相鄰碳原子上的任何兩個氫原子可經(jīng)亞烷基二氧基替換，以便所述亞烷基二氧基當(dāng)與其所連接的兩個碳原子連在一起時，形成含有兩個氧原子的5元到7元雜環(huán)；(d)或CrQ雜芳基，其任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C「C6烷基，(iii)C「Ce烷氧基，其任選經(jīng)C「Ce烷氧基取代，(iv)C「C6羥烷基，(V)C2-C6烯基，(vi)C2-C6炔基，(vii)C3-Cs碳環(huán)，(viii)C6_C14芳基，(ix)C「C9雜芳基，(x)C「C6全氟烷基-，(xi)羥基，(xii)NR12R12，(xiii)N02，(xiv)CN，(xv)C02H，(xvi)CHO，(xvii)C6_C14芳基_0_，(xviii)(C6-C14芳基)烷基-O-，其任選經(jīng)1到3個Q-Ce烷氧基取代，(xix)-C(0)NR12R12，(xx)NHC(0)R13，(xxi)-NHC(0)NR12R12，(xxii)-NHC(0)0R13，(xxiii)-NH(S02)-(C「Ce烷基)，(xxiv)和-(S0》-(C「C6烷基);其中所述雜芳基的相鄰碳原子上的任何兩個氫原子可經(jīng)亞烷基二氧基替換，以便所述亞烷基二氧基當(dāng)與其所連接的兩個碳原子連在一起時，形成含有兩個氧原子的5元到7元雜環(huán)；各R12各自獨立地為-H、_C「C6烷基、C「C6烷氧基、C6_C14芳基、C「C9雜芳基或_C3-C8碳環(huán)，或兩個R12基團當(dāng)與其所連接的氮連在一起時，可形成3元到7元含氮雜環(huán)，54其中所述雜環(huán)中至多兩個碳原子可經(jīng)_N(R8)-、-0-、-S-、-S(O)-或_S(0)2-替換；R13獨立地為-Q-Ce烷基、C6_C14芳基、CrC9雜芳基或_C3-C8碳環(huán)；R8為氫、Q-Ce烷基、C6_C14芳基或Q-Cg雜芳基；R3為(a)氫；(b)C「Ce烷基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「(；烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、Q-Q雜芳基和C3-C8碳環(huán)；(c)C廠Q。烯基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、CrQ雜芳基和C3-C8碳環(huán)，條件是所述取代基不與雙鍵的碳連接；(d)C廠Q。炔基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、CrC9雜芳基和C3-C8碳環(huán)，條件是所述取代基不與三鍵的碳連接；(e)Ce-CM芳基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、Q-Q雜芳基和C3-C8碳環(huán)；(f)CrCg雜芳基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、Q-Q雜芳基和C3-C8碳環(huán)；(g)CfCs碳環(huán)，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「(；烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、Q-Q雜芳基和C3-C8碳環(huán)；(h)雜環(huán)基(Q-Ce烷基)，任選經(jīng)(C6-C14芳基)烷基取代；(i)3元到7元單環(huán)雜環(huán)，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代(i)C「C6烷基，(ii)(C「C6烷氧基)羰基，(iii)C「Cs酰基，(iv)(Ce-CM芳基)烷基，其中所述(Ce-CM芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)卣素，B)C「C6烷基，C)NH2，D)(Q-Ce烷基)氨基，E)二(C「C6烷基)氨基，F(xiàn))CrC6烷氧基，其中所述C「Ce烷氧基任選經(jīng)NH2、(C「(；烷基)氨基或二(C「(;烷基)氨基取代，G)C「Cg雜環(huán)，H)C6-Cm芳基，I)和C「Cg雜芳基，(v)雜芳基(C「C6烷基)，其中所述雜芳基(C「C6烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)卣素，B)C「C6烷基，C)NH2，D)(Q-Ce烷基)氨基，E)二(C「C6烷基)氨基，F(xiàn))CrC6烷氧基，其中所述C「Ce烷氧基任選經(jīng)NH2、(C「(；烷基)氨基或二(C「(;烷基)氨基取代，G)CrCg雜環(huán)，H)C6-Cm芳基，I)和C「Cg雜芳基；(vi)-C(0)0H，(vii)卣素，(viii)_NH2，(ix)-NH(C「C6烷基)，(x)-N(C「Ce烷基)(C「Ce烷基)，(xi)-N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)，(xii)-NHC(0)(C「C6烷基)，(xiii)-NHC(O)H，(xiv)_C(0)NH2，(xv)-C(0)NH(C「C6烷基)，(xvi)-C(0)N(C「Ce烷基)(C「(；烷基)，(xvii)-CN，(xviii)-0H，(xix)-0(C「C6烷基)，56(xx)C6-Cm芳基，(xxi)C「C9雜芳基，(xxii)和C3_C8碳環(huán)；(j)含氮的3元到7元單環(huán)雜環(huán)，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代(i)C「C6烷基，(ii)(C「C6烷氧基)羰基，(iii)C「Cs?；?，(iv)(C6_C14芳基)烷基，其中所述(C6_C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)卣素，B)C「C6烷基，C)NH2，D)(Q-Ce烷基)氨基，E)二(C「C6烷基)氨基，F(xiàn))CrC6烷氧基，其中所述C「Ce烷氧基任選經(jīng)NH2、(C「Ce烷基)氨基或二(C「Ce烷基)氨基取代，G)C「C9雜環(huán)，H)C6-Cm芳基，I)和Q-Cg雜芳基，(v)雜芳基(d-C6烷基)，其中所述雜芳基(C「C6烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)卣素，B)C「C6烷基，C)NH2，D)(Q-Ce烷基)氨基，E)二(Q-Ce烷基)氨基，F(xiàn))CrC6烷氧基，其中所述C「Ce烷氧基任選經(jīng)NH2、(C「Ce烷基)氨基或二(C「Ce烷基)氨基取代，G)C「Cg雜環(huán)，H)C6-Cm芳基，I)和C「Cg雜芳基，(vi)-C(O)OH，(vii)卣素，(viii)_NH2，(ix)-NH(C「C6烷基)，(x)-N(Q-Ce烷基)(C「Ce烷基)，(xi)-N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)，(xii)-NHC(0)(C「Ce烷基)，(xv)-C(0)NH(C「Ce烷基)，(xvi)-C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)，(xvii)-CN，(xviii)-OH，(xix)-0(C「C6烷基)，(xx)C6-Cm芳基，(xxi)C「C9雜芳基，(xxii)和C3_C8碳環(huán)；(k)7元到10元雙環(huán)雜環(huán)，任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代(i)C「C6烷基，(ii)(C「C6烷氧基)羰基，(iii)C「Cs酰基，(iv)(C6_C14芳基)烷基，其中所述(C6_C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)卣素，B)C「Ce烷基，C)NH2，D)(Q-Ce烷基)氨基，E)二(C「C6烷基)氨基，F(xiàn))CrC6烷氧基，其中所述C「Ce烷氧基任選經(jīng)NH2、(C「(；烷基)氨基或二(C「(;烷基)氨基取代，G)C「C9雜環(huán)，H)C6-Cm芳基，I)和C「Cg雜芳基，(v)雜芳基(d-C6烷基)，其中所述雜芳基(C「Ce烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)卣素，B)C「Ce烷基，C)NH2，D)(CrC6烷基)氨基，E)二(CrC6烷基)氨基，F(xiàn))C「C6烷氧基，其中所述C「C6烷氧基任選經(jīng)NH2、(Q-C;烷基)氨基或二(Q-C;烷基)氨基取代，G)C「C9雜環(huán)，H)C6-Cm芳基，1)和C「Cg雜芳基，(vi)-C(O)OH，(vii)卣素，(viii)-NH2，(ix)-NH(C「C6烷基)，(x)-N(Q-Ce烷基)(C「Ce烷基)，(xi)-N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)，(xii)-NHC(0)(C「Ce烷基)，(xiii)-NHC(O)H，(xiv)-C(0)NH2，(xv)-C(0)NH(C「C6烷基)，(xvi)-C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)，(xvii)-CN，(xviii)-OH，(xix)-0(C「C6烷基)，(xx)C6-Cm芳基，(xxi)C「C9雜芳基，(xxii)和C3_C8碳環(huán)；(1)或含氮的7元到10元雙環(huán)雜環(huán)，其中所述含氮的3元到7元單環(huán)雜環(huán)的氮任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代(i)C「C6烷基，(ii)(C「C6烷氧基)羰基，(iii)C「Cs酰基，(iv)(Ce-CM芳基)烷基，其中所述(Ce-CM芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)卣素，B)C「Ce烷基，C)NH2，D)(Q-Ce烷基)氨基，E)二(C「C6烷基)氨基，F(xiàn))CrC6烷氧基，其中所述C「Ce烷氧基任選經(jīng)NH2、(C「(；烷基)氨基或二(C「(;烷基)氨基取代，G)CrCg雜環(huán)，H)C6-Cm芳基，I)和C「Cg雜芳基；(v)雜芳基(C「Ce烷基)，其中所述雜芳基(C「Ce烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)卣素，B)C「Ce烷基，C)NH2，D)(Q-Ce烷基)氨基，E)二(C「C6烷基)氨基，F(xiàn))C「C6烷氧基，其中所述C「C6烷氧基任選經(jīng)NH2、(C「C6烷基)氨基或二(C「C6烷基)氨基取代，G)CrCg雜環(huán)，H)C6-Cm芳基，I)和C「Cg雜芳基，(vi)-C(O)OH，(vii)卣素，(viii)-NH2，(ix)-NH(C「C6烷基)，(x)-N(C「Ce烷基)(C「Ce烷基)，(xi)-N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)，(xii)-NHC(0)(C「Ce烷基)，(xiii)-NHC(O)H，(xiv)-C(0)NH2，(xv)-C(0)NH(C「C6烷基)，(xvi)-C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)，(xvii)-CN，(xviii)-OH，(xix)-0(C「C6烷基)，(xx)C6-Cm芳基，(xxi)C「C9雜芳基，(xxii)和C3_C8碳環(huán)；(m)C「Ce羥烷基；(n)C「C6烷基羧基；(0)C「C6全氟烷基；(p)-S(0),-C「C6烷基；(q)或-S(0)q-C6_C14芳基；R4為氫、CrC6烷基、C2-C1Q烯基、C2-C1Q炔基或(C6_C14芳基)烷基，其中所述C「Ce烷基、C2_C1Q烯基、C2_C1Q炔基和(C6_C14芳基)烷基可任選經(jīng)羥基、鹵素、_NH2或-CN取代，條件是取代基不與所述C2-C1Q烯基的雙鍵或所述C2-C1Q炔基的三鍵的碳連接；q為0、l或2;條件是R3與R4不可同時為未經(jīng)取代的C「C6烷基；并且排除3-[6-(4-嗎啉基)_9H-嘌呤_2_基]-苯酚。在一個實施例中，&為N-嗎啉基。在一個實施例中，R2為任選經(jīng)1到3個如式Ic中說明的取代基取代的C6_C14芳基。在一個實施例中，R2為任選經(jīng)1到3個如式Ic中說明的取代基取代的C「C9雜芳基。在另一實施例中，R2為經(jīng)1到3個-NHC(0)NR12R12取代的C6_C14芳基。60在另一實施例中，R2為經(jīng)1到3個NHC(0)R13取代的C6_C14芳基。在一個實施例中，R3為氫。在一個實施例中，R3為Q-Ce烷基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、_NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-0H、-0(C「C6烷基)、_C「C6烷基、-C(0)0H、-C(0)0C「C6烷基、-C(0)c「c6烷基、c6_c14芳基、c「c9雜芳基禾口c3_c8碳環(huán)。在一個實施例中，R3為C6_C14芳基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、_NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-0H、-0(C「C6烷基)、_C「C6烷基、-C(0)0H、-C(0)0C「C6烷基、-C(0)c「c6烷基、c6_c14芳基、c「c9雜芳基禾口c3_c8碳環(huán)。在一個實施例中，R3為Q-Q雜芳基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、_NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、_C「C6烷基、_C(0)OH、_C(0)0C「C6烷基、-C(O)Q-Ce烷基、c6-c14芳基、crc9雜芳基和c3-c8碳環(huán)。在一個實施例中，R3為-S(0)q-C「C6烷基。在一個實施例中，R3為-S(0)q_芳基。在一個實施例中，R3為3元到7元單環(huán)雜環(huán)，其任選經(jīng)1到3個如式Ic中說明的取代基取代。在一個實施例中，13為7元到10元雙環(huán)雜環(huán)，其任選經(jīng)1到3個如式Ic中說明的取代基取代。在一個實施例中，q為0。在一個實施例中，q為1。在一個實施例中，q為2。另一方面，本發(fā)明提供式II化合物II和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中X!為-C(H)-或-N-;X2為-C(H)、-N-、-0-或-S(0)n_，條件是當(dāng)X2為_0_或_S(0)n_時，R9不存在；n為0、l或2;p為0、1、2、3、4或5，條件是當(dāng)p為0時，_N_與X工之間存在一個鍵，并且X工不可為-N-;12為(a)C廠Q。烯基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)OH、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、CrQ雜芳基和C3-C8碳環(huán)，條件是所述取代基不與雙鍵的碳連接；(b)C廠Q。炔基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)OH、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、CrC9雜芳基和C3-C8碳環(huán)，條件是所述取代基不與三鍵的碳連接；(c)C6_C14芳基，其任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C「C6烷基，(iii)CrC6烷氧基，其任選經(jīng)C「Ce烷氧基取代，(iv)C「C6羥烷基，(v)C2-C6烯基，(vi)C2-C6炔基，(vii)C3-Cs碳環(huán)，(viii)C6-CM芳基，(ix)C「Cg雜芳基，(x)C「Ce全氟烷基-，(xi)羥基，(xii)NR12R12，(xiii)N02，(xiv)CN，(xv)C02H，(xvi)CHO，(xvii)C6_C14芳基_0_，(xviii)(C6-C14芳基)烷基-O-，其任選經(jīng)1到3個C「Ce烷氧基取代，(xix)-C(0)NR12R12，(xx)NHC(0)R13，(xxi)-NHC(0)NR12R12，(xxii)-NHC(0)0R13，(xxiii)-NH(S02)-(C「Ce烷基)，(xxiv)和-(S02)-(C「C6烷基);其中所述c6-c14芳基的相鄰碳原子上的任何兩個氫原子可經(jīng)亞垸基二.氧基替換，以便所述亞垸基二氧基當(dāng)與其所連接的兩個碳原子連在一起時，形成含有兩個氧原子的5元到7元雜環(huán)；(d)或CrC9雜芳基，其任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C「C6烷基，(iii)Q-Ce烷氧基，其任選經(jīng)C「Ce烷氧基取代，(iv)C「C6羥烷基，(V)C廠C6烯基，(vi)C2-C6炔基，(vii)C3-Cs碳環(huán)，(viii)C6_C14芳基，(ix)C「Q雜芳基，(x)C「C6全氟烷基-，(xi)羥基，(xii)NR12R12，(xiii)N02，(xiv)CN，(xv)C02H，(xvi)CHO，(xvii)C6_C14芳基_0_，(xviii)(C6-C14芳基)烷基-O-，其任選經(jīng)1到3個C「Ce烷氧基取代，(xix)-C(0)NR12R12，(xx)NHC(0)R13，(xxi)-NHC(0)NR12R12，(xxii)_NHC(0)0R13，(xxiii)-NH(S02)-(C「C6烷基)，(xxiv)和_(S02)_(C「C6烷基);其中所述CrQ雜芳基的相鄰碳原子上的任何兩個氫原子可經(jīng)亞烷基二氧基替換，以便所述亞烷基二氧基當(dāng)與其所連接的兩個碳原子連在一起時，形成含有兩個氧原子的5元到7元雜環(huán)；各R12各自獨立地為_H、-C「C6烷基、C「C6烷氧基、C6_C14芳基、C「C9雜芳基或_C3-C8碳環(huán)，或兩個R12基團當(dāng)與其所連接的氮連在一起時，可形成3元到7元含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中至多兩個碳原子可經(jīng)_N(R8)-、-0-、-S-、-S(O)-或-S(0)2-替換；R13獨立地為-Q-Ce烷基、C6_C14芳基、CrC9雜芳基或_C3_C8碳環(huán)；R8為氫、Q-Ce烷基、C6_C14芳基或CfCg雜芳基；R4為氫、CrC6烷基、C2-C1Q烯基、C2-C1Q炔基或(C6_C14芳基)烷基，其中所述C「Ce烷基、C2_C1Q烯基、C2_C1Q炔基和(C6_C14芳基)烷基可任選經(jīng)羥基、鹵素、_NH2或-CN取代，條件是取代基不與所述C2-C1Q烯基的雙鍵或所述C2-C1Q炔基的三鍵的碳連接；R9為(a)氫；(b)C「C6烷基；(c)(C「C6烷氧基)羰基；(d)C「C8酰基；(e)(C6_C14芳基)烷基，其中所述(C6_C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C「Ce烷基，(iii)NH2，(iv)(Q-Ce烷基)氨基，(v)二(C「C6烷基)氨基，(vi)CrC6烷氧基，其中所述C「Ce烷氧基任選經(jīng)NH2、(C「(；烷基)氨基或二(C「(;烷基)氨基取代，(vii)C「C9雜環(huán)，(viii)C6-CM芳基，(ix)和C「Cg雜芳基；(f)雜芳基(C「C6烷基)，其中所述雜芳基(C「C6烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)卣素，(ii)C「Ce烷基，(iii)NH2，(iv)(Q-Ce烷基)氨基，(v)二(C「C6烷基)氨基，(vi)CfCe烷氧基，其中所述C「Ce烷氧基任選經(jīng)NH2、(C「(；烷基)氨基或二(C「C,烷基)氨基取代，(vii)C「c9雜環(huán)，(viii)C6-C14芳基，(ix)和C「C9雜芳基;(g)-C(0)OH;(h)鹵素；(i)_NH2;(j)-NH(C「<:6烷基);(k)-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)；(1)-N(C!-Cs烷基)C(0)(C「C6烷基)；(m)-NHC(0)(C「Ce烷基)；(n)-NHC(O)H;(o)-C(0)NH2;(p)-C(0)NH(C「(]6烷基);(q)-C(0)N烷基)(C「C6烷基)；(r)-CN;(s)-OH;(t)-0(C「(]6烷基)；(u)C6-C14芳基；(v)C「Cg雜芳基；(w)或C3-Cs碳環(huán)。在一個實施佟在一個實施f歹基。在另一實施佟在另一實施《歹在一個實施f歹在一個實施〈歹在一個實施仔在一些實施侈在一個實施f歹在-些實施仿在一個實施〈歹在一些實施仿u(a)C「(V烷基，(b)(C,-C6烷氧基)羰基；(c)C「Cs酰基，(d)(C6_C14芳基)烷基，其中所述(C6_C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨中，R2為任選經(jīng)1到3個如式II中說明的取代基取代的C6_C14芳基。中，R2為任選經(jīng)1到3個如式II中說明的取代基取代的Q-Q雜芳中，R2為經(jīng)1到3個-NHC(0)NR12R12取代的C6-C14芳基。中，R2為經(jīng)1到3個NHC(0)R13取代的C6-C14芳基。中，&為氫。中，Xi為-N-。中，Xi為-C(H)-。中，X,為-C(H)-并且X2為-N-。中，&為-0-，并且Rg不存在。中，P為0。中，P為1。中，R。為65立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C「(V烷基，(iii)叫，(iv)(C「Cs垸基)氨基，(v)二(C「C6烷基)氨基，(vi)Q-Ce烷氧基，其中所述C「Ce烷氧基任選經(jīng)NH2、(C「(；烷基)氨基或二(C「C(烷基)氨基取代，(vii)C「C9雜環(huán)，(viii)C6-C14芳基，(ix)禾卩C「C9雜芳基；(e)雜芳基(Q-Ce烷基)，其中所述雜芳基C6烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C「C6垸基，(iii)NH2，(iv)(C「C6烷基)氨基，(v)二(C「C6烷基)氨基，(vi)CrC6烷氧基，其中所述C「Ce烷氧基任選經(jīng)NH2、(C「(；烷基)氨基或二(C「C,烷基)氨基取代，(vii)C「Cg雜環(huán)，(viii)C6_C14方基，(ix)和C「C9雜芳基；(f)-C(0)OH;(g)鹵素；(h)-NH2;(i)-NH(C「Ce烷基);(j)-N(C「Ce烷基)(C「Ce烷基)；(k)-N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基);(1)-NHC(0)(C「C6烷基);(m)-NHC(0)H;(n)-C(0)NH2;(。)-C(0)NH(C「C6烷基);(p)-C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基);(q)-CN;(r)-OH;(s)-0(C「C6烷基)；(t)C6-C14芳基；(u)C「C9雜芳基；(v)或C3-Cs碳環(huán)。另一方面，本發(fā)明提供式IIa化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4為氫、CrC6烷基、C2-C1Q烯基、C廠C!。炔基或(C6_C14芳基)烷基，其中所述C「Ce烷基、C2_C1Q烯基、C2-C1Q炔基和(C6_C14芳基)烷基可任選經(jīng)羥基、鹵素、_NH2或-CN取代，條件是取代基不與所述c2-c1Q烯基的雙鍵或所述C2-C1Q炔基的三鍵的碳連接；R9為(a)氫；(b)C「Ce烷基，(c)(d-C6烷氧基)羰基；(d)C「C8?；?e)(C6_C14芳基)烷基，其中所述(C6_C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C「Ce烷基，(iii)NH2，(iv)(Q-Ce烷基)氨基，(v)二(Q-Ce烷基)氨基，(vi)CrC6烷氧基，其中所述C「Ce烷氧基任選經(jīng)NH2、(C「Ce烷基)氨基或二(Q-Ce垸基)氨基取代，(vii)C「C9雜環(huán)，(viii)C6-Cu芳基，(ix)和C「Cg雜芳基；(f)雜芳基(d-Ce烷基)，其中所述雜芳基(CrC6烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C「(V烷基，(iii)NH2，(iv)(C「C6烷基)氨基，(v)二(C「C6烷基)氨基，(vi)C6烷氧基，其中所述Q-Ce烷氧基任選經(jīng)NH2、(C「(；烷基)氨基或二(C「C(烷基)氨基取代，(vii)C「C9雜環(huán)，(viii)C6-C14芳基，(ix)和CrC9雜芳基;(g)-C(0)OH;(h)卣素；(i)-NH2;(j)-朋(C「<:6烷基);(k)-N(C「C6烷基)(C「Ce烷基)；(1)-N(CrC3烷基)C(0)(C「C6烷基)；(m)-NHC(0)(C「Ce烷基)；(n)-NHC(0)H;(o)-C(0)NH2;(p)-C(0)NH(C「C6烷基);(q)-C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基);(r)-CN;(s)-OH;(t)-0(C「Ce烷基);(u)C6-C14芳基；(v)CrCg雜芳基；(w)或C3_C8碳環(huán)；各X3獨立地為_N-、-C(H)_、-C((CH2)W_0H)_或_C(C(0)H)-;w為0、1、2、3、4或5;Ru為(a)卣素；(b)C「Cs烷基；(c)C「C6烷氧基，其任選經(jīng)C「Ce烷氧基取代；(d)C「C6羥烷基；(e)C2-C6烯基；(f)C2-<:6炔基；(g)CfC8碳環(huán)；(h)Ce-C!4芳基；(i)C「C9雜芳基；(j)c「<:6全氟烷基-;(k)羥基；68在--些實施例中，個X3為-C(H)-。在--些實施例中，乂3為-C(C(O)H)-。在--些實施例中，i為氫。在-一些實施例中，!為羥基。在-一些實施例中，!為-NR12R12。在-一些實施例中，&i為-NHC(0)NR12R12。在-一些實施例中，&i為-NHC(0)0R13。在-一些實施例中，2為氫。在-一些實施例中，2為C「C6焼基。在-一些實施例中，&2為C6-C14方基。在-一些實施例中，3為c「C6焼基。另一方面，本發(fā)明提供式lib化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>lib和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4為氫、CrC6烷基、C2-Q。烯基、C2-C1Q炔基或(C6-C14芳基)烷基，其中所述C「C6烷基、C廠Q。烯基、C2_C1Q炔基和(C6-C14芳基)烷基可任選經(jīng)羥基、鹵素、_NH2或-CN取代，條件是取代基不與所述c2-c1Q烯基的雙鍵或所述C2-C1Q炔基的三鍵的碳連接；R9為(a)氫；(b)C「C6烷基，(c)(C「C6烷氧基)羰基；(d)C「C8?；?；(e)(C6_C14芳基)烷基，其中所述(C6_C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C「C6烷基，(iii)NH2，(iv)(C「C6烷基)氨基，(v)二(C「C6烷基)氨基，(vi)CrC6烷氧基，其中所述Q-Ce烷氧基任選經(jīng)NH2、烷基)氨基或二烷基)氨基取代，(vii)C「C9雜環(huán)，(viii)C6-C14芳基，(ix)和C「Cg雜芳基;(f)雜芳基(d-C6烷基)，其中所述雜芳基(CrC6烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C「Ce烷基，(iii)NH2，(iv)(C「C6烷基)氨基，34/90頁(v)二(C「C6烷基)氨基，(vi)CrC6烷氧基，其中所述C「Ce烷氧基任選經(jīng)NH2、(C「Ce烷基)氨基或二(C「C(烷基)氨基取代，(vii)C「Cg雜環(huán)，(viii)C6-C14芳基，(ix)和C「Cg雜芳基；(g)-C(0)0H;(h)鹵素；(i)-NH2;(j)-NH(C「C6烷基)；(k)-N(C「C6烷基)(C「C6烷基);(1)-N(C「C3烷基)C(0)(C「Ce烷基)；(m)-NHC(0)(C「C6烷基)；(n)-NHC(0)H;(o)-C(0)NH2;(p)-C(0)NH(C「C6烷基);(q)-C(0)N(C「Ce烷基)(C「(；烷基)；(r)-CN;(s)-OH;(t)-0(C「C6烷基);(U)C6-Cm芳基；(v)C「C9雜芳基；(w)或C3-C8碳環(huán)；X3為-N-或-C(H)-；Ru為(a)鹵素，(b)C「Ce烷基，(c)CrC6烷氧基，其任選經(jīng)C「Ce烷氧基取代，(d)C「C6羥烷基，(e)C2-C6烯基，(f)C2-C6炔基，(g)C3-Cs碳環(huán)，(h)C6-。14芳基，(i)C「C9雜芳基，(j)C「C6全氟烷基-，(k)羥基，(1)NR12R12，(m)N02，(n)-CN，(o)C02H，(p)CHO，(q)C6-Cw芳基-0-，(r)(C6_C14芳基)烷基_0_，其任選經(jīng)1到3個烷氧基取代，(s)-C(0)NR12R12，(t)NHC(0)R13，(u)-NHC(0)NR12R12，(v)_NHC(0)OR13，(w)-NH(S02)-(C「C6烷基)，(x)或-(S02)_(C「C6烷基);各R12各自獨立地為-H、-C「C6烷基、C「C6烷氧基、C6_C14芳基、C「C9雜芳基或_C3-C8碳環(huán)，或兩個R12基團當(dāng)與其所連接的氮連在一起時，可形成3元到7元含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中至多兩個碳原子可經(jīng)_N(R8)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(0)2-替換；R13獨立地為-Q-Ce烷基、C6_C14芳基、CrC9雜芳基或_C3-C8碳環(huán)；R8為氫、Q-Ce烷基、C6_C14芳基或CfCg雜芳基。在一個實施例中，R4為氫。在一些實施例中，R9為C「Ce烷基。在一些實施例中，R9為(CrC6烷氧基)羰基。在一些實施例中，R9為Q-Cs酰基。在一些實施例中，R9為(C6_C14芳基)烷基，其中所述(C6_C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個如式lib中說明的取代基取代。在一些實施例中，R9為雜芳基(C「Ce烷基)，其中所述雜芳基(C「Ce烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個如式lib中說明的取代基取代。在一些實施例中在其它實施例中，在一些實施例中在一些實施例中在一些實施例中在一些實施例中在一些實施例中在一些實施例中在一些實施例中在一些實施例中在一些實施例中其它說明性式lib化合物如下所述X3為-N-。A為-C(H)-。Rn為氫。Rn為羥基。U-NR12R12。Rn為-NHC(0)NR12R12。Rn為-NHC(0)0R13。一個&2為氫。一個RJC「C6烷基。一個&2為(:6-(:14芳基。&3為一個CrC6烷基。<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>支鏈，但不包括取代基的碳原子，諸如烷氧基取代基等。"?；?是指與直鏈、支鏈或環(huán)狀構(gòu)型或者其組合中包含氫原子或1到8個碳原子的部分鍵結(jié)的羰基，所述部分通過羰基官能團連接到母體結(jié)構(gòu)。所述部分可為飽和或不飽和、脂肪族或芳香族碳環(huán)或雜環(huán)。C「C8?；膶嵗ㄒ阴；?、丙烯?；?、苯甲?；?、煙堿?；悷焿A基N-氧化物、丙酰基-、異丁?；鵢、草?；鵢等。?；晌唇?jīng)取代或經(jīng)以下一個或多個基團取代鹵素、_NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-N(C「C3烷基)C(O)(C「C6烷基)、-NHC(O)(C「C6烷基)、-NHC(O)H、_C(0)NH2、-C(0)NH(C「C6烷基)、-C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、羥基、C「C6烷氧基、C「Ce烷基、-C(0)0H、-C(0)0(CrC6烷基)、-C(0)(C「Ce烷基)、C6-C14芳基、C「C9雜芳基或C3-C8環(huán)烷基。"(烷氧基)羰基"是指基團烷基-0-C(0)-。(烷氧基)羰基可未經(jīng)取代或經(jīng)以下一個或多個基團取代鹵素、羥基、_NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(CrC6烷基)(C「C6烷基)、-N(C「C3烷基)C(0)(C「Ce烷基)、-NHC(0)(C「Ce烷基)、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-C(0)NH(C「C6烷基)、-C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、C「(；烷氧基、_C(0)0H、_C(0)0(CrC6烷基)、-C(0)(CrC6烷基)、C6-C14芳基、CrC9雜芳基、C3-C8環(huán)烷基、鹵烷基-、氨基烷基_、-OC(O)(Q-Ce烷基)、C「C6羧酰胺基烷基-或_N02。例示性(C「C6烷氧基)羰基包括(但不限于)CH3-0-C(0)-、CH3CH2-0-C(0)-、CH3CH2CH2-0_C(0)-、(CH3)2CH_0-C(0)-和CH3CH2CH2CH2_0-C(O)-。"烷基"是指含有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烴鏈。舉例來說，C「Q。指示所述基團中可具有1到10個(包括邊界在內(nèi))碳原子。在未指定任何數(shù)量的情況下，"烷基"為具有1到6個(包括邊界在內(nèi))碳原子的鏈(直鏈或支鏈)。"d-C3烷基"是指含有1到3個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。CrC3烷基的實例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基和異丙基。"d-C4烷基"是指含有1到4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。CrC4烷基的實例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基。"d-C5烷基"是指含有1到4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。CrC5烷基的實例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基、異戊基和新戊基。"d-C8烷基"是指含有1到8個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。CrC8烷基的實例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基、異戊基、新戊基、異己基、異庚基和異辛基。"d-C9烷基"是指含有1到9個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。CrC9烷基的實例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基、異戊基、新戊基、異己基、異庚基、異辛基和異壬基。"d-Q。烷基"是指含有1到10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。C「Q。烷基的實例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基、異戊基、新戊基、異己基、異庚基、異辛基、異壬基和異癸基。"C2_C6烯基"是指含有2到6個碳原子和至少一個雙鍵的直鏈或支鏈不飽和烴。C廠Ce烯基的實例包括(但不限于)乙烯、丙烯、l-丁烯、2-丁烯、異丁烯、仲丁烯、l-戊烯、2_戊烯、異戊烯、1_己烯、2_己烯、3_己烯和異己烯。"C廠Q。烯基"是指含有2到10個碳原子和至少一個雙鍵的直鏈或支鏈不飽和烴。C廠Q。烯基的實例包括(但不限于)乙烯、丙烯、l-丁烯、2-丁烯、異丁烯、仲丁烯、l-戊烯、2-戊烯、異戊烯、1_己烯、2-己烯、3_己烯、異己烯、l-庚烯、2-庚烯、3-庚烯、l-辛烯、2-辛烯、3-辛烯、4-辛烯、1-壬烯、2-壬烯、3-壬烯、4-壬烯、1-癸烯、2-癸烯、3-癸烯、4_癸烯和5-癸烯。"C廠Q。炔基"是指含有2到10個碳原子和至少一個三鍵的直鏈或支鏈不飽和烴。C廠Q。炔基的實例包括(但不限于)乙炔、丙炔、l-丁炔、2-丁炔、異丁炔、仲丁炔、l-戊炔、2-戊炔、異戊炔、1_己炔、2-己炔、3-己炔、異己炔、l-庚炔、2-庚炔、3-庚炔、l-辛炔、2-辛炔、3_辛炔、4-辛炔、1-壬炔、2-壬炔、3-壬炔、4-壬炔、1-癸炔、2-癸炔、3-癸炔、4_癸炔和5-癸炔。"C3_C6炔基"是指含有3到6個碳原子和至少一個三鍵的直鏈或支鏈不飽和烴。CfCe炔基的實例包括(但不限于)丙炔、l-丁炔、2-丁炔、異丁炔、仲丁炔、l-戊炔、2-戊炔、異戊炔、1-己炔、2_己炔、3-己炔和異己炔。"d-C4亞烷基"是指一個氫原子經(jīng)一個鍵替換的Q-Q烷基。CrC4亞烷基的實例包括_CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和_CH2CH2CH2CH2-。"d-C5亞烷基"是指一個氫原子經(jīng)一個鍵替換的C「Cs烷基。CrC4亞烷基的實例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-且Q-Q亞烷基的實例包括-CH2-、-CH2CH2-、_CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-。"C3-C6亞烷基"是指含有3到6個碳原子和至少一個雙鍵的直鏈或支鏈不飽和烴。C3-C6亞烷基的實例包括(但不限于)伸丙基、l-伸丁基、2-伸丁基、異伸丁基、仲伸丁基、1_伸戊基、2-伸戊基、異伸戊基、1_伸己基、2-伸己基、3-伸己基和異伸己基。"烷基羧基"是指經(jīng)由羧基(C(0)-0-)官能團的氧原子連接到母體結(jié)構(gòu)的上文所定義的烷基。實例包括乙酰氧基、乙基羧基、丙基羧基和異戊基羧基。"烷基鹵基"是指一個或多個氫原子經(jīng)-F、-Cl、-Br或-I替換的如上文所定義的CrC5烷基。烷基鹵基的代表性實例包括(但不限于)_CH2F、-CCl3、-CF3、-CH2Cl、-CH2CH2Br、-CH2CH2I、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH(Br)CH3、_CH2CH(CI)CH2CH3、-CH(F)CH2CH3和_C(CH3)2(CH2C1)。"(烷基)氨基-"是指氮原子連接到如上文所定義的烷基的-NH基團。(C「Ce烷基)氨基的代表性實例包括(但不限于)_NHCH3、-NHCH2CH3、_NHCH2CH2CH3、_NHCH2CH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH(CH3)2、-NHCH(CH3)CH2CH3和-NH-C(CH3)3。(烷基)氨基可未經(jīng)取代或經(jīng)以下一個或多個基團取代鹵素、_NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「(；烷基)、-N(C「C3烷基)C(0)(C「Ce烷基)、-NHC(0)(C「Ce烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「Ce烷基)、-C(0)N(C「Ce烷基)(C「Ce烷基)、-CN、羥基、C「Ce烷氧基、C「Ce烷基、-C(0)0H、-C(0)0(C「C6烷基)、-C(0)(C「C6烷基)、C6-C14芳基、C「C9雜芳基、C3-C8環(huán)烷基、C「C6鹵烷基、C「Ce氨基烷基_、-0C(0)(C「Ce烷基)、C「Ce羧酰胺基烷基_或_N02。"氨基烷基"是指一個或多個氫原子經(jīng)_NH2替換的如上文所定義的烷基。CrC6氨基烷基_的代表性實例包括(但不限于)_CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(NH2)CH3、-CH2CH(NH2)CH2CH3、_CH(NH2)CH2CH3和C(CH3)2(CH2NH2)、_CH2CH2CH2CH2CH2NH2和-CH2CH2CH(NH2)CH2CH3。氨基烷基可未經(jīng)取代或經(jīng)以下一個或多個基團取代C「Ce烷氧基、C6_C14芳基、C「C9雜芳基、C3_C8環(huán)烷基禾口C「C6烷基。"二(烷基)氨基-"是指與兩個如上文所定義的烷基連接的氮原子?？瑟毩⒌剡x擇各烷基。二(烷基)氨基-的代表性實例包括(但不限于)_N(CH3)2、-N(CH2CH3)(CH3)、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、_N(CH2CH2CH2CH3)2、_N(CH(CH3)2)2、_N(CH(CH3)2)(CH3)、_N(CH2CH(CH3)2)2、-NH(CH(CH3)CH2CH3)2、_N(C(CH3)3)2、_N(C(CH3)3)(CH3)和_N(CH3)(CH2CH3)。氮原子上的兩個烷基當(dāng)與其所連接的氮連在一起時，可形成3元到7元含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中至多兩個碳原子可經(jīng)_N(R)-、-0-或-S(0)p-替換。R為氫、C「Ce烷基、CfC8環(huán)烷基、(:6-(:14芳基、Q-Q雜芳基、C「Ce氨基烷基-或芳基氨基。變量p為0、1或2。"芳基"是指苯基或吡啶基。芳基的實例包括(但不限于)苯基、N-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。芳基可未經(jīng)取代或經(jīng)以下一個或多個基團取代-C「Cs烷基、卣基、_烷基卣基、羥基、-Q-Cs烷基羥基、_NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-COOH、-C(O)0-(CrC5烷基)、-0C(0)-(C「Cs烷基)、-N-酰胺基烷基、-C(0)NH2、-羧酰胺基烷基或_N02。"芳基烷基"是指一個氫原子經(jīng)如上文所定義的C「Cs烷基替換的如上文所定義的芳基。芳基烷基的代表性實例包括(但不限于)2_甲基苯基、3_甲基苯基、4_甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、3-丙基苯基、4-丙基苯基、2-丁基苯基、3-丁基苯基、4-丁基苯基、2-戊基苯基、3-戊基苯基、4-戊基苯基、2-異丙基苯基、3-異丙基苯基、4-異丙基苯基、2-異丁基苯基、3-異丁基苯基、4-異丁基苯基、2-仲丁基苯基、3-仲丁基苯基、4-仲丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基和4-叔丁基苯基。"芳基酰胺基"是指一個氫原子經(jīng)一個或多個-C(0)M^基團替換的如上文所定義的芳基。芳基酰胺基的代表性實例包括2-C(0)NH2-苯基、3-C(0)NH廠苯基、4-C(0)NH2-苯基、2-(:(0)朋2-妣啶基、3-(:(0)朋2-妣啶基和4_C(0)NH2-妣啶基。"(芳基)烷基"是指一個或多個氫原子經(jīng)如上文所定義的C6_C14芳基替換的如上文所定義的烷基。(Ce-CM芳基)烷基部分包括苯甲基、l-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、l-萘基甲基、2-萘基甲基等。(芳基)烷基可未經(jīng)取代或經(jīng)以下一個或多個基團取代鹵素、_朋2、羥基、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「Ce烷基)、-N(C「C3烷基)C(O)(C「C6烷基)、-NHC(O)(C「C6烷基)、-NHC(O)H、_C(0)NH2、-C(0)NH(C「C6烷基)、-C(0)N(C「Ce烷基)(C「Ce烷基)、-CN、羥基、-0(C「Ce烷基)、C「Ce烷基、-C(0)0H、-C(0)0(C「Ce烷基)、-C(0)(C「Ce烷基)、C6-C14芳基、C「C9雜芳基、C3-C8環(huán)烷基、鹵烷基_、氨基烷基_、-OC(0)(C「Ce烷基)、C「Ce羧酰胺基烷基-或_N02。"烷基雜環(huán)"是指一個氫原子經(jīng)雜環(huán)取代的如上文所定義的C「C5烷基。烷基雜環(huán)基的代表性實例包括(但不限于)_CH2CH2-嗎啉、_CH2CH2-哌啶、-CH2CH2CH2-嗎啉和-CH2CH2CH2-咪唑。"烷基酰胺基"是指一個氫原子經(jīng)_C(0)NH2取代的如上文所定義的C「Cs烷基。烷基酰胺基的代表性實例包括(但不限于)_CH2C(0)NH2、-CH2CH2C(0)NH2、_CH2CH2CH2C(0)NH2、-CH2CH2CH2CH2C(0)NH2、_CH2CH2CH2CH2CH2C(0)NH2、_CH2CH(C(0)NH2)CH3、_CH2CH(C(0)NH2)CH2CH3、-CH(C(0)NH2)CH2CH3禾口_C(CH3)2CH2C(0)NH2。"烷醇"是指一個氫原子經(jīng)羥基取代的如上文所定義的Q-Cs烷基。烷醇基的代表性實例包括(但不限于)_CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、_CH2CH2CH2CH2CH20H、-CH2CH(OH)CH3、_CH2CH(OH)CH2CH3、-CH(OH)CH2CH3和_C(CH3)2CH20H。"烷基羧基"是指一個氫原子經(jīng)-C00H基團取代的如上文所定義的C「C5烷基。烷基羧基的代表性實例包括(但不限于)_CH2COOH、-CH2CH2COOH、_CH2CH2CH2COOH、_CH2CH2CH2CH2COOH、-CH2CH(COOH)CH3、_CH2CH2CH2CH2CH2COOH、_CH2CH(COOH)CH2CH3、-CH(COOH)CH2CH3和-C(CH3)2CH2COOH。"N-酰胺基烷基"是指羰基碳原子連接到如上文所定義的C「Cs烷基的-NHC(0)-基團。N-酰胺基烷基的代表性實例包括(但不限于)-NHC(0)CH3、-NHC(0)CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH3、-NHC(0)CH2CH2CH2CH3、-NHC(0)CH2CH2CH2CH2CH3、-NHC(0)CH(CH3)2、-NHC(0)CH2CH(CH3)2、-NHC(0)CH(CH3)CH2CH3、-NHC(0)_C(CH3)3和-NHC(0)CH2C(CH3)3。"羧酰胺基烷基"是指氮原子連接到如上文所定義的C「C5烷基的-C(0)NH-基團。羧酰胺基烷基的代表性實例包括(但不限于)-C(0)NHCH3、-C(0)NHCH2CH3、-C(0)NHCH2CH2CH3、C(0)NHCH2CH2CH2CH3、_C(0)NHCH2CH2CH2CH2CH3、_C(0)NHCH(CH3)2、_C(0)NHCH2CH(CH3)2、-C(0)NHCH(CH3)CH2CH3、_C(0)NH-C(CH3)3和_C(0)NHCH2C(CH3)3。"C3_C8碳環(huán)"為含有3到8個碳原子的非芳香族飽和烴環(huán)。C3_C8碳環(huán)的代表性實例包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。CfCs碳環(huán)可未經(jīng)取代或獨立地經(jīng)以下一個或多個基團取代-Q-Cs烷基、鹵基、_烷基鹵基、羥基、-O-Q-Cs烷基、-nh2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-cooh、-(:(0)0-((:1-(:5烷基)、-oc(o)-(c「C5烷基)、-N-酰胺基烷基、-C(0)NH2、-羧酰胺基烷基或_N02。"鹵基"或鹵素為_F、-Cl、-Br或-I。"雜芳基"是指含有4到10個原子和至少一個雜原子的單環(huán)和雙環(huán)芳香族基團。術(shù)語雜芳基中使用的雜原子是指氧、硫和氮原子。單環(huán)雜芳基的實例包括(但不限于)噁嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、四唑基、異噁唑基、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、噁唑基、噻唑基、噻吩基、妣唑基、三唑基和嘧啶基。雙環(huán)雜芳基的實例包括(但不限于)苯并咪唑基、噴哚基、異喹啉基、噴唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、苯并異噁唑基、6，8-二氫-5H-咪唑并[2，l-c][1，4]噁嗪-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、異噴哚基和噴唑基。"雜芳基(烷基)"是指一個或多個氫原子經(jīng)如上文所定義的雜芳基替換的如上文所定義的烷基。雜芳基(C「Ce烷基)包括2-吡啶基甲基、2-噻吩基乙基、3-吡啶基丙基、2-喹啉基甲基、2-噴哚基甲基等。雜芳基(烷基)可未經(jīng)取代或經(jīng)以下一個或多個基團取代鹵素、_NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(CrC6烷基)、-CN、羥基、-0(C「Ce烷基)、CrC6烷基、-C(0)0H、_C(0)0(CrC6烷基)、_C(0)(CrC6烷基)、單環(huán)C「Ce雜環(huán)、C6-C14芳基、C「Q雜芳基或C3-C8環(huán)烷基。術(shù)語"N-嗎啉基"是指結(jié)構(gòu)A:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>其中嗎啉基8個氫原子中任一個或多個可獨立地經(jīng)C「Ce烷基、C廠Ce烯基、C廠Ce炔基、CrC3烷氧基、CrC3?；-Q烷基羧基、-OH、(C「Ce烷基)氨基、鹵素、=0或-CN取代。如本文所使用，術(shù)語"雜原子"表示硫、氮或氧原子。"雜環(huán)基(烷基)"是指一個或多個氫原子經(jīng)雜環(huán)基替換的如上文所定義的烷基。雜環(huán)基(C「Ce烷基)部分包括l-哌嗪基乙基、4-嗎啉基丙基、6-哌嗪基己基等。雜環(huán)基(烷基)可未經(jīng)取代或經(jīng)以下一個或多個基團取代鹵素、_NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「Ce烷基)、-N(CrC3烷基)C(0)(C「Ce烷基)、-NHC(0)(CrC6烷基)、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-C(0)NH(C「C6烷基)、-C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、羥基、-0(C「C6烷基)、CrC6烷基、-C(0)0H、-C(0)0(C「C6烷基)、-c(o)(c「c6烷基)、單環(huán)crc6雜環(huán)丄6-(:14芳基、CfCg雜芳基或C3_C8環(huán)烷基。"羥烷基-"是指一個或多個氫原子經(jīng)羥基替換的如上文所定義的烷基。C「Ce羥烷基-部分的實例例如包括_CH20H、-CH2CH20H、_CH2CH2CH20H、_CH2CH(OH)CH20H、_CH2CH(OH)CH3、-CH(CH3)CH20H和高級同系物。"全氟烷基是指具有兩個或兩個以上氟原子的直鏈或支鏈烴。C「Ce全氟烷基_的實例包括CF3、CH2CF3、CF2CF3和CH(CF3)2。"3元到7元單環(huán)雜環(huán)"是指1到4個環(huán)碳原子獨立地經(jīng)N、0或S原子替換的單環(huán)3元到7元非芳香族單環(huán)環(huán)烷基。3元到7元單環(huán)雜環(huán)基團的代表性實例包括(但不限于)嗎啉基、氮丙啶、環(huán)氧乙烷、環(huán)硫乙烷、吡咯啉、吡咯烷、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫噻吩、四氫噻吩、二硫戊環(huán)、哌啶、四氫吡喃、吡喃、噻烷、thiine、哌嗪、噁嗪、噻嗪、二噻烷、二噁烷、四氫喹啉和四氫異喹啉。"含氮的3元到7元單環(huán)雜環(huán)"是指一個環(huán)碳原子經(jīng)氮原子替換且剩余0到4個環(huán)碳原子可獨立地經(jīng)N、0或S原子替換的單環(huán)3元到7元非芳香族單環(huán)環(huán)烷基。含氮的3元到7元單環(huán)雜環(huán)的代表性實例包括(但不限于)哌啶基、哌嗪基、氮丙啶、吡咯啉、吡咯烷、噁嗪、噻嗪和嗎啉基。在一個實施例中，含氮的3元到7元單環(huán)雜環(huán)經(jīng)至多3個獨立地選自以下的基團取代-C「Cs烷基、-鹵基、-鹵基取代的C「Cs烷基、羥基、-O-CfCs烷基、-N(Ra)2、-COOH、-C(0)0-(C「C5烷基)、-OC(0)-(C「C5烷基)、-C(0)NH2或-N02，其中Ra在每次出現(xiàn)時獨立地為_H、_苯甲基或-Q-Q。烷基。"7元到10元雙環(huán)雜環(huán)"是指1到4個環(huán)碳原子獨立地經(jīng)N、0或S原子替換的雙環(huán)7元到10元非芳香族雙環(huán)環(huán)烷基。7元到10元雙環(huán)雜環(huán)基團的代表性實例包括(但不限于)氮雜雙環(huán)辛烯、四氫喹啉、四氫異喹啉和吲唑基。"含氮的7元到10元雙環(huán)雜環(huán)"是指含有至少一個環(huán)氮原子的上文所定義的7元到10元雙環(huán)雜環(huán)。代表性含氮的7元到10元雙環(huán)雜環(huán)包括氮雜雙環(huán)辛烯、四氫喹啉、四氫異喹啉和噴唑基等。如本文所使用，術(shù)語"任選取代"意思指所述任選取代的基團中至少有一個氫原子經(jīng)以下取代鹵素、_NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「(；烷基)、-N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-C(0)NH(C「C6烷基)、-C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、_C「C6烷基、-C(0)0H、-C(0)0C「C6烷基、-C(O)CrCp芳基.雜芳基或c3-c8碳環(huán)。[1001]"個體"為哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、馬、牛、豬，或非人類靈長類動物，諸如猴、黑猩猩、狒狒或大猩猩。代表性"醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"例如包括水溶性和水不溶性鹽，諸如乙酸鹽、氨芪磺酸鹽(amsonate)(4，4_二氨基芪_2，2_二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、依地酸^鹽(calciumedetate)、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、對a-羥乙酰氨基苯砷酸鹽(glycollylarsanilate)、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、海巴明鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代羥酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3_羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1，1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，einbonate)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽(sulfosaliculate)、suramate、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物(triethiodide)和戊酸鹽。本文中使用以下縮寫并且其具有所示定義ACN為乙腈；AcOH為乙酸；ATP為三磷酸腺苷；并且BOC為叔丁氧羰基。CeliteTM為助熔煅燒硅藻土(flux-calcineddiatomaceousearth)。Celite為世界礦產(chǎn)公司(WorldMineralsInc.)的注冊商標(biāo)。CHAPS為3[(3-膽酰胺基丙基)二甲基銨基]-丙烷磺酸；DMF為N，N-二甲基甲酰胺；匿S0為二甲亞砜；DPBS為杜貝卡氏磷酸鹽緩沖的生理鹽水調(diào)配物(Dulbecco'sPhosphateBufferedSalineFormulation);EDTA為乙二胺四乙酸；ESI代表電噴霧電離；Et0Ac為乙酸乙酯；EtOH為乙醇；HEPES為4-(2-羥乙基)-l-哌嗪乙烷磺酸；GMF為玻璃微纖維；HPLC為高壓液相色譜；LPS為脂多糖；MeCN為乙腈；Me0H為甲醇；MS為質(zhì)譜；NEt3為三乙胺；NMR為核磁共振；PBS為磷酸鹽緩沖的生理鹽水(pH7.4);RPMI1640為一種緩沖液(來自西格瑪-阿爾德里奇公司(Sigma-AldrichCorp.)，美國密蘇里州圣路易斯(St.Louis，M0，USA));SDS為十二烷基硫酸鹽(鈉鹽)；SRB為磺酰羅丹明B(SulforhodamineB);TCA為三氯乙酸；TFA為三氟乙酸；THF為四氫呋喃；TLC為薄層色譜；以及TRIS為三(羥甲基)氨基甲烷。[1004]本發(fā)明還包括包含有效量的咪唑并嘧啶類似物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明包括以醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、水合鹽(諸如醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)或其混合物形式提供的咪唑并嘧啶類似物。在其它方面中，式(1)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)和式(lib)的化合物或所述化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可以包含式(D、式(Ia)、式(II)、式(IIa)和式(lib)的化合物或所述化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽以及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物的形式使用。一方面，式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)和式(lib)的化合物或所述化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽適用作PI3K抑制劑。一方面，式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)和式(lib)的化合物或所述化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽適用作mT0R抑制劑。[1008]在一個實施例中，本發(fā)明提供治療PI3K相關(guān)病癥的方法，其包含對有需要的哺乳動物投予有效治療PI3K相關(guān)病癥的量的式(1)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)和式(lib)的化合物或所述化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在一個實施例中，本發(fā)明提供治療mTOR相關(guān)病癥的方法，其包含對有需要的哺乳動物投予有效治療mTOR相關(guān)病癥的量的式(1)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)和式(lib)的化合物或所述化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。"有效量"當(dāng)與咪唑并嘧啶類似物結(jié)合使用時，是指有效治療或預(yù)防與PI3K或mTOR有關(guān)的疾病的量。在其它方面中，本發(fā)明提供合成式(1)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)和式(lib)的化合物或所述化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的方法。本發(fā)明的咪唑并嘧啶類似物展現(xiàn)PI3K抑制活性，因此可用于抑制PI3K起作用的異常細(xì)胞生長。由此，咪唑并嘧啶類似物可有效治療與PI3K的異常細(xì)胞生長作用有關(guān)的病癥，諸如再狹窄、動脈粥樣硬化、骨病、關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬、良性前列腺增生、動脈粥樣硬化、炎癥、血管生成、免疫病癥、胰腺炎、腎病、癌癥等。具體說來，本發(fā)明的咪唑并嘧啶類似物具有優(yōu)良的抑制癌細(xì)胞生長的作用，并且可有效治療癌癥、優(yōu)選所有類型的實體癌和惡性淋巴瘤，且具體說來白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、腦腫瘤等。當(dāng)投予動物時，咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可單獨投予，或作為包含生理學(xué)上可接受的載劑或媒劑的組合物的一種組分投予。本發(fā)明的組合物可使用包含以下步驟的方法制備將咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與生理學(xué)上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑混合。混合可使用眾所周知用于將咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與生理學(xué)上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑混合的方法實現(xiàn)。包含本發(fā)明的咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的本發(fā)明的組合物可口服。也可通過任何其它便利的途徑，例如通過輸注或團注(bolusinjection)、通過上皮或粘膜內(nèi)層(例如，口、直腸、陰道和腸粘膜等)吸收，投予本發(fā)明的咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，并且其可與另一治療劑一起投予。投藥可為全身性的或局部的?？墒褂酶鞣N已知的遞送系統(tǒng)，包括封裝于脂質(zhì)體、微粒、微膠囊和膠囊中。投藥方法包括(但不限于)皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外、口、舌下、大腦內(nèi)、陰道內(nèi)、透皮、直腸、經(jīng)吸入或局部(尤其對于耳、鼻、眼或皮膚來說)投藥。在一些情況中，投藥將使咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽釋放到血流中。投藥模式將由從業(yè)人員判斷。在一個實施例中，咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽為口服的。在另一實施例中，咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽是經(jīng)靜脈內(nèi)投予。在另一實施例中，可能需要局部投予咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。這例如可通過在手術(shù)過程中局部輸注、例如在手術(shù)后與傷口敷料一起局部涂敷、通過注射、借助導(dǎo)管、借助栓劑或水腫或借助植入體實現(xiàn)，所述植入體為多孔、無孔或凝膠狀材料，包括膜，諸如硅膠膜(sialasticmembrane)或纖維。在某些實施例中，需要通過任何適當(dāng)?shù)耐緩?包括經(jīng)心室內(nèi)、胸內(nèi)注射、椎旁注射、硬膜外注射、水腫以及鄰近于末梢神經(jīng)注射)，將咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽引入中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)或胃腸道中。舉例來說，連接到貯器(諸如歐麥雅貯器(0mmayareservoir))的心室內(nèi)導(dǎo)管利于心室內(nèi)注射。還可以例如通過使用吸入器或噴霧器；以及與霧化劑一起調(diào)配；或經(jīng)由利用碳氟化合物或合成肺部表面活性劑灌注，采用肺部投藥。在某些實施例中，可將咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與傳統(tǒng)粘合劑和賦形劑(諸如三酸甘油酯)一起調(diào)配為栓劑。在另一實施例中，可將咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽以小囊(尤其脂質(zhì)體)形式遞送(參看朗格(Langer)，科學(xué)(Science)249:1527-1533(1990)，和特里特(Treat)等人，傳染性疾病和癌癥療法中的脂質(zhì)體(LiposomesintheTher即yofInfectiousDiseaseandCancer)，第317-327頁禾口第353-365頁(1989))。在另一實施例中，咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可以控釋系統(tǒng)或緩釋系統(tǒng)遞送(例如參看古德森(Goodson)，控釋的醫(yī)學(xué)應(yīng)用(MedicalA卯licationsofControlledRelease),第2巻，第115-138頁(1984))。可使用朗格(Langer)于科學(xué)(Science)(249:1527-1533(1990))的綜述中所論述的其它控釋或持續(xù)釋放系統(tǒng)。在一個實施例中，可使用泵(朗格(Langer)，科學(xué)(Science)249:1527-1533(1990);西弗頓(Sefton)，CRC生物醫(yī)學(xué)工程評論(CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.)14:201(1987);布奇沃德(Buchwald)等人，外科學(xué)(Surgery)88:507(1980);和索德克(Saudek)等人，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(N.Engl.JMed.)321:574(1989))。在另一實施例中，可使用聚合材料(參看控釋的醫(yī)學(xué)應(yīng)用(MedicalApplicationsofControlledRelease)(朗格(Langer)和伍茲(Wise)編，1974);受控的藥物的生物可用性、藥物產(chǎn)品的設(shè)計和性會g(ControlledDrugBioavailability,DrugProductDesignandPerformance)(斯蒙倫(Smolen)和鮑爾(Ball)編，麗);羅杰爾(Ranger)和派帕斯(P印pas)，高分子科學(xué)期刊_高分子化學(xué)評述(J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.)2:61(1983);拉維(Levy)等人，科學(xué)(Science)228:190(1935);杜林格(During)等人，神經(jīng)學(xué)年刊(Ann.Neural.)25:351(1989);和霍沃德(Howard)等人，神經(jīng)外科雜志(J.Neurosurg.)71:105(1989))。[1023]在另一實施例中，可將控釋或持續(xù)釋放系統(tǒng)鄰近咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的靶(例如生殖器官)放置，因此只需要一部分全身劑本發(fā)明的組合物可任選包含適量生理學(xué)上可接受的賦形劑。所述生理學(xué)上可接受的賦形劑可為液體，諸如水和油，包括石油、動物、植物或合成來源的油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。生理學(xué)上可接受的賦形劑可為生理鹽水、阿拉伯膠、明膠、淀粉糊、滑石、角蛋白、膠狀二氧化硅、尿素等。此外，還可使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。在一個實施例中，當(dāng)對動物投藥時，生理學(xué)上可接受的賦形劑為無菌的。生理學(xué)上可接受的賦形劑應(yīng)在制造和存儲條件下穩(wěn)定并且應(yīng)防止微生物的污染作用。當(dāng)經(jīng)靜脈內(nèi)投予咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽時，水是特別有用的賦形劑。還可將生理鹽水溶液以及右旋糖水溶液和甘油溶液用作液體賦形劑，尤其對于可注射溶液來說。適當(dāng)?shù)纳韺W(xué)上可接受的賦形劑還包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。必要時，本發(fā)明的組合物還可含有極少量潤濕劑或乳化劑，或PH值緩沖劑。液體載劑可用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑?？蓪⒈景l(fā)明的咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽溶解或懸浮于醫(yī)藥學(xué)上可接受的液體載劑(諸如，水、有機溶劑、二者的混合物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的油或脂肪)中。液體載劑可含有其它適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥添加劑，包括增溶齊U、乳化齊U、緩沖齊U、防腐齊iJ、甜味齊iJ、調(diào)味齊iJ、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。適于口服和不經(jīng)腸投予的液體載劑的實例包括水(尤其含有上述添加劑，諸如纖維素類似物，包括羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括單羥基醇和多羥基醇，例如二醇類)和其類似物，以及油(例如，分餾椰子油和花生油)。對于不經(jīng)腸投藥，載劑也可以是油酯(oilyester)，諸如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。在無菌液體形式的組合物中使用無菌液體載劑來用于不經(jīng)腸投藥。用于加壓組合物的液體載劑可以是卣代烴或其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的推進劑。本發(fā)明的組合物可采用溶液、懸浮液、乳液、片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊、含有液體的膠囊、散劑、持續(xù)釋放調(diào)配物、栓劑、乳液、氣霧劑、噴霧劑、懸浮液或任何其它適于使用的形式的形式。在一個實施例中，組合物為膠囊形式。適當(dāng)生理學(xué)上可接受的賦形劑的其它實例描述于雷氏藥學(xué)大全(Remington'sPharmaceuticalSciences)，第1447-1676頁(阿方索R.捷納羅(AlfonsoR.Gennaro)編，第19版1995)中。在一個實施例中，咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽是根據(jù)常規(guī)程序調(diào)配為適于人類口服的組合物。用于經(jīng)口遞送的組合物可例如為片劑、錠劑、口腔形式(buccalform)、口含片、水性或油性懸浮液或溶液、顆粒劑、散劑、乳液、膠囊、糖漿或酏劑的形式。口服組合物可含有一種或多種試劑，例如甜味劑(諸如果糖、阿斯巴甜(aspartame)或糖精)、調(diào)味劑(諸如薄荷、冬青油或櫻桃)、著色劑和防腐劑，以提供醫(yī)藥學(xué)上可口的制劑。對于散劑，載劑可以是細(xì)粉狀固體，其為與細(xì)粉狀咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形成的混合物。對于片劑，將咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與具有所需壓縮特性的載劑以適當(dāng)比例混合，并壓縮成所需的形狀和尺寸。散劑和片劑可含有多達約99%的咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。膠囊可含有咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與惰性填充劑和/或稀釋劑的混合物，所述惰性填充劑和/或稀釋劑諸如醫(yī)藥學(xué)上可接受的淀粉(例如，玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味劑、粉末狀纖維素(諸如，結(jié)晶和微晶纖維素)、面粉、明膠、膠質(zhì)等。片劑調(diào)配物可通過常規(guī)壓縮、濕法制?；蚋煞ㄖ屏７椒ㄖ苽洳⑶铱衫冕t(yī)藥學(xué)上可接受的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、表面改性劑(包括表面活性劑)、懸浮劑或穩(wěn)定劑(包括(但不限于)硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、褐83藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土(kaolin)、甘露糖醇、氯化鈉、低熔點蠟和離子交換樹脂。表面改性劑包括非離子型和陰離子型表面改性劑。表面改性劑的代表性實例包括(但不限于)泊洛沙姆188(poloxamer188)、苯扎氯銨(benzalkoniumchloride)、硬脂酸鈣、鯨蠟硬脂醇(cetostearlalcohol)、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蠟、脫水山梨糖醇酯、膠狀二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、硅酸鎂鋁和三乙醇胺。此外，當(dāng)組合物為片劑或丸劑形式時，可將其包覆以延緩在胃腸道中的崩解和吸收，從而長時間提供持續(xù)作用。包圍滲透活性驅(qū)動的化合物或所述化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的選擇性滲透膜也適于口服組合物。在所述后一種平臺中，包圍膠囊的環(huán)境流體可由所述驅(qū)動化合物吸收，致使化合物膨脹從而使所述藥劑或藥劑組合物移動通過孔隙。與立即釋放調(diào)配物的尖峰形曲線相對，這些傳遞平臺可提供基本上為零級的遞送曲線。還可使用延時材料，諸如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯?？诜M合物可包括標(biāo)準(zhǔn)賦形劑，諸如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂。在一個實施例中，賦形劑為醫(yī)藥級賦形劑。在另一實施例中，可調(diào)配咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽用于靜脈內(nèi)投予。通常，經(jīng)靜脈內(nèi)投予的組合物包含無菌等滲水性緩沖液。必要時，組合物還可包括增溶劑。供靜脈內(nèi)投予的組合物可任選包括局部麻醉劑(諸如利多卡因(lignocaine))以減輕注射部位的疼痛。一般來說，所述成分是單獨或混合在一起以單位劑型(例如，以凍干粉或無水濃縮物的形式)提供于標(biāo)明活性劑的量的緊密密封的容器(諸如，安瓿或小袋)中。在打算將咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽輸注投予時，可例如用含有無菌醫(yī)藥級水或生理鹽水的輸液瓶對其進行配制。在注射投予咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽時，可提供具有注射用無菌水或生理鹽水的安瓿，以便能在投藥之前將各成分混合。[1033]在另一實施例中，咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可通過使用透皮貼片透皮投予。透皮投藥包括穿過體表和身體通道的內(nèi)層(包括上皮和粘膜組織)投藥。所述投藥可使用本發(fā)明的咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽以洗液、乳膏、泡沫、貼片、懸浮液、溶液和栓劑(例如，直腸或陰道)形式進行。透皮投藥可通過使用含有咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽和載劑的透皮貼片實現(xiàn)，所述載劑對咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽呈惰性；對皮膚無毒；并且能使所述藥劑經(jīng)由皮膚遞送到血流中以供全身吸收。所述載劑可采用許多的形式，諸如乳膏和油膏、糊狀物、凝膠或封堵器(occlusivedevice)。乳膏或油膏可為水包油或油包水型粘性液體或半固體乳液。包含分散于石油或親水性石油中且含有活性成分的吸水性粉末的糊狀物也是適合的?？墒褂酶鞣N封堵器將咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽釋放到血流中，諸如覆蓋含有咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽且含有或不含有載劑的貯器的半透膜，或含有活性成分的基質(zhì)。本發(fā)明的咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可以常規(guī)栓劑的形式經(jīng)直腸或經(jīng)陰道投予。栓劑調(diào)配物可由傳統(tǒng)材料(包括可可脂；添加或不添加用于改變栓劑熔點的蠟；和甘油)制成。也可使用水溶性栓劑基質(zhì)，諸如各種分子量的聚乙二醇。咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可通過控釋或持續(xù)釋放方式或通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的遞送裝置投予?？墒褂盟鰟┬停褂美缌u丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、滲透膜、滲透系統(tǒng)、多層涂層、微粒、脂質(zhì)體、微球體或其組合提供一種或多種活性成分的控釋或持續(xù)釋放，從而以各種比例提供所需釋放曲線?？扇菀椎剡x擇所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)控釋或持續(xù)釋放調(diào)配物(包括本文所述的調(diào)配物)以供本發(fā)明的活性成分使用。因此，本發(fā)明涵蓋適用于控釋或持續(xù)釋放的適于口服的單一單位劑型，諸如(但不限于)片劑、膠囊、膠片劑(gelc即)和囊形片劑(caplet)?？蒯尰虺掷m(xù)釋放組合物的優(yōu)點包括藥物活性延長、劑量頻率降低和所治療的動物的順應(yīng)性增加。此外，控釋或持續(xù)釋放組合物可有利地影響咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的作用起始時間或其它特征(諸如血液含量)，并且因此能夠減少不利副作用的發(fā)生?？蒯尰虺掷m(xù)釋放組合物最初可釋放一定量的咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，從而迅速產(chǎn)生所需治療或預(yù)防作用，并逐漸且持續(xù)地釋放咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的其它量，以長時間保持所述治療或預(yù)防作用水平。為使咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽在體內(nèi)保持恒定水平，所述咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽從劑型中的釋放速率應(yīng)使得可替代代謝并且從體內(nèi)排泄出的咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的量。多種條件可剌激活性成分的控釋或持續(xù)釋放，包括(但不限于)改變pH值、改變溫度、酶的濃度或可用性、水的濃度或可用性，或其它生理條件或者咪唑并嘧啶類似物。在某些實施例中，本發(fā)明針對本發(fā)明的咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的前藥。所屬領(lǐng)域中已知各種形式的前藥，例如，如以下文獻中所述的前藥伯德加德(Bundgaard)(編)，前藥的設(shè)計(DesignofProdrugs)，愛思唯爾出版公司(Elsevier)(1985);維德爾(Widder)等人(編)，酶學(xué)方法(MethodsinEnzymology)，第4巻，學(xué)術(shù)出版社(AcademicPress)(1985);克羅斯加德-拉森(Krogsgaard-Larsen)等人(編)，"前藥的設(shè)計和應(yīng)用(DesignandApplicationofProdrugs)"，藥物設(shè)計和研發(fā)手冊(TextbookofDrugDesignandDevelopment)，第5章，113-191(1991);伯德力口德(Bundgaard)等人，藥物遞送評述雜志(JournalofDrugDeliverreviews)，8:1-38(1992);伯德力卩德(Bundgaard)等人，藥學(xué)雜志(J.ofPharmaceuticalSciences)，77:285以下各頁；和樋口(Higuchi)和斯特拉(Stella)(編)作為新穎藥物遞送系統(tǒng)的前藥(ProdrugsasNovelDrugDeliverySystems)，美國化學(xué)協(xié)會(AmericanChemicalSociety)(1975)。咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的量可有效治療或預(yù)防PI3K相關(guān)病癥。此外，可任選使用活體外或活體內(nèi)分析來幫助鑒別最佳劑量范圍。欲使用的確切劑量也可視投藥途徑、病狀、所治療的病狀的嚴(yán)重程度，以及與所治療的個體相關(guān)的各種身體因素而定，且可根據(jù)健康護理從業(yè)人員的判斷決定?？稍诙鄠€時間段內(nèi)投予相等的劑量，包括(但不限于)約每2時、約每6小時、約每8小時、約每12小時、約每24小時、約每36小時、約每48小時、約每72小時、約每周、約每兩周、約每三周、約每個月和約每兩個月。與完整療程對應(yīng)的劑量數(shù)量和頻率將根據(jù)健康護理從業(yè)人員的判斷決定。本文所述的有效劑量是指所投予的總量；也就是說，如果投予一種以上咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，則所述有效劑量與所投予的總量對應(yīng)。有效治療或預(yù)防PI3K相關(guān)病癥的咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的量通常將在每天每公斤體重約0.001mg到約250mg的范圍內(nèi)；在一個實施例中，在每天每公斤體重約lmg到約250mg的范圍內(nèi)；在另一個實施例中，在每天每公斤體重約lmg到約50mg的范圍內(nèi)；且在另一個實施例中，在每天每公斤體重約lmg到約20mg的范圍內(nèi)。在一個實施例中，醫(yī)藥組合物為單位劑型，例如片劑、膠囊、散劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或栓劑。對于所述形式，組合物可再分成含有適量活性成分的單位劑量；所述單位劑型可為包裝組合物，例如包裝散劑、小瓶、安瓿、預(yù)填充注射器或含有液體的小袋。單位劑型可為例如膠囊或片劑本身，或者可為包裝形式的適當(dāng)數(shù)量的任何所述組合物。所述單位劑型可含有約lmg/kg到約250mg/kg，并且可以單次劑量或以兩次或兩次以上分劑量給與。在用于人類前，可在活體外或活體內(nèi)分析咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的所需治療或預(yù)防活性。可使用動物模型系統(tǒng)來證實安全性和效用。本發(fā)明的治療或預(yù)防PI3K相關(guān)病癥的方法可進一步包含對投予咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的動物投予另一治療劑。在一個實施例中，以有效量投予所述其它治療劑。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知所述其它治療劑的有效量。然而，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將有能力確定所述其它治療劑的最佳有效量范圍。咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與其它治療劑的作用可為加和作用，或在一個實施例中為協(xié)同作用。在本發(fā)明的一個實施例中，當(dāng)對動物投予另一治療劑時，咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的有效量低于其不投予所述其它治療劑時的有效量。在此情況中，不受理論束縛，相信咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與所述其它治療劑協(xié)同作用。在一個實施例中，咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與另一治療劑同時投予。在一個實施例中，可投予一種組合物，在同一組合物中包含有效量的咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與有效量的另一治療劑。在另一實施例中，可同時投予包含有效量的咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，以及包含有效量的另一治療劑的單獨組合物。在另一實施例中，有效量的咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽是在投予有效量的另一治療劑之前或之后投予。在此實施例中，在投予咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的同時，所述其它治療劑發(fā)揮其治療作用，或者在投予所述其它治療劑的同時，咪唑并嘧啶類似物或所述咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽發(fā)揮其預(yù)防或治療作用，以便治療或預(yù)防PI3K相關(guān)病癥。[1048]適用于本發(fā)明方法和組合物中的適當(dāng)?shù)钠渌委焺┌?但不限于)替莫唑胺(temozolomide)、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制齊U、丙卡巴肼(procarbazine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、吉西他賓(gemcitabine)、卡培他濱(capecitabine)、甲胺喋呤(methotrexate)、紫杉酚(taxol)、多西他賽(taxotere)、巰嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、羥基脲(hydroxyurea)、阿糖胞苷(cytarabine)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、亞石肖基脲(nitrosourea)、順鉬(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、絲裂霉素(mitomycin)、達卡巴嗪、丙卡巴肼、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、卡普熱新(campathecin)、博來霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、伊達比星(idarubicin)、道i若毒素(daimorubicin)、更生毒素(dactinomycin)、普卡毒素(plicamycin)、米托惠酉昆(mitoxantrone)、L_天冬酉先月安Bl(X—asparaginase)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、5_氣尿嘧啶(5-fluorouracil)、紫杉烷(taxane)(諸如，多烯紫杉醇(docetaxel)和紫杉醇(paclitaxel))、亞口十酸(leucovorin)、左方定咪唑(levamisole)、伊立替康(irinotecan)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、氮芥(nitrogenmustard)、BCNU、亞硝基脲(nitrosourea)(諸如卡莫司汀(carmustine)和洛莫司汀(lomustine))、長春花生物減(vincaalkaloid)(i者如長春花減(vinblastine)、長春新減(vincristine)禾口長春瑞賓(vinorelbine))、鉑配合物(platinumcomplexe)(諸如順鉑(cisplatin)、卡鉬(carboplatin)和奧沙利鉬(oxaliplatin))、甲磺酸伊馬替尼(imatinibmesylate)、阿瓦其j丁(Avastin)(貝{戈單抗(Bevacizumab)、六甲嘧月安(hexamethylmelamine)、J石撲替康(topotecan)、酪氨酸激酶抑制劑、酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、除莠霉素A(herbimycinA)、金雀異黃素(genistein)、制表霉素(erbstatin)和薰草菌素A(lavendustinA)。適用于本發(fā)明的方法和組合物中的其它治療劑包括(但不限于)羥嗪、乙酸格拉替雷(glatirameracetate)、干擾素P-la、干擾素P_lb、米托蒽醌和那他珠單抗(natalizumab)。在另一實施例中，醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑適于口服并且所述組合物包含口服劑型。咪唑并嘧啶類似物和咪唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可由市售化合物、已知化合物或由已知方法制備的化合物起始，使用各種方法制備。許多本發(fā)明的化合物的通用合成途徑都包括在以下方案中。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，各方案中未展示的保護和脫保護步驟可為這些合成方法所必需，并且可改變各步驟的次序以適應(yīng)靶分子的官能團。[1052]方案1-8說明式(I)、(la)、(II)、(IIa)和(lib)的化合物和所述化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的合成。[1053]方案1[1054]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>其中X4為-0-、-CH2-、-N(H)-、S(0)n，其中n為0、1或2和Z2各獨立地為鹵素，并且&如上文所定義?？筛鶕?jù)方案l，通過首先使嗎啉A與市售二氯嘌呤B在EtOH中反應(yīng)，隨后使所得嘧啶基氯C與硼酸D在微波或熱條件下進行鈴木反應(yīng)(Suzukireaction)，得到產(chǎn)物E，制備合成出所需的咪唑并嘧啶類似物c方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>l酸為市售的，或可經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)有機化學(xué)方案合成制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>其中X4和Z2如方案1中所定義，并且R2和R3如上文所定義。可根據(jù)方案2，通過首先使合成的嗎啉中間物C與醇在標(biāo)準(zhǔn)光延反應(yīng)(Mitsunobureaction)條件下反應(yīng)，制備出經(jīng)取代的咪唑并嘧啶類似物。隨后，使所得鹵代嘧啶F與硼酸D在微波條件下進行鈴木反應(yīng)，得到R2取代的式I化合物。所述醇、硼酸和親電子試劑為市售的，或可經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)有機化學(xué)方案合成制備。在較為具體的實例中，單嗎啉基中間物C可與N-t-BOC保護的哌啶醇在標(biāo)準(zhǔn)光延反應(yīng)下反應(yīng)。在鈴木偶合后，可去除t-B0C，并使用烷基鹵化物將所釋放的堿性氮烷基化。還可以如方案3中所示，使用還原胺化程序，在NaCNBH3和ZnBr2存在下使用各種醛或酮將哌啶基氮烷基化。[1061]方案3[1062]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>a)HC1/二噁烷/室溫；b)R9CH2X/K2C03/丙酮/回流；c)R9CHO/NaCNBH4/MeOH/ZnBr2其中Z2如方案1中所定義，并且R2和R9如上文所定義。[1064]方案4[1065]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>[1066]如方案4中所述，可通過在8(TC-IS(TC下，使式K化合物與乙烯基硼酸在鈴木偶合反應(yīng)條件下(諸如Pd(O)催化劑)于諸如二甲氧基乙烷或乙醇/甲苯混合物等有機溶劑中反應(yīng)，來形成式L化合物。必要時，可通過在氫氣氛下用Pd催化劑處理，將式L的烯烴化合物進一步還原成烷基取代基。[1067]方案5[1068]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>[1069]如方案5中所述，可通過首先使式N化合物在回流下與烷基酐反應(yīng)，得到可分離中間物式0化合物，由此獲得R2為烷基取代基的式S化合物。進一步在氫氧化銨中回流得到式Q化合物，可使用P0Cl3將其轉(zhuǎn)化成氯化物?？捎脝徇突衔?諸如N嗎啉)取代式R化合物的氯化物，得到式S化合物。[1070]方案6[1071]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>[1072]其中R3、R4和R12如上文所述。如方案6中所述，可通過首先使式T化合物與式U的氨基芳基硼酸在鈴木偶合反應(yīng)條件下反應(yīng)，得到可分離的合成中間物式W化合物，來合成式U的芳基脲化合物。式W化合物與胺在光氣存在下反應(yīng)，得到式X化合物。方案7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>其中R3與R4如上文所定義，并且R〃為與芳基氯在鈀催化作用下偶合炔的條件相容的任何基團。如方案7中所述，可通過使式T化合物與炔在鈀催化劑和三乙胺存在下反應(yīng)，獲得式Y(jié)的炔化合物。[1079]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>[1080]其中和Z2各獨立地為鹵素，并且RrR4如上文式lb中所定義。[1081]根據(jù)方案8，通過首先使胺R「H與可用二氯嘌呤B'反應(yīng)，隨后使所得嘌呤基氯C'與醇13011在標(biāo)準(zhǔn)光延反應(yīng)條件下反應(yīng)，可合成制備出所需咪唑并嘧啶類似物(Ib)。與硼酸&B(OHh在微波或熱條件下進行鈴木反應(yīng)，得到產(chǎn)物Ib。硼酸為市售的，或可經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)有機化學(xué)方案合成制備。反應(yīng)方案8中所用的式B'的起始嘌呤化合物是從商業(yè)來源獲得，或通過眾所周知的文獻程序制備。用于合成式I化合物的通用程序描述于反應(yīng)方案1-8中并于各實例中說明。預(yù)期所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見的對于所述程序的合理改變在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文所述的化合物可具有不對稱中心。含有不對稱取代的原子的本發(fā)明化合物可以光學(xué)活性形式或外消旋形式分離。所屬領(lǐng)域中眾所周知如何制備光學(xué)活性形式，諸如通過拆分外消旋形式，或通過由光學(xué)活性起始物質(zhì)合成。實例通用方法以下通用方法將概述各實例的咪唑并嘧啶類似物的合成。[1087]合成6-嗎啉-4-基-2-芳基-9H-嘌呤(方案1)步驟l:向溶解于EtOH(40mL)中的2，6-二氯嘌呤(0.8g，4.23mmo1)的溶液中添加嗎啉(1.5eq)。在室溫下將反應(yīng)物攪拌12小時，并濾出粗固體產(chǎn)物。用E^0洗滌粗物質(zhì)，并在真空中干燥，得到O.75g米黃色固體。在微波錐形小瓶中，向溶解于DMF(0.5mL)中的步驟1的嗎啉產(chǎn)物(50mg，0.21mmo1)中添加所需芳基硼酸(1.5eq)、Na2C03溶液(2eq)和Pd(PPh3)4(催化量)。在微波照射下，在175t:下將反應(yīng)物加熱10分鐘。隨后濃縮粗反應(yīng)物，并經(jīng)由使用吉爾森儀器(Gilsoninstrument)(參看下文)進行的制備型HPLC純化。[1090]合成6-嗎啉-4-基-2-芳基-9-哌啶-4-基_9H_嘌呤(方案2)[1091]步驟2:向溶解于THF(20mL)中的所需1_苯甲基_4_羥基哌啶(1.14g，5.97翻l)和PPh3(1.6g，5.96,1)中添加DEAD(0.94mL，5.97,1)。將混合物攪拌30分鐘，并添加存于THF(10mL)中的2-氯_6_(N-嗎啉基)嘌呤(從步驟1獲得)(0.95g，3.98mmol)。將反應(yīng)物攪拌72小時，濃縮并經(jīng)由硅膠色譜(10%Me0H/Et0Ac)純化，得到黃色固體。[1092]在微波錐形小瓶中，向上文所獲得的黃色固體(lOOmg，O.24mmol，溶解于DMF(lmL)中)中添加所需芳基硼酸(1.5叫)、化20)3溶液(2eq)和Pd(PPh3)4(催化量)。在微波照射下，在175t:下將反應(yīng)物加熱10分鐘。隨后濃縮粗反應(yīng)物，將其用于下一步驟中，或經(jīng)由使用吉爾森儀器(參看下文)進行的制備型HPLC純化所需產(chǎn)物。[1093]向溶解于MeOH/4X甲酸溶液(5mL)中的苯甲基哌啶基基質(zhì)(約100mg)的溶液中添加Pd/C(100mg)。將混合物攪拌24小時，過濾并濃縮粗反應(yīng)物以直接用于下一步驟中，或經(jīng)由使用吉爾森儀器(參看下文)進行的制備型HPLC純化。向溶解于THF(3mL)中的游離NH哌啶基基質(zhì)(0.103mmo1)的溶液中添加TEA(22iiL，0.15,1)和乙酰氯(8iiL，0.103,1)。將混合物加熱到5(TC并攪拌24小時。濃縮粗反應(yīng)混合物，并經(jīng)由使用吉爾森儀器(參看下文)進行的制備型HPLC純化。[1095]使用以下HPLC和LC/MS方法分析各實例中概述的合成法的產(chǎn)物。[1096]方法A:吉爾森儀器將吉爾森粗物質(zhì)溶解于1.5mlDMS0、0.5mlMeCN中，濾過0.45ymGMF，并在吉爾森HPLC上純化，所述吉爾森HPLC使用菲羅門(Phenomenex)LUNAC18柱60mmX21.20mmI.D.，5iim粒度利用ACN/水(含0.2%TFA或Et3N)梯度洗脫。利用下述LC/MS分析適當(dāng)部分。合并純部分并在速比韋克真空離心蒸發(fā)濃縮器(Speed-Vac)中蒸發(fā)溶劑，分離出標(biāo)題化合物。[1098]方法B:儀器HP系列安捷倫(HPAgilent)1100LC/MS;UV檢測器安捷倫1100二極體陣列檢測器；質(zhì)譜儀檢測器安捷倫MSD;柱沃特世艾斯特拉色譜柱(WatersXterra)MSC1830mmX2.lmmi.d.，3.5iim;流速1.OOml/min;運行時間5.00分鐘；梯度洗脫:0分鐘時90%水，10%乙腈；3分鐘時10%水，90%乙月青;柱溫50。C;UV信號:215nm、254nm;MS參數(shù)質(zhì)量范圍100-1000，碎裂電壓140(Fragmentor140)，GainEMV1.0。[1100]根據(jù)上述程序制備以下咪唑并嘧啶類似物。[1101]表l[1102]<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>D105u。HPLC斬吝^雜I1100D106u彌糊她寐甜雄資位銀彌(ThermoAquasil)C18,50X2.1mm,著5um[1107]流動相A:含0.1%甲酸的水；B:含0.1%甲酸的CAN;流速0.800mL/min;柱溫:40°C;注射體積5mL;UV:監(jiān)測器215nm、230nm、254nm、280nm和300nm;除非另作說明，否則純度是在254nm下報導(dǎo)。梯度表時間(分鐘)BX_052.5954.0954.155.55bMS條件儀器安捷倫MSD;電離模式API_ES;氣體溫度35(TC;干燥氣體11.OL/min;噴霧器壓力55psig;極性50%正，50%負(fù)；毛細(xì)管電壓(VC即):3000V(正)、2500V(負(fù));碎裂電壓80(正)、120(負(fù));質(zhì)量范圍:100-1000m/z;閾值150;步長:0.15;增益(Gain):1;峰寬0.15分鐘。利用9-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-2-氯-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤進行鈴木反應(yīng)的通用程序(程序A)向微波處理管中，添加二甲氧基乙烷(lOmL)、2M的Na2C03水溶液或飽和NaHC03水溶液(2eq)、(Ph3P)4Pd(233mg，0.2mmo1，0.05eq)、適當(dāng)硼酸(1.2eq)和9-(l-苯甲基-哌啶_4-基)_2-氯-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤(leq)，并密封容器。將混合物加熱到175。C保持10到20分鐘。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸餾溶劑，并通過使用ACN/水/NH3梯度作為洗脫劑的制備型HPLC(高壓液相色譜)或者利用CH2Cl2/MeOH/NH3的柱色譜純化粗化合物，得到產(chǎn)物(25-65%產(chǎn)率)。化合物31:制備5-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]嘧啶_2-胺根據(jù)程序A，由9-(l-苯甲基-哌啶-4-基)-2-氯-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤(lOOmg，O.24,1，leq)、飽和NaHC03水溶液(lml)、(Ph3P)4Pd(25mg，0.01,1，0.05eq)和2-氨基嘧啶硼酸(51mg，0.363mmo1，1.5eq)制備5-[9_(1_苯甲基哌啶-4-基)-6_嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]嘧啶-2-胺，得到標(biāo)題產(chǎn)物(57mg，48%產(chǎn)率；熔點238_240°C;MS(ESI)m/z472.4)。化合物32:制備5-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]吡啶_2-胺根據(jù)程序A，由9-(l-苯甲基-哌啶-4-基)-2-氯-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤(100mg，0.24mmol，leq)、飽和NaHC03水溶液(lml)、(Ph3P)4Pd(25mg，0.Olmmol，O.05eq)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷_2_基)-妣啶-2-胺(80mg，0.363,1，1.5eq)制備5-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)_6_嗎啉_4_基_9H_嘌呤_2_基]吡啶_2_胺，得到標(biāo)題產(chǎn)物(57mg，50X產(chǎn)率；熔點198-200°C;MS(ESI)m/z471.5;MS(ESI)m/z256.8)。[1123]化合物33:{3-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)_6_嗎啉_4_基-9H-嘌呤-2-基]苯基}甲醇[1124]根據(jù)程序A，由9-(l-苯甲基-哌啶-4-基)-2-氯-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤(230mg，0.55mmol，leq)、飽和NaHC03水溶液(2ml)、(Ph3P)4Pd(35mg，0.03mmo1，0.05eq)和3-羥甲基苯基硼酸(122mg，0.836mmol，1.5eq)制備5_[9_(1-苯甲基哌啶_4_基)_6_嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]吡啶-2-胺，得到標(biāo)題產(chǎn)物(105mg，39X產(chǎn)率；熔點172_174°C;MS(ESI)m/z485.4;MS(ESI)m/z263.7;HRMS:C28H32N602+H+的計算值485.26595;實驗值(ESI-FTMS，[M+H]1+485.26699)?；衔?4:制備5-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)_6_嗎啉_4_基-9H-嘌呤-2-基]煙堿醛根據(jù)程序A，由9-(l-苯甲基-哌啶-4-基)-2-氯-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤(350mg，0.85mmo1，leq)、2M的Na2C03水溶液(0.85mL，1.7mmo1，2eq)、(Ph3P)4Pd(50mg，0.04mmol，0.05eq)、5-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷_2_基)-妣啶-3-甲醛(396mg，1.7mmo1，2eq)制備5_[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]煙堿醛，得到標(biāo)題產(chǎn)物(350mg，80X產(chǎn)率;MS(ESI)m/z484.4)?；衔?5:制備{5-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-嗎啉-4-基-冊-嘌呤-2-基]妣啶-3_基}甲醇在氮氣沖洗過的50mL圓底燒瓶中裝入攪拌的5-[9-(l-苯甲基哌啶-4-基)-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]煙堿醛(250mg，0.52mmo1，leq)的甲醇(20mL)溶液，添加NaBH4(39mg，1.03mmol，2eq)。在室溫下，將混合物攪拌30分鐘，實現(xiàn)完全還原。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶解于匿SO中，并通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(35mg，14%產(chǎn)率；MS(ESI)m/z486.3)?；衔?6:制備5-(6-嗎啉-4-基_9_哌啶_4_基-9H-嘌呤_2_基)吡啶-3-醇[1130]在裝備有攪拌棒(spinbar)和回流冷凝器的25mL圓底燒瓶中，將4-[2-(5-甲氧基甲氧基-吡啶-3-基)-6-嗎啉-4-基-嘌呤-9-基]_哌啶-1-甲酸叔丁酯(345mg，0.65mmol)溶解于甲醇(5mL)中，并添加濃HC1(lmL)。將混合物加熱到回流保持1小時，隨后在室溫下攪拌1小時。過濾收集白色固體沉淀，得到雙鹽酸鹽形式的產(chǎn)物(195mg，66X產(chǎn)率；MS(ESI)m/z382.3)。程序B:用于5-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡啶-3-醇的N-烷基化向攪拌的5-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基_9H_嘌呤_2_基)吡啶_3_醇(21mg，0.06mmo1)、適當(dāng)醛(0.12mmo1，2eq)、NaBH3CN(30mg，0.47mmo1，8eq)的甲醇溶液中添加存于甲醇(lmL)中的ZnCl2(30mg，0.22,1,3.6eq)。將反應(yīng)物攪拌12小時，隨后添加匿SO(lmL)。過濾混合物，并在去除溶劑后通過使用ACN/水/NH3梯度作為洗脫劑的制備型HPLC(高壓液相色譜)純化獲得產(chǎn)物，產(chǎn)率46-66%。化合物37:制備5-(9-{1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]哌啶_4_基}_6_嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡啶-3-醇根據(jù)上述程序B，使用5-甲基噻吩甲醛將5-(6-嗎啉-4-基_9_哌啶_4_基_9H_嘌呤-2-基)妣啶-3-醇(22mg，0.06mmol)N-苯甲基化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(16mg，49X產(chǎn)率；MS(ESI)m/z492.6)?；衔?8:制備5-{9-[1-(4-氯苯甲基)哌啶_4_基]_6_嗎啉_4_基-9H-嘌呤-2_基}吡啶_3-醇根據(jù)上述程序B，使用4-氯苯甲醛將5-(6-嗎啉-4-基_9_哌啶_4_基_9H_嘌呤-2-基)妣啶-3-醇(22mg，0.06mmol)N-苯甲基化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(19mg，56X產(chǎn)率；MS(ESI)m/z507.1)?；衔?9:制備5-{6-嗎啉-4-基-9_[1-(1H-吡咯_2_基甲基)哌啶_4-基]-9H-嘌呤-2-基}吡啶-3-醇根據(jù)上述程序B，使用2-吡咯甲醛將5-(6-嗎啉-4-基_9_哌啶_4_基_9H_嘌呤-2-基)妣啶-3-醇(22mg，0.06mmol)N-苯甲基化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(14mg，46X產(chǎn)率；MS(ESI)m/z461.3)?；衔?0:制備5-{9-[1-(4_甲基苯甲基)哌啶-4-基]-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}吡啶-3-醇根據(jù)上述程序B，使用對甲基苯甲醛將5-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基_9H_嘌呤-2-基)妣啶-3-醇(22mg，0.06mmol)N-苯甲基化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(21mg，66X產(chǎn)率；MS(ESI)m/z487.3)?；衔?1:制備5-{9-[1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-哌啶-4-基]-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}-吡啶-3-醇根據(jù)上述程序B，使用6-氟煙堿醛將5-(6-嗎啉-4-基_9_哌啶_4_基_9H_嘌呤-2-基)妣啶-3-醇(200mg，0.52mmol)N-苯甲基化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(32mg，13X產(chǎn)率；MS(ESI)m/z491.4)?；衔?2:制備2-(5-甲氧基吡啶-3-基)_6_嗎啉_4_基_9H_嘌呤向微波處理管中裝入二甲氧基乙烷(lOmL)、2M的Na2C03水溶液(4.04mL，8.08mmol，2eq)、(Ph3P)4Pd(233mg，0.2mmo1，0.05eq)、3-甲氧基-5—(4，4，5，5_四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-吡啶(1140mg，4.85mmol，1.2eq)和2-氯-6-嗎啉-4-基普嘌呤(968mg，4.04,1，leq)，并密封容器。將混合物加熱到175。C保持10分鐘，此后將混合物蒸發(fā)至干。添加MeOH(20mL)和硅膠(g)，并在真空中去除溶劑，形成硅膠塞。通過利用CH2Cl2/MeOH/NH3(20:1:0.1)混合物作為洗脫劑的色譜法純化混合物，得到呈灰白色固體的產(chǎn)物(600mg，48X產(chǎn)率;MS(ESI)m/z=312.2)?；衔?3:制備5-(6-嗎啉-4-基_9H_嘌呤_2_基)吡啶-3-醇在密封管中放入存于48%HBr(15mL)中的2_(5_甲氧基-吡啶-3-基)_6_嗎啉-4-基-9H-嘌呤(370mg，1.18,1)，并加熱到ll(TC保持12小時。在減壓下去除HBr，并用飽和NaHC03水溶液中和殘余物，并用THF(5mL)萃取。去除溶劑并通過使用ACN/水/TFA和ACN/水/NH3的制備型HPLC純化產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(6mg，1.7%產(chǎn)率；MS(ESI)m/z299.2)。化合物44:合成(3-{6-嗎啉-4-基-9-[1-(妣啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇在室溫下，將[3-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076,1)、NaCNBH3(25mg，0.40,1)、氯化鋅(20mg，0.183,1)和3-妣啶甲醛(12.12mg，0.112mmo1)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于DMSO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到7.8mg標(biāo)題產(chǎn)物(21.1%產(chǎn)率，MS(ESI)m/z486.0)。化合物45:合成(3-{9-[1-(2-氟苯甲基)哌啶_4_基]_6_嗎啉_4_基_9H_嘌呤-2-基}苯基)甲醇在室溫下，將[3-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076,1)、NaCNBH3(25mg，0.40,1)、氯化鋅(20mg，0.183,1)和2_氟_苯甲醛(14.lmg，O.114mmo1)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于DMSO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到6.5mg標(biāo)題產(chǎn)物(17.1%產(chǎn)率，MS(ESI)m/z503.5)?；衔?6:合成(3-{9-[1-(4-氟苯甲基)哌啶-4-基]-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇在室溫下，將[3-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤_2_基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmo1)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化鋅(20mg，0.183,1)和對氟苯甲醛(14.16mg，0.114mmo1)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于DMSO(lmL)中并通過HLPC色譜法純化，得到6.2mg產(chǎn)物(16.2X產(chǎn)率，MS(ESI)m/z503.5)。[1153]化合物47:合成(3-{6-嗎啉-4-基-9_[1-(4_吡啶-4-基苯甲基)哌啶_4-基]-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇在室溫下，將[3-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmo1)、NaCNBH3(25mg，0.40mmo1)、氯化鋅(20mg，0.183,1)和4_妣啶-4-基-苯甲醛(20.9mg，0.114mmo1)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于DMSO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到7.3mg產(chǎn)物(17.1X產(chǎn)率，MS(ESI)m/z562.6)?；衔?8:合成{3-[9-(1-丁基哌啶-4-基)_6_嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]苯基}甲醇在室溫下，將[3-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤_2_基)苯基]甲醇(30mg，0.076,1)、NaCNBH3(25mg，0.40,1)、氯化鋅(20mg，0.183,1)和戊醛(8.22mg，0.114mmo1)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于匿SO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到llmg標(biāo)題產(chǎn)物(32.2%產(chǎn)率，MS(ESI)m/z451.5)。[1157]化合物49:合成(3-{9-[1-(2，4-二氟苯甲基)哌啶-4-基]-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇在室溫下，將[3-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤_2_基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化鋅(20mg，0.183mmo1)和2，4-二氟-苯甲醛(16mg，0.114mmo1)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于DMSO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到7.3mg產(chǎn)物(18.1X產(chǎn)率，MS(ESI)m/z521.5)。[1159]化合物50:合成(3-{9-[1-(3-氟苯甲基)哌啶-4-基]-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇在室溫下，將[3-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076,1)、NaCNBH3(25mg，0.40,1)、氯化鋅(20mg，0.183,1)和3_氟_苯甲醛(14.lmg，O.114mmo1)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于DMSO(lmL)中并通過吉爾森色譜法純化，得到5.3mg產(chǎn)物(13.8X產(chǎn)率，MS(ESI)m/z503.5)。[1161]化合物51:合成{3-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-嗎啉-4-基-冊-嘌呤-2-基]苯基}甲醇在室溫下，將[3-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076,1)、NaCNBH3(25mg，0.40,1)、氯化鋅(20mg，0.183,1)和2_氟_苯甲醛(12.lmg，O.114mmo1)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于DMSO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到5.lmg產(chǎn)物(14.2%產(chǎn)率，MS(ESI)m/z485.6)。[1163]化合物52:(3-{9-[1-(2-呋喃基甲基)哌啶_4_基]_6_嗎啉_4_基-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇在室溫下，將[3-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmo1)、NaCNBH3(25mg，0.40mmo1)、氯化鋅(20mg，0.183mmo1)禾P2-氟-苯甲醛(10.9mg，0.114mmo1)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于DMSO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到11.2mg產(chǎn)物(31%產(chǎn)率，MS(ESI)m/z475.5)。[1165]化合物56:合成4-(2-氯-6-(N-嗎啉基)_9H_嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在氮氣氛圍下，在室溫下將4-(2-氯-6-(N-嗎啉基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-l-甲酸叔丁酯(0.35g，1.73,1)、THF(20mL)、三苯基膦(0.44g，1.7,1)的混合物攪拌5分鐘。隨后將偶氮二甲酸二乙酯(0.72g，4.lmmol)添加到混合物中，并攪拌1小時。向所述混合物中添加2，6-二氯-嘌呤(0.27g，1.Ommol)并再攪拌24小時。隨后將混合物溶解于氯仿(200mL)和水(200mL)中。分離有機層，并用氯仿萃取水層2次。用無水MgS04干燥合并的有機層并過濾。蒸發(fā)溶劑，并通過使用1:l的己烷/EtOAc的二氧化硅色譜法純化殘余物，得到0.24g(51%)產(chǎn)物4-(2-氯-6-(N-嗎啉基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(MS(ESI)m/z423.3)?；衔?7:合成4-(2-(3-羥基苯基)-6-(N-嗎啉基)-9H-嘌呤-9-基l哌啶-1-甲酸叔丁酯在微波條件下，將4-(2-氯-6-(N-嗎啉基)-9H-嘌呤_9_基)哌啶_1_甲酸叔丁酯(0.40g，0.94mmol)、DMF(2mL)、3-羥基苯基硼酸(0.196，1.42mmo1)、Pd(Ph3P)4(催化量)、碳酸鈉溶液(2M)(1.Oml)的混合物加熱到16(TC保持10分鐘。隨后使所述混合物濾過硅藻土并用氯仿萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑并通過使用2/l的己烷/EtOAc的硅膠色譜法純化殘余物，得到40mg(8X產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物(MS(ESI)m/z481.3)。[1169]化合物58:合成4-{2-[5-(甲氧基甲氧基)妣啶_3_基]_6_嗎啉基-4-基-9H-嘌呤-9-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯在微波條件設(shè)備中，將4-(2-氯-6-(N-嗎啉基)-9H-嘌呤_9_基)哌啶_1_甲酸叔丁酯(0.355g，0.84,1)、DME(8mL)、3-甲氧基甲氧基-5-(4，4，5，5_四甲基-[l，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)_吡啶(0.435g，1.68,1，2eq)、Pd(Ph3P)4(90mg，0.08,1,0.leq)(催化量)、碳酸鈉溶液(2M)(0.84ml，2eq.)的混合物在175。C加熱15分鐘。隨后使混合物濾過硅藻土，將其溶解于氯仿(150mL)和水(150mL)中，分離有機層，用氯仿(150mL)萃取并用水洗滌2次。合并有機層，用硫酸鎂干燥，隨后過濾。蒸發(fā)溶劑并通過使用CH2Cl2、MeOH、朋3作為洗脫劑進行的硅膠色諧法純化殘余物，得到0.345g(78X產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物((ESI)m/z526.4)。[1171]化合物59:合成4-{2-(3-羥甲基)苯基]-6-嗎啉基-4-基-冊-嘌呤-9-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯將4-(2-氯-6-(N-嗎啉基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶_1_甲酸叔丁酯(0.71g，l，68mmol)、DME(25mL)、3-羥基苯甲基硼酸(0.76g，5.Ommol)、Pd(Ph3P)4(催化量)、碳酸鈉溶液(2M)(1.0ml)的混合物加熱到回流保持16小時。隨后使混合物濾過硅藻土，將其溶解于氯仿(150mL)和水(150mL)中，并分離有機層，用氯仿(150mL)萃取并用水洗滌2次。合并有機層，用硫酸鎂干燥，隨后過濾。蒸發(fā)溶劑并通過使用2/1的己烷/EtOAc的硅膠色譜法純化殘余物，得到0.80g(89X產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物(MS(ESI)m/z495.4)?；衔?0:制備(3-{6_嗎啉-4-基-9-[1-(2，4，6_三氟苯甲基)哌啶_4-基]-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇在室溫下，將[3-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmo1)、NaCNBH3(25mg，0.40mmo1)、氯化鋅(20mg，0.183,1)和2，4，6-三氟-苯甲醛(18mg，0.llmmol)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于DMSO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到12mg(30X產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物(MS(ESI)m/z539.6)。化合物61:合成[3-(9-{1-[(6-氟吡啶-3_基)甲基]哌啶_4_基}_6_嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇在室溫下，將[3-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基_9H_嘌呤_2_基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmo1)、NaCNBH3(25mg，0.40mmo1)、氯化鋅(20mg，0.183mmo1)和6-氟煙堿醛(14mg，0.llmmol)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于匿SO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到9mg(24X產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物?；衔?2:合成(3-{9-[1-(3，4-二氟苯甲基)哌啶-4-基]-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇在室溫下，將[3-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基_9H_嘌呤_2_基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化鋅(20mg，0.183mmo1)和3，4-二氟-苯甲醛(16mg，0.llmmol)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于DMSO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到10mg(26X產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物(MS(ESI)m/z521=7)。化合物63:[3-(9-{1-[(6_氯吡啶_3_基)甲基]哌啶_4_基}_6_嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇在室溫下，將[3-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤_2_基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmo1)、NaCNBH3(25mg，0.40mmo1)、氯化鋅(20mg，0.183mmo1)和6-氯煙酰醛(16mg，0.llmmol)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于匿SO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到10mg(26X產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物。MS(ESI)m/z521。[1181]化合物64:合成[3-(9-{1-[(6-甲氧基妣啶-3-基)甲基]哌啶_4-基}-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇在室溫下，將[3-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076,1)、NaCNBH3(25mg，0.40,1)、氯化鋅(20mg，0.183,1)和6-甲氧基煙酰醛(16mg，0.llmmol)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于DMS0(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到10mg(26X產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物(MS(ESI)m/z516.6)。化合物65:[3-(9-{1-[(2，6_二甲氧基吡啶-3_基)甲基]哌啶_4_基}_6_嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇在室溫下，將[3-(6_嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基_9H_嘌呤_2_基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmo1)、NaCNBH3(25mg，0.40mmo1)、氯化鋅(20mg，0.183,1)和3，5_二甲氧基-4-吡啶甲醛(62mg，0.37mmo1)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于DMSO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到12mg(29X產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物(MS(ESI)m/z546.6)?；衔?6:[3-(9-{1-[(5-氟吡啶_3_基)甲基]哌啶_4_基}_6_嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇在室溫下，將[3-(6_嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基_9H_嘌呤_2_基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmo1)、NaCNBH3(25mg，0.40mmo1)、氯化鋅(20mg，0.183mmo1)和5-氟煙酰醛(14mg，0.llmmol)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于匿SO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到10mg(25X產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物(MS(ESI)m/z504.6)。[1187]化合物67:合成[3-(9-{1-[(5_甲基-2-噻吩基)甲基]哌啶_4_基}_6_嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇在室溫下，將[3-(6_嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基_9H_嘌呤_2_基)苯基]甲醇(30mg，0.076,1)、NaCNBH3(25mg，0.40,1)、氯化鋅(20mg，0.183,1)和5-甲基-2-噻吩甲醛(14mg，0.llmmol)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于DMSO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到12mg(31X產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物(MS(ESI)m/z505.7)?；衔?8:合成(3-{6-嗎啉-4-基-9_[1-(1H-吡咯_2_基甲基)哌啶_4-基]-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇在室溫下，將[3-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤_2_基)苯基]甲醇(30mg，0.076,1)、NaCNBH3(25mg，0.40,1)、氯化鋅(20mg，0.183,1)和妣咯-2-甲醛(13mg，0.llmmol)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于DMSO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到4mg(10X產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物(MS(ESI)m/z474.4)。[1191]化合物69:合成(3-{9-[1-(2-氯-4-氟苯甲基)哌啶-4-基]_6_嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇在室溫下，將[3-(6_嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基_9H_嘌呤_2_基)苯基]甲醇(30mg，0.076,1)、NaCNBH3(25mg，0.40,1)、氯化鋅(20mg，0.183,1)和2-氯+氟苯甲醛(llmg，O.llmmol)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于DMSO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到6mg(16X產(chǎn)率)產(chǎn)物。MS(ESI)m/z538.2。[1193]化合物70:合成(3-{9-[l_(lH-咪唑-2-基甲基)哌啶_4_基]_6_嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇在室溫下，將[3-(6_嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基_9H_嘌呤_2_基)苯基]甲醇(30mg，0.076,1)、NaCNBH3(25mg，0.40,1)、氯化鋅(20mg，0.183,1)和咪唑-2-甲醛(15mg，0.llmmol)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于DMSO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到15mg(41X產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物(MS(ESI)m/z=475.4)。[1195]化合物71:合成[3-(9-{1-[(6_溴妣啶-2_基)甲基]哌啶_4_基}_6_嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇在室溫下，將[3-(6_嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基_9H_嘌呤_2_基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmo1)、氯化鋅(20mg，0.183mmo1)和6-溴妣啶甲醛(22mg，0.llmmol)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于DMSO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到8mg(20X產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物(MS(ESI)m/z565.5)。[1197]化合物72:合成[3-(6-嗎啉-4-基-9-{1-[(6-嗎啉-4-基妣啶-2_基)甲基]哌啶_4-基}-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇在室溫下，將[3-(6_嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基_9H_嘌呤_2_基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmo1)、氯化鋅(20mg，0.183mmo1)和6-嗎啉?；ぜ兹?6-morpholinoylpicolinicaldehyde)(15mg，0.llmmol)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于匿SO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到5mg(ll%產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物(MS(ESI)m/z571.7)?；衔?3:合成[3-(9-(l-[(5-氟-lH-吲哚-3-基)甲基]哌啶_4_基}_6_嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇在室溫下，將[3-(6_嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基_9H_嘌呤_2_基)苯基]甲醇(30mg，0.076,1)、NaCNBH3(25mg，0.40,1)、氯化鋅(20mg，0.183,1)和5-氟口引哚-3-甲醛(16mg，0.llmmol)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于DMSO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到13mg(30X產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物(MS(ESI)m/z542.7)?；衔?4:合成(3-(9-[l-(5，6-二氫-8H-咪唑并[2，l_c][l，4]噁嗪-3-基甲基)哌啶_4-基]-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇在室溫下，將[3-(6_嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基_9H_嘌呤_2_基)苯基]甲醇(30mg，0.076,1)、NaCNBH3(25mg，0.40,1)、氯化鋅(20mg，0.183,1)和5，6-二氫-8H-咪唑并[2，l-c][1，4]噁嗪-3-甲醛(17mg，0.llmmol)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于匿SO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到17mg(43%產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物(MS(ESI)m/z531.5)?；衔?5:合成{3-[9-(1-{4-[3-二甲基氨基)丙氧基]苯甲基}哌啶_4-基)-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]苯基}甲醇在室溫下，將[3-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基_9H_嘌呤_2_基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化鋅(20mg，0.183mmo1)和4-N，N-二甲基丙氧基苯甲醛(23mg，0.llmmol)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于DMSO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到10mg(23X產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物(MS(ESI)m/z586.8)。化合物76:合成3-{6-嗎啉-4-基-9-[1-(妣啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-9H-嘌呤-2-基}苯酚在室溫下，將[3-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基_9H_嘌呤_2_基)苯酚(50mg，0.131mmo1)、NaCNBH4(25mg，0.40mmo1)、氯化鋅(20mg，0.183,1)和3-妣啶甲醛(28mg，0.262mmol)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于匿S0(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到40mg(65X產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物(MS(ESI)m/z472.4)。[1207]化合物77:合成3-{6-嗎啉-4-基-9-[1-(妣啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-9H-嘌呤-2-基}苯酚在室溫下，將[3-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基_9H_嘌呤_2_基)苯酚(50mg，0.131mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化鋅(20mg，0.183,1)和2-妣啶甲醛(28mg，0.262mmol)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于匿SO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到43mg(70X產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物(MS(ESI)m/z472.3)。[1209]化合物78:合成3-(9-{1-[(6_氯吡啶_3_基)甲基]哌啶_4_基}_6_嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚在室溫下，將[3-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤_2_基)苯酚(50mg，0.131,1)、NaCNBH3(25mg，0.40,1)、氯化鋅(20mg，0.183,1)和6-氯煙酰醛(37mg，0.262mmo1)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于匿SO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到32mg(48X產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物(MS(ESI)m/z507.2)。[1211]化合物79:合成3-(9-{1-[(6-甲氧基妣啶-3-基)甲基]哌啶_4_基}-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚在室溫下，將[3-(6_嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基_9H_嘌呤_2_基)苯酚(50mg，0.131,1)、NaCNBH3(25mg，0.40,1)、氯化鋅(20mg，0.183,1)和6-甲氧基煙酰醛(36mg，0.262mmo1)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于DMSO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到32mg(49X產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物(MS(ESI)m/z502.7)?；衔?0:合成3-(9-{1-[(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)甲基]哌啶_4-基}-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚在室溫下，將[3-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基_9H_嘌呤_2_基)苯酚(50mg，0.131,1)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化鋅(20mg，0.183,1)和3，5-二甲氧基_4_妣啶甲醛(44mg，0.262mmo1)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于DMSO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到41mg(59X產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物(MS(ESI)m/z532.7)?；衔?1:合成3-(9-{1-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]哌啶_4_基}_6_嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚在室溫下，將[3-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基_9H_嘌呤_2_基)苯酚(50mg，0.131,1)、NaCNBH3(25mg，0.40,1)、氯化鋅(20mg，0.183,1)和6-溴煙酰醛(49mg，0.262mmo1)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于匿SO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到21mg(29X產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物(MS(ESI)m/z551.7)。[1217]化合物82:合成3-(6-嗎啉-4-基-9-{1-[(6-嗎啉-4-基妣啶-3-基)甲基]哌啶_4-基}-9H-嘌呤-2-基)苯酚在室溫下，將[3-(6_嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基_9H_嘌呤_2_基)苯酚(50mg，0.131mmo1)、NaCNBH3(25mg，0.40mmo1)、氯化鋅(20mg，0.183mmo1)和6-嗎啉?；鶡燉Ｈ?50mg，0.262mmo1)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于DMS0(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到33mg(45X產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物(MS(ESI)m/z557.7)?；衔?3:合成3-[9-(1-{[4-(二甲基氨基)-1-萘基]甲基}哌啶-4-基)-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]苯酚在室溫下，將[3-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基_9H_嘌呤_2_基)苯酚(50mg，0.131mmo1)、NaCNBH3(25mg，0.40mmo1)、氯化鋅(20mg，0.183,1)和4-二甲基氨基_萘-1-甲醛(52mg，0.262mmo1)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于DMSO(lmL)中并通過HPLC色譜法純化，得到32mg(43X產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物(MS(ESI)m/z564.8)?；衔?4:合成3-(9-{1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]哌啶_4_基}_6_嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚在室溫下，將[3-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚(100mg，0.262mmo1)、NaCNBH3(50mg，0.80mmo1)、氯化鋅(40mg，0.36mmo1)和4-6-氟煙酸醛(66mg，0.522mmo1)于甲醇中的混合物攪拌24小時。隨后過濾混合物，將其溶解于匿SO(2mL)中并通過HPLC色譜法純化，得到68mg(53X產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物(MS(ESI)=m/z490.4)。[1223]2-氯-6-嗎啉-4-基-9-(2-哌啶_1_基-乙基)_9H_嘌呤[1224]向溶解于THF(2mL)中的2_氯_6_嗎啉?；堰?500mg，2.09mmo1)、1_羥乙基哌啶(405mg，3.13,1)和PBu3(821mg，3.13,1)中添加DEAD(545mg，3.13,1)。將混合物攪拌整夜，并經(jīng)由硅膠色譜法(10%MeOH/EtOAc)純化粗物質(zhì)，得到330mg(45%產(chǎn)率)黃色固體?；衔?5:合成3-[6-嗎啉-4-基-9-(2-哌啶-l-基乙基)-9H-嘌呤-2-基]苯酚由DME(2mL)中的2_氯_6_嗎啉_4_基_9_(2-哌啶_1_基-乙基)_9H_嘌呤(100mg，0.29mmol，leq)、飽和NaHC03水溶液(lml)、(Ph3P)4Pd(18mg，0.02mmo1，0.05eq)和3-羥甲基苯基硼酸(59mg，0.428mmol，1.5eq)，通過在微波設(shè)備中加熱到175"C保持15分鐘，來制備3-[6-嗎啉-4-基-9-(2-哌啶-1-基乙基)-9H-嘌呤-2-基]苯酚。去除溶劑并將物質(zhì)溶解于匿S0(2mL)中，并通過HPLC純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(45mg，39X產(chǎn)率；MS(ESI)m/z概4)?；衔?6:合成{3-[6-嗎啉_4_基-9_(2_哌啶_1_基乙基)_9H_嘌呤_2_基]苯基}甲醇由DMF(l.5mL)中的2_氯_6_嗎啉_4_基-9_(2_哌啶_1_基-乙基)_9H_嘌呤(130mg，0.37,1，leq)、飽禾口NaHC03水溶液(0.37ml)、(Ph3P)4Pd(24mg，0.02,1，0.05eq)和3-羥甲基苯基硼酸(85mg，0.556mmol，1.5eq)，通過在微波設(shè)備中加熱到175。C保持15分鐘，來制備{3-[6-嗎啉-4-基-9-(2-哌啶-1-基乙基)-冊-嘌呤-2-基]苯基}甲醇。去除溶劑并將物質(zhì)溶解于匿SO(2mL)中，并通過HPLC純化，得到產(chǎn)物(109mg，70%產(chǎn)率；MS(ESI)m/z423.4)。化合物87:合成5-[9-(1-苯甲基哌啶_4_基)_6_嗎啉_4_基_9H_嘌呤_2_基]吡啶_3-醇根據(jù)上述程序B，使用苯甲醛將5-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶_4_基_9H_嘌呤-2-基)妣啶-3-醇(lOOmg，O.26mmol)N-苯甲基化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(40mg，32X產(chǎn)率；MS(ESI)m/z472.4)?；衔?8:合成5-(9-{1-[(6-氟妣啶-3-基)甲基]哌啶_4_基}_6_嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡啶-3-醇根據(jù)上述程序B，使用6-氟煙堿醛將5-(6-嗎啉_4_基_9_哌啶_4_基_9H_嘌呤-2-基)妣啶-3-醇(200mg，0.52mmol)N-苯甲基化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(23mg，9X產(chǎn)率；MS(ESI)m/z491.4)?；衔?9:合成1-甲基-3-(4-(6-(N-嗎啉基)-9-(l-(妣啶-3_基甲基)哌啶_4-基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)脲步驟1:將2，6-二氯嘌呤(0.47g，2.5mmo1)、4_羥基哌啶_1_甲酸叔丁酯(1.0g，5.0,1)和三苯基膦(1.3g，5.0mmo1)于四氫呋喃(20mL)中的混合物冷卻到Ot:。將偶氮二甲酸二異丙酯(lmL)添加到所述混合物中，并使其升溫到室溫。在減壓下將混合物濃縮至干。通過使用80XA溶劑(0.1%三氟乙酸水溶液)到100%B溶劑(乙腈)梯度洗脫的反相HPLC純化殘余物。獲得呈固體的4-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，86%)。步驟2:將4-(2，6-二氯_9H_嘌呤_9_基)哌啶+甲酸叔丁酯(0.23g，0.62,1)溶解于乙醇中得到懸浮液，并用嗎啉處理。加熱混合物，直到固體溶解，隨后在減壓下將其濃縮至干，得到預(yù)計的定量產(chǎn)率的4-(2-氯-6-(N-嗎啉基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶_1_甲酸叔丁酯。MS(ES+):423.1，425.1(M+H)+。步驟3:將4-(2-氯-6-(N-嗎啉基)_9H_嘌呤_9_基)哌啶_1_甲酸叔丁酯粗物質(zhì)(約2.2mmo1)溶解于二氯甲烷(50mL)中，并用三氟乙酸(5mL)處理。在減壓下濃縮混合物，并用乙醚濕磨，得到4-(2-氯-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-6-基)嗎啉三氟乙酸鹽(0.61g，63%)。MS(ES+):323.0，325.0(M+H)+。步驟4:用吡啶3-甲醛(0.llg，1.0,1)處理4-(2-氯-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-6-基)嗎啉三氟乙酸鹽(0.30g，0.69mmo1)的四氫呋喃(15mL)懸浮液，15分鐘后用三乙酰氧基硼氫化鈉(0.21g，1.0mmo1)處理。完成后，用二氯甲烷稀釋混合物，并依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和1M氫氧化鈉溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機相，過濾并在減壓下濃縮，得到4-(2-氯-9-(l-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-9H-嘌呤-6-基)嗎啉粗物質(zhì)(0.29g，100%)。MS(ES+):414.1，416.1(M+H)+。步驟5:在微波反應(yīng)器中，于18(TC下將4-(2-氯-9-(l-(妣啶-3-基甲基)哌啶-4-基)_9H-嘌呤-6-基)嗎啉粗物質(zhì)(90mg，0.22mmol)、四(三苯基膦)鈀(25mg，0.02mmol)禾口4_氨基苯基硼酸頻明隨酉旨(4-aminophenylboronicacidpinacolester)(71mg，0.33mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(2mL)和2M碳酸鈉水溶液(0.5mL)中的混合物加熱1小時。冷卻到室溫后，使混合物在乙酸乙酯與水之間分配。用乙酸乙酯萃取水相。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下濃縮，得到呈褐色漿液的4-(6-(N-嗎啉基)-9-(l-(妣啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基)苯胺粗物質(zhì)。MS(ES+):471.1，472.1(M+H)+。步驟6:將4-(6-(N-嗎啉基)_9_(1-(吡啶_3_基甲基)哌啶_4_基)_9H_嘌呤-2-基)苯胺粗物質(zhì)(100mg，約0.21mmo1)溶解于二氯甲烷(lmL)中，隨后用三光氣(32mg)處理。再添加二氯甲烷以供溶解。5分鐘后，將甲胺溶液(2.0M的四氫呋喃溶液，2mL)添加到懸浮液中。在減壓下濃縮混合物，并通過使用95XA溶劑(0.1%三氟乙酸水溶液)到90%B溶劑(乙腈)梯度洗脫的反相HPLC純化，得到1-甲基-3-(4-(6-(N-嗎啉基)-9-(l-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)脲三氟乙酸鹽(31mg)。MS(ES+):528.1，529.1(M+H)+。化合物90:合成1-乙基-3-(4-(6-(N-嗎啉基)-9-(l-(妣啶-3_基甲基)哌啶_4-基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)脲將4-(6-(N-嗎啉基)-9-(l-(妣啶-3-基甲基)哌啶_4_基)_9H_嘌呤_2_基)苯胺粗物質(zhì)(lOOmg，約O.21mmo1)溶解于二氯甲烷(lmL)中，隨后用三光氣(32mg)處理。再添加二氯甲烷以供溶解。5分鐘后，將乙胺溶液(2.0M的四氫呋喃溶液，2mL)添加到懸浮液中。在減壓下濃縮混合物，并通過使用95%A溶劑(0.1%三氟乙酸水溶液)到90%B溶劑(乙腈)梯度洗脫的反相HPLC純化，得到l-乙基-3-(4-(6-(N-嗎啉基)-9-(l-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)脲三氟乙酸鹽(24mg);MS(ES+):542.3(M+H)+。化合物91:合成1-(2-(3_羥基苯基)-6_(N-嗎啉基)_9H_嘌呤_9_基)丙-2-烯-1-酮步驟1:將2，6-二氯嘌呤(約0.20g，1.lmmol)溶解于乙醇(50mL)中并用嗎啉(2mL)處理。過濾收集白色沉淀，用乙醇洗滌，并在室內(nèi)真空(housevac皿m)下干燥，提供4-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)嗎啉。MS(ES+):240.0，242.0(M+H)+。步驟2:在微波反應(yīng)器中，于18(TC下將4-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)嗎啉粗物質(zhì)(0.18g，0.75mmol)、四(三苯基膦)鈀(30mg)和3-羥基苯基硼酸(0.16g，1.1,1)于1，2-二甲氧基乙烷(2.6mL)和2M碳酸鈉水溶液(0.75mL)中的混合物加熱1小時。冷卻到室溫后，用5%硫酸氫鉀水溶液將混合物酸化，隨后用乙酸乙酯萃取。依次用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相，隨后用無水硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下濃縮，得到粗白色固體。通過使用85XA溶劑(0.1%三氟乙酸水溶液)至IJ100XB溶劑(乙月青)梯度洗脫的反相HPLC純化粗物質(zhì)，得到呈白色粉末的3-(6-(N-嗎啉基)-9H-嘌呤-2-基)苯酚(80mg)。MS(ES+):298.0(M+H)+。步驟3:將3-(6-(N-嗎啉基)-9H-嘌呤-2-基)苯酚(80mg，0.27mmo1)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中，隨后用丙烯酰氯(200iiL)處理。通過使用85%A溶劑(0.1%三氟乙酸水溶液)至IJ100XB溶劑(乙腈)梯度洗脫的反相HPLC純化粗混合物，得到1-(2-(3-羥基苯基)-6-(N-嗎啉基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(20mg)。MS(ES+):352.3(M+H)+。生物評估-PI3K熒光偏振分析方案在5mMHEPES(pH7)、2.5mMMgCl2，P25iiMATP中，利用diC8—PI(4，5)P2(±矣施朗公司(Echelon)，猶他州鹽湖城(SaltLakeCityUtah))作為底物進行PI3激酶反應(yīng)。使用紐克(Nunc)384孔黑色聚丙烯熒光板進行PI3K分析。通過添加EDTA達到10mM的最終濃度來中止反應(yīng)。最終反應(yīng)物體積為10iU。對于PI3K抑制劑的評估，每10ill反應(yīng)物體積使用5ng酶和2.5iiM底物，并且抑制劑濃度范圍為lOOpM到20yM;反應(yīng)物中匿SO的最終含量從不超過2%。使反應(yīng)在25t:進行1小時。1小時后，添加標(biāo)記GST的GRP1(磷酸肌醇的通用受體)ra結(jié)構(gòu)域融合蛋白達到100nM的最終濃度，并且還添加BODIPY-TMRI(1，3，4，5)P4(埃施朗公司(Echelon))達到5nM的最終濃度。最終樣本體積為25yl，并且DMS0最終濃度為O.8%。利用適當(dāng)濾光片，在珀金-埃爾默艾維森讀板器(Perkin-ElmerEnvisionplatereader)上讀取分析板的Tamra[BODIPY-TMRI(1，3，4，5)P4]。使用磺酰羅丹明B(SRB)進行的基于細(xì)胞的定性和定量分析來鑒別PI3激酶抑制劑所用細(xì)胞系為人胰腺(PC3)和卵巢(0VCAR3)腫瘤細(xì)胞系。將PC3和0VCAR3以每孔約3000個細(xì)胞涂于96孔培養(yǎng)板中。涂板后1天，將于匿S0中各種濃度的PI3K抑制劑添加到細(xì)胞中(細(xì)胞分析中的最終匿S0濃度為0.25X)。藥物處理后3天，通過細(xì)胞介導(dǎo)的染料MTS(—種公認(rèn)的活體外細(xì)胞增殖指示劑)的代謝轉(zhuǎn)化測定活細(xì)胞密度。使用購自普洛麥格公司(PromegaCorporation)(威斯康辛州麥迪遜(Madison，WI))的試劑盒，遵循由賣方提供的方案，執(zhí)行細(xì)胞生長分析。在490nm下測量吸光度，產(chǎn)生MTS分析結(jié)果。相對于未經(jīng)處理的對照組的細(xì)胞生長，評定化合物對細(xì)胞增殖的作用。賦予50%生長抑制的藥物濃度定為IC5。(iiM)。定性篩選使用下式計算25yM化合物的抑制百分比l-(25yM化合物的實驗的吸光度/"0"對照組吸光度)X100=25iiM時的抑制％。隨后，使在25iiM展現(xiàn)大于50%抑制的化合物進行定量分析。定量分析通過將化合物的濃度對在所述濃度下計算的平均吸光度作圖，來構(gòu)造標(biāo)準(zhǔn)曲線。繪制曲線，并且曲線通過"0"對照孔中所見的50%吸光度標(biāo)志的濃度為所計算的所述化合物的ICs。值。羅伊曼(Roymans)等人，歐洲生物化學(xué)雜志(Eur.J.Biochem.)268:487(2001);弗魯曼(Fruman)等人，歐洲生物化學(xué)雜志(Eur.J.Biochem.)67:481(1998)。[1252]mT0R激酶抑制劑分析法[1253]mT0R酶分析如下利用DELFIA型式在96孔板中執(zhí)行利用純化酶進行的常規(guī)人T0R分析。首先在激酶分析緩沖液(10mMHEPES(pH7.4)、50mMNaCl、50mMP-甘油磷酸、10mMMnCl2、0.5mMDTT、0.25iiM微囊藻毒素(microcystin)LR和100iig/mLBSA)中稀釋酶。在各孔中，將12iiL稀釋過的酶與0.5iiL測試抑制劑或?qū)φ彰絼┒讈嗧?DMS0)簡單混合。通過添加12.5iiL含有ATP和His6-S6K的激酶分析緩沖液，得到25iiL含有800ng/mLFLAG-T0R、100iiMATP和1.25iiMHis6-S6K的最終反應(yīng)物體積，來啟始激酶反應(yīng)。在輕柔振蕩下，將反應(yīng)板在室溫下培育2小時(1-6小時時為線性)，隨后通過添加25iiL終止緩沖液(20mMHEPES(pH7.4)、20mMEDTA、20mMEGTA)結(jié)束培育。在室溫下，使用經(jīng)銪-N1-ITC(Eu)標(biāo)記的單克隆抗P(T389)-p70S6K抗體(1A5，賽爾新羅公司(CellSignaling))(每一抗體10.4個Eu，珀金埃爾默公司)執(zhí)行磷酸化(Thr-389)His6-S6K的DELFIA檢測。DELFIA分析緩沖液和強化溶液(Enhancementsolution)都購自珀金埃爾默公司。將45yL終止的激酶反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到含有55iiLPBS的麥克斯索普板(MaxiSorpplate)(紐克公司(Nunc))中。使His6-S6K附著2小時，此后抽吸各孔并用PBS洗滌1次。添加100yL含有40ng/mLEu-P(T389)-S6K抗體的DELFIA分析緩沖液。在輕柔攪動下，持續(xù)抗體結(jié)合1小時。隨后抽吸各孔并用含有O.05X吐溫-20(Tween-20)的PBS(PBST)洗滌4次。將100yLDELFIA強化溶液添加到各孔中，并在珀金埃爾默維克多型讀板器(PerkinElmerVictormodelplatereader)中讀板。活體外細(xì)胞生長分析將人腫瘤細(xì)胞系LNC即和MDA468的細(xì)胞以每孔約3000個細(xì)胞涂于96孔培養(yǎng)板中。涂板后1天，將各種劑量的mT0R抑制劑添加到細(xì)胞中。藥物處理后3天，通過染料MTS由活細(xì)胞進行代謝轉(zhuǎn)化(一種公認(rèn)的細(xì)胞增殖分析)測定活細(xì)胞密度。使用購自普洛麥格公司(威斯康星州麥迪遜)的分析試劑盒，遵循與試劑盒一起提供的方案，執(zhí)行所述分析。通過在490nm下測量吸光度，于96孔讀板器中讀取MTS分析結(jié)果。各化合物的作用和其濃度是相對于在同一培養(yǎng)板中生長的媒劑處理的細(xì)胞計算為對照組生長百分比。賦予50%生長抑制的藥物濃度定為IC5。(yM)。[1257]Ratl-IGF1剌激的PI3K/AKT/T0R的活化分析對于IGF-1誘導(dǎo)實驗，將Rati細(xì)胞涂于6孔培養(yǎng)板中并使其血清饑餓24小時。用對照媒劑或各種濃度的mTOR抑制劑處理血清饑餓的細(xì)胞2小時，利用IGF-1(lOOng/mL)剌激30分鐘。使用NuPAGE-LDS樣本緩沖液(英杰公司(Invitrogen))制備總細(xì)胞溶解產(chǎn)物，超聲波處理，隨后通過離心使其澄清。使用NuPAGE電泳系統(tǒng)使等量的蛋白質(zhì)進行免疫印跡分析，并用針對AKT、GSK3、FKHRL、TOR、S6K1、4EBP1的磷光體特異性抗體進行探查。[1259]腫瘤細(xì)胞TOR抑制分析將人前列腺腫瘤LNC即細(xì)胞涂于6孔板中的生長培養(yǎng)基中，培育整夜。用各種劑量的mTOR抑制劑處理細(xì)胞達6小時。制備總細(xì)胞溶解產(chǎn)物并如Ratl-IGF1分析中一般進行分析。[1261]表2[1262]<table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table>在本申請案全文中，參考各種公開案。這些公開案的揭示內(nèi)容全部是以引用的方式并入本申請案中，以便更完整地描述到本文所描述和主張的本發(fā)明的日期時為止所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)狀態(tài)。本專利的揭示內(nèi)容含有受版權(quán)保護的內(nèi)容。如果專利文獻或?qū)＠沂緝?nèi)容出現(xiàn)在美國專利商標(biāo)局(U.S.PatentandTrademarkOffice)專利檔案或記錄中，那么版權(quán)所有人并不反對由任何人對其進行摹真復(fù)制，否則版權(quán)所有人保留對其的任何和全部版權(quán)。[1268]盡管已說明并描述本發(fā)明的特定實施例，但所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可進行各種其它修改和變更。因此，預(yù)期在本發(fā)明范圍內(nèi)的所有所述修改和變更都涵蓋在隨附權(quán)利要求中。權(quán)利要求一種式Ib化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為N-嗎啉基或N-硫代嗎啉基，其中所述N-硫代嗎啉基的硫原子可經(jīng)一個或兩個＝O取代，其中所述N-嗎啉基或N-硫代嗎啉基的任一個或多個環(huán)氫原子可獨立地經(jīng)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3酰基、C1-C3烷基羧基、(C1-C6烷基)氨基、氟或-CN取代；其中與R1中的同一碳原子連接的任何兩個氫原子可經(jīng)氧原子替換，其中所述氧原子與其所連接的碳一起形成羰基(C＝O)；R2為(a)C2-C10烯基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基和C3-C8碳環(huán)，條件是所述取代基不與雙鍵的碳連接；(b)C2-C10炔基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基和C3-C8碳環(huán)，條件是所述取代基不與三鍵的碳連接；(c)C6-C14芳基，其任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C1-C6烷基，(iii)C1-C6烷氧基，其任選經(jīng)C1-C6烷氧基取代，(iv)C1-C6羥烷基，(v)C2-C6烯基，(vi)C2-C6炔基，(vii)C3-C8碳環(huán)，(viii)C6-C14芳基，(ix)C1-C9雜芳基，(x)C1-C6全氟烷基-，(xi)羥基，(xii)NR12R12，(xiii)NO2，(xiv)CN，(xv)CO2H，(xvi)CHO，(xvii)C6-C14芳基-O-，(xviii)(C6-C14芳基)烷基-O-，其任選經(jīng)1到3個C1-C6烷氧基取代，(xix)-C(O)NR12R12，(xx)NHC(O)R13，(xxi)-NHC(O)NR12R12，(xxii)-NHC(O)OR13，(xxiii)-NH(SO2)-(C1-C6烷基)，(xxiv)和-(SO2)-(C1-C6烷基)；其中所述C6-C14芳基的相鄰碳原子上的任何兩個氫原子可經(jīng)亞烷基二氧基替換，以便所述亞烷基二氧基當(dāng)與其所連接的兩個碳原子連在一起時，形成含有兩個氧原子的5元到7元雜環(huán)；(d)或C1-C9雜芳基，其任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C1-C6烷基，(iii)C1-C6烷氧基，其任選經(jīng)C1-C6烷氧基取代，(iv)C1-C6羥烷基，(v)C2-C6烯基，(vi)C2-C6炔基，(vii)C3-C8碳環(huán)，(viii)C6-C14芳基，(ix)C1-C9雜芳基，(x)C1-C6全氟烷基-，(xi)羥基，(xii)NR12R12，(xiii)NO2，(xiv)CN，(xv)CO2H，(xvi)CHO，(xvii)C6-C14芳基-O-，(xviii)(C6-C14芳基)烷基-O-，其任選經(jīng)1到3個C1-C6烷氧基取代，(xix)-C(O)NR12R12，(xx)NHC(O)R13，(xxi)-NHC(O)NR12R12，(xxii)-NHC(O)OR13，(xxiii)-NH(SO2)-(C1-C6烷基)，(xxiv)和-(SO2)-(C1-C6烷基)；其中所述C1-C9雜芳基的相鄰碳原子上的任何兩個氫原子可經(jīng)亞烷基二氧基替換，以便所述亞烷基二氧基當(dāng)與其所連接的兩個碳原子連在一起時，形成含有兩個氧原子的5元到7元雜環(huán)；各R12各自獨立地為-H、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基或-C3-C8碳環(huán)，或兩個R12基團當(dāng)與其所連接的氮連在一起時可形成3元到7元含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中至多兩個碳原子可經(jīng)-N(R8)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替換；R13獨立地為-C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基或-C3-C8碳環(huán)；R8為氫、C1-C6烷基、C6-C14芳基或C1-C9雜芳基；R3為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基和C3-C8碳環(huán)；(c)C2-C10烯基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基和C3-C8碳環(huán)，條件是所述取代基不與雙鍵的碳連接；(d)C2-C10炔基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基和C3-C8碳環(huán)，條件是所述取代基不與三鍵的碳連接；(e)C6-C14芳基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基和C3-C8碳環(huán)；(f)C1-C9雜芳基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基和C3-C8碳環(huán)；(g)C3-C8碳環(huán)，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基和C3-C8碳環(huán)；(h)雜環(huán)基(C1-C6烷基)，其任選經(jīng)(C6-C14芳基)烷基取代；(i)3元到7元單環(huán)雜環(huán)，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代(i)C1-C6烷基，(ii)(C1-C6烷氧基)羰基，(iii)C1-C8?；?iv)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)鹵素，B)C1-C6烷基，C)NH2，D)(C1-C6烷基)氨基，E)二(C1-C6烷基)氨基，F(xiàn))C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任選經(jīng)NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，G)C1-C9雜環(huán)，H)C6-C14芳基，I)和C1-C9雜芳基，(v)雜芳基(C1-C6烷基)，其中所述雜芳基(C1-C6烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)鹵素，B)C1-C6烷基，C)NH2，D)(C1-C6烷基)氨基，E)二(C1-C6烷基)氨基，F(xiàn))C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任選經(jīng)NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，G)C1-C9雜環(huán)，H)C6-C14芳基，I)和C1-C9雜芳基；(i)-C(O)OH，(ii)鹵素，(iii)-NH2，(iv)-NH(C1-C6烷基)，(v)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，(vi)-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，(vii)-NHC(O)(C1-C6烷基)，(viii)-NHC(O)H，(ix)-C(O)NH2，(x)-C(O)NH(C1-C6烷基)，(xi)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，(xii)-CN，(xiii)-OH，(xiv)-O(C1-C6烷基)，(xv)C6-C14芳基；(xvi)C1-C9雜芳基，(xvii)和C3-C8碳環(huán)；(j)含氮的3元到7元單環(huán)雜環(huán)，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代(i)C1-C6烷基，(ii)(C1-C6烷氧基)羰基，(iii)C1-C8?；?iv)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)鹵素，B)C1-C6烷基，C)NH2，D)(C1-C6烷基)氨基，E)二(C1-C6烷基)氨基，F(xiàn))C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任選經(jīng)NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，G)C1-C9雜環(huán)，H)C6-C14芳基，I)和C1-C9雜芳基，(ii)雜芳基(C1-C6烷基)，其中所述雜芳基(C1-C6烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)鹵素，B)C1-C6烷基，C)NH2，D)(C1-C6烷基)氨基，E)二(C1-C6烷基)氨基，F(xiàn))C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任選經(jīng)NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，G)C1-C9雜環(huán)，H)C6-C14芳基，I)和C1-C9雜芳基，(iii)-C(O)OH，(iv)鹵素，(v)-NH2，(vi)-NH(C1-C6烷基)，(vii)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，(viii)-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，(ix)-NHC(O)(C1-C6烷基)，(x)-NHC(O)H，(xi)-C(O)NH2，(xii)-C(O)NH(C1-C6烷基)，(xiii)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，(xiv)-CN，(xv)-OH，(xvi)-O(C1-C6烷基)，(xvii)C6-C14芳基，(xviii)C1-C9雜芳基，(xix)和C3-C8碳環(huán)；(k)7元到10元雙環(huán)雜環(huán)，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代(i)C1-C6烷基，(ii)(C1-C6烷氧基)羰基，(iii)C1-C8?；?，(iv)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)鹵素，B)C1-C6烷基，C)NH2，D)(C1-C6烷基)氨基，E)二(C1-C6烷基)氨基，F(xiàn))C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任選經(jīng)NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，G)C1-C9雜環(huán)，H)C6-C14芳基，I)和C1-C9雜芳基，(ii)雜芳基(C1-C6烷基)，其中所述雜芳基(C1-C6烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)鹵素，B)C1-C6烷基，C)NH2，D)(C1-C6烷基)氨基，E)二(C1-C6烷基)氨基，F(xiàn))C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任選經(jīng)NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，G)C1-C9雜環(huán)，H)C6-C14芳基，I)和C1-C9雜芳基，(iii)-C(O)OH，(iv)鹵素，(v)-NH2，(vi)-NH(C1-C6烷基)，(vii)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，(viii)-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，(ix)-NHC(O)(C1-C6烷基)，(x)-NHC(O)H，(xi)-C(O)NH2，(xii)-C(O)NH(C1-C6烷基)，(xiii)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，(xiv)-CN，(xv)-OH，(xvi)-O(C1-C6烷基)，(xvii)C6-C14芳基，(xviii)C1-C9雜芳基，(xix)和C3-C8碳環(huán)；(1)或含氮的7元到10元雙環(huán)雜環(huán)，其中所述含氮的3元到7元單環(huán)雜環(huán)的氮任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代(i)C1-C6烷基，(ii)(C1-C6烷氧基)羰基，(iii)C1-C8?；?，(iv)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)鹵素，B)C1-C6烷基，C)NH2，D)(C1-C6烷基)氨基，E)二(C1-C6烷基)氨基，F(xiàn))C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任選經(jīng)NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，G)C1-C9雜環(huán)，H)C6-C14芳基，I)和C1-C9雜芳基；(ii)雜芳基(C1-C6烷基)，其中所述雜芳基(C1-C6烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)鹵素，B)C1-C6烷基，C)NH2，D)(C1-C6烷基)氨基，E)二(C1-C6烷基)氨基，F(xiàn))C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任選經(jīng)NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，G)C1-C9雜環(huán)，H)C6-C14芳基，I)和C1-C9雜芳基，(iii)-C(O)OH，(iv)鹵素，(v)-NH2，(vi)-NH(C1-C6烷基)，(vii)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，(viii)-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，(ix)-NHC(O)(C1-C6烷基)，(x)-NHC(O)H，(xi)-C(O)NH2，(xii)-C(O)NH(C1-C6烷基)，(xiii)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，(xiv)-CN，(xv)-OH，(xvi)-O(C1-C6烷基)，(xvii)C6-C14芳基，(xviii)C1-C9雜芳基，(xix)和C3-C8碳環(huán)；(m)C1-C6羥烷基；(n)C1-C6烷基羧基；(o)C1-C6全氟烷基；(p)-S(O)q-C1-C6烷基；(q)或-S(O)q-C6-C14芳基；R4為氫、C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或(C6-C14芳基)烷基，其中所述C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基和(C6-C14芳基)烷基可任選經(jīng)羥基、鹵素、-NH2或-CN取代，條件是所述取代基不與所述C2-C10烯基的雙鍵或所述C2-C10炔基的三鍵的碳連接；q為0、1或2；條件是R3與R4不可同時為未經(jīng)取代的C1-C6烷基；并且排除3-[6-(4-嗎啉基)-9H-嘌呤-2-基]-苯酚。F2008800090674C00011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中&為N-嗎啉基。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為任選經(jīng)1到3個根據(jù)權(quán)利要求1所說明的取代基取代的Ce-C^芳基。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為任選經(jīng)1到3個根據(jù)權(quán)利要求1所說明的取代基取代的C「C9雜芳基。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為經(jīng)1到3個-NHC(0)NR12R12取代的C6_C14芳基。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為經(jīng)1到3個NHC(0)R13取代的C6_C14芳基。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為氫。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為Q-Ce烷基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、_NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-N^-Q烷基)C(O)(C「C6烷基)、-NHC(O)(C「C6烷基)、-NHC(O)H、_C(0)NH2、-C(0)NH(C「C6烷基)、-C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、_C「C6烷基、_C(0)OH、-C(0)0C「C6烷基、-C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、C「C9雜芳基和C3-C8碳環(huán)。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為C6-C14芳基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、_NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-N^-Q烷基)C(O)(C「C6烷基)、-NHC(O)(C「C6烷基)、-NHC(O)H、_C(0)NH2、-C(0)NH(C「C6烷基)、-C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、_C「C6烷基、_C(0)OH、-C(0)0C「C6烷基、-C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、C「C9雜芳基和C3-C8碳環(huán)。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為CrQ雜芳基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、_NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(CrC6烷基)、-N(C「C3烷基)C(0)(C「Ce烷基)、-NHC(0)(C「Ce烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、-C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_CN、-OH、-0(CrC6烷基)、_C「C6烷基、-C(O)0H、-C(O)OQ-Ce烷基、-C(O)CrC6烷基、C6-C14芳基、CrC9雜芳基和C3-C8碳環(huán)。11.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中R3為-s(o),-CrCe烷基。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為-S(O),-芳基。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為3元到7元單環(huán)雜環(huán)，其任選經(jīng)1到3個根據(jù)權(quán)利要求1所說明的取代基取代。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為7元到10元雙環(huán)雜環(huán)，其任選經(jīng)1到3個根據(jù)權(quán)利要求1所說明的取代基取代。15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中q為0。16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中q為1。17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中q為2。18.—種式Ic化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中尺2為(a)C2-C1Q烯基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、CrQ雜芳基和C3-C8碳環(huán)，條件是所述取代基不與雙鍵的碳連接；(b)C2-C1Q炔基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、CrC9雜芳基和C3-C8碳環(huán)，條件是所述取代基不與三鍵的碳連接；(c)C6-C14芳基，其任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(i)鹵素，(ii)C「C6烷基，(iii)C「Ce烷氧基，其任選經(jīng)C「Ce烷氧基取代，(iv)C「C6羥烷基，(V)C2-C6烯基，(vi)C2-C6炔基，(vii)C3-Cs碳環(huán)，(viii)C6_C14芳基，(ix)CrQ雜芳基，(x)C「C6全氟烷基-，(xi)羥基，(xii)NR12R12，(xiii)N02，(xiv)CN，(xv)C02H，(xvi)CH0，(xvii)C6_C14芳基_0_，(xviii)(C6-C14芳基)烷基-O-，其任選經(jīng)1到3個CrC6烷氧基取代，(xix)-C(0)NR12R12，(xx)NHC(0)R13，(xxi)-NHC(0)NR12R12，(xxii)-NHC(0)0R13，(xxiii)-NH(S02)-(C「Ce烷基)，(xxiv)和-(S02)-(C「C6烷基);其中所述C6-C14芳基的相鄰碳原子上的任何兩個氫原子可經(jīng)亞烷基二氧基替換，以便所述亞烷基二氧基當(dāng)與其所連接的兩個碳原子連在一起時，形成含有兩個氧原子的5元到7元雜環(huán)；(d)或Q-Q雜芳基，其任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C「C6烷基，(iii)C「Ce烷氧基，其任選經(jīng)C「Ce烷氧基取代，(iv)C「C6羥烷基，(V)C2-C6烯基，(vi)C2-C6炔基，(vii)C3-Cs碳環(huán)，(viii)C6_C14芳基，(ix)CrQ雜芳基，(x)C「C6全氟烷基-，(xi)羥基，(xii)NR12R12，(xiii)N02，(xiv)CN，(xv)C02H，(xvi)CHO，(xvii)C6_C14芳基_0_，(xviii)(C6-C14芳基)烷基-O-，其任選經(jīng)1到3個CrC6烷氧基取代，(xix)-C(0)NR12R12，(xx)NHC(0)R13，(xxi)-NHC(0)NR12R12，(xxii)-NHC(0)0R13，(xxiii)-NH(S02)-(C「Ce烷基)，(xxiv)和-(S02)-(C「C6烷基);其中所述C「C9雜芳基的相鄰碳原子上的任何兩個氫原子可經(jīng)亞烷基二氧基替換，以便所述亞烷基二氧基當(dāng)與其所連接的兩個碳原子連在一起時，形成含有兩個氧原子的5元到7元雜環(huán)；各R12各自獨立地為_H、-CrC6烷基、CrC6烷氧基、C6-C14芳基、CrC9雜芳基或_C3-C8碳環(huán)，或兩個R12基團當(dāng)與其所連接的氮連在一起時，可形成3元到7元含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中至多兩個碳原子可經(jīng)-N(R8)_、-0-、-S-、-S(0)-或-S(0)2_替換；R13獨立地為-Q-Ce烷基、C6_C14芳基、C「Cg雜芳基或_C3-C8碳環(huán)；R8為氫、CrC6烷基、C6_C14芳基或C「C9雜芳基；尺3為(a)氫；(b)C「Ce烷基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、Q-Q雜芳基和C3-C8碳環(huán)；(C)C2-C1Q烯基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、CrQ雜芳基和C3-C8碳環(huán)，條件是所述取代基不與雙鍵的碳連接；(d)C廠Q。炔基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、CrC9雜芳基和C3-C8碳環(huán)，條件是所述取代基不與三鍵的碳連接；(e)C6-C14芳基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、Q-Q雜芳基和C3-C8碳環(huán)；(f)Q-C9雜芳基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、Q-Q雜芳基和C3-C8碳環(huán)；(g)C3-C8碳環(huán)，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、Q-Q雜芳基和C3-C8碳環(huán)；(h)雜環(huán)基(C「Ce烷基)，其任選經(jīng)(C6-C14芳基)烷基取代；(i)3元到7元單環(huán)雜環(huán)，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代(i)C「C6院基，(ii)(C「C6烷氧基)羰基，(iii)CrCs酰基，(iv)(C6_C14芳基)烷基，其中所述(C6_C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)鹵素，B)C「C6烷基，C)NH2，D)(C「C6烷基)氨基，E)二(C「C6烷基)氨基，F(xiàn))C「Ce烷氧基，其中所述CrC6烷氧基任選經(jīng)NH2、(CrC6烷基)氨基或二(C「Ce烷基)氨基取代，G)C「C9雜環(huán)，H)C6_C14方基，I)和c「c9雜芳基，(V)雜芳基(C「Ce烷基)，其中所述雜芳基(Q-Ce烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)鹵素，B)C「C6烷基，C)NH2，D)(C「C6烷基)氨基，E)二(C「C6烷基)氨基，F(xiàn))C「Ce烷氧基，其中所述CrC6烷氧基任選經(jīng)NH2、(CrC6烷基)氨基或二(C「Ce烷基)氨基取代，G)C「C9雜環(huán)，H)C6_C14方基，I)和C「C9雜芳基;(vi)-C(0)0H，(vii)鹵素，(viii)-NH2，(ix)-NH(C「C6烷基)，(x)-N(C「C6烷基)(Q-Ce烷基)，(xi)-N(Q-Q烷基)C(0)(Q-Ce烷基)，(xii)-NHC(O)(C「C6烷基)，(xiii)-NHC(O)H，(xiv)-C(0)NH2，(xv)-C(0)NH(C「C6烷基)，(xvi)-C(0)N(C「Ce烷基)(C「Ce烷基)，(xvii)-CN，(xviii)-OH，(xix)-0(C「C6烷基)，(xx)C6_C14芳基，(xxi)C「C9雜芳基，(xxii)和CfC8碳環(huán)；(j)含氮的3元到7元單環(huán)雜環(huán)，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代(i)C「C6院基，(ii)(C「C6烷氧基)羰基，(iii)CrCs?；?，(iv)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)鹵素，B)C「C6烷基，C)NH2，D)(C「C6烷基)氨基，E)二(C「C6烷基)氨基，F(xiàn))C「Ce烷氧基，其中所述CrC6烷氧基任選經(jīng)NH2、(CrC6烷基)氨基或二(C「Ce烷基)氨基取代，G)C「C9雜環(huán)，H)C6_C14方基，I)和c「c9雜芳基，(V)雜芳基(C「Ce烷基)，其中所述雜芳基(Q-Ce烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)鹵素，B)C「C6烷基，C)NH2，D)(C「C6烷基)氨基，E)二(C「C6烷基)氨基，F(xiàn))C「Ce烷氧基，其中所述CrC6烷氧基任選經(jīng)NH2、(CrC6烷基)氨基或二(C「Ce烷基)氨基取代，G)C「C9雜環(huán)，H)C6_C14方基，I)和c「c9雜芳基，(vi)-C(0)0H，(vii)鹵素，(viii)-NH2，(ix)-NH(C「C6烷基)，(x)-N(C「C6烷基)(Q-Ce烷基)，(xi)-N(Q-Q烷基)C(0)(Q-Ce烷基)，(xii)-NHC(O)(C「C6烷基)，(xiii)-NHC(O)H，(xiv)-C(0)NH2，(xv)-C(0)NH(C「C6烷基)，(xvi)-C(0)N(C「Ce烷基)(C「Ce烷基)，(xvii)-CN，(xviii)-OH，(xix)-0(C「C6烷基)，(xx)C6_C14芳基，(xxi)C「C9雜芳基，(Xxii)和CfC8碳環(huán)；(xxiii)(k)7元到10元雙環(huán)雜環(huán)，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代(i)C「C6院基，(ii)(C「C6烷氧基)羰基，(iii)CrCs?；?iv)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)鹵素，B)C「C6烷基，C)NH2，D)(C「C6烷基)氨基，E)二(C「C6烷基)氨基，F(xiàn))C「Ce烷氧基，其中所述CrC6烷氧基任選經(jīng)NH2、(CrC6烷基)氨基或二(C「Ce烷基)氨基取代，G)C「C9雜環(huán)，H)C6_C14方基，I)和c「c9雜芳基，(V)雜芳基(C「Ce烷基)，其中所述雜芳基(Q-Ce烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)鹵素，B)C「C6烷基，C)NH2，D)(C「C6烷基)氨基，E)二(C「C6烷基)氨基，F(xiàn))C「Ce烷氧基，其中所述CrC6烷氧基任選經(jīng)NH2、(CrC6烷基)氨基或二(C「Ce烷基)氨基取代，G)C「C9雜環(huán)，H)C6_C14方基，I)和c「c9雜芳基，(vi)-C(0)0H，(vii)鹵素，(viii)-NH2，(ix)-NH(C「C6烷基)，(x)-N(C「C6烷基)(Q-Ce烷基)，(xi)-N(Q-Q烷基)C(0)(Q-Ce烷基)，(xii)-NHC(O)(C「C6烷基)，(xiii)-NHC(O)H，(xiv)-C(0)NH2，(xv)-C(0)NH(C「C6烷基)，(xvi)-C(0)N(C「Ce烷基)(C「Ce烷基)，(xvii)-CN，(xviii)-OH，(xix)-0(C「C6烷基)，(xx)C6_C14芳基，(xxi)C「C9雜芳基，(Xxii)和CfC8碳環(huán)；(1)或含氮的7元到10元雙環(huán)雜環(huán)，其中所述含氮的3元到7元單環(huán)雜環(huán)的氮任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代(i)C「C6院基，(ii)(C「C6烷氧基)羰基，(iii)CrCs酰基，(iv)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)鹵素，B)C「C6烷基，C)NH2，D)(C「C6烷基)氨基，E)二(C「C6烷基)氨基，F(xiàn))C「Ce烷氧基，其中所述CrC6烷氧基任選經(jīng)NH2、(CrC6烷基)氨基或二(C「Ce烷基)氨基取代，G)C「C9雜環(huán)，H)C6_C14方基，I)和C「C9雜芳基;(V)雜芳基(C「Ce烷基)，其中所述雜芳基(Q-Ce烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代A)鹵素，B)C「C6烷基，C)NH2，D)(C「C6烷基)氨基，E)二(C「C6烷基)氨基，F(xiàn))C「Ce烷氧基，其中所述CrC6烷氧基任選經(jīng)NH2、(CrC6烷基)氨基或二(C「Ce烷基)氨基取代，G)C「C9雜環(huán)，H)C6_C14方基，I)和c「c9雜芳基，(vi)-C(0)0H，(vii)鹵素，(viii)-NH2，(ix)-NH(C「C6烷基)，(x)-N(C「C6烷基)(Q-Ce烷基)，(xi)-N(Q-Q烷基)C(0)(Q-Ce烷基)，(xii)-NHC(O)(C「C6烷基)，(xiii)-NHC(O)H，(xiv)-C(0)NH2，(xv)-C(0)NH(C「C6烷基)，(xvi)-C(0)N(C「Ce烷基)(C「Ce烷基)，(xvii)-CN，(xviii)-OH，(xix)-0(C「C6烷基)，(xx)C6_C14芳基，(xxi)C「C9雜芳基，(Xxii)和CfC8碳環(huán)；(m)C「C6羥烷基；(n)C「C6烷基羧基；(0)C「C6全氟烷基；(P)-S(0),-C「C6烷基；(q)或-S(0)q-C6-(^芳基；R4為氫、C「Ce烷基、C廠Q。烯基、C廠Q。炔基或(Ce-CM芳基)烷基，其中所述C「Ce烷基、C2_C1Q烯基、C2-Q。炔基和(C6-C14芳基)烷基可任選經(jīng)羥基、鹵素、-叫或-CN取代，條件是所述取代基不與所述C2-C1Q烯基的雙鍵或所述C2-C1Q炔基的三鍵的碳連接；q為0、1或2;條件是R3與R4不可同時為未經(jīng)取代的C「Ce烷基；并且排除3-[6-(4-嗎啉基)-9H-嘌呤-2-基]-苯酚。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中&為N-嗎啉基。20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R2為任選經(jīng)1到3個根據(jù)權(quán)利要求18所說明的取代基取代的(:6-(:14芳基。21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R2為任選經(jīng)1到3個根據(jù)權(quán)利要求18所說明的取代基取代的&-(:9雜芳基。22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R2為經(jīng)1到3個-NHC(0)NR12R12取代的C6_C14芳基。23.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R2為經(jīng)1到3個NHC(0)R13取代的C6_C14芳基。24.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R3為氫。25.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R3為Q-Ce烷基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、_NH2、-NH(C「Ce烷基)、-N(C「Ce烷基)(C「Ce烷基)、_N(C「C3烷基)C(O)(C「C6烷基)、-NHC(O)(C「C6烷基)、-NHC(O)H、_C(0)NH2、-C(0)NH(C「C6烷基)、-C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、_C「C6烷基、_C(0)OH、-C(0)0C「C6烷基、-C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、C「C9雜芳基和C3-C8碳環(huán)。26.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R3為C6-C14芳基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、_NH2、-NH(C「Ce烷基)、-N(C「Ce烷基)(C「Ce烷基)、_N(C「C3烷基)C(O)(C「C6烷基)、-NHC(O)(C「C6烷基)、-NHC(O)H、_C(0)NH2、-C(0)NH(C「C6烷基)、-C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、_C「C6烷基、_C(0)OH、-C(0)0C「C6烷基、-C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、C「C9雜芳基和C3-C8碳環(huán)。27.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R3為C「C9雜芳基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、_NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(Q-Ce烷基)、-N(C「C3烷基)C(0)(C「Ce烷基)、-NHC(0)(C「Ce烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、-C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_CN、-OH、-0(CrC6烷基)、_C「C6烷基、-C(O)0H、-C(O)OQ-Ce烷基、-C(O)CrC6烷基、C6-C14芳基、CrC9雜芳基和C3-C8碳環(huán)。28.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R3為-S(O),-CrCe烷基。29.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R3為_S(0)q-芳基。30.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R3為3元到7元單環(huán)雜環(huán)，其任選經(jīng)1到3個根據(jù)權(quán)利要求18所說明的取代基取代。31.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R3為7元到10元雙環(huán)雜環(huán)，其任選經(jīng)1到3個根據(jù)權(quán)利要求18所說明的取代基取代。32.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中q為0。33.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中q為1。34.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中q為2。35.—種式II化合物II和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中X丄為-C(H)-或-N-;X2為-C(H)、-N-、-0-或-S(0)n-，條件是當(dāng)X2為-0-或-S(0)n-時，R9不存在；n為0、1或2;p為0、1、2、3、4或5，條件是當(dāng)p為0時，所述-N-與X工之間存在一個鍵，并且&不可為-N-;尺2為(a)C2-C1Q烯基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、CrQ雜芳基和C3-C8碳環(huán)，條件是所述取代基不與雙鍵的碳連接；(b)C2-C1Q炔基，其任選經(jīng)一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C「C6烷基)、-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、_N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)(C「C6烷基)、-NHC(0)H、_C(0)NH2、_C(0)NH(C「C6烷基)、_C(0)N(C「C6烷基)(C「C6烷基)、-CN、-OH、-0(C「C6烷基)、-C「C6烷基、-C(0)0H、_C(0)0C「C6烷基、_C(0)C「C6烷基、C6-C14芳基、CrC9雜芳基和C3-C8碳環(huán)，條件是所述取代基不與三鍵的碳連接；(c)C6-C14芳基，其任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C「C6烷基，(iii)C「Ce烷氧基，其任選經(jīng)C「Ce烷氧基取代，(iv)C「C6羥烷基，(V)C2-C6烯基，(vi)C2-C6炔基，(vii)C3-Cs碳環(huán)，(viii)C6_C14芳基，(ix)CrQ雜芳基，(x)C「C6全氟烷基-，(xi)羥基，(xii)NR12R12，(xiii)N02，(xiv)CN，(xv)C02H，(xvi)CHO，(xvii)C6_C14芳基_0_，(xviii)(C6-C14芳基)烷基-O-，其任選經(jīng)1到3個CrC6烷氧基取代，(xix)-C(0)NR12R12，(xx)NHC(0)R13，(xxi)-NHC(0)NR12R12，(xxii)-NHC(0)0R13，(xxiii)-NH(S02)-(C「Ce烷基)，(xxiv)和-(S02)-(C「C6烷基);其中所述C6-C14芳基的相鄰碳原子上的任何兩個氫原子可經(jīng)亞烷基二氧基替換，以便所述亞烷基二氧基當(dāng)與其所連接的兩個碳原子連在一起時，形成含有兩個氧原子的5元到7元雜環(huán)；(d)或Q-Q雜芳基，其任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C「C6烷基，(iii)C「Ce烷氧基，其任選經(jīng)C「Ce烷氧基取代，(iv)C「C6羥烷基，(V)C2-C6烯基，(vi)C2-C6炔基，(vii)C3-Cs碳環(huán)，(viii)C6_C14芳基，(ix)CrQ雜芳基，(x)C「C6全氟烷基-，(xi)羥基，(xii)NR12R12，(xiii)N02，(xiv)CN，(xv)C02H，(xvi)CHO，(xvii)C6_C14芳基_0_，(xviii)(C6-C14芳基)烷基-O-，其任選經(jīng)1到3個CrC6烷氧基取代，(xix)-C(0)NR12R12，(xx)NHC(0)R13，(xxi)-NHC(0)NR12R12，(xxii)-NHC(0)0R13，(xxiii)-NH(S02)-(C「Ce烷基)，(xxiv)和-(S02)-(C「C6烷基);其中所述C「C9雜芳基的相鄰碳原子上的任何兩個氫原子可經(jīng)亞烷基二氧基替換，以便所述亞烷基二氧基當(dāng)與其所連接的兩個碳原子連在一起時，形成含有兩個氧原子的5元到7元雜環(huán)；各R12各自獨立地為_H、-CrC6烷基、CrC6烷氧基、C6-C14芳基、CrC9雜芳基或_C3-C8碳環(huán)，或兩個R12基團當(dāng)與其所連接的氮連在一起時，可形成3元到7元含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中至多兩個碳原子可經(jīng)-N(R8)-、-O-、-S-、-S(0)-或-S(0)2-替換；R13獨立地為-Q-Ce烷基、C6-C14芳基、C「Cg雜芳基或_C3-C8碳環(huán)；R8為氫、CrC6烷基、C6-C14芳基或C「C9雜芳基；R4為氫、C「Ce烷基、C廠Q。烯基、C廠Q。炔基或(Ce-CM芳基)烷基，其中所述C「Ce烷基、C2_C1Q烯基、C2-Q。炔基和(C6-C14芳基)烷基可任選經(jīng)羥基、鹵素、-叫或-CN取代，條件是所述取代基不與所述C2-C1Q烯基的雙鍵或所述C2-C1Q炔基的三鍵的碳連接；尺9為(a)氫；(b)C「C6烷基，(C)(C「C6烷氧基)羰基;(d)C「C8?；?；(e)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C「C6烷基，(iii)NH2，(iv)(C「C6烷基)氨基，(v)二(C「C6烷基)氨基，(vi)CrC6烷氧基，其中所述C「C6烷氧基任選經(jīng)NH2、(CrCe烷基)氨基或二(C「C6烷基)氨基取代，(Vii)CrC9雜環(huán)，(viii)C6_C14芳基，(ix)和C「C9雜芳基;(f)雜芳基(C「Ce烷基)，其中所述雜芳基(C「Ce烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C「C6烷基，(iii)NH2，(iv)(C「C6烷基)氨基，(v)二(C「C6烷基)氨基，(vi)CrC6烷氧基，其中所述C「C6烷氧基任選經(jīng)NH2、(CrCe烷基)氨基或二(C「C6烷基)氨基取代，(Vii)CrC9雜環(huán)，(viii)C6_C14芳基，(ix)和C「C9雜芳基;(g)-C(0)OH;(h)鹵素；(i)_NH2;(j)-NH(C「C6烷基);(k)_N(C「C6烷基)(C「C6烷基)；(1)-N(CrC3烷基)C(O)_C6院基)(m)-NHC(O)(C「C6烷基)；(n)-NHC(0)H;(o)-C(0)NH2;(P)-C(0)NH(C「C6烷基);(q)-C(0)N(C「C6烷基)_C6院基)(r)-CN;(s)-OH;(t)_o(c「c6烷基)；(u)。6_。14方基；(v)CfCg雜芳基；或CfCs碳環(huán)。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中R2為任選經(jīng)1到3個根據(jù)權(quán)利要求35所說明的取代基取代的(:6-(:14芳基。37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中R2為任選經(jīng)1到3個根據(jù)權(quán)利要求35所說明的取代基取代的&-(:9雜芳基。38.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中R2為經(jīng)1到3個-NHC(0)NR12R12取代的C6_C14芳基。39.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中R2為經(jīng)1到3個NHC(0)R13取代的C6_C14芳基。40.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中14為氫。41.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中&為-N-。42.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中&為-C(H)-。43.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中&為-C(H)-并且^為-N-。44.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中X2為-0-，并且R9不存在。45.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中p為0。46.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中p為1。47.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中R9為(a)C「C6烷基，(b)(C「C6烷氧基)羰基;(c)C「Cs?；?d)(C6_C14芳基)烷基，其中所述(C6_C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C「C6烷基，(iii)NH2，(iv)(C「C6烷基)氨基，(v)二(C「C6烷基)氨基，(vi)CrC6烷氧基，其中所述C「C6烷氧基任選經(jīng)NH2、(CrCe烷基)氨基或二(C「C6烷基)氨基取代，(Vii)CrC9雜環(huán)，(viii)C6_C14芳基，(ix)和C「C9雜芳基;(e)雜芳基(C「Ce烷基)，其中所述雜芳基(C「Ce烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C「C6烷基，(iii)NH2，(iv)(C「C6烷基)氨基，(v)二(C「C6烷基)氨基，(vi)CrC6烷氧基，其中所述C「C6烷氧基任選經(jīng)NH2、(CrCe烷基)氨基或二(C「C6烷基)氨基取代，(Vii)CrC9雜環(huán)，(viii)C6_C14芳基，(ix)和C「C9雜芳基;(f)-C(0)0H;(g)鹵素;(h)_NH2;(i)-NH(C「C6烷基);(j)-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)；(k)-N(C「C3烷基)C(0)(C「Ce烷基)；(l)-NHC(O)(C「C6烷基)；(m)-NHC(0)H;(n)-C(0)NH2;(Q)-C(0)NH(C「C6烷基);(p)-C(0)N(C「Ce烷基)(C「Ce烷基)；(q)-CN;(r)-0H;(s)-0(C「Ce烷基);(t)C6_C14方基，(u)C「C9雜芳基，(v)或CfCs碳環(huán)。48.—種式IIa化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4為氫、C「Ce烷基、C廠Q。烯基、C廠Q。炔基或(Ce-CM芳基)烷基，其中所述C「Ce烷基、C2_C1Q烯基、C廠Q。炔基和(C6-C14芳基)烷基可任選經(jīng)羥基、鹵素、_朋2或-CN取代，條件是所述取代基不與所述C2-C1Q烯基的雙鍵或所述C2-C1Q炔基的三鍵的碳連接；尺9為(a)氫；(b)C「C6烷基，(C)(C「C6烷氧基)羰基;(d)C「C8?；?；(e)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C「C6烷基，(iii)NH2，(iv)(C「C6烷基)氨基，(v)二(C「C6烷基)氨基，(vi)CrC6烷氧基，其中所述C「C6烷氧基任選經(jīng)NH2、(CrCe烷基)氨基或二(C「Ce烷基)氨基取代，(Vii)CrC9雜環(huán)，(viii)C6_C14芳基，(ix)和C「C9雜芳基;(f)雜芳基(C「Ce烷基)，其中所述雜芳基(C「Ce烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C「C6烷基，(iii)NH2，(iv)(C「C6烷基)氨基，(v)二(C「C6烷基)氨基，(vi)CrC6烷氧基，其中所述C「C6烷氧基任選經(jīng)NH2、(CrCe烷基)氨基或二(C「C6烷基)氨基取代，(Vii)CrC9雜環(huán)，(viii)C6_C14芳基，(ix)和C「C9雜芳基;(g)-C(0)0H;(h)鹵素;(i)_NH2;(j)-NH(C「C6烷基);(k)-N(C「C6烷基)(C「C6烷基)；(1)-N(C「C3烷基)C(0)(C「C6烷基)；(m)-NHC(O)(C「Ce烷基);(n)-NHC(0)H;(0)-C(0)NH2;(p)-C(0)NH(C「C6烷基);(q)-C(0)N(C「Ce烷基)(C「Ce烷基)；(r)-CN;(S)-OH;(t)-0(C「C6烷基)；(U)C6_C14方基；(V)C「Q雜芳基；(W)或C3_C8碳環(huán);各X3獨立地為-N-、-C(H)-、-C((CH2)W-0H)-或-C(C(0)H)-;w為0、l、2、3、4或5;Rn為(a)鹵素；(b)C「C6烷基，(C)C「Ce烷氧基，其任選經(jīng)C「Ce烷氧基取代；(d)C「C6羥烷基；(e)C2_C6烯基；(f)C2_C6炔基；(g)C3-Cs碳環(huán)；(h)C6_C14方基；(1)C「C9雜芳基；(j)C「Ce全氟烷基-;(k)羥基;(1)NR12R12;(m)N02;(n)CN;(o)C02H;(P)CHO;(q)C6_C14芳基-0-;(r)(C6_C14芳基)烷基-0-，其任選經(jīng)1到3個CrC6烷氧基取代；(s)-C(0)NR12R12;(t)NHC(0)R13;(u)-NHC(0)NR12R12;(v)-NHC(0)0R13;(w)-NH(S02)-(C「C6烷基);(x)或-(S02)-(C「C6烷基);各R12各自獨立地為_H、-Q-Ce烷基、CrC6烷氧基、C6-C14芳基、C「Q雜芳基或_C3-C8碳環(huán)，或兩個R12基團當(dāng)與其所連接的氮連在一起時，可形成3元到7元含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中至多兩個碳原子可經(jīng)-N(R8)-、-0-、-S-、-S(0)-或-S(0)2-替換；R13獨立地為-Q-Ce烷基、C6-C14芳基、C「Cg雜芳基或_C3-C8碳環(huán)；R8為氫、CrC6烷基、C6-C14芳基或CrC9雜芳基。49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，其中14為氫。50.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，其中R9為C「Ce烷基。51.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，其中R9為(C「Ce烷氧基)羰基。52.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，其中R9為C「Cs?；?。53.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，其中R9為(Ce-CM芳基)烷基，其中所述(C6-C14S基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個根據(jù)權(quán)利要求48所說明的取代基取代。54.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，其中R9為雜芳基(C「Ce烷基)，其中所述雜芳基(C「Ce烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個根據(jù)權(quán)利要求48所說明的取代基取代。55.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，射個或多個&為-N-。56.根據(jù)權(quán)利要求56所述的化合物，射個&為-N-。57.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，射&為-C(H)-。58.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，射^為-C(C(O)H)-。59.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，射i為氫。60.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，射&i為羥基。61.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，射&i為_NR12R12。62.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，射&i為-NHC(0)NR12R12。63.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，射&i為-NHC(0)0R13。64.根據(jù)權(quán)利要求62所述的化合物，射&2為氫。65.根據(jù)權(quán)利要求62所述的化合物，射&2為C「C6焼基。66.根據(jù)權(quán)利要求62所述的化合物，射2為C6_C14方基。67.根據(jù)權(quán)利要求64所述的化合物，射3為C「C6焼基。lib和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4為氫、C「Ce烷基、C廠Q。烯基、C廠Q。炔基或(Ce-CM芳基)烷基，其中所述C「Ce烷基、C2_C1Q烯基、C廠Q。炔基和(C6-C14芳基)烷基可任選經(jīng)羥基、鹵素、_朋2或-CN取代，條件是所述取代基不與所述C2-C1Q烯基的雙鍵或所述C2-C1Q炔基的三鍵的碳連接；尺9為(a)氫；(b)C「C6烷基；(C)(C「C6烷氧基)羰基;(d)C「C8?；?e)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C「C6烷基，(iii)NH2，(iv)(C「C6烷基)氨基，(v)二(C「C6烷基)氨基，(vi)CrC6烷氧基，其中所述C「C6烷氧基任選經(jīng)NH2、(CrCe烷基)氨基或二(C「Ce烷基)氨基取代，(Vii)CrC9雜環(huán)，(viii)C6_C14芳基，(ix)和C「C9雜芳基;(f)雜芳基(C「Ce烷基)，其中所述雜芳基(C「Ce烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個獨立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)C「C6烷基，(iii)NH2，(iv)(C「C6烷基)氨基，(v)二(C「C6烷基)氨基，68.—種式IIb化合物N-R(vi)CrC6烷氧基，其中所述C6烷氧基任選經(jīng)NH2、(Q-C6烷基)氨基或二(CrC6垸基)氨基取代，(Vii)CrC9雜環(huán)，(viii)C6_C14芳基，(ix)和C「C9雜芳基;(g)-C(O)OH;(h)鹵素;(i)-NH2;(j)-NH(C「(V烷基);(k)-N(C「Ce烷基)(C「Ce烷基)；(1)-N(C「C3烷基)C(0)(CrC6烷基)；(m)-NHC(O)(C「Ce烷基);(n)-NHC(0)H;(0)-C(0)NH2;(p)-C(0)NH(C「C6烷基);(q)-C(0)N(C「Ce烷基)(q-C6烷基)；(r)-CN;(s)-OH;(t)-0(C「C6烷基)；(U)C6_C14方基；(V)C「Q雜芳基；(W)或C3_C8碳環(huán);X3為-N-或-C(H)-;Ru為(a)鹵素，(b)C「C6烷基，(c)C「Ce烷氧基，其任選經(jīng)C「C6烷氧基取代，(d)C「C6羥烷基，(e)C2-C6烯基，(f)C2-C6炔基，(g)C3-Q碳環(huán)，(h)C6-C14芳基，(1)CrC9雜芳基，(J)C「C6全氟烷基-，(k)羥基，(1)NR12R12，(m)N02，(n)-CN，(o)C02H，(p)CH。，(q)C。-C、+芳基-。-，(r)(C。-C，+芳基)烷基-。-，其任選經(jīng)l到3個C，-C。烷氧基取代，(S)-C(。)NRlRl，(t)NHC(。)Rls，(u)-NHC(。)NRlRl，(V)-NHC(。)。Rls，(W)-NH(S。，)-(C、-C。婦藝基)，(X)或-(S。，)-(C、-C。烷基)；各R、，各自獨立地為-H、-C、-C。烷基、C、-C。烷氧基、C。-C、+芳基、C、-C。雜芳基或-C，-C。碳環(huán)，或兩個R、，基團當(dāng)與其所連接的氮連在-起時，可形成3元到7元含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中至多兩個碳原子可經(jīng)-N(L)-、-。-、-S-、-S(。)-或-S(。)，-替換；R、，獨立地為-C、-C。烷基、C。-C、+芳基、C、-C。雜芳基或-C，-C。碳環(huán)；R。為氫、C、-C。烷基、C。-C、+芳基或C、-C。雜芳基。69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中R。為氫。70.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中R信為C、-C。烷基。71.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中R信為(C、-C。烷氧基)羰基。72.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中L為C、-C。?；?3.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中R。為(C。-C、+芳基)烷基，其中所述(C。-C、+芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)l到3個根據(jù)權(quán)利要求68所說明的取代基取代。74.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中R信為雜芳基(C、-C。烷基)，其中所述雜芳基(C、-C。烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)l到3個根據(jù)權(quán)利要求68所說明的取代基取代。75.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中X，為-N-。76.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中X，為-C(H)-。77.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中R、、為氫。78.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中R、、為羥基。79.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中R¨為-NR，，R12080.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中R¨為-NHC(。)NR，，R12081.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中R¨為-NHC(。)。R13082.根據(jù)權(quán)利要求80所述的化合物，其中-個R、，為氫。83.根據(jù)權(quán)利要求80所述的化合物，其中-個R、，為C、-C。烷基。84.根據(jù)權(quán)利要求80所述的化合物，其中-個R，，為C。-C，+芳基。85.根據(jù)權(quán)利要求8l所述的化合物，其中R、，為C、-C。烷基。86.-種化合物，其選自由以下組成的群組6-嗎啉-4-基-2-(2-噻吩基)-9H-嘌呤；6-嗎啉-4-基-2-(3-噻吩基)-9H-嘌呤；2-(6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚；4-(6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚；[4-(6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇；2-(1H-"M[哚-5-基)-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤；2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤；6-嗎啉-4-基-2-(3-硝基苯基)-9H-嘌呤；2-(卜苯并噻吩-3-基)-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤；6-嗎啉-4-基-2-[13-(三氟甲基)苯基黨9H-嘌呤；2-(3-甲基苯基)-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤；2-(3-異丙基苯基)-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤；3-(6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯甲腈；2-聯(lián)苯-3-基-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤；N-(3-(6-(N-嗎啉基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)甲烷磺酰胺；6-嗎啉-4-基-2-(2-苯氧基苯基)-9H-嘌呤；N，N-二甲基-4-(6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯甲酰胺；2-(2，3-二氫-l，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤；2-(3-呋喃基)-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤；2-[13-(甲磺?；?苯基黨6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤；3-(6-哌啶-卜基-9H-嘌呤-2-基)-苯酚；2-(4-甲烷磺?；?苯基)-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤；2-[13-(3，5-二甲氧基-苯甲氧基)-苯基黨6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤；2-(4-苯甲氧基-3-氯-苯基)-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤；[3-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)-苯基黨甲醇；卜(4-(2-(3-(羥甲基)苯基)-6-(N-嗎啉基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-卜基)乙酮；3-(9-((卜苯甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(N-嗎啉基)-9H-嘌呤-2-基)苯酚；3-(9-(卜苯甲基哌啶-4-基)-6-(N-嗎啉基)-9H-嘌呤-2-基)苯酚；(3-(9-((卜苯甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(N-嗎啉基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)甲醇；5-(9-(卜苯甲基哌啶-4-基)-6-(N-嗎啉基)-9H-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺；5-[19-(卜苯甲基哌啶-4-基)-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]吡啶-2-胺；{3-[19-(卜苯甲基哌啶-4-基)-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]苯基}甲醇；5-[19-(卜苯甲基哌啶-4-基)-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]煙堿醛；{5-[9-(卜苯甲基哌啶-4-基)-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]吡啶-3-基}甲醇；5-(6-嗎啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡啶-3-醇；5-(9-{卜[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]哌啶-4-基}-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡啶-3-醇；5-{÷9-[11-(4-氯苯甲基)哌啶-4-基黨6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}吡啶-3-醇；5-{6-嗎啉-4-基-9-[11-(1H-N比咯-2-基甲基)哌啶-4-基黨9H-嘌呤-2-基}吡啶-3-醇；5-{{9-[11-(4-甲基苯甲基)哌啶-4-基黨6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}吡啶-3-醇；5-{÷9-[11-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-哌啶-4-基黨6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}-吡啶-3-醇；2_(5-甲氧基吡啶-3-基)-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤；5-(6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡啶-3-醇；(3-{6-嗎啉-4-基-9-[1-(妣啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-冊-嘌呤-2-基}苯基)甲醇；(3-{9-[1-(2-氟苯甲基)哌啶-4-基]-6-嗎啉-4-基-冊-嘌呤-2-基}苯基)甲醇；(3-{9-[1-(4-氟苯甲基)哌啶-4-基]-6-嗎啉-4-基-冊-嘌呤-2-基}苯基)甲醇；(3-{6-嗎啉-4-基-9-[1-(4-妣啶-4-基苯甲基)哌啶-4-基]-冊-嘌呤-2-基}苯基)甲醇；{3-[9-(1-丁基哌啶-4-基)-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]苯基}甲醇；(3-{9-[1-(2，4-二氟苯甲基)哌啶_4-基]-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇；(3-{9-[1-(3-氟苯甲基)哌啶-4-基]-6-嗎啉-4-基-冊-嘌呤-2-基}苯基)甲醇；(3-[9-(l-苯甲基哌啶-4-基)-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]苯基}甲醇；(3-{9-[1-(2-呋喃基甲基)哌啶-4-基]-6-嗎啉-4-基-冊-嘌呤-2-基}苯基)甲醇；4-(2-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基)嗎啉；4-(2-苯基-9H-嘌呤-6-基)嗎啉];3-(6-(N-嗎啉基)-9H-嘌呤-2-基)苯酚；4-(2-氯-6-(N-嗎啉基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-{2-(3-羥苯基)-6-(N-嗎啉基)-9H-嘌呤-9-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-{2-[5-(甲氧基甲氧基)妣啶-3-基]-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-9-基l哌啶_1_甲酸叔丁酯；4-{2-[3-(羥甲基)苯基]-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-9-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；(3-{6-嗎啉-4-基-9-[1-(2，4，6-三氟苯甲基)哌啶-4-基]-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇；[3_(9-{1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基卜6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇；(3-{9-[1-(3，4-二氟苯甲基)哌啶-4-基]-6-嗎啉-4-基-冊-嘌呤-2-基}苯基)甲醇；[3_(9-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基卜6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇；[3_(9-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基卜6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇；[3_(9-{1-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基卜6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇；[3_(9-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基卜6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇；[3_(9-{1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]哌啶-4-基卜6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇；(3-{6-嗎啉-4-基-9_[1-(1H-妣咯-2-基甲基)哌啶-4-基]_9H_嘌呤-2-基}苯基)甲醇；(3-{9-[1-(2-氯-4-氟苯甲基)哌啶-4-基]-6-嗎啉-4-基-冊-嘌呤-2-基}苯基)甲醇；(3-(9-[l-(lH-咪唑-2-基甲基)哌啶-4-基]-6-嗎啉-4-基-冊-嘌呤-2-基}苯基)甲醇；[3_(9-{1-[(6-溴吡啶-2-基)甲基]哌啶-4-基卜6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇；[3-(6-嗎啉-4-基-9-{1-[(6-嗎啉-4-基妣啶-2-基)甲基]哌啶-4-基}_9H_嘌呤-2-基)苯基]甲醇；[3-(9-{1-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇；(3-(9-[l-(5，6-二氫-8H-咪唑并[2，l-c][1，4]噁嗪-3-基甲基)哌啶-4-基]-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇；{3-[9-(1-{4-[3-二甲基氨基)丙氧基]苯甲基}哌啶-4-基)-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]苯基}甲醇；3-{6-嗎啉-4-基-9-[1-(妣啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-9H-嘌呤-2-基}苯酚；3-{6-嗎啉-4-基-9-[1-(妣啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-9H-嘌呤-2-基}苯酚；3-(9-{1-[(6-氯妣啶-3-基)甲基]哌啶-4-基卜6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚；3-(9-{1-[(6-甲氧基妣啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}_6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚；3-(9-{1-[(2，6-二甲氧基妣啶-4-基)甲基]哌啶-4-基卜6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚；3-(9-{1-[(6-溴妣啶-3-基)甲基]哌啶-4-基卜6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚；3-(6-嗎啉-4-基-9-{1-[(6-嗎啉-4-基妣啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}_9H_嘌呤-2-基)苯酚；3_[9-(1-{[4-(二甲基氨基)-1-萘基]甲基}哌啶-4-基)-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]苯酚；3-(9-{1-[(6-氟妣啶-3-基)甲基]哌啶-4-基卜6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚；3-[6-嗎啉-4-基-9-(2-哌啶-1-基乙基)-9H-嘌呤-2-基]苯酚；{3-[6-嗎啉-4-基-9-(2-哌啶-1-基乙基)-9H-嘌呤-2-基]苯基}甲醇；5-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]妣啶-3-醇；5-(9-{1-[(6-氟妣啶-3-基)甲基]哌啶-4-基卜6-嗎啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡啶_3-醇；1-甲基-3-(4-(6-(N-嗎啉基)-9-(1-(吡啶_3-基甲基)哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)脲；1-乙基-3-(4-(6-(N-嗎啉基)-9-(1-(吡啶_3-基甲基)哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)脲；和1-(2-(3-羥苯基)-6-(N-嗎啉基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮。87.—種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。88.根據(jù)權(quán)利要求87所述的組合物，其中所述醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑適于口服并且所述組合物包含口服劑型。89.—種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。90.根據(jù)權(quán)利要求89所述的組合物，其中所述醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑適于口服并且所述組合物包含口服劑型。91.一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。92.根據(jù)權(quán)利要求91所述的組合物，其中所述醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑適于口服并且所述組合物包含口服劑型。93.—種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。根據(jù)權(quán)利要求93所述的組合物，其中所述醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑適于口服并且所述組合物包含口服劑型。94.一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。95.根據(jù)權(quán)利要求94所述的組合物，其中所述醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑適于口服并且所述組合物包含口服劑型。96.—種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物；選自由以下組成的群組的第二化合物拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、丙卡巴肼(procarbazine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、吉西他賓(gemcitabine)、卡培他濱(capecitabine)、甲胺喋呤(methotrexate)、紫杉醇(taxol)、多西他賽(taxotere)、巰嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、羥基脲(hydroxyurea)、阿糖胞苷(cytarabine)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、異環(huán)磷酉先胺(ifosfamide)、亞石肖基月尿(nitrosourea)、順拍(cisplatin)、卡拍(carboplatin)、絲裂霉素(mitomycin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、丙卡巴肼(procarbizine)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、卡普熱新(campathecin)、博來霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、伊達比星(idarubicin)、道i若毒素(ckimorubicin)、更生毒素(dactinomycin)、普卡毒素(plicamycin)、米托惠酉昆(mitoxantrone)、L_天冬酉先月安Bl(X—asparagiriEise)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、5_氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、多烯紫杉醇(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、亞口十酸(leucovorin)、左方定咪唑(levamisole)、伊立替康(irinotecan)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、氮芥(nitrogenmustard)、BCNU、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、長春花堿(vinblastine)、長春新堿(vincristine)、長春瑞賓(vinorelbine)、順鉬、卡鉬、奧沙利鉬(oxaliplatin)、甲磺酸伊馬替尼(imatinibmesylate)、阿瓦斯丁(Avastin)(貝伐單抗(bevacizumab))、六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、拓?fù)涮婵?topotecan)、酪氨酸激酶抑制劑、酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、除莠霉素A(herbimycinA)、金雀異黃素(genistein)、制表霉素(erbstatin)和薰草菌素A(lavendustinA);和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。97.根據(jù)權(quán)利要求96所述的化合物，其中所述第二化合物為阿瓦斯丁。98.—種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物；選自由以下組成的群組的第二化合物拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、丙卡巴肼、達卡巴嗪、吉西他賓、卡培他濱、甲胺喋呤、紫杉酚、多西他賽、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、羥基脲、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、順鉬、卡鉑、絲裂霉素、達卡巴嗪、丙卡巴肼、依托泊苷、替尼泊苷、卡普熱新、博來霉素、多柔比星、伊達比星、道諾霉素、更生霉素、普卡霉素、米托蒽醌、L-天冬酰胺酶、多柔比星、表柔比星、5_氟尿嘧啶、多烯紫杉醇、紫杉醇、亞葉酸、左旋咪唑、伊立替康、雌莫司汀、依托泊苷、氮芥、BCNU、卡莫司汀、洛莫司汀、長春花堿、長春新堿、長春瑞賓、順鉑、卡鉑、奧沙利鉬、甲磺酸伊馬替尼、阿瓦斯丁(貝伐單抗)、六甲嘧胺、拓?fù)涮婵怠⒗野彼峒っ敢种苿?、酪氨酸磷酸化抑制劑、除莠霉素A、金雀異黃素、制表霉素和薰草菌素A;和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。99.根據(jù)權(quán)利要求98所述的化合物，其中所述第二化合物為阿瓦斯丁。100.—種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物；選自由以下組成的群組的第二化合物拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、丙卡巴肼、達卡巴嗪、吉西他賓、卡培他濱、甲胺喋呤、紫杉酚、多西他賽、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、羥基脲、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、順鉬、卡鉑、絲裂霉素、達卡巴嗪、丙卡巴肼、依托泊苷、替尼泊苷、卡普熱新、博來霉素、多柔比星、伊達比星、道諾霉素、更生霉素、普卡霉素、米托蒽醌、L-天冬酰胺酶、多柔比星、表柔比星、5_氟尿嘧啶、多烯紫杉醇、紫杉醇、亞葉酸、左旋咪唑、伊立替康、雌莫司汀、依托泊苷、氮芥、BCNU、卡莫司汀、洛莫司汀、長春花堿、長春新堿、長春瑞賓、順鉑、卡鉑、奧沙利鉬、甲磺酸伊馬替尼、阿瓦斯丁(貝伐單抗)、六甲嘧胺、拓?fù)涮婵?、酪氨酸激酶抑制劑、酪氨酸磷酸化抑制劑、除莠霉素A、金雀異黃素、制表霉素和薰草菌素A;和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。101.根據(jù)權(quán)利要求101所述的化合物，其中所述第二化合物為阿瓦斯丁。102.—種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物；選自由以下組成的群組的第二化合物拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、丙卡巴肼、達卡巴嗪、吉西他賓、卡培他濱、甲胺喋呤、紫杉酚、多西他賽、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、羥基脲、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、順鉬、卡鉑、絲裂霉素、達卡巴嗪、丙卡巴肼、依托泊苷、替尼泊苷、卡普熱新、博來霉素、多柔比星、伊達比星、道諾霉素、更生霉素、普卡霉素、米托蒽醌、L-天冬酰胺酶、多柔比星、表柔比星、5_氟尿嘧啶、多烯紫杉醇、紫杉醇、亞葉酸、左旋咪唑、伊立替康、雌莫司汀、依托泊苷、氮芥、BCNU、卡莫司汀、洛莫司汀、長春花堿、長春新堿、長春瑞賓、順鉑、卡鉑、奧沙利鉬、甲磺酸伊馬替尼、阿瓦斯丁(貝伐單抗)、六甲嘧胺、拓?fù)涮婵?、酪氨酸激酶抑制劑、酪氨酸磷酸化抑制劑、除莠霉素A、金雀異黃素、制表霉素和薰草菌素A;和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。103.根據(jù)權(quán)利要求102所述的化合物，其中所述第二化合物為阿瓦斯丁。104.—種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物；選自由以下組成的群組的第二化合物拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、丙卡巴肼、達卡巴嗪、吉西他賓、卡培他濱、甲胺喋呤、紫杉酚、多西他賽、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、羥基脲、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、順鉬、卡鉑、絲裂霉素、達卡巴嗪、丙卡巴肼、依托泊苷、替尼泊苷、卡普熱新、博來霉素、多柔比星、伊達比星、道諾霉素、更生霉素、普卡霉素、米托蒽醌、卜天冬酰胺酶、多柔比星、表柔比星、5_氟尿嘧啶、多烯紫杉醇、紫杉醇、亞葉酸、左旋咪唑、伊立替康、雌莫司汀、依托泊苷、氮芥、BCNU、卡莫司汀、洛莫司汀、長春花堿、長春新堿、長春瑞賓、順鉑、卡鉑、奧沙利鉬、甲磺酸伊馬替尼、阿瓦斯丁(貝伐單抗)、六甲嘧胺、拓?fù)涮婵怠⒗野彼峒っ敢种苿?、酪氨酸磷酸化抑制劑、除莠霉素A、金雀異黃素、制表霉素和薰草菌素A;和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。105.根據(jù)權(quán)利要求104所述的化合物，其中所述第二化合物為阿瓦斯丁。106.—種治療PI3K相關(guān)病癥的方法，其包含對有需要的哺乳動物投予有效治療PI3K相關(guān)病癥的量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。107.根據(jù)權(quán)利要求106所述的方法，其中所述PI3K相關(guān)病癥選自再狹窄、動脈粥樣硬化、骨病、關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬、良性前列腺增生、動脈粥樣硬化、炎癥、血管生成、免疫病癥、胰腺炎、腎病和癌癥。108.根據(jù)權(quán)利要求107所述的方法，其中所述PI3K相關(guān)病癥為癌癥。109.根據(jù)權(quán)利要求108所述的方法，其中所述癌癥選自由以下組成的群組白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、腎癌、胃癌和腦癌。110.—種治療mTOR相關(guān)病癥的方法，其包含對有需要的哺乳動物投予有效治療mTOR相關(guān)病癥的量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。111.根據(jù)權(quán)利要求110所述的方法，其中所述mT0R相關(guān)病癥選自再狹窄、動脈粥樣硬化、骨病、關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬、良性前列腺增生、動脈粥樣硬化、炎癥、血管生成、免疫病癥、胰腺炎、腎病和癌癥。112.根據(jù)權(quán)利要求111所述的方法，其中所述mTOR相關(guān)病癥為癌癥。113.根據(jù)權(quán)利要求112所述的方法，其中所述癌癥選自由以下組成的群組白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、腎癌、胃癌和腦癌。114.一種治療癌癥的方法，所述癌癥選自由以下組成的群組白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、腎癌、胃癌和腦癌，所述方法包含對有需要的哺乳動物投予有效治療所述癌癥的量的根據(jù)權(quán)利要求96所述的組合物。115.—種治療癌癥的方法，所述癌癥選自由以下組成的群組白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、腎癌、胃癌和腦癌，所述方法包含對有需要的哺乳動物投予有效治療所述癌癥的量的根據(jù)權(quán)利要求98所述的組合物。116.—種治療癌癥的方法，所述癌癥選自由以下組成的群組白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、腎癌、胃癌和腦癌，所述方法包含對有需要的哺乳動物投予有效治療所述癌癥的量的根據(jù)權(quán)利要求100所述的組合物。117.—種治療癌癥的方法，所述癌癥選自由以下組成的群組白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、腎癌、胃癌和腦癌，所述方法包含對有需要的哺乳動物投予有效治療所述癌癥的量的根據(jù)權(quán)利要求102所述的組合物。118.—種治療癌癥的方法，所述癌癥選自由以下組成的群組白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、腎癌、胃癌和腦癌，所述方法包含對有需要的哺乳動物投予有效治療所述癌癥的量的根據(jù)權(quán)利要求104所述的組合物。119.一種抑制個體的mTOR的方法，其包含對有需要的個體投予有效抑制mTOR的量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。120.—種抑制個體的PI3K的方法，其包含對有需要的個體投予有效抑制PI3K的量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。121.—種合成根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其包含使式F'化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中Z2為鹵素且RrR4如上述權(quán)利要求1所定義；與式R2B(OH)2的硼酸反應(yīng)，由此提供具有式lb的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>122.根據(jù)權(quán)利要求121所述的方法，其進一步包含a)使式B'化合物與式RrH的胺反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>，其中Z工為鹵素；由此提供式C'化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>b)使式C'化合物與醇R30H反應(yīng)，由此提供式F'化合物c全文摘要本發(fā)明涉及式Ib的咪唑并嘧啶類似物；制備咪唑并嘧啶類似物的方法；包含咪唑并嘧啶類似物的組合物；和治療或預(yù)防PI3K相關(guān)病癥的方法，其包含對有需要的個體投予有效量的咪唑并嘧啶類似物。本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防m(xù)TOR相關(guān)病癥的方法，其包含對有需要的個體投予有效量的咪唑并嘧啶類似物。文檔編號A61K31/52GK101730697SQ200880009067公開日2010年6月9日申請日期2008年3月21日優(yōu)先權(quán)日2007年3月21日發(fā)明者亞當(dāng)·馬修·吉爾伯特,克里斯托弗·馬丁·德恩哈特,葉羅恩·庫內(nèi)拉·費爾黑珍,埃弗倫·吉列爾莫·迪羅斯桑托斯,塞米拉米斯·艾拉爾-卡勞斯蒂安,奧斯瓦爾多·多斯桑托斯,帕維爾·沃伊切赫·諾瓦克,約書亞·卡普蘭,納塔夏·布羅伊曼斯,薩布里納·隆巴爾迪,阿拉納帕坎姆·穆登拜·文卡特桑,阿里·扎斯科,陳澤成,馬修·格雷戈理·布爾薩維奇申請人:惠氏公司