用于治療糖皮質(zhì)激素受體介導的障礙的吲唑基酰胺衍生物的結(jié)晶形式的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙酰胺的結(jié)晶形式、用于獲得它們的方法、在它們制備中所使用的藥物中間體、含有它們的藥物組合物和它們在醫(yī)學治療中的用途。
【專利說明】用于治療糖皮質(zhì)激素受體介導的障礙的吲唑基酰胺衍生物的結(jié)晶形式
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物的新固態(tài)形式、含有它們的藥物組合物以及用于獲得它們的方法和所述新固態(tài)形式和含有它們的組合物在醫(yī)學治療中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]在藥物組合物的配制中，希望藥品為可易于處理及加工的形式。這一點不但從獲得商業(yè)上可行的制造工藝的觀點而言是重要的，而且從后續(xù)制造包含該活性化合物的藥物制劑的的觀點而言也是重要的。具體地，經(jīng)配制用于吸入給藥的藥物組合物必須為允許實施適當加工技術(shù)(例如微粉化)和允許用適當?shù)倪f送裝置(例如干粉吸入器、計量吸入器、霧化器或鼻腔遞送裝置)遞送的形式。
[0003]活性成分的化學穩(wěn)定性、固態(tài)穩(wěn)定性及“保存期限”也是非常重要的因素。藥品以及含有其的組合物應當能夠在相當長的時間內(nèi)被有效貯存，而不展現(xiàn)活性組分的物理化學特性(例如其化學組成、密度、熔點、吸濕性和溶解度)的顯著改變。
[0004]此外，也希望能夠提供為盡可能化學上純的形式的藥物。
[0005]此外，已顯示在給藥于患者后，結(jié)晶的藥物化合物提供更可靠和可再現(xiàn)的血漿濃度分布。
[0006]此外，化合 物的不同結(jié)晶形式可表現(xiàn)出不同的物理化學特性例如熔點、溶解度和吸濕性。
[0007]此外，化合物的不同結(jié)晶形式可表現(xiàn)出不同的藥代動力學特征，例如總的肺暴露、總的肺滯留、總的血液暴露、血漿暴露峰值和口服生物利用度。
[0008]此外，希望的是藥物物質(zhì)為熱力學穩(wěn)定的形式，目的是預防在所述制造或配制過程中或在向患者給藥過程中或在給藥后轉(zhuǎn)化成另一種可選擇形式的風險或使所述風險最小化。
[0009]無定形或半無定形物質(zhì)在這方面可能存在顯著的問題。例如，所述物質(zhì)因不可靠的溶解度而通常難以處理及配制，且經(jīng)常發(fā)現(xiàn)其為不穩(wěn)定的以及化學上不純的。
[0010]本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，如果一種藥物能夠容易地以穩(wěn)定晶形存在，則可解決以上問題。
[0011]因而，在商業(yè)上可行以及藥學上可接受的藥物組合物的制造中，希望盡可能地提供基本上結(jié)晶且穩(wěn)定形式的藥物。
[0012]然而，需注意到并非總是可以實現(xiàn)該目標。通常的確不可能僅從分子結(jié)構(gòu)預測化合物的結(jié)晶行為將如何。這通常只能憑經(jīng)驗來確定。
[0013]國際專利申請W02008/076048披露了許多化合物，所述化合物已被發(fā)現(xiàn)作為糖皮
質(zhì)激素受體的調(diào)節(jié)劑是有用的，所述調(diào)節(jié)劑為通式(I)及其藥用鹽，所述通式(I)為:
[0014]
【權(quán)利要求】
1.結(jié)晶形式，其為2，2，2-二氟-N-[(IR, 2S)-l-[l-(4-氟苯基)Π引唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙酰胺形式B (〃化合物(I)的形式B")。
2.權(quán)利要求1的化合物⑴的形式B，特征在于用波長1.5418A的X-射線測量的X-射線粉末衍射圖具有以下位置(2- Θ ° )的峰:9.2，17.4和21.5。
3.權(quán)利要求1的化合物⑴的形式B，特征在于用波長1.5418A的X-射線測量的X-射線粉末衍射圖具有以下位置(2- Θ ° )的峰:9.2，11.8，15.7，17.4和21.5。
4.權(quán)利要求1的化合物(I)的形式B，特征在于所述形式具有基本如圖1所示的X-射線粉末衍射圖。
5.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-4中任一項的化合物(I)的形式B和藥用助劑、稀釋劑或載體。
6.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物(I)的形式B，其用在療法中。
7.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物(I)的形式B在制備用于治療呼吸病癥的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物(I)的形式B在制備用于治療COPD的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物(I)的形式B在制備用于治療哮喘的藥物中的用途。
10.在哺乳動物(例如人)中治療呼吸病癥的方法，所述方法包括向需要所述治療的哺乳動物給藥有效量的權(quán)利要求1-4中任一項的化合物(I)的形式B。
11.在哺乳動物(例如人)中治療COPD的方法，所述方法包括向需要所述治療的哺乳動物給藥有效量的權(quán)利要求1-4中任一項的化合物(I)的形式B。
12.在哺乳動物(例如人)中治療哮喘的方法，所述方法包括向需要所述治療的哺乳動物給藥有效量的權(quán)利要求1-4中任一項的化合物(I)的形式B。
13.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物(I)的形式B與一種或多種選自下列藥物的組合產(chǎn)品: ?PDE4抑制劑； ?選擇性β 2腎上腺素受體激動劑； ?毒蕈堿性受體拮抗劑； ?類固醇； ?趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑； ?Ρ38激酶功能的抑制劑； ?基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑，最優(yōu)選為靶向ΜΜΡ-2、ΜΜΡ-9或ΜΜΡ-12的抑制劑；或 ?嗜中性絲氨酸蛋白酶的抑制劑，最優(yōu)選為嗜中性彈性蛋白酶或蛋白水解酶3的抑制 劑。
【文檔編號】A61P37/00GK103814015SQ201280039142
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2012年6月27日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月29日
【發(fā)明者】H.I.安德森, K.Y.康韋, M.J.奎伊爾 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司, 拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責任公司