專利名稱：：用于治療炎性病癥的螺環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是在用于治療和預(yù)防炎性病癥的方法和組合物的領(lǐng)域，并且特別地，在用于治療或預(yù)防諸如哮喘的呼吸炎性疾病的方法和組合物的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：在科學(xué)家中日趨一致的觀點(diǎn)是諸如哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、結(jié)腸癌和阿爾茨海默病的常見病癥全都部分地由慢性炎性綜合征造成。通常，慢性炎癥涉及各種疾病如變態(tài)反應(yīng)、貧血、主動(dòng)脈瓣狹窄、關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、癌癥、心臟瓣膜功能障礙(heartvalvedysfunction)、肥胖、糖尿病、充血性心力衰竭、消化系統(tǒng)疾病和阿爾茨海默病(Brouqui等人1994;Devaux等人1997;DeKeyser等人1998)。慢性炎癥不可避免地造成組織損傷，并且伴隨有同時(shí)的愈合和修復(fù)的努力。慢性炎癥的確切的性質(zhì)、程度和時(shí)間過程是可變的，并且取決于在病原體與身體將其除去的努力之間的平衡。與炎癥有關(guān)的病癥使患有它們的個(gè)體衰弱并且在降低的生產(chǎn)能力和增加的醫(yī)療費(fèi)用的情況下失去數(shù)十億。哮喘是最常見的慢性健康病狀之一，并且由于諸如污染和慢性暴露于室內(nèi)變應(yīng)原等的剌激物而在增加，所述室內(nèi)變應(yīng)原例如香煙煙霧、蟑螂、塵螨、霉菌、動(dòng)物、花粉、冷空氣、鍛煉、應(yīng)激和呼吸道感染。哮喘和相關(guān)的呼吸障礙如慢性阻塞性肺病(C0PD)是慢性的或重復(fù)性炎性病狀，其中氣道形成對(duì)多種剌激增加的響應(yīng)，其特征為支氣管過度響應(yīng)、炎癥、產(chǎn)生的粘液增加和間歇性氣道阻塞。冠狀動(dòng)脈病(CHD)在工業(yè)化國家中仍是死亡的主要原因。心血管病已經(jīng)與若干病因相關(guān)，所述病因包括血膽脂醇過多、血脂過多和VCAM-1在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)。CHD的主要原因是動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈粥樣硬化是一種以以下為特征的疾病脂質(zhì)在動(dòng)脈血管壁中的沉積導(dǎo)致血管通道的變窄并最終使血管系統(tǒng)硬化，上述過程可能是由某些炎性細(xì)胞因子和VCAM-1的表達(dá)所介導(dǎo)。如在其主要臨床并發(fā)癥(缺血性心臟病)中出現(xiàn)的，在工業(yè)化國家中動(dòng)脈粥樣硬化繼續(xù)是死亡的主要原因。目前充分公認(rèn)的是，動(dòng)脈粥樣硬化可以開始于動(dòng)脈內(nèi)皮的局部損傷，接著是動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞沿著脂質(zhì)的沉積和損傷中泡沫細(xì)胞的積聚從中間層至內(nèi)膜層(intimallayer)的增殖。當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展時(shí)，其逐漸封閉了越來越多的受感染的血管并可最終導(dǎo)致局部缺血或梗塞形成。慢性地暴露于高于正常水平的多不飽和脂肪酸或其氧化的對(duì)應(yīng)物的細(xì)胞可能引起免疫應(yīng)答，所述免疫應(yīng)答不是正常的并且與出現(xiàn)的威脅不相稱，導(dǎo)致患病狀態(tài)。血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)PUFA和牛-PUFA(ox-PUFA)的過度致敏作用(oversensitization)可加速例如動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。許多炎性病癥是由特定細(xì)胞因子介導(dǎo)的。這些細(xì)胞因子包括IL-6族和IL-8族。當(dāng)免疫應(yīng)答的過度剌激導(dǎo)致不利事件時(shí)，調(diào)節(jié)上述那些細(xì)胞因子和其他相關(guān)的細(xì)胞因子可以成為策略。細(xì)胞因子主要是由活化的免疫細(xì)胞(例如小膠質(zhì)細(xì)胞)產(chǎn)生，并且涉及炎性反應(yīng)的放大。這些細(xì)胞因子包括IL-1、IL-6、TNF-a和TGF-P。螺環(huán)化合物螺環(huán)化合物是雙環(huán)有機(jī)化合物，且僅通過一個(gè)原子連接環(huán)。環(huán)在性質(zhì)上可以是不同的或相同的。連接原子也稱為螺原子，最常見的是季碳("螺碳(spirocarbon)")?！┞莪h(huán)化合物顯示軸手性。螺原子可以是手性中心，即使當(dāng)它們?nèi)鄙偻ǔＴ谑中灾杏^察到的四個(gè)不同的取代基時(shí)。當(dāng)兩個(gè)環(huán)相同時(shí)，通過稍稍修改CIP系統(tǒng)來確定優(yōu)先次序(priority):將較高優(yōu)先次序指定給一個(gè)環(huán)的延伸(extension)，并將較低優(yōu)先次序指定給另一個(gè)環(huán)中的延伸。當(dāng)環(huán)不同時(shí)，應(yīng)用平常的規(guī)則。內(nèi)酯和噁嗪的螺環(huán)形式經(jīng)常被用作無色染料，經(jīng)常顯示著色異常_在它們的無色形式和有色形式之間的可逆變化。螺縮酮(spiroketal)或螺縮醛是在許多天然存在的物質(zhì)中的亞結(jié)構(gòu)，所述天然存在的物質(zhì)包括昆蟲、微生物、植物、真菌和海洋生物(F.Perron和K.F.Albizati，Chem.Rev.1989，89，第1617-1661頁)。大部分天然存在的螺縮酮化合物包括亞結(jié)構(gòu)(A)1，7_二氧雜螺[5，5]十一烷、(B)l，6-二氧雜螺[4，5]癸烷或(C)l，7-二氧雜螺[4，4]壬烷中的一種。101，7-二氧雜螺[5，5]i^—烷1，6-二氧雜螺[4，5]癸烷1，6_二氧雜螺[4，4]壬烷ABCReveromycinA是從土壤放線菌屬鏈霉菌(Str印tomycessp)中分離的天然存在的螺縮酮化合物。已知ReveromycinA通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡尤其是破骨細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡而抑制體外和體內(nèi)的骨吸收，提示M-A可用于治療包括骨質(zhì)疏松的骨病癥(J.-T.Woo，等人PNAS，2006年3月21日;103(12):4729-4734)。還已知ReveromycinA具有抗真菌禾口抗增殖性質(zhì)(Takahashi，H.等人(1992)J.Antibiot.45，1414-1419;Miyamoto，Y.等人，J.Biol.Chem.，第277巻，第32期，28810-28814，2002年8月9日)。ReveromycinA的結(jié)構(gòu)包括[6，6]螺縮酮芯(core)。最近已實(shí)現(xiàn)了ReveromycinA的螺縮酮芯的對(duì)映選擇性合成(K.Drouet，等人，Org.Lett.2000，第2巻，第2期，第207-210頁)。OH人、.-T.'丫,、、,人、f、.......OHReveromycinA海綿素(spongistatin)是從海綿動(dòng)物屬中的東印度洋海綿中分離的有效的微管蛋白解聚天然產(chǎn)物(Bai等人MolPharmacol.1993;44:757-766)。WO、-人乂,乂'、、'、-"》'-、、,入、..''''、、0-寸、丫'個(gè)、-,'"海綿素授予ParkerHughesInstitute的美國專利第6，335，364號(hào)描述了螺縮酮妣喃化合物，該化合物作為抑制細(xì)胞增殖的有效藥劑并且作為有效的抗癌劑。'364專利描述了包括下式化合物的螺縮酮吡喃化合物其中&、X2和X3是相同或不同的，并且各自獨(dú)立地是0、C或S;!^和R2是相同的或不同的，并且各自獨(dú)立地是H(條件是I^和R2不都是H)或(Cl-C8)烷基、(Cl-C8)環(huán)烷基、(Cl-C8)烷氧基、(Cl-C8)芳氧基、(Cl-C8)芳硫基、(Cl-C8)芳基、(Cl-C8)雜芳基、C=NRaRb或NRaRb;其中Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫、酰基、(Cl-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)雜芳基，或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成諸如以下的環(huán)吡咯烷基(pyrrolidine))、哌啶基、嗎啉代或硫代嗎啉代(thiomorpholino);n和m是相同的或不同的，并且各自獨(dú)立地是0至7和S2可以是相同的或不同的，并且各自獨(dú)立地是0H、SH、C02H、鹵素、CN、?；?、硫代?；?thioacyl)、酯、硫代酸酯、(Cl-C6)烷氧基、(Cl-C6)芳氧基、(Cl-C6)烷硫基、(Cl-C6)芳硫基、(C1-C6)烷基、(Cl-C6)烯基、(Cl-C6)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)雜芳基、C(0)NRaRb或NRaRb;其中Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫、酰基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)雜芳基，或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成諸如以下的環(huán)吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代或硫代嗎啉代；并且任何兩個(gè)SI和S2合起來可形成環(huán)，并且任何兩個(gè)相鄰的取代基可在它們所連接的兩個(gè)碳之間形成雙鍵。RpRyS工和S2的烴部分可以是取代的或未取代的。授予KonicaCorporation的美國專利第4，952，470號(hào)和第5，278，014號(hào)描述了18物(spirobichromancompound)，該化合物可以用在電子照相光敏構(gòu)件中以抑制臭氧誘導(dǎo)的氧化。例如，'014專利包括下式螺二苯并二氫吡喃化合物其中R22表示烷基、烯基、芳基、烷氧基、鏈烯氧基或芳氧基；R23和R24各自表示氫、鹵素、烷基、烯基或烷氧基W表示烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)、R25C0-、R26S02-或R27NHC0-基團(tuán)；R2表示氫、烷基、烯基、R25C0-、R26S02-或R27NHC0_基團(tuán)；R25、R26和R27各自表示烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基。授予KonishirokuPhotoIndustryCo.，Ltd.的美國專利第4，174，220號(hào)和第4，159，910號(hào)描述了鹵化銀彩色照相材料，其可結(jié)合下式的防變色劑其中&表示烷基、烯基、烷氧基、鏈烯氧基或芳氧基；R2和R3單獨(dú)地表示氫、鹵素、烷基、烯基或烷氧基；R表示烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)、ReC0-、R7S02-或R8NHC0-;R'是氫、R6C0-、R7S02-或R8NHC0-;R6、R7和R8單獨(dú)地表示烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)；并且各個(gè)上述的基團(tuán)可由以下取代鹵素、烷基、芳基、芳氧基、氰基、酰氧基、烷氧羰基(carboalkoxyl)、酰基、氨磺?；?、羥基、硝基或氨基。當(dāng)R'表示R6C0_、R7S02-或R8NHC0_時(shí)，R可以是與R'相同的或與R'不同的。授予KonishirokuPhotoIndustryCo.，Ltd.的美國專利第4，713，317號(hào)描述了鹵化銀彩色照相材料，其可結(jié)合下式的防變色劑19其中122和1'22可以是相同的或不同的，并且各自是氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)、-C0-V'、-S02-V'或-CONH-V'，其中V'是1_20個(gè)碳的烷基、1_20個(gè)碳的烷氧基、芳氧基、烷氧基羰基(alkyloxycarbonyl)或芳氧基羰基；R23是1_20個(gè)碳的烷基、2_20個(gè)碳的烯基、芳基、1-20個(gè)碳的烷氧基、或芳氧基；當(dāng)R22或R'22和R23都是烷基時(shí)，R22或R'22和R23可稠合以形成5元至7元環(huán)；X和Y各自表示氫、鹵素、1-20個(gè)碳的烷基、1-20個(gè)碳的烷氧基、烯基、芳基或芳氧基。授予FujiPhotoFilmCo.，Ltd.的美國專利第4，396，698號(hào)描述了包括下式的疏水物質(zhì)的聚合物膠乳組合物其中可以是相同的或不同的Ru、^和1各自表示氫、烷基、芳基、烯基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、鏈烯氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基、卣素、羥基、氨基、酰氨基、二酰氨基(diacylamino)、磺酰胺、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、雜環(huán)氨基、磺基、芳基磺?；?、芳基亞磺?；ⅤＱ趸?、酰基、烷氧羰基，并且R14A表示氫、烷基、芳基、芳烷基、烯基、?；蚧酋；?。授予AgouronPharmaceuticals,Inc.的PCT公布W002/098363描述了式I的非肽呋喃基GnRH劑其中A巧是(未)取代的稠合的螺環(huán)多環(huán)的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基A是(未)取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基、烯基等；Z是0、S、S02或NR2;V是S0、S或C;X是0、N或S;Y是0或NR2;R2是H、烷基或烷氧基。這些化合物被描述為可用于抑制促性腺激素_釋放激素的作用并適于治療哺乳動(dòng)物生殖障礙和依賴類固醇激素的腫瘤，且適于調(diào)節(jié)生育力，其中顯示了對(duì)促性腺激素釋放的抑制。仍存在對(duì)用于治療慢性炎性病癥的改進(jìn)的化合物和方法的需求。特別地，存在對(duì)ch3ch3用于諸如哮喘的慢性呼吸炎性病癥的改進(jìn)的治療的需求。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于治療炎性病癥的新的化合物、藥物組合物和方法。本發(fā)明的另外的目的是提供治療由炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的病癥和疾病的化合物、組合物和方法，所述病癥和疾病包括呼吸炎性疾病和心血管炎性疾病。發(fā)明概述已發(fā)現(xiàn)某些螺縮酮化合物可用于治療或預(yù)防炎性病狀。特別地，以下描述的化合物可用于治療呼吸炎癥，例如在哮喘中發(fā)現(xiàn)的呼吸炎癥以及諸如動(dòng)脈粥樣硬化或關(guān)節(jié)炎的其他炎性病癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療或預(yù)防炎性病狀且特別是哮喘的化合物、藥物組合物和方法，其包括將下式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、S旨、前藥或衍生物施用于需要其的宿主在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療或預(yù)防炎性病狀且特別是哮喘的藥物組合物和方法，其包括將下式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物施用于需要其的宿主其中Y和Z獨(dú)立地是0、S(0)q、Se(0)q或N(R13);各個(gè)q獨(dú)立地是0、1或2;R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、鹵代、C「C6直鏈烷基、C「C6支鏈烷基、C2_C6烯基、C3_C8環(huán)烷基、芳基和-OR14，其中全部可以可選擇地被羥基取代；R7、R8、R9和R1Q獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、鹵代、C「C6直鏈烷基、C「C6支鏈烷基和C3_C8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被羥基取代；R"和R"獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、CrCe直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C廠Ce烯基、CfC8環(huán)烷基和?；?，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、羧基、烷氧基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR"R氧代、氰基、烷氧羰基、-OR16、-C(O)R16、-C(0)-NH2、-C(O)-N(H)R14、-C(O)-N(H)OR14、-C(0)_NR14R15、_NR15C(0)R14、-NR15C(0)NR14R15、-0C(0)NR14R15、_NR15C(0)0R16、_S(0)n-R16、-S(0)2_NH2、_S(0)2_N(H)R14和-S(0)2-NR14R15;21或者R11和R12獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、芳基、雜芳基和雜環(huán)，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、烷氧基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR"R氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16、-C(O)R16、-C(0)-NH2、-C(O)-N(H)R14、-C(O)-N(H)0R14、-C(0)-NR14R15、-NR15C(0)R14、_NR15C(0)NR14R15、-0C(0)NR14R15、_NR15C(0)0R16、_S(0)n-R16、-S(0)2-NH2、-S(0)2-N(H)R14和_S(0)2_NR14R15;各個(gè)n獨(dú)立地是0、1或2;R13獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、羥基、C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C廠Ce烯基、CfCs環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、?；?、氧代、羥基、羥基烷基、烷氧基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；R14和R15獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C廠Ce烯基丄3-(:8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)和?；?，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、烷氧基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和-OR16;R14和R15合起來可形成4元至12元單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或苯并稠環(huán)；R16獨(dú)立地選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C2_C6烯基、C3_C8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、?；⒀醮?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基；條件是，當(dāng)R11和R12是雜芳基時(shí)，R11和R12不能是2_呋喃基。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療或預(yù)防炎性病狀且特別是哮喘的藥物組合物和方法包括將式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物施用于需要其的宿主，其中R11是氫。在一個(gè)單獨(dú)的實(shí)施方案中，提供了治療或預(yù)防炎性病狀且特別是哮喘的化合物、藥物組合物和方法，其包括將式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、S旨、前藥或衍生物施用于需要其的宿主<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(II)其中Y*和Z*獨(dú)立地是0、S(0)q、Se(0)q或N(R13*);各個(gè)q獨(dú)立地是0、1或2;R2*、R3*、R4*、R5*和R6*獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、鹵代、C「C6直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C廠Ce烯基、CfC8環(huán)烷基、芳基和_0114*，其中全部可以可選擇地被羥基取代；R7*、R8*、R9*和R1Q*獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、鹵代、C「C6直鏈烷基、C「C6支鏈烷基和C3_C8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被羥基取代；R12*選自由以下組成的組C「C6直鏈烷基、羥基直鏈烷基、多羥基直鏈烷基、羧基-Q-Ce直鏈烷基、羧基-c3-c6支鏈烷基、羧基-c2-c6烯基、羧基-c3-c8環(huán)烷基、(C(0)NHR13*)-C「C6直鏈烷基、(C(0)NHR13*)_C3_C6支鏈烷基、(C(0)NHR13*)_C2_C6烯基、(C(0)NHR，)-C3-C8環(huán)烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基和芳烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR^R^、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16*、-C(0)R16*、-C(0)-NH2、-C(0)_N(H)R14*、_C(0)_N(H)0R14*、-C(0)-NR14*R15*、-NR15*C(0)R14*、_NR15*C(0)NR14*R15*、-OC(0)NR14*R15*、_NR15*C(0)0R16*、-S(0)n-R16*、-S(0)2-NH2、-S(0)2_N(H)R14*和_S(0)2_NR14*R15*;各個(gè)n獨(dú)立地是0、1或2;R13*選自由以下組成的組氫、羥基、C「Ce直鏈烷基、C「(；支鏈烷基、C2_C6烯基、CfC8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、?；?、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；R14*和R15*獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、Q-Ce直鏈烷基、CfCe支鏈烷基、C2_C6烯基丄3-(:8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)和?；?，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和-OR16*;R14*和R15*合起來可形成4元至12元單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或苯并稠環(huán)；R16*獨(dú)立地選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C廠Ce烯基丄3_(:8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、?；?、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基。本文描述的化合物和組合物可被施用以治療或預(yù)防炎性病癥。在某些實(shí)施方案中，所述炎性病癥是呼吸障礙。在特定的實(shí)施方案中，所述炎性病癥是哮喘或COPD。在其他實(shí)施方案中，所述炎性病癥是心血管障礙。心血管炎性病癥包括動(dòng)脈粥樣硬化、血管成形術(shù)后、再狹窄、冠狀動(dòng)脈病、咽峽炎和其他心血管疾病。在某些實(shí)施方案中，所述病癥是非心血管炎性病癥如風(fēng)濕癥(rheumatoid)和骨關(guān)節(jié)炎、皮炎、牛皮癬、囊性纖維化病、移植后晚其月禾口慢性的實(shí)質(zhì)器官排斥(posttransplantationlateandchronicsolidorganrejection)、濕疹性皮炎、卡波西肉瘤、多發(fā)性硬化或者是糖尿病。在又一實(shí)施方案中，可選擇本文公開的化合物來治療由單核白細(xì)胞介導(dǎo)的炎性病狀。在一個(gè)可選擇的實(shí)施方案中，可施用所述化合物來治療通過外科手術(shù)或血管成形術(shù)不能治療的小血管病或外科手術(shù)不是一個(gè)選項(xiàng)的其他血管疾病。所述化合物還可在血運(yùn)重建治療之前用于穩(wěn)定患者。發(fā)明詳述已發(fā)現(xiàn)式(I)化合物抑制某些炎性細(xì)胞因子的表達(dá)并可用于治療患者中的炎性疾病。炎性病癥包括但不限于哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、血管成形術(shù)后、再狹窄、冠狀動(dòng)脈病、咽峽炎以及其他心血管的和非心血管的炎性疾病如風(fēng)濕癥和骨關(guān)節(jié)炎、皮炎、牛皮癬、囊性纖維化病、移植后晚期和慢性的實(shí)質(zhì)器官排斥、濕疹性皮炎、卡波西肉瘤、多發(fā)性硬化或平滑肌細(xì)胞的增殖異?；蛘咛悄虿　０ㄊ絀化合物的藥物組合物和方法在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療或預(yù)防炎性病狀且特別是哮喘的藥物組合物和方法，其包括將式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物施用于需要其的宿主其中Y和Z獨(dú)立地是0、S(0)q、Se(0)q或N(R13);各個(gè)q獨(dú)立地是0、1或2;R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、鹵代、C「C6直鏈烷基、C「C6支鏈烷基、C2_C6烯基、C3_C8環(huán)烷基、芳基和-OR14，其中全部可以可選擇地被羥基取代；R7、R8、R9和R1Q獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、鹵代、C「C6直鏈烷基、C「C6支鏈烷基和C3_C8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被羥基取代；R"和R"獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、CrCe直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C廠Ce烯基、CfC8環(huán)烷基和?；渲腥靠梢钥蛇x擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、羧基、烷氧基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR"R氧代、氰基、烷氧羰基、-OR16、-C(O)R16、-C(0)-NH2、-C(O)-N(H)R14、-C(O)-N(H)OR14、-C(0)_NR14R15、_NR15C(0)R14、-NR15C(0)NR14R15、-0C(0)NR14R15、_NR15C(0)0R16、_S(0)n-R16、-S(0)2_NH2、_S(0)2_N(H)R14和-S(0)2-NR14R15;或者R11和R12獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、芳基、雜芳基和雜環(huán)，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、烷氧基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR"R氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16、-C(O)R16、-C(0)-NH2、-C(O)-N(H)R14、-C(O)-N(H)240R14、-C(0)-NR14R15、-NR15C(0)R14、_NR15C(0)NR14R15、-0C(0)NR14R15、_NR15C(0)0R16、_S(0)n-R16、-S(0)2-NH2、-S(0)2-N(H)R14和_S(0)2_NR14R15;各個(gè)n獨(dú)立地是0、1或2;R"獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、羥基、C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C廠Ce烯基、CfCs環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、?；⒀醮?、羥基、羥基烷基、烷氧基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；R14和R15獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C廠Ce烯基丄3-(:8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)和酰基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、烷氧基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和-OR16;R14和R15合起來可形成4元至12元單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或苯并稠環(huán)；R16獨(dú)立地選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C2_C6烯基、C3_C8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、酰基、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基；條件是，當(dāng)R11和R12是雜芳基時(shí)，R11和R12不能是2_呋喃基。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療或預(yù)防炎性病狀且特別是哮喘的藥物組合物和方法包括將式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物施用于需要其的宿主，其中R11是氫。在另一亞實(shí)施方案(subembodiment)中，Y和Z獨(dú)立地是0或S(0)q。在另一實(shí)施方案中，Y和Z獨(dú)立地是O或S(O),，并且q是O。在另一實(shí)施方案中，Y和Z各自是O。在另一實(shí)施方案中，Y和Z各自是S(O),，并且q是O。在另一實(shí)施方案中，Y和Z各自是Se(O),，并且q是O。在另一實(shí)施方案中，Y和Z各自是N(R13)。在一個(gè)亞實(shí)施方案中，R"是H或C「Ce直鏈烷基或支鏈烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、鹵代、Q-Q直鏈烷基、Q-Q支鏈烷基、C2_C6烯基、C3_C6環(huán)烷基、芳基和_0114，其中全部可以可選擇地被羥基取代。在另一實(shí)施方案中，W、R2、R3、W、R5和R6獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、鹵代、CrC4直鏈烷基、C「C4支鏈烷基、C2-C6烯基和C3-C6環(huán)烷基。在另一實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、鹵代、C「C4直鏈烷基，并且特別是H或甲基。在另一亞實(shí)施方案中，R1、R3、R4和R6是氫；并且R2、R5是C「C4直鏈烷基或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基或仲丁基。在另一亞實(shí)施方案中，^、R^R4和R6是氫；并且R2和R5是c「c4直鏈烷基、c「c;支鏈烷基或C2-C6烯基，其中全部可以可選擇地被一個(gè)或多個(gè)鹵代基團(tuán)取代。在另一亞實(shí)施方案中，R1、R3、R4和R6是氫；并且R2和R5是甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R7、R8、R9和R1Q獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、鹵代、C「Q直鏈烷基和Q-Q支鏈烷基；其中全部可以可選擇地被羥基取代。在另一實(shí)施方案中，R7、R8、Rg和f獨(dú)立地選自由以下組成的組c「c;直鏈烷基或支鏈烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基或仲丁基。在另一亞實(shí)施方案中，I^、R8、I^和I^是甲基。25在一個(gè)實(shí)施方案中，R12是氫。在另一實(shí)施方案中，R11和R12都是氫。在另一實(shí)施方案中，R11和R12中的至少一個(gè)不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R"是C「C6直鏈烷基、C「C6支鏈烷基、C2-C6烯基或CfC8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代?；⒘u基、c「c;烷氧基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、-NR^5、氧代、氰基、烷氧羰基、-OR16、-C(O)R16、-C(0)-NH2、-C(O)-N(H)R14、-C(O)-N(H)OR14、_C(0)_NR14R15、_NR15C(0)R14、-NR15C(0)NR14R15、-0C(0)NR14R15、_NR15C(0)0R16、_S(0)n-R16、-S(0)2_NH2、_S(0)2_N(H)R14和-S(0)2-NR14R15。在一個(gè)特定的亞實(shí)施方案中，R12是C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基，其可選擇地被一個(gè)或多個(gè)羥基、雜芳基或烷氧羰基所取代。在另一特定的亞實(shí)施方案中，R"是c「c;直鏈烷基、c「c;支鏈烷基，其可選擇地被一個(gè)或多個(gè)羥基、雜芳基或烷氧羰基所取代。在另一特定的亞實(shí)施方案中，R12是被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的Q-Q直鏈烷基、Q-Q支鏈烷基。在另一特定的亞實(shí)施方案中，^是被一個(gè)或多個(gè)雜芳基取代的c「c;直鏈烷基、c「(;支鏈烷基，雜芳基可以可選擇地被取代。在另一特定的亞實(shí)施方案中，R"是被一個(gè)或多個(gè)吡咯基、吡唑基或咪唑基取代的c「c;直鏈烷基、c「(；支鏈烷基，吡咯基、吡唑基或咪唑基可以可選擇地被取代。在另一特定的亞實(shí)施方案中，R12是被一個(gè)或多個(gè)烷氧羰基取代的c「c4直鏈烷基、c「c;支鏈烷基。在實(shí)施方案中，R"是被諸如以下的羧基取代的CrCe直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、1-羧基丙基、2-羧基丙基、3-羧基丙基、1-羧基異丙基、2-羧基異丙基、1-羧基正丁基、2-羧基正丁基、3-羧基正丁基、4-羧基正丁基或2-羧基叔丁基。在另一實(shí)施方案中，R"是羥基甲基、l-羥基乙基、2-羥基乙基、2-羥基-2，2-二甲基乙基、2-羥基-l，l-二甲基乙基、l-羥基丙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、l-羥基異丙基、2_羥基異丙基、1-羥基正丁基、2-羥基正丁基、3-羥基正丁基、4-羥基正丁基或2-羥基叔丁基。在另一實(shí)施方案中，R"是1，2-二羥基乙基、1，2-二羥基丙基、2，3-二羥基丙基、1，3-二羥基丙基、1，2-二羥基異丙基、1，2-二羥基正丁基、1，3-二羥基正丁基、1，4-二羥基正丁基、2，3-二羥基正丁基、2，4-二羥基正丁基或3，4-二羥基正丁基。在另一實(shí)施方案中，R12是1，2，3-三羥基正丁基、1，2，4-三羥基正丁基、1，3，4_三羥基正丁基或2，3，4-三羥基正丁基。在另一實(shí)施方案中，R"是被諸如以下的取代的或未取代的雜芳基或雜環(huán)取代的C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基吡唑、咪唑、甲基_吡唑、二甲基吡唑、3_羥基甲基_5_甲基_妣唑、5-羥基甲基-3-甲基-妣唑。在另一實(shí)施方案中，R"是可選擇地取代的C廠Ce烯基，例如乙烯基、丙烯基、l-丁烯基、2_丁烯基或3-丁烯基。在另一實(shí)施方案中，R"選自由以下組成的組芳基、雜芳基和雜環(huán)，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、烷氧基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-服、15、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、-OR16、-C(O)R16、-C(0)-NH2、-C(O)-N(H)R14、-C(O)-N(H)0R14、-C(0)-NR14R15、-NR15C(0)R14、_NR15C(0)NR14R15、-0C(0)NR14R15、_NR15C(0)0R16、_S(0)n-R16、-S(0)2-NH2、-S(0)2-N(H)R14和_S(0)2_NR14R15。在一個(gè)特定的亞實(shí)施方案中，R12選自由以下組成的組芳基、雜芳基和雜環(huán)，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代烷基、?；⒘u基、羥基烷基、烷氧基、羧基、羧基烷基或烷氧羰基。在另一亞實(shí)施方案中，R12是吡咯基、吡唑基或咪唑基，其全部可以可選擇地被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自由以下組成的組27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在前述式或?qū)嵤┓桨钢械娜我粋€(gè)的亞實(shí)施方案中，治療或預(yù)防炎性病狀且特別是哮喘的藥物組合物和方法包括將式I化合物的一種對(duì)映體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物施用于需要其的宿主。在某些實(shí)施方案中，所述化合物以對(duì)映體存在。在特定的實(shí)施方案中，所述化合物以外消旋混合物存在。所述對(duì)映體可通過手性中心處的構(gòu)型來命名，例如R或S。在某些實(shí)施方案中，所述化合物以R對(duì)映體和S對(duì)映體的外消旋混合物存在。在某些實(shí)施方案中，所述化合物以兩種對(duì)映體的混合物存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述混合物具有R對(duì)映體過量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述混合物具有S對(duì)映體過量。在某些其他的實(shí)施方案中，所述化合物是R對(duì)映體或S對(duì)映體的對(duì)映體過量。在單一對(duì)映體中，對(duì)映體過量可以是51%或更多，例如51%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多、或99%或更多。在R對(duì)映體中，對(duì)映體過量可以是51%或更多，例如51%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多或99%或更多。在5對(duì)映體中，對(duì)映體過量可以是51%或更多，例如51%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多或99%或更多。在其他實(shí)施方案中，所述化合物基本上以單一對(duì)映體的形式。在某些實(shí)施方案中，所述化合物基本上以R對(duì)映體的形式存在。在某些實(shí)施方案中，所述化合物基本上以S對(duì)映體的形式存在。短語"基本上以單一對(duì)映體的形式"意指在R對(duì)映體或S對(duì)映體中至少70%或更多的單一對(duì)映體的形式，例如70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多或99%或更多。對(duì)映體可以通過其使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的方向來命名。如果它使光順時(shí)針旋轉(zhuǎn)，如由光向其傳播的觀察者所見，則該異構(gòu)體可被標(biāo)記為(+)，而如果它使光逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)，則該異構(gòu)體可被標(biāo)記為(_)。在某些實(shí)施方案中，所述化合物以(+)異構(gòu)體和(_)異構(gòu)體的外消旋混合物存在。在某些實(shí)施方案中，所述化合物以兩種異構(gòu)體的混合物存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述混合物具有(+)過量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述混合物具有(_)過量。在某些其他的實(shí)施方案中，所述化合物是(+)異構(gòu)體或(_)異構(gòu)體過量。在(+)異構(gòu)體中，異構(gòu)體過量可以是51%或更多，例如51%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多或99%或更多。在(_)異構(gòu)體中，對(duì)映體過量可以是51%或更多，例如51%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多或99%或更多。在其他實(shí)施方案中，所述化合物基本上以單一旋光異構(gòu)體的形式。在某些實(shí)施方案中，所述化合物基本上以(+)異構(gòu)體的形式存在。在其他實(shí)施方案中，所述化合物基本上以(_)異構(gòu)體的形式存在。短語"基本上以單一旋光異構(gòu)體的形式"意指在(+)異構(gòu)體或(_)異構(gòu)體中至少70%或更多的單一異構(gòu)體形式，例如70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多或99%或更多。在某些實(shí)施方案中，所述化合物具有兩個(gè)或更多個(gè)手性碳或立體碳(stereogeniccarbon)。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是式I化合物，其中R12包括具有一個(gè)或多個(gè)手性碳或立體碳的取代基。在某些實(shí)施方案中，前述式或?qū)嵤┓桨钢械娜我粋€(gè)的化合物是非對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中，所述化合物基本上以一種非對(duì)映體的形式。在某些實(shí)施方案中，所述化合物基本上以兩種非對(duì)映體的形式。在特定的實(shí)施方案中，治療或預(yù)防炎性病狀且特別是哮喘的藥物組合物和方法包括將式I化合物的一種非對(duì)映體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物施用于需要其的宿主。在前述式或?qū)嵤┓桨钢械娜我粋€(gè)的亞實(shí)施方案中，治療或預(yù)防炎性病狀且特別是哮喘的藥物組合物和方法包括將式I化合物的一種非對(duì)映體或式I化合物的兩種或更多種非對(duì)映體的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物施用于需要其的宿主。在某些實(shí)施方案中，所述化合物以非對(duì)映體存在。在特定的實(shí)施方案中，所述化合物以非對(duì)映體的混合物存在。非對(duì)映體可以通過在手性中心中的每一個(gè)處的構(gòu)型來命名，例如(R，R)或(R，S)。在某些實(shí)施方案中，所述化合物以兩種非對(duì)映體的混合物存在。在某些實(shí)施方案中，所述化合物以4種非對(duì)映體的混合物存在。在某些實(shí)施方案中，所述化合物以兩種或更多種非對(duì)映體的混合物存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述混合物具有一種過量的非對(duì)映體。在其他實(shí)施方案中，所述化合物基本上以一種非對(duì)映體的形式。短語"基本上以一種非對(duì)映體的形式"意指至少70%或更多的該非對(duì)映體的形式，例如70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多或99%或更多。30在某些實(shí)施方案中，前述式或?qū)嵤┓桨钢械娜我粋€(gè)的化合物是非對(duì)映體。在特定的實(shí)施方案中，治療或預(yù)防炎性病狀且特別是哮喘的藥物組合物和方法包括將式I化合物的一種非對(duì)映體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物施用于需要其的宿主。包括式11化合物的化合物、藥物組合物和方法在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療或預(yù)防炎性病狀且特別是哮喘的化合物、藥物組合物和方法，其包括將式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、S旨、前藥或衍生物施用于需要其的宿主(II)其中Y*和Z*獨(dú)立地是0、S(0)q、Se(0)q或N(R13*);各個(gè)q獨(dú)立地是0、1或2;R2*、R3*、R4*、R5*和R6*獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、鹵代、C「C6直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C廠Ce烯基、CfC8環(huán)烷基、芳基和_0114*，其中全部可以可選擇地被羥基取代；R7*、R8*、R9*和R1Q*獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、鹵代、C「C6直鏈烷基、C「C6支鏈烷基和C3_C8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被羥基取代；R12*選自由以下組成的組C「C6直鏈烷基、羥基直鏈烷基、多羥基-C「Ce直鏈烷基、羧基-Q-Ce直鏈烷基、羧基-c3-c6支鏈烷基、羧基-c2-c6烯基、羧基-c3-c8環(huán)烷基、(C(0)NHR13*)-C「C6直鏈烷基、(C(0)NHR13*)_C3_C6支鏈烷基、(C(0)NHR13*)_C2_C6烯基、(C(0)NHR，)-C3-C8環(huán)烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基和芳烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR^R^、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16*、-C(0)R16*、-C(0)-NH2、-C(0)_N(H)R14*、_C(0)_N(H)0R14*、-C(0)-NR14*R15*、-NR15*C(0)R14*、_NR15*C(0)NR14*R15*、-OC(0)NR14*R15*、_NR15*C(0)0R16*、-S(0)n-R16*、-S(0)2-NH2、-S(0)2_N(H)R14*和_S(0)2_NR14*R15*;各個(gè)n獨(dú)立地是0、1或2;R13*選自由以下組成的組氫、羥基、C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C2_C6烯基、CfC8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、?；?、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；R14*和R15*獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、CfCe直鏈烷基、CfCe支鏈烷基、C2_C6烯基丄3-(:8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)和酰基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和-OR16*;R14*和R15*合起來可形成4元至12元單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或苯并稠環(huán)；R16*獨(dú)立地選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C廠Ce烯基丄3_(:8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、?；?、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是式II化合物，其中R2*、R3*、R4*、R51PR6*獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、鹵代、Q-Q直鏈烷基、Q-Q支鏈烷基、C2_C6烯基、芳基和_0R14*。在另一實(shí)施方案中，R,R,RW和R，獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、鹵代、C「Q直鏈烷基和C「C4支鏈烷基。在另一亞實(shí)施方案中，Yf和Zl蟲立地是0或S(0),。在另一實(shí)施方案中，￥*和2*獨(dú)立地是0或S(0),，并且q是0。在另一實(shí)施方案中，￥*和2*各自是0。在另一實(shí)施方案中，Y^PZf各自是S(0),，并且q是0。在另一實(shí)施方案中，Y^PZf各自是Se(0),，并且q是0。在另一實(shí)施方案中，Yf和Zf各自是N(R13)。在另一實(shí)施方案中，R"是H或C「Ce直鏈烷基或支鏈烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療或預(yù)防炎性病狀且特別是哮喘的化合物、藥物組合物和方法，其包括將式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、S旨、前藥或衍生物施用于需要其的宿主(III)其中R1,R2**、R3**、R4**、R5**和R6**獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、鹵代、C「Q直鏈烷基、Q-Q支鏈烷基、C2_C6烯基、芳基和-OR14**;R12**選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、羥基直鏈烷基、多羥基-C「Ce直鏈烷基、羧基-Q-Ce直鏈烷基、羧基-c3-c6支鏈烷基、羧基-c2-c6烯基、羧基-c3-c8環(huán)烷基、(C(0)NHR13**)-C「C6直鏈烷基、(C(0)NHR13**)-C3_C6支鏈烷基、(C(0)NHR13**)_C2_C6烯基、(C(0)NHR，)-C3-C8環(huán)烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基和芳烷基，其中全部可以可選擇地被32獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NWR",氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16**、-C(0)R16**、-C(0)-NH2、-C(0)_N(H)R14**、_C(0)_N(H)0R14**、_C(0)-NRl4**Rl5**、_NRi5**c(0)Ri4**、-NR15**C(0)NR14**R15**、-0C(0)NR14**R15**、-NR15**C(0)0R16**、-S(O)n-R16**、-S(0)2-NH2、-S(0)2-N(H)R14**和_S(0)2-NR14**R15**;各個(gè)n獨(dú)立地是0、1或2;R13**選自由以下組成的組氫、羥基、CrC6直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C2_C6烯基、CfC8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、酰基、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；W和R，獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、C「Ce直鏈烷基、CrCe支鏈烷基、C廠Ce烯基丄3-(:8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)和?；?，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和-OR16;W和W，合起來可形成4元至12元單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或苯并稠環(huán)；W獨(dú)立地選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C廠Ce烯基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、?；?、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療或預(yù)防炎性病狀且特別是哮喘的化合物、藥物組合物和方法，其包括將式IV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、S旨、前藥或衍生物施用于需要其的宿主<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中R^選自由以下組成的組羧基-CrCe直鏈烷基、羧基-CfCe支鏈烷基、羧基-C廠Ce烯基、羧基_C3-C8環(huán)烷基、(C(0)NHR13a)-C「C6直鏈烷基、(C(0)NHR13a)_C3_C6支鏈烷基、(C(0)NHR13a)-C2-C6烯基、(C(0)NHR13a)-C3-C8環(huán)烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基和芳烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、酰基、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR"aR^、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16a、-C(0)R16a、-C(0)-NH2、-C(0)-N(H)R14a、-C(O)-N(H)0R14a、-C(0)-NR14aR15a、-NR15aC(0)R14a、_NR15aC(0)NR14aR15a、-OC(0)NR14aR15a、_NR15aC(0)0R16a、-S(0)n-R16a、-S(0)2_NH2、-S(0)2_N(H)R14a和_S(0)2_NR14aR15a;或R12a選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、C3_C6支鏈烷基、C2_C6烯基、C3_C8環(huán)烷基、羥基-Q-Ce直鏈烷基、羥基-c3-c6支鏈烷基、羥基-c2-c6烯基、羥基-c3-c8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR^R153、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16a、-C(0)R16a、-C(0)-NH2、-C(O)-N(H)R14a、-C(0)-N(H)0R14a、-C(0)-NR14aR15a、-NR15aC(0)R14a、-NR15aC(0)NR14aR15a、-OC(0)NRl4aRl5a、_NRi5ac(o)0R16a、-S(0)n-R16a、-S(0)2-NH2、-S(0)2_N(H)R14a和_S(0)2_NR14aR15a;各個(gè)n獨(dú)立地是0、1或2;R13a選自由以下組成的組氫、羥基、C「Ce直鏈烷基、C「(；支鏈烷基、C2_C6烯基、CfC8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、酰基、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；R14a和R15a獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、Q-Ce直鏈烷基、Q-C;支鏈烷基、C2_C6烯基丄3-(:8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)和?；渲腥靠梢钥蛇x擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、酰基、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和_0R16a;R14a和R15a合起來可形成4元至12元單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或苯并稠環(huán)；R16a選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C2_C6烯基、C3_C8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、?；?、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基。在一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物是這樣的化合物，其中R^選自由以下組成的組羧基-Q-Ce直鏈烷基、羧基_C3-C6支鏈烷基、羧基_C3-C8環(huán)烷基、(C(0)NHR^)-C「C6直鏈烷基、(C(0)NHR^)-CfCe支鏈烷基、(C(0)NHR^)-CfC8環(huán)烷基、雜芳烷基和雜環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氨基、氨基烷基、-NR^R^、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16a、-C(0)R16a、-C(0)-NH2、-C(0)-N(H)R14a、-C(O)-N(H)0R14a、-C(0)-NR14aR15a和-NR15aC(0)R14a;或R12a選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、C3_C6支鏈烷基、C2_C6烯基、C3_C8環(huán)烷基、羥基-Q-Ce直鏈烷基、羥基-c3-c6支鏈烷基、羥基-c2-c6烯基、羥基-c3-c8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氨基、氨基烷基、-NR^R^、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16a、-C(0)R16a、-C(0)-NH2、-C(0)-N(H)R14a、-C(O)-N(H)0R14a、-C(0)-NR14aR15a和-NR15aC(0)R14a;R^選自由以下組成的組氫、羥基、雜環(huán)和雜芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、?；?、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；R14a和R15a獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、CrC6直鏈烷基、CrC6支鏈烷基、雜芳基、雜環(huán)和?；?，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、酰基、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和_0R16a;并且R^獨(dú)立地選自由以下組成的組c「c;直鏈烷基、c「c;支鏈烷基、雜環(huán)和雜芳基，其中全部可以被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、酰基、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基。在另一實(shí)施方案中，式IV化合物是這樣的化合物，其中R^選自由以下組成的組羧基-C「C4直鏈烷基、羧基-C3-C6支鏈烷基、(C(0)NHR^)-C「C4直鏈烷基禾口(C(O)NHR13a)_C3-C6支鏈烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、低級(jí)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基和烷氧羰基；并且R^選自由以下組成的組氫、羥基、雜環(huán)和雜芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、酰基、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基。在另一實(shí)施方案中，式IV化合物是這樣的化合物，其中R12a選自由以下組成的組羧基-q-q直鏈烷基和羧基-c3-c6支鏈烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、低級(jí)烷基、酰基、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基和氨基。在另一實(shí)施方案中，式IV化合物是這樣的化合物，其中R12a選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、CfCe支鏈烷基、C廠Ce烯基、CfCs環(huán)烷基、羥基-C「Ce直鏈烷基、羥基_C3_C6支鏈烷基、羥基-c2-c6烯基、羥基-c3-c8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、低級(jí)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基和烷氧羰基；并且R^選自由以下組成的組氫、羥基、雜環(huán)和雜芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、?；?、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基。在另一實(shí)施方案中，式IV化合物是這樣的化合物，其中R12a選自由以下組成的組羥基-q-q直鏈烷基和羥基-c3-c6支鏈烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、低級(jí)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基和氨基。在另一實(shí)施方案中，式IV化合物是這樣的化合物，其中R12a選自由以下組成的組q-q直鏈烷基和c3_c6支鏈烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、低級(jí)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基和氨基。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療或預(yù)防炎性病狀且特別是哮喘的化合物、藥物組合物和方法，其包括將式v化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、S旨、前藥或衍生物施用于需要其的宿主35<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>(v)其中R^選自由以下組成的組羧基-CrCe直鏈烷基、羧基-CfCe支鏈烷基、羧基-C廠Ce烯基、羧基_C3-C8環(huán)烷基、(C(0)NHR13b)-C「C6直鏈烷基、(C(0)NHR13b)_C3_C6支鏈烷基、(C(0)NHR13b)-C2-C6烯基、(C(0)NHR13b)-C3-C8環(huán)烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基和芳烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR"bR^、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16b、-C(0)R16b、-C(0)-NH2、-C(0)-N(H)R14b、-C(O)-N(H)0R14b、-C(0)-NR14bR15b、-NR15bC(0)R14b、_NR15bC(0)NR14bR15b、-0C(0)NR14bR15b、_NR15bC(0)0R16b、-S(0)n-R16b、-S(0)2-NH2、-S(0)2_N(H)R14b和_S(0)2_NR14bR15b;或或R12b選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、C3_C6支鏈烷基、C2_C6烯基、C3_C8環(huán)烷基、羥基-Q-Ce直鏈烷基、羥基-c3-c6支鏈烷基、羥基-c2-c6烯基、羥基-c3-c8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、酰基、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-服14、151\氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16b、-C(0)R16b、-C(0)-NH2、-C(O)-N(H)R14b、—C(0)—N(H)0R14b、—C(0)—NR14bR15b、—NR15bC(0)R14b、—NR15bC(0)NR14bR15b、—0C(0)NR14bR15b、_NRl5bc(o)0R16b、_s(o)n_R16b、_s(o)2_NH2、_S(0)(H)R14b和_g仰2_NR14bR15b;各個(gè)n獨(dú)立地是0、1或2;R13b選自由以下組成的組氫、羥基、C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C2_C6烯基、CfC8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、酰基、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；R14b和R15b獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、CfCe直鏈烷基、CfCe支鏈烷基、C2_C6烯基丄3-(:8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)和酰基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和_0R16b;R14b和R15b合起來可形成4元至12元單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或苯并稠環(huán)；R16b選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C2_C6烯基、C3_C8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、?；⒀醮?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基。在一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物是這樣的化合物，其中R12b選自由以下組成的組羧基-C「Ce直鏈烷基、羧基_C3-C6支鏈烷基、羧基_C3-C8環(huán)烷基、(C(0)NHR"b)-C「Ce直鏈烷基、(C(0)NHR"b)-CfCe支鏈烷基、(C(0)NHR"b)-CfC8環(huán)烷基、雜芳烷基和雜環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、酰基、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氨基、氨基烷基、-NR"bR^、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16b、-C(0)R16b、-C(0)-NH2、-C(0)-N(H)R14b、-C(O)-N(H)0R14b、-C(0)-NR14bR15b和-NR15bC(0)R14b;或R12b選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、C3_C6支鏈烷基、C2_C6烯基、C3_C8環(huán)烷基、羥基-Q-Ce直鏈烷基、羥基-c3-c6支鏈烷基、羥基-C2-C6烯基、羥基-c3-c8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氨基、氨基烷基、-NR"bR^、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16b、-C(0)R16b、-C(0)-NH2、-C(0)-N(H)R14b、-C(O)-N(H)0R14b、-C(0)-NR14bR15b和-NR15bC(0)R14b;R"b選自由以下組成的組氫、羥基、雜環(huán)和雜芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、?；⒀醮?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；R14b和R15b獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、CrC6直鏈烷基、CrC6支鏈烷基、雜芳基、雜環(huán)和?；?，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和_0R16b;并且R16b獨(dú)立地選自由以下組成的組C「C;直鏈烷基、Q-Q支鏈烷基、雜環(huán)和雜芳基，其中全部可以被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、?；⒀醮?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基。在另一實(shí)施方案中，式V化合物是這樣的化合物，其中R^選自由以下組成的組羧基-C「(；直鏈烷基、羧基-C3-Ce支鏈烷基、(C(0)NHR"b)-C「Q直鏈烷基禾口(C(O)NHR13b)-C3-C6支鏈烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、低級(jí)烷基、酰基、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基和烷氧羰基；并且R"b選自由以下組成的組氫、羥基、雜環(huán)和雜芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、?；?、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基。在另一實(shí)施方案中，式V化合物是這樣的化合物，其中R12b選自由以下組成的組羧基-q-q直鏈烷基和羧基-c3-c6支鏈烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、低級(jí)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基和氨基。在另一實(shí)施方案中，式V化合物是這樣的化合物，其中R12b選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、CfCe支鏈烷基、C廠Ce烯基、CfCs環(huán)烷基、羥基-C「Ce直鏈烷基、羥基_C3_C6支鏈烷基、羥基-c2-c6烯基、羥基-c3-c8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、低級(jí)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基和烷氧羰基；且R"b選自由以下組成的組氫、羥基、雜環(huán)和雜芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、?；?、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基。在另一實(shí)施方案中，式V化合物是這樣的化合物，其中R12b選自由以下組成的組羥基-q-q直鏈烷基和羥基-c3-c6支鏈烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、低級(jí)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基和氨基。在另一實(shí)施方案中，式V化合物是這樣的化合物，其中R12b選自由以下組成的組c「c;直鏈烷基和C3_C6支鏈烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、低級(jí)烷基、酰基、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基和氨基。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療或預(yù)防炎性病狀且特別是哮喘的化合物、藥物組合物和方法，其包括將式VI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、S旨、前藥或衍生物施用于需要其的宿主<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中R^選自由以下組成的組羧基-CrCe直鏈烷基、羧基-CfCe支鏈烷基、羧基-C廠Ce烯基、羧基_C3-C8環(huán)烷基、(C(0)NHR13c)-C「C6直鏈烷基、(C(0)NHR13c)_C3_C6支鏈烷基、(C(0)NHR13e)-C2-C6烯基、(C(0)NHR13e)-C3-C8環(huán)烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基和芳烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR^R^、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0Rlfk、-C(0)Rlfk、-C(0)-NH2、-C(0)-N(H)R14e、-C(O)-N(H)0R14c、-C(0)-NR14cR15c、-NR15cC(0)R14c、_NR15cC(0)NR14cR15c、-0C(0)NR14cR15c、_NR15cC(0)0R16c、-S(0)n-R16c、-S(0)2_NH2、-S(0)2-N(H)R14c和_S(0)2_NR14cR15c;或R12e選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、C3_C6支鏈烷基、C2_C6烯基、C3_C8環(huán)烷基、羥基-Q-Ce直鏈烷基、羥基-c3-c6支鏈烷基、羥基-c2-c6烯基、羥基-c3-c8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、酰基、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR^R^、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16c、-C(0)R16C、-C(0)-NH2、-C(O)-N(H)R14c、-C(0)-N(H)0R14c、-C(0)-NR14cR15c、-NR15cC(0)R14c、-NR15cC(0)NR14cR15c、-0C(0)NRi4cRisc、_NRi5cc(o)0R16c、-S(0)n-R16c、-S(0)2-NH2、_S(0)2_N(H)R14c和_S(0)2_NR14cR15c;各個(gè)n獨(dú)立地是0、1或2;R13e選自由以下組成的組氫、羥基、C「Ce直鏈烷基、C「(；支鏈烷基、C2_C6烯基、CfC8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、?；?、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；R14e和R15e選自由以下組成的組氫、C「Ce直鏈烷基、CrC6支鏈烷基、C2_C6烯基、C3_C8環(huán)烷基；芳基、雜芳基、雜環(huán)和?；?，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和_0Rlfc;R14e和R15e合起來可形成4元至12元單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或苯并稠環(huán)；R16e獨(dú)立地選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C廠Ce烯基丄3_(:8環(huán)烷基；雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、?；⒀醮?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基。在一個(gè)實(shí)施方案中，式VI化合物是這樣的化合物，其中選自由以下組成的組羧基-Q-Ce直鏈烷基、羧基_C3-C6支鏈烷基、羧基_C3-C8環(huán)烷基、(C(0)NHR^)-C「C6直鏈烷基、(C(0)NHR^)-CfCe支鏈烷基、(C(0)NHR^)-CfC8環(huán)烷基、雜芳烷基和雜環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氨基、氨基烷基、-NR^R^、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16c、-C(0)R16c、-C(0)-NH2、-C(0)-N(H)R14c、-C(O)-N(H)0R14c、-C(0)-NR14cR15c和-NR15cC(0)R14c;或R12e選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、C3_C6支鏈烷基、C2_C6烯基、C3_C8環(huán)烷基、羥基-Q-Ce直鏈烷基、羥基-c3-c6支鏈烷基、羥基-c2-c6烯基、羥基-c3-c8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氨基、氨基烷基、-NR^R^、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16c、-C(0)R16c、-C(0)-NH2、-C(0)-N(H)R14c、-C(O)-N(H)0R14c、-C(0)-NR14cR15c和-NR15cC(0)R14c;R^選自由以下組成的組氫、羥基、雜環(huán)和雜芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、?；?、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；R1"和R15e獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、C「C6直鏈烷基、C「C6支鏈烷基、雜芳基、雜環(huán)和?；渲腥靠梢钥蛇x擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和_0R16b;并且R16e獨(dú)立地選自由以下組成的組c「c;直鏈烷基、C「C4支鏈烷基、雜環(huán)和雜芳基，其中全部可以被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、?；⒀醮?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基。在另一實(shí)施方案中，式VI化合物是這樣的化合物，其中R^選自由以下組成的組羧基-C「C4直鏈烷基、羧基-C3-C6支鏈烷基、(C(0)NHR^)-C「C4直鏈烷基禾口(C(O)NHR1"_C3-C6支鏈烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、低級(jí)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基和烷氧羰基；并且R^選自由以下組成的組氫、羥基、雜環(huán)和雜芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、?；?、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基。在另一實(shí)施方案中，式vi化合物是這樣的化合物，其中選自由以下組成的組羧基-q-q直鏈烷基和羧基-c3-c6支鏈烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、低級(jí)烷基、酰基、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基和氨基。在另一實(shí)施方案中，式vi化合物是這樣的化合物，其中R12E選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、CfCe支鏈烷基、C廠Ce烯基、CfCs環(huán)烷基、羥基-C「Ce直鏈烷基、羥基_C3_C6支鏈烷基、羥基-c2-c6烯基、羥基-c3-c8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、低級(jí)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基和烷氧羰基；并且R^選自由以下組成的組氫、羥基、雜環(huán)和雜芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、?；?、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基。在另一實(shí)施方案中，式vi化合物是這樣的化合物，其中選自由以下組成的組羥基-q-q直鏈烷基和羥基-c3-c6支鏈烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、低級(jí)烷基、酰基、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基和氨基。在另一實(shí)施方案中，式vi化合物是這樣的化合物，其中R12E選自由以下組成的組q-q直鏈烷基和c3_c6支鏈烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、低級(jí)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基和氨基。在一個(gè)實(shí)施方案中，式n、式ni、式iv、式v或式vi中的任一個(gè)的化合物是這樣的化合物，其中R12*、R12**、R12a、R12b或R12E選自由以下組成的組羧基-Q-Q直鏈烷基、羧基_C3-C6支鏈烷基、(C(0)NHR13)-Q-Q直鏈烷基和(C(0)NHR13)_C3_C6支鏈烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、低級(jí)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基和烷氧羰基。在一個(gè)實(shí)施方案中，取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、?；?、羥基、羥基烷基和烷氧羰基。在一個(gè)實(shí)施方案中，式n、式ni、式iv、式v或式vi中的任一個(gè)的化合物是這樣的化合物，其中R12*、R12**、R12a、R12b或R12E選自由以下組成的組羧基-Q-Q直鏈烷基、羧基-C3-C6支鏈烷基、(C(0)NHR13)-Q-Q直鏈烷基和(C(0)NHR13)_C3_C6支鏈烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、低級(jí)烷基、酰基、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基和烷氧羰基。在一個(gè)實(shí)施方案中，取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、?；?、羥基、羥基烷基和烷氧羰基。在一個(gè)實(shí)施方案中，式n、式ni、式iv、式v或式vi中的任一個(gè)的化合物是這樣的化合物，其中R12*、R12**、R12a、R12b或R12e選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、CfCe支鏈烷基、C廠Ce烯基、CfCs環(huán)烷基、羥基-C廣Ce直鏈烷基、羥基_C3-C6支鏈烷基、羥基_C2-C6烯基、羥基-(:3-(:8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、和烷氧羰基。在特定的實(shí)施方案中，R12、R12*、R12**、R12a、R12b或R12c選自由以下組成的組羥基-Q-Ce直鏈烷基、羥基-c3-c6支鏈烷基、羥基-c2-c6烯基、羥基-c3-c8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基和烷氧羰基。在某些實(shí)施方案中，R12、R12*、R12**、R12a、R12b或R12e是可選擇地被一個(gè)或多個(gè)羥基、氰基和雜芳基取代的C「C4支鏈烷基。在特定的實(shí)施方案中，R12、R12*、R12**、R12a、R12b或R12e選自由以下組成的組氫、氰基甲基、四唑基甲基、咪唑基乙基、羥基甲基、2-甲基-2-羥基丙基和羥基乙基。在更多特定的實(shí)施方案中，RR，、R",R^、R1213或R1"選自由以下組成的組氫、羥基甲基、2-甲基-2-羥基丙基和羥基乙基。在某些實(shí)施方案中，R12、R12*、R12**、R12a、R12b或R12e是未取代的雜芳基。在其他實(shí)施方案中，RR，、R，、d2b或R^是被一個(gè)取代基取代的雜芳基。仍在其他實(shí)施方案中，Rl2、Rl2*、Rl2**、Rl2a、Rl2b或Rl2e是被多于一個(gè)取代基取代的雜芳基。在特定的實(shí)施方案中，在Rl2、Rl2*、Rl2**、Rl2a、Rl2b或上的取代基選自烷基、羥基烷基、羧基和羧基烷基。在更多特定的實(shí)施方案中，R12、R12*、R12**、R12a、R12b或R12E選自由以下組成的組呋喃基、噻吩基、噻唑基、妣唑基、妣咯基、三唑基、四唑基、噁唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、妣啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻嗪基、苯并咪唑基、四氫苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并吡唑基、噴哚基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并吡啶基、苯并噠嗪基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基和苯并噻嗪基，其中全部可以被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代氟代、氯代、溴代、碘代、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基甲基、2-甲基-2-羥基乙基、氨基和羧基、在更多特定的實(shí)施方案中，RR，、R12,R12a、R^或R^選自由以下組成的組呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡咯基和咪唑基，其中全部可以被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代氟代、氯代、三氟甲基、甲基、羥基甲基、2-甲基-2-羥基乙基、氨基和羧基。在還更多特定的實(shí)施方案中，R、R，、R12,R12a、R12b或R12E是吡咯基或咪唑基，其中全部可以被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代甲基、羥基甲基、2-甲基-2-羥基乙基和羧基。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是以下化合物或其對(duì)映體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>在一個(gè)亞實(shí)施方案中，治療或預(yù)防炎性病狀且特別是哮喘的藥物組合物和方法包括將以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物施用于需要其的宿主<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>在另一實(shí)施方案中，所述化合物是以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物在一個(gè)實(shí)施方案中，治療或預(yù)防炎性病狀且特別是哮喘的藥物組合物和方法包括將以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物施用于需要其的宿主在另一實(shí)施方案中，治療或預(yù)防炎性病狀且特別是哮喘的藥物組合物和方法包括將以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物施用于需要其的宿主在另一實(shí)施方案中，治療或預(yù)防炎性病狀且特別是哮喘的藥物組合物和方法包括將以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物施用于需要其的宿主在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物如下表A中所定義表A<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物如下表B所定義的表B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物如下表C所定義的表C<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>在某些實(shí)施方案中，所述化合物以對(duì)映體存在。在特定的實(shí)施方案中，所述化合物以外消旋混合物存在。所述對(duì)映體可通過手性中心處的構(gòu)型來命名，例如R或S。在某些實(shí)施方案中，所述化合物以R對(duì)映體和S對(duì)映體的外消旋混合物存在。在某些實(shí)施方案中，所述化合物以兩種對(duì)映體的混合物存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述混合物具有R對(duì)映體過量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述混合物具有S對(duì)映體過量。在某些其他的實(shí)施方案中，所述化合物是R對(duì)映體或S對(duì)映體的對(duì)映體過量。在單一對(duì)映體中，對(duì)映體過量可以是51%或更多，例如51%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多、或99%或更多。在R對(duì)映體中，對(duì)映體過量可以是51%或更多，例如51%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多或99%或更多。在5對(duì)映體中，對(duì)映體過量可以是51%或更多，例如51%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多或99%或更多。在其他實(shí)施方案中，所述化合物基本上以單一對(duì)映體的形式。在某些實(shí)施方案中，所述化合物基本上以R對(duì)映體的形式存在。在某些實(shí)施方案中，所述化合物基本上以S對(duì)映體的形式存在。短語"基本上以單一對(duì)映體的形式"意指在R對(duì)映體或S對(duì)映體中至少70%或更多的單一對(duì)映體的形式，例如70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多或99%或更多。對(duì)映體可以通過其使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的方向來命名。如果它使光順時(shí)針旋轉(zhuǎn)，如由光向其傳播的觀察者所見，則該異構(gòu)體可被標(biāo)記為(+)，而如果它使光逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)，則該異構(gòu)體可被標(biāo)記為(_)。在某些實(shí)施方案中，所述化合物以(+)異構(gòu)體和(_)異構(gòu)體的外消旋混合物存在。在某些實(shí)施方案中，所述化合物以兩種異構(gòu)體的混合物存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述混合物具有(+)過量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述混合物具有(_)過量。在某些其他的實(shí)施方案中，所述化合物是(+)異構(gòu)體或(_)異構(gòu)體過量。在(+)異構(gòu)體中，異構(gòu)體過量可以是51%或更多，例如51%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多或99%或更多。在(_)異構(gòu)體中，對(duì)映體過量可以是51%或更多，例如51%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多或99%或更多。在其他實(shí)施方案中，所述化合物基本上以單一旋光異構(gòu)體的形式。在某些實(shí)施方案中，所述化合物基本上以(+)異構(gòu)體的形式存在。在其他實(shí)施方案中，所述化合物基本上以(_)異構(gòu)體的形式存在。短語"基本上以單一旋光異構(gòu)體的形式"意指在(+)異構(gòu)體或(_)異構(gòu)體中至少70%或更多的單一異構(gòu)體形式，例如70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多或99%或更多。定義當(dāng)說明書中的術(shù)語被確定為范圍(即(V4烷基)時(shí)，該范圍獨(dú)立地指該范圍的每個(gè)元素。作為非限定性的實(shí)例，c卜4烷基獨(dú)立地指Q烷基、G烷基、C3烷基或c;烷基。類似地，當(dāng)一個(gè)或多個(gè)取代基被認(rèn)為是"獨(dú)立地選自"一個(gè)組時(shí)，其意指每個(gè)取代基可以是該組的任何元素，并且可以從該組中分出這些基團(tuán)的任一組合。例如，如果R1和R2可獨(dú)立地選自X、Y和Z，則其分別包括以下組R1是X且R2是X;R1是X且R2是Y;R1是X且R2是Z;R1是Y且R2是X;R1是Y且R2是Y;R1是Y且R2是Z;R1是Z且R2是X;R1是Z且R2是Y;以及W是Z且f是Z。除非另外說明，本文使用的術(shù)語"烷基"是指飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀的(還被確定為環(huán)烷基)、伯、仲或叔烴，包括但不限于Q至Ce的那些烴。烷基的示例性的實(shí)例為甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丁基、1_甲基丁基、1，1-二甲基丙基、戊基、環(huán)戊基、異戊基、新戊基、環(huán)戊基、己基、異己基和環(huán)己基。除非另外說明，烷基可以是未取代的或用選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)部分取代的烷基、鹵代、卣代烷基、羥基、羧基、?；?、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、硫代、磺?；?、S旨、羧酸、酰胺、膦?；⒀蹯⒒?、硫醚、肟或未保護(hù)或按照需要保護(hù)的、不會(huì)抑制本化合物的藥理學(xué)活性的任何其他可行的官能團(tuán)，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如，如在Greene，等人，ProtectiveGro卯sinOrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)，JohnWileyandSons,第二版，1991中所教導(dǎo)的。在某些實(shí)施方案中，烷基可以可選擇地被以下的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、羥基、雜環(huán)、雜芳基、羧基、-NRR'、烷氧羰基、-NRC(O)R'、-NRC(O)NRR'、-NRC(0)OR'、-0C(0)NRR，、-OR、-C(O)R、-S(0)n-R、-C(O)-NRR，和/或氰基。在某些實(shí)施方案中，烷基可以可選擇地被以下的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、酰基、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NRR'、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、-OR、-C(0)R、-C(0)-NH2、-C(0)-N(H)R、-C(0)-NRR，、-NRC(0)R，、-NRC(0)0R，、-S(0)n-R、-S(0)2-NH2、-S(0)2-N(H)R和/或-S(0)2-NRR'，其中R和R'各自獨(dú)立地選自烷基、芳基、烷芳基或芳烷基，或選自取代的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，并且n是0、l或2。除非另外說明，術(shù)語"低級(jí)烷基"是指Q至C5飽和或不飽和的直碳鏈、支碳鏈如甲基、乙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、3_甲基戊基及類似物，或者如果合適，是指環(huán)狀的(例如，環(huán)丙基)烷基。術(shù)語"鹵代"或"鹵素"是指氯代、溴代、碘代或氟代。53術(shù)語"雜芳基"或"雜芳族化合物"是指在芳環(huán)上包括至少一個(gè)硫、氧、氮或磷的芳族化合物。術(shù)語"雜環(huán)"是指非芳香性的環(huán)狀基團(tuán)，其中在環(huán)上存在至少一個(gè)諸如氧、硫、氮或磷的雜原子。雜芳基和雜環(huán)基的非限定性的實(shí)例包括呋喃基(furyl)、呋喃基(furanyl)、妣啶基、嘧啶基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、四唑基、妣嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、異苯并呋喃基、妣唑基、口引哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，4-噻二唑基、異噁唑基、妣咯基、喹唑啉基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基、黃嘌呤基(xanthinyl)、次黃嘌呤基(hypoxanthiny1)、噻吩、呋喃、卩比咯、異妣咯(isopyrro1e)、妣唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、嘧啶或噠嗪、蝶啶基、氮丙啶、噻唑、異噻唑、噁二唑、噻嗪、妣啶、妣嗪、哌嗪、哌啶、妣咯烷、oxaziranes、吩嗪、吩噻嗪、嗎啉基、吡唑基、噠嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、黃嘌呤基、次黃嘌呤基、碟啶基、5-氮雜胞嘧啶核苷基(5-azacytidinyl)、5-氮尿嘧啶基(5-azauracilyl)、三唑并妣啶基、咪唑并妣啶基、妣咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-節(jié)基嘌呤、N6-鹵代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔嘌呤、N6-?；堰省6-羥基烷基嘌呤、Ne-硫代烷基嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、6-氮雜嘧啶、2-巰基嘧啶、尿嘧啶、N5-烷基嘧啶、N5-芐基嘧啶、N5-鹵代嘧啶、N5-乙烯基嘧啶、N5-乙炔嘧啶、N5-酰基嘧啶、N5-羥基烷基嘌呤和N6-硫代烷基嘌呤以及異噁唑。雜芳族化合物或雜環(huán)基可以可選擇地用選自以下的一種或多種取代基取代鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、羥基、羧基衍生物、酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基。雜芳族化合物可以按照需要部分地或全部地被氫化。非限定性的實(shí)例包括二氫吡啶和四氫苯并咪唑。在某些實(shí)施方案中，雜芳基可以可選擇地被以下的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NRR'、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、-OR、-C(O)R、-C(0)-NH2、-C(O)-N(H)R、-C(0)-NRR'、-NRC(0)R，、-NRC(0)0R，、-S(0)n-R、-S(0)2-NH2、-S(0)2-N(H)R和/或-S(0)2_NRR，，其中R禾口R'各自獨(dú)立地選自烷基、芳基、烷芳基或芳烷基，或選自取代的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，并且n是0、1或2。在雜芳基上的氧和氮官能團(tuán)可以按照所需或所期望的被保護(hù)。合適的保護(hù)基是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，并且包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、烷基、諸如乙酰基和丙?；孽；?、甲磺?；蛯?duì)甲苯磺酰基。除非另外說明，術(shù)語"芳基"是指基于碳的芳環(huán)，包括苯基、聯(lián)苯基或萘基。芳基可以可選擇地用選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)部分取代未保護(hù)的或按照需要保護(hù)的羥基、酰基、氨基、卣代、烷基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、磷酸、磷酸酯或膦酸酯，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如，如在Greene，等人，ProtectiveGro卯sin0rganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)，JohnWileyandSons,第二版，1991中所教導(dǎo)的。在某些實(shí)施方案中，芳基可選擇地被以下的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NRR'、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R、-C(0)R、-C(0)-NH2、-C(0)_N(H)R、_C(0)-NRR'、-NRC(0)R，、-NRC(0)0R，、-S(0)n-R、-S(0)2-NH2、-S(0)2-N(H)R和/或_S(0)2_NRR，，其中R禾口R'各自獨(dú)立地選自烷基、芳基、烷芳基或芳烷基、或取代的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，并且n是0、1或2。CN101795677A除非另外說明，術(shù)語"芳烷基"是指經(jīng)如上所定義的烷基連接至分子的如上所定義的芳基。除非另外說明，術(shù)語"烷芳基"是指經(jīng)如上所定義的芳基連接至分子的如上所定義的烷基。以類似的方式命名其他基團(tuán)，例如酰氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基氨基烷基、烷基硫代烷基、酉先氨基烷基、氨基烷基、羧基烷基、二烷基氨基烷基、卣代烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、羥基烷基、亞磺酰氨基烷基、磺?；榛土虼榛?。除非另外說明，術(shù)語"烷氧基"是指具有-O-烷基結(jié)構(gòu)的部分，其中烷基如上所定義。術(shù)語"酰基"是指式-C(0)R的基團(tuán)，其中R是烷基、芳基、烷芳基或芳烷基或取代的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基。術(shù)語"烯基"是指其中具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的單價(jià)的、無支鏈的或支鏈的烴鏈。烯基的雙鍵可以是不共軛的或與另一不飽和基團(tuán)共軛的。合適的烯基包括但不限于(C2-C8)烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2_乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可以是未取代的或用一個(gè)或兩個(gè)合適的取代基取代的。術(shù)語"羰基"是指主要由與氧原子雙鍵連接的碳原子組成的官能團(tuán)-C=0。術(shù)語"氨基"指示-NH2的存在。術(shù)語"硫代"指示硫基團(tuán)的存在。前綴硫代表示存在被添加至化學(xué)品中的至少一個(gè)額外的硫原子。前綴"硫代"還可置于化合物名稱之前，意指該化合物中的氧原子已被硫原子替換。雖然在如果氫被錯(cuò)誤地指定時(shí)硫原子將是具有錯(cuò)誤的化合價(jià)的基團(tuán)的情況下通常使用術(shù)語"硫醇"表示-SH的存在，但術(shù)語"硫代"和"硫醇"可互換使用，除非另外說明。術(shù)語"酰氨基"表示基團(tuán)-NH-C(0)-R。術(shù)語"羧基"指定端基-C(0)0H。術(shù)語"磺酰基"表示基團(tuán)-S(=0)2-R。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指保持本發(fā)明化合物的所期望的生物活性且顯示出最小限度的不期望的毒理作用的鹽或絡(luò)合物。這樣的鹽的非限定性的實(shí)例是(a)由無機(jī)酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及類似物)形成的酸加成鹽和由諸如以下的有機(jī)酸形成的鹽乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、撲酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸；(b)由諸如鋅、鈣、鉍、鋇、鎂、鋁、銅、鈷、鎳、鎘、鈉、鉀及類似物的金屬陽離子形成的堿加成鹽或用由氨、^^二芐基乙二胺、0-葡糖胺、四乙銨或乙二胺形成的陽離子形成的堿加成鹽；或(c)(a)和(b)的組合；例如，鞣酸鋅鹽或類似物。在本定義中還包括的是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的藥學(xué)上可接受的季鹽，所述季鹽特別地包括式-NR+A—的季銨鹽，其中R如上所定義，并且A是抗衡離子，包括氯化物、溴化物、碘化物、_0-烷基、甲苯磺酸鹽、甲基磺酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽或羧酸鹽(例如苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、乙醇酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、擰檬酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽(cinnamoate)、扁桃酸鹽(mandeloate)、苯甲酸鹽(benzyloate)和二苯基乙酸鹽)。如本文使用的術(shù)語"保護(hù)的"，除非另外說明，是指被加到氧、氮或磷原子上以防止其進(jìn)一步反應(yīng)或用于其他目的的基團(tuán)。多種氧保護(hù)基和氮保護(hù)基對(duì)有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是已知的。55應(yīng)當(dāng)理解，以上和本文中提及的基團(tuán)的各種可能的立體異構(gòu)體在單獨(dú)的術(shù)語和實(shí)例的含義內(nèi)，除非另外說明。作為示例性的實(shí)例，"l-甲基-丁基"以(R)和(S)形式存在，因此，(R)-l-甲基-丁基和(S)-l-甲基-丁基被術(shù)語"l-甲基-丁基"所涵蓋，除非另外說明。術(shù)語"立體異構(gòu)體"是指其原子連接性是相同的但其原子的空間排列是不同的異構(gòu)分子。術(shù)語"對(duì)映體"是指為互相不能完全重疊的鏡像的立體異構(gòu)體化合物。當(dāng)在對(duì)稱環(huán)境中存在時(shí)，對(duì)映體具有相同的化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)，除了它們使平面偏振光以等量旋轉(zhuǎn)但以相反方向旋轉(zhuǎn)的能力之外。術(shù)語"外消旋的"是指等份的旋光異構(gòu)體及其對(duì)映體的混合物。術(shù)語"非對(duì)映體"是指這樣的一對(duì)立體異構(gòu)體，其不是相互的鏡像并且在這兩種立體異構(gòu)體中的一個(gè)或多個(gè)立體中心(stereogeniccenter)是不同的，或者在這兩種立體異構(gòu)體中的一個(gè)或多個(gè)手性中心具有相反的構(gòu)型。使用方法本發(fā)明化合物通?？墒┯糜诰哂谢佳仔圆铒L(fēng)險(xiǎn)或患有炎性病狀的宿主。在一個(gè)實(shí)施方案中，施用所述化合物以治療或預(yù)防炎性病癥。在某些實(shí)施方案中，所述炎性病癥是呼吸障礙。在特定的實(shí)施方案中，所述炎性病癥是哮喘或COPD。在其他單獨(dú)的實(shí)施方案中，所述炎性病癥是心血管障礙。在某些實(shí)施方案中，所述炎性病狀通過諸如IL-6或IL-8的已知的細(xì)胞因子介導(dǎo)。在其他實(shí)施方案中，所述炎性病狀與諸如IL-6或IL-8的任何特定細(xì)胞因子的水平均不相關(guān)。本發(fā)明的某些化合物可用于治療諸如哮喘的炎性呼吸病狀，不取決于它們對(duì)與趨化性或抗體介導(dǎo)的免疫應(yīng)答有關(guān)的炎性細(xì)胞因子的作用。細(xì)胞因子是小的分泌蛋白，其介導(dǎo)并調(diào)節(jié)免疫、炎癥和造血作用。響應(yīng)于免疫剌激，它們必須重新被產(chǎn)生。它們通常(盡管不總是)經(jīng)短距離和短時(shí)間間隔并以很低的濃度起作用。它們通過結(jié)合至特定的膜受體而起作用，然后膜受體經(jīng)第二信使(通常為酪氨酸激酶)對(duì)細(xì)胞發(fā)信號(hào)以改變其行為(基因表達(dá))。對(duì)細(xì)胞因子的響應(yīng)包括增加或減少膜蛋白(包括細(xì)胞因子受體)的表達(dá)、效應(yīng)分子的增殖和分泌。不同細(xì)胞類型分泌相同的細(xì)胞因子或單一細(xì)胞因子對(duì)若干不同細(xì)胞類型起作用是常見的。細(xì)胞因子在其活性方面是冗余的，這意味著類似的功能可由不同細(xì)胞因子激發(fā)。最大的細(xì)胞因子組激發(fā)免疫細(xì)胞增殖和分化。該組包括白細(xì)胞介素l(IL-l)，其激發(fā)T細(xì)胞；IL-2，其激發(fā)抗原活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞；IL-4、IL-5和IL-6，其激發(fā)B細(xì)胞的增殖和分化；干擾素Y(IFNY)，其活化巨噬細(xì)胞；以及IL-3、IL-7和粒細(xì)胞單核細(xì)胞菌落剌激因子(GM-CSF)，其激發(fā)造血作用。IL-6通常由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、Th2細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。其作用于活化的B細(xì)胞以分化為漿細(xì)胞、作用于漿細(xì)胞以誘導(dǎo)抗體分泌、作用于干細(xì)胞以誘導(dǎo)分化、以及作用于多種其他細(xì)胞以誘導(dǎo)急性炎癥應(yīng)答。由巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的IL-8通常作用于嗜中性白細(xì)胞以誘導(dǎo)趨化性。通常，炎性病癥包括但不限于呼吸障礙(包括哮喘、COPD、慢性支氣管炎和囊性纖維化病)；心臟血管相關(guān)的病癥(包括動(dòng)脈粥樣硬化、血管成形術(shù)后、再狹窄、冠狀動(dòng)脈病和咽峽炎)；關(guān)節(jié)的炎性疾病(包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)；皮膚病癥(包括皮炎、濕疹性皮炎和牛皮癬)；移植后晚期實(shí)質(zhì)器官排斥和慢性的實(shí)質(zhì)器官排斥；多發(fā)性硬化；自身免疫56病狀(包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、多肌炎、舍格倫綜合征、風(fēng)濕性多肌痛、顳動(dòng)脈炎、貝切特氏病、吉-巴綜合征、韋格納肉芽腫病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎)；炎性神經(jīng)病(包括炎性多神經(jīng)病)；脈管炎(包括丘-斯綜合癥、大動(dòng)脈炎)；脂肪組織的炎性病癥；和增殖異常(包括卡波西肉瘤和其他平滑肌細(xì)胞的增殖異常)。呼吸障礙在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了化合物、組合物和包括施用化合物的治療呼吸障礙的方法，其中所述化合物如本文所述?？梢灶A(yù)防或治療的呼吸障礙包括能夠影響呼吸道的任何部分的呼吸系統(tǒng)疾病或病癥。這些病狀的范圍是從危及生命的到輕微的。雖然某些疾病最初是由諸如感冒病毒、支氣管炎、肺炎和肺結(jié)核的感染造成的，但這些疾病造成呼吸道癥狀。其他病癥是由肺組織的發(fā)炎造成的，例如，如由變應(yīng)原造成。這些病癥包括枯草熱和其他呼吸道變態(tài)反應(yīng)及哮喘。在某些實(shí)施方案中，宿主具有下氣道病癥的風(fēng)險(xiǎn)或患有下氣道病癥。這些包括支氣管炎、單純性和粘液膿性慢性支氣管炎、非特定的慢性支氣管炎(包括慢性支氣管炎NOS、慢性氣管炎和慢性氣管支氣管炎)、氣腫、其他慢性阻塞性肺病、哮喘、哮喘持續(xù)狀態(tài)和支氣管擴(kuò)張。在哮喘中，支氣管和細(xì)支氣管通常暫時(shí)性收縮和發(fā)炎。通常涉及肺部剌激劑的其他病癥包括氣腫、喉炎、肺癌、呼吸窘迫綜合征(RDS)并且特別是成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，所述氣腫可能由包括以下的多重因素造成煙霧、香煙煙霧、感染和對(duì)該病癥的遺傳傾向性，所述呼吸窘迫綜合征是指顯示影響成人和嬰兒的嚴(yán)重的肺部功能障礙的一組癥狀。慢性呼吸衰竭(或慢性阻塞性肺?。籆OPD)是長期的或持續(xù)的病狀，其特征為呼吸或呼吸功能障礙(breathingorrespiratorydysfunction)，導(dǎo)致降低的氧合速率或降低的排泄二氧化碳的能力。如本文使用的術(shù)語"哮喘"包括特征為陣發(fā)性呼吸困難(即，"可逆的阻塞性氣道疾病(reversibleobstructiveairwaypassagedisease)")的周期性發(fā)作并伴有由于支氣管的痙攣性收縮的哮鳴(通常所說的"支氣管痙攣")的任何哮喘病狀。根據(jù)本發(fā)明可治療或甚至可預(yù)防的哮喘病狀包括變應(yīng)性哮喘和支氣管變態(tài)反應(yīng)，其特征為在敏感人群(sensitizedpersons)中由包括以下的多種因素所激發(fā)的表現(xiàn)鍛煉特別是激烈的鍛煉("鍛煉誘導(dǎo)的支氣管痙攣")、剌激性微粒(花粉、塵土、棉花、貓的頭皮屑)以及輕微至中度的哮喘、慢性哮喘、嚴(yán)重的慢性哮喘、嚴(yán)重的且不穩(wěn)定的哮喘、夜間哮喘和心理性緊張。其他呼吸障礙包括變應(yīng)性和非變應(yīng)性鼻炎以及氣道和肺的非惡性增殖疾病和/或炎性疾病。變應(yīng)性鼻炎通常是指鼻粘膜的任何變態(tài)反應(yīng)并且包括枯草熱(季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎)和常年性鼻炎(非季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎)，特征為季節(jié)性的或常年性的噴嚏、鼻液溢、鼻塞、瘙癢癥和眼睛癢、紅和流淚。非變應(yīng)性鼻炎是指在皮試陰性的患者和在其鼻分泌物中具有大量嗜酸粒細(xì)胞的患者中發(fā)現(xiàn)的嗜酸性的非變應(yīng)性鼻炎。氣道和肺的非惡性增殖疾病和/或炎性疾病是指一種或多種(1)肺泡炎，例如外源性變應(yīng)性肺泡炎和例如由諸如細(xì)胞毒素劑和/或烷化劑造成的藥物毒性；(2)脈管炎，例如韋格納肉芽腫病、變應(yīng)性肉芽腫病、肺部血管瘤病和特發(fā)性肺纖維化、慢性嗜酸粒細(xì)胞性肺炎、嗜酸細(xì)胞肉芽腫和結(jié)節(jié)病。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的化合物減輕了這些病癥的癥狀，所述這些病癥包括咳嗽、呼吸困難、胸痛、哮鳴、蒼白病、杵狀指、喘鳴(呼吸時(shí)的啼叫聲)、咯血(咳出血來)和呼吸衰竭。使用這些化合物可減少由于肺排泄二氧化碳的失效的呼吸性酸中毒。在另一實(shí)施方案中，使用所述化合物改善肺功能。心血管相關(guān)病癥在一個(gè)實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物施用于患有與炎癥相關(guān)的心血管障礙的患者。這些包括但不限于動(dòng)脈粥樣硬化、血管成形術(shù)后再狹窄、冠狀動(dòng)脈病和咽峽炎。通常，心血管障礙是涉及心臟和/或血管(動(dòng)脈和靜脈)的一類疾病。雖然該術(shù)語專門指影響心血管系統(tǒng)的任何疾病，但其通常用于指與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的那些疾病(動(dòng)脈疾病)。心血管炎性病癥包括動(dòng)脈粥樣硬化、血管成形術(shù)后、再狹窄、冠狀動(dòng)脈病、咽峽炎和其他心血管疾病。在某些實(shí)施方案中，該病癥是非心血管炎性病癥例如風(fēng)濕癥和骨關(guān)節(jié)炎、皮炎、牛皮癬、囊性纖維化病、移植后晚期和慢性的實(shí)質(zhì)器官排斥、濕疹性皮炎、卡波西肉瘤或多發(fā)性硬化。在又一實(shí)施方案中，可選擇本文公開的化合物來治療由單核白細(xì)胞介導(dǎo)的抗炎性病狀。在可選擇的實(shí)施方案中，可施用所述化合物來治療通過外科手術(shù)或血管成形術(shù)不能治療的小血管病或外科手術(shù)不是一個(gè)選項(xiàng)的其他血管疾病。所述化合物還可在血運(yùn)重建治療之前用于穩(wěn)定患者。通常，不穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是由多重因素造成的，但通常特征為炎性細(xì)胞的滲透。醫(yī)學(xué)研究強(qiáng)烈支持用于在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)病機(jī)制、進(jìn)展和中斷中的炎癥的作用。臨床研究已證實(shí)炎癥的系統(tǒng)標(biāo)記物(systemicmarker)是臨床事件的強(qiáng)烈的預(yù)報(bào)因子，并且動(dòng)脈粥樣硬化的特效療法及其危險(xiǎn)因子已與炎性標(biāo)記物的減少相關(guān)聯(lián)。大部分心血管事件發(fā)生在"非顯著的"狹窄，因?yàn)檠装Y可導(dǎo)致這些較小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性和破裂，這樣的斑塊比"顯著的"、流動(dòng)限制的斑塊更多。事實(shí)上，在斑塊內(nèi)的炎性細(xì)胞的直接可視化是不穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈病的預(yù)報(bào)因子。炎癥源是不確定的；已提出了作為該炎性過程的剌激物的多種傳染物。平滑肌細(xì)胞增殖也牽涉到諸如動(dòng)脈粥樣硬化的慢性心血管病理以及更直接地牽涉到例如血管成形術(shù)后再狹窄。動(dòng)脈、小動(dòng)脈和毛細(xì)管的疾病通常包括動(dòng)脈粥樣硬化、包括雷諾氏綜合征、血栓閉塞性血管炎(Buerger)在內(nèi)的周圍性血管疾病和諸如間歇性跛行的其他特定的周圍性血管疾病。增殖異常慢性炎癥是許多增殖異常的危險(xiǎn)因子。例如，在多種疾病中，由于氣道平滑肌細(xì)胞的尺寸(肥大)和數(shù)量(增生)的一致的增加，氣道平滑肌質(zhì)量增大。肌細(xì)胞遷移也可用于調(diào)節(jié)氣道平滑肌質(zhì)量。例如，慢性細(xì)胞性炎癥和用上皮下纖維化和氣道平滑肌(ASM)細(xì)胞增生的氣道壁改造是慢性哮喘的特征。此外，血管平滑肌和免疫細(xì)胞在心血管障礙中被激發(fā)。特別地，炎癥在包括結(jié)腸癌在內(nèi)的癌癥的進(jìn)展中是危險(xiǎn)因子，并且，來自試驗(yàn)研究和觀察研究的數(shù)據(jù)提示，炎癥作用于早期的結(jié)腸直腸癌的致癌通道，可能促進(jìn)結(jié)腸直腸月中瘤至腺癌的進(jìn)禾呈(Tangrea等人Non—steroidalanti—inflammatorydruguseisassociatedwithreductionintherecurrenceofadvancedandnon_advancedcolorectaladenomas(非甾體消炎藥的使用與晚期和非晚期結(jié)腸直腸腺瘤的復(fù)發(fā)的減少有關(guān)).CancerCausesContro12003;14:403-11;DranoffG.Cytokinesincancer58pathogenesisandcancerther即y(在癌癥發(fā)病機(jī)制和癌癥治療中的細(xì)胞因子).NatRevCancer2004;4:11_22WByrne等人Chronicimmuneactivationandinflammationasthecauseofmalignancy(作為惡性腫瘤的起因的慢性免疫活化和炎癥)BrJCancer2001;85:473-783;Balkwill等人Inflammationandcancer:backtoVirchow(炎癥禾口癌癥回至UVirchow)Lancet2001;357:539—45;Coussens等人Inflammationandcancer(炎癥和癌癥).Nature2002;420:860-7)。對(duì)細(xì)胞應(yīng)激、損傷和感染的炎癥應(yīng)答是由促炎性細(xì)胞因子增加的粘膜產(chǎn)生而產(chǎn)生的。諸如腫瘤壞死因子a和白細(xì)胞介素(IL-IP、IL-6和IL-8)的促炎性細(xì)胞因子在血管生成、抑制細(xì)胞凋亡和細(xì)胞增殖中起關(guān)鍵作用。這些細(xì)胞因子誘導(dǎo)環(huán)加氧酶2(C0X-2)的表達(dá)，所述環(huán)加氧酶2是在前列腺素類的產(chǎn)生中的一種關(guān)鍵的酶。C0X-2mRNA和蛋白存在于結(jié)腸直腸腺瘤和腺癌中，并因此支持炎癥對(duì)早期的結(jié)腸直腸癌的致癌通道的作用。其他炎件病癥在另一實(shí)施方案中，可施用本發(fā)明化合物以治療或預(yù)防炎性病癥或關(guān)節(jié)或結(jié)締組織。這些病癥包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、舍格倫綜合征、硬皮病(系統(tǒng)性硬化癥)、皮肌炎、多軟骨炎、多肌炎、風(fēng)濕性多肌痛、骨關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、痛風(fēng)、假痛風(fēng)、脊柱關(guān)節(jié)病如強(qiáng)直性脊柱炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎(萊特爾綜合征)、牛皮癬性關(guān)節(jié)病、腸病性脊椎炎(enteropathicspondylitis)和反應(yīng)性關(guān)節(jié)病、血管炎如結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、亨_舍紫癜、血清病、韋格納肉芽腫病、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、顳動(dòng)脈炎、高安動(dòng)脈炎、貝切特綜合征、川崎病(粘膜皮膚淋巴結(jié)綜合征)和伯格氏病(血栓閉塞性血管炎)。此外，自身免疫病狀，例如急性散播性腦脊髓炎、阿狄森病、強(qiáng)直性脊柱炎、抗磷脂抗體綜合征、自身免疫性肝炎、腹腔病、克羅恩病、糖尿病、格雷夫斯病、吉_巴綜合征、橋本病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、川崎病、紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、斜視眼陣攣-肌陣攣綜合征、視神經(jīng)炎、01~(1甲狀腺炎(0rd'sthyroiditis)、天皰瘡、惡性貧血、原發(fā)性膽汁性肝硬化、萊特爾綜合征、舍格倫綜合征、高安動(dòng)脈炎、顳動(dòng)脈炎、暖自身免疫性溶血性貧血和韋格納肉芽腫病。在其他實(shí)施方案中，治療或預(yù)防了某些炎性皮膚病，例如皮炎、濕疹性皮炎和牛皮癬。通常，炎癥性皮膚病是包括許多病癥的寬泛的范疇，其嚴(yán)重性范圍為從輕微的癢至嚴(yán)重的醫(yī)療健康并發(fā)癥。炎性皮膚病的其他病狀通常包括濕疹、痤瘡和酒糟鼻。還可以通過施用本發(fā)明化合物來治療或預(yù)防性地阻止或減輕其他病癥。在某些實(shí)施方案中，待治療的病癥選自移植后晚期和慢性的實(shí)質(zhì)器官排斥；多發(fā)性硬化；自身免疫性病狀(包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、多肌炎、炎性神經(jīng)病(吉-巴綜合征、炎性多神經(jīng)病)、血管炎(韋格納肉芽腫病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎)和諸如風(fēng)濕性多肌痛、顳動(dòng)脈炎、舍格倫綜合征、貝切特綜合征、丘_斯綜合征和高安動(dòng)脈炎的罕見病癥)。糖尿病提供了用于治療或預(yù)防或延緩糖尿病、前驅(qū)糖尿病和相關(guān)病癥的發(fā)作的方法和藥物組合物。糖尿病的相關(guān)病癥包括但不限于高血糖、葡萄糖穩(wěn)態(tài)異常(abnormalglucosehomeostasis)、胰島素抵抗、X綜合征、代謝障礙、糖尿病血脂異常(diabeticdyslipidemia)。在一個(gè)實(shí)施方案中，待治療或預(yù)防的疾病是2型糖尿病。與糖尿病有關(guān)的慢性葡萄糖過多破壞身體的血管并能夠?qū)е略S多相關(guān)的病癥。通常，血漿中的高葡萄糖水平(高血糖)可導(dǎo)致高于正常的特定血紅蛋白HbAlc的量。與糖尿病一起產(chǎn)生的持續(xù)的或不受控制的高血糖與增加的和過早的患病率和死亡率有關(guān)。通常，葡萄糖穩(wěn)態(tài)異常與肥胖、高血壓和脂質(zhì)、脂蛋白與載脂蛋白代謝的改變以及其他代謝疾病和血液動(dòng)力學(xué)疾病有關(guān)?；加?型糖尿病的患者對(duì)大血管和微血管并發(fā)癥具有顯著增加的風(fēng)險(xiǎn)，所述并發(fā)癥包括動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈病、中風(fēng)、周圍性血管疾病、高血壓、腎病、神經(jīng)病、微血管病、腎臟病癥或衰竭、腎臟和神經(jīng)損傷、心臟病、糖尿病視網(wǎng)膜病和包括失明在內(nèi)的其他眼病。在極端情況下，糖尿病可導(dǎo)致截肢和死亡。由CDC報(bào)導(dǎo)的與糖尿病有關(guān)的其他病狀包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其通常包括足或手的感覺受損或疼痛、胃中食物減慢的消化、腕管綜合征和其他神經(jīng)問題；牙周病，其為一種可導(dǎo)致牙齒缺失的齦疾病；妊娠并發(fā)癥，其包括先天性畸形和胎兒死亡；和其他并發(fā)癥，例如糖尿病酮酸中毒和高滲性非酮性昏迷。許多患有胰島素抵抗或2型糖尿病的患者經(jīng)常具有若干癥狀，這些癥狀一起被稱為X綜合征或代謝綜合征。具有該綜合征的患者的特征為具有選自以下5種癥狀的組的3種或更多種(l)腹部肥胖；(2)高甘油三酯血癥；(3)低的高密度脂蛋白膽固醇(HDL);(4)高血壓；和(5)升高的空腹葡萄糖(elevatedfastingglucose)，如果該患者還患有糖尿病，則這些癥狀可以在2型糖尿病的特征范圍內(nèi)。這些癥狀的每一種在最近發(fā)表的ThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgramExpertPanelonDetection,EvaluationandTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIIIorATPIII)(國家膽固醇教育項(xiàng)目專家組關(guān)于在成人中高血膽固醇的檢出、評(píng)價(jià)和治療的第三次報(bào)告(成人治療組III或ATPIII))，NationalInstitutesofHealth(美國國立衛(wèi)生研究院)，2001，NIHPublication第01-3670號(hào)中界定。在一個(gè)實(shí)施方案中，將所述化合物提供至宿主以促進(jìn)膽汁鹽的耗盡。膽汁鹽是具有洗滌劑性質(zhì)的類固醇，其用于使通過腸的食物中的脂質(zhì)乳化以使脂肪能夠經(jīng)腸壁消化和吸收。它們由肝分泌、儲(chǔ)存在膽囊中并在食物經(jīng)過時(shí)通過膽管進(jìn)入腸。人類中最豐富的膽汁鹽是膽酸鹽和脫氧膽酸鹽，并且它們通常與甘氨酸或牛磺酸結(jié)合而分別得到甘膽酸鹽或?；悄懰猁}。包括膽酸鹽和脫氧膽酸鹽在內(nèi)的膽汁鹽的耗盡迫使肝再吸收膽固醇以制造新的膽汁。在一個(gè)實(shí)施方案中，具有發(fā)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)的患者被預(yù)防性地治療以阻止發(fā)作。可通過若干危險(xiǎn)因子鑒別患有糖尿病的患者或具有發(fā)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)的患者。關(guān)鍵的危險(xiǎn)因子之一是年齡和肥胖。通常，45歲或以上并且超重(身體質(zhì)量指數(shù)為25或更高)的患者具有發(fā)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于2型糖尿病的另外的危險(xiǎn)因子包括家族史、種族劃分(阿拉斯加原住民、美洲印第安人、非洲裔美國人、美籍西班牙人/拉丁美州人、亞洲裔美籍人或太平洋島民風(fēng)險(xiǎn)更高)、已具有妊娠糖尿病或已生出重量多于9磅的嬰兒、具有高血壓或血壓為140/90mmHg或更高的既往史、膽固醇水平不正常(包括HDL低于35mg/dL或甘油三酸酯水平250mg/dL以上)、非常不活潑的(每周少于3次鍛煉)、診斷為多囊卵巢綜合征、顯示為葡萄糖耐量受損(IGT)或空腹葡萄糖受損(IFT)的任何試驗(yàn)、與胰島素抵抗有關(guān)的臨床病狀如黑棘皮病、或心血管病史。要進(jìn)行的試驗(yàn)可包括空腹葡萄糖試驗(yàn)或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)。在空腹葡萄糖試驗(yàn)(FPG)中約100-126mg/dl的葡萄糖水平或在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(0GTT)中約140-200mg/dl的葡萄糖水平表示前驅(qū)糖尿病。在FPG中大于或等于126mg/dl的水平或在OGTT中大于或等于200mg/dl的水平表示糖尿病。糖尿病的癥狀包括口渴增加、饑餓增加、疲勞、排尿增加(特別是在夜里)、重量減輕、視力模糊、不可治愈的疼痛。藥物組合物患有包括任何上述病狀的炎性病狀且特別是患有呼吸障礙的哺乳動(dòng)物且特別是人類，可以通過經(jīng)口腔、吸入、局部、透粘膜或粘膜下、皮下、胃腸外、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或透皮施用包含有效量的本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥(可選擇地在藥學(xué)上可接受的載體中)的組合物的靶向施用或系統(tǒng)施用而治療。所述化合物或組合物通常通過口服施用而施用?？蛇x擇地，化合物可通過吸入而施用。在另一實(shí)施方案中，所述化合物透皮施用(例如經(jīng)緩釋貼片(slowreleasepatch))或局部施用。在又一實(shí)施方案中，所述化合物皮下施用、靜脈內(nèi)施用、腹膜內(nèi)施用、肌肉內(nèi)施用、胃腸外施用或粘膜下施用。在這些實(shí)施方案中的任一個(gè)中，以有效劑量范圍施用所述化合物以治療目標(biāo)病狀。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物口服施用?？诜慕M合物通常將包括惰性稀釋劑或可食用的載體。它們可被封裝在明膠膠囊中或被壓成片劑。為了口服治療施用的目的，活性化合物可被并入賦形劑并且可以片劑、錠劑或膠囊的形式使用?？砂ㄋ帉W(xué)上相容的粘合劑和/或佐劑材料作為所述組合物的部分。當(dāng)所述化合物以諸如片劑、丸劑、膠囊、錠劑及類似物的劑量單位的形式口服施用時(shí)，這些可包括以下具有類似特性的任何成分或化合物粘合劑(例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠)；賦形劑(例如淀粉或乳糖)；崩解劑(例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂或Sterotes);助流劑(例如膠狀二氧化硅)；甜味劑(例如蔗糖或糖精)；和/或調(diào)味劑(例如薄荷油、水楊酸甲酯或桔子調(diào)料)。當(dāng)劑量單位形式為膠囊時(shí)，除了以上類型的材料，其還可包括液體載體(例如脂肪油)。此外，劑量單位形式可包括調(diào)節(jié)劑量單位的外形的多種其他材料，例如糖、紫膠或其他腸內(nèi)吸收藥的包衣。所述化合物或它的鹽還可作為酏劑、懸浮劑、糖漿劑、干膠片(wafer)、口香糖或類似物的組分而口服施用。除了活性組分，糖漿劑還可包括甜味劑(例如蔗糖、糖精等)和防腐劑、染料和著色劑以及香料。本發(fā)明的化合物還可通過使用泵式噴瓶以水懸浮液形式以特別測(cè)量的量而施用。本發(fā)明組合物的水懸浮液可通過將所述化合物與水和其他藥學(xué)上可接受的賦形劑摻混而制備。根據(jù)本發(fā)明的組合物的水懸浮液還可包括水、助劑和/或一種或多種賦形劑，例如懸浮劑，如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥基丙基_甲基纖維素；濕潤劑，如甘油和丙二醇；酸、堿或用于調(diào)節(jié)pH的緩沖物質(zhì)，如檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸、磷酸鈉以及檸檬酸鹽與磷酸鹽緩沖劑的混合物；表面活性劑，如聚山梨醇酯80;和抗菌性防腐劑，如氯化苯甲烴銨、苯基乙醇和山梨酸鉀。在單獨(dú)的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是以吸入劑量(inhaleddosage)的形式。在該實(shí)施方案中，所述化合物可以是氣溶膠、干燥粉或液體顆粒的形式?？芍苽渌龌衔镉糜谧鳛楸菄妱?nasalspray)或在吸入器(例如計(jì)量吸入器)中的遞送。壓力計(jì)量吸入器("MDI")通常在有或沒有表面活性劑和合適的橋鍵形成劑的情況下遞送煙霧化的顆粒，所述煙霧化的顆粒懸浮于諸如CFC-ll、CFC-12的含氯氟烴推進(jìn)劑中或懸浮于非含氯氟烴或諸如碳氟化合物、HFC-134A或HFC-227的可選擇的推進(jìn)劑中。還可使用呼吸觸發(fā)的或通過空氣或氣體壓力遞送的干燥粉吸入器和霧化器，所述干燥粉吸入器例如在1993年1月7日公布的ScheringCorporation國際專利申請(qǐng)第PCT/US92/05225號(hào)中公開的干燥粉吸入器以及TurbuhalerTM(可得自AstraPharmaceuticalProducts,Inc.)或Rotahaler(可得自Allen&Hanburys)，所述干燥粉吸入器可用于單獨(dú)或與諸如乳糖的某些藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合、作為大聚集體中細(xì)磨的粉末遞送霧化的顆粒。用于胃腸外、皮內(nèi)、皮下或局部的應(yīng)用的溶液或懸浮液可包括至少某些以下的組分無菌稀釋劑(例如注射用水、鹽溶液、固定油類、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑)；抗菌劑(例如苯甲醇或羥苯甲酸甲酯)；抗氧化劑(例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉)；螯合劑(例如乙二胺四乙酸)；緩沖劑(例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽)；和/或用于調(diào)節(jié)毒性的試劑(例如氯化鈉或右旋糖)?？梢杂弥T如鹽酸或氫氧化鈉的酸或堿調(diào)節(jié)溶液或懸浮液的pH。胃腸外的制劑可以封裝在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多劑量瓶(multipledosevial)中。用于局部應(yīng)用的合適的運(yùn)載體或載體可以通過常規(guī)技術(shù)制備，例如用于應(yīng)用于直腸、陰道、鼻或口腔粘膜的洗齊U、懸浮齊U、軟膏劑、乳劑、凝膠齊U、酊齊iJ、噴霧齊iJ、粉齊iJ、糊齊iJ、緩釋透皮貼片、栓劑。除了以上列出的用于系統(tǒng)施用的其他材料，還可使用增稠劑、軟化劑和穩(wěn)定劑以制備局部組合物。增稠劑的實(shí)例包括礦脂、蜂蠟、黃原膠或聚乙烯；濕潤劑如山梨醇；軟化劑如礦物油、羊毛脂及其衍生物或角鯊烯。如果靜脈內(nèi)施用，載體可以是生理鹽水、抑菌水、CremophorEl"(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述活性組分與將防止所述化合物從身體快速排泄的載體一起制備，例如控釋制劑，包括植入物和裝入微膠囊的遞送系統(tǒng)。可使用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。這樣的制劑的制備方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員將是明顯的。材料還可從AlzaCorporation和NovaPharmaceuticalslnc.商購獲得。脂質(zhì)體懸浮劑(包括靶向具有病毒抗原的單克隆抗體的受感染細(xì)胞的脂質(zhì)體)也優(yōu)選作為藥學(xué)上可接受的載體。這些可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備，例如，如美國專利第4，522，811號(hào)(其在此以其整體通過引用并入)所描述的。例如，脂質(zhì)體制劑可以通過以下方法制備將合適的脂質(zhì)(例如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰膽堿、arachadoylphosphatidylcholine和膽固醇)溶解于無機(jī)溶劑中，所述無機(jī)溶劑隨后被蒸發(fā)，在容器表面上留下干燥的脂質(zhì)薄膜。然后將所述化合物的水溶液引入容器中。然后用手旋動(dòng)容器以使脂質(zhì)物質(zhì)從容器側(cè)面釋放并且使脂質(zhì)聚集體分散，從而形成脂質(zhì)體懸浮液。劑暈給藥施用所述化合物足夠的時(shí)間段以緩解不希望的癥狀和與在治療的病狀相關(guān)的臨床體征。在一個(gè)實(shí)施方案中，施用所述化合物每日少于三次。在一個(gè)實(shí)施方案中，以每日一個(gè)或兩個(gè)劑量施用所述化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，每日一次施用所述化合物。在某些實(shí)施方案中，以每日一次單口服劑量施用所述化合物。活性化合物被包含在藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑中，載體或稀釋劑的量足以將在體內(nèi)治療量的化合物遞送至患者而沒有嚴(yán)重的毒性作用。通過使用常規(guī)技術(shù)并通過觀察在類似情況下獲得的結(jié)果可以容易地確定有效劑量。在確定有效劑量中考慮許多因素，包括但不限于患者的人種；其大小、年齡和一般健康；所涉及的特定疾?。凰婕暗某潭然蛟摷膊〉膰?yán)重性；單個(gè)患者的反應(yīng)；施用的具體化合物；施用模式；施用的制劑的生物利用度特性；所選擇的劑量方案；和伴隨藥物(concomitantmedication)的使用。用于本文所述的病狀的典型的系統(tǒng)劑量是作為單一日劑量或分開的日劑量的每天0.01mg/kg至1500mg/kg體重的范圍的劑量。用于所述病狀的優(yōu)選劑量是每天0.5-1500mg的范圍。用于所需病狀的更特別地優(yōu)選劑量是每天5-750mg的范圍。典型的劑量還可以是作為單一日劑量或分開的日劑量的以下的范圍0.1至1500、0.02至1000、0.2至500、0.02至200、0.05至100、0.05至50、0.075至50、0.1至50、0.5至50、1至50、2至50、5至50、10至50、25至50、25至75、25至100U00至150或150或更多mg/kg/天。在一個(gè)實(shí)施方案中，日劑量在10mg/天和500mg/天之間。在另一實(shí)施方案中，劑量在約10mg/天和400mg/天之間、或在約10mg/天和300mg/天之間、或在約20mg/天和300mg/天之間、或在約30mg/天和300mg/天之間、或在約40mg/天和300mg/天之間、或在約50mg/天和300mg/天之間、或在約60mg/天和300mg/天之間、或在約70mg/天和300mg/天之間、或在約80mg/天和300mg/天之間、或在約90mg/天和300mg/天之間、或在約100mg/天和300mg/天之間、或約200mg/天。在一個(gè)實(shí)施方案中，以在約1至約5、約5至約10、約10至約25或約25至約50mg/kg之間的劑量給予所述化合物。用于局部應(yīng)用的典型劑量是從O.001%至100%按活性化合物重量計(jì)的范圍的劑量?；钚曰衔镌谒幬锝M合物中的濃度將取決于藥物的吸收、失活和排泄率以及本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其他因素。應(yīng)當(dāng)注意，劑量值還將隨著待減輕的病狀的嚴(yán)重性而變化。還應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于任何特定受治療者，具體的劑量方案應(yīng)當(dāng)按照個(gè)體需要和施用所述組合物或監(jiān)督所述組合物的施用的人員的專業(yè)判斷隨時(shí)調(diào)整，并且，本文提出的劑量范圍僅為示例性的并且不意圖限制所要求的組合物的范圍或?qū)嵤??；钚猿煞挚梢砸淮问┯没蚩梢宰兓臅r(shí)間間隔分為若干較小劑量而施用。組合治療所述化合物還可以與不削弱所期望的作用的其他活性物質(zhì)混合或與補(bǔ)充所期望的作用的物質(zhì)混合。活性化合物可以與用于治療呼吸障礙的其他藥物聯(lián)合施用，即組合施用或交替施用。在另一實(shí)施方案中，所述化合物可以與用于治療或預(yù)防炎性病狀的其他藥物聯(lián)合(組合或交替)施用。在某些實(shí)施方案中，所述組合可以是協(xié)同的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物可以與通常用于治療或阻止諸如哮喘的呼吸病狀的藥物(例如某些消炎藥和支氣管擴(kuò)張藥)組合或交替施用。皮質(zhì)激素類(吸入的或口服的)、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑和白三烯素拮抗劑藥物對(duì)于患有哮喘的人通常是有益的消炎藥。這些藥物減少腫脹和氣道中粘液的產(chǎn)生。支氣管擴(kuò)張藥通常通過使在氣道周圍收緊的肌肉帶(muscleband)放松而緩解哮喘的癥狀。該作用快速打開氣道，讓更多的空氣進(jìn)入和離開肺。支氣管擴(kuò)張藥還有助于從肺中清除粘液。通常使用的化合物包括吸入的皮質(zhì)激素類，其阻止而不是緩解癥狀。吸入的皮質(zhì)激素類包括Advair(包括皮質(zhì)激素(氟替卡松)加長效支氣管擴(kuò)張藥(在這種情況下為P_2腎上腺素能受體增效劑，沙美特羅)的組合藥物)、aerobid(氟尼縮松)、azmacort(曲安西龍)、flovent(氟替卡松)、甲潑尼松龍、潑尼松、普米克或施立穩(wěn)干粉吸入器(沙美特羅粉末)、茶堿、qvar和xopenex(左旋沙丁胺醇)。吸入的皮質(zhì)激素類有3種形式計(jì)量劑量吸入器(MDI)、干燥粉吸入器(DPI)和噴霧器溶液。系統(tǒng)甾族化合物包括甲潑尼松龍(Medrol、Methylpred、Solu-Medrol)、潑尼松(Deltasone)禾口氫化波尼松(Prelone、Pedi即red、Or即red)。肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑包括Intal和Tilade，其通過阻止剌激性物質(zhì)和炎性物質(zhì)從肥大細(xì)胞的釋放而起作用。白三烯素拮抗劑包括安可來和singular以及安可來(扎魯司特)、順爾寧(孟魯司特)和Zyflo(齊留通)。所述化合物可以與諸如布洛芬、茚甲新、非諾洛芬、甲滅酸、氟滅酸、舒林酸的非甾族抗炎藥組合施用。所述化合物還可與皮質(zhì)激素類施用。用于組合治療或交替治療的本文描述的任何化合物可以作為任何前藥施用，所述前藥在施用于受者時(shí)能夠直接或間接地提供母體化合物。非限制性的實(shí)例為藥學(xué)上可接受的鹽(可選擇地稱為"生理學(xué)上可接受的鹽")和在適當(dāng)位置已被烷基化或?；幕衔铩Ｐ揎椏捎绊懺摶衔锏纳锘钚?，在某些情況下增加在母體化合物上的活性。在另一實(shí)施方案中，所述活性化合物可以與在治療或預(yù)防與心血管病相關(guān)的病狀中使用的藥物聯(lián)合施用。這些化合物包括降脂藥物如抑制素、普羅布考和煙酸；抗血小板聚集藥如阿司匹林；抗血栓藥如華法林；鈣通道阻滯藥如維拉帕米、地爾硫卓和硝苯地平；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑如卡托普利和依那普利；和e-阻滯劑如普萘洛爾、terbutalol和拉貝洛爾。所述化合物可以與諸如布洛芬、茚甲新、非諾洛芬、甲滅酸、氟滅酸、舒林酸的非甾族抗炎藥組合施用。所述化合物還可以例如與皮質(zhì)激素類施用。在某些實(shí)施方案中，所述化合物與ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑組合施用或交替施用。非限定性的實(shí)例為卡托普利(Capoten)、依那普利(Vasotec)、賴諾普利(Prinivil、Zestril)、喹那普利(Accupril)、雷米普利(Altace)、貝那普利(Lotensin)和福辛普利(Monopril)。在另一實(shí)施方案中，所述化合物與P阻滯劑組合施用或交替施用。非限定性的實(shí)例為阿替洛爾(Tenormin)、卡維地洛(Coreg)、拉貝洛爾(Normodyne)、美托洛爾(Lopressor、Toprol)和心得安(Inderal)。在另一實(shí)施方案中，所述化合物與諸如阿司匹林或華法林(Coumadin)的血液稀釋劑或諸如氨氯地平(Norvasc)、地爾硫卓(Cardizem、Dilacor)、石肖苯地平(Adalat、Procardia)、尼卡地平(Cardene)或維拉巾白米(Calan)的f丐通道阻滯藥組合施用或交替施用。在另一實(shí)施方案中，所述化合物與他汀組合施用或交替施用。目前使用的抑制素非限定性的實(shí)例為洛伐他汀(Mevacor、Altocor)、普伐他汀(Pravachol)、辛伐他汀(Zocor)、氟伐他汀(Lescol)、阿托伐他汀(Lipitor)。所述化合物還可與通常用于治療諸如以下的皮膚炎性病狀的化合物組合施用或交替施用阿維A、二丙酸阿氯米松、尿囊素/煤焦油提取物/氫化可的松、Alphaderm、AlphosylHC、Asmanex、苯扎氯銨/二甲硅油350/氫化可的松/制霉菌素、Betac即、二丙酸倍他米松、二丙酸倍他米松/卡泊三醇水合物、二丙酸倍他米松/水楊酸、戊酸倍他米松、戊酸倍他米松/氯碘羥喹、戊酸倍他米松/梭鏈孢酸、戊酸倍他米松/硫酸新霉素、戊酸倍他米松、戊酸倍他米松-C、戊酸倍他米松-N、Bettamousse、卡泊三醇、卡泊三醇水合物、鈣三醇、CalmuridHC、CanestenHC、氯喹那多/丁酸氫化可的松、環(huán)孢素、Clarelux、氯碘羥喹/氫化可的松、丙酸氯倍他索、丙酸氯倍他索/硫酸新霉素/制霉菌素、丁酸氯倍他索、丁酸64氯倍他索/制霉菌素/土霉素鈣、克霉唑/氫化可的松、克羅米通/氫化可的松、Cutivate、Daktacort、Dandrazol、Dermovate、Dermovate-NN、Dioderm、Diprosalic、二丙酸倍他米松、惠三酷、Dithrocream、Dovobet、Dovonex、Dovonex乳膏、Econacort、石宵酸益康卩坐/氧化可的松、Efaliz麗b、Efcortelan、Elidel、Enbrel、依那西普、E翻vate、優(yōu)樂散氫化可的松、丙酸氟替卡松、Fucibet、梭鏈孢酸鈉H、梭鏈孢酸鈉H軟膏劑、梭鏈孢酸/醋酸氫化可的松、短桿菌肽/硫酸新霉素/制霉菌素/曲安西龍丙酮化合物、氫化可的松、醋酸氫化可的松/梭鏈孢酸鈉、丁酸氫化可的松、氫化可的松/乳酸/脲、氫化可的松/硝酸咪康唑、氫化可的松/脲、英夫利昔單抗、Kenalog、酮康唑、Locoid、LocoidC、Maxtrex、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤鈉、雙丙酸阿氯美松、莫米松、Nasofan、Neoral、新體卡松、Nizoral、吡美莫司、Protopic、Raptiva、Remicade、Silkis、他克莫司單水合物、他扎羅汀、Timodine、Tri-Adcortyl、曲安西龍丙酮化合物、Trimovate、氯碘喹-氫化可的松和Zorac。用于組合治療或交替治療的本文描述的任何化合物可以作為任何前藥施用，所述前藥在施用于受者時(shí)能夠直接或間接地提供母體化合物。非限制性的實(shí)例為藥學(xué)上可接受的鹽(可選擇地稱為"生理學(xué)上可接受的鹽")和在適當(dāng)位置已被烷基化或?；幕衔?。修飾可影響該化合物的生物活性，在某些情況下增加在母體化合物上的活性。這可通過按照已知方法制備衍生物并測(cè)試它抑制VCAM-1的表達(dá)的能力而容易地評(píng)價(jià)?！愫铣煞椒ǚ桨窤=獨(dú)立地0、A5手性分離A4步驟1:在酸催化劑存在下，使式Al化合物與式A2化合物在諸如丙酮的有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到式A3化合物，所述酸催化劑如硫酸、鹽酸、冰醋酸及類似物。步驟2:通過用醇溶劑或醇溶劑的混合物作為洗脫劑、使用諸如Whelk-0、ChiralPakAD、ChiralPak0D及類似物的手性固定相的HPLC、SFC及類似方法將式A3化合物分離為純的(>95%e.e.)對(duì)映體A4和A5，所述醇溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇及類似物。可選擇地，式A3化合物可通過在結(jié)晶溶劑或結(jié)晶共溶劑的混合物中與手性胺形65成非對(duì)映體的鹽而被拆分為對(duì)映體A4和A5，所述手性胺如番木鱉堿、奎寧、辛可寧、麻黃堿、a-甲基芐胺及類似物，所述結(jié)晶溶劑如水、甲醇、乙醇、乙腈、乙二醇及類似物，結(jié)晶共溶劑的混合物包括水、甲醇、乙醇、乙腈、乙二醇或類似物。此外，在A3、A4和A5中的R12上的酯取代基的水解可在堿性條件下進(jìn)行，例如通過在醇溶劑或醚溶劑中在約環(huán)境溫度至15(TC的溫度范圍內(nèi)用氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液進(jìn)行處理，所述醇溶劑如2-甲氧基-乙醇、乙醇或甲醇，所述醚溶劑如THF、l，4-二噁烷及類似物。方案B步驟1:在諸如二異丙基乙胺、吡啶、叔丁醇鉀、鹵化芐基鎂、三乙胺及類似物的有機(jī)堿或諸如碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉及類似物的無機(jī)堿存在下，將式Bl化合物在有機(jī)溶劑中在約20°C-80°C的溫度范圍內(nèi)用適當(dāng)取代的烷基化試劑來烷基化而得到式B2化合物，所述有機(jī)溶劑如THF、1，4-二噁烷、二氯甲烷、甲苯、DMF及類似物。步驟2:通過用醇溶劑作為洗脫劑、使用諸如Whelk-0、ChiralPakAD、ChiralPak0D及類似物的手性固定相的HPLC、SFC及類似方法將式B2化合物分離為純的(>95%e.e.)對(duì)映體B3和B4，所述醇溶劑如甲醇、乙醇及類似物?？蛇x擇地，式B2化合物可通過在結(jié)晶溶劑中與手性胺形成非對(duì)映體的鹽而被拆66分，所述手性胺如番木鱉堿、奎寧、辛可寧、麻黃堿、a_甲基芐胺及類似物，所述結(jié)晶溶劑如水、甲醇、乙醇、乙腈、乙二醇及類似物。步驟3:在B3或B4中的R12上的酯取代基的水解可在堿性條件下進(jìn)行，例如通過在醇溶劑中在約環(huán)境溫度至15(TC的溫度范圍內(nèi)用氫氧化鈉、氫氧化鉀及類似物的水溶液進(jìn)行處理，所述醇溶劑如2-甲氧基乙醇、乙醇、甲醇及類似物?？蛇x擇地，在B3或B4中的R12上的酯取代基的還原可在還原條件下進(jìn)行，例如通過在諸如THF或二乙醚的醚溶劑中在約0t:至7(TC的溫度范圍內(nèi)用氫化鋁鋰進(jìn)行處理，或者在諸如乙醇、甲醇及類似物的醇溶劑中在約環(huán)境溫度至8(TC的溫度范圍內(nèi)用硼氫化鈉進(jìn)行處理?？蛇x擇地，烷基加成可以，例如通過用鹵化烷基鎂(其中鹵化物是氯化物、溴化物、碘化物)處理而進(jìn)行，或者通過在諸如THF、二乙醚及類似物的醚溶劑中在約(TC至70°C的溫度范圍內(nèi)用烷基鋰試劑處理而進(jìn)行。方案C步驟1:通過用醇溶劑作為洗脫劑、使用諸如Whelk-O、ChiralPakAD、ChiralPak0D及類似物的手性固定相的HPLC、SFC及類似方法將式Bl化合物分離為純的(>95%e.e.)對(duì)映體CI和C2，所述醇溶劑如甲醇、乙醇及類似物。步驟2:在諸如二異丙基乙胺、吡啶、叔丁醇鉀、鹵化芐基鎂、三乙胺及類似物的有機(jī)堿或諸如碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉及類似物的無機(jī)堿存在下，可將式CI和式C2化合物在有機(jī)溶劑中在約20°C-S(TC的溫度范圍內(nèi)用適當(dāng)取代的烷基化試劑來獨(dú)立地烷基化而分別得到式B3和式B4化合物，所述有機(jī)溶劑如THF、1，4-二噁烷、二氯甲烷、甲苯、DMF及類似物。此外，在B3或B4中的R12上的酯取代基的水解可在堿性條件下進(jìn)行，例如通過在醇溶劑中在約環(huán)境溫度至15(TC的溫度范圍內(nèi)用氫氧化鈉、氫氧化鉀及類似物的水溶液進(jìn)行處理，所述醇溶劑如2-甲氧基乙醇、乙醇、甲醇及類似物?？蛇x擇地，在B3或B4中的R12上的酯取代基的還原可在還原條件下進(jìn)行，例如通過在諸如THF或二乙醚的醚溶劑中在約0t:至7(TC的溫度范圍內(nèi)用氫化鋁鋰進(jìn)行處理，或者在諸如乙醇、甲醇及類似物的醇溶劑中在約環(huán)境溫度至8(TC的溫度范圍內(nèi)用硼氫化鈉進(jìn)行處理?？蛇x擇地，烷基加成可以，例如通過用鹵化烷基鎂(其中鹵化物是氯化物、溴化物、碘化物)處理而進(jìn)行，或者通過在諸如THF、二乙醚及類似物的醚溶劑中在約(TC至70°C的溫度范圍內(nèi)用烷基鋰試劑處理而進(jìn)行。實(shí)施例實(shí)施例1(±)-6'-羥基_6-(2-羥基乙氧基)-4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃向(±)-6，6'-二羥基_4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃(14.8g，40mmo1)在200mLDMF中的混合物加入K2C03(5.6g，40mmo1)。將該混合物加熱至8(TC，并然后加入溴乙酸乙酯(13.6g，80mmo1)。將所得混合物在80°C下攪拌過夜、冷至室溫并倒入水中。然后該混合物用二氯甲烷萃取并合并有機(jī)層、用鹽水洗滌、經(jīng)MgS04干燥、并濃縮至干。將得到的棕色的油溶解于500mLTHF中并冷至Ot:。向該溶液中加入氫化鋁鋰溶液(50mL，1.0M于THF中)。將所得槳狀物在室溫下攪拌72h。將反應(yīng)混合物用飽和羅謝爾鹽溶液小心地猝滅并攪拌lh。將反應(yīng)混合物過濾，并將濾液濃縮為粗油，將該粗油溶解于二氯甲烷中并用水洗滌。分離各層，并將有機(jī)層濃縮并經(jīng)受硅膠色譜法(己烷/EtOAc，2:1)，而得到4.29g(26%)白色固體狀的標(biāo)題化合物，m.p.186-188°C。^NMR(CDC13):S6.76(s，1H)，6.73(s，1H)，6.48(s，1H)，6.44(s，1H)，4.49(s，1H)，4.06(t，2H，J=4.2Hz)，3.97-3.95(m，2H)，2.11(s，6H)，2.07—1.90(m，4H)，1.58(s，3H)，1.57(s，3H)，1.33(s，3H)，1.31(s，3H)。C25H32051/3H20的分析計(jì)算值C，71.74;H，7.87.實(shí)測(cè)值C，71.83;H，7.97。實(shí)施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>(±)-6'-羥基-6-[2-(3，5-二甲基_111-吡唑-1-基)乙氧基]-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基-2，2'-螺二苯并二氫吡喃實(shí)施例2a.在室溫下，向在100mL二氯甲烷中的(±)-6'_羥基_6_(2_羥基乙氧基)-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基-2，2'_螺二苯并二氫吡喃(實(shí)施例1，3.44g，8.3mmo1)加入N，N-二異丙基乙胺(3.26g，24.9mmol)，然后加入甲磺酰氯(1.95ml，24.9mmo1)。將該混合物在室溫下攪拌18h。用水洗滌反應(yīng)混合物，并將有機(jī)相分離、干燥并濃縮。從乙酸乙酯和己烷中結(jié)晶得到4.74g(100X)灰白色固體狀的(±)-6'-甲磺酰氧基_6-(2-甲磺酰氧基乙氧基)-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基-2，2'-螺二苯并二氫吡喃。^NMR(CDC13):S7.20(s，1H)，6.75(s，1H)，6.54(s，1H)，6.50(s，1H)，4.57(t，J=4.4Hz，2H)，4.22(t，J=4.4Hz，2H)，3.15(s，3H)，3.08(s，3H)，2.20(s，3H)，2.12(s，3H)，2.09—1.91(m，4H)，1.59(s，3H)，1.58(s，3H)，1.34(s，6H)。實(shí)施例2b.向在20mLDMF中的3，5_二甲基_1H_吡唑(0.19g，2mmo1)分批加入氫化鈉(0.12g，3mmol，60X在礦物油中的分散體)。將該混合物在室溫下攪拌10min。向該槳狀物中加入(±)-6'_甲磺酰氧基_6-(2-甲磺酰氧基乙氧基)-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基-2，2'-螺二苯并二氫吡喃(實(shí)施例2a，0.57g，lmmo1)，并將所得溶液在室溫下攪拌lh。將反應(yīng)混合物倒入水并用0.5NHC1酸化至pH4。將沉淀物過濾并用水洗滌。硅膠色譜法(EtOAc/己烷，1:1)給出0.45g(79%)白色固體狀的(±)-6'_甲磺酰氧基_6-[2_(3，5-二甲基-lH-吡唑-l-基)乙氧基]-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基_2，2'_螺二苯并二氫妣喃？HNMR(CDC13):S7.19(s，1H)，6.62(s，1H)，6.53(s，1H)，6.44(s，1H)，5.78(s，1H)，4.35(t，J=5.1Hz，2H)，4.26(t，J=5.1Hz，2H)，3.14(s，3H)，2.31(s，3H)，2.22(s，3H)，2.19(s，3H)，2.05(s，3H)2.10—1.89(m，4H)，1.58(s，3H)，1.54(s，3H)，1.33(s，3H)，1.30(s，3H)。向在10mLTHF禾P10mLMeOH中的(±)-6'-甲磺酰氧基-6_[2_(3，5_二甲基-lH-吡唑-l-基)乙氧基]-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基_2，2'_螺二苯并二氫吡喃(實(shí)施例2b，0.45g，0.79,1)加入5NNaOH(3mL)，并將所得混合物在60。C下加熱過夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用水洗滌。分離各層，并將有機(jī)層經(jīng)MgS(^干燥并濃縮。從乙酸乙酯和己烷中結(jié)晶給出0.30g(77%)白色固體狀的標(biāo)題化合物，mp223-225°C。^NMR(CDC13):S6.74(s，1H)，6.64(s，1H)，6.45(s，2H)，5.81(s，1H)，4.99(s，1H)，4.37(t，J=5.2Hz，2H)，4.28(t，J=5.2Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.25(s，3H)，2.20—1.90(m，4H)，2.12(s，3H)，2.01(s，3H)，1.57(s，6H)，1.31(s，6H)。C3。H38N2042/3H20的分析計(jì)算值C，71.69;H，7.89，N，5.57.實(shí)測(cè)值C，71.66;H，7.74，N，5.54。實(shí)施例3(±)-6'-羥基_6-(3-羥基丙氧基)-4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>向在100mLDMF中的(±)-6，6'-二羥基_4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃(7.4g，20,1)加入碳酸鉀(5.6g，40,1)，然后加入3-溴-丙醇(5.6g，40mmo1)。將混合物在6(TC下攪拌75h并然后倒入水中，用3NHC1酸化至pH6，并用二氯甲烷萃取。用鹽水和水洗滌合并的有機(jī)萃取物。濃縮后，通過使用33%在己烷中的乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠色譜法純化粗油而得到灰白色固體狀的標(biāo)題化合物(2.2g，26%)，m.p.175-177°C。丄HNMR(CDCl3):S6.75(s，1H)，6.73(s，1H)，6.47(s，1H)，6.44(s，1H)，4.39(s，1H)，4.10(t，2H，J=6.OHz)，3.90(brq，2H，J=5.1Hz)，2.10(s，3H)，2.08(s，3H)，2.08-1.90(m，6H)，1.58(s，3H)，1.51(s，3H)，1.33(s，3H)，1.31(s，3H)。C26H34051/3H20的分析計(jì)算值C，72.19;H，8.08.實(shí)測(cè)值C，72.27;H，8.05。實(shí)施例4(±)-6'-羥基_6-[3-(111-吡唑-1-基)丙氧基]-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基-2，2'-螺二苯并二氫吡喃實(shí)施例4a.向在25mL二氯甲烷中的(±)-6'_羥基_6_(3-羥基丙氧基)_4，4，4'，4'，7，7'-六甲基-2，2'-螺二苯并二氫吡喃(實(shí)施例3，2.0g，4.7mmo1)加入N，N-二異丙基乙胺(2.42g，18.8mmo1)，然后加入甲磺酰氯(2.14g，18.8mmo1)。將該混合物在室溫下攪拌3h，并然后用二氯甲烷稀釋并用0.5NHC1和鹽水洗滌。將有機(jī)相分離、經(jīng)MgS04干燥并濃縮。殘余物通過柱色譜法(己烷/EtOAC，2:1)純化，并從二氯甲烷和己烷中重結(jié)晶而得到2.0g(71X)灰白色固體狀的(±)-6'-甲磺酰氧基_6-(3-甲磺酰氧基丙氧基)-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基-2，2'-螺二苯并二氫吡喃。^NMR(CDC13):S7.20(s，1H)，6.73(s，1H)，6.54(s，1H)，6.49(s，1H)，4.48(t，J=5.9Hz，2H)，4.06(t，J=5.9Hz，2H)，3.15(s，3H)，3.00(s，3H)，2.26-2.20(m，2H)，2.20(s，3H)，2.10(s，3H)，2.10-1.90(m，4H)，1.59(s，3H)，1.58(s，3H)，1.34(s，6H)。在室溫下，向在25mLDMF中的(±)_6'-甲磺酰氧基_6-(3_甲磺酰氧基丙氧基)-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基-2，2'-螺二苯并二氫吡喃(實(shí)施例4a，0.8g，1.37mmo1)和吡唑(0.186g，2.74,1)分批加入氫化鈉(0.16g，4.llmmol，60%在礦物油中的分散體)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h并然后倒入水中。用乙酸乙酯將其萃取，并將合并的有機(jī)萃取物用鹽水和水洗滌并濃縮。將得到的殘余物溶解于20mLTHF/MeOH(1:)中，并加入5NNaOH(3ml)。將所得的混合物加熱回流過夜。將反應(yīng)混合物用3NHC1酸化并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取物濃縮并從乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶而得到0.5g(77X)標(biāo)題化合物，mp239-241°C。力NMR(CDC13):S7.55(s，1H)，7.40(s，1H)，6.73(s，1H)，6.67(s，1H)，6.47(s，1H)，6.44(s，1H)，6.24(s，1H)，4.63(br，1H)，4.38(t，2H，J=5.6Hz)，3.89(t，2H，J=4.4Hz)，2.35(m，2H)，2.11(s，6H)，2.06-1.84(m，4H)，1.56(s，6H)，1.30(s，6H)。C29H36N2042/3H20的分析計(jì)算值C，71.28;H，7.70，N，5.73。實(shí)測(cè)值C，71.10;H，7.51，N，5.44。實(shí)施例5(±)-6'-羥基_6-[2(5)，3-二羥基丙氧基]-4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃向在10mLDMF中的(±)_6，6'-二羥基_4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃(lg，2.7mmo1)加入(R)-(-)_2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基對(duì)甲苯磺酸酯(0.78g，2.7,1)和NaOH(O.12g，2.7,1)。在IO(TC下以微波照射i亥混合物15min、將該粗的反應(yīng)混合物倒入水中并用3NHC1酸化至pH<1。過濾得到灰白色固體，并將該固體溶解于20mLMeOH和5mL3NHC1中。將該混合物在室溫下攪拌過夜，并然后用1NNaOH調(diào)節(jié)至p朋。用乙酸乙酯萃取混合物，并將合并的有機(jī)萃取物用鹽水和水洗滌。硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯l:l)給出固體。從二氯甲烷和己烷中重結(jié)晶給出0.58g(48%)白色固體狀的標(biāo)題化合物，mp218_220°C。^NMR(丙酮-de):S7.63(s，1H)，6.89(s，1H)，6.76(s，1H)，6.34(s，1H)，6.29(s，1H)，4.01-3.92(m，4H)，3.77—3.73(m，1H)，3.68-3.63(m，2H)，2.83(s，6H)，2.05—1.86(m，4H)，1.57(s，3H)，1.51(s，3H)，1.31(s，3H)，1.25(s，3H)。C26H3406H20的分析計(jì)算值C，67.80;H，7.88。實(shí)測(cè)值C，67.74;H，7.51。實(shí)施例6(±)-6'-羥基_6-[3-(111-咪唑-1-基)丙氧基]-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基-2，2'-螺二苯并二氫吡喃在室溫下，向在25mLDMF中的(±)_6'-甲磺酰氧基_6-(3_甲磺酰氧基丙氧基)-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基-2，2'-螺二苯并二氫吡喃(實(shí)施例4a，0.5g，0.86mmo1)和咪唑(0.12g，1.72mmo1)分批加入氫化鈉(0.10g，2.58mmol，60X在礦物油中的分散體)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h并然后倒入水中。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，并將合并的有機(jī)萃取物用鹽水和水洗滌。將有機(jī)萃取物濃縮為殘余物，將該殘余物溶解于20mLTHF/MeOH(l:1)中，并加入5NNaOH(3ml)。將所得的混合物加熱回流5天。將反應(yīng)混合物用3NHCl酸化并用EtOAc萃取。將有機(jī)萃取物合并、用鹽水洗滌并濃縮。然后將得到的殘余物從乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶而給出0.08g(19%)淺棕色固體狀的標(biāo)題化合物，mp209-211°C。'HNMR(CDC13):S7.51(s，1H)，7.08(s，1H)，6.94(s，1H)，6.75(s，1H)，6.66(s，1H)，6.48(s，1H)，6.44(s，1H)，4.21(t，2H，J=6.7Hz)，3.90(t，2H，J=5.1Hz)，2.21(m，722H)，2.11(s，6H)，2.06-1.84(m，4H)，1.56(s，6H)，1.31(s，6H)。C29H36N204的匪S(EI)計(jì)算值476.2675(M+);實(shí)測(cè)值476.2674。實(shí)施例7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>(±)-6'-(羥基_4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃_6-基氧基)-乙酸向在20mLDMF中的(±)-6，6'-二羥基_4，4，4'，4'，7，7'-六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃(1.48g，4.0mmo1)加入K2C03(112g，8mmo1)。將該混合物加熱至8(TC，并然后加入溴乙酸乙酯(1.36g，8mmo1)。將該混合物在8(TC下攪拌過夜、冷至室溫并倒入水中。然后該混合物用二氯甲烷萃取，并將有機(jī)層合并、用鹽水洗滌、經(jīng)MgS04干燥并濃縮至干。將所得殘余物溶解于50mLTHF中，并加入20mL5NNaOH。將該混合物在室溫下攪拌lh、用3NHCl調(diào)節(jié)至pH二6，并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層合并、用鹽水洗滌、經(jīng)MgS04干燥并濃縮至干。用1:l己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠色譜法給出0.30g(17X)白色固體狀的標(biāo)題化合物，mp227-229。C。1！1順"丙酮-(16):S6.87(s，1H)，6.76(s，1H)，6.37(s，1H)，6.29(s，1H)，4.63(s，2H)，2.07(s，3H)，2.01(s，3H)，2.05—1.86(m，4H)，1.54(s，3H)，1.51(s，3H)，1.28(s，3H)，1.25(s，3H)。C25H3006的分析計(jì)算值C，70.40;H，7.09。實(shí)測(cè)值:C，70.64;H，7.23。實(shí)施例8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>(±)-(6'-羥基-4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'-螺二苯并二氫妣喃_6-基氧基)-二甲基乙酸實(shí)施例8a向在350mLDMF中的(±)-6，6'_二羥基_4，4，4'，4'，7，7'-六甲基-2，2'-螺二苯并二氫吡喃(18.5g)加入碳酸鉀(12.8g)，并將所得混合物加熱至125°C。加入2-溴代-異丁酸乙酯(13.5g)，并將該混合物在125t:下攪拌15min。將該反應(yīng)混合物倒入900mL0.5NHC1中，并隨后用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取物用0.5NHCl、飽和NaHC03和鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥、過濾并濃縮。加入二氯甲烷并濾掉所得固體。然后將溶液濃縮并經(jīng)過色譜法(33%EtOAc/己烷)，得到8.32g灰白色固體狀的(±)-(6'-羥基-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基_2，2'_螺二苯并二氫吡喃_6_基氧基)-二甲基乙酸乙酯。力NMR(CDC13):S6.73(s，lH)，6.69(s，lH)，6.44(s，lH)，6.42(s，1H)，4.30(s，lH)，4.29-4.25(m，2H)，2.11(s，3H)，2.08(s，3H)，1.97(ABq，2H，JAB=13.8Hz，Au旭=46.5Hz)，1.96(ABq，2H，=13.8Hz，AuAB=49.6Hz)，1.55(s，9H)，1.52(s，3H)，1.31(t，3H，J=7.2Hz)，1.31(s，3H)，1.26(s，3H)。在室溫下，向在80mLTHF和40mLEtOH中的(±)-(6'-羥基-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基-2，2'-螺二苯并二氫吡喃-6-基氧基)-二甲基乙酸乙酯(實(shí)施例8a，5.87g)加入12.2mL5NNaOH。將該混合物加熱至75°C，持續(xù)1.5h。將反應(yīng)混合物濃縮并加入水。將反應(yīng)混合物酸化至pH4，并將所得固體通過過濾分離并用水洗滌。將濕濾餅從35mLEtOH和40mL水中重結(jié)晶。粗產(chǎn)物(84%純的)經(jīng)過色譜法(0-10%MeOH/CH2Cl2)，然后從15mLEtOH和20mL水中重結(jié)晶給出1.26g白色固體狀的標(biāo)題化合物，mpl45_147°C。工HNMR(CDC13):S6.82(s，1H)，6.73(s，1H)，6.49(s，1H)，6.43(s，1H)，4.30—4.50(br，1H)，2.11(s，3H)，2.10(s，3H)，1.99(ABq，2H，JAB=14.1Hz，△u旭=46.3Hz)，1.97(ABq，2H，JAB=14.lHz，AuAB=34.3Hz)，1.56(s，3H)，1.55(s，6H)，1.54(s，3H)，1.31(s，3H)，1.29(s，3H)。C27H34062/3H20的分析計(jì)算值C，69.51;H，7.63。實(shí)測(cè)值C，69.77;H，7.64。實(shí)施例9(+)-(R)-(6'-羥基-4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'-螺二苯并二氫妣喃_6-基氧基)-二甲基乙酸實(shí)施例9a.通過在ChiralpakOD(250mmX30mm)柱上以180mL/min的流速等度運(yùn)行的(88/22v/vC02/EtOH)SFC(超臨界流體色譜法)分離(±)-(6'-羥基-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基-2，2'-螺二苯并二氫吡喃-6-基氧基)-二甲基乙酸乙酯(實(shí)施例8a，10g)，以得到兩種分離的對(duì)映體(每種4g)。分析型手性HPLC(ChiralpakOD-H;250mmX4.6mm;5yM粒徑;1%EtOH于己烷中；流速1.5mL/min;5iiL注射；254nM，室溫)顯示了較快洗脫的對(duì)映體(保留時(shí)間=4min)和較慢洗脫的對(duì)映體(保留時(shí)間=5min)分別具有99%e.e.和98%e.e.的對(duì)映體純度。基于旋光度、NMR和X射線，較快洗脫的對(duì)映體被鑒定為白色固體狀的(+)-(R)-(6'-羥基-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃-6-基氧基)-二甲基乙酸乙酯，mp166-167。C,HNMR(CDC13):S6.72(s，1H)，6.69(s，1H)，6.44(s，1H)，6.41(s，1H)，4.30(s，1H)，4.32-4.20(m，2H)，2.11(s，3H)，2.08(s，3H)，1.96(ABq，2H，JAB=13.6Hz，AuAB=44.1Hz)，1.95(ABq，2H，JAB=13.6Hz，Au旭=48.3Hz)，1.55(s，9H)，1.52(s，3H)，1.30(t，3H，J=7.2Hz)，1.30(s，3H)，1.26(s，3H)。C29H3806的分析計(jì)算值C，72.17;H，7.94。實(shí)測(cè)值C，72.22;H，7.90。在室溫下，向在12mLTHF和6mLEtOH中的(+)-(R)-(6'-羥基-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基-2，2'-螺二苯并二氫吡喃-6-基氧基)-二甲基乙酸乙酯(實(shí)施例9a，1.03g)溶液加入2mL50%NaOH水溶液(Aldrich)。將該混合物加熱至75°C，持續(xù)4.25h。將反應(yīng)混合物用H20稀釋并用Et20洗滌。用6NHC1將水層酸化至pH1并用EtW萃取三次。將醚萃取物經(jīng)化2504干燥、過濾并濃縮而給出橙色的油。將粗油溶解于2mLEt0H中，加入3mL己烷并濃縮該混合物。在己烷存在下的濃縮和隨后在高真空下于45t:下干燥過夜得到788mg(81%)灰白色泡沫狀固體的標(biāo)題化合物，mp99-10rC;正旋光度。NMR(CDC13):S6.84(s，1H)，6.76(s，1H)，6.52(s，1H)，6.45(s，1H)，4.32(brs，1H)，2.14(s，3H)，2.12(s，3H)，1.99(ABq，2H，JAB=13.9Hz，Au旭=48.8Hz)，1.97(ABq，2H，JAB=13.9Hz，AuAB=45.8Hz)，1.59(s，3H)，1.58(s，3H)，1.57(s，3H)，1.56(s，3H)，1.34(s，3H)，1.32(s，3H)。C27H34061/4H20的分析計(jì)算值C，70.64;H，7.58。實(shí)測(cè)值C，70.48;H，7.49。實(shí)施例10(+(s)-(6'_羥基_4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'-螺二苯并二氫批喃_6-基氧基)-二甲基乙酸實(shí)施例10a.通過在ChiralpakOD(250mmX30mm)柱上以180mL/min的流速等度運(yùn)行的(88/22v/vC02/EtOH)SFC(超臨界流體色譜法)分離(±)-(6'-羥基-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基-2，2'-螺二苯并二氫吡喃-6-基氧基)-二甲基乙酸乙酯(實(shí)施例8a，10g)，以得到兩種分離的對(duì)映體(每種4g)。分析型手性HPLC(ChiralpakOD-H;250mmX4.6mm;5yM粒徑;1%EtOH于己烷中；流速1.5mL/min;5iiL注射;254nM，室溫)顯示了較快洗脫的對(duì)映體(保留時(shí)間=4min)和較慢洗脫的對(duì)映體(保留時(shí)間=5min)分別具有99%e.e.和98%e.e.的對(duì)映體純度。基于旋光度、NMR和X射線，較慢洗脫的對(duì)映體被鑒定為白色固體狀的(-)-(S)-(6'-羥基-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃-6-基氧基)-二甲基乙酸乙酯，mp166-167。C,HNMR(CDC13):S6.72(s，1H)，6.69(s，1H)，6.44(s，1H)，6.41(s，1H)，4.30(s，1H)，4.32-4.20(m，2H)，2.11(s，3H)，2.08(s，3H)，1.96(ABq，2H，JAB=13.6Hz，AuAB=44.1Hz)，1.95(ABq，2H，JAB=13.6Hz，Au旭=48.3Hz)，1.55(s，9H)，1.52(s，3H)，1.30(t，3H，J=7.2Hz)，1.30(s，3H)，1.26(s，3H)。C29H3806的分析計(jì)算值C，72.17;H，7.94。實(shí)測(cè)值C，72.09;H，7.96?？蛇x擇地，向在1.75mlDMF中的(-)-(S)_6，6'-二羥基_4，4，4'，4'，7，7'-六甲基-2，2'-螺二苯并二氫吡喃(實(shí)施例27，0.50g，1.36mmo1)加入t-BuOK(O.183g，1.63mmo1)。將該混合物加熱至40。C并攪拌15分鐘。加入2-溴異丁酸乙酯(0.3mL，2.04mmol)，并將反應(yīng)混合物在4(TC下攪拌lh。冷至室溫后，該混合物用8mL1:1的甲基叔丁基醚和己烷的混合物稀釋。加入NaOH(8mL，0.5N)，并將混合物攪拌15分鐘。分開各層，并將有機(jī)層用0.5NNaOH(兩次)、0.5NHC1和鹽水洗滌。然后將有機(jī)溶液濃縮至干。通過硅膠色譜法(l:4EtOAc:己烷)進(jìn)一步純化給出白色固體狀的(-)一(S)-(6'-羥基-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基_2，2'_螺二苯并二氫吡喃-6-基氧基)-二甲基乙酸乙酯(0.08g)，mp165-166°C,HNMR與以上報(bào)導(dǎo)的111NMR相同;C29H3806的分析計(jì)算值C，72.17;H，7.94。實(shí)測(cè)值C，72.12;H，7.99。以與實(shí)施例9中所描述的類似的方法，由(-)-(S)-(6'-羥基-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃-6-基氧基)-二甲基乙酸乙酯(實(shí)施例10a)制備標(biāo)題化合物。將標(biāo)題化合物分離為白色泡沫，m.p.88-96°C。標(biāo)題化合物的^NMR數(shù)據(jù)與實(shí)施例9的^NMR數(shù)據(jù)相同；與實(shí)施例9不同的是，標(biāo)題化合物具有負(fù)旋光度。C27H3406的分析計(jì)算值C，71.34;H，7.54。實(shí)測(cè)值C，71.38;H，7.66。實(shí)施例11(±)-6-(2-羥基-1，1-二甲基-乙氧基)-6'-羥基-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基-2，2'-螺二苯并二氫吡喃在室溫下向在5mLTHF中的(±)-(6'-羥基-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃_6-基氧基)-二甲基-乙酸乙酯(實(shí)施例8a，0.4g)加入1.6mLlM在THF中的氫化鋁鋰。將該混合物在室溫下攪拌1.25h，并在(TC下用飽和羅謝爾鹽溶液猝滅。該混合物在室溫下攪拌lh并用乙酸乙酯萃取。用0.5NHC1(含水)、飽和NaHC03(含水)和鹽水洗滌有機(jī)萃取物。將有機(jī)層經(jīng)化2504干燥、過濾并濃縮。通過用10-40%乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑的硅膠色譜法進(jìn)一步純化、然后從60%EtOH/H20中重結(jié)晶，給出0.214g灰白色固體狀的標(biāo)題化合物，mp188-189°C。力NMR(CDC13):S8.63(s，1H)，6.93(s，1H)，6.67(s，1H)，6.32(s，1H)，6.26(s，1H)，4.85(t，1H，J=5.1Hz)，3.37(d，2H，J=5.lHz)，2.02-1.82(m，4H)，2.00(s，3H)，1.93(s，3H)，1.47(s，3H)，1.45(s，3H)，1.23(s，3H)，1.21(s，3H)，1.11(s，6H);C27H36051/4H20的分析計(jì)算值C，72.86;H，8.27。實(shí)測(cè)值:C，72.89;H，8.16.HRMS計(jì)算值440.2563(M+)，實(shí)測(cè)值440.2564。實(shí)施例124-[(±)-(6'-羥基-4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃-e-基氧基)-]丁酸向在10mLDMF中的(±)-6，6'-二羥基_4，4，4'，4'，7，7'-六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃(1.11g，3mmo1)加入碳酸鉀(0.84g，6mmo1)，然后是4-溴丁酸乙酯(1.2g，6mmo1)。將該混合物在85。C下以微波照射25min。將反應(yīng)混合物倒入水中并通過過濾分離沉淀物。將固體溶解于50mL1:1THF/MeOH并加入10mL5NNaOH。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。用3NHCl將反應(yīng)混合物酸化至pH5。將溶液濃縮并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水和水洗滌。濃縮后，通過用l:1己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物，得到O.35g(25%)白色固體狀的標(biāo)題化合物，mpl73-174°C。^NMR(CDC13):S6.73(s，1H)，6.71(s，1H)，6.46(s，1H)，6.44(s，1H)，3.99(t，2H，J=6.0Hz)，2.62(t，2H，J=7.5Hz)，2.13(m，2H)，2.10(s，3H)，2.08(s，3H)，2.08—1.89(m，4H)，1.58(s，3H)，1.57(s，3H)，1.33(s，3H)，1.31(s，3H)。C27H34061/3H20的分析計(jì)算值C，70.10;H，7.45。實(shí)測(cè)值C，70.09;H，7.49。實(shí)施例13(±)-6-(4-羥基丁氧基)-6'-羥基-4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃在0。C下向4-[((±)-6'-羥基-4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'_螺二苯并二氫吡喃-6-yl-oxy)-]丁酸(實(shí)施例12，0.92g，2mmo1)在50mLTHF的溶液中緩慢加入10mLBH3(1MinTHF，lOmmol)。允許混合物加溫至室溫并攪拌過夜。HPLC顯示反應(yīng)不完全。將更多的BH/THF(10ml)加入混合物，并將混合物加熱至40°C3h。反應(yīng)仍不完全。將混合物用MeOH猝滅并濃縮至干。然后將殘余物溶解于50mLTHF，并在室溫下加入5mL氫化鋁鋰(1M于THF中)。該混合物在室溫下攪拌過夜，且然后用飽和羅謝爾鹽溶液猝滅并攪拌1小時(shí)。用EtOAc萃取該混合物，并將合并的有機(jī)萃取物用鹽水和水洗滌。用N仏OH/MeOH/二氯甲烷(1:10:100)作為洗脫劑的硅膠色譜法給出0.28g(31%)白色固體狀的標(biāo)題化合物，mp235-236°C。NMR(DMS0_d6):S8.62(s，1H)，6.80(s，1H)，6.66(s，1H)，6.31(s，1H)，6.23(s，1H)，4.39(t，1H，J=5.4Hz)，3.88(t，2H，J=6.OHz)，3.42(dt，2H，J=5.7，6.OHz)，2.02-1.82(m，4H)，1.97(s，3H)，1.92(s，3H)，1.75—1.65(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.49(s，3H)，1.45(s，3H)，1.25(s，3H)，1.20(s，3H)。C27H3605*3/4H20的分析計(jì)算值C，71.42;H，8.32。實(shí)測(cè)值C，71.26;H，8.08。實(shí)施例14(±)-(6'-羥基-4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'-螺二苯并二氫妣喃_6-基氧基)-乙酰胺向在10mLDMF中的(±)-(6'-羥基_4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃-6-基氧基)-乙酸(實(shí)施例7，0.3g)加入氯化銨(0.19g)、EDCI(0.19g)和HOBt(O.12g)。在室溫下向該混合物加入0.25mL三乙胺。將該混合物在室溫下攪拌15h并然后在6(TC下攪拌2h。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用O.5NHCl(含水)、飽和NaHCO"含水)和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥、過濾并濃縮。通過用0-10%MeOH/二氯甲烷的硅膠色譜法進(jìn)一步純化，然后從1:1.2v/vEtOH/H^中重結(jié)晶，得到171mg固體狀的標(biāo)題化合物，mp220-22rCHNMR(d6_DMS0):S8.62(s，1H)，7.37(br，1H)，7.31(br，1H)，6.79(s，1H)，6.66(s，1H)，6.34(s，1H)，6.24(s，1H)，4.34(s，2H)，2.03(s，3H)，2.03-1.82(m，4H)，1.92(s，3H)，1.48(s，3H)，1.45(s，3H)，1.23(s，3H)，)，1.20(s，3H);C25H31N051/3H20:C，68.63;H，7.45;N，3.20。實(shí)測(cè)值C，68.46;H，7.43;N，3.27。HRMS計(jì)算值426.2280([M+H]+)，實(shí)測(cè)值426.2282。實(shí)施例15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>(±)-6-烯丙氧基-6'-羥基-4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'_螺二苯并二氫吡喃向在300mLDMF中的(±)-6，6'-二羥基_4，4，4'，4'，7，7'-六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃(11.04g，30mmo1)加入碳酸鉀(8.4g，60mmo1)，然后加入烯丙基溴(7.2g，60mmo1)。該混合物在85。C下攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中并通過過濾分離沉淀物。通過使用5:1己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠色譜法純化該粗混合物得到兩種產(chǎn)物。較慢的洗脫組分給出4.4g(36%)白色固體狀的標(biāo)題化合物，mp143-144°C。^NMR(CDC13):S6.76(s，1H)，6.73(s，1H)，6.48(s，1H)，6.45(s，1H)，6.09(ddt，1H，J=21.9，10.2，5.lHz)，5.44(dd，1H，J=17.7，1.5Hz)，5.27(dd，1H，J=10.5，1.5Hz)，4.51(d，2H，J=5.lHz)，4.41(s，1H)，2.12(s，3H)，2.11(s，3H)，2.08—1.90(m，4H)，1.59(s，3H)，1.57(s，3H)，1.34(s，3H)，1.32(s，3H)。C26H3204的分析計(jì)算值C，76.44;H，7.90。實(shí)測(cè)值C，76.42;H，7.98。實(shí)施例16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>(±)-6，6'-雙烯丙氧基-4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'_螺二苯并二氫吡喃向在300mLDMF中的(±)-6，6'-二羥基_4，4，4'，4'，7，7'-六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃(11.04g，30mmo1)加入碳酸鉀(8.4g，60mmo1)，然后加入烯丙基溴(7.2g，60mmo1)。該混合物在85t:下攪拌IO分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中并通過過濾分離沉淀物。通過使用5:1己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠色譜法純化該粗的混合物得到兩種產(chǎn)物。較快的洗脫組分給出4.8g(36%)白色固體狀的標(biāo)題化合物，mp98-100°C。^NMR(CDC13):S6.75(s，2H)，6.48(s，2H)，6.08(ddt，2H，J=22.8，11.4，5.lHz)，5.43(dd，2H，J=17.1,1.5Hz)，5.27(dd，2H，J=10.2，1.5Hz)，4.51(d，4H，J=5.1Hz)，2.ll(s，礎(chǔ)，1.99(ABq，4H，J旭=14.lHz，Au旭=34.7Hz)，1.58(s，6H)，1.33(s，6H)。C29H3604的分析計(jì)算值C，77.64;H，8.09。實(shí)測(cè)值C，77.40;H，8.05。實(shí)施例17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>(±)-6'-羥基-6-[3-(3-羥基甲基-5-甲基-m-吡唑-卜基)丙氧基]-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基-2，2'-螺二苯并二氫吡喃在室溫下向在50mLDMF中的(±)_6'-甲磺酰氧基_6-(3_甲磺酰氧基丙氧基)-4，4，4'，4'，7，7'-六-甲基-2，2'_螺二苯并二氫吡喃(實(shí)施例4a，2g，3.4mmo1)和(5-甲基-lH-吡唑-3-基)-甲醇(0.77g，6.8mmo1)分批加入氫化鈉(0.41g，10.3mmo1，60%于礦物油中的分散體)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h然后將其倒入水中。將沉淀物通過過濾分離并再溶解于60mLMeOH/THF(1:lv/v)中。向該溶液加入5mL5NNaOH，并在7(TC下將所得混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用3NHC1酸化至pH=6并濃縮至25mL。該混合物用二氯甲烷萃取，并將合并的有機(jī)萃取物用鹽水和水洗滌。通過硅膠色譜法(EtOAc/己烷，l:2)的純化得到兩種產(chǎn)物。較慢的洗脫組分給出0.22g白色固體狀的標(biāo)題化合物，mp217-219°C。^NMR(CDC13):S6.73(s，1H)，6.67(s，1H)，6.47(s，1H)，6.45(s，1H)，5.99(s，1H)，4.64(d，2H，J=5.2Hz)，4.46(s，1H)，4.22(t，2H，J=7.3Hz)，3.93-3.88(m，2H)，2.32-2.27(m，2H)，2.23(s，3H)，2.10(s，6H)，2.06—1.89(m，4H)，1.56(s，6H)，1.31(s，6H)。C31H4。N205的HRMS(EI)計(jì)算值520.2937(M+);實(shí)測(cè)值520.2932。實(shí)施例18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>(±)-6'-羥基_6-[3-(5-羥基甲基-3-甲基-lH-吡唑-l-基)丙氧基]-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基-2，2'-螺二苯并二氫吡喃在室溫下，向在50mLDMF中的(±)_6'-甲磺酰氧基_6-(3_甲磺酰氧基丙氧基)-4，4，4'，4'，7，7'-六-甲基-2，2'_螺二苯并二氫吡喃(實(shí)施例4a，2g，3.4mmo1)和(5-甲基-lH-吡唑-3-基)-甲醇(0.77g，6.8mmo1)分批加入氫化鈉(0.41g，10.3mmo1，60%于礦物油中的分散體)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h然后將其倒入水中。將沉淀物通過過濾分離并再溶解于60mLMe0H/THF(1:lv/v)。向該溶液加入5mL5NNaOH，并在7(TC下將所得混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用3NHCl酸化至pH二6并濃縮至25mL。該混合物用二氯甲烷萃取，并將合并的有機(jī)萃取物用鹽水和水洗滌。通過硅膠色譜法(Et0Ac/己烷，1:2)的純化得到兩種產(chǎn)物。較快的洗脫組分給出0.095g白色固體狀的標(biāo)題化合物，mp208-2l(TCHNMR(CDC13):S6.73(s，1H)，6.67(s，1H)，6.46(s，1H)，6.44(s，1H)，5.99(s，1H)，4.72-4.80(br，1H)，4.60(s，2H)，4.31(t，2H，J=7.2Hz)，3.92(t，2H，J=5.lHz)，2.36-2.29(m，2H)，2.26(s，3H)，2.10(s，3H)，2.09(s，3H)，2.06-1.87(m，4H)，1.56(s，6H)，1.30(s，6H)。C31H4。N205的匪S(EI)計(jì)算值520.2937(M+);實(shí)測(cè)值520.2940。實(shí)施例19(±)-6'-羥基_6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃實(shí)施例19a.在85。C下將在DMF(19mL)中的(±)-6，6'_二羥基_4，4，4'，4'，7，7'-六甲基-2，2'-螺二苯并二氫吡喃(1.0g，2.71mmol)、溴乙酸乙酯(0.302mL，2.72mmo1)和K2C03(0.75g，5.43mmo1)的混合物在微波下輻射10min。在冷至環(huán)境溫度后，反應(yīng)混合物被倒入HC1(0.5N)中。將所得含水混合物用EtOAc萃取。然后將合并的EtOAc萃取物用飽和NaHC03和鹽水(10%)洗滌、干燥(Na2S04)并濃縮。殘余物通過使用10-40%EtOAc/己烷梯度的40g-尺寸的柱的ISCOCombiFlash系統(tǒng)而純化超過18min，給出白色泡沫狀的(±)-(6'-羥基-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基_2，2'_螺二苯并二氫吡喃-6-基氧基)_乙酸乙酯(0.3g，24%)。力NMR(DMS0-d6):S8.62(s，1H)，6.76(s，1H)，6.66(s，1H)，6.35(s，1H)，6.24(s，1H)，4.70(s，2H)，4.13(q，2H，J=7.3Hz)，2.01(s，3H)，1.97-1.81(m，4H)，1.92(s，3H)，1.46(s，3H)，1.45(s，3H)，1.22—1.11(m，9H)。MS(ESI)，454(M+)。C27H3406的HRMS(ESI)計(jì)算值454.2355(M+);實(shí)測(cè)值454.2363。在室溫下向0.53mL的3.0M氯化甲基鎂在lmLTHF中的溶液加入在4mLTHF中的(±)-(6'-羥基-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基_2，2'_螺二苯并二氫吡喃_6_基氧基)-乙酸乙酯(實(shí)施例19a，0.3g)溶液。攪拌1.2h后，將另外的0.2mL的3.0M氯化甲基鎂加入該反應(yīng)混合物。在攪拌另外的50min后，用飽和氯化銨(含水)溶液將反應(yīng)混合物小心猝滅。該混合物用乙酸乙酯萃取，并用0.5MHC1和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌合并的有機(jī)萃取物。經(jīng)化2504干燥、過濾并濃縮后，使粗物質(zhì)用1:2v/vEtOAc/己烷通過硅膠襯墊(pad)。將濾液濃縮并從1:20v/vTHF/己烷中重結(jié)晶。將得到的固體在EtOH中調(diào)成漿狀以除去殘余的THF。得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(208mg)，mp227-229。CHNMR(CDC13):S8.62(s，1H)，6.76(s，1H)，6.66(s，1H)，6.32(s，1H)，6.23(s，1H)，4.52(s，III)，3.61(s，2H)，2.02-1.82(m，4H)，1.99(s，3H)，1.91(s，3H)，1.49(s，3H)，1.45(s，3H)，1.25(s，3H)，1.20(s，3H)，1.18(s，6H);C27H36051/2H20的分析計(jì)算值C，72.13;H，8.30。實(shí)測(cè)值C，72.20;H，8.26。HRMS計(jì)算值441.2641([M+H]+);實(shí)測(cè)值441.2639。實(shí)施例20(±)-(6'-甲氧基-4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃_6-基氧基)-乙酸向在100mLDMF中的(±)-6，6'-二羥基_4，4，4'，4'，7，7'-六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃(3.7g，lOmmol)加入碳酸鉀(2.8g，20mmo1)，然后加入碘代甲烷(1.4g，lOmmol)。將該混合物在室溫下攪拌直至HPLC顯示起始物質(zhì)與單甲基化產(chǎn)物的比例為26:11。向該混合物中加入溴乙酸乙酯(16.7g，100mmo1)。將所得混合物在85。C下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并通過過濾分離沉淀物。將所獲得的粗的混合物溶解于25mLTHF和10mLMeOH中。然后加入5mL5NNaOH。將所得混合物在室溫下攪拌lh，酸化至PH二3，并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水和水洗滌。濃縮后，粗產(chǎn)物通過用從l:l己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯作為洗脫劑的梯度洗脫的硅膠色譜法純化而得到兩種產(chǎn)物。較快的洗脫組分給出0.46g(10%)白色固體狀的標(biāo)題化合物，mp195-197°C。工HNMR(CDC13):S6.73(s，1H)，6.72(s，1H)，6.50(s，1H)，6.46(s，1H)，4.63(s，2H)，3.81(s，3H)，2.15(s，3H)，2.08(s，3H)，2.08—1.90(m，4H)，1.60(s，3H)，1.58(s，3H)，1.35(s，3H)，1.32(s，3H)。C26H32061/4H20的計(jì)算值C，70.17;H，7.36。實(shí)測(cè)值C，70.31;H，7.30。實(shí)施例21(±)-[(4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'_螺二苯并二氫吡喃_6，6'-二基)雙(氧代)]-雙-乙酸向在100mLDMF中的(±)-6，6'-二羥基_4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃(3.7g，lOmmol)加入碳酸鉀(2.8g，20mmo1)，然后加入碘代甲烷(1.4g，lOmmol)。將該混合物在室溫下攪拌直至HPLC顯示起始物質(zhì)與單甲基化產(chǎn)物的比例為26:11。向該混合物加入溴乙酸乙酯(16.7g，lOOmmol)。所得混合物在85"下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中并通過過濾分離沉淀物。將粗混合物溶解于25mLTHF和10mLMeOH中。然后加入5mL5NNaOH。將所得混合物在室溫下攪拌lh、酸化至pH=3并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水和水洗滌。濃縮后，粗產(chǎn)物通過用從1:1己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯作為洗脫劑的梯度洗脫劑的硅膠色譜法純化而得到兩種產(chǎn)物。較慢的洗脫組分給出0.55g(ll%)白色固體狀的標(biāo)題化合物，mp>260°C。^NMR(DMS0_d6):S6.73(s，2H)，6.35(s，2H)，4.60(s，4H)，2.03—1.79(m，4H)，2.00(s，6H)，1.48(s，6H)，1.23(s，6H)。C27H3208的分析計(jì)算值C，66.93;H，6.71。實(shí)測(cè)值C，66.91;H，6.71。實(shí)施例22(±)-6，6'-二羥基_5-烯丙基-4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'_螺二苯并二氫吡喃在230。C下將(±)-6-烯丙氧基-6'-羥基_4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃(實(shí)施例15，0.7g，1.7,1)在10mLN，N-二甲基苯胺中的溶液以微波照射30min。然后將該混合物倒入冰/水中并用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取物用0.5NHC1和鹽水洗滌、經(jīng)MgS04干燥并濃縮。然后通過柱色譜法(二氯甲烷/己烷，1:l)進(jìn)一步純化該粗產(chǎn)物，給出0.6g白色固體狀的標(biāo)題化合物，mp102-104°C。^NMR(CDC13):S6.73(s，1H)，6.44(s，1H)，6.43(s，1H)，6.13—6.02(m，1H)，5.25—5.12(m，2H)，4.72(s，1H)，4.31(s，1H)，3.83(ddd，1H，J=16.9，2.2，2.2Hz)，3.59(dd，1H，J=16.9，5.9Hz)，2.11(s，3H)，2.10(s，3H)，2.05-1.89(m，4H)，1.73(s，3H)，1.57(s，3H)，1.36(s，3H)，1.27(s，3H)。C26H3204的分析計(jì)算值C，76.44;H，7.90。實(shí)測(cè)值C，76.63;H，8.29。實(shí)施例23(±)-6，6'-二羥基_5，5'-二烯丙基_4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃在245。C下將(±)-6，6'_二烯丙氧基_4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'-螺82二苯并二氫吡喃(實(shí)施例16，1.0g，2.2mmo1)在10mLN，N_二甲基苯胺中的溶液以微波照射15min。然后將該混合物倒入冰/水中并用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取物用0.5NHCl和鹽水洗滌、經(jīng)MgS(^干燥并濃縮。然后通過柱色譜法(二氯甲烷/己烷，1:l)進(jìn)一步純化該粗產(chǎn)物并從二氯甲烷和己烷中重結(jié)晶，給出0.12g(12%)白色固體狀的標(biāo)題化合物，mp95-97。CHNMR(CDC13):S6.43(s，2H)，6.13-6.01(m，2H)，5.25-5.12(m，4H)，4.71(s，2H)，3.80(ddd，2H，J=16.9，2.29，2.2Hz)，3.59(dd，2H，J=16.9，5.9Hz)，2.10(s，6H)，1.99(s，4H)，1.74(s，6H)，1.41(s，6H)。C29H3604(M+)的匪S(EI)計(jì)算值448.2614;實(shí)測(cè)值448.2616。實(shí)施例24(±)-6，6'-二羥基_4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'_螺二苯并二氫吡喃標(biāo)題化合物購自TCIAmerica。實(shí)施例25(±)-(6'-羥基-4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃_6-基氧基)-乙酸芐基酯向在20mLDMF中的(±)_6，6'-二羥基_4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃(2.Og，5.4mmo1)加入碳酸鉀(1.5g，10.8mmo1)，然后加入a-溴代_乙酸芐基酯(2.49g，10.8mmo1)。在85。C下以微波照射該混合物15min。將反應(yīng)混合物倒入水中并將沉淀物過濾、用水洗滌并干燥。硅膠色譜法(二氯甲烷/己烷，1:4)給出0.8g(29%)白色固體狀的標(biāo)題化合物，mp60-65°C。NMR(CDC13):S7.36-7.32(m，5H)，6.72(s，1H)6.65(s，1H)，6.47(s，1H)，6.42(s，1H)，5.24(s，2H)，4.66(s，1H)，4.64(s，2H)，2.13(s，3H)，2.09(s，3H)，1.96(ABq，2H，Jab=24Hz，Auab=113Hz)，1.95(ABq，2H，Jab=2他，Auab=105Hz)，1.55(s，3H)，1.52(s，3H)，1.29(s，3H)，1.24(s，3H)。C32H3606的分析計(jì)算值C，74.39;H，7.02。實(shí)測(cè)值C，74.19;H，7.02。實(shí)施例26(±)-(6'-羥基-4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'-螺二苯并二氫妣喃-6-基氧基)_乙酸5(R)-甲基-2(S)-(1-甲基-1-苯乙基)-1(R)_環(huán)己基酯向在10mLDMF中的(±)_6，6'-二羥基_4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃(0.37g，1.Ommol)加入碳酸鉀(0.28g，2.Ommol)，然后加入(1R，2S，5R)-5-甲基-2-(1-甲基-l-苯乙基)環(huán)己基-氯乙酸酯(0.62g，2.Ommol)。在85。C下將該混合物以微波照射15min。將反應(yīng)混合物倒入水中并將沉淀物過濾、用水洗滌并干燥。硅膠色譜法(EtOAc/己烷，1:5)給出0.23g(19%)白色固體狀的標(biāo)題化合物，mp88-93。C。NMR(CDC13，兩個(gè)非對(duì)映體)S7.31-7.23(m，8H)，7.15-7.09(m，2H)，6.733(s，1H)，6.730(s，1H)，6.53(s，1H)，6.50(s，1H)，6.48(s，2H)，6.44(s，1H)，6.42(s，1H)，4.96-4.91(m，2H)，4.51(s，lH)，4.50(s，lH)，3.99(d，J=6Hz，lH)，3.98(d，J=6Hz，1H)，3.73，(d，J=6Hz，1H)3.69(d，J=6Hz，1H)，2.11-2.02(m，20H)，1.94-1.90(m，4H)，1.82-1.78(m，2H)，1.70-1.67(m，2H)，1.581(s，3H)，1.575(s，3H)，1.565(s，3H)，1.563(s，3H)，1.53-1.48(m，2H)，1.33(s，12H)，1.31(s，12H)，1.29-1.26(m，4H)，1.224(s，3H)，1.219(s，3H)，1.17-1.13(m，2H)。C41H52062/3H20的分析計(jì)算值C，75.43;H，8.23。實(shí)測(cè)值:C，75.19;H，8.15。實(shí)施例27(-)-(S)-6，6'-二羥基_4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'_螺二苯并二氫妣喃通過在ChiralpakOD(250mmX30mm)柱上以180mL/min的流速等度運(yùn)行的(88/22v/vC02/EtOH)SFC(超臨界流體色譜法)分離(±)-6，6'_二羥基_4，4，4'，4'，7，7'-六甲基-2，2'-螺二苯并二氫吡喃(來自TCIAmerica,20g)(220nm)以得到兩種分離的對(duì)映體(每禾中9g)。分析型手性HPLC(ChiralpakOD-H;250mmX4.6mm;5iiM粒徑;95:5:0.1己烷/EtOH/AcOH;流速2mL/min;5iiL注射；254nM，室溫)顯示了較快洗脫的對(duì)映體(保留時(shí)間=8.lmin)和較慢洗脫的對(duì)映體(保留時(shí)間=10.7min)分別具有100%e.e.和99%e.e.的對(duì)映體純度。較慢洗脫的對(duì)映體顯示負(fù)的旋光度。向在1.75mlDMF中的該對(duì)映體(0.50g，1.36,1)加入t-BuOK(O.183g，1.63,1)。將該混合物加熱至40。C并攪拌15分鐘。加入2-溴異丁酸乙酯(0.3mL，2.04mmol)并在40°C下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。冷至室溫后，該混合物用8mL1:1的甲基叔丁基醚和己烷的混合物稀釋。加入Na0H(8mL，0.5N)并將混合物攪拌15分鐘。分開各層，并將有機(jī)層用0.5NNaOH(兩次)、0.5NHC1和鹽水洗滌。然后將有機(jī)溶液濃縮至干。通過硅膠色譜法(1:4EtOAc:己烷)進(jìn)一步純化給出0.08g(12%)白色固體狀的(6'-羥基-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃-6-基氧基)_二甲基乙酸乙酯的對(duì)映體，mp165-166°C。力NMR(300MHz，CDC13):S6.73(s，1H)6.69(s，1H)，6.44(s，1H)，6.42(s，1H)，4.33(s，1H)，4.29—4.24(m，2H)，2.11(s，3H)，2.08(s，3H)，1.962(ABq，2H，J旭=13.9Hz，AuAB=44.3Hz)，1.958(ABq，2H，J旭=13.9Hz，Au旭=48.1Hz)，1.56(s，3H)，1.55(s，3H)，1.524(s，3H)，1.519(s，3H)，1.31(s，3H)，1.31(t，3H，J=7.0他)，1.26(s，3H)。C29H3806的分析計(jì)算值C，72.17;H，7.94。實(shí)測(cè)值C，72.12;H，7.99?；谂c通過手性HPLC(ChiralPakIA0.46cmX25cm;己烷/EtOH/TFA(95/5/0.1);lmL/min;10ii1注射；25°C;280nm)獲得的可靠樣品(實(shí)施例10a)比較，該對(duì)映體被鑒別為(-)-(S)-(6'-羥基-4，4，4'，4'，7，7'-六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃-6-基氧基)-二甲基乙酸乙酯RT=7.05min。因此標(biāo)題化合物(較慢的洗脫對(duì)映體)被確定為(-)-(S)-6，6'-二羥基_4，4，4'，4'，7，7'-六甲基_2，2'-螺二苯并二氫吡喃。實(shí)施例28(+)-(R)-6，6'-二羥基_4，4，4'，4'，7，7'_六甲基_2，2'_螺二苯并二氫妣喃通過在ChiralpakOD(250mmX30mm)柱上以180mL/min的流速等度運(yùn)行的(88/22v/vC02/EtOH)SFC(超臨界流體色譜法)分離(±)-6，6'_二羥基_4，4，4'，4'，7，7'-六甲基-2，2'-螺二苯并二氫吡喃(來自TCIAmerica,20g)(220nm)以得到兩種分離的對(duì)映體(每禾中9g)。分析型手性HPLC(ChiralpakOD-H;250mmX4.6mm;5iiM粒徑;95:5:0.1己烷/EtOH/AcOH;流速2mL/min;5iiL注射；254nM，室溫)顯示了較快洗脫的對(duì)映體(保留時(shí)間=8.lmin)和較慢洗脫的對(duì)映體(保留時(shí)間=10.7min)分別具有100%e.e.和99%e.e.的對(duì)映體純度。較快洗脫的對(duì)映體(白色粉末)顯示正的旋光度?；趯?duì)較慢洗脫對(duì)映體(實(shí)施例27)的相關(guān)性研究，較快洗脫的對(duì)映體被確定為(+)-(R)-6，6'-二羥基_4，4，4'，4'，7，7'-六甲基_2，2'_螺二苯并二氫吡喃，白色固體，mp93-99°C,HNMR與實(shí)施例27相同。實(shí)施例29-體外IL-6和IL-8測(cè)定在37t:下將劑量濃度的化合物(具有0.2%匿SO運(yùn)載體)在EGM2MV細(xì)胞培養(yǎng)基中溫育過夜；加入用融合性人肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(HPAEC)接種的96-孔板，在37。C下保持20h;并然后用含有2ng/ml腫瘤壞死因子a的新鮮的劑量培養(yǎng)基替換，在37。C下保持另外的4h。然后，培養(yǎng)基被除去并被用于ELISA測(cè)定中以使用R&DSystemsDuosetELISA試劑盒量化由細(xì)胞分泌的IL-6和IL-8的量。來自該測(cè)定的化合物的數(shù)據(jù)在表1中報(bào)導(dǎo)。實(shí)施例30-用于在哮喘的小鼠模型中測(cè)試化合物的方案從JacksonLaboratories(BarHarbor,ME)得到5-6周大的雄性Balb/CJ小鼠。按照AtheroGenics，Inc.的研究所動(dòng)物管理和使用委員會(huì)(InstitutionalAnimalCareandUseCommitteeofAtheroGenics,Inc.)使用所有的試驗(yàn)動(dòng)物。在第0天和第14天，通過施用吸附在2mg明礬(ImjectAlum;Pierce，Rockford，111)中的20iig卵白蛋白(Calbiochem，LaJolla，Ca)的腹膜內(nèi)注射劑而敏化小鼠。一組小鼠接受鹽水并作為陰性對(duì)照動(dòng)物。通過在連續(xù)3天(第28、29和30天)中、在連接至Aeroneb噴霧器(BuxcoEleetronics，Wilmington，NC)的有機(jī)玻璃接角蟲室(plexiglasexposurechamber)內(nèi)氣溶膠暴露于卵白蛋白(1%[wt/vol])25分鐘而激發(fā)小鼠。將試驗(yàn)化合物溶解于糖原質(zhì)/PEG300/吐溫(35%/55%/10%)(Sigma-aldrich;Milwaukee，WI)。在研究的第26-32天中，用測(cè)試化合物或運(yùn)載體(6ml/kg的劑量體積)對(duì)動(dòng)物口服給藥。在第28、29和30天的氣溶膠激發(fā)之前2小時(shí)和在第32天的氣道反應(yīng)性測(cè)試之前1小時(shí)施用化合物或運(yùn)載體。在第32天評(píng)價(jià)乙酰甲膽堿誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)性。將乙酰甲膽堿以增加的濃度(0.375、0.77、1.5、3、6、12、25和50mg/ml)施用于無限制的小鼠。在暴露期間和暴露之后(6分鐘的總分析時(shí)間)，對(duì)乙酰甲膽堿的氣道抵抗的增加被確定為增加的暫停，(Penh)值。然后用克他命/甲苯噻嗪的過量用藥對(duì)小鼠人道地實(shí)施安樂死并收集血漿樣品以便測(cè)定藥物水平。數(shù)據(jù)呈現(xiàn)為與運(yùn)載體對(duì)照相比較的PenH對(duì)McH劑量AUC的％抑制。使用軟件包JMP(SASInstituteInc;Cary，NC)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。使用Dunnett多重比較試驗(yàn)(Dunnett'smultiplecomparisontest)以比較治療組均值與運(yùn)載體對(duì)照組。小于O.05的p值被視為統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的。數(shù)據(jù)(表l)呈現(xiàn)為與運(yùn)載體對(duì)照相比較的PenH對(duì)McH劑量AUC的％抑制。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>1:>40%并且統(tǒng)計(jì)上顯著的2:20-40%并且統(tǒng)計(jì)上顯著的或不顯著的3:<20%(沒有顯著的活性)權(quán)利要求一種式IV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥其中R12a選自由以下組成的組羧基-C1-C6直鏈烷基、羧基-C3-C6支鏈烷基、羧基-C2-C6烯基、羧基-C3-C8環(huán)烷基、(C(O)NHR13a)-C1-C6直鏈烷基、(C(O)NHR13a)-C3-C6支鏈烷基、(C(O)NHR13a)-C2-C6烯基、(C(O)NHR13a)-C3-C8環(huán)烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基和芳烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR14aR15a、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、-OR16a、-C(O)R16a、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)R14a、-C(O)-N(H)OR14a、-C(O)-NR14aR15a、-NR15aC(O)R14a、-NR15aC(O)NR14aR15a、-OC(O)NR14aR15a、-NR15aC(O)OR16a、-S(O)n-R16a、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(H)R14a和-S(O)2-NR14aR15a；或R12a選自由以下組成的組羥基-C1-C6直鏈烷基、羥基-C3-C6支鏈烷基、羥基-C2-C6烯基和羥基-C3-C8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR14aR15a、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、-OR16a、-C(O)R16a、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)R14a、-C(O)-N(H)OR14a、-C(O)-NR14aR15a、-NR15aC(O)R14a、-NR15aC(O)NR14aR15a、-OC(O)NR14aR15a、-NR15aC(O)OR16a、-S(O)n-R16a、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(H)R14a和-S(O)2-NR14aR15a；各個(gè)n獨(dú)立地是0、1或2；R13a選自由以下組成的組氫、羥基、C1-C6直鏈烷基、C1-C6支鏈烷基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、?；?、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；R14a和R15a獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、C1-C6直鏈烷基、C1-C6支鏈烷基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)和?；渲腥靠梢钥蛇x擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和-OR16a；R14a和R15a合起來可形成4元至12元單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或苯并稠環(huán)；R16a選自由以下組成的組C1-C6直鏈烷基、C1-C6支鏈烷基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、?；⒀醮?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基。F2008800238436C00011.tif2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其是以分離的對(duì)映體的形式。3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R^包括手性中心。4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其是以分離的非對(duì)映體的形式。5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R^選自由以下組成的組羧基-Q-Ce直鏈烷基、羧基_C3-C6支鏈烷基、羧基_C3-C8環(huán)烷基、(C(0)NHR13a)-C「C6直鏈烷基、(C(0)NHR^)-CfCe支鏈烷基、(C(0)NHR^)-CfC8環(huán)烷基、雜芳烷基和雜環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、酰基、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氨基、氨基烷基、-NR^R^、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16a、-C(0)R16a、-C(0)-NH2、-C(0)-N(H)R14a、_C(0)-N(H)OR14a、_C(0)_NR14aR15a和-NR15aC(0)R14a。6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R^選自由以下組成的組羥基-Q-Ce直鏈烷基、羥基-C3-C6支鏈烷基、羥基-c2-c6烯基、羥基_C3-C8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、酰基、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氨基、氨基烷基、-NR"aR^、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16a、-C(0)R16a、-C(0)-NH2、-C(0)-N(H)R14a、_C(0)-N(H)OR14a、_C(0)_NR14aR15a和-NR15aC(0)R14a。7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R12a選自由以下組成的組羧基-Q-Q直鏈烷基和羧基-c3-c6支鏈烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、低級(jí)烷基、酰基、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基和氨基。8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R12a選自由以下組成的組羥基-Q-Ce直鏈烷基、羥基-c3-c6支鏈烷基、羥基-c2-c6烯基、羥基-c3-c8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、低級(jí)烷基、酰基、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基和烷氧羰基。9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是以下化合物或其對(duì)映體或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是以下化合物或其對(duì)映體或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥12.—種藥物組合物，其包括下式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥以及藥學(xué)上可接受的載體其中Y和Z獨(dú)立地是0、S(0)q、Se(0)q或N(R13);各個(gè)q獨(dú)立地是0、l或2;R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、鹵代、C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、芳基和_0114，其中全部可以可選擇地被羥基取代；R7、R8、R9和R1Q獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、鹵代、C「C6直鏈烷基、C「C6支鏈烷基和C3-C8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被羥基取代；R11和R12獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、C「C6直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C2-C6烯基、CfC8環(huán)烷基和?；?，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、羧基、烷氧基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR"R"、氧代、氰基、烷氧羰基、-OR^-C(0)R16、-C(0)-NH2、-C(O)-N(H)R14、_C(0)_N(H)OR14、_C(0)_NR14R15、_NR15C(0)R14、_NR15C(0)NR14R15、-OC(0)NR14R15、-NR15C(0)0R16、-S(0)n-R16、-S(0)2-NH2、-S(0)2-N(H)R14和-S(0)2-NR14R15;或者R11和R12獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、芳基、雜芳基和雜環(huán)，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、烷氧基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR"R氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16、-C(O)R16、-C(0)-NH2、-C(O)-N(H)R14、-C(O)-N(H)OR14、-C(0)-NR14R15、-NR15C(0)R14、_NR15C(0)NR14R15、-OC(0)NR14R15、_NR15C(0)0R16、_S(0)n-R16、-S(0)2-NH2、-S(0)2-N(H)R14和_S(0)2_NR14R15;各個(gè)n獨(dú)立地是0、l或2;F1R8R7R3R9R10F^iR13獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、羥基、C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C2_C6烯基、CfC8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、酰基、氧代、羥基、羥基烷基、烷氧基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；R14和R15獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C2_C6烯基、C3_C8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)和?；?，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、烷氧基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和-OR16;R14和R15合起來可形成4元至12元單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或苯并稠環(huán)；R16獨(dú)立地選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C廠Ce烯基、CfCs環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、?；?、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基；條件是，當(dāng)R11和R12是雜芳基時(shí)，R11和R12不能是2-呋喃基。13.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中R11和R12中的至少一個(gè)不是氫。14.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述化合物是下式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(II)其中Y*和Z*獨(dú)立地是0、S(0)q、Se(0)q或N(R13*);各個(gè)q獨(dú)立地是0、l或2;Rl*、R2*、R3*、R4*、R5*和R6*獨(dú)立地選自由以下組成的組氧、鹵代、C「c6直鏈烷基、C「C6支鏈烷基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、芳基和_0R14*，其中全部可以可選擇地被羥基取代；R7*、R8*、R9*和R1Q*獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、鹵代、C「C6直鏈烷基、C「C6支鏈烷基和C3-C8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被羥基取代；R12*選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、羥基-Q-Ce直鏈烷基、多羥基直鏈烷基、羧基-Q-Ce直鏈烷基、羧基-c3-c6支鏈烷基、羧基-c2-c6烯基、羧基-c3-c8環(huán)烷基、(C(0)NHR13*)-C「C6直鏈烷基、(C(0)NHR13*)_C3_C6支鏈烷基、(C(0)NHR13*)_C2_C6烯基、(C(0)NHR，)-C3-C8環(huán)烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基和芳烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR^R^、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16*、-C(0)R16*、-C(0)-NH2、-C(0)_N(H)R14*、_C(0)_N(H)0R14*、-C(0)-NR14*R15*、-NR15*C(0)R14*、_NR15*C(0)NR14*R15*、-0C(0)NR14*R15*、_NR15*C(0)0R16*、-S(0)n-R16*、-S(0)2-NH2、-S(0)2_N(H)R14*和_S(0)2_NR14*R15*;各個(gè)n獨(dú)立地是0、l或2;R13*選自由以下組成的組氫、羥基、C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C2_C6烯基、C3_C8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、?；?、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；R14*和R15*獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C廠Ce烯基、C3_C8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)和酰基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、酰基、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和-OR16*;R14*和R，合起來可形成4元至12元單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或苯并稠環(huán)；R，獨(dú)立地選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C廠Ce烯基、CfC8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、?；?、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基。15.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述化合物是下式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>則其中Rl**、r2**、r3**、r4**、r5**和r6**獨(dú)立地選自由以下組成的組氧、鹵代、Cl-C4直鏈烷基、Q-Q支鏈烷基、C2_C6烯基、芳基和-OR14**;R12**選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、羥基-Q-Ce直鏈烷基、多羥基直鏈烷基、羧基-Q-Ce直鏈烷基、羧基-c3-c6支鏈烷基、羧基-c2-c6烯基、羧基-c3-c8環(huán)烷基、(C(0)NHR13**)-C「C6直鏈烷基、(C(0)NHR13**)-C3_C6支鏈烷基、(C(0)NHR13**)_C2_C6烯基、(C(0)NHR，"-C3-C8環(huán)烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基和芳烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NWR",氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16**、-C(0)R16**、-C(0)-NH2、-C(0)-N(H)R14**、_C(0)-N(H)0R14**、-C(O)-NR14**R15**、-NR15**C(0)R14**、-NR15**C(0)NR14**R15**、-0C(0)NR14**R15**、_NR15**C(0)0R16**、-S(O)n-R16**、-S(0)2-NH2、-S(0)2-N(H)R14**和_S(0)2-NR14**R15**;各個(gè)n獨(dú)立地是0、l或2;R13**選自由以下組成的組氫、羥基、C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C2_C6烯基、C3_C8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、?；?、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；R14**和R15**獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、CrC6直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C2-C6烯基、CfC8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)和?；?，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和-OR16;W和RlS**合起來可形成4元至12元單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或苯并稠環(huán)；R16**獨(dú)立地選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C2_C6烯基、C3_C8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、?；?、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基。16.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述化合物是下式IV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥(IV)其中R12a選自由以下組成的組羧基-Q-Ce直鏈烷基、羧基_C3-C6支鏈烷基、羧基_C2-C6烯基、羧基_C3-C8環(huán)烷基、(C(0)NHR13a)-C「Ce直鏈烷基、(C(0)NHR13a)_C3_C6支鏈烷基、(C(0)NHR^)-C廠Ce烯基、(C(0)NHR^)-CfC8環(huán)烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基和芳烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR^R^、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16a、-C(0)R16a、-C(0)-NH2、-C(0)-N(H)R14a、-C(O)-N(H)0R14a、-C(0)-NR14aR15a、-NR15aC(0)R14a、_NR15aC(0)NR14aR15a、-0C(0)NR14aR15a、_NR15aC(0)0R16a、-S(0)n-R16a、-S(0)2_NH2、-S(0)2_N(H)R14a和_S(0)2_NR14aR15a;或R12a選自由以下組成的組C「C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、羥基-Q-Ce直鏈烷基、羥基-c3-c6支鏈烷基、羥基-c2-c6烯基、羥基-c3-c8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR"aR^、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16a、-C(0)R16a、-C(0)-NH2、-C(0)-N(H)R14a、-C(O)-N(H)0R14a、-C(0)-NR14aR15a、-NR15aC(0)R14a、_NR15aC(0)NR14aR15a、-0C(0)NR14aR15a、_NR15aC(0)0R16a、-S(0)n-R16a、-S(0)2-NH2、-S(0)2_N(H)R14a和_S(0)2_NR14aR15a;各個(gè)n獨(dú)立地是0、l或2;R13a選自由以下組成的組氫、羥基、C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C2_C6烯基、C3_C8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、?；?、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；R14a和R15a獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C廠Ce烯基、C3_C8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)和?；渲腥靠梢钥蛇x擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和_0R16a;R14a和R15a合起來可形成4元至12元單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或苯并稠環(huán)；R16a選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C廠Ce烯基、CfCs環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、酰基、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基。17.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述化合物是以分離的對(duì)映體的形式。18.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中R^包括手性中心。19.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述化合物是以分離的非對(duì)映體的形式。20.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中R12a選自由以下組成的組羧基-Q-Ce直鏈烷基、羧基-(:3-(:6支鏈烷基、羧基-(:3-(:8環(huán)烷基、(C(0)NHR^)-C「C6直鏈烷基、(C(O)NHR^)-CfCe支鏈烷基、(C(0)NHR^)-CfC8環(huán)烷基、雜芳烷基和雜環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氨基、氨基烷基、-NR^R^、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16a、-C(0)R16a、-C(0)-NH2、-C(0)-N(H)R14a、_C(0)-N(H)OR14a、_C(0)_NR14aR15a和-NR15aC(0)R14a。21.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中R12a選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、羥基-Q-Ce直鏈烷基、羥基-c3-c6支鏈烷基、羥基-C2-C6烯基、羥基-C3-C8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氨基、氨基烷基、,114^153、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16a、-C(O)R16a、-C(0)-NH2、-C(0)-N(H)R14a、_C(0)_N(H)0R14a、_C(0)-NR14aR15a和_NR15aC(0)R14a。22.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中R12a選自由以下組成的組羧基-Q-Q直鏈烷基和羧基-CfCe支鏈烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、低級(jí)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基和氨基。23.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中R^選自由以下組成的組A-Ce直鏈烷基、C3_C6支鏈烷基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、羥基-Q-Ce直鏈烷基、羥基-c3-c6支鏈烷基、羥基-C廠Ce烯基、羥基-CfC8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、低級(jí)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基和烷氧羰基。24.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述化合物是以下化合物或其對(duì)映體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>25.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述化合物是以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>26.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述化合物是以下化合物或其對(duì)映體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>27.—種治療或預(yù)防炎性病狀的方法，其包括將可選擇地在藥學(xué)上可接受的載體中的下式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥和藥學(xué)上可接受的載體施用于處于炎性病狀風(fēng)險(xiǎn)中或患有炎性病狀的宿主<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Y和Z獨(dú)立地是0、S(0)q、Se(0)q或N(R13);各個(gè)q獨(dú)立地是0、l或2;R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、鹵代、C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、芳基和_0114，其中全部可以可選擇地被羥基取代；R7、R8、R9和R1Q獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、鹵代、C「C6直鏈烷基、C「C6支鏈烷基和C3-C8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被羥基取代；R11和R12獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、C「C6直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C2-C6烯基、CfC8環(huán)烷基和酰基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、羧基、烷氧基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR"R"、氧代、氰基、烷氧羰基、-ORW、-C(0)R16、-C(0)-NH2、-C(O)-N(H)R14、_C(0)_N(H)OR14、_C(0)_NR14R15、_NR15C(0)R14、_NR15C(0)NR14R15、-OC(0)NR14R15、-NR15C(0)0R16、-S(0)n-R16、-S(0)2-NH2、-S(0)2-N(H)R14和-S(0)2-NR14R15;或R"和R"獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、芳基、雜芳基和雜環(huán)，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、酰基、羥基、羥基烷基、烷氧基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR"R氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16、-C(O)R16、-C(0)-NH2、-C(O)-N(H)R14、-C(O)-N(H)OR14、-C(0)-NR14R15、-NR15C(0)R14、_NR15C(0)NR14R15、-OC(0)NR14R15、_NR15C(0)0R16、_S(0)n-R16、-S(0)2-NH2、-S(0)2-N(H)R14和_S(0)2_NR14R15;各個(gè)n獨(dú)立地是0、l或2;R13獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、羥基、C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C2_C6烯基、CfC8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、?；?、氧代、羥基、羥基烷基、烷氧基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；R14和R15獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C2_C6烯基、c3-c8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)和?；?，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、烷氧基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和-OR16;R14和R15合起來可形成4元至12元單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或苯并稠環(huán)；R16獨(dú)立地選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C廠Ce烯基、CfCs環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、?；⒀醮?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基；條件是，當(dāng)R11和R12是雜芳基時(shí)，R11和R12不能是2-呋喃基。28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中R11和R12中的至少一個(gè)不是氫。29.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述化合物是下式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥(II)其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>Y*和Z*獨(dú)立地是0、S(0)q、Se(0)q或N(R13*);各個(gè)q獨(dú)立地是0、l或2;Rl*、R2*、R3*、R4*、R5*和R6*獨(dú)立地選自由以下組成的組氧、鹵代、C「c6直鏈烷基、C「C6支鏈烷基、C2_C6烯基、C3_C8環(huán)烷基、芳基和_0R14*，其中全部可以可選擇地被羥基取代；R7*、R8*、R9*和R1Q*獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、鹵代、C「C6直鏈烷基、C「C6支鏈烷基和C3-C8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被羥基取代；R12*選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、羥基-Q-Ce直鏈烷基、多羥基直鏈烷基、羧基-Q-Ce直鏈烷基、羧基-c3-c6支鏈烷基、羧基-c2-c6烯基、羧基-c3-c8環(huán)烷基、(C(0)NHR13*)-C「C6直鏈烷基、(C(0)NHR13*)_C3_C6支鏈烷基、(C(0)NHR13*)_C2_C6烯基、(C(0)NHR，)-C3-C8環(huán)烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基和芳烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR^R^、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16*、-C(0)R16*、-C(0)-NH2、-C(0)_N(H)R14*、_C(0)_N(H)0R14*、-C(0)-NR14*R15*、-NR15*C(0)R14*、_NR15*C(0)NR14*R15*、-OC(0)NR14*R15*、_NR15*C(0)0R16*、-S(0)n-R16*、-S(0)2-NH2、-S(0)2_N(H)R14*和_S(0)2_NR14*R15*;各個(gè)n獨(dú)立地是0、l或2;R13*選自由以下組成的組氫、羥基、C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C2_C6烯基、C3_C8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、?；?、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；R14*和R15*獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C廠Ce烯基、C3_C8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)和?；渲腥靠梢钥蛇x擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和-OR16*;R14*和R，合起來可形成4元至12元單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或苯并稠環(huán)；R，獨(dú)立地選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C廠Ce烯基、CfC8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、?；?、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基。30.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述化合物是下式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥(III)其中Rl**、r2**、r3**、r4**、r5**和r6**獨(dú)立地選自由以下組成的組氧、鹵代、Cl-C4直鏈烷基、Q-Q支鏈烷基、C2_C6烯基、芳基和-OR14**;R12**選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、羥基-Q-Ce直鏈烷基、多羥基直鏈烷基、羧基-Q-Ce直鏈烷基、羧基-c3-c6支鏈烷基、羧基-c2-c6烯基、羧基-c3-c8環(huán)烷基、(C(0)NHR13**)-C「C6直鏈烷基、(C(0)NHR13**)-C3_C6支鏈烷基、(C(0)NHR13**)_C2_C6烯基、(C(0)NHR，"-C3-C8環(huán)烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基和芳烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NWR",氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16**、-C(0)R16**、-C(0)-NH2、-C(0)-N(H)R14**、_C(0)-N(H)0R14**、-C(O)-NR14**R15**、-NR15**C(0)R14**、-NR15**C(0)NR14**R15**、-0C(0)NR14**R15**、_NR15**C(0)0R16**、-S(O)n-R16**、-S(0)2-NH2、-S(0)2-N(H)R14**和_S(0)2-NR14**R15**;各個(gè)n獨(dú)立地是0、l或2;R13**選自由以下組成的組氫、羥基、C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C2_C6烯基、C3_C8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、酰基、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；R14**和R15**獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、CrC6直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C2-C6烯基、CfC8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)和?；渲腥靠梢钥蛇x擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和-OR16;W和RlS**合起來可形成4元至12元單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或苯并稠環(huán)；R16**獨(dú)立地選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C2_C6烯基、C3_C8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、酰基、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基。31.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述化合物是下式IV化合物或其藥學(xué)上可接受的(IV)其中R12a選自由以下組成的組羧基-Q-Ce直鏈烷基、羧基_C3-C6支鏈烷基、羧基_C2-C6烯基、羧基_C3-C8環(huán)烷基、(C(0)NHR13a)-Q-Ce直鏈烷基、(C(0)NHR13a)_C3_C6支鏈烷基、(C(0)NHR^)-C廠Ce烯基、(C(0)NHR^)-CfC8環(huán)烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基和芳烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR^R^、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16a、-C(0)R16a、-C(0)-NH2、-C(0)-N(H)R14a、-C(O)-N(H)0R14a、-C(0)-NR14aR15a、-NR15aC(0)R14a、_NR15aC(0)NR14aR15a、-OC(0)NR14aR15a、_NR15aC(0)0R16a、-S(0)n-R16a、-S(0)2_NH2、-S(0)2_N(H)R14a和_S(0)2_NR14aR15a;或R12a選自由以下組成的組C「C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、羥基-Q-Ce直鏈烷基、羥基-c3-c6支鏈烷基、羥基-c2-c6烯基、羥基-c3-c8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；⒘u基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR"aR^、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16a、-C(0)R16a、-C(0)-NH2、-C(0)-N(H)R14a、-C(O)-N(H)0R14a、-C(0)-NR14aR15a、-NR15aC(0)R14a、_NR15aC(0)NR14aR15a、-OC(0)NR14aR15a、_NR15aC(0)0R16a、-S(0)n-R16a、-S(0)2-NH2、-S(0)2_N(H)R14a和_S(0)2_NR14aR15a;各個(gè)n獨(dú)立地是0、l或2;R13a選自由以下組成的組氫、羥基、C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C2_C6烯基、C3_C8環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、酰基、氧代、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；R14a和R15a獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C廠Ce烯基、C3_C8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)和酰基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、烷基、低級(jí)烷基、烯基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和_0R16a;R14a和R15a合起來可形成4元至12元單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或苯并稠環(huán)；R16a選自由以下組成的組C「Ce直鏈烷基、C「Ce支鏈烷基、C廠Ce烯基、CfCs環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基和芳基，其中全部可以被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、烷基、低級(jí)烷基、?；⒀醮?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基。32.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述化合物是以分離的對(duì)映體的形式。33.如權(quán)利要求27所述的方法，其中R^選自由以下組成的組羧基-C「Ce直鏈烷基、羧基_C3-C6支鏈烷基、羧基_C3-C8環(huán)烷基、(C(0)NHR13a)-C「C6直鏈烷基、(C(0)NHR^)-CfCe支鏈烷基、(C(0)NHR^)-CfC8環(huán)烷基、雜芳烷基和雜環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代鹵代、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、酰基、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氨基、氨基烷基、-NR^R^、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、_0R16a、-C(0)R16a、-C(0)-NH2、-C(0)-N(H)R14a、_C(0)-N(H)OR14a、_C(0)_NR14aR15a和-NR15aC(0)R14a。34.如權(quán)利要求27所述的方法，其中R12a選自由以下組成的組Q-Ce直鏈烷基、C3_C6支鏈烷基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、羥基-Q-Ce直鏈烷基、羥基_C3-C6支鏈烷基、羥基-c2-c6烯基、羥基_C3-C8環(huán)烷基，其中全部可以可選擇地被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代卣代、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、?；?、羥基、羥基烷基、雜環(huán)、雜芳基、氨基、氨基烷基、-NR^R^、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、-OR^、-C(0)R16a、-C(0)-NH2、-C(0)-N(H)R14a、_C(0)_N(H)0R14a、_C(0)-NR14aR15a和_NR15aC(0)R14a。35.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述化合物是以下化合物或其對(duì)映體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>36.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述化合物是以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>37.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述化合物是以下化合物或其對(duì)映體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥38.如權(quán)利要求27所述的方法，其中炎性病癥是呼吸障礙。39.如權(quán)利要求27所述的方法，其中炎性病癥是哮喘或C0PD。全文摘要提供的是治療或預(yù)防炎性病狀尤其是哮喘的化合物、藥物組合物和方法。所述化合物具有通式I或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物，其中Y、Z和R1-R12如本文所定義。文檔編號(hào)A61K31/35GK101795677SQ200880023843公開日2010年8月4日申請(qǐng)日期2008年5月9日優(yōu)先權(quán)日2007年5月9日發(fā)明者C·Q·蒙,J·A·西科爾斯基,L·倪,M·D·魏因加滕,R·吳,Z·葉申請(qǐng)人:沙路特里亞制藥有限責(zé)任公司