專利名稱：抑制細(xì)菌毒力的方法及其相關(guān)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及細(xì)菌學(xué)和感染性疾病領(lǐng)域。更具體而言，本發(fā)明涉及某些細(xì)菌 信號傳導(dǎo)機(jī)制的抑制劑和利用這些抑制劑治療細(xì)菌感染治療。2.相關(guān)技術(shù)的描述細(xì)菌感染的治療通常包括施用一種或多種抗生素。這些藥劑雖然起初通常有效， 但是可導(dǎo)致細(xì)菌對一種或多種類型的抗生素產(chǎn)生耐藥性。實(shí)際上，多重耐藥性細(xì)菌感染是 全世界的重要健康問題。因此，需要有效消除細(xì)菌感染而不引起細(xì)菌耐藥性的治療方法。群體感應(yīng)(Quorum sensing, QS)是使得細(xì)菌能夠?qū)ΨQ為自體誘導(dǎo)物 (autoinducer,AI)的激素樣分子產(chǎn)生響應(yīng)的一種機(jī)制，其負(fù)責(zé)控制數(shù)種細(xì)菌病原體中的多 種毒力基因。因?yàn)镼S不直接涉及諸如細(xì)菌生長的必需過程，所以，抑制QS不應(yīng)當(dāng)產(chǎn)生對耐 藥性形成的選擇性壓力(Rasmussen和Givskov，2006)。本發(fā)明人之前報(bào)道了腸出血性大腸桿菌(E.coli)0157:H7 (EHEC)中的信號傳導(dǎo) 級聯(lián)通過利用自體誘導(dǎo)物-3 (AI-3)的信號傳導(dǎo)與QS相關(guān)(Clarke等，2006)。AI-3/腎上腺 素(印i)/去甲腎上腺素(NE)跨界信號傳導(dǎo)級聯(lián)活化鞭毛調(diào)節(jié)子(細(xì)菌穿過粘膜層并到達(dá) 上皮屏障所需的)、LEE基因(編碼特異性分泌途徑，細(xì)菌通過該途徑將毒素分泌給哺乳動 物細(xì)胞，所述毒素在腹瀉中達(dá)到頂峰)和志賀毒素基因(引起溶血性尿毒癥綜合征(HUS)) 在 EHEC 中的表達(dá)(Sperandio 等，2003 ；Clarke 等，2006 ；Walters 等，2006)。AI-3 和腎上腺 素/NE是激動性信號，對這兩種信號的響應(yīng)可被腎上腺素能拮抗劑例如酚妥拉明或普萘洛 爾所阻斷(Sperandio 等，2003 ；· Clarke 等，2006 ；Walters 等，2006 ；Walter 和 Sperandio， 2006)。這些信號被EHEC的膜中的感受器激酶所感受，其通過活化鞭毛調(diào)節(jié)子、LEE基因和 志賀毒素基因之表達(dá)的復(fù)雜的調(diào)節(jié)級聯(lián)來傳遞這種信息。QseC(群體感應(yīng)大腸桿菌調(diào)節(jié)子 C)是這些感受器激酶之一。QseC特異性地感受AI-3/腎上腺素和NE以放大其磷酸化狀態(tài) 以及QseC直接結(jié)合NE (Clarke等，2006)。這些信號的QseC識別可被α -腎上腺素能拮抗 劑酚妥拉明阻斷(Clarke等，2006)。QseC調(diào)節(jié)子非常復(fù)雜并且固有性地參與所有已知的以 及可能的數(shù)種未知的EHEC毒力基因的調(diào)節(jié)。操縱QseC和/或AI-3/印i/NE信號傳導(dǎo)級聯(lián)可提供控制細(xì)菌毒力的方法，從而控 制細(xì)菌感染。這種方法可使得細(xì)菌對傳統(tǒng)抗生素產(chǎn)生耐藥性的可能性降至最低。因此，調(diào) 節(jié)這些系統(tǒng)的藥劑值得研究。發(fā)明概述本發(fā)明是基于某些化合物通過干擾細(xì)菌宿主之間交流來抑制細(xì)菌毒力這一發(fā)現(xiàn)
15之上的。一般而言，這些化合物不殺死細(xì)菌或者抑制細(xì)菌生長，而是干擾細(xì)菌識別信號以活 化其毒力基因的能力。這是抗細(xì)菌感染的新策略，而不是“攻擊”細(xì)菌細(xì)胞，這些化合物“擾 亂”交流以使得細(xì)胞“無法識別”宿主。因?yàn)樵摬呗员旧聿⒉幌窭脗鹘y(tǒng)的抗生素那樣攻擊 細(xì)菌，所以細(xì)菌針對該類型的治療形成耐藥性機(jī)制的進(jìn)化壓力低。該方法具有廣泛的適用 性，因?yàn)槠洳粌H可用于某些哺乳動物的細(xì)菌病原體，而且還可用于某些植物的細(xì)菌病原體， 例如歐文氏菌(Erwinia)和雷爾氏菌(Ralstonia)。實(shí)際上，本發(fā)明的化合物可用于醫(yī)療 (例如感染治療)、農(nóng)業(yè)(例如植物疾病根除)或環(huán)境(例如消除環(huán)境破壞性物種)目的中 的任意一種或多種。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以是將導(dǎo)致發(fā)病或毒力的群體感 應(yīng)的抑制劑。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物抑制毒力。在某些實(shí)施方案中， 本發(fā)明的化合物可以是AI-3/腎上腺素/NE信號傳導(dǎo)的抑制劑，諸如在EHEC、沙門氏菌 (Salmonella)和土拉弗朗西斯菌(F. tularensis)致病機(jī)制中。例如，在某些實(shí)施方案中， 本發(fā)明的化合物抑制志賀毒素的產(chǎn)生。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物抑制作為組氨 酸感受器激酶的QseC(群體感應(yīng)大腸桿菌調(diào)節(jié)子C)。本發(fā)明的化合物還可用于治療植物中 的感染。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物抑制毒力，但不殺死細(xì)菌(即它們不是殺菌性 的)，它們也不是抑菌性的。本文中還描述了本發(fā)明的其它方法。本文中描述了可用在本發(fā)明任意方法中的本發(fā)明化合物。在某些實(shí)施方案中，本 發(fā)明的非限定性化合物是落在下表中所示種類中的化合物之一表1 本發(fā)明的非限定性化合物
1權(quán)利要求
一種治療或預(yù)防對象中細(xì)菌感染的方法，包括向所述對象施用有效量的式(V)化合物其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為或其中虛線表示單鍵或雙鍵；A、B、D、E、F、G、J、K、L、M、P和Q各自獨(dú)立地為碳或氮；R8 R16各自獨(dú)立地為H、烷基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基銨、烷氧基、鹵素、羥基、巰基、 NO2、 CO2H、 C(O)CH3、 OCH3、 OCF3、 CF3或 NH2，或者其中兩個(gè)相鄰的R基團(tuán)一起形成1，3 二氧戊環(huán)基；m為1或2；以及n為0 3；R1 R5各自獨(dú)立地為H或烷基；或者R5和Rb與和它們相連的氮一起形成下述基團(tuán)之一或其中X1為氧或烷基氨基。FPA00001155519100011.tif,FPA00001155519100012.tif,FPA00001155519100013.tif,FPA00001155519100021.tif,FPA00001155519100022.tif
2.權(quán)利要求1的方法，其中R8-R16各自獨(dú)立地為H、未取代的烷基、未取代的烷基氨基、 未取代的二烷基氨基、未取代的三烷基銨或未取代的烷氧基。
3.權(quán)利要求1的方法，其中R8-R16各自獨(dú)立地為H、取代的烷基、取代的烷基氨基、取代 的二烷基氨基或取代的烷氧基。
4.權(quán)利要求3的方法，其中取代的烷基、取代的烷基氨基、取代的二烷基氨基或取代的 烷氧基中的每個(gè)取代基獨(dú)立地為_CH3、鹵素、羥基、巰基、-NO2, -CO2H, -SO2NH-芳基、-C(O) CH3> -OCH3> -OCF3> -CF3> -NH2 或嗎啉基。
5.權(quán)利要求1的方法，其中R8-R16各自獨(dú)立地為低級烷基、低級烷基氨基、低級二烷基 氨基、低級三烷基銨或低級烷氧基。
6.權(quán)利要求1的方法，其中R5為低級烷基或未取代的烷基。
7.權(quán)利要求1的方法，其中R1-R4各自獨(dú)立地為H或低級烷基。
8.權(quán)利要求1的方法，其中X1為取代的低級烷基氨基。
9.權(quán)利要求1的方法，其中式(V)化合物被進(jìn)一步定義為下述化合物中的任意一個(gè)或 多個(gè)
10. 一種治療或預(yù)防對象中細(xì)菌感染的方法，包括向所述對象施用有效量的式(VI)化 合物
11.權(quán)利要求10的方法，其中R8-R12各自獨(dú)立地為H、未取代的烷基或未取代的烷氧基。
12.權(quán)利要求10的方法，其中R8-R12各自獨(dú)立地為H、取代的烷基或取代的烷氧基。
13.權(quán)利要求12的方法，其中取代的烷基或取代的烷氧基中的每個(gè)取代基獨(dú)立地 為-CH3、鹵素、羥基、巰基、-NO2, -CO2H, -C(O) CH3> -OCH3> -CF3> -NH2 或嗎啉基。
14.權(quán)利要求10的方法，其中R8-R12各自獨(dú)立地為H、低級烷基或低級烷氧基。
15.權(quán)利要求10的方法，其中&和R13各自獨(dú)立地為未取代的低級烷基。
16.權(quán)利要求10的方法，其中R3-R6各自獨(dú)立地為H或低級烷基。
17.權(quán)利要求10的方法，其中式(VI)化合物被進(jìn)一步定義為下述化合物中的任意一個(gè) 或多
18. 一種治療或預(yù)防對象中細(xì)菌感染的方法，包括向所述對象施用有效量的式(VII) 化合物
19.權(quán)利要求18的方法，其中R1-R5各自獨(dú)立地為H、未取代的烷基或未取代的烷氧基。
20.權(quán)利要求18的方法，其中R1-R5各自獨(dú)立地為H、取代的烷基或取代的烷氧基。
21.權(quán)利要求20的方法，其中取代的烷基或取代的烷氧基中的每個(gè)取代基獨(dú)立地 為-CH3、鹵素、羥基、巰基、-NO2, -CO2H, -C(O) CH3> -OCH3> -CF3> -NH2 或嗎啉基。
22.權(quán)利要求18的方法，其中R1-R5各自獨(dú)立地為H、低級烷基或低級烷氧基；_013、鹵 素、羥基、巰基、-NO2, -CO2H, -C (0) CH3> -OCH3> -CF3 或 _NH2。
23.權(quán)利要求18的方法，其中R7為H或未取代的低級烷基。
24.權(quán)利要求18的方法，其中式(VII)化合物被進(jìn)一步定義為下述化合物中的任意一 個(gè)或多個(gè)7
25. 一種治療或預(yù)防對象中細(xì)菌感染的方法，包括向所述對象施用有效量的式(VIII) 化合物其中
26.權(quán)利要求25的方法，其中R5-R9各自獨(dú)立地為H、未取代的烷基或未取代的烷氧基。
27.權(quán)利要求25的方法，其中R5-R9各自獨(dú)立地為H、取代的烷基或取代的烷氧基。
28.權(quán)利要求27的方法，其中取代的烷基或取代的烷氧基中的取代基選自鹵素、取代 的烷基、_CH3、羥基、巰基、-NO2, -CO2H, -C (0) CH3> -OCH3> -CF3 以及 _NH2。
29.權(quán)利要求25的方法，其中R5-R9各自獨(dú)立地為低級烷基或低級烷氧基。
30.權(quán)利要求25的方法，其中R1-R4各自獨(dú)立地為H或低級烷基。
31.權(quán)利要求25的方法，其中式(VIII)化合物選自下述化合物中的任意一個(gè)或多個(gè)
32. —種治療或預(yù)防對象中細(xì)菌感染的方法，包括向所述對象施用有效量的式(IX)化合物其中
33.權(quán)利要求32的方法，其中-SO2NH-烷基的烷基為取代的烷基。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述取代烷基中的取代基為-0H。
35.權(quán)利要求32的方法，其中R3的二烷基氨基中的每個(gè)烷基基團(tuán)獨(dú)立地為未取代的低級烷基。
36.權(quán)利要求32的方法，其中式(IX)化合物被進(jìn)一步定義為下述化合物中的任意一個(gè) 或多個(gè)
37. 化合物NH HO-種治療或預(yù)防對象中細(xì)菌感染的方法，包括向所述對象施用有效量的式(III)
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述烷基為未取代的烷基。
39.權(quán)利要求37的方法，其中所述烷基為取代的烷基。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述取代烷基中的取代基為羥基。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述取代的烷基為取代的低級烷基，其中所述取代基為羥基。
42.權(quán)利要求37的方法，其中Q、R、C、D、T和U的烷基各自獨(dú)立地為未取代的低級烷基。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述聚合物尾包含
44.權(quán)利要求42的方法，其中所述接頭-聚合物骨架或聚合物骨架包含
45.權(quán)利要求44的方法，其中a b為約1 2，c d為約9 1。
46.一種治療或預(yù)防對象中細(xì)菌感染的方法，包括向所述對象施用有效量的式(IV)化 合物
47.權(quán)利要求46的方法，其中X1為S。
48.一種治療或預(yù)防對象中細(xì)菌感染的方法，包括向所述對象施用有效量的式(III)、 (IV )、( V )、( VI)、( ΥΠ )、( VDI)或(IX )的化合物，其中所述對象是動物或植物。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述細(xì)菌感染由哺乳動物細(xì)菌病原體或植物細(xì)菌病原體 引起。
50.權(quán)利要求48的方法，其中所述細(xì)菌感染由下述生物中的至少一種引起胸膜肺 炎方文線桿菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)、洋蔥伯克霍爾德菌(Burkholderia cepacia)、紫色色桿菌(Chromobacter violaceum)、伯氏考克斯體(Coxiella burnetti)、 大腸桿菌(E. coli)、胡蘿卜軟腐歐文氏菌(Erwinia carotovora)、土拉弗朗西斯菌 (Francisella Tularensis) > Ml^Bf ifilffS' (Haemophilus influenzae) >菌(Pasteurellamultocida)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、螢光假單胞菌 (Pseudomonas fluorescens)、爺禾斗羅爾斯通氏菌(Ralstoniasolanacearum)、福氏志賀菌 (Shigella flexneri)、傷寒沙門氏菌(Salmonella typhi)、鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)、霍舌匕弧菌(Vibrio cholerae)、畐Ij溶血弧菌(Vibrio parahaemoliticus)、 創(chuàng)傷弧菌(Vibrio vulnificus)、鼠疫耶爾森菌(Yersina pestis)或假結(jié)核耶爾森菌 (Yersinia pseudotuberculosis)。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所述大腸桿菌生物是致病性大腸桿菌。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述大腸桿菌生物是腸出血性大腸桿菌。
53.權(quán)利要求51的方法，其中所述大腸桿菌生物是尿道致病性大腸桿菌。
54.權(quán)利要求48的方法，其中所述細(xì)菌感染由下述生物中的至少一種引起腸產(chǎn) 毒性大腸桿菌、腸致病性大腸桿菌、腸聚集性大腸桿菌、腸侵襲性大腸桿菌、彌散粘附性 大腸桿菌、大腸桿菌K1、不動桿菌(Acinetobacter)、副百日咳博德特菌(Bordetella parapertussis)、月中塊伯克霍德菌(Burkolderia phymatum)、梓樣酸桿菌(Citrobacter)、 I^tflii (Enterobacter)、月市I胃IH白胃(Klebsiella pseumonia)、嗜月市(Legionella pneumophila)、富氧羅爾其jf通氏菌(Ralstona euthropha)、小腸結(jié)腸炎耳口爾森菌(Yersinia enterocolitica)或莫拉萊耳口爾森菌(Yersiniamollareti)。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述不動桿菌生物是鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumannii)0
56.權(quán)利要求48的方法，其中所述細(xì)菌感染是由多重耐藥性細(xì)菌引起的。
57.權(quán)利要求48 的方法，其中式(III)、( IV )、( V )、( VI)、( ΥΠ )、( VDI)或(IX )的 化合物包含在可藥用組合物中。
58.權(quán)利要求57的方法，其中所述組合物是可吸收的。
59.權(quán)利要求57的方法，其中所述組合物是不可吸收的。
60.權(quán)利要求57的方法，其中所述可藥用組合物包含腸溶包衣。
61.權(quán)利要求48的方法，其中通過口服、吸入、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、直腸、口含、經(jīng)皮、 陰道施用或者以滴眼劑或滴耳劑施用式(III)、( IV )、( V )、( VI)、( ΥΠ )、( VDI)或(IX ) 的化合物。
62.權(quán)利要求61的方法，其中以約0.1至約50mg/kg體重的量施用式(III)、( IV )、 (乂)、(/1)、(￥11)、(通)或(0()的化合物。
63.權(quán)利要求62的方法，其中以約10至約30mg/kg體重的量施用式(III)、(IV )、 (乂)、(/1)、(￥11)、(通)或(0()的化合物。
64.一種治療或預(yù)防對象中細(xì)菌感染的方法，包括向所述對象施用有效量的式(III)、 (IV)、( V )、(VI)、(Vn)、(VDI)或(IX)的化合物，其中所述細(xì)菌感染是由具有QseC激 酶或QseC激酶同源物的細(xì)菌引起的。
65.一種治療或預(yù)防對象中溶血性尿毒癥綜合征的方法，包括向所述對象施用有效量 的式(III)、( IV )、( V )、( VI)、( ΥΠ )、( VDI)或(IX )的化合物。
66.一種治療或預(yù)防對象中細(xì)菌感染的方法，包括向所述對象施用有效量的式(III)、 (IV )、( V )、( VI)、( Vn )、( VDI)或(IX )的化合物，其中所述化合物最小程度地影響腎 上腺素能受體活性。
67.下式化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及治療細(xì)菌感染的化合物和方法。由于其作用機(jī)制不涉及殺菌或抑制其生長，所以這些化合物誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的可能性降至最低。通過抑制細(xì)菌毒力，本發(fā)明提供了一種治療細(xì)菌感染的新方法。
文檔編號A61K31/4406GK101977597SQ200880120028
公開日2011年2月16日 申請日期2008年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月19日
發(fā)明者唐納德·R·斯圖爾特, 瓦內(nèi)薩·斯佩蘭迪奧, 約翰·R·法爾克 申請人:德克薩斯大學(xué)系統(tǒng)董事會;Omm科技公司