專利名稱：雙芳基脲類(lèi)衍生物及其用于制備抗腫瘤藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及雙芳基脲類(lèi)衍生物及其用于制備抗腫 瘤藥物的用途，還涉及以該衍生物為活性成分的藥物組合物，以及其在制 備受體蛋白酪氨酸激酶抑制劑，以及用于治療和/或預(yù)防各種癌癥和增生性 疾病的藥物中的用途。
癌癥泛指所有的惡性腫瘤，是嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命的常見(jiàn)病和多發(fā)病。
據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全世界每年新增惡性腫瘤患者約900萬(wàn)例。到2015年，全球 每年新發(fā)現(xiàn)惡性病例將達(dá)到1500萬(wàn)例，屆時(shí)癌癥將成為人類(lèi)健康的第一大 殺手。
隨著對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制研究的深入，發(fā)現(xiàn)實(shí)體瘤的信號(hào)傳導(dǎo)是一個(gè)復(fù)雜 的、多因素的蛋白網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，抑制單一信號(hào)傳導(dǎo)往往不足以遏制腫瘤的發(fā) 展。目前為止人們己經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多抗腫瘤靶點(diǎn)，如以腫瘤的新血管生成、 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、氨肽酶N(APN)、組蛋白去乙酰化酶(HDACs)、熱休克蛋白 90(HSP90)、內(nèi)皮素(ET)受體、環(huán)氧化酶-2(COX-2)等為靶點(diǎn)。其中蛋白酪 氨酸激酶(Protein tyrosine kinase, PTKs)是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵蛋白質(zhì)， 己成為一種新的很有前景的抗腫瘤新靶點(diǎn)，是目前抗癌新藥開(kāi)發(fā)的主要靶
標(biāo)之一。目前已有io余種ptks抑制劑和抗體進(jìn)入i m期臨床階段，更
有幾種己經(jīng)上市，并取得了令人鼓舞的治療效果。它們對(duì)各種實(shí)質(zhì)性腫瘤， 如非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、頭頸部鱗癌、結(jié)腸癌、胃腸道間質(zhì)癌、 口腔癌以及白血病等癌癥都有不同程度的療效。
索拉非尼(Somfenib)為雙芳基脲類(lèi)化合物，是由德國(guó)拜耳公司和 ONYX公司共同研制的口服多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，2005年12月20日在美國(guó) 上市，被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌，并于2006年11月29日在中 國(guó)上市。索拉非尼具有雙重的抗腫瘤作用， 一方面通阻斷RAF/MEK/ERK 信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng)；另一方面通過(guò)抑制表皮生長(zhǎng)因子(VEGF) 和血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑 制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。
本發(fā)明人合成了一系列的雙芳基脲類(lèi)衍生物，經(jīng)體外抗腫瘤活性篩選， 表明具有較好的抗腫瘤活性。
本發(fā)明涉及定義如下的通式I的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，<formula>formula see original document page 6</formula>
An為苯基、萘基或5-10元雜芳基，所述雜芳基含有1-3個(gè)選自O(shè)、 N 和S的雜原子，且An任選l-3個(gè)Ri取代；
背景駄
發(fā)明內(nèi)容Ar2為選自呋喃，吡咯，吡啶并嘧啶或吡啶并噁唑的雜芳基，所述雜芳 基任選1-3個(gè)R2取代； n為0-4之間的整數(shù)； X為O， N或S原子；
R,為氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、羧基、硝基、氰基、(CVC4) 烷基、(C,-CO垸氧基、N-(CrC4)烷基氨基、N，N-二(CrC4)烷基氨基、(d-CO 烷基硫基、(d-C4)烷基亞磺?；?、(d-C4)烷基磺?；?、(d-CO烷氧基甲基、 (C廣CO垸氧基乙基、(C廣C4)垸基?；-(C廣C4)烷基氨基甲?；，N-二 (CrC4)烷基氨基甲?；-(d-C4)烷基氨基磺?；?、N，N-二(C-CO烷基氨 基磺?；?、(CrC3)亞垸基二氧基；
R2為氫、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羥基、氰基、(C廣CO 烷基、(CrC4)垸氧基、N-(CrCO垸基氨基、N，N-二(d-C4)垸基氨基、(CrC4) 烷基硫基、(d-C4)烷氧基甲基、(d-C4)垸氧基乙基、(C-C4)烷基酰基。
本發(fā)明優(yōu)選涉及定義如下的通式I的衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中，
八An為苯基或5-10元雜芳基，所述雜芳基含有1-3個(gè)選自0、 N和S的 雜原子，且An任選l-3個(gè)R^取代；
Af2為吡啶并嘧啶，所述吡啶并嘧啶基任選1-3個(gè)R2取代；
n為0-4之間的整數(shù)；
X為O， N或S原子；
R,為氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、氰基、(C廣CO 烷基、(CrCO烷氧基、N-(Q-CO垸基氨基、N,N-二(d-C4)烷基氨基、(Q-C4)
垸基硫基、(d-C4)烷氧基甲基、(d-C4)烷氧基乙基、(d-C4)烷基?；?、
N-(d-C4)烷基氨基甲?；?、N,N-二(C廣C4)烷基氨基甲?；?、(d-C3)亞垸基 二氧基；
R2為氫、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、(d-C4)垸基、(d-Q) 烷氧基、N-(d-CO烷基氨基、N，N-二(CrC4)垸基氨基、(Q-C4)垸基硫基、 (C廣C4)垸氧基甲基、(d-CO烷氧基乙基、(C廣C4)烷基?；?br> 本發(fā)明優(yōu)選還涉及定義如下的通式I的衍生物，或其藥學(xué)上可接受的 鹽，其中，
Ar,為苯基，且An任選l-3個(gè)Ri取代；
Ar2為吡啶并嘧啶基，所述吡啶并嘧啶基任選1-3個(gè)R2取代；
n為1或2;
X為O或N原子；
R,為氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、氰基、(CrC4) 烷基、(CrCO垸氧基、N-(d-C4)垸基氨基、N，N-二(CrCO烷基氨基、(C-C4) 烷基硫基、(C廣C4)烷氧基甲基、(d-Q)烷氧基乙基、(d-C4)垸基?；?N-(d-C4)垸基氨基甲?；?、N,N-二(d-C4)垸基氨基甲酰基、(d-C3)亞烷基
二氧基；
R2為氫、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、(C廣C4)烷基、(d-C4)
7垸氧基、N-(d-C4)烷基氨基、N，N-二(d-C4)垸基氨基、(d-C4)烷基硫基、 (C,-C4)烷氧基甲基、(C廣C4)垸氧基乙基、(d-CO烷基酰基。
本發(fā)明特別優(yōu)選涉及定義如下的通式I的衍生物，或其藥學(xué)上可接受 的鹽，其中，
An為苯基，且An任選l-3個(gè)Ri取代；
Ar2為4-氧代-卩比啶并[l，2-a]嘧啶-2-基，且Ar2任選1-3個(gè)R2取代； n為1或2;
X為O或N原子；
R！為氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、氰基、(d-C4) 烷基、(d-CO烷氧基、N-(d-C4)烷基氨基、N,N-二(d-C4)烷基氨基、(CrC4) 烷基硫基、(C廣Q)垸氧基甲基、(C廣C4)垸氧基乙基、(C,-C4)烷基酰基、 N-(d-C4)烷基氨基甲?；?、N，N-二(d-C4)烷基氨基甲?；?、(C廣C3)亞烷基 二氧基；
R2為氫、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、(C廣CO烷基、(d-C4) 垸氧基、N-(CrC4)垸基氨基、N，N-二(d-C4)烷基氨基、(C廣C4)烷基硫基、 (C廣Q)烷氧基甲基、(C廣C4)烷氧基乙基、(C廣C4)垸基酰基。 本發(fā)明特別優(yōu)選涉及定義如下的通式I的衍生物，其中，
Ar,為苯基，且An任選l-3個(gè)&取代；
Ar2為4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基，或者為8-甲基-4-氧代-4//-吡 啶并[l，2-a]嘧啶-2-基； n為1或2;
X為O或N原子；
R!為氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、氰基、(CVC4) 烷基、(Q-C4)垸氧基、N-(d-C4)烷基氨基、N，N-二(d-CO烷基氨基、(C廣C0
烷基硫基、(C廣C4)烷氧基甲基、(C廣C4)烷氧基乙基、(C廣C4)垸基?；?、
N-(C廣C4)烷基氨基甲?；，N-二(C廣C4)垸基氨基甲?；?、(C廣C3)亞垸基
二氧基。
本i明特別優(yōu)選涉及定義如下的通式I的衍生物，其中，
An為苯基，且An任選i-3個(gè)R,取代；
Ar2為4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基，或者為8-甲基-4-氧代-4//-吡 啶并[l，2-a]嘧啶-2-基；
R!為氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、(d-C4)垸基、(C廣C4)烷氧基；
n為1或2;
X為O或N原子。
本發(fā)明非常特別優(yōu)選下列通式I的衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3，4-二
氟苯基)脲；
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3，4-二氟苯 基)脲；
1-[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1,2-&]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2，6-二氯苯基)脲；
l-[4-[(4-氧代-4/7-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2,6-二氯苯
l'-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-三氟甲基 -4-氯苯基)脲；
l-[4-[(8-甲基斗氧代-477-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-三 氟甲基-4-氯苯基)脲；
l-[4-[(8-甲基斗氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-甲 基-6-氯苯基)脲；
l國(guó)[4-[(4-氧代-4iZ-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-甲基-6-氯
苯基)脲；
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/7-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-氟
苯基)脲；
l-[斗-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-氟苯基)
脲；
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/7-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-氟
苯基)脲；
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-氟苯基)
脲；
1_[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1，2-3]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-氟
苯基)脲；
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-氟苯基)
脲；
l國(guó)[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-三氟甲氧
基苯基)脲；
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-三 氟甲氧基苯基)脲；
l-[4-[(4-氧代國(guó)4/7國(guó)吡啶并[l，2國(guó)a]嘧啶誦2-基)甲氧基]苯基]國(guó)3誦[3,5-二(三氟 甲基)苯基]脲甲磺酸鹽；
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-氟 苯基)脲甲磺酸鹽；
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-三氟甲基 苯基)脲甲磺酸鹽；
1-[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1,2-司嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3，5-二氟苯基)脲甲磺酸鹽；
1_[4_[(8_甲基_4-氧代-4//-吡啶并[1,2-3]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-二
氟甲基苯基)脲甲磺酸鹽；
1畫(huà)[4-[(4-氧代-4//陽(yáng)吡啶并[1，2畫(huà)3]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]畫(huà)3國(guó)(2-氯-5-三氟
甲基苯基)腺甲石黃酸鹽Q
而且，按照:、本:l^所屬領(lǐng)域的一些通常方法，本發(fā)明的通式i的雙芳基脲類(lèi)衍生物可以與酸生成它的藥學(xué)上可接受的鹽。酸可以包括無(wú)機(jī)酸或 有機(jī)酸，與下列酸形成的鹽是特別優(yōu)選的鹽酸、草酸、馬來(lái)酸、富馬酸、 檸檬酸、灑石酸、蘋(píng)果酸、羥乙磺酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、氫溴酸、 硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、苯甲酸或?qū)妆交撬帷?br> 此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明衍生物的前藥。依據(jù)本發(fā)明，前藥是通式 I的衍生物，它們自身可能具有較弱的活性或甚至沒(méi)有活性，但是在給藥 后，在生理?xiàng)l件下(例如通過(guò)代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉(zhuǎn)化成相應(yīng) 的生物活性形式。
除非另外指出，本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)"鹵素"是指氟、氯、溴或碘原子；"烷 基"是指直鏈或支鏈的烷基；"亞烷基"是指直鏈或支鏈的亞烷基；"環(huán)烷基" 是指取代或未取代的環(huán)烷基；雜芳基包括含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、 N和S 的雜原子，可以是單環(huán)或多環(huán)的，環(huán)狀體系是芳香性的，可以舉出例如咪 唑基、吡啶基、嘧啶基、(1,2，3)-和(1,2，4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋 喃基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯并噻吩 基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、吡啶并嘧啶基等。
本發(fā)明包括藥物組合物，該組合物含有通式I的雙芳基脲類(lèi)衍生物或 其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分，以及藥學(xué)上可接受的賦型劑。所述藥 學(xué)上可接受的賦型劑是指任何可用于藥學(xué)領(lǐng)域的稀釋劑、輔助劑和/或載 體。本發(fā)明的衍生物可以與其他活性成分組合使用，只要它們不產(chǎn)生其他 不利的作用，例如過(guò)敏反應(yīng)。
本發(fā)明的藥物組合物可配制成若干種劑型，其中含有藥學(xué)領(lǐng)域中常用 的一些賦形劑；例如，口服制劑(如片劑，膠囊劑，溶液或混懸液)；可注 射的制劑(如可注射的溶液或混懸液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前 加入注射用水可立即使用)；局部制劑(例如軟膏或溶液)。
用于本發(fā)明藥物組合物的載體是藥學(xué)領(lǐng)域中可得到的常見(jiàn)類(lèi)型，包括
口服制劑用的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、助溶劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、懸浮 劑、無(wú)色素、矯味劑等；可注射制劑用的防腐劑、加溶劑、穩(wěn)定劑等；局 部制劑用的基質(zhì)、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑等。藥物制劑可以經(jīng)口服或胃 腸外方式(例如靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或局部)給藥，如果某些藥物在胃部 條件下是不穩(wěn)定的，可將其配制成腸衣片劑。
我們已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有抑制蛋白酪氨酸激酶活性，因此本發(fā)明 化合物具有抗增生性質(zhì)。本發(fā)明化合物可以用于蛋白酪氨酸激酶受體抑制 劑單獨(dú)或部分間介的疾病或病癥的治療，即化合物可以在需要這類(lèi)治療的 哺乳動(dòng)物體內(nèi)用于產(chǎn)生蛋白酪氨酸激酶受體抑制作用。
本發(fā)明化合物可以用于提供抗增生作用的癌癥的治療，尤其治療蛋白 酪氨酸激酶受體敏感的癌癥如乳腺、肺、結(jié)腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、 胰腺和卵巢的癌。本發(fā)明化合物也被期望可以用于治療其他細(xì)胞增生疾病 如牛皮癬、良性前列腺肥大、動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄。另外預(yù)期本發(fā)明的 雙芳基脲類(lèi)衍生物將具有抗白血病、惡性淋巴瘤和固體腫瘤如在組織如肝、 腎、前列腺和胰腺中的癌和肉瘤范圍的活性。另外，也預(yù)期本發(fā)明化合物可用于治療其它細(xì)胞增生的疾病，其中包 括通過(guò)受體蛋白酪氨酸激酶標(biāo)記，包括還未確定的受體蛋白酪氨酸激酶的 畸變細(xì)胞。這類(lèi)疾病包括，例如，炎癥、血管生成、血管再狹窄，免疫學(xué) 疾病、胰腺病、腎病、胚成熟和移植。
體外抗腫瘤活性試驗(yàn)表明本發(fā)明的通式I的雙芳基脲類(lèi)衍生物具有抗 癌作用，因此，它可以用作制備治療和/或預(yù)防癌癥的藥物。
根據(jù)本發(fā)明的衍生物可作為活性成分用于制備治療和/或預(yù)防各種癌 癥，本發(fā)明也提供治療或預(yù)防上述疾病的方法，包括給予患有或易患有此 病的病人治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的衍生物。通式I的雙芳基脲類(lèi)衍生物 用于患者的臨床劑量必需依賴被治療的主體、給藥的具體途徑、被治療疾 病的嚴(yán)重性而變化，而最佳劑量由治療具體患者的醫(yī)生確定。
本發(fā)明活性化合物可作為唯一的抗癌藥物使用，或者可以與一種或多 種其它抗腫瘤藥物聯(lián)合使用。聯(lián)合治療通過(guò)將各個(gè)治療組分同時(shí)、順序或 隔開(kāi)給藥來(lái)實(shí)現(xiàn)。
下文中提供的實(shí)施例和制備例進(jìn)一步闡明和舉例說(shuō)明本發(fā)明化合物及 其制備方法。應(yīng)當(dāng)理解，下述實(shí)施例和制備例的范圍并不以任何方式限制 本發(fā)明的范圍。
下面合成路線A描述了本發(fā)明的通式I衍生物的制備，所有的原料都 是通過(guò)這些示意圖中描述的方法、通過(guò)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的 方法制備的或者可商購(gòu)。本發(fā)明的全部最終衍生物都是通過(guò)這些示意圖中 描述的方法或通過(guò)與其類(lèi)似的方法制備的，這些方法是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通 技術(shù)人員熟知的。這些示意圖中應(yīng)用的全部可變因數(shù)如下文的定義或如權(quán) 利要求中的定義。
按照本發(fā)明的通式I衍生物，在路線A中，An、 Ar2、 X和n如發(fā)明內(nèi) 容所定義。
將化合物A-1與A-2在碳酸鉀存在下縮合，生成化合物A-3?；衔?A-3用鐵粉還原為化合物A-4，再與An取代的異氰酸酯縮合，得到通式為 I所示的衍生物。
當(dāng)Ar2為4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基，或者為8-甲基-4-氧代-4//-
Ar,—N=C=0 A-5
路線A通式I化合物的合成路線
其中，
11吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基時(shí)，原料A-l根據(jù)路線B描述的方法制備
R2
Cl
o o
N NH2 B-l
PPA
路線B
分別以吡啶-2-胺和4-甲基吡啶-2-胺為原料，與氯代乙酰乙酸乙酯縮合 環(huán)化，可分別得到4-氧代-4/Z-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基，和8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基。
本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單，制備的化合物均具有較好的抗腫瘤活性。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例旨在闡述而不是限制本發(fā)明的范圍。
o
Ar,—g H葉\)~X—(CH2)n—Ar2 H H\—/
1
表l.實(shí)施例l-44的結(jié)構(gòu)式
實(shí)施例
X
Ar2
成鹽
O
CH3SO,H
o
HW Y
CH3SQ3H
H3C, 、CH3
O
CH3S03H
H3C'
O
CH3
CH3S03H
H3C.
o
CH3
CH3S03H
O
CH,SO,H
,CF3
O
F3C、
F3C
o
CH3S03H<formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula>實(shí)施例1: l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧萄苯 基]-3-(2,6-二氟苯基)脲甲磺酸鹽；
步驟A: 2-氯甲基-8-甲基-4//-吡啶并[1，2-3]嘧啶-4-酮的制備
將2-氨基-4-甲基吡啶38g C0.35mo1)與多聚磷酸250g加入1000ml三 頸瓶中，加熱到45。C。攪拌下，滴加4-氯乙酰乙酸乙酯55ml C0.43mo1)， 滴完后升溫至125。C反應(yīng)約2h。反應(yīng)完畢后冷卻至50。C，再倒入大量冰水 中，CHCl3萃取，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸干得灰白色固體60.0g，收率 81.4%， MS:209(M+1)。
步驟B: 8-甲基-2-[(4-硝基苯氧基)甲基]-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮的
制備
將2-氯甲基-8-甲基-4//-吡啶并[1,2^]嘧啶-4-酮27g (0.129mol)溶于 DMF 200ml中，再加入K2C0375g (0.54mol)和對(duì)硝基苯酚15g (0.108mol)， 升溫至75"反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢，冷卻，倒入水中，抽濾，水洗，干燥得淡 黃色固體24.0g,收率72.5%， MS:312(M+1)。
步驟C: 8-甲基-2-[(4-氨基苯氧基)甲基]-4/Z-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮的制
備
將8-甲基-2-[(4-硝基苯氧基)甲基]-4//-吡啶并[1 ，2-a]嘧啶-4-酮 24g(0.077mol)加入200ml 95%乙醇中，攪拌下再依次加入NH4C1 6.5g、還 原鐵粉22g (0.39mol)和冰醋酸10滴，升溫至8(TC回流反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢， 趁熱抽濾，濾餅用100ml乙醇加熱回流10min，再抽濾。收集濾液濃縮， 抽濾，干燥得灰白色固體14.5g，收率67.2%， MS:282(M+1)。
步驟D: 2，6-二氟苯基異氰酸酯的制備
將2，6-二氟苯胺31g (0.24 mol)加入到干燥的二氧六環(huán)200ml中，升溫 至50。C，加入固體光氣68.7g (0.24 mol)， 8(TC反應(yīng)12h。反應(yīng)畢，減壓蒸
15餾，收集餾分b.p.l25-128°C/30-40 mmHg，得無(wú)色液體20.6 g，收率55.4%。 步驟E: l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯 基]-3-(2，6-二氟苯基)脲甲磺酸鹽的制備
將8-甲基-2-[(4-氨基苯氧基)甲基]-4/Z-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮0.28g (0.001 mol)加入5ml干燥的DMF中，攪拌下加入0.23 g (0.0015 mol) 2,6-二氟苯基異氰酸酯，3(TC反應(yīng)3h。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液傾入水50mL中， 析出固體，抽濾，水洗，干燥得灰白色粉末。將上述固體加入20ml甲醇中， 室溫?cái)嚢柘碌渭蛹谆撬峒状既芤赫{(diào)pH 1 2，繼續(xù)攪拌0.5h，抽濾，乙醚 洗，干燥得實(shí)施例1化合物0.30g，收率68.8%， MS:437(M+1)。
按照實(shí)施例1的方法，選擇合適的原料和試劑^分別制得實(shí)施例2-44 的化合物。當(dāng)提到特定的反應(yīng)原料時(shí)，應(yīng)該理解的是，精通此領(lǐng)域的技術(shù) 人員可以根據(jù)實(shí)施例的需要選擇出合適的原料和試劑。
實(shí)施例2:
1-[4-[(8-甲基-4-氧代-47/-吡啶并[1,2^]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2，4-
二甲基苯基)脲甲磺酸鹽；
MS:429(M+1)
'H-N證(DMSO畫(huà)^) S (ppm): 8.98(s,l H), 8.89(s， 1 H)， 7.85(s， 1H), 7.68(s， 1H)， 7.61(s， 1H)， 7.48(s， 1H), 7.42(s， 2H)， 6.96 7.01 (t,力=9 Hz，力=6.6 Hz， 4H)， 6.55(s， 1H)， 5.13(s， 2 H)， 2.57 (s, 3H)， 2.20(s， 3 H), 2.18(s， 3 H)。 實(shí)施例3:
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2，4-二甲基
苯基)脲甲磺酸鹽； MS: 415 (M+l);
實(shí)施例4:
1-[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1,2-司嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3，4-
二甲基苯基)脲甲磺酸鹽；
MS:429(M+1)。 實(shí)施例5:
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3，4-二甲基 苯基)脲甲磺酸鹽； MS:415(M+1)。
'H-NMR (DMSO-^) S (ppm): 9.05 9.03 (d， J= 6.6 Hz, 1 H), 8.65(s, 1 H), 8.58(s， 1 H)， 8.20(s, 1H)， 7.85(s， IH)， 7.53(s， IH)， 7.38 7.41 (d， /= 8.4 Hz， 2H)， 7.22(s, 1 H)， 7.15 7.18 ((!，/= 8.1 Hz, 1 H;， 6.98 7.01 (d, /= 9.0 Hz， 2 H)， 7.00(s， IH)， 6.57(s， IH)， 5.13(s, 2 H)， 2.16 (s， 3H)， 2.13(s， 2 H)。 實(shí)施例6:
1-[4_[(4_氧代4//-吡啶并[1，2-&]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2，6-二氟苯
基)脲甲磺酸鹽；
MS: 423 (M十l)。
iH-NMR (DMSO-4) S (ppm): 8.94 8.97 (d， >/= 6.9 Hz, 1H), 8.79(s, 1H),8.04(s， 1H), 7.97 8.02 (t，力=8.4 Hz,力=7.2 Hz, 1H), 7.68 7.71(d， /= 9.0， 1H)， 7.35 7.38 (t，力=3 Hz， J2 = 5.7 Hz， 3H) ， 7.26 7.32(t， J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 7.16 (t, /= 8.1 Hz， 2 H) ， 6.97 7.0 (d, /= 9.0 Hz， 2H) ， 6.45(s, 1H)， 5.0l(s， 2H)。 實(shí)施例7:
l-[4-[(4-氧代-4/f-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-三氟甲基
苯基)脲甲磺酸鹽； MS:455 (M+1);
!H-NMR (DMS0-4) S (ppm): 9.25(s， 1H), 8.94 8.96 (d， /= 5.7 Hz， 1H), 8.0(s， lHz)， 7.93 7.96(d, / = 7.2 Hz, 2H)， 7.62 7.71 (m， /= 9.6 Hz, 3H)， 7.37 7.39 (d, /= 7.8 Hz， 3H), 7.25 (brs， 1 H), 6.99 7.02 (d， /=7.5 Hz， 2 H)， 6.44 (s， lH)，5.07(s,2H)。 實(shí)施例8:
l畫(huà)[4-[(4-氧代-4/f-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-[3，5-二(三氟
甲基)苯基]脲甲磺酸鹽； MS: 523(M+1);
'H畫(huà)NMR (DMSO畫(huà)^) S (ppm): 9.72(s, 1H)， 9.23 (s， 1H)， 9.06 9.08 (d, J =6.9 Hz, 1 H), 8.24 8.30(t，力=7.5 Hz， / = 8.1 Hz， 1H)， 8.15 (s, 1H)， 7.88 7.91 (d， /= 8.7Hz， 1H)， 7.58 7.61 ((!， /= 8.1 Hz， 2H)， 7.44 7.46 (d， J = 8.7 Hz, 2H) ， 7.02 7.05 (d， /= 9 Hz， 2H) ， 6.62(s， 1H)， 5.17(s, 2H)。 實(shí)施例9:
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/f-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-[3，5-二(三氟甲基)苯基]脲甲磺酸鹽；
MS: 537(M+l); 實(shí)施例10:
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3，5-二氯苯
基)脲甲磺酸鹽； MS: 456(M+1)。
!H畫(huà)NMR (DMSO-&) S (ppm): 9.23 (s， 1H), 9.02 9.04 (d， 《/= 6.6 Hz, 1H), 8.97 (s， 1H), 8.14 8.17 (t， 《/; = 7.8 Hz， / = 7.2 Hz， 2H), 7.80 7.83 (d， 7 = 8.7Hz， 1H), 7.50 7.53 (d, /= 9.3 Hz， 3H)， 7.39 7.42 (d, / = 8.7 Hz, 2H)， 7.12 (s, 1H)， 7.0 7.03 (d， /= 8.7 Hz， 2H)， 6.56 (s， 1H)， 5.13 (s, 3H)。 實(shí)施例ll:
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-氟
苯基)脲甲磺酸鹽； MS:419(M+1)
'H-NMR (DMSO誦^) S (ppm): 9.03 (s, 1H), 8.97 8.99 (d， J = 7.2 Hz， 1H), 8.54 (s， 1H),謹(jǐn) 8.13 (t, /= 8.1 Hz, 1H), 7.70 (S, 1H)， 7.48 7.50 (d, J =7.2 Hz， 1H) ， 7.4 7.43 (d， 《/ = 8.7 Hz， 2H), 7.18 7.25 (dd， // = 11.4 Hz, /2 =8.4Hz, 7H) ， 7.09 7.14 (t， J = 7.5 Hz, 1H)， 6.97 7.04 (m，= 8.7 Hz,力=6.3Hz，3H)，6.57(s， 1H)， 5.16 (s， 2H)， 2.57(s， 3H)。 實(shí)施例12:
l-[4-[(4-氧代-4/7-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-氟苯基)脲
甲磺酸鹽；
MS:405 (M+1);
H-N證(DMSO國(guó)A) S (ppm): 8.96 9.01 (d， 6.3 Hz， 2H), 8.97(s, 1H), 8.51 (s， 1H)， 8.15 8.17 (d， 《/ = 7.5 Hz, 1H)， 8.10 8.12 (d, J = 7.5 Hz， 7H), 7.79 7.81 ((!， /= 8.7 Hz， 1H), 7.47 7.51 (t，《/=6.9 Hz, 1H), 7.38 7.41 (d， / =8.7 Hz， 2H)， 7.18 7.25 (t,力=8.7 Hz,力=7.8 Hz， 1H)， 7.09 7.14 (t, /,= 7.8 Hz，力=7.2 Hz， 1H) ， 6.97 7.03 (t， 8.4 Hz, 3H)， 6.54 (s, 1H)， 5.12 (s， 2H)。
實(shí)施例13:
1—[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1，2-3]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-氟
苯基)脲甲磺酸鹽； MS: 429(M+1)
'H-NMR (DMSO-^) S (ppm) : 9.03(s, 1H)， 8.96 8.98 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H)， 7.67 (s， 1H)， 7.44 7.51 (m， 2H)， 7.40 7.43 (d， / = 9 Hz, 2H、 7.24 7.32 (dd，力=8.1Hz，力=15Hz， 1H)， 7.11 7.13 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 7.0 7.03 (d， 9.3 Hz, 2H)， 6.72 6.77 (m， 1H), 6.55 (s, 1H), 5.14 (s， 2H)， 2.57 (s, 3H)。 實(shí)施例14:
l-[4-[(4-氧代-4/7-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲
甲磺酸鹽；
MS: 405 (M+l)。
實(shí)施例15:
1_[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1，2力]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-氟
苯基)脲甲磺酸鹽；
MS:419(M+1)。 實(shí)施例16:
l-[4-[(4-氧代-4iZ-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-氟苯基)脲
甲磺酸鹽；
MS: 405(M+1)。
實(shí)施例17:
l-[4-[(4-氧代-4iZ-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-三氟甲氧 基苯基)脲甲磺酸鹽； MS: 471 (M+l);
'H-NMR (DMSO畫(huà)4) 5 (ppm) : 8.95 8.97 (d， J= 7.2 Hz， 1H), 8.83 (s, 1H), 8.59 (s， 1H)， 7.98 8.03 (t， / = 7.5 Hz， 1H)， 7.69 7.72 (d, / = 8.7 Hz, 1H)， 7.52 7.55 (d， /= 9 Hz, 2H), 7.36 7.39(t, / = 4.5 Hz' 3H)， 7.25 7.28 (d， / = 9 Hz， 2H)， 6.98 7.01 (d， /= 9 Hz， 2H), 6.46 (s， 1H), 5.08 (s， 2H)。實(shí)施例18:
1-[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1，2^]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-三 氟甲基苯基)脲甲磺酸鹽； MS: 469(M+1)。
■H-NMR (DMSO-^) 5 (ppm): 9.28 (s, IH)， 8.97 9.00(d， 《/= 7.2 Hz, IH)， 7.69 (s， IH)， 7.59 7.65 (t, / = 8.7 Hz, 4H)， 7.47 7.50 (dd，力=7.2 Hz，力= 1.5Hz， IH)， 7.42 7.45 (d， 《/= 9 Hz, 2H)， 7.02 7.05 (d, /= 9 Hz， 2H), 6.57 (s， 1H)，5.16(s， 2H)。 實(shí)施例19:
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-三氟甲基 苯基)脲甲磺酸鹽； MS: 455(M+1)。
'H-NMR (DMSOO S (ppm): 9.05 (s, 1H), 8.95 8.97 (d， 《/= 7.2 Hz， IH)， 8.67 (s, IH)， 7.97 8.03(t， / = 7.5 Hz, /H)， 7.59 7.66 (t，力=10.8 Hz, /2 =9.6Hz， 4H)， 7.35 7.40 (t，力=9 Hz,力=7.2 Hz， 3H) ， 6,99 7.02 (d, /= 9 Hz， 2H)， 6.46 (s， IH)， 5.08 (s， 2H)。 實(shí)施例20:
l國(guó)[4-[(8-甲基-4-氧代-4/f-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3畫(huà)三
氟甲氧基苯基)脲甲磺酸鹽；
MS: 485(M+1)。
'H-NMR (DMSO-c/6) 5 (ppm): 9.13 (s， 1H)， 8.94 8.96 (d， 《/= 7.2 Hz， 1H): 8.23 (s， 1H), 7.69 (s， IH)， 7.64 (s, 1H)， 7.40 7.43 (d， 《/ = 9 Hz， 2H)， 7.35 7.37 (d， 《/ = 8.1 Hz， IH)， 7,28 7.31 (d， 《/= 8.4 Hz， 1H) ， 7.0 7.03 (d， /= 9 Hz， 2H)， 6.9 6.92 (d， J= 7.8 Hz， IH)， 6.52 (s， IH)， 5.12 (s， 2H), 2.55 (s， 3H)。 實(shí)施例21:
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-三氟甲氧
基苯基)脲甲磺酸鹽； MS:471(M+1)。
)H國(guó)NMR(DMSO-^)5(ppm): 9.11 (s， 1H)， 9.01 9.04 (d乂-6.6Hz, 1H): 8.81 (s， 1H), 8.15 (brs, 1H)， 7.80 7.82(d， J = 8.7 Hz， /H)， 7.69 (s， 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.34 7.42 (m， 《/ = 8.1 Hz， 3H)， 7.28 7.30 (d, = 7.8 Hz， 1H)， 7.0 7.03 (d， 《/= 8.1 Hz， 2H)， 6.89 6.92 (d, /= 7.5 Hz, 1H), 6.55 (s， 1H), 5.13 (s， 2H)。 實(shí)施例22:
1-[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1,2-3]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3，5-二氟苯基)脲甲磺酸鹽； MS: 437(M+1)
!H-N證(DMSO-d6) S (ppm) : 9.26 (s, 1H)， 8.94 8.97 (d， 《/= 6.6 Hz, 2H)， 7.65 (s, 1H)， 7.39 7.44 (m，力=8.7 Hz，力=6.6Hz， 3H), 7.17 7.21(dd,力= 9.6 Hz，力=1.8Hz， 2H)， 7.0 7.03(d, / = 9 Hz, 2H)， 6.72 6.79 (m, 1H), 6.53
19(s, 1H), 5.13 (s， 2H), 2.55 (s， 3H)。 實(shí)施例23:
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3，5-二氟苯
基)脲甲磺酸鹽； MS: 423(M+1)
H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) : 9.06 (s， 1H)， 8.96 8.98 (d， 6.9 Hz, 1H)，
8.72 (s， 1H), 8.0 8.05 (t,力=8.4 Hz,力=7.2 Hz， 1H)， 7.71 7.73 (d, ■/ = 8.7 Hz， 1H), 7.36 7.41 (t，力=9 Hz，力=6.9 Hz， 3H), 7.16 7.19 (d， J= 7.8 Hz， 2H), 6.74 6.80 (t, /= 9.3 Hz， 1H), 6.47 (s， 1H)， 5.09 (s， 2H)。
實(shí)施例24:
1-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-三 氟甲基苯基)脲甲磺酸鹽； MS: 469(M+1)
H畫(huà)NMR (DMSO-d6) S (ppm) : 9.21 (s， 1H)， 8.94 8.97 (d, /= 7.2 Hz， 1H), 8.90 (s, 1H)， 8.02 (s, 1H), 7.65 (s， 1H), 7.57 7.59 (d， / = 8.4 Hz, /H)， 7.48 7.51 (d， 《/ = 7.8 Hz, 1H), 7.41 7.44 (d, J = 8.7 Hz， 3H), 7.26 7.29 (d, / = 7.5 Hz， 1H), 7.00 7,03 (d， / = 8.7 Hz， 2H)， 6.53 (s， 1H)， 5.13 (s, 2H), 2.55 (s, 3H)。
實(shí)施例25:
l畫(huà)[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]J-(3-三氣甲基
苯基)脲甲磺酸鹽； MS: 455(M+1)
'H誦NMR (DMSO-d6) S (ppm) : 9.05 (s， 1H), 8.98 9.0 (d, J= 6.9 Hz， 1H),
8.73 (s， 1H)， 8.04 8.09 (t, J = 7.5 Hz, 7H), 8.01 (s， 1H)， 7.55 7.58 (d, / = 8.1 Hz, /H), 7.46 7.52(t， 《/ = 7.5 Hz, 1H)， 7.38 7.41 (d， 《/ = 8.7 Hz， 2H)， 7.27 7.29 (d， / = 7.2 Hz， 1H)， 7.0 7.03 (d, / = 8.7 Hz， 2H), 6.50 (s, 1H), 5.10 (s, 2H)。
實(shí)施例26:
1_[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1，2-&]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3,4-
二氟苯基)脲甲磺酸鹽； MS: 437(M+1)
'H國(guó)NMR (DMSO-d6) S (ppm) : 9.04 (s， 1H), 8.95 8.98 (d， 《/= 6.9 Hz, 1H)， 8.82 (s， 1H)， 7.63 7.70 (t，力=11.7 Hz， /2 = 8.4 Hz， 2H)， 7.39 7.45 (m,力= 8.1 Hz,力=7.2 Hz， 3H)， 7.28 7.34 (t， 《/= 9.3 Hz, 1H)， 7.10 7.13 (d, / = 7.8 Hz, 1H), 7.00 7.03 (d， / = 8.1 Hz， 2H)， 6.53 (s， 1H)， 5.13 (s, 2H)， 2.56 (s， 3H)。
實(shí)施例27:
l一[4-[(4-氧代-477-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3,4-二氟苯
基)脲甲磺酸鹽；
MS:423(M+1)。實(shí)施例28:
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-氯 -5-三氟甲基苯基)脲甲磺酸鹽；
MS: 504(M+1)。 實(shí)施例29:
1-[4-[(4-氧代-4//-吡啶并[1,2-3]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-氯-5-三氟 甲基苯基)脲甲磺酸鹽； MS: 490(M+1)
'H-NMR (DMSO-d6) S (ppm) : 9.44 (s， 1H)， 8.95 8.98 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)， 7.99 8.04 (t，= 8.1 Hz，力=7.5 Hz， 1H), 7.69 7.73 (t,= 8.4 Hz， /2 = 2.7 Hz， 2H), 7.34 7.42 (m， 4H)， 7.01 7.04 (d， > 8.7 Hz, 2H)， 6.47 (s, 1H), 5.09 (s， 2H)。 實(shí)施例30:
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-氯-4-氟苯 基)脲甲磺酸鹽；
MS: 440(M+1)。 實(shí)施例31:
1-[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1，2-3]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2，6-
二氯苯基)脲甲磺酸鹽； MS: 470(M+1)
'H-NMR (DMSO-d6) S (ppm) : 8.91 8.93 (d, /= 7.5 Hz， 1H), 8.85 (s， 1H)， 8.18 (s, 1H)， 7.60 (s, 1H)， 7.51 7.53 (d， /= 7.8 Hz， 2H)， 7.27 7.40 (m, 4H), 6.97 7.0 (d， /= 9.3 Hz， 2H)， 6.46 (s， 1H), 5.09 (s， 2H), 2.52 (s， 3H)。 實(shí)施例32:
1_[4_[(8_甲基_4_氧代_4//-吡啶并[1，2^]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3,4-二氟苯基)脲甲磺酸鹽；
MS:456(M+1)。 實(shí)施例33:
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-三 氟甲基-4-氯苯基)脲甲磺酸鹽；
MS: 504(M+1)。 實(shí)施例34:
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-三氟甲基 -4-氯苯基)脲甲磺酸鹽；
MS:490(M+1)。 實(shí)施例35:
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2,6-二甲基苯基)脲甲磺酸鹽；
MS: 429(M+1)。 實(shí)施例36:
21l-[4-[(4-氧代-4/f-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2，6-二甲基 苯基)脲甲磺酸鹽；
MS:415(M+1)。 實(shí)施例37:
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-甲 基-6-氯苯萄脲甲磺酸鹽；
MS: 450(M+1)。 實(shí)施例38:
l國(guó)[4-[(4-氧代-4/f-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-甲基-6-氯 苯基)脲甲磺酸鹽；
MS:436(M+1)。 實(shí)施例39:
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-477-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-氯 -4-氟苯基)脲甲磺酸鹽；
MS:454(M+1)。 實(shí)施例40:
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/f-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]苯基]-3-(2-甲 基-6-氯苯基)脲甲磺酸鹽；
MS: 464(M+1)。 實(shí)施例41:
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]苯基]-3-(2-甲基-6-氯 苯基)脲甲磺酸鹽；
MS: 450(M+1)。 實(shí)施例42:
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4iZ-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]苯基]-3-(3-氯 -4-氟苯基)脲甲磺酸鹽；
MS: 468(M+1)。 實(shí)施例43:
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氨基]苯基]-3-(3-氯 -4-氟苯基)脲甲磺酸鹽；
MS:453(M+1)。 實(shí)施例44:
l-[4-[(4-氧代-4/f-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]苯基]-3-(3-氯-4-氟苯 基)脲甲磺酸鹽； MS: 439(M+1)。
實(shí)施例45:
本發(fā)明產(chǎn)物的藥理研究
對(duì)按照本發(fā)明的上式I的雙芳基脲類(lèi)衍生物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性篩選。(1)將MDA-MB-231(人乳腺癌細(xì)胞)和SMMC-7221 (人肝癌細(xì)胞)兩 種細(xì)胞株分別復(fù)蘇并傳代2-3次穩(wěn)定后，用胰蛋白酶溶液(0.25%)使其從 培養(yǎng)瓶底部消化下來(lái)。將細(xì)胞消化液倒入離心管中而后加入培養(yǎng)液以終止 消化。將離心管在1300r/min下離心3 min，輕輕棄去上清液后加入5 mL 培養(yǎng)液，吹打混勻細(xì)胞，吸取10^iL細(xì)胞混懸液加入細(xì)胞計(jì)數(shù)板中計(jì)數(shù)， 調(diào)整細(xì)胞濃度為104個(gè)/孔。96孔板中除Al孔為空白孔不加細(xì)胞外，其余 皆加入100 uL細(xì)胞混懸液。將96孔板放入培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h。
(2)用50^iL 二甲基亞砜溶解受試樣品，然后加入適量培養(yǎng)液，使樣 品溶解成2 mg/mL藥液。然后在24孔板中將樣品稀釋為100， 20, 4， 0.8， 0.16 ng/mL。每個(gè)濃度加入3孔，其中周?chē)鷥尚袃闪屑?xì)胞長(zhǎng)勢(shì)受環(huán)境 影響較大，只作為空白細(xì)胞孔使用。將96孔板放入培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72//。
(3)將96孔板中帶藥培養(yǎng)液棄去，用磷酸緩沖溶液(PBS)將細(xì)胞沖洗兩 遍，在每孔中加入MTT (四氮唑)(0.5 mg/mL) 100 pL放入培養(yǎng)箱中4h 后，棄去MTT溶液，加入二甲基亞砜100 pL。在磁力振蕩器上振蕩使存 活細(xì)胞與MTT反應(yīng)產(chǎn)物甲臜充分溶解，放入酶標(biāo)儀中測(cè)定結(jié)果，通過(guò)Bliss 法可求出藥物ICso值。
化合物的體外抗腫瘤細(xì)胞活性結(jié)果見(jiàn)表2。
表2實(shí)施例化合物體外抗腫瘤活性
實(shí)施例SMMC-7221MDA-MB-231實(shí)施例SMMC-7221MDA-MB-231(n
(Hg/mL)(Hg/mL)g/mL)
12595235.718
27468240.34.4
31692251,71,8
41421260.71
59.211.5273.67.1
6157200281927
3840290.0356
83.86.2301.28.2
99.785310.341,6
102314323.65.8
110.93.9334.41
121.22.13412.57.5
130.080.76353012
141.75.9361820
151.11.6373.94.5
168.25.1381.46.7
170.45.7392142
181810405344
190.911.4411741
208.57.1423429
214.118437637
221.67.4445584
索拉菲尼3.24.52
從上述試驗(yàn)結(jié)果可以清楚地看出，本發(fā)明所要保護(hù)的通式I的化合物， 具有優(yōu)異的受體蛋白酪氨酸激酶抑制活性和抗癌活性。因此本發(fā)明的化合 物具有很好的工業(yè)應(yīng)用前景。
2權(quán)利要求
1、通式I的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，Ar1為苯基、萘基或5-10元雜芳基，所述雜芳基含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，且Ar1任選1-3個(gè)R1取代；Ar2為選自呋喃，吡咯，吡啶并嘧啶或吡啶并噁唑的雜芳基，所述雜芳基任選1-3個(gè)R2取代；n為0-4之間的整數(shù)；X為O，N或S原子；R1為氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、羧基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亞磺?；?C1-C4)烷基磺?；?C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基?；-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基磺?；?、N，N-二(C1-C4)烷基氨基磺?；?、(C1-C3)亞烷基二氧基；R2為氫、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羥基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基。
2、 權(quán)利要求1的通式I的衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， An為苯基或5-10元雜芳基，所述雜芳基含有l(wèi)-3個(gè)選自0、 N和S的雜原子，且An任選l-3個(gè)R^取代；Ar2為吡啶并嘧啶，所述吡啶并嘧啶基任選1-3個(gè)R2取代；n為0-4之間的整數(shù)；X為O， N或S原子；R,為氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、氰基、(d-C4) 烷基、(CrC0垸氧基、N-(C,-C4)烷基氨基、N，N-二(d-C4)垸基氨基、(d-Q) 烷基硫基、(d-C4)垸氧基甲基、(C廣Q)烷氧基乙基、(d-C4)烷基?；?N-(d-C4)垸基氨基甲?；，N-二(d-C4)垸基氨基甲?；?、(C廣C3)亞烷基 二氧基.R2^氫、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、(C廣C4)烷基、(d-CO 烷氧基、N-(C!-C4)垸基氨基、N，N-二(d-C4)垸基氨基、(CrC4)垸基硫基、(Ci-C4)烷氧基甲基、(d-C4)垸氧基乙基、(C廣C4)垸基酰基。
3、 權(quán)利要求1的通式I的衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， An為苯基，且An任選l-3個(gè)R!取代；Ar2為吡啶并嘧啶基，所述吡啶并嘧啶基任選1-3個(gè)R2取代； n為1或2;X為O或N原子；R,為氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、fl基、(C廣C4) 烷基、(d-CO烷氧基、N-(d-C0垸基氨基、N，N-二(C廣CO烷基氨基、(d-C4)垸基硫基、(d-C4)垸氧基甲基、(d-C4)烷氧基乙基、(d-C4)垸基?；?、N-(d-Q)垸基氨基甲?；,N-二(d-CO烷基氨基甲?；?、(C廣C3)亞垸基二氧基；R2為氫、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、(C廣C4)烷基、(C廣C4) 烷氧基、N-(d-C4)垸基氨基、N，N-二(CrCO烷基氨基、(C,-C4)垸基硫基、 (C廣C4)垸氧基甲基、(C廣C4)烷氧基乙基、(d-Q)垸基?；?。
4、 權(quán)利要求1的通式I的衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， An為苯基，且An任選l-3個(gè)Ri取代；A。為4-氧代-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基，所述4-氧代-吡啶并[1,2-^嘧啶-2-基任選1-3個(gè)112取代； n為1或2;X為O或N原子；R！為氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、氰基、(C廣C4)垸基、(Q-C4)垸氧基、N-(d-C4)烷基氨基、N，N-二(d-Q)垸基氨基、(C廣C4) 烷基硫基、(d-CO烷氧基甲基、(d-CO烷氧基乙基、(d-C4)烷基?；?N-(C,-CO烷基氨基甲?；?、N，N-二(d-C4)垸基氨基甲?；?、(C廣(33)亞烷基 二氧基.R2義氫、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、(C廣C4)垸基、(d-C4)烷氧基、N-(CrCO烷基氨基、N,N-二(d-CO烷基氨基、(d-Q)垸基硫基、 (C廣C4)烷氧基甲基、(C廣C4)垸氧基乙基、(d-Q)垸基?；?。
5、 權(quán)利要求1的通式I的衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， An為苯基，且ArJ壬選l-3個(gè)I^取代；Ar2為4-氧代-4樂(lè)吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基，或者為8-甲基-4-氧代-4樂(lè)吡 啶并[l，2-a]嘧啶-2-基；R!為氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C廣CO烷基、(C廣C4)垸氧基；n為1或2;X為O或N原子。
6、 下列通式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3，4-二氟苯基)脲；l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3,4-二氟苯基)脲；1-[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1，2力]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2，6-二氯苯基)脲；1-[4-[(4-氧代-4//-吡啶并[1,2-&]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2,6-二氯苯基)脲；1-[4-[(4-氧代-4//-吡啶并[1,2-3]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-三氟甲基 -4-氯苯基)脲；l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-三 氟甲基_4-氯苯基)脲；-[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1 ，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-甲 基-6-氯苯基)脲；l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-甲基-6-氯苯基)脲；l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/7-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-氟 苯基)脲；l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-氟苯基)脲；l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲；1_[4-[(4-氧代-4//-吡啶并[1，2^]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲；l一[4-[(8-甲基-4-氧代-4/7-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-氟 苯基)脲；l-[4-[(4-氧代-4/7-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-氟苯基)脲；l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲；l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-三 氟甲氧基苯基)脲；l-[4-[(4-氧代-4/f-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-[3，5-二(三氟 甲基)苯基]脲甲磺酸鹽；l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-氟 苯基)脲甲磺酸鹽；l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-三氟甲基 苯基)脲甲磺酸鹽；1-[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1，2-3]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3,5-二氟苯基)脲甲磺酸鹽；1-[4_[(8_甲基_4_氧代_4//-吡啶并[1，2-3]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-三 氟甲基苯基)脲甲磺酸鹽；l-[4-[(4-氧代-4/f-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲甲磺酸鹽。
7、 一種藥用組合物，包含權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的衍生物或其藥學(xué)上可 接受的鹽作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的賦型劑。
8、 權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備受體蛋 白酪氨酸激酶抑制劑中的應(yīng)用。
9、 權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療和 /或預(yù)防各種增生性疾病的藥物中的應(yīng)用。
10、權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療 和/或預(yù)防各種癌癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及通式I所示的雙芳基脲類(lèi)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中取代基Ar₁、Ar₂、X和n具有在說(shuō)明書(shū)中給出的含義。式I的衍生物可用于制備受體蛋白酪氨酸激酶抑制劑，以及在制備治療和/或預(yù)防癌癥和其它增生性疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以作為活性成分與藥學(xué)上各種載體或賦形劑混合制備成臨床需要的組合物及各種制劑，用于制備治療和/或預(yù)防各種癌癥。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101550136SQ20091001141
公開(kāi)日2009年10月7日 申請(qǐng)日期2009年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月6日
發(fā)明者劉亞婧, 平 宮, 鑫 翟, 趙燕芳 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)