專利名稱：：多烯紫杉醇磷脂復合物靜脈注射用亞微乳劑及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，涉及藥物磷脂復合物的注射用亞微乳制劑，確切的說是多烯紫杉醇磷脂復合物亞微乳制劑及其制備方法。技術背景多烯紫杉醇(docetaxel)是近年開發(fā)的新一代紫杉烷類抗腫瘤藥物。該產品為法國安萬特公司開發(fā)的一個半合成紫杉醇衍生物，屬于微管解聚抑制劑，作用于微管/微管蛋白系統(tǒng)，通過促進微管雙聚體裝配成微管，且通過阻止多聚化過程而使微管穩(wěn)定，誘導癌細胞發(fā)生G2期和M期阻滯和凋亡抑制腫瘤組織的生長。多烯紫杉醇對多種實體瘤具有較強的抗腫瘤活性，對乳腺癌、非小細胞肺癌等癌癥均有明顯療效。多烯紫杉醇難溶于水，即使配制成注射液，在臨床應用中的毒副作用也較大，容易引起較多的并發(fā)癥，如過敏反應、骨髓抑制、神經毒性、心血管毒性、脫發(fā)等等，同時藥物的體內代謝迅速，需長期使用。目前對其結構改造以減少不良反應的嘗試尚無大的進展。目前多烯紫杉醇主要是以聚氧乙烯氫化蓖麻油和乙醇等配制而成注射液，注射后對人體有毒副作用，特別是在使用多烯紫杉醇注射液前，必須先服用抗過敏藥物或注射抗過敏藥物來幫助緩解由于多烯紫杉醇注射液的使用而產生的嚴重過敏等毒副作用，常常給病人帶來痛苦，直接影響了該藥的使用。提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度一直是藥劑學研究的一個熱點。常用的方法有潛溶劑，增溶劑，環(huán)糊精包合，制成固體分散體及其聯(lián)合應用等，但普遍存在載藥量低、制備工藝復雜及穩(wěn)定性差等問題，而且這些附加劑的加入都有可能會影響藥物的吸收和生理活性，增加制劑的毒性和刺激性等。隨著新的藥物傳遞系統(tǒng)的不斷發(fā)展，通過一些特殊的傳遞方法與策略，可以部分解決藥物存在的問題，載體輸送系統(tǒng)如微乳，脂質體，納米粒等的研究已成為藥物新劑型研究中非?；钴S的領域，并在選擇吸收和靶向給藥等方面取得了顯著的成就。然而，以上給藥系統(tǒng)應用于多烯紫杉醇都存在一些不足之處，主要是載藥量低。意大利學者Bombardelli等人在研究脂質體的時候偶然發(fā)現(xiàn)天然黃酮類化合物對磷脂有特珠的親和力，二者可結合形成磷脂復合物，并表現(xiàn)出與母體藥物顯著不同的生物學特性和藥理活性。理化性質的改變一般脂溶性明顯增強，熔點、吸收系數(shù)、光譜特征等會明顯變化。藥理活性增強磷脂復合物的活性一般比母體藥物更強。注射用亞微乳粒徑在100—1000nm之間，外觀不透明，呈渾濁或乳狀，具有一定的乾向性，具有減毒增效的作用，并且制備工藝簡單、質量可控,適合產業(yè)化等優(yōu)點。綜上所述，目前還沒有可用于臨床的、無刺激性的、穩(wěn)定的、高載藥量的多烯紫杉醇制劑。釆用現(xiàn)代藥劑學手段，穩(wěn)定性好，載藥量高，副作用少、且能適于工業(yè)化生產的多烯紫杉醇制劑將為腫瘤的臨床治療提供一個很好的選擇，產生良好的社會和經濟效益。
發(fā)明內容本發(fā)明的一個目的是提供一種克服上述缺點的載藥量高、制備方法簡單、療效好、副作用少的多烯紫杉醇磷脂復合物的亞微乳制劑，供臨床上使用。本發(fā)明的另一個目的在于提供多烯紫杉醇磷脂復合物。本發(fā)明的又一個目的是提供一種制備本發(fā)明的多烯紫杉醇磷脂復合物亞微乳劑的制備方法。本發(fā)明通過將多烯紫杉醇與磷脂制備成磷脂復合物，顯著增加了藥物的脂溶性，然后再用液態(tài)油和其他附加劑將其進一步制備成藥學上可以接受的注射給藥的亞微乳制劑。本發(fā)明先將多烯紫杉醇與磷脂制備成磷脂復合物。多烯紫杉醇與磷脂的極性基團部分發(fā)生了較強的相互作用，將其極性基團掩蓋，形成一個親脂性的表面，使復合物表現(xiàn)出較強的脂溶性，能更好的溶解在液態(tài)油中，只需很少的表面活性劑即可制備成亞微乳制劑，顯著提高了亞微乳的載藥量，降低了輔料用量。本發(fā)明以亞微乳作為多烯紫杉醇磷脂復合物的載體。亞微乳是近年來發(fā)展較快的一種新型給藥載體。本發(fā)明提供亞微乳的粒徑小于200nm,具有一下優(yōu)點(l)適用于口服、靜脈注射、局部給藥等多種給藥形式；(2)生理相容性好；(3)提高藥物生物利用度，而且具有緩釋和靶向作用；(4)目前亞微乳制劑以為臨床上接受，適于工業(yè)生產；(5)載藥量高，有臨床使用意義。本發(fā)明提供了一種多烯紫杉醇磷脂復合物亞微乳制劑，其基本上由治療有效量的多烯紫杉醇、磷脂、液態(tài)油、乳化劑、附加劑和注射用水組成。其中，亞微乳的粒徑范圍分布在50-500nm，平均粒徑為50-200nm。具體而言，在上述技術方案中，本發(fā)明提供的多烯紫杉醇磷脂復合物亞微乳含有以下成分敏城0.1-5%;s來日匕辦月曰1.0-3%液態(tài)油5-30%其它乳化劑0-3%助乳化劑0-10%附加劑0-3%注射用水佘量。所述液態(tài)油選自天然植物油，如大豆油、花生油、紅花油、橄欖油；鏈長在C8-C1Q之間的中等鏈長脂肪酸甘油酯(medium-chainglyceride,MCT);油酸；亞油酸；肉豆蔻酸異丙酯；維生素E;維生素A;維生素酯類；及其任意組合。優(yōu)選的是大豆油、鏈長在Cs-do之間的中等鏈長脂肪酸甘油酯或維生素E。所述其它乳化劑包括脂溶性乳化劑和水溶性乳化劑，所述脂溶性乳化劑選自膽固醇及其衍生物；脂肪酸山梨坦類，如Span60、Span80;所述水溶性乳化劑選自聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類，如Poloxamer系列；聚山梨酯類，如Tween60、Tween80;聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類及其任意組合。所述磷脂，包括天然來源的磷脂與合成來源的磷脂，所述天然來源的磷脂為從植物或動物中通過物理加工方法提取出來的磷脂，如大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、腦磷脂、磷脂酰肌醇、神經鞘磷脂、絲氨酸磷脂等；所述合成來源的磷脂為通過半合成或合成方法制得的磷脂，如氫化磷脂、多烯磷月旨酸月旦械、DMPC、DPPC、DMPG、DPPG、DPPE、DSPE、DPPA、DSPA及其結構修飾物如PEG化衍生物DSPE-PEG2000等。本發(fā)明提供的多烯紫杉醇磷脂復合物亞微乳中所述附加劑可起到增加制劑穩(wěn)定性、調節(jié)滲透壓、抗氧化等作用，主要包括滲透壓調節(jié)劑、界面膜穩(wěn)定劑、防劑、抗氧劑、金屬離子絡合劑等。滲透壓調節(jié)劑選自丙三醇、丙二醇、甘露醇及其任意組合；界面膜穩(wěn)定劑選自油酸、油酸鈉及其任意組合；金屬離子絡合劑選自EDTA、乙二按四乙酸二鈉鹽、鈣鹽及其任意組合；防腐劑選自苯扎溴胺、苯扎氯胺、對羥基苯甲酸酯類、山梨酸及其任意組合；抗氧劑選自維生素C、維生素E及其任意組合。優(yōu)選的是，該附加劑為丙三醇、甘露醇、油酸、維生素E及其任意組合。本發(fā)明還提供了一種本發(fā)明的多烯紫杉醇磷脂復合物亞微乳制劑的制備方法，該方法包括以下步驟(1)制備磷脂復合物將處方量的多烯紫杉醇和磷脂溶于有機溶劑中，然后在一定溫度下反應一定時間，優(yōu)選溫度為水洛15-50°C，反應時間為0.5-4h,形成磷脂復合物；(2)制備油相將注射用油、乳化劑、抗氧劑等加入磷脂復合物溶液中，攪拌混勻，旋轉蒸發(fā)除去有機溶劑，并加熱至50-80°C,構成油相；(3)制備水相將乳化劑、助乳化劑、等滲調節(jié)劑等加入注射用水中，攪拌混勻，并加熱至50-8(TC,構成水相；(4)制備初乳在恒溫50-8(TC并不斷攪拌的條件下，將油相緩緩注入到水相中，調節(jié)pH值4-9，定容，再經勻質機勻質，制得初乳；(5)終乳的制備將制得的初乳進行超聲處理、過高壓均質機或微射流儀，將溶液反復勻化，即得。本發(fā)明提供的多烯紫杉醇磷脂復合物亞微乳劑具有以下優(yōu)點1、按照本發(fā)明制備的多烯紫杉醇磷脂復合物亞微乳，具有載藥量高、穩(wěn)定性好等優(yōu)點，載藥量高達50mg/mL。2、本發(fā)明制備的多西紫杉醇磷脂復合物亞微乳可用生理鹽水或葡萄糖注射液進行稀釋或分散，用于靜脈注射給藥，按照本發(fā)明制備的多烯紫杉醇磷脂復合物亞微乳粒度小(平均粒度小于200nm),分布較窄，且藥物包封率高，有助于提高安全性。3、與多烯紫杉醇注射液相比，本發(fā)明的制劑能有效降低毒性和過敏性，顯著提高了多烯紫杉醇的療效和病人的順應性。4、與多烯紫杉醇注射液相比，本發(fā)明的制劑具有一定的緩釋和靶向作用，釆用透析法測定藥物的體外釋放度，結果顯示本發(fā)明的制劑表現(xiàn)出明顯的緩釋特點。圖l.DCT磷脂復合物亞微乳劑的粒度分布圖。圖2.DCT磷脂復合物和DCT與磷脂物理混合物的DSC掃描圖。A----磷脂與DCT的物理混合物B—-DCT磷脂復合物具體實施方式下面再以實施例對本發(fā)明加以進一步的說明，同時結合實施例中附圖加以說明，但本發(fā)明的保護范圍不局限于此。實施例1多烯紫杉醇100mg注射用大豆卵磷脂1.2g無水乙醇5mL注射用大豆油5.0g注射用水加至100mL方法1.將多烯紫杉醇與磷脂溶于無水乙醇中，常溫下攪拌2h進行復合，制備多系紫杉醇磷脂復合物。2.油相得制備復合完成后加入注射用大豆油攪拌混勻，減壓旋轉蒸干有機溶劑，作為油相，并加熱至7(TC保溫備用。3.水相的制各取適量注射用水中，加熱至7(TC作為水相。4.恒溫70。C將水相滴入油相，高速攪拌成初乳，然后調節(jié)pH值4-9，定容至100mL,然后將初乳過高壓均質機或微射流儀即得。以COULTERLS230粒|等平徑粒度為143nm,SD=24nm,見附圖1乙醚VEMCT膽固醇硫酸鈉吐溫80丙三醇注射用水其中，復合時間為1h醇磷脂復合物亞微乳。實施例3多烯紫杉醇500mg1.5g10mLO.lg10.0glgO.lg2.25g加至lOOmL其它步驟同實施例l,即得本發(fā)明的多烯紫杉1.0g大豆磷脂3.0g二氯甲烷10mL膽固醇0.3g注射用大豆油20.0g泊洛沙姆188lg丙三醇2.25g注射用水加至lOOmL其它步驟同實施例1,即得本發(fā)明的多系紫杉醇磷脂復合物亞微乳。實施例4表1列舉了幾種多烯紫杉醇磷脂復合物亞微乳的處方及凍干針劑和注射劑的規(guī)格(以DCT計)，但所用處方組成、各輔料配比及制劑規(guī)格不限于下表所列濃度。制備方法與工藝同實施例1-3。表1DCT磷脂復合物亞微乳處方<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>1(30%)實施例5采用實施例3的制劑進行刺激性試驗、溶血性試驗和過敏性試驗，結果顯示，多烯紫杉醇磷脂復合物亞微乳對家兔耳靜脈血管未見明顯刺激作用，未引起紅細胞的溶血反應，且未引起豚鼠過敏反應，符合靜脈注射的標準。采用實施例3的制劑進行藥動學研究，結果表明，與普通注射液相比，多烯紫杉醇磷脂復合物亞微乳體內平均滯留時間延長2倍，AUC(0-oo)提高約3倍。權利要求1、多烯紫杉醇磷脂復合物靜脈注射用亞微乳劑，其特征在于由有效治療量的多烯紫杉醇、磷脂、液態(tài)油、乳化劑、助乳化劑、附加劑與注射用水組成，重量/體積百分比組成如下多烯紫杉醇0.1-1％磷脂1.0-3％液態(tài)油5-30％其它乳化劑0-3％助乳化劑0-10％附加劑0-3％注射用水余量。2、根據權利要求1所述的多烯紫杉醇磷脂復合物靜脈注射用亞微乳劑，其特征在于乳化劑包括脂溶性乳化劑和水溶性乳化劑，所述脂溶性乳化劑選自膽固醇及其衍生物；脂肪酸山梨坦類；所述水溶性乳化劑選自聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類；聚山梨酯類；聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類及其任意組合。3、根據權利要求1所述的多烯紫杉醇磷脂復合物靜脈注射用亞微乳劑，其特征在于所述磷脂，包括天然來源的磷脂與合成來源的磷脂，所述天然來源的磷脂為從植物或動物中通過物理加工方法提取出來的嫌脂；所述合成來源的磷脂為通過半合成或合成方法制得的磷脂。4、根據權利要求3所述的多烯紫杉醇磷脂復合物靜脈注射用亞微乳劑，其特征在于所述的天然來源的磷脂優(yōu)選大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、腦磷脂、磷脂酰肌醇、神經鞘磷脂、絲氨酸磷脂；所述合成來源的磷脂優(yōu)選氫化磷脂、多烯嫌脂酰膽堿、DMPC、DPPC、DMPG、DPPG、DPPE、DSPE、DPPA、DSPA及其結構修飾物如PEG化衍生物PEG2000-DSPE。5、根據權利要求1所述的多烯紫杉醇磷脂復合物靜脈注射用亞微乳劑，其特征在于液態(tài)油選自天然植物油、鏈長在Q-G。之間的中等鏈長脂肪酸甘油酯、油酸、亞油酸、肉豆蔻酸異丙酯、維生素E、維生素A、維生素酯類及其任意組合。6、根據權利要求1所述的多烯紫杉醇磷脂復合物靜脈注射用亞微乳劑，其特征在于附加劑選自滲透壓調節(jié)劑、界面膜穩(wěn)定劑、金屬離子絡合劑、防腐劑、抗氧劑、pH調節(jié)劑。7、根據權利要求5所述的多烯紫杉醇磷脂復合物靜脈注射用亞微乳劑，其特征在于等滲調節(jié)劑包括葡萄糖、甘油、氯化鈉、山梨醇和木糖醇中的一種或幾種的任意組合；pH調節(jié)劑選自鹽酸、磷酸或其堿金屬鹽、枸櫞酸或其堿金屬鹽、草酸或其堿金屬鹽、冰醋酸或其堿金屬鹽、甘氨酸或其鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或幾種的任意組合；抗氧劑選自維生素E、乙二胺四乙酸及其衍生物、甲磺酸去鐵胺、鹽酸半胱氨酸、維生素C、亞硫酸鹽類中的一種或幾種的任意組合。8、一種如權利要求1所述的多烯紫杉醇磷脂復合物靜脈注射用亞微乳劑的制備方法，其特征在于制備方法包括以下步驟(1)制備磷脂復合物將處方量的多烯紫杉醇和磷脂溶于有機溶劑中，然后在一定溫度下反應一定時間，優(yōu)選溫度為水浴15-50°C,反應時間為0.5-4h,形成磷脂復合物；(2)制備油相將注射用油、乳化劑、抗氧劑等加入磷脂復合物溶液中，攪拌混勻，旋轉蒸發(fā)除去有機溶劑，并加熱至50-8(TC,構成油相；(3)制備水相將乳化劑、助乳化劑、等滲調節(jié)劑等加入注射用水中，攪拌混勻，并加熱至50-80°C,構成水相；(4)制備初乳在恒溫50-8(TC并不斷攪拌的條件下，將油相緩緩注入到水相中，調節(jié)pH值4-9，定容，再經勻質機勻質，制得初乳；(5)終乳的制備將制得的初乳進行超聲處理、過高壓均質機或微射流儀，將溶液反復勻化，即得。9、根據權利要求8所述的方法，其特征在于有機溶劑選自甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氫吹喃、環(huán)氧六烷、乙醚、異丙醇或其任意組合。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，公開一種多烯紫杉醇磷脂復合物靜脈注射用亞微乳劑的制備方法。該多烯紫杉醇磷脂復合物亞微乳劑基本上由有效治療量的多烯紫杉醇、磷脂、液態(tài)油、表面活性劑、膽固醇、膽固醇衍生物或/和類似膽固醇衍生物、附加劑與注射用水組成。本發(fā)明提供的多烯紫杉醇磷脂復合物亞微乳劑載藥量高、制劑穩(wěn)定性好；制備方法簡便易行，易于實現(xiàn)產業(yè)化。文檔編號A61K47/48GK101601648SQ200910011910公開日2009年12月16日申請日期2009年6月9日優(yōu)先權日2009年6月9日發(fā)明者和素娜,翔李,王東凱申請人:沈陽藥科大學