專利名稱：：伊伐布雷定鹽酸鹽的ω-晶型、其制備方法和藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及伊伐布雷定鹽酸鹽的ω-晶型、其制備方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：伊伐布雷定其化學(xué)名為3-{3-[{[(7S)-3，4_二甲氧基雙環(huán)[4.2.0]辛_1，3，5_三烯-7-基]-甲基}(甲基)_氨基]丙基}-7，8_二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2Η-3-苯丙氮雜卓-2-酮，伊伐布雷定鹽酸鹽(Ivabradinehydrochloride)的通式(I)為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>伊伐布雷定鹽酸鹽具有極為有價(jià)值的藥理和治療特性，尤其是減慢心律(bradycardic)特性，從而使得該化合物可用于治療或預(yù)防心肌缺學(xué)的各種臨床情況如心絞痛、心肌梗死和相關(guān)節(jié)律失常，以及涉及節(jié)律失常的各種病例情況、尤其是室上性節(jié)律失常和心力衰竭。歐洲專利說(shuō)明書EP0534859中已經(jīng)描述了伊伐布雷定及其與藥學(xué)上可接受的酸形成的加成鹽、尤其是鹽酸鹽的制備和治療用途。專利說(shuō)明書EP0534859中描述了合成伊伐布雷定及其鹽酸鹽的方法，但給文獻(xiàn)中未特別詳述用于以可再現(xiàn)方式獲得表現(xiàn)出那些特征的伊伐布雷定形成的條件。中國(guó)專利CN1683341、CN1827599、CN1827600、CN1827601、CN1827602、CN1948292、CN1948293記載了瑟維爾實(shí)驗(yàn)室發(fā)明的涉及本化合物的多種晶型如α、β、βd、Y、Yd、δ、、和制備方法，中國(guó)專利CN101353325記載了上海優(yōu)拓醫(yī)藥科技有限公司發(fā)明的涉及本化合物的穩(wěn)定晶型和制各方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種該化合物新的晶型，該晶型不同于前述的任何一種，其具有很好的溫度、濕度穩(wěn)定性，且不含有任何的有機(jī)溶劑和水分，適合制劑工藝過(guò)程和長(zhǎng)期儲(chǔ)存。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種該化合物新的晶型的的制備方法。本發(fā)明的進(jìn)一步的目的在于提供一種以該化合物為活性成分的藥物組合物，可用于治療或預(yù)防心絞痛、心肌梗死和相關(guān)節(jié)律失常的藥物。本發(fā)明涉及伊伐布雷定鹽酸鹽的ω-晶型，其特征在于如下粉末χ射線射圖，應(yīng)用儀器PANalyticalX'PertPro衍射儀與X’Celerator檢測(cè)器檢測(cè)獲得，用譜線位置(Bragg's2θ角，以度表示)、譜線高度(以計(jì)數(shù)表示)、相對(duì)豐度(以百分比表示)和晶<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>本發(fā)明伊伐布雷定鹽酸鹽的ω-晶型的制備方法，其方法為伊伐布雷定鹽酸鹽和水的混合物加熱完全溶解，然后冷凍干燥得到晶體。在本發(fā)明的方法中，可能使用通過(guò)任意方法獲得的伊伐布雷定鹽酸鹽，例如通過(guò)歐洲專利ΕΡ0534859中所述的制備方法獲得的伊伐布雷定鹽酸鹽。本發(fā)明還涉及藥物組合物，包含作為活性成分的伊伐布雷定鹽酸鹽的ω-晶型以及一種或多種藥學(xué)上可接受的惰性無(wú)毒性載體，在本發(fā)明中的藥物組合物中，更尤其可以提及的是適合于口服、胃腸外(靜脈內(nèi)或皮下)或鼻部給藥的那些，片劑或糖衣丸、舌下片、明膠膠囊、酊劑、栓劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑、皮膚凝膠、可注射制劑、可飲用的混懸劑。有用的劑量可以根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥途徑和患者的年齡和體重而改變。該劑量在l_500mg/天之間改變，分一次或多次給藥。圖1為伊伐布雷定鹽酸鹽的ω-晶型的粉末X射線衍射圖。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1伊伐布雷定鹽酸鹽的ω-晶型將按照歐洲專利說(shuō)明書EP0534859所述的方法獲得的20克伊伐布雷定鹽酸鹽加入至30ml純化水中，加熱，同時(shí)攪拌，直至完全溶解。然后冷卻，冷凍干燥。根據(jù)XRD顯示生成了ω-晶型。實(shí)施例2:藥物組合物制備1000片各自含有7.5mg非布索坦的片劑的配方實(shí)施例1的化合物8.085g玉米淀粉30g甘露糖醇85gPVP11.5g硬脂酸鎂0.Sg。權(quán)利要求通式(I)的伊伐布雷定鹽酸鹽其特征在于，晶型為的ω-晶型。F2009100583451C0000011.tif2.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，該晶體的X射線粉未衍射圖在反射角2Θ為6.69,8.09,9,12,9,68,9.95,12.13,13.19,14.25,14.78,15.65,16.80,18.17,18.37，18.74，19.59,20.43,20.77,21.18,21.47,22.53,23.10,23.71,25.30,26.13，26.60,27.37,27.76,28.06,28.78,29.20,30.25,31.21,32.04,32.50,33.26,33.84，34.31,34.98,36.20,36.80,37.86,39.60,40.71,41.39,43.01,44.44,46.00,47.06，48.13。3.權(quán)利要求1的化合物的晶型的制備方法，其特征在于伊伐布雷定鹽酸鹽和水的混合物加熱完全溶解，然后冷凍干燥得到ω-晶型晶體。4.用于治療或預(yù)防心絞痛、心肌梗死和相關(guān)節(jié)律失常的藥物組合物，其特征在于，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的惰性無(wú)毒性載體。全文摘要本發(fā)明公開了伊伐布雷定鹽酸鹽新的晶型ω-晶型以及制備方法，其方法為伊伐布雷定鹽酸鹽和水的混合物加熱完全溶解，然后冷凍干燥得到δ-晶型結(jié)晶體。其具有很好的溫度、濕度穩(wěn)定性，且不含有任何的有機(jī)溶劑和水分，適合制劑工藝過(guò)程和長(zhǎng)期儲(chǔ)存。以該晶型的化合物為活性成分的藥物組合物，可用于治療或預(yù)防心絞痛、心肌梗死和相關(guān)節(jié)律失常的藥物組合物。文檔編號(hào)A61P9/10GK101805289SQ20091005834公開日2010年8月18日申請(qǐng)日期2009年2月17日優(yōu)先權(quán)日2009年2月17日發(fā)明者吳松福,李主全,王德祥申請(qǐng)人:成都威克藥業(yè)有限責(zé)任公司